TWI422578B - 縮合茚滿化合物 - Google Patents

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Shingo Yamasaki
Nobuyuki Shiraishi
Hiroaki Hoshii
Takahiko Tobe
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Description

縮合茚滿化合物
本發明係關於一種作為醫藥，特別是作為NMDA受體拮抗藥有用的縮合茚滿化合物。
麩胺酸，係於哺乳動物的中樞神經系中扮演著神經傳導物質，透過存在於突觸(synapse)之麩胺酸受體來調節神經細胞的活性或神經傳導物質的釋放。目前，麩胺酸受體，係從多數的藥理學及生理學研究，被分類為離子通道内藏型與代謝調節型(Hollmann M. and Heinemann S.,Annu. Rev. Neurosci.,17(1994)31-108)。NMDA(N-甲基-D-天門冬胺酸)受體，係對致效劑之NMDA具有特異感受性的離子通道内臟型之麩胺酸受體(Moriyoshi K.,Nature,354(1991)31-37；Meguro H.,Nature,357(1992)70-74)，對Ca2+ 離子具有高通透性(Iino M.,J. Physiol.,424(1990)151-165)。NMDA受體，係於中樞神經系内表現有特徵性之類型(pattern)(Ozawa S.,Prog. Neurobiol.,54(1998)581-618)。
從大多數的藥理學上及生物學上的研究可知，NMDA受體係與記憶或學習等之高層次神經機能互相關連(Morris R. G.,Nature,319(1986)774-776;Tsien J. Z.,Cell,87(1996)1327-1338)。另一方面，係可舉出有NMDA受體活性之急性或慢性的亢進或抑制，亦教唆著其與種種的神經疾病，例如缺血性腦中風、出血性腦障礙、外傷性腦障礙、神經變異疾病(阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、漢丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、肌萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)等)、綠内障(青光眼)、AIDS腦症、依賴症、統合失調症、憂鬱症、躁鬱症、壓力性疾病、癲癇、疼痛等互相關連(Beal M. F.,FASEB J.,6(1992)3338-3344;Heresco-Levy U. and Javitt D. C.,Eur. Neuropsychopharmacol.,8(1998)141-152;Hewitt D. J.,Clin. J. Pain,16(2000)S73-79)。因此，可抑制NMDA受體之活性的藥劑，常用於臨床上。
控制NMDA受體之活性的藥劑方面，係可舉出有雖有多數的非競爭性NMDA受體拮抗藥被報告出來，但此等之大多數係因發現基於NMDA受體拮抗作用之幻覺、錯亂等之精神異常或暈眩等之副作用，在臨床上並未被使用。既有之NMDA受體拮抗藥中的幾個，例如K他命(Ketamine)、右美沙芬(Dextromethorphan)，在臨床上被嘗試用於對疼痛等之應用(Fisher K.,J. pain Symptom Manage.,20(2000)358-373)。但是，此等之治療中的安全區域狹窄，臨床上的使用是有限定的(Eide P. K.,pain,58(1994)347-354)。又，副作用較少的非競爭性NMDA受體拮抗藥方面，係可舉出有已知有美金剛(memantine)(Parsons C. G.,Neuropharmacol.,38(1999)735-767)，最近有報告指出對阿茲海默症有效(Reisberg B.,N. Engl. J. Med.,348(2003)1333-1341)。但是，美金剛之治療藥上的安全區域也不能說相當充分，於是安全區域更廣的NMDA受體拮抗藥之開發備受期待(Ditzler K.,Arzneimittelforschung,41(1991)773-780;Maier C.,pain,103(2003)277-283;Riederer P.,Lancet,338(1991)1022-1023)。又，從安全區域之廣度的觀點中，優異的NMDA受體拮抗藥之創新製藥，被期待是導入新臨床上有用的NMDA受體拮抗藥者。
以下述式所示之環狀胺衍生物係具有NMDA受體拮抗作用，且已知其對阿茲海默症、腦血管性痴呆症(腦血管性認知功能損傷)、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛之治療及預防上有用(專利文獻1)。但是，該文獻中有關本發明之縮合茚滿化合物並無揭示或教唆。
(式中的記號請參考該文獻)。
又，已知以下述式所示之化合物具有抗癌活性(專利文獻2)。但是，有關本發明中之NMDA受體拮抗作用、及可使用於阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛等之治療，並無揭示及教唆。
又，以下述式所示之化合物為多巴胺D3受體之配體，教唆著其與中樞神經相關的疾病有關係(非專利文獻1)。但是，該文獻中有關本發明之縮合茚滿化合物並無揭示及教唆。
又，NK-1及多巴胺受體之配體方面，係可舉出有已知有在9b位置上經苯基取代之茚並[1,2-b]吡啶化合物(非專利文獻2、非專利文獻3)。但是，該文獻中有關本發明之縮合茚滿化合物，並無揭示及教唆。
又，已知有在5位置上經苯基取代之茚並[1,2-b]吡啶化合物(非專利文獻4)。但是，該文獻中有關本發明之縮合茚滿化合物，並無揭示及教唆。
又，以下述式所示之化合物為具有阻礙攝入兒茶酚胺之作用，且教唆著可使用為抗憂鬱藥、抗帕金森氏症藥(非專利文獻5)。但是，該文獻中有關本發明之縮合茚滿化合物，並無揭示及教唆。。
(式中，R表示-H或甲基)。
又，在資料庫上已知有分別是CAS登錄號碼1220-39-9、及97555-62-9之下述的2化合物。
【化5】
[專利文獻1]國際公開第WO 2006/033318號冊
[專利文獻2]國際公開第WO 2006/094602號冊
[非專利文獻1]ChemBioChem、2004年、5卷、4號、508-518頁
[非專利文獻2]Tetrahedron、2002年、58卷、21號、4225-4236頁
[非專利文獻3]Tetrahedron Letters、2001年、42卷、29號、4919-4922頁
[非專利文獻4]Journal of Computational Chemistry、1993年、14卷、8號、934-943頁
[非專利文獻5]Quantitative Structure-Activity Relationships、1991年、10卷、2號、118-125頁
提供具有NMDA受體拮抗作用之醫藥，特別是提供作為阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症等之預防及/或治療劑有用的化合物。
本發明者們，就具有NMDA受體拮抗作用之化合物進行檢討之結果發現，本發明之縮合茚滿化合物係具有NMDA受體拮抗作用，遂而完成本發明。
意即，藉由本發明係可提供以下所述。
(1)一種式(I)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，
(式中，環A表示苯環或噻吩環；R1 表示可以由-OH、-O-C1-6 烷基、可以1個或2個C1-6 烷基取代之胺基及側氧基所成之群選出之1個以上的基而取代之C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、鹵素、氰基或環狀胺基；n係，環A為苯環時n表示0～4之整數，而環A為噻吩環時n表示0～2之整數；R2 表示-H或C1-6 烷基；R3 表示可以苯基取代之C1-6 烷基、環烷基或-H；R4 表示可以由-OH、-O-C1-6 烷基、可以1個或2個C1-6 烷基取代之胺基、側氧基及環狀胺基所成之群選出之1個以上的基而取代之C1-6 烷基、環烷基、芳基或-OH；X1 表示-CH2 -、-(CH2 )2 -、-O-、-S-或-CH(R0 )-；X2 表示-C(RA )(RB )-或-O-；X3 表示-C(RC )(RD )-；m表示1～3之整數；R0 表示-H或與R4 鍵結為C3-5 亞烷基；RA 、RB 、RC 及RD 係可相同或相異，表示-H或C1-6 烷基；此外，m表示2或3時，個別的RC 及RD 係可相同或相異；惟，排除1-甲基-4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、及2-(1,2,3,4,5,9b-六氫-4aH-茚並[1,2-b]吡啶-4a-基)-N,N-二甲基乙烷胺；以下相同)。
(2)如(1)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為苯環。
(3)如(1)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為噻吩環。
(4)如(2)或(3)中任1項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中X1 為-CH2 -、X2 為-CH2 -、X3 為-CH2 -、m為2。
(5)如(4)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R4 為可以由-OH、-O-C1-6 烷基、可以1個或2個C1-6 烷基取代之胺基、側氧基及環狀胺基所成之群選出之1個以上的基而取代之C1-6 烷基。
(6)如(5)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R4 為甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基。
(7)如(6)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R3 為-H、甲基、或乙基。
(8)如(7)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R2 為-H、或甲基。
(9)如(8)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中n為0。
(10)如(1)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其係(4aRS,9bRS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-1,4a-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aS,9bS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bSR)-4a-異丙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aS,9bS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-8-甲氧基-1,4a-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a-(乙氧基甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(3bRS,7aRS)-2,7a-二甲基-4,5,6,7,7a,8-六氫-3bH-噻嗯並[2',3':4,5]環戊烷並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a-(甲氧基甲基)-9b-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,10bSR)-4a-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h]喹啉、(5aRS,10bSR)-5a-甲基-1,2,3,4,5,5a,6,10b-八氫茚並[1,2-b]氮呯、[(4aRS,9bRS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶-8-基]甲醇、(4aRS,9bRS)-4a-甲基-1,2,3,4,4a,9b-六氫[1]苯並噻嗯並[3,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、或(4aS,9bS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、或其製藥學上所容許之鹽。
(11)如(1)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其係(4aRS,9bRS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aS,9bS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aS,9bS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、或、(4aS,9bS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、或其製藥學上所容許之鹽。
(12)一種醫藥組成物，其係含有如(1)之化合物或其製藥學上所容許之鹽、及製藥學上所容許之賦形劑。
(13)一種阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症之治療用醫藥組成物，其係含有如(1)之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽、及製藥學上所容許之賦形劑
(14)如(13)之醫藥組成物，其係阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、或偏頭痛之治療用醫藥組成物。
(15)一種如(1)之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽的使用，其係為了製造阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症之治療用醫藥組成物。
(16)如(15)之使用，其中阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症之治療用醫藥組成物為阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、或偏頭痛之治療用醫藥組成物。
(17)一種阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症之治療方法，其係對對患者投予有效量之如(1)之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽。
(18)如(17)之治療方法，其係阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、或偏頭痛之治療方法。
