ES2332976B2 - Compuesto tetrahidro-quinolin-sulfonamida sustituidos, su preparaciony uso como medicamentos. - Google Patents
Compuesto tetrahidro-quinolin-sulfonamida sustituidos, su preparaciony uso como medicamentos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2332976B2 ES2332976B2 ES200802158A ES200802158A ES2332976B2 ES 2332976 B2 ES2332976 B2 ES 2332976B2 ES 200802158 A ES200802158 A ES 200802158A ES 200802158 A ES200802158 A ES 200802158A ES 2332976 B2 ES2332976 B2 ES 2332976B2
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- prophylaxis
- treatment
- substituted
- general formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituidos,
su preparación y uso como medicamentos.
su preparación y uso como medicamentos.
La presente invención hace referencia a
compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituidos de fórmula general (I):
a un procedimiento para su preparación, a un
medicamento que comprende estos compuestos y al uso de compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituidos para la preparación de medicamentos para la regulación
del receptor 5-HT_{6} así como para el tratamiento
de trastornos relacionados con el mismo.
Description
Compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituidos, su preparación y uso como medicamentos.
La presente invención hace referencia a
compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituidos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
a un procedimiento para su
preparación, a un medicamento que comprende estos compuestos y al
uso de compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituidos para la preparación de medicamentos para la regulación
del receptor
5-HT_{6} así como para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos relacionados con el mismo.
5-HT_{6} así como para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos relacionados con el mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos compuestos de fórmula (I) muestran
afinidad por los receptores 5-HT_{6} y, por
tanto, son eficaces para el tratamiento de enfermedades mediadas
por estos receptores.
La superfamilia de los receptores de serotonina
(5-HT) incluye 7 clases
(5-HT_{1}-5-HT_{7})
que engloban 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al.,
Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor
5-HT_{6} es el último receptor de serotonina
identificado mediante clonación molecular tanto en ratas [F. J.
Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat,
et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como
en seres humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66,
47].
Los compuestos con afinidad por el receptor
5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de
diversos trastornos del sistema nervioso central y del tracto
gastrointestinal, tal como el síndrome del intestino irritable. Los
compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6}
también son útiles en el tratamiento de la ansiedad, depresión y
trastornos de la memoria cognitiva [M. Yoshioka, et al., Ann.
NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J.
Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J.
Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al.,
Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T. A. Branchek, et al.,
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et
al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606].
Además, se ha demostrado que el receptor
5-HT_{6} también desempeña un papel en la
ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 2001, 41,
210-219]. Los trastornos de ingestión de alimentos,
particularmente obesidad, son una amenaza grave y en rápido
crecimiento para la salud de los seres humanos de todos los grupos
de edad, ya que aumentan el riesgo de desarrollar otras enfermedades
graves, incluso potencialmente mortales tales como diabetes o
enfermedades coronarias.
Varios documentos de patente hacen referencia a
compuestos con afinidad por los receptores de la superfamilia
5-HT. Los documentos WO 96/23783, WO 96/02537, WO
96/11929 y WO 97/08167, describen compuestos heterocíclicos
antagonistas de 5-HT2b/2c.
\newpage
Sorprendentemente, los autores de la presente
invención han observado que los compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) muestran una afinidad por los receptores
5-HT_{6} que oscila desde buena hasta excelente.
Por tanto, estos compuestos, son particularmente adecuados como
agentes farmacológicamente activos en medicamentos para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades
relacionados con los receptores
5-HT_{6}.
5-HT_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar, un objeto de la presente
invención es un derivado de
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) han
mostrado una alta afinidad por los receptores 5HT_{6}, y, por
tanto, proporcionan una buena alternativa terapéutica para el
tratamiento de los trastornos mediados por dichos receptores.
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para producir los compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I).
Otro objeto adicional de la presente invención
es un producto intermedio de fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener los compuestos de
fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
novedosos que son adecuados en particular como principios activos
en medicamentos, preferiblemente en medicamentos para la regulación
de los receptores 5-HT_{6}, para la potenciación
cognitiva, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
relacionados con la ingesta alimenticia, trastornos del sistema
nervioso central, trastornos del tracto gastrointestinal, tales
como síndrome del intestino irritable, ansiedad, pánico, depresión,
trastornos de la memoria cognitiva, trastornos de demencia senil,
tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y
enfermedad de Huntington, esquizofrenia, psicosis, hipercinesia
infantil, ADHD (trastornos de déficit de atención, hiperactividad)
y otros trastornos mediados por 5-HT_{6}
particularmente en mamíferos, incluyendo seres humanos.
Del mismo modo, un objeto adicional de la
presente invención es el uso de compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) en la fabricación de un medicamento para la
potenciación cognitiva, para la profilaxis y/o tratamiento de
trastornos de la ingestión de alimentos (ingesta alimenticia),
particularmente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, aumento o reducción del peso corporal, para la
profilaxis y/o tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia,
caquexia o diabetes tipo II (Diabetes mellitus no dependiente de
insulina), preferiblemente diabetes tipo II, que está provocada por
la obesidad, trastornos del sistema nervioso central, trastornos
del tracto gastrointestinal, tales como síndrome del intestino
irritable, ansiedad, pánico, depresión, trastornos de la memoria
cognitiva, trastornos de demencia senil, tales como enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington,
esquizofrenia, psicosis, hipercinesia infantil, ADHD (trastornos de
déficit de atención, hiperactividad) y otros trastornos mediados
por 5-HT_{6} particularmente en mamíferos,
incluyendo el hombre.
\vskip1.000000\baselineskip
Un primer aspecto de la invención hace
referencia a compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{2} y R_{3}, independientes entre
sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno; o un radical
alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por F, Cl, Br, -OH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, -CN y -NRaRb, en el que
- \quad
- Ra y Rb, independientes entre sí, representa cada uno un átomo de hidrógeno; o un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido; o
- \quad
- Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno puente forman un radical heterocicloalifático C_{3-9} saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclicos no sustituidos o al menos monosustituidos saturados, insaturados o aromáticos; o
- \quad
- Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno puente forman un radical heteroarilo C_{5-14} no sustituido o al menos monosustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclicos no sustituidos o al menos monosustituidos saturados, insaturados o aromáticos;
\newpage
con la condición de que al menos uno de R_{1},
R_{2} y R_{3} es un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) tal
como se definió anteriormente;
R_{4}, R_{5} y R_{6}, independientes entre
sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno; o un
radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado,
saturado o insaturado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por F, -OH, -O-CH_{3} y
-O-C_{2}H_{5}; y
R_{8} representa un radical arilo o
heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede estar sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyen-
te(s) seleccionado(s) independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, -O-alquilo C_{1-5}, -S-alquilo C_{1-5},
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C_{1-5}, -O-C(=O)-alquilo C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-5}), -N(alquilo C_{1-5})_{2}, -NH-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -N(alquilo C_{1-5})-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -NO_{2}, -CHO,
-CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}), -C(=O)-N(alquilo C_{1-5})_{2}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo, y que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificado, conteniendo el radical heteroarilo 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente de N, O y S como miembros del anillo;
te(s) seleccionado(s) independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, -O-alquilo C_{1-5}, -S-alquilo C_{1-5},
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C_{1-5}, -O-C(=O)-alquilo C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-5}), -N(alquilo C_{1-5})_{2}, -NH-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -N(alquilo C_{1-5})-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -NO_{2}, -CHO,
-CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}), -C(=O)-N(alquilo C_{1-5})_{2}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo, y que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificado, conteniendo el radical heteroarilo 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente de N, O y S como miembros del anillo;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente
aceptable, isómero, profármaco o solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "condensado" según la presente
invención significa que un anillo o sistema de anillos está unido a
otro anillo o sistema de anillos, por lo cual los expertos en la
técnica también usan los términos "anulado" o "anillado"
para denominar este tipo de unión.
En una realización particular de los compuestos
de fórmula (I), R_{1}, R_{2} y R_{3}, independientes entre
sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno; o un radical alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado que puede estar
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo constituido por
F, Cl, Br, -OH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, -CN y -NRaRb, en el que
- \quad
- Ra y Rb, independientes entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno; o un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido; o
- \quad
- Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno puente forman un radical heterocicloalquilo C_{3-7} saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclicos no sustituidos o al menos monosustituidos saturados, insaturados o aromáticos; o
- \quad
- Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno puente forman un radical heteroarilo C_{5-10} no sustituido o al menos monosustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclicos no sustituidos o al menos monosustituidos saturados, insaturados o aromáticos;
con la condición de que al menos uno de R_{1},
R_{2} y R_{3} es un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) tal
como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, R_{4}, R_{5} y
R_{6}, independientes entre sí, representan cada uno un átomo de
hidrógeno o un átomo de cloro; R_{7} representa un átomo de
hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente
del grupo constituido por F, -OH, -O-CH_{3} y
-O-C_{2}H_{5}; y
R_{8} representa un radical arilo de 6 a 10
miembros que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, Cl, Br, -OH,
-NH_{2}, -SH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN,
-NH-CH_{3} y -S-CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización particular de los compuestos
de fórmula (I), R_{4}, R_{5} y R_{6}, independientes entre
sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado que puede estar
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo constituido por
F, -OH, -O-CH_{3} y
-O-C_{2}H_{5}, y
R_{8} representa un radical arilo de 6 a 10
miembros que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, Cl, Br, -OH,
-NH_{2}, -SH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN,
-NH-CH_{3} y -S-CH_{3}.
