KR20230066311A - 삼환형 사이코플라스토겐 및 이의 용도 - Google Patents

삼환형 사이코플라스토겐 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230066311A
KR20230066311A KR1020237000581A KR20237000581A KR20230066311A KR 20230066311 A KR20230066311 A KR 20230066311A KR 1020237000581 A KR1020237000581 A KR 1020237000581A KR 20237000581 A KR20237000581 A KR 20237000581A KR 20230066311 A KR20230066311 A KR 20230066311A
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KR
South Korea
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alkyl
cycloalkyl
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compound
solvate
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KR1020237000581A
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Inventor
플로렌스 바그너
노엘 아론 파월
밀란 키틸
Original Assignee
델릭스 테라퓨틱스, 인크.
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Publication date
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Abstract

본원은 화합물; 조성물; 및 본원에 개시된 화합물 및 조성물을 사용하여 뉴런 성장을 촉진하고/하거나 뉴런 구조를 개선하는 방법을 개시한다. 시냅스 연결성 및/또는 가소성의 상실에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예컨대, 신경계 질환 및 장애를 비-환각유발성 사이코플라스토겐으로 치료하는 방법도 기재된다.

Description

삼환형 사이코플라스토겐 및 이의 용도
교차참조
본원은 2020년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 제63/037,470호의 이익을 주장하고, 이 출원은 그의 전체가 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 의약, 및 뉴런 성장의 촉진 및/또는 뉴런 구조의 개선으로부터 이익을 얻을 병태, 질환 또는 장애의 치료를 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
변경된 시냅스 연결성 및 가소성은 신경계 질환 및 장애를 가진 개체의 뇌에서 관찰되었다. 사이코플라스토겐(psychoplastogen)은 AMPA 수용체, 트로포미오신 수용체 키나제 B(TrkB) 및 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)의 활성화를 수반하는 기작을 통해 뉴런 성장을 촉진하고 뉴런 구조를 개선한다. 이 생물학적 표적들의 조절제, 예를 들어, 케타민(ketamine), 스코폴라민(scopolamine), N,N-디메틸트립타민(DMT) 및 라파스티넬(rapastinel)은 사이코플라스토겐 성질을 나타내었다. 예를 들어, 케타민은 신경계 질환 및 장애와 관련된 뉴런 구조의 유해한 변화를 교정할 수 있다. 이러한 구조적 변경은 예를 들어, 전두엽 피질(PFC)에서의 수상돌기 가시 및 시냅스의 상실뿐만 아니라 수상돌기 가지(arbor) 복잡성의 감소를 포함한다. 더욱이, PFC의 피라미드형 뉴런은 동기부여, 두려움 및 보상을 제어하는 뇌 영역에 대한 하향식 제어를 나타낸다. 환각성 사이코플라스토겐은 임상에서 항우울, 항불안 및 항중독 효과를 나타내었다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
R2와 R3은 이들에 부착된 원자와 함께
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
의 구조를 가진 고리를 형성하고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나;
R2a와 R2b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R3a, R3b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하거나;
R4a와 R4b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하거나;
R5a와 R5b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
n 및 m은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, 여기서 (n + m)은 2 내지 4의 정수이고;
o 및 p는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, 여기서 (o + p)는 2 내지 4의 정수이고;
R10은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R11과 R12는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R13은 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이고;
X4는 N 또는 CR4이고;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환된다.
한 측면에서, 본원은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 피부 투여 또는 눈 투여에 의해 포유동물에게 투여되도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 유화액, 연고 또는 로션의 형태로 존재한다.
한 측면에서, 포유동물에서 뉴런 성장을 촉진하는 방법으로서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 측면에서, 뉴런 구조를 개선하는 방법으로서, 본원에서 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 측면에서, 포유동물에서 5-하이드록시트립타민 수용체 2A(5-HT2A) 수용체의 활성을 조절하는 방법으로서, 본원에서 제공된 화합물, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 측면에서, 5-하이드록시트립타민 수용체 2A(5-HT2A)에서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용에 의해 매개되는 포유동물의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본원에서 제공된 화합물, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 측면에서, 시냅스 연결성, 가소성 또는 이들의 조합의 상실에 의해 매개되는 포유동물의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본원에서 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 신경계 질환 또는 장애이다.
또 다른 측면에서, 포유동물의 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), 화학식 (I'), 화학식 (IA'), 화학식 (IA), 화학식 (IB'), 화학식 (IB), 화학식 (II'), 화학식 (II), 화학식 (II-A'), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 화학식 (IC'), 화학식 (IC)의 구조로 표시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환 또는 장애는 신경퇴행성, 신경정신과 또는 물질 사용 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환 또는 장애는 손상이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환 또는 장애는 불안 장애, 기분 장애, 정신병적 장애, 성격 장애, 섭식 장애, 수면 장애, 성적 장애, 충동 조절 장애, 물질 사용 장애, 해리성 장애, 인지 장애, 발달 장애 및 인위성 장애로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 공포증, 뇌암, 우울증, 치료 내성 우울증, 강박 장애(OCD), 의존, 중독, 불안증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 자살 생각, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 조현병, 뇌졸중 및 외상성 뇌 손상으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환 또는 장애는 조현병, 우울증, 치료 내성 우울증, 불안증, 강박 장애(OCD), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 자살 생각, 주요 우울 장애 또는 양극성 장애이다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤병이다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환 또는 장애는 공포증이다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환 또는 장애는 뇌암이다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환 또는 장애는 의존 또는 중독이다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환 또는 장애는 뇌졸중 또는 외상성 뇌 손상이다.
일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
상기 언급된 측면 중 임의의 측면에서, 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 (a) 포유동물에게 전신 투여되고/되거나; (b) 포유동물에게 경구 투여되고/되거나; (c) 포유동물에게 정맥내 투여되고/되거나; (d) 포유동물에게 주사에 의해 투여되는 추가 실시양태가 제공된다.
상기 언급된 측면 중 임의의 측면에서, 화합물이 포유동물에게 1일 1회 투여되거나 화합물이 1일에 걸쳐 포유동물에게 다회 투여되는 추가 실시양태를 포함하는, 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가 실시양태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 연속 투약 일정으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 연속 매일 투약 일정으로 투여된다.
포장 재료; 포장 재료 내의 제제(예를 들어, 국소 투여에 적합한 제제); 및 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 뉴런 성장의 촉진 및/또는 뉴런 구조의 개선, 또는 뉴런 성장의 촉진 및/또는 뉴런 구조의 개선과 관련된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위해 사용됨을 표시하는 표지를 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 개시내용의 사상 및 범위 내의 다양한 변화 및 변형이 상세한 설명으로부터 당분야에서 숙련된 자에게 자명해질 것이기 때문에, 상세한 설명 및 특정 예는 특정 실시양태를 표시하지만 단지 예시로서 제공된다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 신경 가소성의 증가에 유용할 뿐만 아니라 다양한 신경계 질환 및 장애의 치료에도 유용한 비-환각유발성 화합물을 제공한다.
환각성 화합물은 핵심 회로에서 구조적 및 기능적 신경 가소성을 촉진하고, 다수의 신경정신과 장애에서 치료 반응을 이끌어내고, 단일 투여 후 수개월 동안 지속될 수 있는 유리한 신경학적 효과를 생성한다. 동기부여, 불안 및 약물 추구 행동을 제어하는 신경 회로를 변형시킬 수 있는 화합물은 시냅스 연결성 및/또는 가소성의 상실에 의해 매개되는 신경계 질환 및 장애를 치료할 잠재력을 가진다. 더욱이, 이러한 화합물은 예를 들어, 회로의 기저 병리학적 변화를 치료할 잠재력 때문에 지속적인 치료 효과를 생성할 가능성이 높다.
5-HT2A 길항제는 5-HT2A 아고니스트 활성을 가진 환각유발성 화합물, 예를 들어, DMT, LSD 및 DOI의 신경돌기생성 및 가시생성 효과를 제거함으로써, 5-HT2A 아고니즘과 신경 가소성 촉진의 상관관계를 입증한다(Ly et al., 2018; Dunlap et al., 2020). 그러나, 이러한 화합물의 환각유발성 및 해리성은 임상에서 신경계 질환, 예를 들어, 신경정신과 질환에 대한 이 화합물들의 사용을 제한하였다(Ly et al., 2018).
또한, 환각성 화합물의 비-환각유발성 유사체, 예를 들어, 리수라이드(lisuride) 및 수마트립탄(sumatriptan)은 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머병 및 파킨슨병) 및 두통(예를 들어, 편두통)과 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 다양한 신경계 질환 및 장애를 위한 치료제로서 조사되었다.
특정 용어
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 하기 용어는 이하에 제공된 정의를 가진다. 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 복수 지시대상을 포함함을 유의해야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대, "포함한다", "포함하고" 및 "포함된다"의 사용은 제한이 아니다. 본원에서 사용된 단락 제목은 조직화 목적으로만 제공되며 기재된 보호대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에서 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. 단지 예로서, "C1-C4"로서 표기된 기는 모이어티에 1개 내지 4개의 탄소 원자가 있음, 즉 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기를 표시한다. 따라서, 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 기에 1개 내지 4개의 탄소 원자가 있음, 즉 알킬 기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택됨을 표시한다.
"알킬"은 일반적으로 탄소 및 수소 원자로만 구성된, 예컨대, 1개 내지 15개의 탄소 원자를 가진 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼(예를 들어, C1-C15 알킬)을 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬은 포화되거나 불포화된다(예를 들어, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 알케닐). 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 제공된 "알킬"의 개시내용은 포화된 "알킬"의 독립적인 언급을 포함하기 위한 것이다. 본원에 기재된 알킬 기는 일반적으로 1가이지만, 2가일 수도 있다(본원에서 "알킬렌" 또는 "알킬레닐" 기로서 기재될 수도 있음). 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C13 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일반적으로, 알킬 기는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 제공된 "알킬"의 각각의 언급은 불포화된 "알킬" 기의 구체적이고 명시적인 언급을 포함한다. 유사하게, 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORx, -SRx, -OC(O)-Rx, -N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -N(Rx)C(O)ORx, -OC(O)-N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Rx, -N(Rx)S(O)tRx(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORx(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRx(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Rx)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 Rx는 각각 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알킬렌" 기는 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 언급된 1가 알킬 기들 중 임의의 1가 알킬 기는 알킬로부터의 제2 수소 원자의 제거에 의해 알킬렌일 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 C1-C4알킬렌이다. 전형적인 알킬렌 기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 본원에서 알킬 기에 대해 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 알킬 기의 한 유형을 지칭한다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 화학식 -C(R)=CR2를 갖고, 여기서 R은 동일할 수 있거나 상이할 수 있는, 알케닐 기의 나머지 부분을 지칭한다. 일부 실시양태에서, R은 H 또는 알킬이다. 알케닐 기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, 및 -CH2CH=CH2를 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 알킬 기의 한 유형을 지칭한다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 화학식 -C≡C-R을 가지며, 여기서 R은 알키닐 기의 나머지 부분을 지칭한다. 일부 실시양태에서, R은 H 또는 알킬이다. 알키닐 기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH를 포함한다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아민"은 -NH(알킬) 또는 -N(알킬)2를 지칭한다.
용어 "방향족"은 4n+2개의 π 전자를 함유하는 비편재화된 π-전자 시스템을 가진 평면 고리를 지칭하고, 여기서 n은 정수이다. 용어 "방향족"은 탄소환형 아릴("아릴", 예를 들어, 페닐) 및 헤테로환형 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기(예를 들어, 피리딘) 둘 다를 포함한다. 이 용어는 단환형 또는 융합된 고리 다환형(즉, 인접 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
용어 "탄소환형" 또는 "탄소환"은 고리의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 이 용어는 고리 골격이 탄소와 상이한 적어도 하나의 원자를 함유하는 "헤테로환형" 고리 또는 "헤테로환"과 탄소환형 고리를 구별한다. 일부 실시양태에서, 이환형 탄소환의 두 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 이환형 탄소환의 두 고리는 방향족이다. 특정 실시양태에서, 카르보사이클릴은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 카르보사이클릴은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카르보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 카르보사이클릴 또는 사이클로알킬은 포화되거나(즉, 단일 C-C 결합만을 함유함) 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유함). 포화된 사이클로알킬의 예는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 불포화된 카르보사이클릴은 "사이클로알케닐"로서도 지칭된다. 단환형 사이클로알케닐의 예는 예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환형 카르보사이클릴 라디칼은 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "카르보사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클릴, 임의로 치환된 카르보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Ry-ORx, -Ry-OC(O)-Rx, -Ry-OC(O)-ORx, -Ry-OC(O)-N(Rx)2, -Ry-N(Rx)2, -Ry-C(O)Rx, -Ry-C(O)ORx, -Ry-C(O)N(Rx)2, -Ry-O-Rz-C(O)N(Rx)2, -Ry-N(Rx)C(O)ORx, -Ry-N(Rx)C(O)Rx, -Ry-N(Rx)S(O)tRx(여기서 t는 1 또는 2임), -Ry-S(O)tRx(여기서 t는 1 또는 2임), -Ry-S(O)tORx(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Ry-S(O)tN(Rx)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 카르보사이클릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 여기서 Rx는 각각 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, Ry는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rz는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 여기서 상기 치환기 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템은 수소 및 5개 내지 18개의 탄소 원자만을 함유하고, 여기서 고리 시스템의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화된다, 즉 훅켈(Huckel) 이론에 따라 환형 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴 기가 유도되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기들을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르"(예컨대, "아르알킬"에서)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클릴, 임의로 치환된 카르보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Ry-ORx, -Ry-OC(O)-Rx, -Ry-OC(O)-ORx, -Ry-OC(O)-N(Rx)2, -Ry-N(Rx)2, -Ry-C(O)Rx, -Ry-C(O)ORx, -Ry-C(O)N(Rx)2, -Ry-O-Rz-C(O)N(Rx)2, -Ry-N(Rx)C(O)ORx, -Ry-N(Rx)C(O)Rx, -Ry-N(Rx)S(O)tRx(여기서 t는 1 또는 2임), -Ry-S(O)tRx(여기서 t는 1 또는 2임), -Ry-S(O)tORx(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Ry-S(O)tN(Rx)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 여기서 Rx는 각각 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, Ry는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rz는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 여기서 상기 치환기 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다.
"아르알킬" 또는 "아릴-알킬"은 Rz가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등인 화학식 -Rz-아릴의 라디칼을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 전술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 전술된 바와 같이 임의로 치환된다.
용어 "사이클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 단환형 또는 다환형 지방족 비방향족 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 스피로환형 또는 가교된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 방향족 고리와 임의로 융합되고, 부착점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 탄소에 있다. 사이클로알킬 기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 가진 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 스피로[2.2]펜틸, 노르보르닐 및 비사이클[1.1.1]펜틸, 비사이클로[3.3.0]옥탄, 비사이클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비사이클로[2.1.1]헥산, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난 및 비사이클로[3.3.2]데칸, 아다만틸, 노르보르닐 및 데칼리닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 C3-C6사이클로알킬이다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 일부 실시양태에서, 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 한 측면에서, 플루오르알킬은 C1-C6플루오로알킬이다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 탄소 원자가 헤테로원자로 치환되어 있는 상기 정의된 알킬 기를 지칭한다(적절한 수의 치환기 또는 원자가를 가짐 - 예를 들어, -CH2-는 -NH-, -S- 또는 -O-로 대체될 수 있음). 예를 들어, 각각의 치환된 탄소 원자는 헤테로원자로 독립적으로 치환되고, 예컨대, 탄소는 질소, 산소, 셀레늄 또는 다른 적합한 헤테로원자로 치환된다. 일부 경우, 각각의 치환된 탄소 원자는 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)- 또는 -N(아릴)-, 또는 본원에서 고려되는 또 다른 치환기를 가짐) 또는 황(예를 들어, -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-)으로 독립적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 헤테로원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C18 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C12 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C4 헤테로알킬이다. 대표적인 헤테로알킬 기는 -OCH2OMe 또는 -CH2CH2OMe를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 본원에서 정의된 바와 같이 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬 기는 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 한 측면에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다.
이러한 헤테로알킬의 예는 예를 들어, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2SCH3이다.
"헤테로알킬렌"은 분자의 한 부분을 분자의 또 다른 부분에 연결시키는 상기 정의된 2가 헤테로알킬 기를 지칭한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬렌은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
용어 "헤테로환" 또는 "헤테로환형"은 고리(들)에 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로서도 알려짐) 및 헤테로사이클로알킬 고리(헤테로지환족 기로서도 알려짐)를 지칭하고, 여기서 고리(들)의 각각의 헤테로원자는 O, S 및 N로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로환형 기는 그의 고리 시스템에 3개 내지 10개의 원자를 갖고, 단 어떤 고리도 2개의 인접 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합되거나 가교된 고리 시스템을 임의로 포함하는 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이다. 헤테로사이클릴 라디칼의 헤테로원자는 임의로 산화된다. 존재하는 경우 하나 이상의 질소 원자는 임의로 4차화된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로사이클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 비방향족 헤테로환형 기(헤테로사이클로알킬로서도 알려짐)는 그의 고리 시스템에 3개 내지 10개의 원자를 가진 고리를 포함하고, 방향족 헤테로환형 기는 그의 고리 시스템에 5개 내지 10개의 원자를 가진 고리를 포함한다. 헤테로환형 기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 비방향족 헤테로환형 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로환형 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 기들은 가능한 경우 C-부착되거나(또는 C-연결되거나) N-부착된다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착) 둘 다를 포함한다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 다 N-부착), 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-부착)을 포함한다. 헤테로환형 기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 비방향족 헤테로환은 1개 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티, 예컨대, 피롤리딘-2-온으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 이환형 헤테로환의 두 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 이환형 헤테로환의 두 고리는 방향족이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클릴, 임의로 치환된 카르보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Ry-ORx, -Ry-OC(O)-Rx, -Ry-OC(O)-ORx, -Ry-OC(O)-N(Rx)2, -Ry-N(Rx)2, -Ry-C(O)Rx, -Ry-C(O)ORx, -Ry-C(O)N(Rx)2, -Ry-O-Rz-C(O)N(Rx)2, -Ry-N(Rx)C(O)ORx, -Ry-N(Rx)C(O)Rx, -Ry-N(Rx)S(O)tRx(여기서 t는 1 또는 2임), -Ry-S(O)tRx(여기서 t는 1 또는 2임), -Ry-S(O)tORx(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Ry-S(O)tN(Rx)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의된 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, Rx는 각각 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, Ry는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rz는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 여기서 상기 치환기 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다.