又，本發明亦為關於：含有式(I)之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或1-甲基-4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽、4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽、或2-(1,2,3,4,5,9b-六氫-4aH-茚並[1,2-b]吡啶-4a-基)-N,N-二甲基乙烷胺或其製藥學上所容許之鹽之阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症等之治療用醫藥組成物。尚且，此醫藥組成物係包含含有式(I)之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或1-甲基-4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽、4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽、或2-(1,2,3,4,5,9b-六氫-4aH-茚並[1,2-b]吡啶-4a-基)-N,N-二甲基乙烷胺或其製藥學上所容許之鹽的阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症等之治療劑。
又，本發明係關於：為了製造阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症等之治療劑而實施的式(I)之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或1-甲基-4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽、4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽、或2-(1,2,3,4,5,9b-六氫-4aH-茚並[1,2-b]吡啶-4a-基)-N,N-二甲基乙烷胺或其製藥學上所容許之鹽的使用；以及，對患者投予有效量之式(I)之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或1-甲基-4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽、4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽、或2-(1,2,3,4,5,9b-六氫-4aH-茚並[1,2-b]吡啶-4a-基)-N,N-二甲基乙烷胺或其製藥學上所容許之鹽而成的阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症等之治療方法。
式(I)之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽(以下有稱「有關本發明之化合物」的情況)，係具有NMDA受體阻害作用，且可使用作為阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症等之預防及/或治療劑。
[實施發明之最佳形態]
以下，詳細說明本發明。
本說明書中，所謂「C1-6 烷基」，係直鏈或分枝狀之碳數為1～6的烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。其他樣態為C1-3 烷基，更有其他樣態為甲基或乙基，又再其他樣態為甲基。
所謂「C3-5 亞烷基」，直鏈或分枝狀之碳數為3～5的亞烷基，例如三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、1-甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、1,1-二甲基亞丙基、1,2-二甲基亞丙基、1,3-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基等。其他樣態為三亞甲基、四亞甲基或五亞甲基，再其他樣態為四亞甲基。
所謂「環烷基」，係指C3-8 之飽和羥環基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。其他樣態為C5-7 環烷基、再其他樣態為環己基。
所謂「芳基」，係指C6-14 之單環～三環式芳香族羥環基，例如苯基、萘基等。其他樣態為苯基。
所謂「鹵素」，意指-F、-Cl、-Br、-I。
所謂「環狀胺基」，係指環構成原子上至少具有一個氮，該氮係具有鍵結鍵之1價基，尚可為具有由氮、氧及硫所選出之1個以上的環構成原子之3～10員環的環狀胺之1價基，例如1-氮雜環丁烷基、1-吡咯基、1-哌啶基、1-氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-哌嗪基等。其他樣態為1-吡咯基或1-哌啶基。
本說明書中，所謂「取代亦可」，意指無取代、或具有1～5個取代基。尚且，具有複數個取代基時，此等之取代基係可相同或互為相異。
以下表示有關本發明之化合物的某些樣態。
(1)環A為苯環化合物。或者其他樣態上，環A為噻吩環化合物。
(2)n為0之化合物。或者其他樣態上，n為1，而R1 為C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基之化合物。
(3)R2 為-H或甲基之化合物。或者其他樣態上，R2 為-H之化合物。或尚且其他樣態上，R2 為甲基之化合物。
(4)R3 為-H、甲基或乙基之化合物。或其他樣態上，R3 為-H或甲基之化合物。或尚且其他樣態上，R3 為-H之化合物。或尚且其他樣態上，R3 為甲基之化合物。
(5)R4 為可以-O-C1-6 烷基取代之C1-6 烷基之化合物。或者其他樣態上，R4 為可以-O-C1-2 烷基取代之C1-3 烷基之化合物。或尚且其他樣態上，R4 為甲基之化合物。或尚且其他樣態上，R4 為乙基之化合物。或尚且其他樣態上，R4 為異丙基之化合物。或尚且其他樣態上，R4 為甲氧基甲基、或乙氧基甲基之化合物。
(6)X1 為-CH2 -之化合物。
(7)X2 為-C(RA )(RB )-，而RA 及RB 係同為-H之化合物。
(8)X3 為-C(RC )(RD )-，而RC 及RD 係同為-H，而m為2之化合物。
(9)上述(1)～(8)中記載之基中，組合二者以上之化合物。
本發明中所包含之具體的化合物方面，係可舉出有係可舉出以下之化合物。
(4aRS,9bRS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-1,4a-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aS,9bS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bSR)-4a-異丙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,6b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aS,9bS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-8-甲氧基-1,4a-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a-(乙氧基甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(3bRS,7aRS)-2,7a-二甲基-4,5,6,7,7a,8-六氫-3bH-噻嗯並[2',3'：4,5]環戊烯並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a-(甲氧基甲基)-9b-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,10bSR)-4a-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h]喹啉、(5aRS,10bSR)-5a-甲基-1,2,3,4,5,5a,6,10b-八氫茚並[1,2-b]氮呯、[(4aRS,9bRS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶-8-基]甲醇、(4aRS,9bRS)-4a-甲基-1,2,3,4,4a,9b-六氫[1]苯並噻嗯並[3,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、及(4aS,9bS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶，與此等化合物之製藥學上所容許之鹽。
有關本發明之化合物中，依取代基之種類，係可存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，有關本發明之化合物雖僅記載異構物之一個形態，但本發明亦包含該型態以外的異構物、異構物之可分離者、或此等之混合物。
又，有關本發明之化合物中，有不對稱碳原子或軸不對稱時，可存在有基於該情況之光學異構物。本發明亦包含有關本發明之化合物的光學異構物之可分離者、或此等之混合物。
尚且，在化學構造的立體化學表記中，有關呈消旋性表記之化合物，除了該消旋性化合物之外，亦包含個別的光學異構物之經分離者。例如，表記為(4aRS,9bRS)時，除了具有以(4aRS,9bRS)所示之相對配置的消旋性體之外，亦包含個別的光學活性體之(4aR,9bR)-體、及(4aS,9bS)-體、與此等之混合物。
再者，本發明亦包含有關本發明之化合物的製藥學上所容許之前驅藥。所謂製藥學上所容許之前驅藥，係指藉由加溶劑分解或於生理學的條件下，具有可變換為胺基、羥基、羧基等基之化合物。形成前驅藥之基方面，係可舉出有可舉例如prog. Med.,5,2157-2161(1985)、或「醫藥品之開發」(廣川書店、1990年)第7卷分子設計163-198中記載之基。
又，有關本發明之化合物，依取代基之種類，係有酸加成鹽或與鹼形成鹽之情況，相關之鹽限於製藥學上所容許之鹽，而包含於本發明。具體而言，係可舉出與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二對甲基苯甲醯酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、p-甲苯磺酸、天門冬胺酸、麩胺酸等之有機酸所成之酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、蓖麻素、鳥胺酸等之有機鹼所成之鹽、與各種胺基酸及胺基酸衍生物所成之鹽或銨鹽等。
再者，本發明亦包含有關本發明之化合物及其製藥學上所容許之鹽的各種水合物或溶劑合物、及多晶形之物質。又，本發明亦包含以各種放射性或非放射性同位素所標示之化合物。
(製造法)
有關本發明之化合物及其製藥學上所容許之鹽，係可利用基於其基本骨架或取代基之種類的特徵，適用種種眾所周知的合成法而製造。當下，依官能基之種類，預先將該官能基於原料乃至中間體之階段取代為適當的保護基(可容易轉化為該官能基之基)，在製造技術上有效果。如此之保護基方面，係可舉出有可舉例如、Greene及Wuts著、「protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」中記載的保護基等，而因應此等之反應條件適宜選擇使用即可。如此之方法中，在導入該保護基進行反應後，視其需要藉由去除保護基而可獲得所期望之化合物。
又，對於所獲得之有關本發明之化合物，尚可進行一般的N-烷基化、還原、氧化、水解等該當業者習知之方法進而製造其他有關本發明之化合物。例如，對於第1製法所獲得之化合物(1c)或(1e)、於第2製法所獲得之化合物(2d)、於第3製法所獲得之化合物(3c)、或於第4製法所獲得之化合物(4d)而言，係可藉由使用一般的N-烷基化反應、或還原性胺基化反應等，該當業者為了於氮上導入-H以外之-R3 所示之基而進行之反應，進而製造其他有關本發明之化合物。又，對氮上導入-H以外之以-R3 所示之基，係可於製造中間體之階段導入，具體而言，亦可於例如化合物(3b)或化合物(4c)之階段導入。
又，有關本發明之化合物的前驅藥，係與上述保護基同樣地，可於原料乃至中間體之階段導入特定之基、或使用所獲得之有關本發明之化合物進一步進行反應而製造。反應係可藉由一般的N-烷基化、酯化、醯胺化、脫水等對該當業者適用之眾所周知的方法而進行。
以下，說明有關本發明之化合物的代表性之製造法。各製法係可參考附於該説明之参考文獻而進行。尚且，本發明之製造法並非受限於以下所示之例子。又，具有不包含在以下代表性之製造法中之骨架的有關本發明之化合物，係可基於後述之製造例及實施例的記載，或藉由使用以該法為準之方法、或此等之變化法而製造。
(第1製法)
(式中的記號係表示前述之意義、R2A 係表示C1-6 烷基。以下相同)。
本製法係使化合物(1a)還原，並對所得之化合物(1b)、或化合物(1d)分別進行還原性胺基化、或烷基加成反應，而製造化合物(1c)、或化合物(1e)之方法。
(步驟1)
本步驟係將化合物(1a)交付還原反應之步驟，會有影響2種類之生成物，即化合物(1b)及化合物(1d)之單方或雙方的情況。本步驟之還原反應方面，係可舉出有代表性地可舉出因雷尼鎳(Raney Nickel)觸媒下之氫化所致的還原反應。
本還原反應係藉由反應時在惰性溶劑中，0℃～加熱下、較佳為0℃～室溫下，且於雷尼鎳的存在下，通常攪拌1小時～120小時以進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，雖無特別限定，但可舉出甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇類；水；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；及此等之混合溶劑。反應係於1氣壓～5氣壓之氫氣環境下進行。
(步驟2-1)
本步驟係使步驟1所得之化合物(1b)藉由還原性胺基化反應進行環化，而製造R2 為-H之有關本發明之化合物的步驟。
還原性胺基化反應係藉由於還原劑之存在下、反應時在惰性溶劑中，-45℃～加熱還流下、較佳為0℃～室溫中，通常攪拌0.1小時～5小時以進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，係可舉出有並無特別限定，但可舉出醇類；二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等之醚類；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷等之鹵素化烴類；或乙酸；及此等之混合物。還原劑方面，係可舉出有可舉出有氰化硼氫化鈉、三乙氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。亦有於分子篩(Molecular Sieves)等之脫水劑、或乙酸、鹽酸、異丙氧基鈦(Titanium(IV)isopropoxide)錯合物等之酸存在下進行反應較佳之情況。根據反應，亞胺中間體方面，係可舉出有意即有可單離為化合物(1d)之情況或於步驟1直接獲得化合物(1d)之情況。在該情況時，係可獲得以將亞胺體藉由硼氫化鈉或氫化鋁鋰等之還原劑進行還原為目的之化合物(1c)。又，除了以還原劑處理之外，取而代之的可於醇類、乙酸乙酯等之溶劑中，在乙酸或鹽酸等之酸的存在下或非存在下，根據第1製法步驟1進行還原，或可替換成雷尼鎳而使用鈀負載型碳之還原反應。