En una realización preferida, R_{1} R_{2} y
R_{3}, independientes entre sí, representan cada uno un átomo de
hidrógeno; o un radical alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente
del grupo constituido por F, Cl, Br, -OH,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -CN
y -NRaRb, en el que
- \quad
- Ra y Rb, independientes entre sí, representa cada uno un átomo de hidrógeno; o un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido; o
- \quad
- Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno puente forman un radical heterocicloalquilo C_{3-7} saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclicos no sustituidos o al menos monosustituidos saturados, insaturados o aromáticos; o
- \quad
- Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno puente forman un radical heteroarilo C_{5-10} no sustituido o al menos monosustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclicos no sustituidos o al menos monosustituidos saturados, insaturados o aromáticos;
con la condición de que al menos uno de R_{1},
R_{2} y R_{3} es un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) tal
como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización particular, la
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) se selecciona del siguiente grupo:
[1] Trifluoroacetato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-metilbencenosulfonil)quinolina;
[2] Trifluoroacetato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-1-(4-metilbencenosulfonil)-quinolina;
[3] Trifluoroacetato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-1-(\alpha-naftilsulfonil)quinolina;
[4] Trifluoroacetato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-1-(\beta-naftilsulfonil)quinolina;
[5] Trifluoroacetato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-1-(bencenosulfonil)quinolina;
y
[6] Trifluoroacetato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-1-(3-nitrofenilsulfonil)quinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención hace
referencia a un procedimiento para la preparación de al menos una
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados dados
previamente para la fórmula general (I), y Prot es un grupo
protector de
N;
\newpage
con un derivado de sulfonilo de fórmula general
(III):
(III)R_{8}SO_{2}X
en la que R_{8} tiene el
significado dado previamente para la fórmula general (I) y X es un
grupo saliente, preferiblemente halógeno; para producir el compuesto
de fórmula general
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8} tienen los significados
dados previamente para la fórmula general (I), y Prot es un grupo
protector de
N;
eliminar el grupo protector de N para producir
el compuesto de fórmula general (I) en la que R_{7} representa un
átomo de hidrógeno; y
opcionalmente hacer reaccionar el compuesto de
fórmula general (I) en la que R_{7} representa un átomo de
hidrógeno con un compuesto de fórmula general (V):
(V)R'X
en la que X es un grupo saliente,
preferiblemente halógeno, y R' representa un radical alifático
C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por F, -OH, -O-CH_{3} y
-O-C_{2}H_{5};
para producir el compuesto de fórmula general
(I) en la que R_{7} tiene el significado dado previamente para la
fórmula general (I) excepto un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmula (II) Prot es
cualquier grupo protector de N convencional adecuado,
preferiblemente cualquiera de los descritos en la bibliografía
[Protective groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in
Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991] que pueda
eliminarse en la etapa posterior adecuada mediante procedimientos
conocidos en la técnica anterior. Las respectivas descripciones
bibliográficas se incorporan como referencia y forman parte de la
descripción. Más preferiblemente, Prot es un grupo protector de N
seleccionado de Fmoc
(9-fluorofenilmetiloxicarbonilo), Alloc
(aliloxicarbonilo) y Boc (terc-butoxicarbonilo);
preferiblemente Boc.
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (II) y (III) se lleva a cabo normalmente en presencia de un
medio de reacción orgánico, preferiblemente en presencia de éter
dialquílico, más preferiblemente éter dietílico o un éter cíclico,
más preferiblemente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo
orgánico halogenado, más preferiblemente cloruro de metileno o
cloroformo, un alcohol, más preferiblemente metanol o etanol, un
disolvente aprótico dipolar, más preferiblemente acetonitrilo,
piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción
adecuado. Naturalmente, también pueden usarse mezclas de al menos
dos de las clases de los compuestos mencionados o al menos dos
compuestos de una clase.
\newpage
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base adecuada, por ejemplo, en presencia de una
base inorgánica, más preferiblemente hidróxidos de metales
alcalinos y carbonatos de metales alcalinos o en presencia de una
base orgánica, más preferiblemente trietilamina,
N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan desde 0ºC hasta temperatura ambiente, es decir,
aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción es preferiblemente
desde 5 minutos hasta 24 horas.
Los compuestos de fórmula general (III) están
disponibles comercialmente o pueden prepararse según procedimientos
convencionales conocidos en la técnica anterior, por ejemplo
mediante procedimientos similares a los descritos en la
bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3].
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden
preparar mediante reducción de los compuestos de fórmula general
(VII):
La reducción tiene lugar preferiblemente con la
ayuda de un catalizador metálico tal como cloruro de níquel y un
agente reductor tal como borohidruro de sodio según la metodología
descrita en Nose et al. [Nose A., Kudo T., Chem. Pharm.
Bull. 1984, 32, 2421]. Las respectivas descripciones bibliográficas
se incorporan como referencia y forman parte de la descripción.
Cuando R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} son hidrógeno, los compuestos de fórmula general (VII)
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general (VIII):
con un compuesto de fórmula general
(IX)
a reflujo en presencia de un medio
de reacción orgánico tal como tolueno, una base adecuada tal como
carbonato de cesio y un sistema catalítico adecuado tal como acetato
de paladio y
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
Los compuestos de fórmula general (IX) están
disponibles comercialmente o pueden prepararse según la metodología
descrita en la bibliografía [Bradbury et al., J. Med. Chem.
1991, 34, 1078]. Las respectivas descripciones bibliográficas se
incorporan como referencia y forman parte de la descripción.
Los compuestos de fórmula general (VIII) pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
(X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con anhídrido
trifluorometansulfónico: (F_{3}CSO_{2})_{2}O según la
metodología descrita en la bibliografía [documento WO 2005/014552].
Las respectivas descripciones bibliográficas se incorporan como
referencia y forman parte de la
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (X) pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
(XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el alquilenaldehído
correspondiente de fórmula
(XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
según la metodología descrita en la
bibliografía [Choi et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
9203]. Las respectivas descripciones bibliográficas se incorporan
como referencia y forman parte de la
descripción.
\newpage
Los compuestos de fórmula general (XI) pueden
prepararse hidrolizando un compuesto de fórmula general (XIII):
con un ácido
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (XIII) pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
(XIV)
con un reactivo de bromación
adecuado tal como clorobromato de benciltrimetilamonio según la
metodología descrita en la bibliografía [Kajigaeshi et al.,
J. Am. Chem. Soc. Jpn. 1998, 61, 2681]. Las respectivas
descripciones bibliográficas se incorporan como referencia y forman
parte de la
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (XIV) pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
(XV)
con anhídrido acético según la
metodología descrita en la bibliografía [Sarvari et al.,
Tetrahedron 2005, 61, 10903]. Las respectivas descripciones
bibliográficas se incorporan como referencia y forman parte de la
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Una vez que se han preparado los compuestos de
fórmula general (II) y se han hecho reaccionar con los compuestos
de fórmula general (III) para obtener los compuestos de sulfonamida
de fórmula general (IV), estos últimos se desprotegen entonces con
el fin de obtener los compuestos de fórmula general (I) en la que
R_{7} representa un átomo de hidrógeno. La eliminación del grupo
protector de N se lleva a cabo mediante procedimientos conocidos en
la técnica anterior tal como se indicó previamente usando un ácido
adecuado tal como ácido trifluoroacético (TFA).
Opcionalmente, los compuestos de fórmula general
(I) en la que R_{7} representa un átomo de hidrógeno se hacen
reaccionar posteriormente con un compuesto de fórmula general
(V):
(V)R'X
en la que X es un grupo saliente,
preferiblemente halógeno, y R' representa un radical alifático
C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por F, -OH, -O-CH_{3} y
-O-C_{2}H_{5}; con el fin de obtener los
compuestos de fórmula general (I) en la que R_{7} tiene el
significado dado previamente para la fórmula general (I) excepto un
átomo de
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (I) en la que R_{7} es hidrógeno y los compuestos de
fórmula general (V) se lleva a cabo normalmente en presencia de un
medio de reacción orgánico, más preferiblemente éter dialquílico,
incluso más preferiblemente éter dietílico, o un éter cíclico,
incluso más preferiblemente tetrahidrofurano o dioxano, un
hidrocarburo, incluso más preferiblemente tolueno, un alcohol,
incluso más preferiblemente metano) o etanol, un disolvente
aprótico dipolar, incluso más preferiblemente acetonitrilo,
piridina o dimetilformamida, o cualquier medio de reacción adecuado.
Naturalmente, también pueden usarse mezclas de al menos dos de las
clases de compuestos mencionadas o al menos dos compuestos de una
clase.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base adecuada, más preferiblemente en presencia de
hidróxidos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinos,
hidruros metálicos, alcóxidos metálicos, incluso más
preferiblemente hidruro de sodio, metóxido de sodio o
terc-butóxido de potasio, compuestos
organometálicos, incluso más preferiblemente
butil-litio o
terc-butil-litio.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan desde 0ºC hasta la temperatura de ebullición del medio de
reacción y los tiempos de reacción son preferiblemente desde 1 hora
hasta 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El proceso general para la preparación de los
compuestos de fórmula general (I) tal como se ha descrito
anteriormente se representa también en el esquema general I:
Esquema
1
Los derivados
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) resultantes pueden purificarse y/o aislarse
según procedimientos convencionales conocidos en la técnica
anterior.