"헤테로사이클릴알킬"은 Rz가 상기 정의된 알킬렌 쇄인 화학식 -Rz-헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 Rz가 상기 정의된 알킬렌 쇄인 화학식 -O-Rz-헤테로사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 실례는 단환형 헤테로아릴 및 이환형 헤테로아릴을 포함한다. 단환형 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 푸라자닐을 포함한다. 이환형 헤테로아릴은 인돌리진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프테리딘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리에 0개 내지 4개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리에 1개 내지 4개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리에 0개 내지 4개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리에 1개 내지 4개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 C1-C9헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 단환형 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 단환형 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 이환형 헤테로아릴은 C6-C9헤테로아릴이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클릴, 임의로 치환된 카르보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Ry-ORx, -Ry-OC(O)-Rx, -Ry-OC(O)-ORx, -Ry-OC(O)-N(Rx)2, -Ry-N(Rx)2, -Ry-C(O)Rx, -Ry-C(O)ORx, -Ry-C(O)N(Rx)2, -Ry-O-Rz-C(O)N(Rx)2, -Ry-N(Rx)C(O)ORx, -Ry-N(Rx)C(O)Rx, -Ry-N(Rx)S(O)tRx(여기서 t는 1 또는 2임), -Ry-S(O)tRx(여기서 t는 1 또는 2임), -Ry-S(O)tORx(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Ry-S(O)tN(Rx)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 여기서 Rx는 각각 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, Ry는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rz는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 여기서 상기 치환기 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 Rz가 상기 정의된 알킬렌 쇄인 화학식 -Rz-헤테로아릴의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 Rz가 상기 정의된 알킬렌 쇄인 화학식 -O-Rz-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환족" 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디티오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 또는 티아졸리딘-2-오닐이다. 용어 헤테로지환족은 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하나 이들로 제한되지 않는 모든 고리 형태의 탄수화물도 포함한다. 한 측면에서, 헤테로사이클로알킬은 C2-C10헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 측면에서, 헤테로사이클로알킬은 C4-C10헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에 0개 내지 2개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에 0개 내지 2개의 N 원자, 0개 내지 2개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자를 함유한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 부분인 것으로 간주될 때 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 화학 결합을 지칭한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 기가 결합일 때, 언급된 기가 부재함으로써, 나머지 확인된 기들 사이에 결합이 형성될 수 있게 한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학 모이어티는 종종 분자에 파묻히거나 부착된 화학 물질로서 인식된다.
일반적으로, 임의로 치환된 기는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 본원에서 제공된 임의로 치환된 기의 각각의 언급은, 달리 언급되지 않는 한, 비치환된 기 및 치환된 기(예를 들어, 특정 실시양태에서 치환되고, 특정 다른 실시양태에서 비치환됨) 둘 다의 독립적인 명시적 언급을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 치환된 기는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORx, -SRx, -OC(O)-Rx, -N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -N(Rx)C(O)ORx, -OC(O)-N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Rx, -N(Rx)S(O)tRx(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORx(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRx(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Rx)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 Rx는 각각 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다. 일부 다른 실시양태에서, 임의적 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬 및 -S(=O)2C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 임의적 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 상기 기들 중 1개 또는 2개의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 지방족 탄소 원자(비환형 또는 환형) 상의 임의적 치환기는 옥소(=O)를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용되는"은 치료받는 대상체의 일반적인 건강에 지속적으로 유해한 영향을 미치지 않음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "조절한다"는 예를 들어, 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나 표적의 활성을 연장하는 것을 포함하는, 표적의 활성을 변경시키기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, "조절한다"는 수용체 활성을 감소시키거나 억제하기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다. 일부 경우, 조절은 특정 활성, 기능 또는 분자의 양, 품질 또는 효과의 증가 또는 감소이다. 제한이 아닌 예시로서, G 단백질 커플링 수용체(예를 들어, 5HT2A)의 아고니스트, 부분적 아고니스트, 길항제 및 알로스테릭 조절제(예를 들어, 양성 알로스테릭 조절제)는 이 수용체의 조절제이다.
본원에서 사용된 용어 "조절제"는 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 아고니스트, 부분적 아고니스트, 역 아고니스트, 길항제 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 조절제는 길항제이다. 수용체 길항제는 수용체 활성의 억제제이다. 길항제는 수용체에 결합하는 리간드를 모방하고 천연 리간드에 의한 수용체 활성화를 방해한다. 활성화의 방해는 많은 영향을 미칠 수 있다. 수용체에 결합하는 천연 아고니스트가 세포 기능의 증가를 유발하는 경우, 이 수용체에 결합하여 이를 차단하는 길항제는 기능을 감소시킨다.
본원에서 사용된 용어 "아고니즘"은 일반적으로 생물학적 반응을 생성하기 위한, 조절제 또는 아고니스트에 의한 수용체 또는 효소의 활성화를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아고니스트"는 일반적으로 수용체 또는 효소에 결합하고 수용체를 활성화시켜 생물학적 반응을 생성하는 조절제를 지칭한다. 단지 예로서, "5HT2A 아고니스트"는 5HT2A 활성에 대한 약 100 μM 이하의 EC50을 나타내는 화합물을 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용어 "아고니스트"는 완전한 아고니스트 또는 부분적 아고니스트를 포함한다. "완전한 아고니스트"는 아고니스트가 수용체에서 이끌어낼 수 있는 최대 반응으로 수용체에 결합하고 이 수용체를 활성화시키는 조절제를 지칭한다. "부분적 아고니스트"는 주어진 수용체에 결합하고 이 수용체를 활성화시키지만, 완전한 아고니스트에 비해 수용체에서 부분적 효능, 즉 최대 반응보다 더 낮은 효능을 가진 조절제를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "양성 알로스테릭 조절제"는 일반적으로 오르토스테릭 결합 부위와 상이한 부위에 결합하고 아고니스트의 효과를 향상시키거나 증폭하는 조절제를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "길항작용"은 일반적으로 조절제 또는 길항제에 의한 수용체 또는 효소의 불활성화를 의미한다. 예를 들어, 수용체의 길항작용은 분자가 수용체에 결합하여 활성이 발생하지 않게 하는 경우이다.
본원에서 사용된 용어 "길항제" 또는 "중성 길항제"는 일반적으로 수용체 또는 효소에 결합하고 생물학적 반응을 차단하는 조절제를 지칭한다. 길항제는 아고니스트 또는 역 아고니스트의 부재 하에 활성을 갖지 않으나, 생물학적 반응의 변화를 야기하지 않으면서 이들 둘 중 어느 하나의 활성을 차단할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "투여한다", "투여하는", "투여" 등은 화합물 또는 조성물이 원하는 생물학적 작용 부위로 전달될 수 있게 하는 데 이용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함), 국소 및 직장 투여를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 당분야에서 숙련된 자는 본원에 기재된 화합물 및 방법과 함께 이용될 수 있는 투여 기법을 잘 안다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본원에서 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상들 중 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시킬, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의미한 감소를 제공하는 데 필요한, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효"량은 용량 증량 연구와 같은 기법의 이용을 통해 임의로 결정된다.
본원에서 사용된 용어 "향상시킨다" 또는 "향상시키는"은 원하는 효과의 효능 또는 지속시간을 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상"은 시스템에 대한 다른 치료제의 효과의 효능 또는 지속시간을 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용된 "향상 유효량"은 원하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 적합한 양을 지칭한다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 포유동물 강의 임의의 구성원, 즉 인간, 비인간 영장류, 예컨대, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대, 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대, 래트, 마우스 및 기니 피그를 비롯한 실험 동물 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 한 측면에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용된 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 경감하거나, 약화시키거나 호전시키는 것, 추가 증상을 예방하는 것, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어, 질환 또는 병태의 발생을 저지하는 것, 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 질환 또는 병태의 퇴행을 야기하는 것, 질환 또는 병태에 의해 야기된 상태를 완화시키는 것, 또는 예방적 및/또는 치료적으로 질환 또는 병태의 증상을 중지시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 없애지 않고 비교적 무독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다. 즉, 이 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 이 물질이 함유된 조성물의 성분들 중 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여된다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 일반적으로 적합한 음이온과 함께 양이온 형태의 치료 활성 작용제로 구성되거나, 대안적 실시양태에서 적합한 양이온과 함께 음이온 형태의 치료 활성 작용제로 구성된 형태의 치료 활성 작용제를 지칭한다(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002). 약학 염은 전형적으로 위액과 장액에서 비이온성 종보다 더 잘 용해되고 더 빨리 용해되므로, 고체 제형에 유용하다. 더욱이, 그의 용해도는 종종 pH의 함수이기 때문에, 소화관의 한 부분 또는 또 다른 부분에서 선택적 용해가 가능하고 이 능력은 지연 및 지속 방출 거동의 한 측면으로서 조작될 수 있다. 또한, 염 형성 분자가 중성 형태와 평형을 이룰 수 있기 때문에, 생물학적 막을 통한 통과를 조절할 수 있다. 본원은 뉴런 성장을 촉진하고/하거나 뉴런 구조를 개선하는 비-환각유발성 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 그의 환각유발성 대응물에 비해 세로토닌 수용체(예를 들어, 5HT2A)에 대한 필적할만한 친화성을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 수소 결합 공여체의 상실, 총 극성 표면적의 감소 및 중추신경계 다중파라미터 최적화(MPO) 점수의 개선의 결과로서 개선된 물리화학적 성질을 가진다. 일부 실시양태에서, 환각유발성 5-HT2A 아고니스트와 유사한 치료 잠재력을 나타내는 비-환각유발성 화합물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 비-환각유발성 화합물은 신경계 질환에 대해 환각유발성 5-HT2A 아고니스트보다 더 우수한 치료 잠재력을 제공한다.
신경계 장애
신경 가소성 및 이의 변화는 많은 신경계 질환 및 장애에 기인한다. 예를 들어, 발달 및 성인기 동안 수상돌기 가시 수와 형태(예를 들어, 길이, 교차, 밀도)의 변화는 시냅스 형성, 유지 및 제거를 동반하고; 이 변화는 신경 회로 내에서 연결성을 확립하고 리모델링하는 것으로 생각된다. 나아가, 수상돌기 가시의 구조적 가소성은 시냅스 기능 및 가소성과 조율된다. 예를 들어, 가시 확장은 신경 회로에서의 장기간 강화와 조율되는 반면, 장기간 우울증은 가시 수축과 관련된다.
또한, 수상돌기 가시는 살아있는 동물에서 경험에 의존하는 형태학적 변화를 겪으며, 수상돌기 가시의 미묘한 변화조차도 시냅스 기능, 시냅스 가소성 및 신경 회로에서의 연결성 패턴에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 수상돌기 가시 모양, 크기 및/또는 수의 질환 특이적 파괴는 신경계 질환 및 장애, 예컨대, 신경퇴행성 질환 및 장애(예를 들어, 알츠하이머병 또는 파킨슨병), 및 신경정신과 질환 및 장애(예를 들어, 우울증 또는 조현병)를 동반함으로써, 수상돌기 가시가 정보 처리의 결함을 수반하는 질환에서 공통 기질로서의 역할을 할 수 있음을 암시한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 신경계 질환 및 장애를 치료하는 방법을 개시한다.
일부 경우, 신경계 질환 또는 장애는 개체의 중추신경계(CNS)(예를 들어, 뇌, 척추 및/또는 신경)의 질환 또는 장애이다.
신경계 질환 및 장애의 유형은 신경퇴행성 질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 치매), 두통(예를 들어, 편두통), 뇌 손상(예를 들어, 뇌졸중 또는 외상성 뇌 손상), 뇌암, 불안 장애(예를 들어, 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 또는 강박 장애(OCD)), 기분 장애(예를 들어, 자살 생각, 우울증 또는 양극성 장애), 정신병적 장애(예를 들어, 조현병 또는 물질 유도 정신병적 장애), 성격 장애, 섭식 장애(예를 들어, 폭식 장애), 수면 장애, 성적 장애, 충동 조절 장애(예를 들어, 도박, 강박적 성욕 또는 도벽), 물질 사용 장애(예를 들어, 알코올 의존, 오피오이드 중독 또는 코카인 중독), 해리성 장애(예를 들어, 간질, 기억상실 또는 해리성 정체성 장애), 인지 장애(예를 들어, 물질 유도 인지 손상), 발달 장애(예를 들어, 주의력 결핍/과다행동 장애(ADHD)), 자가면역 질환(예를 들어, 다발성 경화증(MS)), 통증(예를 들어, 만성 통증) 및 인위성 장애를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물로 치료되는 포유동물은 CNS의 질환 또는 장애이거나 이와 관련된 질환 또는 장애를 가진다.
신경퇴행성 질환 또는 장애는 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 프리온병, 전두측두엽 치매, 운동 뉴런 질환(MND), 헌팅톤병(HD), 루이 소체 치매(LBD) 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
물질 사용 장애는 물질 남용, 중독 및 의존, 예컨대, 알코올, 오피오이드(예를 들어, 헤로인, 옥시코돈 및 하이드로코돈), 코카인, 암페타민(예를 들어, 메트암페타민), 니코틴, 칸나비노이드(예를 들어, 테트라하이드로칸나비놀(THC)), 카페인, 펜사이클리딘, 페인트 희석제, 아교, 스테로이드(예를 들어, 단백동화 스테로이드), 바르비투레이트(예를 들어, 페노바르비탈), 메타돈, 벤조디아제핀(예를 들어, 디아제팜) 등에의 중독 또는 의존을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
충동 조절 장애는 도박, 도벽, 발모광, 간헐적 폭발 장애, 방화광, 피부 따기, 강박 구매, 뚜렛 증후군, 강박적 성적 행동 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
신경정신과 장애는 발작(예를 들어, 간질), 주의력 결핍 장애(예를 들어, ADHD 및 자폐증), 섭식 장애(예를 들어, 폭식증, 거식증, 폭식 장애 및 이식증), 우울증(예를 들어, 임상적 우울증, 지속 우울 장애, 양극성 장애, 산후 우울증, 자살 생각, 주요 우울 장애, 계절성 우울증 등), 불안증(예를 들어, 공황 발작, 사회 불안 장애, 공황 장애 등), 조현병, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 강박 장애(OCD), 물질 유도 정신병적 장애, 물질 유도 인지 손상 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
뇌 손상은 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 권투선수 치매, 만성 외상성 뇌병증(CTE) 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1의 구조로 표시된 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 신경계 질환 및 장애에서 상실되는 수상돌기 가시 수 및 수상돌기 가시 형태를 개선한다.
5-HT 2A
5-HT2A 아고니즘은 신경 가소성의 촉진과 상관관계를 가진다(Ly et al., 2018). 5-HT2A 길항제는 5-HT2A 아고니스트 활성을 가진 환각유발성 화합물, 예를 들어, DMT, LSD 및 DOI의 신경돌기생성 및 가시생성 효과를 제거한다. 나아가, DMT 및 다른 환각성 화합물은 5-HT2A 의존적 과정을 통해 증가된 수상돌기 가지 복잡성, 수상돌기 가시 밀도 및 시냅스생성을 촉진한다. 5-HT2A 길항제로 피질 배양물을 전처리하면 수상돌기 성장을 증가시키는 5-MeO-DMT의 능력이 차단된다. 중요한 점은 본원에서 제공된 화합물의 사이코플라스토겐성 효과도 이 조건 하에 차단된다는 것인데, 이는 5-HT2A 수용체가 이 화합물의 작용 기작에 관여함을 시사한다.
더욱이, 비-환각유발성 화합물(예를 들어, 리수라이드 및 6-MeO-DMT)은 5HT2A 센서 어세이가 길항제 모드로 실행될 때 5-HT와 경쟁한다. 또한, 동물(예를 들어, 인간)에서 환각유발성을 나타내지 않는 화합물, 예를 들어, 6-F-DET, 케탄세린, BOL148은 길항제 모드 센서 어세이에서 5HT2A에 결합하는 5HT와 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 5-HT와 5HT2A의 결합을 방해한다. 일부 실시양태에서, 5HT2A 센서 어세이는 길항제 모드로 실행된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 5-HT와 5HT2A의 결합을 방해하고 비-환각유발성을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 5-HT와 5HT2A의 결합을 방해하고 비-환각유발성 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 길항제 모드에서 5-HT와 5HT2A의 결합을 방해하고 비-환각유발성을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 길항제 모드에서 5-HT의 결합을 방해하고 비-환각유발성 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 길항제 모드에서 센서 어세이의 반응을 억제하고 비-환각유발성을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 길항제 모드에서 센서 어세이의 반응을 억제하고 비-환각유발성 화합물이다.
일부 실시양태에서, 아고니스트 모드 센서 어세이에 대한 본원에서 제공된 화합물의 효과는 이 화합물이 5-HT2A 수용체의 비-환각유발성 리간드임을 암시한다. 일부 실시양태에서, 길항제 모드 센서 어세이에 대한 본원에서 제공된 화합물의 효과는 이 화합물이 5-HT2A 수용체의 비-환각유발성 리간드임을 암시한다. 일부 실시양태에서, 아고니스트 모드 및 길항제 모드 센서 어세이에 대한 본원에서 제공된 화합물의 효과는 함께 이 화합물이 5-HT2A 수용체의 비-환각유발성 리간드임을 암시한다.
일부 실시양태에서, 환각유발성 5-HT2A 아고니스트와 유사한 치료 잠재력을 나타내는 비-환각유발성 화합물이 기재된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 비-환각유발성 화합물은 신경계 질환에 대해 환각유발성 5-HT2A 아고니스트보다 더 우수한 치료 잠재력을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 5-HT2A 조절제이고 신경 가소성(예를 들어, 피질 구조적 가소성)을 촉진한다.
본원은 본원에 기재된 뇌 장애 및 다른 병태의 치료에 유용한 화합물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1의 구조로 표시된 화합물)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 5-HT2A 조절제이고 신경 가소성(예를 들어, 피질 구조적 가소성)을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A 조절제(예를 들어, 5-HT2A 아고니스트)는 뇌 장애를 치료하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 뇌 장애 또는 다른 병태는 감소된 신경 가소성, 감소된 피질 구조적 가소성, 감소된 5-HT2A 수용체 함량, 감소된 수상돌기 가지 복잡성, 수상돌기 가시의 상실, 감소된 수상돌기 분지 함량, 감소된 가시생성, 감소된 신경돌기생성, 신경돌기의 수축, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 5-HT2A 조절제로서 활성을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 5-HT2A 수용체를 활성화시킴으로써 생물학적 반응을 유발한다(예를 들어, 알로스테릭 조절, 또는 5-HT2A 수용체를 활성화시키는 생물학적 표적의 조절). 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 선택적 5-HT2A 조절제이고 신경 가소성(예를 들어, 피질 구조적 가소성)을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 신경 가소성의 촉진은 예를 들어, 증가된 수상돌기 가시 성장, 증가된 시냅스 단백질 합성, 강화된 시냅스 반응, 증가된 수상돌기 가지 복잡성, 증가된 수상돌기 분지 함량, 증가된 가시생성, 증가된 신경돌기생성, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 증가된 신경 가소성은 예를 들어, 뇌의 전방부의 증가된 피질 구조적 가소성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 5-HT2A 조절제(예를 들어, 5-HT2A 아고니스트)는 비-환각유발성 조절제이다. 일부 실시양태에서, 비-환각유발성 5-HT2A 조절제(예를 들어, 5-HT2A 아고니스트)는 조절제가 해리성 부작용을 유발하지 않는 신경계 질환을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 환각유발성은 시험관내에서 평가된다. 일부 실시양태에서, 시험관내에서 평가된 본원에 기재된 화합물의 환각유발성은 시험관내에서 평가된 환각유발성 동족체의 환각유발성과 비교된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 시험관내에서 환각유발성 동족체보다 더 적은 환각유발성을 이끌어낸다.