(步驟2-2)
本步驟，係將所得作為步驟1或步驟2-1之中間體的化合物(1d)交付於烷基加成反應，製造R2 為C1-6 烷基之有關本發明之化合物的步驟。
烷基加成反應係藉由於反應時在惰性溶劑中，-78℃~室溫下、較佳為-50℃~0℃中，視其需要於路易士酸的存在下使烷基加成劑作用，一般藉由攪拌0.1小時~5小時以進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，係可舉出有並無特別限定，但可舉出醚類；己烷、戊烷、庚烷等之飽和烴類；苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；及此等之混合物。烷基化劑方面，係可舉出有係可舉出甲基鋰或丁基鋰等之烷基鋰試劑；甲基鎂溴化物或乙基鎂氯化物等之格瑞鈉試劑(Grignard reagent)等，係可舉出作為路易士酸之三氟化硼二乙基醚錯合物、氯化鈰、溴化鎂等。
(第2製法)
(式中的記號係表示前述之意義。以下相同)。
本製法係對化合物(1a)進行酮之還原反應或烷基加成反應，將所得之化合物(2a)之羥基變換為胺基，將所得之化合物(2b)的氰基還原，且對所得之化合物(2c)進行還原性胺基化反應，製造化合物(2d)之方法。
(步驟1)
本步驟係對化合物(1a)進行還原反應或烷基加成反應之步驟。
還原反應係藉由於反應時在惰性溶劑中，-78℃~加熱下、較佳為0℃~室溫下中，使還原劑作用，而可以一般攪拌0.1小時~5小時進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，係可舉出有係可舉出有醇類、醚類、芳香族烴類、及此等之混合溶劑。還原劑方面則可舉出硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰等。
烷基加成反應係可與第1製法步驟2-2同樣地進行。
(步驟2)
本步驟係使步驟1所得之化合物(2a)的羥基變換為胺基之步驟。具體而言，例如對化合物(2a)進行疊氮化反應，接著可進行還原反應。
疊氮化反應係藉由於反應時在惰性溶劑中，視其需要在酸觸媒的存在下，依情況使用酸作為溶劑，於-45℃~加熱還流下、較佳為0℃~室溫中，使疊氮化劑作用，而可以一般攪拌0.1小時~5小時進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，雖無特別限定，但可舉出鹵素化烴類、非質子性極性溶劑、醚類、芳香族烴類、及此等之混合物。酸觸媒方面，係可舉出有係可舉出三氯乙酸、三氟乙酸、三氟化硼二乙基醚錯合物等，而疊氮化劑方面，係可舉出有係可舉出疊氮化鈉、疊氮化鋰、三甲基甲矽烷基疊氮化物等。
其後續之還原反應係藉由於反應時在惰性溶劑中，於0℃~加熱還流下、較佳為室溫下中，使膦化物作用，而可以一般攪拌1小時～24小時進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，雖無特別限定，但可舉出醇類、醚類、及該等與水之混合溶劑等。膦化物方面，係可舉出有可舉出有三苯基膦、三丁基膦。又，此還原反應亦可藉由於惰性溶劑中，在0℃～加熱還流下、較佳為室溫下，於接觸還原觸媒及氫源之存在下，而可以一般攪拌1小時～24小時進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，雖無特別限定，但可舉出有醇類、醚類、乙酸乙酯及該等與水之混合溶劑等。接觸還原觸媒方面，係可舉出有係可舉出有鈀負載型碳、雷尼鎳、氧化白金等，而氫源方面，係可舉出有常壓乃至加壓下之氫、甲酸銨等。再者，此還原反應係藉由以醚類、芳香族烴類作為溶劑，於0℃～加熱還流下、較佳為室溫至加溫下使氫化鋁鋰等之還原劑作用而進行之。
(步驟3)
本步驟係將步驟2所得之化合物(2b)交付還原反應之步驟。
還原反應係藉由於反應時在惰性溶劑中，-78℃～室溫下、較佳為-50℃～0℃中，使還原劑作用，而可以一般攪拌0.1小時～5小時進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，雖無特別限定，但可舉出有醚類、芳香族烴類、及此等之混合溶劑。還原劑方面，係可舉出有氫化二異丁基鋁較適於使用。
(步驟4)
本步驟係使步驟3所得之化合物(2c)藉由還原性胺基化反應而環化以製造有關本發明之化合物的步驟。
還原性胺基化反應係可與第1製法之步驟2-1同樣地進行。
(第3製法)
(式中的記號係表示前述之意義。以下相同)。
本製法係將化合物(1a)還原，對所得之化合物(3a)於酸性條件下進行環化反應，且將所得之化合物(3b)還原而製造化合物(3c)之方法。
(步驟1)
本步驟係將化合物(1a)交付還原反應或烷基加成反應之步驟。
還原反應或烷基加成反應係可與第2製法之步驟1同樣地進行。
(步驟2)
本步驟係對步驟1所得之化合物(3a)，於酸性條件下進行環化反應之步驟。具體而言，係可對化合物(3a)進行里特(Ritter)反應。
里特反應係於酸的存在下、無溶劑或在反應時之惰性溶劑中，-45℃～加熱還流下、較佳為於0℃～加熱還流下中，而可以一般攪拌0.1小時～5小時進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，雖無特別限定，但可舉出有乙酸、無水乙酸、醚類、脂肪族烴類、鹵素化烴類、硝基苯、及此等之混合物。所用之酸方面，係可舉出有甲基磺酸、p-甲苯磺酸、三氟甲基磺酸等之磺酸或其水合物、硫酸、三氟乙酸、過氯酸、磷酸、聚磷酸、甲酸、三氟化硼二乙基醚錯合物、三氟甲磺酸三甲基矽酯等之路易士酸。
(步驟3)
本步驟係將步驟2所得之化合物(3b)交付還原反應，以製造有關本發明之化合物的步驟。
還原反應係藉由於反應時在惰性溶劑中，於-20℃～加熱還流下、較佳為0℃～加熱下中，使還原劑作用，而可以一般攪拌0.1小時～5小時進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，雖無特別限定，但可舉出有醚類、芳香族烴類、及此等之混合溶劑。還原劑方面，係可舉出有氫化鋁鋰、硼烷‧四氫呋喃錯合物、鈉氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁等。
(第4製法)
(式中的記號係表示前述之意義，-Lv表示脫離基。以下相同)。
本製法係對化合物(4a)於酸性條件下與腈化合物進行偶合反應，並將所得之化合物(4b)交付閉環反應，將所得之化合物(4c)交付還原反應，以製造其中X2 為-O-、m為2、X3 為-C(RC )(RD )-、RC 及RD 皆為-H之有關本發明之化合物，意即化合物(4d)之方法。
尚且，脫離基方面，係可舉出有氯基、溴基、羥基、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。
(步驟1)
本步驟係對化合物(4a)於酸性條件下與腈化合物進行偶合反應之步驟。具體而言，係可對化合物(4a)進行里特(Ritter)反應。
里特反應係可與第3製法之步驟2同樣地進行。
又，在此所使用之腈化合物方面，係可舉出有氯基乙腈、溴基乙腈、羥基乙腈。
(步驟2)
本步驟係將步驟1所得之化合物(4b)交付閉環反應之步驟。
尚且，於步驟1使用羥基乙腈時，因應本步驟中所進行之反應，亦可將化合物(4b)之羥基變換為甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等後交付本步驟之反應。
脫離基若為氯基、溴基、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等時，具體而言，可使用例如O-烷基化反應，而脫離基為羥基時，具體而言，可使用例如光延反應(Mitsunobu Reaction)。
O-烷基化反應係藉由在鹼的存在下、對反應為惰性溶劑中，-20℃～加熱還流下、較佳為0℃～室溫下中，一般以攪拌0.1～5小時進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，雖無特別限定，但可舉出有醚類、芳香族烴類、非質子性極性溶劑類、醇類及此等之混合溶劑。鹼方面，係可舉出有甲氧基鈉、t-丁氧基鉀、氫化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫等。
光延反應(Mitsunobu Reaction)係藉由於磷化合物與偶氮二羰基化合物的存在下、對反應為惰性溶劑中，於0℃～加熱還流下、較佳為0℃～室溫下中，一般以攪拌0.1～5小時進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，雖無特別限定，但可舉出有鹵素化烴類、醚類、芳香族烴類、及此等之混合溶劑。磷化合物方面，係可舉出有三丁基膦、三苯基膦等，偶氮二羰基化合物方面，係可舉出有偶氮二羧酸二乙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。除了使用由此等之磷化合物與偶氮二羰基化合物所調整之活性化劑之外，亦可使用氰基亞甲基三丁基正膦等之試劑取代之。
(步驟3)
本步驟係將步驟2所得之化合物(4c)交付還原反應，而製造X2 為-O-、m為2、X3 為-C(RC )(RD )-、RC 及RD 皆為-H之有關本發明之化合物的步驟。
還原反應係可與第3製法之步驟3同樣地進行。
(中間體之製造法1)
(式中的記號係表示前述之意義。以下相同)。
本製法係藉由使鹼與化合物(5a)作用，且將化合物(5b)交付加成反應，而製造m為1，而X2 為-C(RA )(RB )-之化合物(1a)的方法。尚且，為了再導入-H以外之RD ，係使化合物(1a)之羰基還原，例如甲基化後成為甲氧基後，藉由腈之α位的烷基化而導入，並以第3製法之步驟2為準則交付里特反應，而可依第3製法之步驟3導入有關本發明之化合物。
(步驟1)
本步驟係使鹼與化合物(5a)作用，並將化合物(5b)交付加成反應之步驟。具體而言，係可進行邁克爾加成反應(Michael addition reaction)。
邁克爾加成反應係藉由在鹼的存在下、對反應為惰性溶劑中，於-20℃~加熱還流下、較佳為0℃~室溫下中，一般以與丙烯腈類攪拌0.1~5小時進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，雖無特別限定，但可舉出有醚類、芳香族烴類、非質子性極性溶劑類、醇類及此等之混合溶劑。鹼方面，係可舉出有甲氧基鈉、t-丁氧基鉀、氫化鈉、氫氧化鉀等。
(中間體之製造法2)
(式中的記號係表示前述之意義。以下相同)。
本製法係藉由使鹼與化合物(5a)作用，將化合物(5c)交付加成反應，而製造X2 為-C(RA )(RB )-之化合物(1a)的方法。
(步驟1)
本步驟係使鹼與化合物(5a)作用，並將化合物(5c)交付加成反應之步驟。
加成反應係藉由在鹼的存在下、對反應為惰性溶劑中，-78℃～加熱還流下、較佳為-78℃～室溫下中，與具有氰基之鹵素化烷基類或磺醯氧基烷基類，一般以攪拌0.1～5小時進行之。在此所使用之溶劑的例子方面，雖無特別限定，但可舉出有醚類、芳香族烴類、非質子性極性溶劑類、醇類及此等之混合溶劑。鹼方面，係可舉出有甲氧基鈉、t-丁氧基鉀、氫化鈉、氫氧化鉀、鋰二異丙基醯胺、鋰六甲基二矽氮化物等。
有關本發明之化合物係可單離為游離化合物、其製藥學上所容許之鹽、水合物、溶劑合物、或多晶形之物質而純化。有關本發明之化合物之製藥學上所容許之鹽係可藉由交付尋常之方法之造鹽反應而製造。
單離、純化係適用萃出，分別結晶化、各種分劃層析等、一般的化學操作而進行。
各種的異構物係可藉由選擇適當的原料化合物而製造，或可利用異構物間的物理化學性質之差異而分離。例如，光學異構物係可藉由消旋性體的一般性光學分割法(例如，導入與具光學活性之鹼或酸所成之非對映體(diastereomer)鹽的分別結晶化、或使用對掌性管柱(chiral column)等之層析等)而得，又可由適當的光學活性原料化合物而製造。
有關本發明之化合物的藥理活性，係已藉由以下之試驗確認。
試驗例1MK-801鍵結試驗 1)大鼠腦膜標本調製
從出生後10週齡大的SD大鼠30隻(日本SLC)摘取出全腦後，除去小腦。於含大腦之部分加入0.32M砂糖水溶液且以攪拌器絞碎，再藉由鐵氟龍(登錄商標)均質機磨碎。以2800rpm、4℃離心分離15分，取其上清液再以15000g、4℃離心分離20分。將沈澱顆粒懸濁於含有0.08% Triton X-100之50mM Tris-HCl(pH 7.5)中，於冰上靜置30分後，以15000g、4℃離心分離20分。沈澱顆粒中加入50mM Tris-HCl(pH 7.5)懸濁，以15000g、4℃離心分離20分。沈澱顆粒中再加入50mM Tris-HCl(pH 7.5)，同樣地離心分離。於沈澱顆粒中加入20mL的50mMTris-HCl(pH 7.5)懸濁，以鐵氟龍(登錄商標)均質機磨碎。將膜標本少量分注於試管中，保存於冷凍機(deep freezer)(-80℃)中。使用時係用膜標本之5倍容量的5mM Tris-HCl(pH 7.5)洗淨2次。以5mM Tris-HCl(pH 7.5)調製成1mg protein/mL之濃度用以分析。
2)[3 H]MK-801鍵結分析
於1μL之溶解於二甲基亞碸的被驗化合物溶液中，加入50μL之大鼠膜標本(1mg protein/mL)。再加入50μL之Ligand solution(600nM Glutamate、600nM Glycine、8nM[3 H]MK-801(perkin Elmer公司))加以攪拌，使其於室溫反應45分。預先使用以0.2%聚乙烯亞胺塗佈之Uni Filter plate GF/B 96(Perkin Elmer公司)回收膜標本，將過濾器以5mM Tris-HCl(pH 7.5)加以洗淨。於過濾器中加入30μL之MicroScinti-20(Perkin Elmer公司)，於過濾器上以Microplate Scintillation Counter(TopCountTM ；Beckman公司)測定經捕獲之放射活性。使對僅加入二甲基亞碸時的MK-801(最終濃度：1μM)之阻害比例為100%，算出被驗化合物顯示出50%阻害率的濃度作為IC50 。藉由Scatchard解析求得對大鼠膜標本之[3 H]MK-801的鍵結親和性為Kd=1.6nM。化合物之Ki值係由Ki=IC50 /(1+分析時的放射配體濃度(4nM)/Kd值(1.6nM))之計算式算出。
其結果可知，幾個有關本發明之化合物係由上述試驗中，顯示Ki值為10μM以下之對NMDA受體的鍵結親和性。表1中表示幾個實施例化合物於本試驗中之結果。
尚且，表1、及以下之試驗例中之Compound A、Compound B、Compound C、Compound F分別為、(4aRS,9bRS)-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,5RS,9bRS)-5-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,5SR,9bRS)-5-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-1-甲基-4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶，且分別為具有以下之化學構造之眾所周知的化合物。
試驗例2根據FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)之細胞内鈣濃度測定試驗
1)大鼠初代培養神經細胞之調製