Preferiblemente, los derivados
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y, si es necesario, ajustando el pH de
forma que se obtenga un sólido que puede aislarse mediante
filtración; o los derivados sulfonamida pueden extraerse con un
disolvente inmiscible con agua, preferiblemente cloroformo, y
purificarse mediante cromatografía o recristalización en un
disolvente adecuado.
Otro aspecto de la presente invención hace
referencia a un proceso para la preparación de al menos una
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) en la que R_{7} tiene el significado dado
previamente para la fórmula general (I) excepto un átomo de
hidrógeno, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados dados
previamente para la fórmula general (I), y R' es un radical
alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyen-
te(s) seleccionado(s) independientemente del grupo constituido por F, -OH, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5};
te(s) seleccionado(s) independientemente del grupo constituido por F, -OH, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5};
con un derivado de sulfonilo de fórmula general
(III):
(III)R_{8}SO_{2}X
en la que R_{8} tiene el
significado dado previamente para la fórmula general (I) y X es un
grupo saliente, preferiblemente
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (VI) y (III) se lleva a cabo normalmente en presencia de un
medio de reacción orgánico, más preferiblemente éter dialquílico,
incluso más preferiblemente éter dietílico, o un éter cíclico,
incluso más preferiblemente tetrahidrofurano o dioxano, un
hidrocarburo, incluso más preferiblemente tolueno, un alcohol,
incluso más preferiblemente metanol o etanol, un disolvente
aprótico dipolar, incluso más preferiblemente acetonitrilo,
piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción
adecuado. Naturalmente, también pueden usarse mezclas de al menos
dos de las clases de los compuestos mencionados o al menos dos
compuestos de una clase.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base adecuada, más preferiblemente en presencia de
hidróxidos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinos,
hidruros metálicos, alcóxidos metálicos, incluso más
preferiblemente hidruro de sodio, metóxido de sodio o
terc-butóxido de potasio, compuestos
organometálicos, incluso más preferiblemente
butil-litio o
terc-butil-litio.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan desde 0ºC hasta la temperatura de ebullición del medio de
reacción, y los tiempos de reacción son preferiblemente desde 1
hora hasta 24 horas.
\newpage
Los compuestos de fórmula general (VI) se
obtienen mediante reducción de los compuestos de fórmula general
(VII)'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
según un proceso análogo al
descrito anteriormente para la preparación de los compuestos de
fórmula general
(II).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
En el esquema general II se representa el
proceso general para preparar los compuestos de fórmula general (I)
en la que R_{7} tiene el significado dado previamente para la
fórmula general (I) excepto un átomo de hidrógeno:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
\newpage
Preferiblemente, los derivados
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) resultantes pueden aislarse mediante
filtración, concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo
agua y, si es necesario, ajustando el pH de forma que se obtenga un
sólido que puede aislarse mediante filtración, o los derivados
sulfonamida pueden extraerse con un disolvente inmiscible con agua,
preferiblemente cloroformo, y purificarse mediante cromatografía o
recristalización en un disolvente adecuado, tal como se describió
anteriormente.
Si los derivados
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) se obtienen en forma de una mezcla de
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o disatereómeros,
pueden separarse dichas mezclas mediante procesos convencionales
conocidos en la técnica anterior, por ejemplo procedimientos
cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
Los compuestos de fórmula general (I) y
estereoisómeros de los mismos pueden obtenerse en forma de la sal
correspondiente según procedimientos bien conocidos para los
expertos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar dicho
compuesto con al menos un ácido inorgánico y/o orgánico,
preferiblemente en un medio de reacción adecuado. Los medios de
reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de los
facilitados anteriormente. Los ácidos inorgánicos adecuados
incluyen, sin limitarse a los mismos, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, sin limitarse a
los mismos, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
trifluoroacético, ácido tartárico o derivados de los mismos, ácido
p-toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido
canforsulfónico.
El término "sal" ha de entenderse que
significa cualquier forma de los compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituidos en los que asumen una forma iónica o están cargados y
acoplados con un contraión (un catión o anión) o están en
disolución. Por esto también han de entenderse complejos del
principio activo con otras moléculas e iones, en particular
complejos que se complejan mediante interacciones iónicas.
La expresión "sal fisiológicamente
aceptable" se entiende en particular, en el contexto de esta
invención, como una sal (tal como se definió anteriormente) formada
o bien con un ácido tolerado fisiológicamente, es decir, sales del
principio activo particular con ácidos inorgánicos u orgánicos que
se toleran fisiológicamente (especialmente si se usan en seres
humanos y/o mamíferos) o con al menos un catión, preferiblemente
inorgánico, que se tolera fisiológicamente (especialmente si se
usan en seres humanos y/o mamíferos). Ejemplos de sales
fisiológicamente toleradas de ácidos particulares son las sales de:
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, bromhidrato,
monobromhidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metilyoduro, ácido
metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido málico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico,
ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
glutámico, ácido hipúrico, ácido pícrico y/o ácido aspártico.
Ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de bases particulares
son las sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos y las
sales con NH_{4}.
También pueden obtenerse solvatos,
preferiblemente hidratos, de los compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituidos de fórmula general (I) y de los estereoisómeros
correspondientes mediante procedimientos convencionales conocidos
por los expertos en la técnica.
El término "solvato" según esta invención
ha de entenderse que significa cualquier forma de los compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituidos en los que se ha unido a ellos otra molécula (lo más
probablemente un disolvente polar) mediante una unión no covalente
incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo
metanolato.
Otro aspecto de la invención es un compuesto
intermedio de fórmula general (II):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados dados
previamente para la fórmula general (I), y Prot es un grupo
protector de
N.
En una realización particular de los compuestos
de fórmula general (II), Prot es un grupo protector de N
seleccionado de Fmoc, Alloc y Boc; preferiblemente Boc.
En otra realización particular, el compuesto de
fórmula general (II) se selecciona del siguiente grupo:
[i]
4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolin-5-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo;
[ii]
4-(1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolin-5-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo; y
[iii]
4-(1,2,3,4-tetrahidro-3-etilquinolin-5-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención hace
referencia a un medicamento que comprende al menos uno de los
compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituidos de fórmula general (I) opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o disatereómeros,
en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente
aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos, y opcionalmente al menos un agente auxiliar fisiológicamente
aceptable.
Tal como ya se ha mencionado, los compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) tienen una fuerte afinidad por los receptores
5-HT_{6} y pueden comportarse como agonistas,
antagonistas, agonistas inversos, antagonistas parciales o
agonistas parciales de los mismos. Por este motivo, los
medicamentos que comprenden al menos uno de ellos son
particularmente adecuados para la regulación del receptor
5-HT_{6} y por tanto para la profilaxis y/o
tratamiento de un trastorno o una enfermedad que están mediados al
menos parcialmente mediante los receptores
5-HT_{6}.
En una realización preferida de la presente
invención dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos de la ingesta alimenticia,
preferiblemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, aumento o reducción del peso corporal, para la
profilaxis y/o tratamiento de la obesidad, para la profilaxis y/o
tratamiento de la bulimia, para la profilaxis y/o tratamiento de la
anorexia, para la profilaxis y/o tratamiento de la caquexia, para
la profilaxis y/o tratamiento de la diabetes tipo II (diabetes
mellitus no dependiente de insulina); para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos cognitivos, preferiblemente trastornos de
la memoria; o para la mejora de la cognición (para la potenciación
cognitiva).
En otra realización preferida de la presente
invención, dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos gastrointestinales, preferiblemente
síndrome del colon irritable; para la profilaxis y/o tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central; para la profilaxis y/o
tratamiento de la ansiedad; para la profilaxis y/o tratamiento de
ataques de pánico; para la profilaxis y/o tratamiento de la
depresión; para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
bipolares; para la profilaxis y/o tratamiento de la demencia senil;
para la profilaxis y/o tratamiento de la psicosis; para la
profilaxis y/o tratamiento de trastornos neurodegenerativos;
seleccionados preferiblemente del grupo constituido por la
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington y esclerosis múltiple; para la profilaxis y/o
tratamiento de la esquizofrenia o para la profilaxis y/o
tratamiento del trastorno de hiperactividad (ADHD, trastorno de
déficit de atención, hiperactividad).
El medicamento obtenido según la presente
invención es particularmente adecuado para la administración a
mamíferos, incluyendo el hombre. El fármaco puede administrarse
preferiblemente a todos los grupos de edad, concretamente, niños,
adolescentes y adultos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos una
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituida de fórmula general (I), opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o disatereómeros,
en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, para la
fabricación de un medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6} o para la profilaxis y/o tratamiento de
trastornos que están mediados al menos parcialmente mediante
receptores 5-HT_{6}.
