ES2322068T3 - Derivados de n-(1h-indol-5-il)naftaleno-1-sulfonamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor de serotonina 5-ht6 para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Derivados de n-(1h-indol-5-il)naftaleno-1-sulfonamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor de serotonina 5-ht6 para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Download PDF

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Blas Andaluz-Mataro
Jordi Frigola-Constansa
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Abstract

Un compuesto derivado de sulfonamida de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la cual A representa un sustituyente seleccionado de entre: **(Ver fórmula)** R1 representa hidrógeno, un radical alquilo C 1-C 4 o un radical bencilo; n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; R2 representa -NR4R5 o un grupo de fórmula: **(Ver fórmula)** R3, independientemente representan hidrógeno o alquilo C 1-C 4; R4 y R5 independientemente representan un alquilo C1-C4, X, Y y Z independientemente representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, trifluorometil, ciano, nitro y -NR 4R5; W representa un enlace entre los dos anillos, CH2, O, S y NR4; m representa 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que cuando m = 0, A es un fenilo sustituido; o una de sus sales fisiológicamente aceptables.

Description

Derivados de N-[1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor de serotonina 5-HT_{6} para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de sulfonamidas, con la fórmula general (I), así como a sus sales fisiológicamente aceptables, a los procedimientos para su preparación, a su aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
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Los nuevos compuestos objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos.
Antecedentes de la invención
La superfamilia de receptores de serotonina (5-HT) comprende 7 clases (5-HT_{1}-5-HT_{7}) que abarcan 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor 5-HT_{6} ha sido el último receptor de serotonina identificado por clonación molecular tanto en rata [F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como en humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los compuestos con actividad antagonista del receptor 5-HT_{6} son útiles en el tratamiento de diversos trastornos del Sistema Nervioso Central y del tracto Gastrointestinal como el síndrome del intestino irritable. Los compuestos antagonistas del receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la ansiedad, depresión y trastornos cognitivos de la memoria [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha demostrado que los antipsicóticos típicos y atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una elevada afinidad por los receptores 5-HT_{6} [B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos antagonistas del receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) [W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379]. En la solicitud de patente WO 01/32646 se describen sulfonamidas derivadas de biciclos, de 6 miembros cada uno, aromáticos o heteroaromáticos con actividad antagonista del receptor 5-HT_{6}. En la solicitud de patente EP 0733628 se describen sulfonamidas derivadas de indol con actividad agonista del receptor 5-HT_{1F} útiles para el tratamiento de la migraña. EPO747353 Y FR1601070 también desciben sulfonamidas derivadas de índol mostrando afinidad para los receptores 5-HT. En general, el estudio de la bibliografía de artículos científicos y patentes indica que pequeñas variaciones estructurales dan lugar a compuestos agonistas o antagonistas de distintos receptores de la serotonina útiles para el tratamiento de enfermedades distintas según el receptor por el cual presentan afinidad.
Tras laboriosa investigación los inventores han sintetizado nuevos compuestos de fórmula general (I) que presentan unas interesantes propiedades biológicas y los hacen especialmente útiles para su utilización en terapéutica humana y/o veterinaria.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos con actividad antagonista del receptor 5-HT_{6} de la serotonina útiles en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de varios trastornos del Sistema Nervioso Central, y en particular de la ansiedad, la depresión, los trastornos cognitivos de la memoria y de procesos de demencia senil y otras demencias en las que predomina un déficit de cognición, la psicosis, la hiperkinesia infantil (ADHD, déficit de atención/desorden de hiperactividad) y otros trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en mamíferos, incluido el hombre.
Los compuestos objeto de la presente invención responden a la fórmula general (I)
2
en la cual
A representa un sustituyente seleccionado de entre:
3
R_{1} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} o un radical bencilo;
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{2} representa -NR_{4}R_{5} o un grupo de fórmula:
4
en los cuales la línea de puntos representa un enlace químico opcional;
R_{3}, independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} y R_{5} independientemente representan un alquilo C_{1}-C_{4}, X, Y y Z independientemente representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, trifluorometil, ciano, nitro y -NR_{4}R_{5};
W representa un enlace entre los dos anillos, CH_{2}, O, S y NR_{4};
m representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
con la condición de que cuando m = 0, A es un fenilo sustituido;
o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
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El término alquilo C_{1}-C_{4} representa una cadena carbonada lineal o ramificada que incluye de 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
Compuestos objeto de la presente invención que responden a la fórmula anterior pueden seleccionarse de entre:
[1] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[2] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[3] Hidrocloruro de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[4] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida.