將妊娠19日之Wistar大鼠(日本SLC)以醚麻酔下藉由胸部切開失血致死。切開腹部而摘取出子宮，取出胎兒。摘取出全腦之後，於Neurobasal medium(Glu，Asp-free；Gibco公司)中單離大腦半球並除去髓膜。藉由離心分離回收大腦半球，懸濁於細胞分散溶液(0.36mg/mL papain，150U/mL DNase I，0.02% L-Cysteine monohydrochloride monohydrate，0.02% Bovine serum albumin，0.5% Glucose，Ca2+ Mg2+ -free PBS)，於37℃處理15分。於400g離心分離5分，吸除上清液。接著，懸濁於神經細胞培養液(住友BAKELITE公司)，使用過濾器去除細胞塊。計數活細胞數，並使每1孔穴(Well)有10萬個細胞培養(37℃、5%CO2 )於96孔盤(BioCoat PDL96W黑色/透明(日本Becton，Dickinson and Company))上。
2)根據FLIPR(Fluorometric Imaging plate Reader)之細胞内鈣濃度測定
吸除大鼠初代培養神經細胞(DIV7-9)之培養液，以100μL之Assay buffer(Hank’s Balanced Salt Solution(Ca2+ ，Mg2+ -free)，20mM Hepes-NaOH(pH 7.4)，1mM CaCl2 )洗淨細胞1次。加入含有Fluo3(同仁化學)之100μL的Assay buffer，培養(37℃、5%CO2 )1小時。以100μL之Assay buffer洗淨細胞3次後，加入含有1μL之已溶解於二甲基亞碸之化合物溶液及最終濃度2.5μM之河豚毒素(tetrodotoxin)的100μL之Assay buffer培養(37℃、5% CO2 )30分。螢光強度之測定係每2秒實施，於測定開始10秒後加入含有0.5μL之已溶解於二甲基亞碸之化合物溶液的50μL之Ligand solution(Hank’s Balanced Salt Solution(Ca2+ ，Mg2+ -free)，20mM Hepes-NaOH(pH 7.4)，1mM CaCl2 ，9μM NMDA，30μM Glycine)，自測定開始計數經過120秒後測定螢光強度。算出120秒(共計數60次)之測定值的平均值。使對僅加入二甲基亞碸時之10μM MK-801的阻害比例為100%，算出化合物顯示50%之阻害率之濃度作為IC50 。
其結果可知，幾個有關本發明之化合物係於上述試驗中，顯示IC50 值為100μM以下之NMDA受體拮抗作用。表2中表示幾個實施例化合物於本試驗中之結果。
試驗例3MES(最大電撃痙攣)抑制作用
使被驗化合物經口投予雄性ddy小鼠，30分後藉由給予電撃(Interval 10ms、Duration 0.9ms、Amplitude 50mA、Gate 0.2 s)評價所誘發之痙攣的抑制作用，並測定in vivo 之NMDA受體阻害作用(palmer GC,Harris EW,Ray R,Stagnitto ML,Schmiesing RJ. Arch Int pharmacodyn Ther. 1992 May-Jun;317:16-34.)。
其結果可知，幾個有關本發明之化合物係於上述試驗中，顯示ED50 值為50mg/kg以下之抗痙攣作用。表3中表示幾個實施例化合物於本試驗中之結果。尚且，眾所周知的化合物Compound A及Compound F分別為80mg/kg、100mg/kg而未顯示抗痙攣作用。
試驗例4使用缺鎂小鼠之Y-maze試驗
被驗化合物對因缺鎂誘發之學習障礙(Bardgett ME,Schultheis PJ,McGill DL,Richmond RE,Wagge JR. Magnesium deficiency impairs fear conditioning in mice. Brain Res 2005;1038:100-6.)的改善作用，係可藉由Y-maze試驗(Maurice T,privat A. SA4503,a novel cognitive enhancer with σ1 receptor agonist properties,facilitates NMDA receptor-dependent learning in mice. Eur J pharmacol 1997;328:9-18.)進行評價。
上述試驗之結果，可確認有關本發明之化合物或其製藥學上所容許之鹽係具有NMDA受體阻害作用，得以使用作為阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症等之預防及/或治療劑。
含有有關本發明之化合物的1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物，在該領域中，係使用一般所用之藥劑用賦形劑、藥劑用擔體等，可藉由一般所使用之方法進行調製。
投予係以錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投予，或亦可為關節内、靜脈内、肌肉内等之注射劑、坐劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非經口投予的任一形態。
經口投予用之固體組成物方面，係可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。如此之固體組成物中，係使1種或2種以上之有效成分與至少1種之惰性賦形劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮、及/或鋁矽酸鎂等混合。組成物亦可依尋常之方法而含有惰性添加劑，例如如硬脂酸鎂之潤澤劑或如羧基甲基澱粉鈉等之崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑亦可視其需要而以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜被覆。
經口投予用之液體組成物，係含有藥劑上所容許之乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏(elixir)劑等，並含有一般性使用之惰性稀釋劑，例如純水或乙醇。該液體組成物除了惰性稀釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑之補助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
非經口投予用之注射劑係含有無菌之水性或非水性的溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。水性溶劑方面，係包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽液。非水性溶劑方面，係有例如像丙二醇、聚乙二醇或橄欖油之植物油、如乙醇之醇類、或聚山梨醇酯80(polysorbate 80)(藥局處方名)等。如此之組成物尚可含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。此等係可藉由通過例如(細)菌保留過濾器進行過濾、配合殺菌劑或照射而無菌化。又，此等係可用以製造無菌之固體組成物，或於使用前溶解或懸濁於無菌水或無菌之注射用溶劑中使用。
外用劑方面，係可包含軟膏劑、硬膏劑、乳(cream)劑、膠劑、泥(pap)劑、噴霧劑、洗液(lotion)劑、點眼劑、眼軟膏等，且含有一般所用之軟膏基劑、洗液基劑、水性或非水性之液劑、懸濁劑、乳劑等。例如，軟膏或洗液基劑方面，係可舉出有聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、蜜蠟、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇(lauromacrogol)、倍半油酸山梨醇酯(sorbitan sesquioleate)等。
吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑係可使用固體、液體或半固體狀者，可遵照以往眾所周知的方法而製造。可適當地添加例如眾所周知的賦形劑，或可進而添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤澤劑、安定劑或増黏劑等。投予係可使用適當的吸入或吹送用之裝置。例如，使用計量投予吸入裝置等之眾所周知的裝置或噴霧器，將化合物單獨或作為經處方之混合物的粉末，或是可與醫藥上可容許之擔體組合作為溶液或懸濁液進行投予。亦可為乾燥粉末吸入器等單次或多次投予用者，可利用乾燥粉末或含粉末之膠囊。又或可為適當的驅出劑，例如使用氯氟烷、氫氟烷或二氧化碳等之適合的氣體之加壓氣霧噴霧劑(aerosol spray)等之形態。
通常經口投予時，1日的投予量以體重為單位約0.001～100mg/kg、較佳為0.1～30mg/kg、更佳以0.1～10mg/kg為適，將此以1次或分成2～4次投予。採靜脈内投予時，1日的投予量以體重為單位約以0.0001～10mg/kg為適，1日1次～分為數次投予。又，經黏膜劑方面，係使體重為單位約0.001～100mg/kg以1日1次～分為數次投予。投予量係考慮症狀、年齡、性別等端視個別的情況而可適當決定。
有關本發明之化合物係可與被認為顯示出前述有關本發明之化合物之有效性的疾病之種種的治療劑或預防劑倂用。該倂用係可為同時投予、或個別地連續進行、或間隔所期望之時間投予亦可。同時投予製劑即使是搭配劑亦可個別地製劑化。
 [實施例]
以下，基於實施例進一步詳細地說明有關本發明之化合物的製造法。尚且，本發明並非僅限於下述實施例所記載之化合物。且以下，係將原料化合物之製法顯示於製造例。又，有關本發明之化合物的製造法，並非僅受限於以下所示之具體實施例的製造法，有關本發明之化合物係可為此等之製造法的組合、或可藉由對該當業者自明之方法而製造。
又，實施例、製造例及後述表中，有使用以下簡稱之情況。
Px：製造例號碼、Ex：實施例號碼、STRUCTURE：化學構造式(尚且，表示有立體化學之化合物之中，有「chiral」表記者係表示具有其立體配置之化合物，該物之外的化合物係表示消旋性體)、Sal：鹽(表示該化合物被單離為以下之鹽。CL：鹽酸鹽、BR：溴化氫酸鹽、MS：甲基磺酸鹽、OX：草酸鹽、FM：富馬酸鹽。尚且，空白欄位或無欄之情況係表示該化合物被單離為游離(free)體)、Syn：製造方法(表示該化合物係藉由與該欄所記載之製造例號碼或實施例號碼之化合物同樣的製造法所製造)、Data：物理學的數據(表示該化合物之以下分析儀器數據。CI+：CI[M+H]+ 、EI+：EI[M]+ 、FAB+：FAB-MS[M+H]+ 、ESI+：ESI-MS[M+H]+ 、APCI+：APCI-MS[M+H]+ 、NMR-DMSOd6：二甲基亞碸-d6 中1 H-NMR中波峰之δ(ppm)、NMR-CDCl3：CDCl3 中1 H-NMR中波峰之6(ppm)、NMR-CD3OD：CD3 OD 中1 H-NMR中波峰之δ(ppm)。此外，有幾個化合物，僅記載特徵性的波峰)。
尚且，於表中，實施例79-1及實施例79-2、實施例80-1及實施例80-2、實施例83-1及實施例83-2、與實施例84-1及實施例84-2係未決定個別之絕對配置，分別表示相異一方之化合物。
製造例1
於2-甲基茚滿-1-酮(100g)之2-丙醇溶液(1L)中，在冰冷下加入tert-丁氧基鉀(15.4g)攪拌30分後，花費30分滴下丙烯腈(36.5g)。將反應液進一步於冰冷下攪拌30分後，加入飽和氯化銨水溶液。將混合物以乙酸乙酯萃出，以水及飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，藉由減壓餾去溶劑而得製造例1之化合物(132g)為淡黃色油狀物。
製造例2
將2-乙基茚滿-1-酮(1.6g)及tert-丁氧基鉀(560mg)溶解於tert-丁醇(20ml)中，於室溫下加入丙烯腈(663mg)於其中。同溫度下攪拌2小時後，加入1M鹽酸以乙酸乙酯萃出。以飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=4：1)進行純化後而得製造例2之化合物(1.92g)為淡黃色油狀物。
製造例3
將製造例109之化合物(3.04g)溶解於四氫呋喃(30ml)與tert-丁醇(15ml)中，冰冷下於其中加入tert-丁氧基鉀(300mg)、丙烯腈(1.5ml)，同溫度下攪拌1小時，且進一步於室溫下攪拌15小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃出，以水、飽和食鹽水洗淨有機層，以硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=4：1)進行純化後而得製造例3之化合物(1.45g)為油狀物。
製造例19
於製造例1之化合物(132g)之甲醇溶液(700ml)中，在冰冷下少量加入硼氫化鈉(12.6g)。同溫度下攪拌1小時後，加入丙酮，進一步攪拌1小時。減壓餾去溶劑後，加入飽和氯化銨水溶液、以乙酸乙酯萃出，依序以飽和氯化銨水溶液(400ml)、水(400ml)洗淨有機層2次、以飽和食鹽水(200ml)洗淨。藉由以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾去溶劑而得製造例19之化合物(131g)為無色無晶相(amorphous phase)。
製造例20
於製造例2之化合物(1.92g)的甲醇(30ml)溶液中加入硼氫化鈉(340mg)，室溫下攪拌1小時。加入丙酮，將反應溶液減壓濃縮後，加入飽和氯化銨水溶液以乙酸乙酯萃出。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑後減壓濃縮而得製造例20之化合物(1.93g)為無色油狀物。
製造例21
將製造例3之化合物(258mg)溶解於四氫呋喃(2.0ml)與甲醇(2.0ml)中，冰冷下於其中加入硼氫化鈉(40mg)，同溫度下攪拌2小時。在反應溶液中加入水與飽和氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨有機層後以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑而得製造例21之化合物(260mg)為黃色油狀物。
製造例38
將甲基磺酸(23.5g)之1,2-二氯乙烷溶液(640ml)於80℃加溫攪拌，於其中花費30分滴下製造例19之化合物(32.8g)的1,2-二氯乙烷溶液(180ml)。同溫度下進一步攪拌1小時後，使反應溶液冰冷，依序加入冰水(200ml)、1M氫氧化鈉水溶液(200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液後以三氯甲烷萃出。將有機層以無水硫酸鎂乾燥、減壓餾去溶劑後，藉由在殘渣中加入二異丙基醚使其固化而得製造例38之化合物(18.3g)為無色粉末。
製造例39
於製造例20之化合物(1.93g)的1,2-二氯乙烷溶液(120ml)中加入甲基磺酸(870mg)，於80℃攪拌2小時。冰冷後，加入1M氫氧化鈉水溶液中和，以三氯甲烷萃出。有機層以無水硫酸鎂乾燥、減壓餾去溶劑，藉由使殘渣自二異丙基醚結晶化而得製造例39之化合物(879mg)為無色粉末。
製造例40