En una realización particular de la presente
invención, las
tetrahidro-quinolin-sulfonamidas de
fórmula general (I) se usan en la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos de la ingesta
alimenticia; para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
cognitivos; o para la mejora de la cognición (para la potenciación
cognitiva). En una realización preferida, las
tetrahidro-quinolin-sulfonamidas de
fórmula general (I) se usan en la fabricación de un medicamento
para la regulación del apetito, para la reducción, aumento o
mantenimiento del peso corporal; para la profilaxis y/o tratamiento
de la obesidad, para la profilaxis y/o tratamiento de la bulimia,
para la profilaxis y/o tratamiento de la anorexia; para la
profilaxis y/o tratamiento de la caquexia; para la profilaxis y/o
tratamiento de la diabetes tipo II; o para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos de la memoria.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra realización particular de la presente
invención, las
tetrahidro-quinolin-sulfonamidas de
fórmula general (I) se usan en la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos gastrointestinales,
preferiblemente síndrome del colon irritable; para la profilaxis
y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; para la
profilaxis y/o tratamiento de la ansiedad; para la profilaxis y/o
tratamiento de ataques de pánico; para la profilaxis y/o tratamiento
de la depresión; para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
bipolares; para la profilaxis y/o tratamiento de la demencia senil;
para la profilaxis y/o tratamiento de la psicosis; para la
profilaxis y/o tratamiento de trastornos neurodegenerativos;
seleccionados preferiblemente del grupo constituido por la
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington y esclerosis múltiple; para la profilaxis y/o
tratamiento de la esquizofrenia; o para la profilaxis y/o
tratamiento del trastorno de hiperactividad (ADHD, trastorno de
déficit de atención, hiperactividad).
Cualquier medicamento según la presente
invención puede estar en cualquier forma adecuada para la
aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres
humanos incluyendo bebés, niños y adultos. El medicamento puede
producirse mediante procedimientos convencionales conocidos por
aquellos expertos en la técnica, por ejemplo del índice de
"Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Segunda Edición,
Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002);
"Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Segunda Edición,
Swarbrick, J. y Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York
(2002); "Modern Pharmaceutics", Cuarta Edición, Banker G.S. y
Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The
Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L.,
Lieberman H. Y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia
(1986). Las descripciones respectivas se incorporan al presente
documento como referencia y forman parte de la descripción. La
composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de
administración.
El medicamento de la presente invención puede
administrarse, por ejemplo, por vía parenteral en combinación con
vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o
alcoholes adecuados. En las composiciones inyectables de este tipo
pueden incluirse excipientes farmacéuticos convencionales para
inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes
solubilizantes y soluciones tampón. Estos medicamentos pueden
inyectarse, por ejemplo, por vía intramuscular, vía intraperitoneal
o vía intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden formularse en composiciones que pueden administrarse
por vía oral que contienen uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente compatibles, en forma líquida o sólida. Estas
composiciones pueden contener componentes convencionales tales como
agentes aglutinantes, productos de relleno, lubricantes y agentes
humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier
forma conveniente, tal como comprimidos, pellets, gránulos,
cápsulas, rombos, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones,
emulsiones o formas en polvo secas adecuadas para su reconstitución
con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para
liberación inmediata o retardada. Las formas multiparticuladas,
tales como pellets o gránulos, pueden introducirse, por ejemplo,
dentro de una cápsula, comprimirse en comprimidos o suspenderse en
un líquido adecuado.
Se conocen formulaciones de liberación
controlada adecuadas, materiales y procedimientos para su
preparación de la técnica anterior, por ejemplo del índice de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled
Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva
York, (2000); "Controlled Drug Delivery", volumen 1, Basic
Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de
Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia
of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley &
Sons, Inc., Nueva York (1999), volumen 2, 728-742;
Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.),
John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), volumen 2,
698-728. Las descripciones respectivas se incorporan
al presente documento como referencia y forman parte de la
descripción.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden comprender un recubrimiento entérico, de forma que
su disolución dependa del valor de pH. Debido a dicho
recubrimiento, el medicamento puede pasar el estómago sin
disolverse y el compuesto de
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
respectivo se libera en el tracto intestinal. Preferiblemente, el
recubrimiento entérico es soluble a un valor de pH de 5 a 7,5. Los
materiales y procedimientos adecuados para la preparación se conocen
de la técnica anterior.
Habitualmente, los medicamentos según la
presente invención pueden contener un 1-60% en peso
de uno o más compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituidos tal como se define en el presente documento y un
40-99% en peso de una o más sustancias auxiliares
(aditivos).
Las formas orales líquidas para su
administración también pueden contener ciertos aditivos tales como
edulcorantes, aromatizantes, conservantes y agentes emulsionantes.
También pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para la
administración oral, que contienen aceites comestibles. Las
composiciones líquidas de este tipo pueden encapsularse
convenientemente en, por ejemplo, cápsulas de gelatina en una
cantidad de dosificación unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse por vía tópica o mediante un
supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en
las respectivas especies u otros factores, tales como edad, sexo,
peso o grado de enfermedad, etcétera. La dosificación diaria para
seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo desde
0,01 mg hasta 4000 mg, preferiblemente de 0,1 mg a 2000 mg, más
preferiblemente de 0,5 mg a 1000 mg de principio activo que se va a
administrar durante una o varias ingestas al día.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan
únicamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la
presente invención.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido acético (10 ml, 92 mmol) a
una mezcla agitada de 3-aminofenol (10 g, 91 mmol)
y ZnO (8 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 15 min, se disolvió en acetona (50 ml), se eliminó por
filtración el precipitado, se lavó el filtrado con acetona, y se
evaporó el disolvente a vacío. Se disolvió el compuesto diacilo en
MeOH (130 ml) y tras añadir disolución saturada de NaHCOH_{3}, se
calentó a reflujo la mezcla durante 1 h. Se evaporó el disolvente a
vacío, se acidificó el residuo con HCl, y después se extrajo con
EtOAc. Se secó la disolución orgánica y la evaporación del
disolvente proporcionó un compuesto monoacetilado bruto (12,7 g)
que se recristalizó a partir de una mezcla de CH_{2}Cl_{2} -
MeOH (20:1). Se filtró el precipitado y se lavó con
CH_{2}Cl_{2} - MeOH hasta dar un sólido blanco.
Rendimiento: 11,5 g (83,6%); R_{f} =
0,6 (CH_{2}Cl_{2} - MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10 g (66 mmol) del compuesto
preparado en el ejemplo 1 en 200 ml de MeOH y se añadieron 700 ml
de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió clorobromato de benciltrimetilamonio
(2 eq, 45,7 g) durante 1 hora, después se agitó la mezcla durante
15 min a temperatura ambiente (se añadió más reactivo cuando fue
necesario). Se evaporó el disolvente y se añadió agua (500 ml) al
residuo. Se extrajo la mezcla 4 veces con éter (1 l). Tras evaporar
el disolvente, se lavó el producto bruto con CH_{2}Cl_{2} para
obtener cristales pardo-amarillos. Rendimiento: 15
g (73,5%); R_{f} = 0,47 (CH_{2}Cl_{2} - MeOH 19:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió a reflujo una suspensión de 15 g del
compuesto preparado en el ejemplo 2 en 70 ml de HCl al 30% y 200 ml
de agua durante 3 h. Se neutralizó la suspensión con NaOAc. Se
recogió el precipitado, se extrajo la disolución madre con EtOAc,
se secó (MgSOH_{4}), se evaporó. Los productos recogidos se
lavaron 3 veces con agua. Rendimiento: 12,9 g (99%); R_{f}
= 0,28 (hexano - acetona 5:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió crotonaldehído a una mezcla agitada
del
5-amino-2,4-dibromofenol
preparado en el ejemplo 3 (13 g, 49 mmol), ácido acético (65 ml) y
HCl (65 ml) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 1,5
h bajo argón. Se añadieron HBr (65 ml) y anilina (13 ml) y se
sometió la mezcla a reflujo durante 5 h. Tras enfriar, se
neutralizó la mezcla de reacción añadiendo NaHCO_{3} (\sim180 g)
y después se extrajo con EtOAc. Se secó el extracto orgánico
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar un sólido negro (22
g). Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna
(eluyentes: CH_{2}Cl_{2}-MeOH 98:2). Rendimiento
5 g (49%), sólido pardo-blanco. R_{f} =
0,43 (CH_{2}Cl_{2} - MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido trifluorometansulfónico gota
a gota (3,8 ml, 22,6 mmol) a una disolución agitada y enfriada del
2-metilquinolin-5-ol
preparado en el ejemplo 4 (2,3 g, 14,4 mmol) y piridina (5,9 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 1 h, bajo Ar. Se vertió la mezcla de
reacción sobre agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc. Se secó el
extracto orgánico sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. Se
purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna usando
hexano - acetona 10:1 como eluyente. Rendimiento: 3,95 g (93,8%),
aceite amarillo. R_{f} = 0,42
(hexano-acetona 10:4).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo una mezcla agitada de
Pd(OAc)_{2} (243 mg), CsCO_{3} (6,63 g), y
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(1,01 g) en tolueno seco (60 ml) durante 15 min y bajo argón. Tras
enfriar, se añadió una disolución de
piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo (3,03 g, 16,3 mmol) y el
trifluorometansulfonato de
2-metilquinolin-5-ilo
preparado en el ejemplo 5 (3,95 g, 13,6 mmol) en tolueno (100 ml),
y se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 8 h. Se enfrió
la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se concentró
hasta la mitad de su valor, y después se extinguió con disolución
saturada de NH_{4}Cl (50 ml). Se separó la fase orgánica, se
extrajo la fase acuosa con EtOAc, y se concentraron las disoluciones
orgánicas combinadas a vacío. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna usando CH_{2}Cl_{2} como eluyente.