[5] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[8] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[12] N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[13] Hidrocloruro de N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[15] N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[17] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[18] N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[23] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida.
[24] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida.
[25] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[26] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida.
[28] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida.
[29] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[31] N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[34] N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[35] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
[36] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida.
[37] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida.
[40] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida.
[41] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-\alpha-toluenosulfonamida.
[42] N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[45] N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida.
[46] N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida.
[47] N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[48] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
[49] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[51] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-4-fenilbencenosulfonamida.
[52] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[53] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
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La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los nuevos derivados de fórmula general (I), en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, n y A tienen la significación indicada anteriormente, pueden ser preparados según los procedimientos que se indican a continuación:
Procedimiento A
Por reacción de un compuesto de fórmula general (II) o uno de sus derivados convenientemente protegidos
5
en la cual A tiene la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (I) y X es un grupo saliente aceptable incluyendo un átomo de halógeno, en particular cloro;
con un 5-aminoindol de fórmula general (III), o uno de sus derivados convenientemente protegidos;
6
en la cual n, R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (I);
para obtener la correspondiente sulfonamida y opcionalmente a partir de esta se pueden, en su caso, eliminar los grupos protectores y/o formar una sal farmacológicamente aceptable.
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La reacción entre los compuestos de fórmula general (II) y (III) se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico tal como un éter alquílico, en particular éter dietílico, o cicloalquílico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro disolvente adecuado.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base inorgánica adecuada tal como los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en presencia de una base orgánica, en particular trietilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción mas adecuadas varían entre 0ºC y la temperatura ambiente y el tiempo de reacción está comprendido entre 5 minutos y 24 horas.
La sulfonamida resultante puede ser aislada evaporando el disolvente, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (II) son asequibles comercialmente o pueden ser preparados según procedimientos convencionales o por procedimientos análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3] y los compuestos de fórmula general (III) pueden ser preparados según procedimientos convencionales o por procedimientos análogos a los descritos en la bibliografía [J.E. Macor, R. Post y K. Ryan, Synt Comm., 1993, 23, 1, 65-72.; J. Guillaume, C. Dumont, J. Laurent y N. Nédélec, Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 33-43; M.L. Saccarello, R. Stradi, Synthesis, 1979, 727].
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Procedimiento B
Los compuestos de formula general (I) en la cual R_{1}, R_{2}, R_{4}, n y A tienen la significación indicada anteriormente y R_{3} representa alquilo C_{1}-C_{4} pueden prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula general (I), en la cual R_{1}, R_{2}, R_{4}, n y A tienen la significación indicada anteriormente y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o sulfato de dialquilo.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico, compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio, en presencia de un disolvente orgánico tal como un éter alquílico, en particular éter dietílico, o cicloalquílico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro disolvente adecuado. Las temperaturas mas adecuadas varían entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente y los tiempos de reacción están comprendidos entre 1 y 24 horas.
La sulfonamida resultante puede ser aislada concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
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Procedimiento C
Por condensación de un compuesto de fórmula general (I) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, con una 4-piperidona convenientemente sustituida se obtiene el correspondiente compuesto de formula general (I) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un radical 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il convenientemente sustituido.
La reacción puede efectuarse tanto en medio ácido como básico en un disolvente adecuado a temperaturas comprendidas entre 25ºC y 150ºC.
Condiciones básicas adecuadas incluyen bases inorgánicas como hidróxido sódico o potásico o bases orgánicas como pirrolidina o trietilamina en disolventes como metanol o etanol. Preferiblemente soluciones de metóxido sódico en metanol a reflujo. Los tiempos de reacción varían entre 1 y 48 horas.
Condiciones ácidas adecuadas incluyen ácido clorhídrico en etanol o ácido trifluoracético en ácido acético a temperaturas comprendidas entre 50ºC y 100ºC y tiempos de reacción que varían entre 1 y 48 horas.
La sulfonamida resultante puede ser aislada diluyendo en agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (I) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, se pueden preparar, según el procedimiento A, a partir de un 5-aminoindol.
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Procedimiento D
Los compuestos de formula general (I) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un radical 4-piperidinil convenientemente sustituido, pueden prepararse por reducción de un compuesto de formula general (I) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un radical 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il convenientemente sustituido preparado según el procedimiento C.