於甲基磺酸(0.1ml)的1,2-二氯乙烷(15ml)溶液中，在80℃下花費20分滴下製造例21之化合物(255mg)的1,2-二氯乙烷溶液(5.0ml)。同溫度下攪拌3小時後，在冰冷下，於反應溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液中和，且以三氯甲烷萃出。以飽和食鹽水洗淨有機層，且以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷/甲醇)純化而得製造例40之化合物(170mg)為無色無晶相(amorphous phase)。
製造例56
於cis-1,2,3,4,4a,9a-六氫-9H-茀-9-酮(1.4g)及2-溴基乙基甲基醚的四氫呋喃(20ml)溶液中加入碘化鈉(1.1g)後，加入55%油性氫化鈉(655mg)於室溫下攪拌5日。加入水以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨有機層而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=20：1)純化而得製造例56之化合物(808mg)為淡黃色油狀物。
製造例59
於製造例56之化合物(808mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(6.6ml)，於室溫下攪拌3小時。加入水以乙酸乙酯萃出，以水、飽和食鹽水洗淨有機層而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)，加入疊氮化鈉(430mg)，於室溫下攪拌3日。加入水以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯＝20：1)純化而得製造例59之化合物(844mg)為無色油狀物。
製造例62-1、製造例62-2
於製造例59之化合物(600mg)之二乙基醚(3.6ml)溶液中加入三n-丁基膦(476mg)而於室溫下攪拌1小時。冰冷下於其中依序加入1M甲基鋰之二乙基醚溶液(7.1ml)、三氟化硼二乙基醚錯合物(0.60ml)之二乙基醚(3.0ml)溶液。同溫度下攪拌3小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以三氯甲烷萃出。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇：飽和氨水=10：1：0.1)純化而得油狀物(212mg)。
將此油狀物溶於吡啶(5ml)後加入氯甲酸苄酯(400mg)，於50℃下攪拌一晚。將反應溶液減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=4：1)純化而得製造例62-1之化合物(40mg)、及製造例62-2之化合物(30mg)分別為無色油狀物。
製造例63-1、製造例63-2
於製造例61之化合物(630mg)的二乙基醚(7ml)溶液中加入三n-丁基膦，於室溫下攪拌1小時。接著於冰冷下，加入1M甲基鋰之二乙基醚溶液(6.8ml)及三氟化硼二乙基醚錯合物(0.576ml)於同溫度下攪拌3小時。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=2：1、三氯甲烷：甲醇：飽和氨水=10：1：0.1)純化而得製造例63-2之化合物(135mg)及油狀物(306mg)。
接著將此油狀物溶解於吡啶(5ml)，冰冷下於其中加入氯甲酸苄酯(0.324ml)後，加溫至80℃後攪拌3日。將反應溶液減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=4：1)純化而得製造例63-1之化合物(95mg)為無色油狀物。
製造例64
於2-甲基茚滿-1-酮(4.5g)之N,N-二甲基甲醯胺(25ml)溶液中，在冰冷下加入55%油性氫化鈉(1.34g)後於同溫度下攪拌30分。另外，將4-溴丁腈(6.15g)及碘化鈉(6.22g)置於N,N-二甲基甲醯胺(25ml)中，室溫攪拌30分。將此反應混合物於冰冷下，加入至先前的反應溶液中，於同溫度下攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃出，以水及飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鎂乾燥後。減壓餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=4：1)純化而得製造例64之化合物(3.31g)為油狀物。
製造例65
於以水加以洗淨之雷尼鎳懸濁液(440mg)中加入甲醇(20ml)，接著加入製造例64之化合物(1.6g)的甲醇溶液(20ml)，使混合物於常壓氫氣環境下、室溫攪拌3日。藉由使反應混合物進行矽藻土過濾後將濾液減壓濃縮，將殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；乙酸乙酯)純化而得製造例65之化合物(494mg)為無色油狀物。
製造例66
於製造例26之化合物(1.12g)與甲基碘(0.48ml)的N,N-二甲基甲醯胺(20ml)混合溶液中，在冰冷下加入55%油性氫化鈉(269mg)後於同溫度下攪拌1小時。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液再以乙酸乙酯萃出，以水、飽和食鹽水洗淨有機層再以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=4：1)純化而得製造例66之化合物(1.12g)為無色油狀物。
製造例67
於二異丙基胺(0.97ml)之四氫呋喃(10ml)溶液中，於0℃下加入1.58Mn-丁基鋰之四氫呋喃溶液(4.38ml)於同溫度下攪拌30分後，加入製造例66之化合物(1.06g)後進一步攪拌2小時。於其中加入甲基碘(0.862m1)於室溫下進一步攪拌2小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。接著將殘渣溶解於1,2-二氯乙烷(100ml)中，於其中加入甲基磺酸(0.30ml)後於80℃加熱攪拌3小時。將反應溶液冷卻後，加入1M氫氧化鈉水溶液後以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇=20：1)純化而得製造例67之化合物(718mg)為黃色無晶相(amorphous phase)。
製造例68
於製造例1之化合物(35.8g)的四氫呋喃(200ml)溶液中，於-78℃加入1M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(215ml)邊攪拌邊花費4小時慢慢昇溫至室溫為止，進一步於室溫下攪拌一晚。加入飽和氯化銨溶液後以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=4：1)純化而得製造例68之化合物(29.0g)為黃色油狀物。
製造例69
於製造例68之化合物(9.3g)與疊氮化鈉(7.0g)的三氯甲烷(200ml)懸濁液中，在冰冷下加入三氟乙酸(8.4ml)。同溫度下攪拌1小時後，在反應溶液中加入10%氨水溶液再以乙酸乙酯萃出。以飽和食鹽水洗淨有機層、以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。接著將殘渣溶於甲醇(200ml)，加入10%鈀負載型碳(700mg)，於常壓氫氣環境下攪拌一晚。使反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。使殘渣溶於乙酸乙酯，以1M鹽酸(100ml)萃出。在水層中加入1M氫氧化鈉水溶液而呈鹼性，以三氯甲烷萃出。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇：飽和氨水=20：1：0.1)純化而得製造例69之化合物(2.15g)為無色油狀物。
製造例70-1、製造例70-2
於製造例69之化合物(6.45g)的甲苯(100ml)溶液中，在-78℃加入0.99M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(76ml)。將反應液花費3小時緩慢昇溫至-35℃止後，加入甲醇(10ml)。進一步於冰冷下，加入飽和氯化銨水溶液，於室溫下攪拌1小時後，經矽藻土過濾後將濾液減壓濃縮。將殘渣(6.0g)溶於1,2-二氯乙烷(600ml)，加入四異丙氧基鈦(8.9ml)於室溫下攪拌1小時。於其中加入三乙氧基硼氫化鈉(12.7g)，室溫下攪拌一晚。將反應液注入已置入冰之4M氫氧化鈉水溶液後，經矽藻土過濾後將濾液以三氯甲烷萃出。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓餾去溶劑。將殘渣溶於三氯甲烷(100ml)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，加入氯甲酸苄酯(6.7g)，於室溫下攪拌3小時。以三氯甲烷萃出反應溶液，以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=20：1)純化而得製造例70-1之化合物(1.97g)、及製造例70-2之化合物(1.72g)分別為無色油狀物。
製造例71
於2-甲基茚滿-1-酮(1.02g)之四氫呋喃(15ml)溶液中，在-70℃加入1M鋰六甲基二矽氮化物之四氫呋喃溶液(8.4ml)後，於同溫度下攪拌30分。接著，加入2-(3-溴基丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2.23g)，進而於同溫度下攪拌1小時。使反應溶液昇溫至0℃為止後，加入飽和氯化銨水溶液以乙酸乙酯萃出。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=10：1-1：1)純化而得製造例71之化合物(422mg)為淡黃色固體。
製造例72-1、製造例72-2
於6a-甲基-6,6a-二氫-1aH-茚並[1,2-b]環氧乙烯(5.5g)與氯基乙腈(20ml)溶液中，在冰冷下加入甲基磺酸(5.0ml)，同溫度下攪拌1小時後，在室溫攪拌6小時。將反應混合物注入冰水中攪拌30分後，以乙酸乙酯萃出，以飽和氯化鈉水溶液洗淨有機層後，以硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，並將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷)純化而分別得製造例72-1之化合物(2.73g)為無色固體、且製造例72-2之化合物(0.49g)為淡褐色固體。
製造例73
於55%油性氫化鈉(500mg)之四氫呋喃(75ml)懸濁液中，在80℃下花費2小時滴下製造例72-1之化合物(500mg)的四氫呋喃(75ml)溶液，同溫度下攪拌1小時。使反應溶液冷卻，加入水、飽和氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃出，以飽和氯化鈉水溶液洗淨有機層。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑而得製造例73之化合物。
製造例75
於3-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙腈(724mg)之甲醇(10ml)溶液中，在冰冷下加入硼氫化鈉(148mg)，於同溫度下攪拌1小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃出。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。接著將殘渣溶解於1,4-二噁烷(20ml)，加入p-甲苯磺酸吡啶鎓(pyridinium)(500mg)，於100℃加熱攪拌3日。將反應溶液冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液再以乙酸乙酯萃出，以1M鹽酸及飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑而得製造例75之化合物(575mg)為無色油狀物。
製造例76
於製造例75之化合物(575mg)的三氯甲烷(20m1)溶液中，在冰冷下加入碳酸氫鈉(856mg)及75%之3-氯基過安息香酸(928mg)，室溫下攪拌3小時。於反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液，以三氯甲烷萃出。有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑而得製造例76之化合物(629mg)為無色油狀物。
製造例77
於製造例76之化合物(625mg)的1,2-二氯乙烷(100ml)溶液中，在冰冷下加入甲基磺酸(486mg)。同溫度下攪拌6小時後，加入1M氫氧化鈉水溶液，以三氯甲烷萃出。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇=10：1)純化而得製造例77之化合物(100mg)為無色無晶相(amorphous phase)。
製造例78
於實施例66之化合物的游離體(668mg)之四氫呋喃(15m1)溶液中加入二tert-丁基二碳酸酯(645mg)，室溫下攪拌3小時。加入水以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯＝100：0-60：40)純化而得製造例78之化合物(829mg)為無色油狀物。
製造例79
於製造例78之化合物(100mg)的乙醇(3ml)溶液中加入6M氫氧化鈉水溶液加熱還流5小時。將反應溶液減壓濃縮，於殘渣中加入1M鹽酸(30ml)再以乙酸乙酯萃出。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中，並依序加入甲基胺鹽酸鹽(103mg)、1-羥基苯並三氮雜茂(83mg)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(117mg)、三乙基胺(0.21ml)在室溫下攪拌一晚。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨再以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑後，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇=100：0-90：10)純化而得製造例79之化合物(104mg)為無色油狀物。
製造例82
於製造例78之化合物(113mg)的甲苯(1.5ml)溶液中，在-70℃緩慢加入1M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(0.8ml)後，同溫度下攪拌2小時。於反應溶液中緩慢加入甲醇攪拌20分後，將反應溶液於冰冷下注入至1M鹽酸。將此以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨再以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。接著，將殘渣溶解於甲醇中，冰冷下加入硼氫化鈉(14mg)後攪拌30分。加入飽和氯化銨水溶液以乙酸乙酯萃出，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後再以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇=100：0-90：10)純化而得製造例82之化合物(114mg)為無色油狀物。