Rendimiento: 4,29 g (96,6%), aceite pardo. R_{f} = 0,64
(CH_{2}Cl_{2} - MeOH (19:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió por partes NaBH_{4} (3,96 g, 104,8
mmol) a una mezcla agitada y fría (0ºC) del
4-(2-metilquinolin-5-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo preparado en el ejemplo 6 (4,29 g,
13,1 mmol) y NiCl_{2}\cdot6 H_{2}O (0,78 g, 3,3 mmol) en MeOH
(250 ml) y después se continuó con la agitación durante 3 h. Se
añadió NaBH_{4} cuando fue necesario. Se evaporó a vacío el
disolvente, se trató el residuo con agua y después se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Tras secar sobre MgSOH_{4}, se evaporó a vacío
el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna (eluyente CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto
del título (2,8 g, 51%). R_{f} = 0,85 (CH_{2}Cl_{2} -
MeOH 19:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
2-naftalensulfonilo (0,33 g, 1,45 mmol) a una
disolución del
4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolin-5-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo preparado en el ejemplo 7 (0,4 g,
1,2 mmol), en piridina (3 ml). Se calentó a reflujo la mezcla
resultante durante 3 h. Se evaporó a vacío el disolvente y se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna (usando
CH_{2}Cl_{2} como eluyente). Rendimiento: 0,26 g (41,2%).
R_{f} = 0,7 (CH_{2}Cl_{2} - acetona 98:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto preparado en el ejemplo
8 (260 mg, 0,62 mmol) en una mezcla de 1 ml de TFA y 4 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se agitó durante 30 min. Se evaporó el
disolvente y se purificó el producto bruto mediante una columna de
gel de sílice corta (usando CH_{2}Cl_{2} - MeOH 98:2 como
eluyente). Rendimiento: 180 mg (85,6%) R_{f} = 0,38
(CH_{2}Cl_{2} - MeOH 9:1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,94 (m, 1H,
C_{4}-H), 1,06 (m, 1H, C_{3}-H),
1,27 (d, J= 6,3 Hz, 3H, CH_{3}), 1,94 (m, 1H,
C_{3}-H), 2,37 (m, 1H, C_{4}-H),
2,63 (a, 2H, C_{2'}-H y
C_{6'}-H), 2,76 (a, 2H, C_{2'}-H
y C_{6'}-H), 2,99 (a, 2H,
C_{3'}-H y C_{5'}-H), 3,11 (a,
2H, C_{3'}-H y C_{5'}-H), 4,29
(m, 1H, C_{2}-H), 6,93 (d, J= 8,0 Hz, 1H,
C_{6}-H), 7,27 (t, J= 8,0 Hz, 1H,
C_{7}-H), 7,31 (dd, J= 8,7 y 1,5 Hz, 1H,
C_{3''}-H), 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 1H,
C_{8}-H), 7,63 (t, J= 7,5 Hz, 1H,
C_{7''}-H), 7,69 (t, J= 7,5 Hz, 1H,
C_{6''}-H), 7,98 (d, J= 8,9 Hz, 1H,
C_{4''}-H), 8,00 (d, J= 8,9 Hz, 1H,
C_{5''}-H), 8,02 (d, J= 8,3 Hz, 1H,
C_{8''}-H), 8,11 (s a,
C_{1''}-H), 8,92 (s a, 2H, NH_{2}+).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 20,69
(C-4), 23,15 (CH_{3}), 31,83
(C-3), 43,15 (C-3' y
C-5'), 48,50 (C-2' y
C-6'), 53,24 (C-2), 116,33
(C-6), 122,26 (C-3''), 123,50
(C-8), 126,83 (C-7), 127,82
(C-7''), 127,95 (C-5''), 128,10
(C-1''), 129,17 (C-6''), 129,23
(C-4''), 129,38 (C-8''), 130,20
(C-4a), 131,61 (C-8a''), 134,42
(C-4a''), 135,04 (C-2''), 136,08
((C-8a), 149,23 (C-5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
1-naftalensulfonilo (0,33 g, 1,45 mmol) a una
disolución del
4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolin-5-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo preparado en el ejemplo 7 (0,4 g,
1,2 mmol), en piridina (3 ml). Se calentó a reflujo la mezcla
resultante durante 30 h. Se evaporó a vacío el disolvente y se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna (usando
CH_{2}Cl_{2} como eluyente). Rendimiento: 0,24 g (38,4%).
R_{f} = 0,7 (CH_{2}Cl_{2} - acetona 98:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el
4-[2-metil-1-(\alpha-naftilsulfonil)quinolin-5-il]piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo preparado en el ejemplo 10 (260 mg,
0,62 mmol) en una mezcla de 1 ml de TFA y 4 ml de CH_{2}Cl_{2}
y se agitó durante 30 min. Se evaporó el disolvente y se purificó
el producto bruto mediante una columna de gel de sílice corta
(usando CH_{2}Cl_{2} - MeOH 98:2 como eluyente). Rendimiento:
190 mg (97%) R_{f}= 0,38 (CH_{2}Cl_{2} - MeOH
9:1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,61 (m,1H,
C_{4}-H), 1,01 (m, 1H, C_{3}-H),
1,26 (d, J= 6,5 Hz, 3H, CH_{3}), 1,84 (m, 1H,
C_{3}-H), 2,23 (m, 1H, C_{4}-H),
2,36 (a, 2H, C_{2'}-H y
C_{6'}-H), 2,60 (a, 2H,
C_{2'}-H y C_{6'}-H), 2,98 (a,
2H, C_{3'}-H y C_{5'}-H), 3,08
(a, 2H, C_{3'}-H y C_{5'}-H),
4,17 (m, 1H, C_{2}-H), 6,91 (d, J= 7,5 Hz, 1H,
C_{6}-H), 7,14 (t, J= 7,5 Hz, 1H,
C_{7''}-H), 7,29 (m, 1H,
C_{7}-H), 7,31 (m, 1H, _{8}-H),
7,46 (t, J= 7,5 Hz, 1H, C_{6''}-H), 7,63 (d, J=
8,7 Hz, 1H, C_{8''}-H), 7,67 (t, J= 8,0 Hz, 1H,
C_{3''}-H), 7,98 (d, J= 8,2 Hz, 1 H,
C_{5''}-H), 8,22(d, J= 7,5 Hz, 1H,
C_{2''}-H), 8,24 (d, J= 8,3 Hz,
C_{4''}-H), 8,92 (s a, 2H, NH_{2}+).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 20,39
(C-4), 22,94 (CH_{3}), 31,87
(C-3), 43,12 (C-3' y
C-5'), 48,46 (C-2' y
C-6'), 52,69 (C-2), 116,58
(C-6), 123,95 (C-8), 124,40
(C-8), 124,84 (C-3''), 126,68
(C-7''), 126,78 (C-7), 127,15
(C-7''), 128,05 (C-8a''), 128,69
(C-5''), 130,17 (C-2''), 130,84
(C-8a''), 133,93 (C-4a''), 134,65
(C-4''), 135,72 (C-8a), 149,02
(C-5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,26 g,
1,45 mmol) a una disolución del
4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolin-5-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo preparado en el ejemplo 7 (0,4 g,
1,2 mmol), en piridina (3 ml). Se calentó la mezcla resultante a
80ºC durante 1,5 h. Se evaporó a vacío el disolvente y se purificó
el residuo mediante una columna corta (usando CH_{2}Cl_{2} como
eluyente), R_{f} = 0,64 (CH_{2}Cl_{2} - acetona 1%).
Se descarboxiló el producto en una mezcla de 1 ml de TFA y 4 ml de
CH_{2}Cl_{2} mediante agitación durante 30 min. Tras evaporar el
disolvente, se purificó el producto bruto mediante una columna de
gel de sílice corta (usando CH_{2}Cl_{2} - MeOH 98:2 como
eluyente). Rendimiento: 0,25 g (40,0%). R_{f} = 0,35
(CH_{2}Cl_{2} - MeOH (9:1).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}): 0,98
(m, 1H, C_{4}-H), 1,06 (m, 1H,
C_{3}-H), 1,24 (d, J= 6,3 Hz, 3H, CH_{3}), 1,97
(m, 1H, C_{3}-H), 2,46 (M, 1H,
C_{4}-H), 2,80 (m, 2H, C_{2'}-H
y C_{6'}-H), 2,86 (m, 2H,
C_{2'}-H y C_{6'}-H), 3,14 (m,
2H, C_{3'}-H y C_{5'}-H), 3,20
(M, 2H, C_{3'}-H y C_{5'}-H),
4,20 (m, 1H, C_{2}-H), 6,93 (d, J= 7,8 Hz,
C_{6}-H), 7,24 (m, 1H, C_{7}-H),
7,27 (m, 1H, C_{8}-H), 7,36 (d, J= 7,8 Hz, 2H,
C_{2''}-H y C_{6''}-H), 7,47 (t,
J= 7,8 Hz, 2H, C_{3''}-H y
C_{5''}-H), 7,63 (t, J= 7,4 Hz, 1H,
C_{4''}-H), 8,99 (s a, 2H, NH_{2}).