일부 실시양태에서, 비-환각유발성 5-HT2A 조절제(예를 들어, 5-HT2A 아고니스트)는 신경계 질환을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환은 감소된 신경 가소성, 감소된 피질 구조적 가소성, 감소된 5-HT2A 수용체 함량, 감소된 수상돌기 가지 복잡성, 수상돌기 가시의 상실, 감소된 수상돌기 분지 함량, 감소된 가시생성, 감소된 신경돌기생성, 신경돌기의 수축, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 비-환각유발성 5-HT2A 조절제(예를 들어, 5-HT2A 아고니스트)는 신경 가소성을 증가시키는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 비-환각유발성 5-HT2A 조절제(예를 들어, 5-HT2A 아고니스트)는 뇌 장애를 치료하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 비-환각유발성 5-HT2A 조절제(예를 들어, 5-HT2A 아고니스트)는 신경영양 인자의 번역, 전사 또는 분비 중 적어도 하나를 증가시키는 데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 임의의 화합물의 증가된 신경 가소성을 확인하는 실험 또는 어세이는 표현형 어세이, 수상돌기생성 어세이, 가시생성 어세이, 시냅스생성 어세이, Sholl 분석, 농도-반응 실험, 5-HT2A 아고니스트 어세이, 5-HT2A 길항제 어세이, 5-HT2A 결합 어세이 또는 5-HT2A 차단 실험(예를 들어, 케탄세린 차단 실험)이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물의 환각유발성을 확인하는 실험 또는 어세이는 마우스 머리-연축 반응(HTR) 어세이이다.
화합물
일부 경우, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 활성 대사물질 및 용매화물을 포함하는 본원에 기재된 화합물은 비-환각유발성 사이코플라스토겐이다. 일부 실시양태에서, (예를 들어, 본원에 기재된) 비-환각유발성 사이코플라스토겐은 뉴런 성장을 촉진하거나, 뉴런 구조를 개선하거나, 이들의 조합을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 수소, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
R2와 R3은 이들에 부착된 원자와 함께
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
의 구조를 가진 고리를 형성하고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나;
R2a와 R2b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R3a, R3b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하거나;
R4a와 R4b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하거나;
R5a와 R5b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
n 및 m은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, 여기서 (n + m)은 2 내지 4의 정수이고;
o 및 p는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, 여기서 (o + p)는 2 내지 4의 정수이고;
R10은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R11과 R12는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R13은 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이고;
X4는 N 또는 CR4이고;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환된다.
한 측면에서, 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 기재된다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 수소, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
R2와 R3은 이들에 부착된 원자와 함께
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
의 구조를 가진 고리를 형성하고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나;
R2a와 R2b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R3a, R3b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R3a 와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하거나;
R4a와 R4b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하거나;
R5a와 R5b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
n 및 m은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, 여기서 (n + m)은 5 내지 7의 정수이고;
o 및 p는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, 여기서 (o + p)는 5 내지 7의 정수이고;
R10은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R11과 R12는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R13은 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이고;
X4는 N 또는 CR4이고;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환된다.
임의의 모든 실시양태에 대해, 치환기는 나열된 대안의 서브세트 중에서 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 (n + m)은 5이다. 일부 실시양태에서, (n + m)은 6이다. 일부 실시양태에서, (n + m)은 7이다.
일부 실시양태에서, (n + m)은 2이다. 일부 실시양태에서, (n + m)은 3이다. 일부 실시양태에서, (n + m)은 4이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, m은 1이다. 일부 실시양태에서, m은 2이다. 일부 실시양태에서, m은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 1이고 m은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 1이고 m은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 2이고 m은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이고 m은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이고 m은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 1이고 m은 3이다.
일부 실시양태에서, R2a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2a는 수소이다. 일부 실시양태에서, R2a는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R2a는 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R2a는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2a는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2a는 할로알킬(예를 들어, C1-C6 할로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2b는 수소이다. 일부 실시양태에서, R2b는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R2b는 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R2b는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2b는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2b는 할로알킬(예를 들어, C1-C6 할로알킬)이다. 일부 실시양태에서, R2b는 C1-C3 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2a와 R2b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬(예를 들어, C4-C7 사이클로알킬)을 형성한다.
일부 실시양태에서, R3a는 수소이다. 일부 실시양태에서, R3a는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R3a는 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R3a는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3a는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3a는 할로알킬(예를 들어, C1-C6 할로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3b는 수소이다. 일부 실시양태에서, R3b는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R3b는 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R3b는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3b는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3b는 할로알킬(예를 들어, C1-C6 할로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R4a는 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R4a는 수소이다. 일부 실시양태에서, R4a는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R4a는 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R4a는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4a는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4a는 할로알킬(예를 들어, C1-C6 할로알킬)이다. 일부 실시양태에서, R4b는 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R4b는 수소이다. 일부 실시양태에서, R4b는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R4b는 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R4b는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4b는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4b는 할로알킬(예를 들어, C1-C6 할로알킬)이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 수소이고, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나, 하나 이상의 R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 수소이고, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 수소이고, 하나 이상의 R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, n은 1이고 m은 2이고, R2a 및 R2b는 수소이고, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나, 하나 이상의 R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, n은 1이고 m은 2이고, R2a 및 R2b는 수소이고, 한 세트의 R3a 및 R3b는 수소이고 다른 세트의 R3a 및 R3b는 독립적으로 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 다른 세트의 R3a 및 R3b는 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, 다른 세트의 R3a 및 R3b는 각각 메틸이다. 일부 실시양태에서, n은 1이고 m은 2이고, R2a 및 R2b는 수소이고, 한 세트의 R3a 및 R3b는 수소이고 다른 세트의 R3a 및 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, 다른 세트의 R3a 및 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 수소이고 R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 수소이고 하나 이상의 R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2와 R3은 이들에 부착된 원자와 함께
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
의 구조를 가진 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R2와 R3은 이들에 부착된 원자와 함께
Figure pct00016
,
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
의 구조를 가진 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R2와 R3은 이들에 부착된 원자와 함께
Figure pct00019
의 구조를 가진 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 수소이다. 일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2와 R3은 이들에 부착된 원자와 함께
Figure pct00020
의 구조를 가진 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 할로겐 또는 수소이다. 일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IA')의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00021
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐, 알킬 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 알킬 또는 헤테로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R10은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
X4는 N 또는 CR4이고;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IA)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00022
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐, 알킬 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 알킬 또는 헤테로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R10은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
X4는 N 또는 CR4이고;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
단, 화합물은
Figure pct00023
가 아니다.
일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R3a는 수소이고 R3b는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3a는 수소이고 R3b는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3a는 수소이고 R3b는
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
이다.
일부 실시양태에서, R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다. 일부 실시양태에서, R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 일부 실시양태에서, R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께
Figure pct00026
를 형성한다.
일부 실시양태에서, R3a 및 R3b는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IB')의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00027
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐, 알킬 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
X4는 N 또는 CR4이고;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IB)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00028
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐, 알킬 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
X4는 N 또는 CR4이고;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
단, 화합물은
Figure pct00029
가 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II')의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00030
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이고;
X4는 N 또는 CR4이고;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00031
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이고;
X4는 N 또는 CR4이고;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬이고;
단, 화합물은
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
가 아니다.
일부 실시양태에서, X7은 N이다.
일부 실시양태에서, X6은 N이다.
일부 실시양태에서, X5는 N이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이다.
일부 실시양태에서, X6은 N이고 X5는 CR5이다. 일부 실시양태에서, X6은 N이고 X5는 C-OCH3이다.
일부 실시양태에서, X5는 N이고 X6은 CR6이다. 일부 실시양태에서, X5는 N이고 X6은 C-OCH3이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고 X5는 CR5이다. 일부 실시양태에서, X4는 N이고 X5는 C-OCH3이다.
일부 실시양태에서, X7은 CR7이다.
일부 실시양태에서, X6은 CR6이다.
일부 실시양태에서, X5는 CR5이다.
일부 실시양태에서, X4는 CR4이다.
일부 실시양태에서, X7은 N이고 X4는 CR4이다.
일부 실시양태에서, X5는 CR5이고 X6은 CR6이다.
일부 실시양태에서, X7은 N이고, X4는 CR4이고, X5는 CR5이고, X6은 CR6이다.
일부 실시양태에서, R4는 수소, F, Cl, Br, OCH3 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X4는 C-H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-A')의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00034
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-A)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00035
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬이고;
단, 화합물은
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
가 아니다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, OCH3 또는 CH3이다.
일부 실시양태에서, R5는 수소이고 R6은 수소, Cl, Br, OCH3 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이고 R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이고 R6은 Cl이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이고 R6은 Br이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이고 R6은 OCH3이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이고 R6은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R5는 수소, Cl, Br, OCH3 또는 CH3이고 R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소, Cl, OCH3 또는 CH3이고 R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 Cl 또는 OCH3이고 R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 Cl이고 R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 Br이고 R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 OCH3이고 R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 CH3이고 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-A1)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00038
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이고;
R5는 할로겐, -O-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, -O-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 -O-C1-C6 알킬이고 R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R10은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R10은 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소, 메틸 또는 옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소 또는 옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소이다. 일부 실시양태에서, R10은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R10은 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, R10은 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R10은 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R10은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R10은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R10은 수소이다.
일부 실시양태에서, R10은 수소이고, R5는 수소이고, R6은 OCH3이고, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R10은 메틸이고, R5는 수소이고, R6은 OCH3이고, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, (o + p)는 5이다. 일부 실시양태에서, (o + p)는 6이다. 일부 실시양태에서, (o + p)는 7이다.
일부 실시양태에서, (o + p)는 2이다. 일부 실시양태에서, (o + p)는 3이다. 일부 실시양태에서, (o + p)는 4이다.
일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다. 일부 실시양태에서, o는 3이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 3이다. 일부 실시양태에서, o는 1이고 p는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 1이고 p는 2이다. 일부 실시양태에서, o는 2이고 p는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이고 p는 2이다. 일부 실시양태에서, o는 3이고 p는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 1이고 p는 3이다.
일부 실시양태에서, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 수소이다.
일부 실시양태에서, R13은 수소, 할로겐 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R13은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R13은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IC')의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00039
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R11과 R12는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
o는 1 내지 3이고;
X4는 N 또는 CR4이고;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IC)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00040
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R11과 R12는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
o는 1 내지 3이고;
X4는 N 또는 CR4이고;
X5는 N 또는 CR5이고;
X6은 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
단, o가 2이고, X4가 CR4이고, X5가 CR5이고, X6이 CR6이고, X7이 N인 경우, R6은 Br 또는 -NH2가 아니다.
일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다. 일부 실시양태에서, o는 3이다.
일부 실시양태에서, R11은 수소, 알킬, 또는 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R11은 알킬 또는 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-C6 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R11은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R11은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R12는 수소, 알킬, 또는 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R12는 알킬 또는 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R12는 C1-C6 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R12는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R12는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 C3-C5 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 헤테로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 알콕시로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -ORa, -NRbRc, C1-C6 알킬, 할로알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 C2-C4 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4 내지 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC3-C5사이클로알킬, -CF3, -OCF3 및 -NRbRc로부터 선택되고, 여기서 Rb와 Rc는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 내지 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3 및 -NRbRc로부터 선택되고, 여기서 Rb와 Rc는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 내지 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3 및 -NRbRc로부터 선택되고, 여기서 Rb와 Rc는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 R4 내지 R7 중 적어도 하나는 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3 및 -NRbRc로부터 선택되고, 여기서 Rb와 Rc는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 R5는 F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3 및 -NRbRc이고, 여기서 Rb와 Rc는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -ORa, -NRbRc, C1-C6 알킬, 할로알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 C2-C4 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4 내지 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC3-C5사이클로알킬, -CF3, -OCF3 및 -NRbRc로부터 선택되고, 여기서 Rb와 Rc는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R6은 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R5와 R6은 이들에 부착된 원자와 함께 고리에 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R5와 R6은 이들에 부착된 원자와 함께 디옥사닐 또는 디옥솔라닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X5는 CR5이고, X6은 CR6이고, X7은 CR7이고, R5 내지 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X4는 CR4이고, X5는 N이고, X6은 CR6이고, X7은 CR7이고, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X4는 CR4이고, X5는 CR5이고, X6은 N이고, X7은 CR7이고, R4, R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X4는 CR4이고, X5는 CR5이고, X6은 CR6이고, X7은 N이고, R4 내지 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X5는 CR5이고, X6은 N이고, X7은 CR7이고, R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X4는 CR4이고, X5는 N이고, X6은 CR6이고, X7은 N이고, R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X5는 CR5이고, X6은 CR6이고, X7은 N이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 -OCH3이다.
일부 실시양태에서, R5는 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 H이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R5는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 -OCH3이다.
일부 실시양태에서, R6은 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R6은 H이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R6은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 -OCH3이다.
일부 실시양태에서, R7은 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R7은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R7은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 -OCH3이다.
일부 실시양태에서, Ra는 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, Ra는 수소이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
일부 실시양태에서, Rb는 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, Rb는 수소이다. 일부 실시양태에서, Rb는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, Rb는 메틸이다.
일부 실시양태에서, Rc는 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, Rc는 수소이다. 일부 실시양태에서, Rc는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, Rc는 메틸이다.
화학식 (I)의 대표적인 화합물은 하기 화합물들을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다:
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
화학식 (I)의 다른 대표적인 화합물은 하기 화합물들을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다:
Figure pct00045
Figure pct00046
일부 실시양태에서, 본원은 표 1에서 제공된 구조를 가진 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이러한 화합물 또는 이러한 입체이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
다양한 변수에 대해 전술된 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 당분야에서 숙련된 자는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 기 및 이의 치환기를 선택한다.
화합물의 추가 형태
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 임의의 화합물은 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 염(예를 들어, 본원에서 제공된 화합물의 푸마르산염 또는 본원에서 제공된 화합물의 말레산염)이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 임의의 화합물은 본원에서 제공된 화합물의 푸마르산염이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 임의의 화합물은 본원에서 제공된 화합물의 말레산염이다.
마찬가지로, 동일한 유형의 활성을 가진 이 화합물들의 활성 대사물질은 본 개시내용의 범위에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등을 가진 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본원에서 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물을 산과 반응시킴으로써 수득된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(즉, 유리 염기 형태)은 염기성을 띠고 유기산 또는 무기산과 반응한다. 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 및 메타인산을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 유기산은 1-하이드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-하이드록시에탄설폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세트아미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산(L); 아스파르트산(L); 벤젠설폰산; 벤조산; 캄포르산(+); 캄포르-10-설폰산(+); 카프르산(데칸산); 카프로산(헥산산); 카프릴산(옥탄산); 탄산; 신남산; 구연산; 사이클람산; 도데실황산; 에탄-1,2-디설폰산; 에탄설폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타르산; 젠티신산; 글루코헵톤산(D); 글루콘산(D); 글루쿠론산(D); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글리콜산; 히푸르산; 이소부티르산; 젖산(DL); 락토바이온산; 라우르산; 말레산; 말산(-L); 말론산; 만델산(DL); 메탄설폰산; 나프탈렌-1,5-디설폰산; 나프탈렌-2-설폰산; 니코틴산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산; 인산; 프로프리온산; 피로글루탐산(-L); 살리실산; 세박산; 스테아르산; 석신산; 황산; 주석산(+L); 티오시안산; 톨루엔설폰산(p); 및 운데실렌산을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(즉, 유리 염기 형태)은 염기성을 띠고 말레산과 반응한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(즉, 유리 염기 형태)은 염기성을 띠고 푸마르산과 반응한다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물을 염기와 반응시킴으로써 수득된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 산성을 띠고 염기와 반응한다. 이러한 상황에서, 화학식 (I)의 화합물의 산성 양성자는 금속 이온, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 알루미늄 이온으로 대체된다. 일부 경우, 본원에 기재된 화합물은 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 메글루민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 유기 염기와 배위결합한다. 다른 경우, 본원에 기재된 화합물은 아르기닌, 라이신 등과 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 아미노산과 함께 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 함께 염을 형성하는 데 사용되는 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 나트륨 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 메글루민 염, N-메틸글루카민 염 또는 암모늄 염으로서 제조된다.
약학적으로 허용되는 염의 언급은 용매 부가 형태를 포함함을 이해해야 한다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등을 사용한 결정화의 과정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 또한, 본원에서 제공된 화합물은 임의로 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재한다.
본원에 기재된 방법 및 제제는 화학식 (I)의 구조를 가진 화합물의 N-산화물(적절한 경우) 또는 약학적으로 허용되는 염의 사용뿐만 아니라, 동일한 유형의 활성을 가진 이 화합물들의 활성 대사물질의 사용도 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 유기 라디칼(예를 들어, 알킬 기, 방향족 고리)의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하다. 유기 라디칼로의 적절한 치환기의 혼입은 이 대사 경로를 감소시키거나, 최소화하거나 제거할 것이다. 특정 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소시키거나 제거하기 위한 적절한 치환기는 예를 들어, 할로겐, 중수소, 알킬 기, 할로알킬 기 또는 중수소알킬 기이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소(예를 들어, 방사성동위원소)에 의해 표지되거나, 발색단 또는 형광 모이어티, 생체발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이들로 제한되지 않는 또 다른 수단에 의해 표지된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 및 질량수를 가진 원자로 대체된다는 사실을 제외하고 본원에서 제시된 다양한 화학식 및 구조로 언급된 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 염소, 요오드, 인의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 124I, 125I, 131I, 32P 및 33P를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 혼입되어 있는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 유용하다. 한 측면에서, 중수소와 같은 동위원소를 사용한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯된 특정 치료 이점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구를 부여한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 수소는 중수소로 대체된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가지며, 각각의 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R 배열로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 S 배열로 존재한다. 본원에서 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 개별 거울상이성질체, 회전장애이성질체 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물도 포함한다. 본원에서 제공된 화합물 및 방법은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E) 및 주삼멘(zusammen)(Z) 이성질체뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물도 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물은 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1) 또는 표 1)의 구조로 표시된 화합물의 라세미체 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1) 또는 표 1)의 구조로 표시된 화합물의 라세미체이다.