製造例83
於製造例82之化合物(53mg)的四氫呋喃(1ml)溶液中，在冰冷下加入55%油性氫化鈉(8mg)、甲基碘(0.1ml)，於室溫下攪拌3小時。加入飽和氯化銨水溶液以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥再減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=100：0-80：20)純化而得製造例83之化合物(40mg)為無色油狀物。
製造例84
於實施例16之化合物的游離體(1.17g)之三氯甲烷(20ml)溶液中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)及氯甲酸苄酯(0.8ml)在於室溫下攪拌17小時。加入三氯甲烷及水進行分液，以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，且將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=100：0-60：40)純化而得製造例84之化合物(1.72g)為無色固體。
製造例86
於製造例85之化合物(250mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3ml)溶液中，在冰冷下加入55%油性氫化鈉(39mg)，同溫度下攪拌15分。於其中加入甲基碘(0.069ml)後在室溫下攪拌2小時。加入飽和氯化銨水溶液後以三氯甲烷萃出，再以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=3：1)純化而得製造例86之化合物(219mg)為無色油狀物。
製造例88
於製造例84之化合物(1.14g)的N-甲基吡咯烷酮(20ml)溶液中，加入氰化鋅(388mg)、氫氧化鈣(245mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(960mg)，且於100℃攪拌3小時。於反應溶液中加入三氯甲烷及水，使不溶物經矽藻土過濾而去除後進行分液。以1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=60：40-30：70)純化而得製造例88之化合物(988mg)為無色油狀物。
製造例89
於製造例84之化合物(283mg)的甲苯(5ml)溶液中，依序加入吡咯(0.07ml)、tert-丁氧基鈉(95mg)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(19mg)與(2-聯苯)二環己基膦(29mg)後於85℃攪拌5小時。於反應混合物中加入乙酸乙酯與水進行分液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去溶劑。將殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=9：1)純化而得製造例89之化合物(102mg)為無色油狀物。
製造例90
於甲基(4aRS,9bRS)-9b-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,9b-六氫-4aH-茚並[1,2-b]吡啶-4a-羧酸酯(770mg)之甲苯(10ml)混合物中，加入70%鈉鋁雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化物之甲苯溶液(4.2ml)，於80℃攪拌4小時。於反應溶液中在冰冷下加入1M氫氧化鈉水溶液再以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓餾去溶劑。將殘渣溶解於三氯甲烷(10ml)，加入氯甲酸苄酯(1.5g)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，於室溫下攪拌1小時。於反應溶液中加入飽和氨水(4ml)以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=1：1-0：1)純化而得製造例90之化合物(361mg)為無色油狀物。
製造例91
於製造例90之化合物(180mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3ml)溶液中，於冰冷下加入55%油性氫化鈉(45mg)後冰冷下攪拌30分。於其中加入甲基碘(0.06ml)，在同溫下進一步攪拌1小時後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃出。有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑後，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=4：1)純化而得製造例91之化合物(167mg)為無色油狀物。
製造例93
於甲基(4aRS,9bRS)-2-側氧基-1,2,3,4,5,9b-六氫-4aH-茚並[1,2-b]吡啶-4a-羧酸酯(200mg)之四氫呋喃溶液(4ml)中加入1M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(4ml)，且於室溫攪拌2日。加入飽和氯化銨水溶液，以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇=10：1)純化而得製造例92之化合物(102mg)為無色無晶相(amorphous phase)。
製造例94
於甲基(4aRS,9bRS)-2-側氧基-1,2,3,4,5,9b-六氫-4aH-茚並[1,2-b]吡啶-4a-羧酸酯(2.0g)之甲醇(10m1)溶液中，加入5M氫氧化鈉水溶液，於室溫下攪拌2小時。冰冷下加入濃鹽酸(12ml)後，進一步攪拌30分，濾取產生之沈澱而得製造例94之化合物(1.68g)為淡象牙白(off-white)之粉末。
製造例95
於製造例94之化合物(400mg)的N,N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中，依序加入N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(497mg)、1-羥基苯並三氮雜茂(233mg)、哌啶(295mg)及三乙基胺(350mg)。使反應液於室溫攪拌6小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取產生之沈澱而得製造例95之化合物(388mg)為無色粉末。
製造例99
使製造例38之化合物(510mg)及甲基碘(0.24ml)於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中，加入55%油性氫化鈉(133mg)後於室溫攪拌1小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液再以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇=30：1)純化而得製造例99之化合物(536mg)為無色黏性固體。
製造例100
於製造例40之化合物(650mg)與三乙基胺(363ml)的甲醇(50ml)溶液中，加入50%含水之10%鈀負載型碳(500mg)後於常壓氫氣環境下、室溫中攪拌22小時。經矽藻土過濾除去不溶物，將濾液以水與乙酸乙酯進行分液後，以飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑而得製造例100之化合物(395mg)為無色固體。
製造例101
於甲基3-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基丙酸酯(propanoate)(5.08g)與碳酸鉀(5.0g)之四氫呋喃(50ml)懸濁液中加入碘化乙基(2.5ml)，且於80℃攪拌13小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑後將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯)純化而得製造例101之化合物(4.51g)為淡黃色油狀物。
製造例102
於製造例101之化合物(4.51g)的四氫呋喃(40ml)、tert-丁醇(20ml)混合溶液中，在冰冷下加入tert-丁氧基鉀(500mg)、丙烯腈(1.8ml)後於同溫度下攪拌1小時，再進一步於室溫下攪拌5小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃出，以水、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯)純化而得製造例102之化合物(4.37g)為無色油狀物。
製造例103
使製造例102之化合物(4.36g)的氯化鋰(2.0g)之二甲基亞碸(40ml)溶液在150℃攪拌3小時後，加入氯化鋰(2.0g)於同溫度下攪拌3小時。將反應溶液冷卻後，加入1M鹽酸後持續攪拌一會兒，以乙酸乙酯萃出，再以水、飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯)純化而得製造例103之化合物(3.1g)為淡黃色油狀物。
製造例104
於製造例103之化合物(3.1g)的三氯甲烷溶液(50ml)中，於冰冷下加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(15ml)，同溫度下攪拌1小時。於反應溶液中加入水與飽和氯化銨水溶液後以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥有機層。減壓餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯)純化而得製造例104之化合物(1.52g)為淡黃色油狀物。
製造例105
於製造例104之化合物(1.51g)與吡啶(5ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中，於冰冷下加入三氟甲基磺酸酐(0.15ml)後同溫度下攪拌1小時，再進一步於室溫下攪拌19小時。冰冷下於反應溶液中加入水與1M鹽酸後，以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥有機層。減壓餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯)純化而得製造例105之化合物(2.37g)為無色油狀物。
製造例106
於製造例105之化合物(1.24g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(20ml)中，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(1.6ml)後於80℃攪拌2小時。使反應冷卻後，加入水與1M鹽酸，以乙酸乙酯萃出，以水、飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯)純化而得製造例106之化合物(350mg)為淡黃色固體。
製造例107
於4-溴基苯硫醇(5.0g)與乙基2-溴基丙酸酯(propionate)(4.0ml)之N,N-二甲基甲醯胺(50ml)溶液中，加入碳酸鉀(4.4g)後於60℃加熱攪拌4小時。使反應冷卻後，加入水以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑而得製造例107之化合物(8.2g)為黃色油狀物。
製造例108
於製造例107之化合物(5.15g)的乙醇(25ml)-四氫呋喃(25ml)混合溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(70ml)於室溫下攪拌3日。於反應溶液中加入1M鹽酸(100ml)後以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鎂乾燥，藉由減壓餾去溶劑而得製造例108之化合物(4.24g)為無色固體。
製造例109
於製造例108之化合物(2.17g)中加入三氟甲基磺酸(50g)，在80℃攪拌30分。使反應冷卻後，注入至冰水中，以三氯甲烷萃出。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇)純化而得製造例109之化合物(715mg)為赤褐色油狀物。
實施例1
於製造例39之化合物(879mg)的四氫呋喃溶液(15ml)中加入氫化鋁鋰(400mg)後在60℃加熱攪拌3小時。反應終了後，放置冰冷再依序加入水(0.4ml)、15%氫氧化鈉水溶液(0.4ml)、水(1.2ml)，使混合物於室溫攪拌1小時。加入無水硫酸鎂攪拌後，以矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，而得(4aRS,9bRS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(817mg)為無色油狀物。將此藉由尋常之方法而為鹽酸鹽，並以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而得(4aRS,9bRS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽為無色粉末。
實施例13
於製造例100之化合物(472mg)的四氫呋喃溶液(10ml)中，加入1.02M硼烷四氫呋喃錯合物的四氫呋喃溶液(6.6ml)，於80℃攪拌2小時後，冷卻至室溫。於反應混合物中加入哌啶(2.0ml)，於60℃攪拌2小時後，加入水以乙酸乙酯萃出，再以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。再以無水硫酸鈉乾燥後藉由減壓餾去溶劑而得(4aRS,9bRS)-4a-甲基-1,2,3,4,4a,9b-六氫[1]苯並噻嗯並[3,2-b]吡啶(396mg)為油狀物。將此藉由尋常之方法而為鹽酸鹽後，以乙酸乙酯洗淨，濾取而得(4aRS,9bRS)-4a-甲基-1,2,3,4,4a,9b-六氫[1]苯並噻嗯並[3,2-b]吡啶鹽酸鹽為無色粉末。
實施例22
於製造例38之化合物(42.5g)的甲苯(600ml)混合物中，在冰冷下緩慢滴下70%鈉鋁雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化物的甲苯溶液(182g)。滴下終了後，於60℃加熱攪拌4小時。反應終了後，於冰冷下緩慢滴下1M氫氧化鈉水溶液。將混合物以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓餾去溶劑。將殘渣溶解於乙酸乙酯中，以2M鹽酸(150ml)2次萃出。以氫氧化鈉使水層呈鹼性後，以甲苯萃出，以無水硫酸鎂乾燥，藉由減壓餾去溶劑而得(4aRS,9bRS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(34g)為油狀物。將此藉由尋常之方法而為鹽酸鹽，以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而得(4aRS,9bRS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽為無色粉末。