^{13}C-RMN (DMSOd_{6}):
20,65 (C-4), 23,22 (CH_{3}), 31,87
(C-3), 43,24 (C-3' y
C-5'), 48,61 (C-2' y
C-6'), 53,23 (C-2), 116,37
(C-6), 123,53 (C-8), 126,79
(C-7), 129,26 (C-3'' y
C-5''), 130,30 (C-4a), 133,31
(C-4''), 135,99 (C-8a), 137,83
(C-1''), 149,23 (C-5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo (0,12 g, 1,54 mmol) a una
disolución del
4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolin-5-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo preparado en el ejemplo 7 (0,15 g,
0,45 mmol), en piridina (3 ml). Se calentó la mezcla resultante a
100ºC durante 40 h. Se evaporó a vacío el disolvente y se purificó
el residuo mediante una columna corta (usando CH_{2}Cl_{2} como
eluyente) R_{f} = 0,57 (CH_{2}Cl_{2} - acetona 1%). Se
descarboxiló el producto en una mezcla de 1 ml de TFA y 4 ml de
CH_{2}Cl_{2} mediante agitación durante 30 min. Tras evaporar
el disolvente, se purificó el producto bruto mediante una columna
de gel de sílice corta (usando CH_{2}Cl_{2} - MeOH 98:2 como
eluyente). Rendimiento: 137 mg (55%). R_{f} = 0,22
(CH_{2}Cl_{2} - MeOH 9:1).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}): 0,93
(m, 1H, C_{4}-H), 1,07 (m, 1H,
C_{3}-H), 1,28 (d, J= 6,3 Hz, 3H, CH_{3}), 2,02
(m, 1H, C_{3}-H), 2,48 (M, 1H,
C_{4}-H), 2,79 (m, 4H, C_{2'}-H
y C_{6'}-H), 3,10 (m, 2H,
C_{3'}-H y C_{5'}-H), 3,19 (M,
2H, C_{3'}-H y C_{5'}-H), 4,19
(m, 1H, C_{2}-H), 6,99 (d, J= 6,3 Hz,
C_{6}-H), 7,31 (m, 2H, C_{7}-H y
C_{8}-H), 7,81 (m, 2H, C_{2''}-H
y C_{5''}-H), 7,86 (d, J= 7,8 Hz, 1H,
C_{6''}-H), 8,46 (dd, J= 8,0 y 1,0 Hz, 1H,
C_{4''}-H), 8,90 (s a, 2H, NH_{2}).
^{13}C-RMN (DMSOd_{6}):
21,16 (C-4), 23,41 (CH_{3}), 32,25
(C-3), 43,28 (C-3' y
C-5'), 48,48 (C-2' y
C-6'), 54,11 (C-2), 116,79
(C-6), 121,31 (C-2''), 123,62
(C-8), 127,18 (C-7), 127,96
(C-4''), 130,53 (C-4a), 131,48
(C-5''), 132,69 (C-6''), 135,48
(C-8a), 138,83 (C-1''), 147,74
(C-3''), 149,47 (C-5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
4-metilbencenosulfonilo (276 mg, 1,45 mmol) a una
disolución del
4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolin-5-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo preparado en el ejemplo 7 (0,4 g,
1,21 mmol), en piridina (3 ml). Se calentó la mezcla resultante a
100ºC durante 2 h. Se evaporó a vacío el disolvente y se purificó
el residuo mediante una columna corta (usando CH_{2}Cl_{2} como
eluyente), R_{f} = 0,78 (CH_{2}Cl_{2} - acetona 1%). Se
descarboxiló el producto en una mezcla de 1 ml de TFA y 4 ml de
CH_{2}Cl_{2} mediante agitación durante 30 min. Tras evaporar
el disolvente, se purificó el producto bruto mediante una columna
de gel de sílice corta (usando CH_{2}Cl_{2} - MeOH 98:2 como
eluyente). Rendimiento: 400 mg (63%). R_{f} = 0,08
(CH_{2}Cl_{2} - MeOH 9,5:0,5).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,08 (m, 2H,
C_{3}-H), 1,23 (d, J= 6,3 Hz, 3H, CH_{3}), 1,95
(m, 1H, C_{3}-H), 2,33 (s, 3H, CH_{3}), 2,46
(m, 1H, C_{4}-H), 2,80 (a, 2H,
C_{2'}-H y C_{6'}-H), 2,86 (a,
2H, C_{2'}-H y C_{6'}-H), 3,15
(a, 2H, C_{3'}-H y C_{5'}-H),
3,21 (a, 2H, C_{3'}-H y
C_{5'}-H), 4,20 (m, 1H,
C_{2}-H), 6,92 (d, J= 7,5 Hz, 1H,
C_{6}-H), 7,23 (m, 1H, C_{8}-H),
7,26 (m, 5H, C_{7}-H),
C_{2''}-H, C_{3''}-H,
C_{5''}-H, C_{6''}-H), 8,96 (s
a, 2H, NH_{2}^{+}).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 20,67
(C-4), 21,09 (CH_{3}), 23,09 (CH_{3}), 31,69
(C-3), 43,26 (C-3' y
C-5'), 48,59 (C-2' y
C-6'), 53,05 (C-2), 116,19
(C-6), 123,41 (C-8), 126,68
(C-7), 126,85 (C-2'' y
C-6''), 129,61 (C-3'' y
C-5''), 130,11 (C-4a), 135,12
(C-1''), 136,08 (C-8a), 143,71
(C-4''), 149,20 (C-5).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se disolvieron 0,26 g (0,52 mmol) de la
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-1-(4-metilbencenosulfonil)quinolina
preparada en el ejemplo 14 y 67 mg (1,56 mmol, 45%) de NaH en 2 ml
de DMF a 0ºC. Tras agitar 1 h a 0ºC, se enfrió la mezcla hasta
-78ºC y se añadió Mel (32 \mul, 0,52 mmol). Se agitó la mezcla de
reacción durante 1 noche a temperatura ambiente. Tras evaporar el
disolvente, se disolvió el residuo en 15 ml de agua y se extrajo con
EtOAc. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en
columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2} - MeOH 0,5%). Rendimiento: 82
mg (38%) R_{f} = 0,65 (CH_{2}Cl_{2} - MeOH 9:1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 0,89
(m, 1H, C_{4}-H), 1,00 (m, 1H,
C_{3}-H), 1,24 (d, J= 6,5 Hz, 3H, CH_{3}), 1,96
(m, 1H, C_{3}-H), 2,22 (s, 3H,
N-CH_{3}), 2,32 (s, 3H, CH_{3}), 2,39 (m, 1H,
C_{4}-H), 2,4 (a, 4H, C_{2'}-H y
C_{6'}-H), 2,63 (s a, 4H,
C_{3'}-H y C_{5'}-H), 4,14 (m,
1H, C_{2}-H), 6,88 (dd, J= 6,5 y 2,5 Hz, 1H,
C_{6}-H), 7,18 (m, 2H, C_{7}-H y
C_{8}-H), 7,20 (m, 2H,
C_{2''}-H y C_{6''}-H), 7,25 (d,
J= 8,1, 2H, C_{3''}-H y
C_{5''}-H).
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}):
21,05 (CH_{3}), 21,17 (C-4), 23,57 (CH_{3}),
32,30 (C-3), 45,64 (CH_{3}), 51,27
(C-2' y C-6'), 53,44
(C-2), 54,84 (C-3' y
C-5'), 115,92 (C-6), 122,91
(C-8), 126,51 (C-7), 126,86
(C-2'' y C-6''), 129,56
(C-3'' y C-5''), 130,58
(C-4a), 134,86 (C-1''), 135,91
(C-8a), 143,60 (C-4''), 150,10
(C-5).
A continuación, se describen procedimientos para
determinar la actividad farmacológica de los compuestos
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Receptor Biology suministró membranas celulares
de células HEK-293 que expresaban el receptor
5HT_{6} humano recombinante. En dichas membranas la concentración
del receptor es de 2,18 pmol/mg de proteína y la concentración de
proteínas es de 9,17 mg/ml. El protocolo experimental sigue el
procedimiento de B. L. Roth et al. [B. L. Roth, S. C.
Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y.
Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical
Antipsychotic Agents to
5-Hydroxytryptamine-6 and
Hydroxytryptamine-7 Receptors. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con
los siguientes cambios puntuales. La parte respectiva de la
descripción de la bibliografía se incorpora al presente documento
como referencia y forma parte de la descripción.
Se diluyen las membranas comerciales (dilución
1:40) con el tampón de unión: Tris-CHCl 50 mM,
MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,5 mM (pH 7,4). El radioligando usado es
[^{3}H]-LSD a una concentración de 2,7 nM con un
volumen final de 200 \mul.