개별 입체이성질체는 원하는 경우 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리 또는 비키랄 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 부분입체이성질체의 분리 또는 적절한 용매 또는 용매의 혼합물에서의 결정화 및 재결정화와 같은 방법에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물의 라세미체 혼합물을 광학적 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물/염을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고 광학적으로 순수한 개별 거울상이성질체를 회수함으로써 그들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 개별 거울상이성질체의 분할은 본원에 기재된 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용함으로써 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 부분입체이성질체는 용해도의 차이에 기반한 분리/분할 기법에 의해 분리된다. 다른 실시양태에서, 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피, 또는 부분입체이성질체 염의 형성 및 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 수행된다(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981). 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의해 수득된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 프로드러그로서 제조된다. 일부 경우, 프로드러그는 생체내에서 모 약물로 전환되는 작용제이다. 일부 경우, 프로드러그는 모 약물보다 투여하기 더 쉽기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용 가능한 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 추가로 또는 대안적으로, 프로드러그는 또한 약학 조성물에서 모 약물에 비해 개선된 용해도를 가진다. 일부 실시양태에서, 프로드러그의 설계는 유효 수용성을 증가시킨다. 제한 없이, 프로드러그의 예는 에스테르("프로드러그")로서 투여된 후 대사적으로 가수분해되어 활성 물질을 제공하는, 본원에 기재된 화합물이다. 프로드러그의 추가 예는 산 기에 결합된 짧은 펩타이드(폴리아미노산)이고, 여기서 펩타이드는 대사되어 활성 모이어티를 드러낸다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여 시, 프로드러그는 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 프로드러그는 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태의 화합물로 효소에 의해 대사된다.
본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 에스테르, 에테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, N-알킬옥시아실 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르 및 설폰네이트 에스테르를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 본원에 각각 참고로 포함되는 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.]; 문헌[Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396]; 문헌[Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191]; 및 문헌[Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 하이드록실 기는 프로드러그를 형성하는 데 사용되고, 여기서 하이드록실 기는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 당 에스테르, 에테르 등에 혼입된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 하이드록실 기는 프로드러그이고, 여기서 하이드록실은 생체내에서 대사되어 카르복실산 기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 카르복실 기는 생체내에서 대사되어 카르복실산 기를 제공하는 에스테르 또는 아미드(즉, 프로드러그)를 제공하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 알킬 에스테르 프로드러그로서 제조된다.
본원에 기재된 화합물의 프로드러그 형태는 청구범위 내에 포함되고, 여기서 프로드러그는 생체내에서 대사되어 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.
일부 실시양태에서, 하이드록실 기(들), 아미노 기(들) 및/또는 카르복실산 기(들) 중 어느 하나는 프로드러그 모이어티를 제공하기에 적합한 방식으로 작용화된다. 일부 실시양태에서, 프로드러그 모이어티는 전술된 바와 같다.
추가적 또는 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이를 필요로 하는 유기체에게 투여될 때 대사되어, 원하는 치료 효과를 비롯한 원하는 효과를 생성하는 데 사용되는 대사물질을 생성한다.
일부 경우, 본원에 개시된 화합물의 대사물질은 화합물이 대사될 때 형성되는 그 화합물의 유도체이다. 일부 경우, 본원에서 제공된 화합물의 "활성 대사물질"은 이 화합물이 대사될 때 형성되는, 본원에서 제공된 화합물의 생물학적 활성 유도체이다. 일부 경우, 대사는 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응을 포함하나 이들로 제한되지 않음)의 총합이다. 일부 경우, 효소는 화합물에 대한 특정 구조적 변경을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매하는 반면, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제(uridine diphosphate glucuronyltransferase)는 활성화된 글루쿠론산 분자를 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 유리 설프하이드릴 기로 전달하는 것을 촉매한다. 일부 경우, 화합물을 숙주에게 투여하고 숙주의 조직 샘플을 분석함으로써, 또는 화합물을 시험관내에서 간 세포와 함께 인큐베이션하고 생성된 화합물을 분석함으로써, 본원에 개시된 화합물의 대사물질을 임의로 확인한다.
화합물의 합성
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 표준 합성 기법의 이용 또는 당분야에 공지된 방법과 본원에 기재된 방법의 병용에 의해 합성된다.
달리 명시되지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 기존 방법들이 이용된다.
화합물은 예를 들어, 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc]에 기재된 기법과 같은 표준 유기 화학 기법을 이용함으로써 제조된다. 본원에 기재된 합성 변환을 위한 대안적인 반응 조건, 예컨대, 용매, 반응 온도, 반응 시간의 변경뿐만 아니라, 상이한 화학 시약 및 다른 반응 조건도 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 실시예에 요약된 바와 같이 합성된다.
약학 조성물
일부 실시양태에서, 본원은 본원에서 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1로 표시된 구조를 가진 화합물) 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물로 제제화된다. 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용되는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 사용함으로써 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의해 좌우된다. 본원에 기재된 약학 조성물의 요약은 예를 들어, 이러한 개시내용에 대해 본원에 참고로 포함되는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 문헌[Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999]에서 발견된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물 중의 본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 투여된다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이 방법은 장 경로(경구, 위 또는 십이지장 공급 관, 직장 좌약 및 직장 관장을 포함함), 비경구 경로(동맥내, 심장내, 피내, 십이지장내, 골수내, 근육내, 골내, 복강내, 척수강내, 혈관내, 정맥내, 유리체강내, 경막외 및 피하를 포함하는 주사 또는 주입), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소(표피, 진피, 관장, 점안액, 점이액, 비강내, 질을 포함함) 투여를 통한 전달을 포함하나, 이들로 제한되지 않지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어, 수용자의 병태 및 장애에 의해 좌우될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어, 수술 동안 국소 주입, 국소 도포, 예컨대, 크림 또는 연고, 주사, 카테터 또는 임플란트에 의해 치료를 필요로 하는 부위에 국소 투여될 수 있다. 투여는 병든 조직 또는 장기의 부위에서 직접 주사에 의해 달성될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 약학 조성물은 미리 결정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 개별 유닛; 산제 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액상 유화액 또는 유중수 액상 유화액으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공된다.
경구 사용될 수 있는 약학 조성물은 정제, 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-피트(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴과 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분을 사용한 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 산제 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적절한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 코팅되거나 스코어링되고 내부의 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화된다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 용량으로 존재해야 한다. 푸쉬-피트 캡슐은 충전제, 예컨대, 락토스, 결합제, 예컨대, 전분 및/또는 윤활제, 예컨대, 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대, 지방유, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜에 용해될 수 있거나 현탁될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다. 당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 식별하거나 특징규명하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 주사, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화된다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 유닛 제형, 예를 들어, 앰플 또는 다회 용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 조성물은 유닛 용량 또는 다회 용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공될 수 있고, 사용 직전 멸균 액상 담체, 예를 들어, 식염수 또는 발열원 무함유 멸균수의 첨가만을 요구하는 분말 형태 또는 냉동건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 약학 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성을 갖게 만드는 용질을 함유할 수 있는, 활성 화합물의 수성 멸균 주사 용액 및 비수성(유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 멸균 현탁액 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예컨대, 참께유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 또는 작용제도 함유할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 상기 구체적으로 언급된 성분 이외에 해당 제제의 유형을 고려하여 당분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 화합물 및 조성물은 향미제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
치료 방법, 투약 및 치료 용법
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 뉴런 성장의 촉진 및/또는 뉴런 구조의 개선에 유용하다.
본원은 시냅스 연결성 및/또는 가소성의 상실과 관련된 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용한 비-환각유발성 사이코플라스토겐을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1의 구조로 표시된 화합물)을 개체에게 투여함으로써 개체에서 신경 가소성(예를 들어, 피질 구조적 가소성)을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1의 구조로 표시된 화합물)을 개체에게 투여함으로써 개체에서 5-HT2A를 조절하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1의 구조로 표시된 화합물)을 개체에게 투여함으로써 개체에서 5-HT2A를 작동시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체는 뇌 장애 또는 본원에 기재된 다른 병태를 갖거나 이러한 뇌 장애 또는 병태로 진단받는다.
일부 실시양태에서, 본원은 뉴런 성장의 촉진을 필요로 하는 개체에서 뉴런 성장을 촉진하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물 또는 약학 조성물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1로 표시된 구조를 가진 화합물)을, 이러한 촉진을 필요로 하는 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 뉴런 구조의 개선을 필요로 하는 개체에서 뉴런 구조를 개선하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물 또는 약학 조성물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1로 표시된 구조를 가진 화합물)을, 이러한 개선을 필요로 하는 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 5-하이드록시트립타민 수용체 2A(5-HT2A) 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 개체에서 이러한 수용체의 활성을 조절하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물 또는 약학 조성물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1로 표시된 구조를 가진 화합물)을, 이러한 조절을 필요로 하는 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 5-하이드록시트립타민 수용체 2A(5-HT2A)에서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물 또는 약학 조성물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1로 표시된 구조를 가진 화합물)을, 이러한 치료를 필요로 하는 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 시냅스 연결성, 가소성 또는 이들의 조합의 상실에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물 또는 약학 조성물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1로 표시된 구조를 가진 화합물)을, 이러한 치료를 필요로 하는 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 신경계 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 이러한 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물 또는 약학 조성물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-A1), 또는 표 1로 표시된 구조를 가진 화합물)을, 이러한 치료를 필요로 하는 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물을 투여받은 개체는 환각유발 사건을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물을 투여받은 개체는 환각유발 사건을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물을 투여받은 개체는 본원에서 제공된 화합물이 개체에서 특정 최대 농도(Cmax)에 도달한 후 환각유발 사건을 가진다. 일부 실시양태에서, 개체에서 특정 최대 농도(Cmax)는 본원에서 제공된 화합물의 환각유발 역치이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 본원에서 제공된 화합물의 환각유발 역치 미만으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 기재되고, 여기서 질환 또는 장애는 신경계 질환 및 장애이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경계 질환을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 예를 들어, 항중독 성질, 항우울 성질, 항불안 성질 또는 이들의 조합을 가진다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환은 신경정신과 질환이다. 일부 실시양태에서, 신경정신과 질환은 기분 또는 불안 장애이다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환은 편두통, 두통(예를 들어, 군발성 두통), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 불안증, 우울증, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신 장애, 치료 내성 우울증, 자살 생각, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 조현병, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 및 중독(예를 들어, 물질 사용 장애)이다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환은 편두통 또는 군발성 두통이다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환은 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병이다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환은 정신 장애, 치료 내성 우울증, 자살 생각, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 조현병, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 중독(예를 들어, 물질 사용 장애), 우울증 또는 불안증이다. 일부 실시양태에서, 신경정신과 질환은 정신 장애, 치료 내성 우울증, 자살 생각, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 조현병, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 중독(예를 들어, 물질 사용 장애), 우울증 또는 불안증이다. 일부 실시양태에서, 신경정신과 질환 또는 신경계 질환은 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 중독(예를 들어, 물질 사용 장애), 조현병, 우울증 또는 불안증이다. 일부 실시양태에서, 신경정신과 질환 또는 신경계 질환은 중독(예를 들어, 물질 사용 장애)이다. 일부 실시양태에서, 신경정신과 질환 또는 신경계 질환은 우울증이다. 일부 실시양태에서, 신경정신과 질환 또는 신경계 질환은 불안증이다. 일부 실시양태에서, 신경정신과 질환 또는 신경계 질환은 외상 후 스트레스 장애(PTSD)이다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환은 뇌졸중 또는 외상성 뇌 손상이다. 일부 실시양태에서, 신경정신과 질환 또는 신경계 질환은 조현병이다.
일부 경우, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 5-하이드록시트립타민(5-HT) 수용체의 조절에 유용하다. 일부 실시양태에서, 화합물 및 방법에 의해 조절되는 5-HT 수용체는 5-하이드록시트립타민 수용체 2A(5-HT2A)이다.
일부 경우, 본원은 5-HT2A 활성과 관련된 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용한 5-하이드록시트립타민 수용체 2A(5-HT2A)의 조절제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 5-HT2A 활성의 억제 또는 감소로부터 이익을 얻을 포유동물의 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 뉴런 성장의 촉진 및/또는 뉴런 구조의 개선으로부터 이익을 얻을 포유동물의 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다.
본원에 기재된 질환 또는 병태 중 임의의 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이러한 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물질, 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 치료 유효량으로 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료적 적용에서, 이 조성물은 질환 또는 병태의 증상들 중 적어도 하나의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로, 이 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 포유동물에게 투여된다. 이 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 선행 치료, 포유동물의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 의료 전문가의 판단에 의해 좌우된다. 치료 유효량은 용량 증량 및/또는 용량 범위 임상 시험을 포함하나 이들로 제한되지 않는 방법에 의해 임의로 결정된다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나 걸릴 위험이 있는 포유동물에게 투여된다. 이러한 양은 "예방 유효량 또는 유효 용량"으로서 정의된다. 이 용도에서, 정확한 양은 포유동물의 건강 상태, 체중 등에 의해서도 좌우된다. 포유동물에 사용될 때, 이 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 선행 치료, 포유동물의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 의료 전문가의 판단에 의해 좌우될 것이다. 한 측면에서, 예방적 치료는 질환 또는 병태의 증상이 다시 나타나는 것을 예방하기 위해 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을, 치료되는 질환의 적어도 하나의 증상을 이전에 경험하였고 현재 관해 상태에 있는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
포유동물의 상태가 개선되지 않는 특정 실시양태에서, 포유동물의 질환 또는 병태의 증상을 호전시키거나 달리 제어하거나 제한하기 위해, 의료 전문가의 재량에 따라 만성적으로, 즉 포유동물 수명의 지속기간 전체를 포함하는 연장된 기간 동안 화합물을 투여한다.
포유동물의 상태가 개선되는 특정 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량을 일시적으로 감소시키거나 특정 기간(즉, "휴약기") 동안 일시적으로 중단한다. 특정 실시양태에서, 휴약기의 길이는 예를 들어, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일 또는 28일 초과의 기간을 포함하는 2일 내지 1년이다. 휴약기 동안 용량 감소는 예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 포함하는 10% 내지 100%의 용량 감소이다.
일단 환자의 상태가 개선되면, 필요에 따라 유지 용량을 투여한다. 이어서, 특정 실시양태에서, 투여 용량 또는 빈도, 또는 이들 둘 다는 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준까지 증상의 함수로서 감소된다. 그러나 특정 실시양태에서, 포유동물은 증상의 임의의 재발 시 장기간 간헐적 치료를 필요로 한다.
이러한 양에 상응하는 주어진 작용제의 양은 구체적인 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 정체성(예를 들어, 체중, 성별)과 같은 요인에 따라 다르지만, 그럼에도 불구하고 예를 들어, 투여되는 구체적인 작용제, 투여 경로, 치료되는 병태 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 비롯한 구체적인 사례 주변 환경에 따라 결정된다.
그러나, 일반적으로 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 하루에 0.01 mg 내지 5000 mg이다. 한 측면에서, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 하루에 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 한 실시양태에서, 원하는 용량은 단일 용량으로, 또는 동시에 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량, 예를 들어, 하루에 2회, 3회 또는 4회 이상의 하위용량으로 편리하게 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 적절한 1일 용량은 체중당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 제형에서 활성 성분의 1일 용량 또는 양은 개별 치료 용법에 관한 다수의 변수를 기반으로, 본원에 표시된 범위보다 더 낮거나 더 높다. 다양한 실시양태에서, 1일 용량 및 유닛 용량은 사용되는 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도 및 의사의 판단을 포함하나 이들로 제한되지 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 용법의 독성 및 치료 효능은 LD50 및 ED50의 결정을 포함하나 이들로 제한되지 않는, 세포 배양 또는 실험 동물의 표준 약학 절차에 의해 측정된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며 LD50과 ED50 사이의 비로서 표현된다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간을 포함하는 포유동물에서 사용하기 위한 치료 유효 1일 용량 범위 및/또는 치료 유효 유닛 용량을 공식화하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 1일 용량은 최소한의 독성과 함께 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 1일 용량 범위 및/또는 유닛 용량은 사용되는 제형 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변한다.
상기 언급된 측면들 중 임의의 측면에서, 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 (a) 포유동물에게 전신 투여되고/되거나; (b) 포유동물에게 경구 투여되고/되거나; (c) 포유동물에게 정맥내 투여되고/되거나; (d) 포유동물에게 주사에 의해 투여되고/되거나; (e) 포유동물에게 국소 투여되고/되거나; (f) 포유동물에게 비전신 또는 국소 투여되는 추가 실시양태를 제공한다.
상기 언급된 측면들 중 임의의 측면에서, (i) 화합물이 하루에 1회 투여되거나; (ii) 화합물이 포유동물에게 하루에 걸쳐 다회 투여되는 추가 실시양태를 포함하는, 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가 실시양태를 제공한다.
상기 언급된 측면들 중 임의의 측면에서, (i) 화합물이 단일 용량으로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되거나; (ii) 다회 투여 사이의 시간이 매 6시간이거나; (iii) 화합물이 8시간마다 포유동물에게 투여되거나; (iv) 화합물이 12시간마다 포유동물에게 투여되거나; (v) 화합물이 24시간마다 포유동물에게 투여되는 추가 실시양태를 포함하는, 유효량의 화합물의 다회 투여를 포함하는 추가 실시양태를 제공한다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 방법은 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되는 휴약기를 포함하고; 휴약기의 말기에 화합물의 투여가 재개된다. 한 실시양태에서, 휴약기의 길이는 2일부터 1년까지 다양하다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물들 중 한 화합물의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 향상된다(즉, 보조제는 그 자체로는 최소한의 치료 이점을 갖지만, 또 다른 치료제와 함께 환자에 대한 전체 치료 이점을 향상시킨다). 또는, 일부 실시양태에서, 환자가 경험하는 이점은 마찬가지로 치료 이점을 가진 또 다른 작용제(치료 용법도 포함함)와 함께 본원에 기재된 화합물들 중 한 화합물을 투여함으로써 증가된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 하나 이상의 추가 작용제, 예컨대, 추가 치료 유효 약물, 보조제 등과 함께 투여될 때, 상이한 치료 유효 용량의 본원에 개시된 화합물이 약학 조성물의 제제화 및/또는 치료 용법에 사용될 것이다. 조합 치료 용법에 사용하기 위한 약물 및 다른 작용제의 치료 유효 용량은 활성 성분 그 자체에 대해 전술된 수단과 유사한 수단에 의해 임의로 결정된다. 나아가, 본원에 기재된 예방/치료 방법은 독성 부작용을 최소화하기 위해 메트로노믹(metronomic) 투약의 이용, 즉 더 빈번하고 더 낮은 용량의 제공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 치료 용법은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여가 본원에 기재된 제2 작용제를 사용한 치료 전, 동안 또는 후 개시되고, 제2 작용제를 사용한 치료 동안 또는 제2 작용제를 사용한 치료의 종료 후 임의의 시간까지 계속되는 치료 용법을 포함한다. 이것은 함께 사용되는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 제2 작용제가 동시에 또는 상이한 시간에, 그리고/또는 치료 기간 동안 감소하거나 증가하는 간격으로 투여되는 치료도 포함한다. 조합 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간에 시작되고 중단되는 주기적인 치료를 추가로 포함한다.