實施例26-1、實施例26-2
使製造例95之化合物(388mg)懸濁於四氫呋喃(5ml)中，加入1M硼烷四氫呋喃錯合物的四氫呋喃溶液(2ml)。於60℃攪拌5小時後，冰冷下加入10%之氯化氫的甲醇溶液，於60℃再攪拌1小時。於冰冷下加入1M氫氧化鈉水溶液後，以三氯甲烷萃出。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，將殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=10：1-4：1)純化而分別獲得(4aRS,9bSR)-4a-(哌啶-1-基甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(66mg)及(4aRS,9bRS)-4a-(哌啶-1-基羰基)-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(182mg)。將此分別以尋常之方法而為鹽酸鹽，以2-丙醇/乙酸乙酯洗淨，藉由濾取分別獲得(4aRS,9bSR)-4a-(哌啶-1-基甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽[實施例26-1]及(4aRS,9bRS)-4a-(哌啶-1-基羰基)-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽[實施例26-2]為無色粉末。
實施例30
於製造例63-2之化合物(135mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中，在冰冷下加入氫化鋁鋰(100mg)室溫下攪拌6小時。於反應溶液中依序加入水(0.1ml)、15%氫氧化鈉水溶液(0.1ml)及水(0.3ml)，將混合物於室溫下攪拌3日。加入無水硫酸鎂後，以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇：飽和氨水=20：1：0.1)純化而得無色油狀物(34mg)。將此藉由尋常之方法而為鹽酸鹽，並以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取獲得(3aRS,8bSR)-3a-苯基-1,2,3,3a,4,8b-六氫茚並[1,2-b]吡咯鹽酸鹽(30mg)為無色粉末。
實施例31
在經水加以洗淨之雷尼鎳的水(20ml)/甲醇(45ml)混合懸濁液中，加入製造例2之化合物(1.77g)的甲醇(45ml)溶液，於常壓氫氣環境下，室溫攪拌一晚。將反應懸濁液以矽藻土過濾後，使濾液減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇：飽和氨水＝10：1：0.1)純化而得油狀物(415mg)。將此溶解於1,2-二氯乙烷(40ml)，加入三乙氧基硼氫化鈉(848mg)於室溫下攪拌2日。於反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液後以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇：飽和氨水＝20：1：0.1-10：1：0.1)純化而得(4aRS,9bSR)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(183mg)為油狀物。將此藉由尋常之方法而為鹽酸鹽，以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而獲得(4aRS,9bSR)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽為無色粉末。
實施例34-1、實施例34-2
於製造例59之化合物(240mg)的1,2-二氯乙烷(4ml)溶液中，加入三n-丁基膦(190mg)，在室溫攪拌1小時。加入乙酸(0.27ml)及三乙氧基硼氫化鈉(299mg)，於50℃攪拌3小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯＝4：1-2：1)純化而得(3aRS，7aSR，11bRS)-2,3,4,5,6,7,7a,11b-八氫-1H-茀基[9,8a-b]吡咯(24mg)及(3aRS,7aSR,11bRS)-1-乙基-2,3,4,5,6,7,7a,11b-八氫-1H-茀基[9,8a-b]吡咯(52mg)。將此等分別以尋常之方法而為鹽酸鹽，以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而分別獲得(3aRS,7aSR，11bRS)-2,3,4,5,6,7,7a,11b-八氫-1H-茀基[9,8a-b]吡咯　鹽酸鹽(8mg)[實施例34-1]及(3aRS,7aSR,11bRS)-1-乙基-2,3,4,5,6,7,7a,11b-八氫-1H-茀基[9,8a-b]吡咯鹽酸鹽(39mg)[實施例34-2]為無色粉末。
實施例36
於製造例60之化合物(475mg)的二乙基醚(5ml)溶液中，室溫下加入三n-丁基膦(0.545ml)後在同溫度下攪拌1小時。在冰冷下於其中加入三氟化硼二乙基醚錯合物(0.559ml)與1M甲基鋰的二乙基醚溶液(6.62ml)，於同溫度下攪拌3小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液再以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=4：1-2：1)純化而得(3aRS,8bSR)-3a,8b-二甲基-1,2,3,3a,4,8b-六氫茚並[1,2-b]吡咯為無色油狀物。將此藉由尋常之方法而為鹽酸鹽後，以n-己烷/乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而獲得(3aRS,8bSR)-3a,8b-二甲基-1,2,3,3a,4,8b-六氫茚並[1,2-b]吡咯鹽酸鹽(80mg)為無色粉末。
實施例37
將雷尼鎳懸濁液(2ml)以水加以洗淨，於其中加入製造例之化合物1(1.99g)的甲醇溶液(50ml)。將混合物於氫氣環境下室溫攪拌2日後，以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於二乙基醚(50ml)，於冰冷下加入三氟化硼二乙基醚錯合物(1.85g)。更進一步地，於同溫度下加入1M甲基鋰的二乙基醚溶液(30ml)後於室溫下攪拌3小時。加入1M氫氧化鈉水溶液後，以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇：飽和氨水＝20：1：0.1)，接著以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=10：1-2：1)純化而得(4aRS,9bSR)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(746mg)為無色油狀物。將此藉由尋常之方法而為鹽酸鹽後，以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而獲得(4aRS,9bSR)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽為無色粉末。
實施例38-1、實施例38-2
將製造例65之化合物(404mg)溶解於1,2-二氯乙烷(20ml)，加入四異丙氧基鈦(528mg)，在60℃攪拌3小時。冷卻至室溫為止後，加入三乙氧基硼氫化鈉(788mg)室溫下攪拌一晚。加入1M氫氧化鈉水溶液後，以矽藻土過濾，將濾液以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇：飽和氨水=10：1：0.1)純化而得(5aRS,10bRS)-5a-甲基-1,2,3,4,5,5a,6,10b-八氫茚並[1,2-b]氮呯(27mg)及(5aRS，10bSR)-5a-甲基-1,2,3,4,5,5a,6,10b-八氫茚並[1,2-b]氮呯(185mg)。將此等藉由尋常之方法分別成為鹽酸鹽，以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而分別獲得(5aRS,10bRS)-5a-甲基-1,2,3,4,5,5a,6,10b-八氫茚並[1,2-b]氮呯鹽酸鹽[實施例38-1]、及(5aRS,10bSR)-5a-甲基-1,2,3,4,5,5a,6,10b-八氫茚並[1,2-b]氮呯鹽酸鹽[實施例38-2]為無色粉末。
實施例39
將製造例71之化合物(552mg)溶解於乙酸(10ml)中，加入濃鹽酸(2.5ml)後加熱還流。於反應混合物中加入過量的飽和碳酸氫鈉水溶液再中和，以乙酸乙酯萃出。以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。
將殘渣溶解於甲醇中，於冰冷下加入硼氫化鈉後，同溫度下攪拌30分。加入飽和氯化銨水溶液而使反應停止後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液再以乙酸乙酯萃出。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑，將殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=10：1-2：1)純化而得(4aRS,9bSR)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(164mg)為油狀物。將此藉由尋常之方法而為鹽酸鹽，以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而獲得(4aRS,9bSR)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽為無色粉末。
實施例40-1、實施例40-2
於製造例57之化合物(1.27g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在冰冷下加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(12.4ml)，室溫下攪拌3小時。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃出，以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥減壓餾去溶劑。將殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20ml)，室溫下加入疊氮化鈉(809mg)攪拌3日。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃出，以水、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥減壓餾去溶劑。進一步將殘渣溶解於甲醇(20ml)，加入三n-丁基膦(2.3ml)攪拌一晚。將反應溶液減壓濃縮，將殘渣溶解於乙酸乙酯中，以1M鹽酸(20ml)進行2次萃出。於水層中加入1M氫氧化鈉水溶液使呈鹼性後，以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。接著將殘渣溶解於1,2-二氯乙烷(20ml)中，加入乙酸(1.78ml)於室溫下攪拌30分後，加入三乙氧基硼氫化鈉(2.64g)後於室溫下攪拌一晚。將反應溶液減壓濃縮，將殘渣溶解於乙酸乙酯中，以1M鹽酸(20ml)進行2次萃出。於水層中加入1M氫氧化鈉水溶液使呈鹼性後，以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯=2：1-1：1)純化而得(3aRS,8bSR)-3a-甲基-1,2,3,3a,4,8b-六氫茚並[1,2-b]吡咯(172mg)為無色油狀物，又獲得胺基酮體之混合物(242mg)為油狀物。進一步將胺基酮混合物溶解於1,2-二氯乙烷(10ml)，加入乙酸(0.36ml)後於80℃下加熱攪拌30分後，加入三乙氧基硼氫化鈉(2.64g)，同溫度下加熱攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮，將殘渣溶解於乙酸乙酯中，以1M鹽酸(20ml)進行2次萃出。於水層中加入1M氫氧化鈉水溶液使呈鹼性後，以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑。將殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n-己烷：乙酸乙酯＝2：1-1：1)純化而得(3aRS,8bSR)-1-乙基-3a-甲基-1,2,3,3a,4,8b-六氫茚並[1,2-b]吡咯(99mg)為無色油狀物。將所得生成物分別藉由尋常之方法而為鹽酸鹽，以乙酸乙酯洗淨，經濾取而分別獲得(3aRS,8bSR)-3a-甲基-1,2,3,3a,4,8b-六氫茚並[1,2-b]吡咯鹽酸鹽[實施例40-2]及(3aRS,8bSR)-1-乙基-3a-甲基-1,2,3,3a,4,8b-六氫茚並[1,2-b]吡咯　鹽酸鹽[實施例40-1]為無色粉末。
實施例41
於製造例99之化合物(229mg)的四氫呋喃(2ml)溶液中，在-20℃加入四氯化鈦(201mg)後於同溫度下攪拌30分後，滴下1.4M之溴化甲基鎂的四氫呋喃/甲苯溶液。花費2小時緩慢地將反應液昇溫至室溫後，於60℃加熱攪拌一晚。於反應混合物中加入30%之氫氧化鈉水溶液後，將混合物以矽藻土過濾，將濾液以二氯甲烷萃出。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；三氯甲烷：甲醇：飽和氨水＝10：1：0.1)純化而得(4aRS,9bRS)-1,2,2,4a-四甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(19mg)為油狀物。將此與等量的甲基磺酸以尋常之方法而為鹽，以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而獲得(4aRS,9bRS)-1,2,2,4a-四甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶甲基磺酸鹽(15mg)為淡象牙白粉末。
實施例42
於(4aRS,9bRS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(140mg)的四氫呋喃溶液(3ml)中，加入35%福馬林溶液(0.55ml)、蟻酸(0.3ml)，且將混合物於80℃攪拌1小時。加入過量的飽和碳酸氫鈉水溶液再中和後，以三氯甲烷萃出，有機層以無水硫酸鎂乾燥，藉由減壓餾去溶劑而得油狀物(150mg)。此等與等量的甲基磺酸係可依尋常之方法而為甲基磺酸鹽，以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而獲得(4aRS,9bRS)-1,4a-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶甲基磺酸鹽(193mg)為無色粉末。