Se inicia la incubación añadiendo 100 \mul de
suspensión de membranas, (\approx 22,9 \mug de proteínas de
membrana), y se prolonga durante 60 minutos a una temperatura de
37ºC. Se finaliza la incubación mediante filtración rápida en un
recolector de células Brandel a través de filtros de fibra de vidrio
fabricados por Schleicher & Schuell GF 3362 tratados
previamente con una disolución de' polietilenimina al 0,5%. Se
lavan los filtros tres veces con tres mililitros de tampón
Tris-CHCl 50 mM pH 7,4. Se transfieren los filtros a
matraces y se añaden 5 ml de cóctel de centelleo líquido Ecoscint H
a cada matraz. Se deja alcanzar el equilibrio a los matraces
durante varias horas antes de realizar el recuento con un contador
de centelleo Wallac Winspectral 1414. Se determina la unión
inespecífica en presencia de 100 \muM de serotonina. Se
realizaron las pruebas por triplicado. Se calcularon las constantes
de inhibición (K_{i}, nM) mediante análisis de regresión no
lineal usando el programa EBDA/LIGAND [Munson y Rodbard, Analytical
Biochemistry, 1980, 107, 220], cuya parte respectiva se incorpora al
presente documento como referencia y forma parte de la
descripción.
La siguiente tabla muestra los resultados de
unión para algunos de los compuestos objeto de la presente
invención.
Ejemplo de fórmula por comprimido:
- Compuesto 3
- 5 mg
- Lactosa
- 60 mg
- Celulosa cristalina
- 25 mg
- Povidona K 90
- 5 mg
- Almidón pregelatinizado
- 3 mg
- Dióxido de silicio coloidal
- 1 mg
- Estearato de magnesio
- 1 mg
- Peso total por comprimido
- 100 mg
Claims (19)
1. Una
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I)
en la
que
R_{1}, R_{2} y R_{3}, independientes entre
sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno; o un radical
alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por F, Cl, Br, -OH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, -CN y NRaRb, en el que
- \quad
- Ra y Rb, independientes entre sí, representa cada uno un átomo de hidrógeno; o un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido; o
- \quad
- Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno puente forman un radical heterocicloalifático C_{3-9} saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclicos no sustituidos o al menos monosustituidos, saturados, insaturados o aromáticos; o
- \quad
- Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno puente forman un radical heteroarilo C_{5-14} no sustituido o al menos monosustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclicos no sustituidos o al menos monosustituidos, saturados, insaturados o aromáticos;
con la condición de que al menos uno de R_{1},
R_{2} y R_{3} es un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) tal
como se definió anteriormente;
R_{4}, R_{5} y R_{6}, independientes entre
sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno; o un
radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado,
saturado o insaturado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionados independientemente del grupo
constituido por F, -OH, -O-CH_{3} y
-O-C_{2}H_{5}; y
R_{8} representa un radical arilo o
heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede estar sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyen-
te(s) seleccionado(s) independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, -O-alquilo C_{1-5}, -S-alquilo C_{1-5},
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C_{1-5}, -O-C(=O)-alquilo C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH,
-NH_{2}) -NH(alquilo C_{1-5}), -N(alquilo C_{1-5})_{2}, -NH-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -N(alquilo C_{1-5})-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -NO_{2},
-CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}), -C(=O)-N(alquilo C_{1-5})_{2}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, -S(=O)2-fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo, y que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificado, conteniendo el radical heteroarilo 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente de N, O, y S como miembros del anillo; opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o disatereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable, isómero o solvato de la misma.
te(s) seleccionado(s) independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, -O-alquilo C_{1-5}, -S-alquilo C_{1-5},
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C_{1-5}, -O-C(=O)-alquilo C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH,
-NH_{2}) -NH(alquilo C_{1-5}), -N(alquilo C_{1-5})_{2}, -NH-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -N(alquilo C_{1-5})-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -NO_{2},
-CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}), -C(=O)-N(alquilo C_{1-5})_{2}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, -S(=O)2-fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo, y que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificado, conteniendo el radical heteroarilo 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente de N, O, y S como miembros del anillo; opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o disatereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable, isómero o solvato de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que R_{1}
R_{2} y R_{3}, independientes entre sí, representan cada uno un
átomo de hidrógeno; o un radical alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado que puede estar sustituido con t, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por F, Cl, Br, -OH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, -CN y -NRaRb, en el que
- \quad
- Ra y Rb, independientes entre sí, representa cada uno un átomo de hidrógeno; o un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido; o
- \quad
- Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno puente forman un radical heterocicloalquilo C_{3-7} saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclicos no sustituidos o al menos monosustituidos saturados, insaturados o aromáticos; o
- \quad
- Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno puente forman un radical heteroarilo C_{5-10} no sustituido o al menos monosustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclicos no sustituidos o al menos monosustituidos saturados, insaturados o aromáticos;
con la condición de que al menos uno de R_{1},
R_{2} y R_{3} es un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) tal
como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
3. La
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) según la reivindicación 2, en la que R_{4},
R_{5} y R_{6}, independientes entre sí, representan cada uno un
átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R_{7} representa un átomo
de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por F, -OH, -O-CH_{3} y
-O-C_{2}H_{5}; y
R_{8} representa un radical ardo de 6 a 10
miembros que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, Cl, Br, -OH,
-NH_{2}, -SH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN,
-NH-CH_{3} y -S-CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. La
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que R_{4},
R_{5} y R_{6}, independientes entre sí, cada uno representa un
átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R_{7} representa un átomo
de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por F, -OH, -O-CH_{3} y
-O-C_{2}H_{5}, y
R_{8} representa un radical arilo de 6 a 10
miembros que puede estar sustituido con 1,2 ó 3
sustituyente(s) selecciona-
do(s) independientemente del grupo constituido por -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3}.
do(s) independientemente del grupo constituido por -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. La
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) según la reivindicación 4, en la que R_{1}
R_{2} y R_{3}, independientes entre sí, representan cada uno un
átomo de hidrógeno; o un radical alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por F, Cl, Br, -OH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, -CN y -NRaRb, en el que
- \quad
- Ra y Rb, independientes entre sí, representa cada uno un átomo de hidrógeno; o un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido; o
- \quad
- Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno puente forman un radical heterocicloalquilo C_{3-7} saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclicos no sustituidos o al menos monosustituidos saturados, insaturados o aromáticos; o
- \quad
- Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno puente forman un radical heteroarilo C_{5-10} no sustituido o al menos monosustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclicos no sustituidos o al menos monosustituidos saturados, insaturados o aromáticos;
con la condición de que al menos uno de R_{1},
R_{2} y R_{3} es un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) tal
como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
6. La
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5, seleccionada del siguiente grupo:
[1] Trifluoroacetato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-metilbencenosulfonil)quinolina;
[2] Trifluoroacetato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-1-(4-metilbencenosulfonil)-quinolina;
[3] Trifluoroacetato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-1-(\alpha-naftilsulfonil)quinolina;
[4] Trifluoroacetato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-1-(\beta-naftilsulfonil)quinolina;
[5] Trifluoroacetato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-1-(bencenosulfonil)quinolina;
y
[6] Trifluoroacetato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-(piperazin-1-il)-1-(3-nitrofenilsulfonil)quinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un procedimiento para producir una
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula general (II)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados dados en
la reivindicación 1, y Prot es un grupo protector de
N;
con un derivado de sulfonilo de fórmula general
(III):
(III)R_{8}SO_{2}X
en ta que R_{8} tiene el
significado dado en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente,
preferiblemente halógeno; para producir el compuesto de fórmula
general
(IV):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8} tienen los significados
dados en la reivindicación 1, y Prot es un grupo protector de
N;
eliminar el grupo protector de N para producir
el compuesto de fórmula general (I) en la que R_{7} representa un
átomo de hidrógeno; y
opcionalmente hacer reaccionar el compuesto de
fórmula general (I) en la que R_{7} representa un átomo de
hidrógeno con un compuesto de fórmula general (V):
(V)R'X
en la que X es un grupo saliente,
preferiblemente halógeno, y R' representa un radical alifático
C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por F, -OH, -O-CH_{3} y
-O-C_{2}H_{5};
para producir el compuesto de fórmula general
(I) en la que R_{7} es tal como se definió en la reivindicación 1
excepto un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un procedimiento para producir una
tetrahidro-quinolin-sulfonamida de
fórmula general (I) en la que R_{7} es tal como se definió en la
reivindicación 1 excepto un átomo de hidrógeno, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados dados en
la reivindicación 1, y R' es un radical alifático
C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo constituido por F, -OH, -O-CH_{3} y
-O-C_{2}H_{5};
con un derivado de sulfonilo de fórmula general
(III):
(III)R_{8}SO_{2}X
en la que R_{8} tiene el
significado dado en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente,
preferiblemente
halógeno.
\newpage
9. Un compuesto de fórmula general (II)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados dados en
la reivindicación 1, y Prot es un grupo protector de N seleccionado
de Fmoc, Alloc y Boc; preferiblemente
Boc.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de fórmula general (II) según
la reivindicación 9 seleccionado del siguiente grupo:
[i]
4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolin-5-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo;
[ii] 4-(t
,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolin-5-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo; y
[iii]
4-(1,2,3,4-tetrahidro-3-etilquinolin-5-ii)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un medicamento que comprende al menos una
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y
opcionalmente al menos un agente auxiliar fisiológicamente
aceptable.