경감시키고자 하는 질환(들)을 치료하거나, 예방하거나 호전시키기 위한 용량 용법은 다양한 요인(예를 들어, 대상체가 앓고 있는 질환 또는 장애; 대상체의 연령, 체중, 성별, 식단 및 의학적 상태)에 따라 변경된다. 따라서, 일부 경우, 실제로 이용되는 용량 용법은 다양하고, 일부 실시양태에서 본원에 기재된 용량 용법으로부터 벗어난다.
실시예
하기 실시예는 예증 목적으로만 제공되며 본원에서 제공된 청구범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
일반
달리 언급되지 않는 한, 모든 시약은 상업적으로 입수되었고 정제 없이 사용되었다. DMSO는 12 psi N2 하에 활성화된 알루미나 컬럼을 통과함으로써 정제되었다. 반응은 감압(약 1 Torr) 하에 화염 건조된 유리제품을 사용함으로써 수행되었다. 크로마토그래피에 의해 정제된 화합물은 로딩 전에 실리카 겔에 흡착되었다. 박층 크로마토그래피는 밀리포어 실리카 겔 60 F254 실리카 겔 플레이트 상에서 수행되었다. 현상된 크로마토그램의 시각화는 형광 켄칭, 또는 닌하이드린 또는 수성 몰리브덴산세륨암모늄(CAM)을 사용한 염색에 의해 달성되었다.
1H 및 13C에 대한 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 각각 400 및 100 MHz에서 작동하는 Bruker 400, 600 및 150 MHz에서 작동하는 Varian 600, 또는 800 및 200 MHz에서 작동하는 Bruker 800 상에서 획득되었고 잔류 용매 신호에 따라 내부 기준으로 사용된다. 1H NMR에 대한 데이터는 다음과 같이 기록된다: 화학적 이동(δ, ppm), 다중도(s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항), 통합, 커플링 상수(Hz). 13C NMR에 대한 데이터는 화학적 이동(δ, ppm)의 관점에서 보고된다. 적외선 스펙트럼은 Smart iTX 액세서리(다이아몬드 ATR)를 갖춘 써모 니콜렛(Thermo Nicolet) iS10 FT-IR 분광계를 이용함으로써 기록되었고 흡수 주파수(ν, cm-1)로 보고된다. 액체 크로마토그래피-질량 분광측정(LC-MS)은 ACQUITY Arc QDa 검출기를 갖춘 워터스(Waters) LC-MS를 이용함으로써 수행되었다.
화학반응
일반 합성 반응식:
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 반응식 1에 요약된 바와 같이 제조된다.
Figure pct00055
반응식 1에서, X4 내지 X7, R1 및 R10은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 1-메틸아제판-4-온 염산염(1.0 당량)에 이어 진한 수성 HCl(6.0 당량)을 EtOH 중의 치환된 방향족 하이드라진 염산염(1.0 mmol)의 용액(0.1 M)에 첨가한다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 반응의 진행을 TLC로 모니터링한다.
일부 실시양태에서, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축한다. 유성 잔류물을 DCM(약 25 ㎖)에 용해시키고 1 M 수성 NaOH(약 20 ㎖)으로 염기성화한다. 수층을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 오일을 제공하고, 이를 CH2Cl2 중의 다양한 %의 MeOH과 함께 0.5% NH4OH을 사용하는 콤비-플래쉬로 정제한다. TLC에 의해 더 깨끗한 분획을 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 EtOAc로 희석하고 물로 몇 번 세척한다. 유기층을 분리한 후 증발시키고 건조하여 순수한 생성물을 수득한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 반응식 2에 요약된 바와 같이 제조된다.
Figure pct00056
반응식 2에서, R4 내지 R7, R1 및 R10은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 적합한 아제피논(예를 들어, 1-메틸아제판-4-온(1.0 당량))을 적합한 산(예를 들어, 폴리인산)(PPA)) 중의 치환된 방향족 하이드라진 하이드로클로라이드(1.0 mmol)의 용액(0.1 M)에 첨가한다. 혼합물을 150℃에서 8시간 동안 가열하고 반응의 진행을 TLC로 모니터링한다.
일부 실시양태에서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 적합한 염기(예를 들어, NaOH 용액(물 중의 2.0 M, 50 ㎖))로 염기성화하고, 미정제 반응 혼합물을 CH2Cl2 중의 10% MeOH(2 X 50 ㎖)로 추출한다. 일부 실시양태에서, 합한 유기층을 NaCl 수용액으로 세척하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(예를 들어, MeOH/CH2Cl2)로 정제한다.
일부 실시양태에서, 정제된 화합물을 염 형태로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 모든 고체가 용해될 때까지 아세톤 중의 적합한 산(예를 들어, 푸마르산)(0.8 당량)의 용액(0.1 M)을 밀봉된 튜브 내에서 50℃에서 교반한다. 일부 실시양태에서, 아세톤 중의 정제된 화합물(1.0 당량)의 용액(0.1 M)을 첨가한다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과로 제거하고, 아세톤으로 세척하고 건조하여 정제된 화합물의 푸마르산 염을 제공한다.
2-하이드라진일-6-메톡시피리딘(I-2)의 제조:
Figure pct00057
하이드라진 용액(물 중의 70%, 64 ㎖)을 2-클로로-6-메톡시피리딘(I-1, 3.2 g, 22.2 mmol, 1.0 당량)에 첨가하고 반응 혼합물을 130℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaOH 수용액(2.0 M, 70 ㎖)을 첨가하고 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 X 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 수용액(25 ㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 2.2 g의 미정제 중간체 I-2를 제공하였다.
2-메톡시-6-(1-메틸하이드라진일)피리딘(I-3)의 제조:
Figure pct00058
하이드라진 대신에 메틸 하이드라진을 사용하였다는 점을 제외하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같이 중간체 I-3을 제조하였다. 미정제 수율: 180 mg.
2-하이드라진일-6-메틸피리딘(I-4)의 제조:
Figure pct00059
2-클로로-6-메톡시피리딘 대신에 2-클로로-6-메틸피리딘을 사용하였다는 점을 제외하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같이 중간체 I-4를 제조하였다. 미정제 수율: 1.1 g.
2-메틸-6-(1-메틸하이드라진일)피리딘(I-5)의 제조:
Figure pct00060
2-클로로-6-메톡시피리딘 대신에 2-클로로-6-메틸피리딘을 사용하고 하이드라진 대신에 메틸 하이드라진을 사용하였다는 점을 제외하고 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같이 중간체 I-5를 제조하였다. 미정제 수율: 0.9 g
tert-부틸 5,8,9,10-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트(I-6)의 제조:
Figure pct00061
트리에틸아민(0.84 ㎖, 6.0 mmol, 1.5 당량)을 THF(3.75 ㎖)와 MeOH(3.75 ㎖)의 혼합물 중의 화합물 17(750 mg, 4.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. Boc2O(699 mg, 3.2 mmol, 0.8 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 천천히 실온으로 가온하고 추가 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 미정제 반응 잔류물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 수용액으로 세척하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 미정제 반응 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1% MeOH)로 정제하여 중간체 I-6을 제공하였다. 수율: 450 mg, 39%, 옅은 황색 시럽; m/z=288.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.29 (br s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.85 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.44 - 1.41 (m, 9H).
tert-부틸 10-메틸-5,8,9,10-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트(I-7)의 제조:
Figure pct00062
NaH(광유 중의 60%, 94 mg, 2.34 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 DMF(4.5 ㎖) 중의 중간체 I-6(450 mg, 1.56 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(444 mg, 3.13 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 추가 12시간 동안 교반하였다. 빙냉수를 조심스럽게 첨가하고 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 빙냉수 및 NaCl 수용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 미정제 반응 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1% MeOH)로 정제하여 중간체 I-7을 제공하였다. 수율: 200 mg, 42%, 회백색 고체); m/z=302.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (br d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.43 (br d, J = 4.1 Hz, 9H).
tert-부틸 2-브로모-5,8,9,10-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트(I-8)의 제조:
Figure pct00063
출발 물질로서 화합물 16을 사용하였다는 점을 제외하고 중간체 I-6에 대해 기재된 바와 같이 중간체 I-8을 제조하였다. 수율: 50 mg, 10%, 회백색 고체; m/z= 364.0 [M-H]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 8.33 - 8.20 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 4H), 3.06 - 2.88 (m, 4H), 1.54 (s, 11H), 1.46 - 1.45 (m, 1H).
tert-부틸 2-브로모-10-메틸-5,8,9,10-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트(I-9)의 제조:
Figure pct00064
출발 물질로서 중간체 I-8을 사용하였다는 점을 제외하고 중간체 I-7에 대해 기재된 바와 같이 중간체 I-9를 제조하였다. 수율: 40 mg, 78%, 갈색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 5H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 3H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.88 (s, 1H), 1.48 (br s, 9H).
tert-부틸 3-클로로-5,8,9,10-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트(I-10)의 제조:
Figure pct00065
출발 물질로서 화합물 13을 사용하였다는 점을 제외하고 중간체 I-6에 대해 기재된 바와 같이 중간체 I-10을 제조하였다. 미정제 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
tert-부틸 3-클로로-10-메틸-5,8,9,10-테트라하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트(I-11)의 제조:
Figure pct00066
출발 물질로서 중간체 I-10을 사용하였다는 점을 제외하고 중간체 I-7에 대해 기재된 바와 같이 중간체 I-11을 제조하였다. 미정제 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 1)
Figure pct00067
폴리인산(60 ㎖)을 I-2(3.0 g, 21.5 mmol, 1.0 당량)와 1-메틸아제판-4-온 하이드로클로라이드(3.5 g, 21.5 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 150℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaOH 용액(물 중의 2.0 M, 50 ㎖)을 첨가하여 염기성화하고, 미정제 반응 혼합물을 CH2Cl2 중의 10% MeOH(2 X 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 수용액으로 세척하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 미정제 반응 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 생성하였다. 수율: 300 mg, 6%, 옅은 황색 시럽; m/z=232.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 6H), 2.39 (s, 4H).
모든 고체가 용해될 때까지 아세톤(2.0 ㎖) 중의 푸마르산(20 mg, 0.17 mmol, 0.8 당) 용액을 밀봉된 튜브 내에서 50℃에서 교반한 다음, 아세톤(1.0 ㎖) 중의 화합물 1(50 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과로 제거하고, 아세톤으로 세척하고 건조하여, 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 생성하였다. 수율: 옅은 갈색 고체로서 40 mg, 0.12 mmol, 53%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.51 (m, 2H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 6H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 3H).
2-메톡시-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 2):
Figure pct00068
1-메틸아제판-4-온 하이드로클로라이드 대신에 아제판-4-온 하이드로클로라이드를 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-메톡시-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 300 mg, 6%, 회백색 반고체; m/z=218.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.89 (br dd, J = 2.8, 5.9 Hz, 4H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 2H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-메톡시-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서 400 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.43 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.13 - 3.07 (m, 4H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 2H).
2-메톡시-7,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 3):
Figure pct00069
중간체 I-2 대신에 중간체 I-3을 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-메톡시-7,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 옅은 황색 시럽으로서 70 mg, 22%; m/z=246.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.64 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-메톡시-7,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 황색 고체로서 70 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 - 7.70 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.46 - 6.43 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 6H), 2.42 (s, 3H).
2-메톡시-7-(옥세탄-3-일-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 4):
Figure pct00070
3-옥세타논(73 mg, 1.01 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 MeOH(0.55 ㎖)과 THF(0.55 ㎖)의 혼합물 중의 2-메톡시-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀(110 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 고체 NaCNBH3(127 mg, 2.02 mmol, 4.0 당량)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 추가 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 미정제 반응 잔류물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 수용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하고 여액을 진공에서 농축하여, 미정제 반응 잔류물을 제공하였고, 이를 분취 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 2-메톡시-7-(옥세탄-3-일-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 생성하였다. 수율: 30 mg, 21%, 회백색 반고체; m/z=274.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 - 11.05 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 4H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.72 (m, 2H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-메톡시-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서 19 mg. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.68 - 7.62 (m, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 1H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 4.73 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.49 - 3.48 (m, 3H), 2.99 - 2.95 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 4H).
2-메톡시-10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 5):
Figure pct00071
출발 물질로서 중간체 I-3 및 아제판-4-온 하이드로클로라이드를 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-메톡시-10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 20 mg, 13%, 옅은 황색 시럽; m/z=232.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 - 7.67 (m, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 3H), 3.65 - 3.61 (m, 3H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 4H), 2.77 - 2.72 (m, 2H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-메톡시-10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 옅은 황색 고체로서 20 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 5H), 3.90 - 3.87 (m, 3H), 3.68 - 3.64 (m, 3H), 3.27 (br d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.19 (m, 2H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 3.00 - 2.96 (m, 2H).
2-메톡시-10-메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 6):
Figure pct00072
출발 물질로서 2-메톡시-10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 기재된 바와 같이 메톡시-10-메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 150 mg, 30%, 갈색 반고체; m/z=288.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 - 7.70 (m, 1H), 6.47 - 6.43 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 8H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 메톡시-10-메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 옅은 갈색 고체로서 70 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 - 7.70 (m, 1H), 6.62 (s, 3H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.57 (br d, J = 5.6 Hz, 2H).
2,7-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 7):
Figure pct00073
출발 물질로서 중간체 I-4를 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2,7-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 35 mg, 20%, 갈색 반고체; m/z=216.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 7H), 2.46 (s, 4H), 2.39 (s, 3H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2,7-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 갈색 고체로서 20 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 3H), 3.50 (td, J = 15.0, 5.5 Hz, 5H), 3.27 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
2-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 8):
Figure pct00074
출발 물질로서 중간체 I-4 및 아제판-4-온 하이드로클로라이드를 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 200 mg, 12%, 옅은 황색 시럽; m/z=202.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 6H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 회백색 고체로서 50 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.69 - 7.64 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 4H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
2-메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 9):
Figure pct00075
출발 물질로서 2-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 100 mg, 39%, 회백색 반고체; m/z=258.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 4H), 2.46 (s, 3H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 회백색 고체로서 100 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.88 - 11.66 (m, 1H), 11.04 - 10.95 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 4H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 6.1, 4.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 4H), 2.46 (s, 3H).
2,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 10):
Figure pct00076
출발 물질로서 중간체 I-5 및 아제판-4-온 하이드로클로라이드를 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 70 mg, 회백색 반고체; m/z=216.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 - 8.53 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.30 - 3.29 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.52 (br s, 3H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서 45 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 - 7.74 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.28 - 3.24 (m, 4H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.52 (br s, 4H).
2,10-디메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 11):
Figure pct00077
출발 물질로서 2,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2,10-디메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 65 mg, 39%, 황색 반고체. m/z=272.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.71 - 7.66 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 2H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2,10-디메틸-7-(옥세탄-3-일-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 황색 고체로서 35 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.72 - 4.68 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.12 - 3.08 (m, 2H), 2.99 - 2.95 (m, 2H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 3H).
2,7,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 12)
Figure pct00078
출발 물질로서 중간체 I-5를 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2,7,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 70 mg, 14%, 옅은 황색 시럽; m/z=230.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 4H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2,7,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 황색 반고체로서 35 mg. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.61 - 2.58 (m, 3H).
3-클로로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 13):
Figure pct00079
출발 물질로서 중간체 5-클로로-2-하이드라진일피리딘 및 아제판-4-온 하이드로클로라이드를 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-클로로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 22 mg, 옅은 황색 시럽; m/z=222.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 - 11.39 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 6H), 2.75 - 2.71 (m, 2H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-클로로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서 20 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 - 11.55 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 6.52 - 6.43 (m, 1H), 3.07 (dt, J = 10.0, 4.8 Hz, 4H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 2H).
3-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀(실시예 14) 및 2-메톡시-8-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 15):
Figure pct00080
출발 물질로서 5-하이드라진일-2-메톡시피리딘을 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀과 2-메톡시-8-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[2',3':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 분취 HPLC로 개별 화합물로 분리하였다.
실시예 14: 10 mg, 1.3%, 옅은 갈색 반고체; m/z=232.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 - 8.12 (m, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 7H), 2.37 - 2.29 (m, 4H).
실시예 15: 60 mg, 7%, 회백색 고체; m/z=232.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.75 (br s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.96 - 2.76 (m, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 2.41 - 2.37 (m, 3H).
2-브로모-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 16):
Figure pct00081
출발 물질로서 2-브로모-6-하이드라진일피리딘 및 아제판-4-온 하이드로클로라이드를 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-브로모-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 30 mg, 21%, 옅은 황색 시럽; m/z=268.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.79 - 11.72 (m, 1H), 8.70 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 2H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-브로모-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 회백색 고체로서 25 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.74 - 11.60 (m, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 1H), 3.19 (br dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 4H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H).
5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 17):
Figure pct00082
Pd/C(10% w/w, 330 mg)을 0℃에서 THF(3.3 ㎖)와 MeOH(3.3 ㎖)의 혼합물 중의 2-브로모-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀(330 mg, 1.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 트리에틸 실란(2.88 g, 24.7 mmol, 20 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 실온에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 Celite® 베드를 통해 여과하고, 이 베드를 메탄올로 철저히 세척하고 합한 MeOH 분획을 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 생성하였다. 수율: 170 mg, 73%, 회백색 반고체; m/z=188.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 - 11.45 (m, 1H), 9.50 - 8.99 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 2H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 회백색 고체로서 30 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.05 - 11.83 (m, 1H), 11.52 - 11.45 (m, 1H), 10.24 - 8.37 (m, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 2H).
10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 18):
Figure pct00083
HCl(Et2O 중의 2.0 M, 0.39 ㎖, 0.79 mmol, 2.0 당량)을 0℃에서 CH2Cl2(1.2 ㎖) 중의 중간체 I-7(120 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 추가 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 미정제 반응 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 수용액으로 세척하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제공하였다. 수율: 100 mg, 정량, 갈색 반고체; m/z=202.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 5.14 - 4.41 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 6H), 2.88 - 2.79 (m, 2H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 갈색 고체로서 20 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.52 - 6.49 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.25 (br dd, J = 4.7, 9.2 Hz, 4H), 3.19 - 3.13 (m, 5H), 3.02 - 2.97 (m, 2H).
2-브로모-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 19):
Figure pct00084
출발 물질로서 2-브로모-6-하이드라진일피리딘을 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-브로모-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 130 mg, 17%, 황색 반고체; m/z=280.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 - 11.46 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 3H), 2.82 - 2.77 (m, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 5H)
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-브로모-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 황색 고체로서 55 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 - 11.50 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.91 (br d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 7H), 2.45 (s, 4H).