實施例59
於(4aRS,9bRS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(140mg)及丙酮(217mg)之1,2-二氯乙烷溶液中，加入三乙氧基硼氫化鈉(792mg)在室溫下攪拌3日。加入1M氫氧化鈉水溶液後，以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥有機層後，藉由減壓餾去溶劑而得(4aRS,9bRS)-1-異丙基-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(138mg)為油狀物。將此藉由尋常之方法使用等量的甲基磺酸而為鹽，以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而獲得(4aRS,9bRS)-1-異丙基-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶甲基磺酸鹽(95mg)為無色粉末。
實施例62
於(4aRS,9bRS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(140mg)之1,2-二氯乙烷(3ml)溶液中，加入乙酸(0.214ml)與三乙氧基硼氫化鈉(1.1g)於70℃下加熱攪拌3小時。於反應溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液使呈鹼性後，以三氯甲烷萃出，以無水硫酸鎂乾燥，藉由減壓餾去溶劑而獲得(4aRS,9bRS)-1-乙基-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(105mg)為油狀物。將此藉由尋常之方法而為鹽酸鹽，以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而獲得(4aRS,9bRS)-1-乙基-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽(108mg)為無色粉末。
實施例63
於製造例70-1之化合物(1.97g)的甲醇溶液(30ml)中加入10%鈀負載型碳(300mg)，且於常壓氫氣環境下，室溫攪拌4小時。以矽藻土過濾後，將濾液濃縮而得(4aRS,9bRS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(1.17g)為油狀物。將此藉由尋常之方法而為鹽酸鹽，以乙酸乙酯洗淨，藉由濾取而獲得(4aRS,9bRS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽為無色粉末。
實施例73
於製造例83之化合物(40mg)的乙酸乙酯(3ml)溶液中，加入4M氯化氫之乙酸乙酯溶液(1ml)後攪拌3日。將反應溶液以水萃出，加入碳酸鉀使呈鹼性後，以乙酸乙酯萃出。以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑而獲得(4aRS,9bRS)-4a-乙基-8-(甲氧基甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶(23mg)為油狀物。將此等以等量的富馬酸依尋常之方法而為富馬酸鹽，以乙腈洗淨，藉由濾取而獲得(4aRS,9bRS)-4a-乙基-8-(甲氧基甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽為無色粉末。
實施例78-1、實施例78-2
使用等量的(+)-二苯甲醯基-D-酒石酸-水合物讓(4aRS,9bRS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶成為鹽，藉由從丙酮重複3次結晶化而進行光學分割後，依尋常之方法游離化後，獲得(-)-(4aR,9bR)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶[實施例78-1]為無色油狀物。(93%e.e.)
同樣地，使用(-)-二苯甲醯基-L-酒石酸一水合物進行光學分割，獲得實施例78-1之化合物的鏡像異構物之(+)-(4aS,9bS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶[實施例78-2]。(97%e.e.)
光學純度係以下述之條件於HPLC進行測定。
[管柱：CHIRALCEL OD-RH(4.6x150mm)、溶出液：乙腈/0.1M KPF6 水溶液=35/65、流速：0.5ml/min.、UV波長：210nm、保持時間：7.6min.((+)體)、8.7min((-)體)]
實施例79-1、實施例79-2
使用等量的(+)-二苯甲醯基-D-酒石酸一水合物讓(4aRS,9bRS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶成為鹽，藉由從乙酸乙酯重複3次再結晶而進行光學分割後，依尋常之方法游離化後，獲得(-)-(4aR* ,9bR* )-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶[實施例79-1]為無色油狀物。(96%e.e.)
同樣地，使用(-)-二苯甲醯基-L-酒石酸一水合物進行光學分割，獲得實施例79-1之化合物的鏡像異構物(+)-(4aR* ，9bR* )-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶[實施例79-2]。(97%e.e.)
光學純度係以下述之條件於HPLC進行測定。
[管柱：CHIRALCEL OD-RH(4.6x150mm)、溶出液：乙腈/0.1M KPF6 水溶液=35/65、流速：0.5ml/min.、UV波長：210nm、保持時間：9.46min.((+)體)、12.29min.((-)體)]
實施例80-1、實施例80-2
使用等量的(-)-二-p-甲基苯甲醯-L-酒石酸讓(4aRS,9bRS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶成為鹽，將此藉從乙酸乙酯、接著從甲醇進行再結晶而行光學分割後，依尋常之方法游離化而得(-)-(4aR*,9bR*)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶[實施例80-1]為無色油狀物。(98%ee)
同樣地，使用(+)-二-p-甲基苯甲醯-D-酒石酸進行光學分割，獲得實施例80-1之化合物的鏡像異構物(+)-(4aR*,9bR*)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶[實施例80-2]。(98%ee)
光學純度係以下述之條件於HPLC進行測定。
[管柱：CHIRALCEL OD-RH(4.6x150mm)、溶出液：乙腈/0.1M KPF6 水溶液=35/65、流速：0.5ml/min.、UV波長：210nm、保持時間：7.92min.((+)體)、9.72min.((-)體)]
實施例81
以尋常之方法讓(-)-(4aR,9bR)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶成為鹽酸鹽後，藉由從乙酸乙酯/乙醇進行再結晶而得(4aR,9bR)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽為無色結晶。
實施例82
以尋常之方法讓(+)-(4aS,9bS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶成為鹽酸鹽後，藉由從乙酸乙酯/乙醇進行再結晶而得(4aS,9bS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽為無色結晶。
實施例83-1、實施例83-2
以尋常之方法讓(-)-(4aR* ,9bR* )-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶及(+)-(4aR* ,9bR* )-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶分別成為鹽酸鹽後，以乙酸乙酯洗淨後藉由濾取分別獲得(4aR* ,9bR* )-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽及其鏡像異構物為無色粉末。
實施例84-1、實施例84-2
以尋常之方法分別讓(-)-(4aR* ,9bR* )-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶及(+)-(4aR* ,9bR* )-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶成為鹽酸鹽後，以乙酸乙酯洗淨再藉由濾取而分別獲得(4aR* ,9bR* )-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶鹽酸鹽及其鏡像異構物為無色粉末。
以下表4~表12中表示製造例化合物之化學構造式。又，以下表13～表25中表示實施例化合物之化學構造式。
又，以下表26～表29中表示製造例化合物的製造方法及物理學的數據。又，以下表30～表38中表示實施例化合物的製造方法及物理學的數據。
又，表39～表40中，表示有別於式(I)之化合物的化合物之構造。此等係藉由使用上述之製造法或實施例中所記載之方法、及對該業者而言自明之方法、或此等之變化法，而可輕易地製造。
尚且，表中，No表示化合物號碼。
 [產業上利用之可能性]
有關本發明之化合物係具有NMDA受體阻害作用，且可用為阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調‧過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症等之預防及/或治療劑。

Claims (7)

  1. 一種(4aRS,9bRS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-1,4a-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aS,9bS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bSR)-4a-異丙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aS,9bS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-8-甲氧基-1,4a-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a-(乙氧基甲基)-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(3bRS,7aRS)-2,7a-二甲基-4,5,6,7,7a,8-六氫-3bH-噻嗯並[2',3'：4,5]環戊烷並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a-(甲氧基甲基)-9b-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,10bSR)-4a-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫苯並[h]喹啉、(5aRS,10bSR)-5a-甲基-1,2,3,4,5,5a,6,10b-八氫茚並[1,2-b]氮呯、[(4aRS,9bRS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶-8-基]甲醇、(4aRS,9bRS)-4a-甲基-1,2,3,4,4a,9b-六氫[1]苯並噻嗯並[3,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、或(4aS,9bS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2- b]吡啶、或其製藥學上所容許之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其係(4aRS,9bRS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aS,9bS)-4a-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aS,9bS)-4a-乙基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aRS,9bRS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、(4aR,9bR)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、或(4aS,9bS)-4a,9b-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶、或其製藥學上所容許之鹽。
  3. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上所容許之鹽、及製藥學上所容許之賦形劑。
  4. 一種阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調．過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症之治療用醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽、及製藥學上所容許之賦形劑。
  5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、難治性憂鬱症、注意力失調．過動症、或偏頭痛之治療用醫藥組成物。
  6. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上所容許之鹽或是4a-苯基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-茚並[1,2-b]吡啶或其製藥學上所容許之鹽的用途，其係為了製造阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調．過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症之治療用醫藥組成物。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛、難治性憂鬱症、注意力失調．過動症、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障礙、強迫性神經症、自閉症、過食症、或藥物依賴症之治療用醫藥組成物為阿茲海默症、腦血管性認知功能損傷、帕金森氏症、難治性憂鬱症、注意力失調．過動症、或偏頭痛之治療用醫藥組成物。
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