12. El medicamento según la reivindicación 11
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos que
están mediados al menos parcialmente mediante receptores
5-HT_{6}.
13. El medicamento según la reivindicación 12
para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos de la ingesta
alimenticia, preferiblemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, aumento o reducción del peso corporal, para la
profilaxis y/o tratamiento de la obesidad, para la profilaxis y/o
tratamiento de la bulimia, para la profilaxis y/o tratamiento de la
anorexia, para la profilaxis y/o tratamiento de la caquexia, para la
profilaxis y/o tratamiento de la diabetes tipo II (diabetes mellitus
no dependiente de insulina); para la profilaxis y/o tratamiento de
trastornos cognitivos, preferiblemente trastornos de la memoria; o
para la mejora de la cognición (para la potenciación cognitiva).
14. El medicamento según la reivindicación 12
para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos gastrointestinales,
preferiblemente síndrome del colon irritable; para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; para la
profilaxis y/o tratamiento de la ansiedad; para la profilaxis y/o
tratamiento de ataques de pánico; para la profilaxis y/o tratamiento
de la depresión; para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
bipolares; para la profilaxis y/o tratamiento de la demencia senil;
para la profilaxis y/o tratamiento de la psicosis; para la
profilaxis y/o tratamiento de trastornos neurodegenerativos;
seleccionados preferiblemente del grupo constituido por la
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington y esclerosis múltiple; para la profilaxis y/o tratamiento
de la esquizofrenia o para la profilaxis y/o tratamiento del
trastorno de hiperactividad (ADHD, trastorno de déficit de atención,
hiperactividad).
15. Uso de al menos una
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para
la fabricación de un medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6}.
16. Uso de al menos una
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituida según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6
para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos que están mediados al menos parcialmente
mediante receptores 5-HT_{6}.
17. Uso de al menos una
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituida según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16 para
la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento
de trastornos de la ingesta alimenticia; para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos cognitivos; o para la mejora de la
cognición (para la potenciación cognitiva).
18. Uso según la reivindicación 17 para la
regulación del apetito, para la reducción, aumento o mantenimiento
del peso corporal; para la profilaxis y/o tratamiento de la
obesidad, para la profilaxis y/o tratamiento de la bulimia, para la
profilaxis y/o tratamiento de la anorexia; para la profilaxis y/o
tratamiento de la caquexia; para la profilaxis y/o tratamiento de la
diabetes tipo II; o para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
de la memoria.
19. Uso de al menos una
tetrahidro-quinolin-sulfonamida
sustituida según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16 para
la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento
de trastornos gastrointestinales, preferiblemente síndrome del colon
irritable; para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central; para la profilaxis y/o tratamiento de la
ansiedad; para la profilaxis y/o tratamiento de ataques de pánico;
para la profilaxis y/o tratamiento de la depresión; para la
profilaxis y/o tratamiento de trastornos bipolares; para la
profilaxis y/o tratamiento de la demencia senil; para la profilaxis
y/o tratamiento de la psicosis; para la profilaxis y/o tratamiento
de trastornos neurodegenerativos; seleccionados preferiblemente del
grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis múltiple; para la
profilaxis y/o tratamiento de la esquizofrenia; o para la profilaxis
y/o tratamiento del trastorno de hiperactividad (ADHD, trastorno de
déficit de atención, hiperactividad).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07380216A EP2016943B1 (en) | 2007-07-19 | 2007-07-19 | Substituted tetrahydro-quinoline-sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP07380216 | 2007-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2332976A1 ES2332976A1 (es) | 2010-02-15 |
| ES2332976B2 true ES2332976B2 (es) | 2011-01-13 |
Family
ID=38666825
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07380216T Active ES2359170T3 (es) | 2007-07-19 | 2007-07-19 | Compuestos tetrahidro-quinolín-sulfonamida sustituidos, su preparación y uso como medicamentos. |
| ES200802158A Expired - Fee Related ES2332976B2 (es) | 2007-07-19 | 2008-07-18 | Compuesto tetrahidro-quinolin-sulfonamida sustituidos, su preparaciony uso como medicamentos. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07380216T Active ES2359170T3 (es) | 2007-07-19 | 2007-07-19 | Compuestos tetrahidro-quinolín-sulfonamida sustituidos, su preparación y uso como medicamentos. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7964603B2 (es) |
| EP (1) | EP2016943B1 (es) |
| AT (1) | ATE499099T1 (es) |
| DE (1) | DE602007012683D1 (es) |
| ES (2) | ES2359170T3 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3134392B1 (en) | 2014-04-19 | 2019-01-02 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof |
| WO2016004882A1 (en) | 2014-07-08 | 2016-01-14 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof |
| CN114315611A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-12 | 棓诺(苏州)新材料有限公司 | 5-氨基-2,4-二溴苯酚的合成方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9414139D0 (en) | 1994-07-13 | 1994-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9420521D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| BR9607016A (pt) | 1995-02-02 | 1997-10-28 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de indol como antagonísta de receptor 5-ht |
| GB9517559D0 (en) | 1995-08-26 | 1995-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| DZ2376A1 (fr) * | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
| DE19956791A1 (de) * | 1999-11-25 | 2001-05-31 | Merck Patent Gmbh | Neue Sulfonyloxazolamine |
| AU2002309435B2 (en) * | 2001-06-11 | 2008-08-14 | Biovitrum Ab (Publ) | Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of CNS disorders, obesity and type II diabetes |
| IL162243A0 (en) * | 2001-12-20 | 2005-11-20 | Wyeth Corp | Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| AU2003209114A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-09-04 | Wyeth | Pyrrolylalkylidene-hydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| WO2004078176A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2,5- and 2,6-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators |
| GB0316915D0 (en) | 2003-07-18 | 2003-08-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| ES2222828B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-04-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de 1-sulfonilindoles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| GB0425548D0 (en) * | 2004-11-19 | 2004-12-22 | Glaxo Group Ltd | Radiolabelled ligands |
| CA2616473A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-aryloxy quinoline derivatives as 5-ht6 modulators |
| US20080275058A1 (en) * | 2005-09-15 | 2008-11-06 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | N-Substituted-1H-Quinoline-2,4-Diones, Preparation Method Thereof, And Pharmaceutical Composition Containing The Same |
-
2007
- 2007-07-19 ES ES07380216T patent/ES2359170T3/es active Active
- 2007-07-19 DE DE602007012683T patent/DE602007012683D1/de active Active
- 2007-07-19 EP EP07380216A patent/EP2016943B1/en not_active Not-in-force
- 2007-07-19 AT AT07380216T patent/ATE499099T1/de not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-18 US US12/175,660 patent/US7964603B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-18 ES ES200802158A patent/ES2332976B2/es not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SMID, P. y col. Synthesis, structure-activity relationships, and biological properties of heteroaryl-4-[omega-(1H-indol-3-yl) alkyl]piperazines, novel potential antipsychotics combining potent dopamine D2 receptor antagonism with potent serotonin reuptake inhibition. Journal of Medicinal Chemistry. 2005, Vol. 48, N$^{o}$ 22, páginas 6855-6869, ISSN 0022-2623. Página 6858, esquema 3, compuesto 23. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2359170T3 (es) | 2011-05-19 |
| EP2016943B1 (en) | 2011-02-23 |
| ES2332976A1 (es) | 2010-02-15 |
| ATE499099T1 (de) | 2011-03-15 |
| US7964603B2 (en) | 2011-06-21 |
| US20090030013A1 (en) | 2009-01-29 |
| DE602007012683D1 (de) | 2011-04-07 |
| EP2016943A1 (en) | 2009-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2322068T3 (es) | Derivados de n-(1h-indol-5-il)naftaleno-1-sulfonamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor de serotonina 5-ht6 para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. | |
| ES2327845T3 (es) | Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6. | |
| ES2222828B1 (es) | Derivados de 1-sulfonilindoles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. | |
| ES2222827B1 (es) | Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. | |
| MX2007007918A (es) | Compuestos de indazolil-sulfonamida sustituidos y 2,3-dihidro-indolil-sulfonamida sustituidos, su preparacion y uso en medicamentos. | |
| ES2246721B1 (es) | Compuestos indolicos sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| ES2327848T3 (es) | Derivados de 4-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6. | |
| ES2313002T3 (es) | Uso de derivados de sulfonamida para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la ingestion de alimentos. | |
| ES2332976B2 (es) | Compuesto tetrahidro-quinolin-sulfonamida sustituidos, su preparaciony uso como medicamentos. | |
| KR20140135835A (ko) | Cns 질환의 치료를 위한 벤질아민의 설폰아미드 유도체 | |
| JP6124154B2 (ja) | 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、その製造方法及び薬剤としての使用 | |
| JP6401156B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体、その製造方法、および医薬品としての使用 | |
| ES2222830B1 (es) | Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. | |
| US20110092540A1 (en) | Substituted n-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-ht6 ligands | |
| RU2666728C2 (ru) | Трициклические триазольные соединения | |
| ES2219181B1 (es) | Uso de derivados de sulfonamidas para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de las disfunciones alimentarias. | |
| EP2297166B1 (en) | Substituted n-imidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-ht6 ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20100215 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2332976 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B2 Effective date: 20101230 |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20180924 |