7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 20):
Figure pct00085
n-BuLi(THF 중의 1.6 M, 0.53 ㎖, 0.85 mmol, 4.0 당량)을 -78℃에서 THF(1 ㎖) 중의 2-브로모-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀(60 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 천천히 실온으로 가온하고 추가 12시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 조심스럽게 첨가하고, 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 수용액으로 세척하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 미정제 반응 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제공하였다. 수율: 30 mg, 52%, 회백색 반고체; m/z=202.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.24 - 11.17 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.79 (br dd, J =6.3, 3.6 Hz, 2H), 2.72 (br dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 4H), 2.42 - 2.39 (m, 3H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서 25 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.56 - 12.24 (m, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 3H), 3.00 - 2.88 (m, 5H), 2.86 (s, 4H).
7,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 21):
Figure pct00086
LiAlH4(THF 중의 2 M, 1.32 ㎖, 2.65 mmol, 4.0 당량)을 0℃에서 THF(2 ㎖) 중의 중간체 I-7(200 mg, 0.66 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 65℃에서 추가 2시간 동안 교반한다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 수용액으로 세척하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 미정제 반응 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5% MeOH)로 정제하여 7,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 생성하였다. 수율: 50 mg, 36%, 옅은 황색 반고체; m/z=216.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.24 - 10.81 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 4H), 2.89 (s, 3H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 7,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 회백색 고체로서 25 mg; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.32 - 12.15 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 3H).
7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 합성(실시예 22):
Figure pct00087
출발 물질로서 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 30 mg, 9.3%, 백색 고체; m/z=244.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 - 11.19 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 4H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 회백색 고체로서 30 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.38 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 4H).
10-메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 23):
Figure pct00088
출발 물질로서 10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 10-메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 25 mg, 28%, 회백색 반고체; m/z=258.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ 8.24 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 4.76 - 4.64 (m, 4H), 4.61 - 4.56 (m, 2H), 3.87 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 10-메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 회백색 고체로서 15 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.28 - 12.95 (m, 3H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 4H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 3H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (br d, J = 5.5 Hz, 2H).
2-브로모-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 24):
Figure pct00089
출발 물질로서 2-브로모-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-브로모-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 100 mg, 55%, 회백색 반고체; m/z=324.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 4H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-브로모-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 회백색 고체로서 20 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.76 - 12.12 (m, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 2H), 3.78 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 5H).
2-브로모-10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 25):
Figure pct00090
출발 물질로서 중간체 I-9를 사용하였다는 점을 제외하고 10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-브로모-10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 35 mg, 정량, 회백색 반고체; m/z=280.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.06 - 2.82 (m, 8H), 2.80 - 2.76 (m, 2H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 2-브로모-10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서 25 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 - 8.90 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 5H), 3.02 - 2.97 (m, 2H).
3-클로로-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 26):
Figure pct00091
출발 물질로서 3-클로로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀 및 포름알데하이드를 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-클로로-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 25 mg, 23%, 회백색 반고체; m/z=236.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 - 8.50 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.79 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-클로로-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 회백색 고체로서 20 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.09 - 11.77 (m, 1H), 11.53 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 6H), 2.48 - 2.44 (m, 3H).
3-클로로-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 27):
Figure pct00092
출발 물질로서 3-클로로-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-클로로-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 50 mg, 39%, 옅은 갈색 시럽; m/z=278.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.51 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 4H), 2.48 (br s, 1H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-클로로-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 옅은 갈색 고체로서 30 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.33 - 12.79 (m, 2H), 11.54 - 11.45 (m, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.61 - 4.56 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 4H).
3-클로로-10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 28):
Figure pct00093
출발 물질로서 중간체 I-11을 사용하였다는 점을 제외하고 10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-클로로-10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 180 mg, 73%, 회백색 고체; m/z=236.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 2.84 - 2.80 (m, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 2H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-클로로-10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서 60 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.15 - 8.12 (m, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 1H), 6.49 - 6.48 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 8H), 2.95 - 2.91 (m, 2H).
3-클로로-10-메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 29):
Figure pct00094
출발 물질로서 3-클로로-10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-클로로-10-메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 30 mg, 24%, 회백색 고체; m/z=278.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-클로로-10-메틸-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서 40 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.09 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89-3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H).
3-클로로-7,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 제조(실시예 30):
Figure pct00095
출발 물질로서 3-클로로-10-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀 및 포름알데하이드를 사용하였다는 점을 제외하고 2-메톡시-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-클로로-7,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀을 제조하였다. 수율: 60 mg, 28%, 회백색 고체; m/z=236.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.69 (m, 3H), 3.00 - 2.97 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.79 - 2.75 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 6.2, 4.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
2-메톡시-7-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀에 대해 기재된 바와 같이 3-클로로-7,10-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-d]아제핀의 푸마르산염을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서 65 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 - 8.12 (m, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 4H), 2.79 - 2.74 (m, 2H), 2.46 - 2.44 (m, 3H).
실시예 A-1: 비경구 약학 조성물
주사(피하, 정맥내)에 의한 투여에 적합한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 수용성 염 1 내지 1000 mg을 멸균수에 용해시킨 후 10 ㎖의 0.9% 멸균 식염수와 혼합한다. 적합한 완충제뿐만 아니라, pH를 조절하기 위한 임의적 산 또는 염기도 임의로 첨가한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 유닛 제형 내로 혼입한다.
실시예 A-2: 경구 용액
경구 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해, 충분한 양의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 (임의적 가용화제(들), 임의적 완충제(들) 및 맛 차폐 부형제와 함께) 물에 첨가하여 20 mg/㎖ 용액을 제공한다.
실시예 A-3: 경구 정제
20 내지 50 중량%의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 20 내지 50 중량%의 미세결정성 셀룰로스 및 1 내지 10 중량%의 스테아르산마그네슘 또는 다른 적절한 부형제를 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 직접 압축으로 제조한다. 압축 정제의 총 중량은 100 내지 500 mg으로 유지된다.
실시예 A-4: 경구 캡슐
경구 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 내지 1000 mg을 전분 또는 다른 적합한 분말 블렌드와 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 유닛 제형 내로 혼입한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 내지 1000 mg을 크기 4 캡슐 또는 크기 1 캡슐(하이프로멜로스 또는 경질 젤라틴)에 넣고 캡슐을 밀폐한다.
생물학적 실시예
환각유발성. 환각유발성 화합물 5-MeO-DMT는 마우스에서 강력한 용량 의존적 머리 연축 반응(HTR)을 생성한다. 그러나, 등전자 화합물 6-MeO-DMT는 훨씬 덜 강력하다. 약물 식별 데이터를 기반으로 예상한 바와 같이, 6-MeO-DMT는 HTR을 생성하지 않는다. 마지막으로, 강력한 가소성 촉진 화합물은 HTR을 생성하지 않음으로써, 환각유발성과 사이코플라스토겐성이 분리될 수 있음을 입증한다.
환각제(예를 들어, LSD 및 5-MeO-DMT)는 아고니스트 모드에서 5HT2A 센서 어세이를 활성화시키나, 이의 비-환각유발성 동족체(리수라이드(LIS) 및 6-MeO-DMT)는 그렇지 않다. 더욱이, 동물(예를 들어, 인간)에서 환각을 유발하는 화합물, 예를 들어, 5-MeO-DMT, LSD, DMT, DOI는 아고니스트 모드에서 5HT2A 센서 어세이를 활성화시키는 반면, 동물(예를 들어, 인간)에서 환각을 유발하지 않는 화합물, 예를 들어, 6-MeO-DMT, LIS, 6-F-DET, L-MDMA, R-MDMA, 케탄세린, BOL148은 아고니스트 모드에서 5HT2A 센서 어세이를 활성화시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물의 환각유발성은 시험관내에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물의 환각유발성은 5HT2A 센서 어세이를 이용함으로써 측정된다. 일부 실시양태에서, 5HT2A 센서 어세이는 아고니스트 모드 또는 길항제 모드로 실행된다. 일부 실시양태에서, 5HT2A 센서 어세이는 아고니스트 모드로 실행된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 아고니스트 모드에서 상기 센서를 활성화시키지 않으며 비-환각유발성을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 아고니스트 모드에서 상기 센서를 활성화시키지 않고 비-환각유발성 화합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물의 환각유발성은 아고니스트 모드로 5HT2A 센서 어세이에서 평가된다.
나아가, 비-환각유발성 화합물(예를 들어, 리수라이드 및 6-MeO-DMT)은 5HT2A 센서 어세이가 길항제 모드로 실행될 때 5-HT와 경쟁한다. 또한, 동물(예를 들어, 인간)에서 환각을 유발하지 않는 화합물, 예를 들어, 6-F-DET, 케탄세린, BOL148은 길항제 모드 센서 어세이에서 5HT2A에 결합하는 5HT와 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 5-HT와 5HT2A의 결합을 방해한다. 일부 실시양태에서, 5HT2A 센서 어세이는 길항제 모드로 실행된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 5-HT와 5HT2A의 결합을 방해하고 비-환각유발성을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 5-HT와 5HT2A의 결합을 방해하고 비-환각유발성 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 길항제 모드에서 5-HT와 5HT2A의 결합을 방해하고 비-환각유발성을 가진다. 일부 실시양태에서, 길항제 모드에서 5-HT의 결합을 방해하는, 본원에서 제공된 화합물은 비-환각유발성 화합물이다. 일부 실시양태에서, 길항제 모드에서 센서 어세이의 반응을 억제하는, 본원에서 제공된 화합물은 비-환각유발성을 가진다. 일부 실시양태에서, 길항제 모드에서 센서 어세이의 반응을 억제하는, 본원에서 제공된 화합물은 비-환각유발성 화합물이다.
일부 실시양태에서, 아고니스트 모드 센서 어세이에 대한 결과는 본원에서 제공된 화합물이 5-HT2A 수용체의 비-환각유발성 리간드임을 암시한다. 일부 실시양태에서, 길항제 모드 센서 어세이에 대한 결과는 본원에서 제공된 화합물이 5-HT2A 수용체의 비-환각유발성 리간드임을 암시한다. 일부 실시양태에서, 아고니스트 모드 및 길항제 모드 센서 어세이에 대한 결과는 함께 본원에서 제공된 화합물이 5-HT2A 수용체의 비-환각유발성 리간드임을 암시한다.
일부 실시양태에서, 화합물의 환각유발성은 길항제 모드로 5HT2A 센서 어세이에서 평가된다.
칼슘 유동 어세이. 칼슘 노 워시(Calcium No Wash)PLUS 어세이는 생존 세포 비-영상화 어세이 포맷에서 Gq 2차 메신저 신호전달을 통한 GPCR(예를 들어, 5HT2A)의 활성화를 모니터링한다. 세포에 로딩되는 칼슘 민감성 염료를 사용하여, Gq에 커플링된 GPCR(예를 들어, 5HT2A)을 안정적으로 발현하는 PathHunter® 세포주 또는 다른 세포주에서의 칼슘 이동을 모니터링한다. 화합물에 의한 GPCR(예를 들어, 5HT2A) 활성화는 세포내 저장소로부터의 칼슘 방출 및 실시간으로 측정되는 염료 형광의 증가를 야기한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 유동 어세이를 이용하여 5-HT2A 기능을 조절하는 본원에서 제공된 화합물의 능력을 측정한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 칼슘 유동 어세이를 활성화시킨다. 일부 실시양태에서, 칼슘 유동 어세이의 활성화는 본원에서 제공된 화합물이 5-HT2A 기능을 조절함을 시사한다.
일부 실시양태에서, 칼슘 유동 어세이를 이용하여 5-HT2A 기능을 조절하는 본원에서 제공된 화합물의 능력을 평가한다.
강제 수영 시험. 뇌의 전방부에서 증가된 피질 구조적 가소성이 케타민의 지속된(>24시간) 항우울제 유사 효과를 매개하고 5-HT2A 아고니스트의 치료 효과에 있어서 역할을 하기 때문에, 강제 수영 시험(FST) 행동에 대한 화합물의 영향을 이용하여 본원에서 제공된 화합물의 치료 잠재력을 평가한다. 먼저, 사전시험을 이용하여 우울증 표현형을 유도한다. 사전시험한 지 24시간 후 화합물을 투여하고, 약물을 투여한 지 24시간 및 7일 후 FST를 수행한다.
신경돌기 성장 어세이. 신경돌기 성장 패턴의 변화는 외상성 손상뿐만 아니라 정신과 장애 및 신경퇴행성 장애와도 관련되어 있다. 신경돌기생성에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있는 새로운 화합물의 발견은 신경계 질환에 대한 새로운 치료제의 개발에 중요하다. 일부 경우, 자동화된 영상 기반 어세이를 이용한 래트 피질 뉴런의 신경돌기 성장의 측정을 이용하여 본원에서 제공된 화합물의 신경가소성 효과를 측정한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 신경돌기 성장의 패턴을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 대조군에 비해 신경돌기 평균 길이를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 대조군에 비해 신경돌기 분지점을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 대조군에 비해 신경돌기 평균 길이 및 신경돌기 분지점을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 신경돌기 발달의 변화를 측정함으로써, 본원에서 제공된 화합물의 플라스토겐성을 평가한다.
어세이
수상돌기생성 어세이. 표현형 스크리닝은 역사적으로 신규 작용 기작을 가진 약물을 확인하는 표적 기반 접근법보다 더 성공적인 것으로 입증되었다. 표현형 어세이를 이용하여, 본원에서 제공된 화합물을 피질 뉴런의 배양물에서 수상돌기 가지 복잡성을 증가시키는 그의 능력에 대해 시험한다. 치료 후, 뉴런의 체성돌기 구획으로 국소화된 세포골격 단백질인 MAP2에 대한 항체를 사용하여 뉴런을 고정시키고 시각화한다. 그 다음, Sholl 분석을 수행하고 최대 교차 수(Nmax)를 수상돌기 가지 복잡성의 정량적 메트릭으로서 사용한다. 특정 화합물들 사이의 통계적 비교를 위해, 원시 Nmax 값을 비교한다. 각각 0% 및 100%와 동등한 비히클(DMSO) 및 양성(케타민) 대조군에 대한 Nmax 값을 설정함으로써 퍼센트 효능을 측정한다.
동물. 수상돌기생성 실험을 위해, 기한 임신 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트를 찰스 리버 래보라토리스(Charles River Laboratories)(매사추세츠주 윌밍톤 소재)로부터 입수한다. 일부 경우, 수컷 및 암컷 C57BL/6J 마우스를 잭슨 래보라토리(Jackson Laboratory)(캘리포니아주 사크라멘토 소재)로부터 입수한다. 일부 경우, 4마리 또는 5마리(동성)의 군으로 마우스를 12시간 명/암 주기로 유지된 온도 및 습도 제어 실내에 수용한다.
수상돌기생성 - Sholl 분석. 뉴런을 1% 페니실린-스트렙토마이신, 10% 열 불활성화된 태아 소 혈청 및 0.5 mM 글루타민이 함유된 뉴로베이살(Neurobasal)(Life Technologies)에 약 15,000개 세포/웰의 밀도로 96웰 포맷(웰당 200 ㎕의 배지)으로 플레이팅한다. 24시간 후, 배지를 1x B27 보충제(Life Technologies), 1% 페니실린-스트렙토마이신, 0.5 mM 글루타민 및 12.5 μM 글루타메이트가 함유된 뉴로베이살로 교체한다. 시험관내에서 3일 후(DIV3), 세포를 화합물로 처리한다. 달리 언급되지 않는 한, 수상돌기생성 어세이에서 시험된 화합물은 10 μM로 처리된다. DMSO 중의 화합물 스톡 용액을 먼저 뉴로베이살로 100배 희석한 후, 각각의 웰 내로 10배 더 희석한다(총 희석 = 1:1000; 0.1% DMSO 농도). 치료는 무작위로 이루어진다. 1시간 후, 배지를 제거하고 1x B27 보충제, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 0.5 mM 글루타민 및 12.5 μM 글루타메이트를 함유하는 새로운 뉴로베이살 배지로 교체한다. 세포는 추가 71시간 동안 생장한다. 그 때, 배지의 80%를 제거하고 이를 웰의 작업 부피의 50%에 해당하는 부피의 4% 수성 파라포름알데하이드(Alfa Aesar)로 교체함으로써 뉴런을 고정시킨다. 그 다음, 세포를 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 고정제를 흡인하고 각각의 웰을 DPBS로 2회 세척한다. 진탕 없이 실온에서 20분 동안 DPBS 중의 0.2% 트리톤(Triton) X-100(ThermoFisher)을 사용하여 세포를 투과 가능하게 만든다. 실온에서 1시간 동안 DPBS 중의 2% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 항체 희석 완충제(ADB)로 플레이트를 차단한다. 그 후, 닭 항-MAP2 항체(1:10,000; EnCor, CPCA-MAP2)를 함유하는 ADB에서 부드럽게 진탕하면서 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한다. 다음날, 플레이트를 DPBS로 3회 세척하고 DPBS 중의 2% ADB로 1회 세척한다. 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488(Life Technologies, 1:500)에 접합된 항-닭 IgG 2차 항체를 함유하는 ADB에서 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고 DPBS로 5회 세척한다. 최종 세척 후, 웰당 100 ㎕의 DPBS를 첨가하고 20배 대물렌즈를 가진 ImageXpress Micro XL 고속대량 스크리닝 시스템(Molecular Devices, 캘리포니아주 서니베일 소재)에서 영상화한다.
ImageJ Fiji(버전 1.51W)를 이용하여 영상을 분석한다. 먼저, 각각의 치료에 상응하는 영상을 개별 폴더로 분류한 다음, 데이터 분석을 위해 블라인드 처리한다. 어세이가 적절히 작동하고 있음을 보장하고 나머지 무작위화된 영상에 보편적으로 적용될 밝기/대비 및 역치에 대한 적절한 수치 값을 시각적으로 확인하기 위해 플레이트 대조군(양성 및 음성 둘 다)을 이용한다. 그 다음, 밝기/대비 설정을 적용하고, 직사각형 선택 도구를 사용하여 영상당 약 1개 또는 2개의 개별 피라미드 유사 뉴런(즉, 양극성 뉴런 없음)을 선택하고 별도의 파일로서 저장한다. 다른 세포와 광범위하게 중첩되지 않거나 시야를 훨씬 넘어 확장되지 않은 뉴런을 선택한다. 이어서, 역치 설정을 개별 영상에 적용한다. 페인트브러시 도구를 사용하여 인접 뉴런으로부터 유래하는 인공물 및 수상돌기 과정을 제거한다(정리 단계). 그 다음, 포인트 도구를 사용하여 뉴런의 중심을 선택하고, 영상을 저장하고 하기 Sholl 분석 배치 매크로를 사용하여 처리한다:
Figure pct00096
Sholl 분석 원 반경 = 2 픽셀 증분 = 0.67 ㎛. 처리 조건을 모르는 실험자가 모든 영상을 촬영하고 분석한다. 각각의 상이한 반경에서 각각의 뉴런에 대한 교차 수의 평균을 산출하여 각각의 처리에 대한 평균 Sholl 플롯을 생성한다. 각각의 플롯의 최대치를 확인함으로써 Nmax 값을 간단히 측정한다. 각각의 처리에 대해, 뉴런을 2개의 플레이트에 걸쳐 있는 적어도 6개의 웰로부터 선택한다(9개의 부위/웰 x 3개의 웰/플레이트 x 2개의 플레이트). 독립적인 임신 어미로부터 수득된 뉴런을 사용하여 각각의 플레이트를 준비한다.
가시생성 실험. 세포를 DIV19에서 처리하고 처리 후 24시간인 DIV20에서 고정시킨다는 점을 제외하고 앞서 기재된 바와 같이 가시생성 실험을 수행한다(Ly, C. et al., 2018). 100x/NA 1.45 오일 대물렌즈를 가진 니콘(Nikon) HCA 공초점 현미경에서 영상을 촬영한다. DMSO 및 케타민(10 μM)을 각각 비히클 및 양성 대조군으로서 사용한다.
케탄세린 차단 실험. DIV3에서, 뉴런을 먼저 케탄세린(10 μM)으로 1시간 동안 처리한 후 약물(1 μM) 및 케탄세린(10 μM)(DMSO의 최종 농도 = 0.2%)과 함께 1시간 동안 인큐베이션한다. 1시간 후, 배지를 제거하고 1x B27 보충제, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 0.5 mM 글루타민 및 12.5 μM 글루타메이트를 함유하는 새로운 뉴로베이살 배지로 교체한다. 세포를 추가 71시간 동안 생장시킨 후, 고정시키고 염색하고 영상화한다.
hERG 억제 연구. 패치-클램프 기법의 전체 세포 모드로 실온에서 EPC-10 증폭기(HEKA, 독일 람브레흐트/팔츠 소재)를 이용하여 수동으로 실험을 수행한다. 10% 태아 소 혈청, 2 mM 글루타민, 1 mM 피루브산나트륨, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 500 mg/㎖ G418을 함유하는 DMEM에서 세포를 배양한다. 실험 전, 세포를 60% 내지 80% 전면생장률(confluency)까지 배양하고 TrypLE를 사용하여 탈착시키고 폴리-L-라이신 코팅 커버슬립 상에 플레이팅한다. 패치 피펫은 소다 석회 유리(마이크로헤마토크릿 튜브)로부터 당겨지고 2 내지 4 MΩ의 저항을 가진다. 외부 용액의 경우, 일반 나트륨 링거를 사용한다(160 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, pH 7.4 및 290 내지 310 mOsm). 내부 용액은 ATP를 가진 불화칼륨이다(160 mM KF, 2 mM MgCl2, 10 mM EGTA, 10 mM HEPES, 4 mM NaATP, pH = 7.2 및 300 내지 320 mOsm). 먼저 2초 동안 -80 mV부터 40 mV까지 그리고 이어서 4초 동안 -60 mV까지 2-단계 펄스(10초마다 적용됨)를 이용하여 hERG 전류를 이끌어낸다. 약물에 의한 꼬리 전류 진폭의 퍼센트 감소를 측정하고 데이터를 평균 +/- SD로서 제시한다. DMSO 중의 10 mM 스톡 용액으로부터 약물 용액을 새로 제조한다.
세로토닌 및 오피오이드 수용체 기능 어세이. 동일한 화합물 희석액 및 384웰 포맷 고처리량 어세이 플랫폼을 사용하여 5-HT 및 오피오이드 수용체에 대한 기능 어세이 스크린을 동시에 수행한다. 약간 변형된 프레스토-탱고(Presto-Tango) GPCR 라이브러리로부터 pcDNA 벡터의 수용체 구축물을 생성한다. 화합물을 약물 완충제(HBSS, 20 mM HEPES, pH 7.4, 0.1% 소 혈청 알부민 및 0.01% 아스코르브산으로 보충됨)로 연속 희석하고 FLIPRTETRA(Molecular Devices)를 사용하여 384웰 어세이 플레이트 내에 분배한다. 모든 플레이트는 양성 대조군, 예컨대, 5-HT(모든 5-HT 수용체의 경우), DADLE(DOR), 살비노린 A(KOR) 및 DAMGO(MOR)를 포함한다. 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C Gq 매개 칼슘 유동 기능의 측정을 위해, Fluo-4 염료를 1시간 동안 HEK Flp-In 293 T-Rex 안정 세포주(Invitrogen)에 로딩하고 이 세포주를 화합물로 자극하고, FLIPRTETRA 상에서 25℃에서 기준치(0초 내지 10초), 및 기준 형광에 비해 피크 배수(5분)에 대해 판독한다. 5-HT6 및 5-HT7a 기능 어세이의 측정을 위해, 25℃에서 15분 약물 인큐베이션을 이용하여 마이크로베타 트릴룩스(Microbeta Trilux)(Perkin Elmer)에서 발광을 측정하는 HEKT 세포의 분할-루시퍼라제 글로센서(GloSensor) 어세이를 이용하여 Gs 매개 cAMP 축적을 검출한다. 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1F, MOR, KOR 및 DOR 기능 어세이의 경우, 내인성 cAMP 축적을 자극하기 위해 0.3 μM 이소프로테레놀(5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1F) 또는 1 μM 포르스콜린(forskolin)(MOR, KOR 및 DOR)과 함께 사용한다는 점을 제외하고 전술된 바와 유사하게 수행된, HEKT 세포의 분할-루시퍼라제 글로센서 어세이를 이용하여 Gi/o 매개 cAMP 억제를 측정한다. 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT4 및 5-HT5A 기능 어세이의 측정을 위해, TEV 융합된 β-arrestin2를 발현하는 HTLA 세포를 이용한 탱고(Tango) 어세이를 약간 변형시켜 전술된 바와 같이 이용함으로써 β-arrestin2 동원을 측정한다. 이 어세이들에 대한 데이터를 플롯팅하고 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)에서 "로그(아고니스트) 대 반응"을 이용하여 비-선형 회귀를 수행함으로써 Emax 및 EC50 파라미터 추정치를 산출한다.
세로토닌 5-HT2A 시험관내 방사성리간드 결합 경쟁 어세이. 통상의 방법을 이용하여 에픽스 테라퓨틱스 에스.에이.(Epics Therapeutics S.A.)(벨기에, FAST-0505B)에서 5-HT2A 방사성리간드 결합 경쟁 어세이를 수행하였다. 요악하건대, 결합 완충제(각각의 수용체에 대해 최적화됨), 막 추출물(각각의 수용체에 대해 최적화된 양의 단백질/웰), 방사성추적자 [3H]-DOI(각각의 수용체에 대해 최적화된 최종 농도) 및 시험 화합물을 함유하는 96웰 플레이트(Master Block, Greiner, 786201)의 웰에서 이중으로 경쟁 결합을 수행한다. 200배 과량의 냉각된 경쟁자와 함께 공-인큐베이션하여 비특이적 결합을 측정한다. 샘플을 각각의 수용체에 대해 최적화된 온도에서 최적화된 시간 동안 0.1 ㎖의 최종 부피로 인큐베이션한 다음, 필터 플레이트 상에서 여과한다. 필터를 0.5 ㎖의 빙냉 세척 완충제(각각의 수용체에 대해 최적화됨)로 6회 세척하고 50 ㎕의 마이크로신트(Microscint) 20(Packard)을 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 오비탈 진탕기 상에서 15분 동안 인큐베이션한 후 TopCountTM로 웰당 1분 동안 계수한다.
세로토닌 5-HT2A 시험관내 세포 IPOne 아고니즘 어세이. 통상의 방법을 이용하여 에픽스 테라퓨틱스 에스.에이.(벨기에, FAST-0505I)에서 5-HT2A IPOne HTRF 어세이를 수행하였다. 요약하건대, 항생제가 없는 배양 배지에서 중간 대수기까지 생장된, 인간 재조합 5-HT2A 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포를 PBS-EDTA로 탈착시키고, 원심분리하고, 항생제 완충제가 없는 배지에 재현탁시켰다. 20,000개의 세포를 96웰 플레이트에 분배하고 37℃에서 5% CO2와 함께 밤새 인큐베이션한다.
아고니스트 시험을 위해, 배지를 제거하고 20 ㎕의 어세이 완충제와 20 ㎕의 시험 화합물 또는 기준 아고니스트를 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 60분 동안 인큐베이션한다.
IP1-d2 및 항-IP1 크립테이트 검출 시약을 함유하는 용해 완충제를 첨가한 후, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, HTRF 키트를 사용하여 제조업체 설명서에 따라 형광 비를 측정한다.
세로토닌 5-HT2C 시험관내 방사성리간드 결합 경쟁 어세이. 통상의 방법을 이용하여 에픽스 테라퓨틱스 에스.에이.(벨기에, FAST-0507B)에서 5-HT2Cedited(수탁번호 AAF35842.1) 방사성리간드 결합 경쟁 어세이를 수행하였다. 요약하건대, 결합 완충제(각각의 수용체에 대해 최적화됨), 막 추출물(각각의 수용체에 대해 최적화된 양의 단백질/웰), 방사성추적자 [3H]-DOI(각각의 수용체에 대해 최적화된 최종 농도) 및 시험 화합물을 함유하는 96웰 플레이트의 웰에서 이중으로 경쟁 결합을 수행한다. 200배 과량의 냉각된 경쟁자와 함께 공-인큐베이션하여 비특이적 결합을 측정한다. 샘플을 각각의 수용체에 대해 최적화된 온도에서 최적화된 시간 동안 0.1 ㎖의 최종 부피로 인큐베이션한 다음, 필터 플레이트 상에서 여과한다. 필터를 0.5 ㎖의 빙냉 세척 완충제(각각의 수용체에 대해 최적화됨)로 6회 세척하고 50 ㎕의 마이크로신트 20(Packard)을 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 오비탈 진탕기 상에서 15분 동안 인큐베이션한 후 TopCountTM로 웰당 1분 동안 계수한다.
세로토닌 5-HT2C 시험관내 세포 IPOne 아고니즘 어세이. 통상의 방법을 이용하여 에픽스 테라퓨틱스 에스.에이.(벨기에, FAST-0507I)에서 5-HT2C IPOne HTRF 어세이를 수행하였다. 요약하건대, 항생제가 없는 배양 배지에서 중간 대수기까지 생장된, 인간 재조합 5-HT2Cedited 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포(수탁번호 AAF35842.1)를 PBS-EDTA로 탈착시키고, 원심분리하고, 항생제 완충제가 없는 배지에 재현탁시켰다. 20,000개의 세포를 96웰 플레이트에 분배하고 37℃에서 5% CO2와 함께 밤새 인큐베이션한다.
아고니스트 시험을 위해, 배지를 제거하고 20 ㎕의 어세이 완충제와 20 ㎕의 시험 화합물 또는 기준 아고니스트를 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 60분 동안 인큐베이션한다.
IP1-d2 및 항-IP1 크립테이트 검출 시약을 함유하는 용해 완충제를 첨가한 후, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, HTRF 키트를 사용하여 제조업체 설명서에 따라 형광 비를 측정한다.
본원에서 제공된 화합물을 세로토닌 5-HT2A 및 5-HT2C 시험관내 방사성리간드 결합 및 세포 IPOne 아고니즘 어세이에서 시험하였다. 이 화합물의 결합 및 아고니즘 기능적 효능(이들의 IC50 또는 EC50으로 표시됨)은 표 2에 제시되어 있다.
Figure pct00097
신경돌기 성장 어세이(절차 A). 래트 피질 뉴런(20,000개 세포/웰)을 배아 18일째 날 래트로부터 새로 단리하고 뉴로베이살 배지(+ B27)에서 배양한다. 배양된 세포를 96웰 플레이트(외부 웰을 피함)에 플레이팅한다. DIV4에서, 뉴런을 화합물 또는 대조군(10 μM)으로 1시간 동안 처리한 후, 화합물을 완전히 씻어낸다. DIV7에서, 뉴런을 분석한다. 실험을 삼중으로 수행한다. 하기 파라미터를 분석하여 신경돌기 성장을 측정한다: 세포체의 수, 총 신경돌기 길이(픽셀), 뿌리 총수, 분절, 말단 총수 및 노드점. 뉴런의 신경돌기 성장의 패턴 변화를 β-III-튜불린에 대한 면역조직화학으로 분석한다. 써모 피셔(Thermo Fisher)의 셀인사이트(CellInsight) CX7로 사진을 획득하고 그의 소프트웨어를 사용하여 분석한다. 상기 장치에서 생성된 결과는 최대 신경돌기 길이, 말단 총수, 뿌리 총수, 수상돌기 분지점 및 총 신경돌기 길이이다. 결과를 DMSO 대조군과 비교하여, 뉴런 성장의 배수 변화를 표시한다.
신경돌기 성장 어세이(절차 B). 임신 위스타(Wistar) 래트(Janvier, 프랑스 소재)를 연구에 사용하였다. 이 래트를 그의 사용 6일 전에 전달받았다. 뉴로피트(Neurofit) 동물 시설에 도착하였을 때, 이 래트를 케이지당 한 마리씩 수용하고, 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하면서 온도(21℃ 내지 22℃) 및 역전된 명암 주기(12시간/12시간; 점등: 17:30 - 05:30; 소등: 05:30 - 17:30)가 제어되는 실내에서 유지하였다.
임신 17일의 암컷 위스타 래트를 경부 탈구로 죽이고 태아를 자궁으로부터 꺼내었다. 이들의 뇌를 레이보비츠(Leibovitz)의 빙냉 배지(L15, Gibco, Fisher bioblock, 프랑스 소재)에 넣었다. 피질을 해부하고 수막을 조심스럽게 제거하였다. 피질 뉴런을 0.1 mg/㎖ DNAse I(Roche, 프랑스 소재)의 존재 하에 37℃에서 30분 동안 트립신처리(트립신-EDTA, Gibco)로 해리하였다. 10%의 태아 소 혈청(FBS; Gibco)을 가진 둘베코의 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM; Gibco)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 10 ㎖ 피펫 및 바늘 주사기 21G를 사용하여 현탁액을 분쇄하고 실온에서 10분 동안 350 x g에서 원심분리하였다. 해리된 세포의 펠릿을 2% B27 보충제(Gibco), 0.5 mM L-글루타민(Gibco), 항생제-항진균제 혼합물로 보충된 뉴로베이살(Gibco)로 구성된 배지에 재현탁시켰다. 트리판 블루 배제 시험(Sigma)을 이용하여 뉴바우어(Neubauer) 세포측정기에서 생존 세포를 계수하였다. 세포를 폴리-L-라이신으로 미리 코팅된 96웰 플레이트(Costar)에 웰당 10000개 세포의 밀도로 시딩하였다. 상이한 농도의 시험 화합물을 배양물에 첨가하였다. 도네페질(Donepezil)(양성 대조군)을 250 nM에서 시험하였다.
플레이팅한 지 72시간(3일) 후, 배양물을 4℃에서 30분 동안 PBS 중의 파라포름알데하이드(4%, Sigma)로 고정시켰다. 그 다음, 30분 동안 0.1% 트리톤 X100을 사용하여 세포를 연속적으로 투과 가능하게 만들고, 3%의 BSA를 함유하는 PBS로 포화시키고, 0.5%의 BSA를 함유하는 PBS에서 1/10,000으로 항-베타 III 튜불린 항체(Sigma)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를, 0.5%의 BSA를 함유하는 PBS로 3회 세척하고, 0.5%의 BSA를 함유하는 PBS에 1/1000으로 희석된 AF488(Invitrogen A11001)과 커플링된 염소 항-마우스 항체와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 0.5%의 BSA를 함유하는 PBS에서 1/1000으로 DAPI 1 mg/㎖를 사용하여 핵을 염색하였다. PBS로 헹군 후, 플레이트를 촬영하고 신경돌기 네트워크를 검사하고 고속대량 스크리닝(CellInsight, Thermo Scientific)을 이용하여 분석하였다. 뉴런당 신경돌기의 평균 수 및 뉴런당 신경돌기의 평균 총 길이는 분석된 주요 파라미터이었다. 분산 분석(ANOVA)을 이용하여 데이터의 분석을 수행하였다. 다중 비교를 위해 피셔의 보호된 최소 유의차(Fisher's Protected Least Significant Difference) 검정을 이용하였다. 0.05 이하의 p 값은 유의미한 것으로 간주되었다. 이용된 소프트웨어는 에스에이에스 인스티튜트(SAS Institut)의 StatView 5.0이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경돌기 성장의 패턴을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대조군에 비해 신경돌기 평균 길이를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대조군에 비해 신경돌기 분지점을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대조군에 비해 새로운 신경돌기의 수 및/또는 평균 신경돌기 길이를 유의미하게 증가시킨다.
(신경돌기 성장 절차 B에 의해 측정된) 화합물의 플라스토겐성은 표 3에 제시되어 있다.
Figure pct00098
5HT 2A 센서 어세이. HIV-EF1α-sLight1.3의 렌티바이러스 형질도입을 통해 HEK293T(ATCC) 5HT2A 센서 안정 세포주(sLight1.3s)를 생성하고 단일 콜로니로부터 증식시킨다. 제2세대 렌티바이러스 플라스미드 pHIV-EF1α-sLight1.3, pHCMV-G 및 pCMV-델타R8.2를 사용하여 렌티바이러스를 생성한다.
스크리닝을 위해, sLight1.3s 세포를 영상화 24시간 전에 40000의 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅한다. 영상화 당일, DMSO에 용해된 화합물을, 100 mM 스톡 용액부터 1%의 DMSO 농도를 가진 1 mM, 100 μM 및 1 μM의 작업 농도까지 희석한다. 영상화 직전에, DMEM(Gibco)에서 생장하는 세포를 HBSS(Gibco)로 2회 세척하고 아고니스트 모드에서 180 ㎕의 HBSS 또는 길항제 모드에서 160 ㎕의 HBSS를 최종 세척 후 각각의 웰에 첨가한다. 아고니스트 모드의 경우, 20 ㎕ 화합물 작업 용액을, 180 ㎕ HBSS를 함유하는 웰에 첨가하기 전과 후에 영상을 촬영한다. 이것은 0.1%의 DMSO 농도와 함께 100 μM, 10 μM 및 100 nM의 최종 화합물 농도를 생성한다. 길항제 모드의 경우, 0.1%의 DMSO 농도와 함께 100 nM의 최종 5HT 농도 및 100 μM, 10 μM 및 100 nM의 최종 화합물 농도를 생성하기 위한 20 ㎕의 900 nM 5-HT의 첨가 전과 후 및 다시 20 ㎕의 화합물 작업 용액의 첨가 후에 영상을 촬영한다. 화합물을 각각의 농도(100 μM, 10 μM 및 100 nM)에 대해 삼중으로(3개 웰) 시험한다. 추가로, 각각의 플레이트 내에서 100 nM 5HT 및 0.1% DMSO 대조군도 영상화할 수 있다.
460 nm의 여기 및 512 내지 542 nm의 방출을 가진 FITC 프리세트(preset)를 사용하여 40배 대물렌즈를 갖춘 Leica DMi8 도립 현미경을 이용하여 영상화를 수행한다. 각각의 웰에 대해, 적응 초점 대조군을 사용하여, 5HT2A 센서가 표적화되는 세포막을 자동초점 맞추고, 각각의 영상을 2x2 구간화(binning)로부터 처리하면서 웰 내의 상이한 영역으로부터 5개의 영상을 촬영한다.
데이터 처리를 위해, 단일 원시 형광 강도 값을 생성하는 MATLAB에서 작성된 주문형 알고리즘을 사용하여 각각의 영상으로부터의 막을 분절화하고 분석한다. 각각의 웰에 대해, 5개의 영상으로부터 생성된 5개의 원시 형광 강도 값의 평균을 산출하고, 형광 강도의 변화(dFF)를 다음과 같이 계산하였다:
dFF = (Fsat - Fapo)/Fapo
아고니스트 및 길항제 모드 둘 다에 대해, 화합물을 HBSS에만 첨가하기 전 형광 강도 값을 Fapo 값으로서 사용하는 반면, 화합물 첨가 후 형광 강도 값을 Fsat 값으로서 사용한다.
아고니스트 모드의 경우, 데이터는 5HT에 비해 퍼센트 활성화로서 표시되고, 여기서 0은 DMSO 웰의 평균이고 100은 100 μM 5HT 웰의 평균이다. 길항제 모드의 경우, 비활성화 점수를 다음과 같이 계산한다:
비활성화 점수 = (dFFF(화합물+5HT) - dFF(5HT))/dFF(5HT)
칼슘 2차 메신저 경로. 표준 절차에 따라 냉동기 스톡으로부터 세포주를 증폭시킨다. 세포를 20 ㎕의 총 부피로 흑색 벽 투명 바닥 폴리-D-라이신 코팅 384웰 마이크로플레이트에 시딩하고 시험 전에 적절한 시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. HBSS/20 mM Hepes 중의 1x 염료, 1x 첨가제 A 및 2.5 mM 프로베네시드(Probenecid)로 구성된 1x 염료 로딩 완충제에서 어세이를 수행한다. 프로베니시드(Probenicid)를 새로 준비한다. 시험 전에 세포를 염료로 로딩한다. 배지를 세포로부터 흡인하고 20 ㎕ 염료 로딩 완충제로 교체한다. 세포를 37℃에서 30분 내지 60분 동안 인큐베이션한다.
아고니스트 확인을 위해, 세포를 샘플과 함께 인큐베이션하여 반응을 유도한다. 염료 로딩 후, 인큐베이터로부터 세포를 회수하고 10 ㎕ HBSS/20 mM Hepes를 첨가한다. 후속 길항제 어세이를 위해 EC80을 정의하기 위해 아고니스트 용량 곡선을 수행할 때 3x 비히클을 완충제에 포함시킨다. 플레이트 온도를 평형화하기 위해 세포를 실온의 암실에서 30분 동안 인큐베이션한다. 샘플 스톡의 중간 희석을 수행하여 어세이 완충제에서 4X 샘플을 생성한다. FLIPR Tetra(MDS)에서 화합물 아고니스트 활성을 측정한다. 칼슘 이동을 2분 동안 모니터링하고 HBSS/20 mM Hepes 중의 10 ㎕ 4X 샘플을 어세이에서 5초 동안 세포에 첨가한다.
CBIS 데이터 분석 스위트(ChemInnovation, 캘리포니아주 소재)를 이용하여 화합물 활성을 분석한다. 아고니스트 모드 어세이의 경우, 하기 식을 이용하여 퍼센트 활성을 계산한다:
% 활성 = 100% x (시험 샘플의 평균 RFU - 비히클 대조군의 평균 RFU)/(평균 MAX RFU 대조군 리간드 - 비히클 대조군의 평균 RFU).
머리 연축 반응(HTR) 실험. 모든 HTR 실험은 영국 런던 소재의 트랜스파메이션 리미티드(Transpharmation Ltd)에서 수행되었다. C57BL/6J 마우스(9주령 내지 10주령)를 입수하고 IACUC 승인 프로토콜에 따라 수용하였다. 이 마우스를 적어도 30분 동안 시험 케이지에서 길들이고, 화합물(주사 부피 5 ㎖/kg)을 복강내로 주사하고, 빈 시험 케이지로 돌려보내고, 20분 동안 촬영하였다. 치료 조건을 모르는 훈련된 관찰자가 머리 연축의 수에 대해 각각의 비디오를 점수 매긴다.
본원에서 제공된 화합물의 비-환각유발성은 표 4에 예시되어 있다.
Figure pct00099
강제 수영 시험(FST)(절차 A). 수컷 C57/BL6J 마우스를 잭슨 랩(Jackson Lab)으로부터 입수하고 IACUC 승인 프로토콜에 따라 UCD 동물사육장에 케이지당 4마리 또는 5마리의 마우스를 수용한다. 동물사육장에서 1주일 후, 첫 번째 FST까지 이어지는 연속 3일 동안 실험자가 각각의 마우스를 약 1분 동안 취급한다. 취급을 수행한 동일한 실험자가 실험을 수행한다. FST 동안, 마우스는 높이가 40 cm이고 직경이 20 cm이고 30 cm의 24±1℃ 물로 채워진 투명 플렉시글라스(Plexiglas) 실린더에서 6분 동안 수영을 한다. 모든 마우스를 위해 담수를 사용한다. 실험자에 의한 취급 및 길들여짐 후, 후속 FST 시간에서 우울증 표현형을 보다 더 신뢰할만하게 유도하기 위해 약물 무경험 마우스가 먼저 사전시험 수영을 한다. 사전시험 후 마우스에 대한 부동성 점수를 결정하고, 마우스를 치료군으로 무작위적으로 배정하여, 하기 두 FST 시간 동안 사용되는, 유사한 평균 부동성 점수를 가진 군을 생성한다. 다음날, 동물은 실험 화합물(20 mg/kg), 양성 대조군(케타민, 3 mg/kg) 또는 비히클(식염수)의 복강내 주사를 받는다. 주사한 지 30분 후 동물에 대해 FST를 수행한 다음, 동물을 그의 집 케이지로 돌려보낸다. 마우스의 머리를 물 위에 유지하는 데 필요한 활동 이외의 활동 없이 수동 부유 또는 남은 움직임 없음 상태로서 정의되는 부동 시간을 6분 시험의 마지막 4분 동안 점수 매긴다.
강제 수영 시험(FST)(절차 B). 모든 FST 실험은 뉴저지주 파라무스 소재의 사이코게닉스 인코포레이티드(Psychogenics Inc)에서 수행되었다. 엔비고(Envigo)(인디애나주 인디애나폴리스 소재)로부터 수컷 스프라그 돌리 래트를 입수하고 IACUC 승인 프로토콜에 따라 케이지당 3마리의 래트를 수용하였다. 투명 아크릴(높이 = 40 cm, 직경 = 20.3 cm)로 구축된 강제 수영 챔버에서 명/암 주기의 점등 부분 동안 인공 조명 하에 주위 온도(20℃ 및 23℃)에서 모든 실험을 수행하였다. 각각의 수영 시험에 대해 한 번에 한 마리의 래트만을 수영 챔버에 넣었다. 물을 교체하고 각각의 동물 사이에 챔버를 청소하였다. 모든 래트를 두 수영 시간에 노출시켰다. 수심은 첫 번째 수영 시간에서 16 cm이었고, 두 번째 수영 시간에서 30 cm이었으며, 모든 수영 시간 동안 수온은 23±1℃로 유지되었다. FST 동안, 동물은 15분 동안 지속되는 15분 수영 시간(사전수영)을 거치고 종이 타월로 건조되고 집 케이지로 돌아갔다. 길들이기 시간 후 식염수, 케타민(양성 대조군) 또는 시험 화합물을 래트에게 주사하고 집 케이지로 돌려보낸 후, 약 24시간 후 5분 동안 지속되는 두 번째 FST(두 번째 수영 시험)에서 시험하였다. 점수 매기기를 위해 두 번째 수영 시험을 비디오 녹화하였다. 체중을 두 날짜에 측정하였다. 훈련된 기술자는 비디오 녹화된 시험에서 동물을 5초마다 보고 관찰된 행동을 기록하는 시간 샘플링 기법을 이용하여 두 번째 수영 시험의 점수 매기기를 수행하였다. 기록된 측정치는 부동성, 기어오르기 및 수영 행동이다.
(FST 절차 B에 의해 측정된) 본원에서 제공된 화합물의 비-환각유발성은 표 5에 예시되어 있다.
Figure pct00100
통계적 분석. 치료를 무작위화하고, 치료 조건을 모르는 실험자가 데이터를 분석한다. 그래프패드 프리즘(버전 8.1.2)을 이용하여 통계적 분석을 수행한다. 각각의 실험을 수행하기 전에 비교를 계획한다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 예시 목적만을 위한 것이고, 당분야에서 숙련된 자에게 암시된 다양한 변형 또는 변화는 본원의 사상과 범주 및 첨부된 청구범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (78)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00101

    상기 식에서,
    R1은 수소, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
    R2와 R3은 이들에 부착된 원자와 함께
    Figure pct00102
    또는
    Figure pct00103
    의 구조를 가진 고리를 형성하고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나;
    R2a와 R2b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
    R3a, R3b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
    R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하거나;
    R4a와 R4b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하거나;
    R5a와 R5b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
    n 및 m은 독립적으로 1 내지 3 범위의 정수이고, 여기서 (n + m)은 2 내지 4 범위의 정수이고;
    o 및 p는 독립적으로 1 내지 3 범위의 정수이고, 여기서 (o + p)는 2 내지 4 범위의 정수이고;
    R10은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
    R11과 R12는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R13은 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이고;
    X4는 N 또는 CR4이고;
    X5는 N 또는 CR5이고;
    X6은 N 또는 CR6이고;
    X7은 N 또는 CR7이고;
    여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
    여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
    R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 1이고;
    m이 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    n이 1이고;
    m이 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    n이 2이고;
    m이 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 각각 수소이고;
    R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 각각 임의로 치환되거나;
    하나 이상의 R3a와 R3b가 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (IA)의 구조를 가진 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00104

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐, 알킬 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 알킬 또는 헤테로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
    R3a와 R3b는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
    R10은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X4는 N 또는 CR4이고;
    X5는 N 또는 CR5이고;
    X6은 N 또는 CR6이고;
    X7은 N 또는 CR7이고;
    여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
    여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
    R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
    단, 화합물은
    Figure pct00105
    가 아니다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 수소이고 R3b가
    Figure pct00106
    또는
    Figure pct00107
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3b가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3b가 메틸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3a와 R3b가 이들에 부착된 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (IB)의 구조를 가진 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00108

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐, 알킬 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R10은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 할로겐 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X4는 N 또는 CR4이고;
    X5는 N 또는 CR5이고;
    X6은 N 또는 CR6이고;
    X7은 N 또는 CR7이고;
    여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
    여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
    R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
    단, 화합물은
    Figure pct00109
    가 아니다.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 C1-C6 알킬, C3-C5 헤테로사이클로알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 C1-C6 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 메틸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제1항에 있어서,
    o가 1이고;
    p가 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제1항에 있어서,
    o가 2이고;
    p가 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. 제1항에 있어서,
    o가 3이고;
    p가 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  19. 제1항에 있어서, R13이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (IC)의 구조를 가진 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00110

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
    R11과 R12는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    o는 1 내지 3이고;
    X4는 N 또는 CR4이고;
    X5는 N 또는 CR5이고;
    X6은 N 또는 CR6이고;
    X7은 N 또는 CR7이고;
    여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
    여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되거나;
    R4 내지 R7 중 2개는 이들에 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬)를 형성하고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환되고;
    단, o가 2이고, X4가 CR4이고, X5가 CR5이고, X6이 CR6이고, X7이 N인 경우, R6은 Br 또는 -NH2가 아니다.
  21. 제20항에 있어서, o가 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 제20항에 있어서, o가 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  23. 제20항에 있어서, o가 3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  24. 제1항 및 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  25. 제1항 및 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12가 메틸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4 내지 R7이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -ORa, -NRbRc, C1-C6 알킬, 할로알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 C2-C4 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4 내지 R7이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC3-C5사이클로알킬, -CF3, -OCF3 및 -NRbRc로부터 선택되고, 여기서 Rb와 Rc가 이들에 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R5와 R6이 이들에 부착된 원자와 함께, 고리에 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    X4가 N이고;
    X5가 CR5이고;
    X6이 CR6이고;
    X7이 CR7이고;
    R5 내지 R7이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    X4가 CR4이고;
    X5가 N이고;
    X6이 CR6이고;
    X7이 CR7이고;
    R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    X4가 CR4이고;
    X5가 CR5이고;
    X6이 N이고;
    X7이 CR7이고;
    R4, R5 및 R7이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    X4가 CR4이고;
    X5가 CR5이고;
    X6이 CR6이고;
    X7이 N이고;
    R4 내지 R6이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    X4가 N이고;
    X5가 CR5이고;
    X6이 N이고;
    X7이 CR7이고;
    R5 및 R7이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  37. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    X4가 CR4이고;
    X5가 N이고;
    X6이 CR6이고;
    X7이 N이고;
    R4 및 R6이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  38. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    X4가 N이고;
    X5가 CR5이고;
    X6이 CR6이고;
    X7이 N이고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -OCF3로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  39. 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114
  40. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (II)의 구조를 가진 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00115

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R10은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이고;
    X4는 N 또는 CR4이고;
    X5는 N 또는 CR5이고;
    X6은 N 또는 CR6이고;
    X7은 N 또는 CR7이고;
    여기서 X4 내지 X7 중 적어도 하나는 N이고;
    여기서 R4 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬이고;
    단, 화합물은
    Figure pct00116
    또는
    Figure pct00117
    가 아니다.
  41. 제40항에 있어서, X6이 N인(예를 들어, 그리고 X5가 C-OCH3인) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  42. 제40항에 있어서, X5가 N인(예를 들어, 그리고 X6이 C-OCH3인) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  43. 제40항에 있어서, X4가 N인(예를 들어, 그리고 X5가 C-OCH3인) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  44. 제40항에 있어서, X4가 CR4인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  45. 제44항에 있어서, R4가 수소, F, Cl, Br, OCH3 또는 CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  46. 제45항에 있어서, X4가 C-H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  47. 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, X7이 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  48. 제40항에 있어서, X5가 CR5이고 X6이 CR6인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  49. 제40항 및 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (II-A)의 구조를 가진 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00118

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R10은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬이고;
    단, 화합물은
    Figure pct00119
    또는
    Figure pct00120
    가 아니다.
  50. 제40항 및 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, OCH3 또는 CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  51. 제40항 및 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소이고 R6이 수소, Cl, Br, OCH3 또는 CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  52. 제40항 및 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소이고 R6이 OCH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  53. 제40항 및 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, Cl, OCH3 또는 CH3이고 R6이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  54. 제53항에 있어서, R5가 Cl 또는 OCH3이고 R6이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  55. 제40항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  56. 제40항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  57. 제40항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 옥세타닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  58. 제40항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  59. 제40항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  60. 제40항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 옥세타닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  61. 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00121
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 경구 투여, 정맥내 투여 또는 피하 투여에 의해 포유동물에게 투여되도록 제제화되는 약학 조성물.
  64. 포유동물에서 뉴런 성장을 촉진하는 방법으로서, 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  65. 포유동물에서 뉴런 구조를 개선하는 방법으로서, 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  66. 포유동물에서 5-하이드록시트립타민 수용체 2A(5-HT2A) 수용체의 활성을 조절하는 방법으로서, 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  67. 5-하이드록시트립타민 수용체 2A(5-HT2A)에서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용에 의해 매개되는 포유동물의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  68. 시냅스 연결성, 가소성 또는 이들의 조합의 상실에 의해 매개되는 포유동물의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  69. 포유동물의 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 신경계 질환 또는 장애가 신경퇴행성, 신경정신과 또는 물질 사용 질환 또는 장애인 방법.
  71. 제69항에 있어서, 신경계 질환 또는 장애가 손상인 방법.
  72. 제69항에 있어서, 신경계 질환 또는 장애가 불안 장애, 기분 장애, 정신병적 장애, 성격 장애, 섭식 장애, 수면 장애, 성적 장애, 충동 조절 장애, 물질 사용 장애, 해리성 장애, 인지 장애, 발달 장애 및 인위성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  73. 제69항에 있어서, 신경계 질환 또는 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 공포증, 뇌암, 우울증, 치료 내성 우울증, 강박 장애(OCD), 의존, 중독, 불안증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 자살 생각, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 조현병, 뇌졸중 및 외상성 뇌 손상으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  74. 제69항에 있어서, 신경계 질환 또는 장애가 조현병, 우울증, 치료 내성 우울증, 불안증, 강박 장애(OCD), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 자살 생각, 주요 우울 장애 또는 양극성 장애인 방법.
  75. 제69항에 있어서, 신경계 질환 또는 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤병인 방법.
  76. 제69항에 있어서, 신경계 질환 또는 장애가 의존 또는 중독인 방법.
  77. 제69항에 있어서, 신경계 질환 또는 장애가 뇌졸중 또는 외상성 뇌 손상인 방법.
  78. 제64항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
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CA3216456A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Diamond Therapeutics Inc. 5-ht2a and/or 5-ht2c receptor agonists
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2007139634A (ru) * 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
BRPI0906244A2 (pt) * 2008-03-24 2015-06-30 Medivation Technologies Inc Composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio cognitivo, psicótico, mediado por neurotransmissores ou um distúrbio neuronal em um indivíduo, uso de um composto e kit
KR101851810B1 (ko) * 2010-04-16 2018-04-26 에이씨 이뮨 에스.에이. 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환의 치료를 위한 신규 화합물
US9292659B1 (en) * 2014-10-29 2016-03-22 Heartflow, Inc. Systems and methods for vessel reactivity to guide diagnosis or treatment of cardiovascular disease
CA3102343C (en) * 2018-06-04 2023-08-29 Ac Immune Sa Tetrahydrobenzofuro[2,3-c]pyridine and beta-carboline compounds for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with tau aggregates

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