La hidrogenación se efectúa con el concurso de un catalizador metálico tal como paladio, platino o rodio sobre un soporte tal como carbono, óxido de aluminio o sulfato de bario, preferiblemente paladio sobre carbono, a una presión de hidrógeno inicial entre 1 y 10 atmósferas, preferiblemente entre 2 y 5 atmósferas, en un disolvente tal como metanol o etanol. El tiempo de reacción varía entre 1 hora y 3 días.
La sulfonamida resultante puede ser aislada filtrando el catalizador y concentrando el filtrado a presión reducida. El producto recuperado puede usarse como tal o ser purificado por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
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Procedimiento E
Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar convencionalmente por reacción con un ácido mineral tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en el seno de un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éter etílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización las sales correspondientes.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los sintones utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en alguna de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una etapa posterior adecuada por procedimientos conocidos.
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables. La invención también se refiere al empleo de un compuesto de fórmula general (I) y sus sales fisiológicamente aceptables en la elaboración de un medicamento con actividad antagonista del receptor 5-HT_{6} de la serotonina útiles para la prevención o el tratamiento de varios trastornos del Sistema Nervioso Central, y en particular de la ansiedad, la depresión, los trastornos cognitivos de la memoria y de procesos de demencia senil y otras demencias en las que predomina un déficit de cognición, la psicosis, la hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en mamíferos, incluido el hombre.
En los ejemplos siguientes se indica la preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se describen también la afinidad por el receptor 5HT_{6} de la serotonina así como fórmulas galénicas aplicables a los compuestos objeto de la invención.
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Procedimiento B
Ejemplo 26.- Preparación de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida
A una mezcla de 285 mg (0,7 mMol) de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida (ejemplo 17) y 80 mg (0,7 mMol) de t-butóxido potásico en 3 ml de DMSO se agitan 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añaden 105 mg (0,7 mMol) de yoduro de etilo y se deja en agitación durante 3 horas. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se evapora a sequedad y el crudo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de cloruro de metileno/metanol/amoníaco obtenién-
dose N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida como un sólido de p.f. = 49ºC-50ºC.
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Procedimiento C
Ejemplo 18.- Preparación de N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
A una solución de 712 mg (13,2 mMol) de metóxido sódico en 100 ml de metanol se añaden 850 mg (2,64 mMol) de N-[1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida seguidos de 596 mg (5,28 mMol) de 1-metil-4-piperidona y la solución resultante se calienta a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de cloruro de metileno/metanol/amoníaco rindiendo 573 mg (52%) de N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida como un sólido de p.f. = 244-245ºC.
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Procedimiento D
Ejemplo 12.- Preparación de N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
A una solución de 417 mg (1 mMol) de N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida en 50 ml de metanol se añaden 100 mg de paladio sobre carbono al 5%. La mezcla se hidrogena a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno inicial de 3 atmósferas durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para dar un crudo que se suspende en éter etílico obteniéndose 272 mg
(65%) de N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida como un sólido de p.f.= 254-256ºC
Procedimiento E
Ejemplo 3.- Preparación del clorhidrato de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
Se disuelven 1,05 g (2,5 mMol) de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida (ejemplo 2) en 10 ml de etanol y se le añaden 0,6 ml de una solución 4,2 N de ácido clorhídrico en etanol. Se deja cristalizar a temperatura ambiente. Se obtiene el clorhidrato de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida como un sólido de p.f.= 255-257ºC.
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El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente:
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Ensayos biológicos "Binding" al receptor serotonina 5HT_{6}
Membranas de células HEK-293 que expresan el receptor recombinante humano 5HT_{6} fueron suministradas por Receptor Biology. En dichas membranas la concentración de receptor es de 2,18 pmol/mg proteína y la concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo experimental sigue el método de B. L. Roth y col [B. L. Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con ligeras modificaciones. La membrana comercial se diluye (dilución 1:40) con el tampón de binding: 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl_{2}, 0,5 mM EDTA (pH 7,4). El radioligando utilizado es [^{3}H]-LSD a una concentración de 2,7 nM siendo el volumen final de 200 \mul. La incubación se inicia por la adición de 100 \mul de la suspensión de membrana, (\approx 22,9 \mug proteína de membrana), y se prolonga durante 60 minutos a una temperatura de 37ºC. La incubación se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de polyethylenimina al 0,5%. Los filtros se lavan tres veces con tres mililitros de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada vial 5 ml de cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El binding no específico se determina en presencia de 100 \muM de serotonina. Los ensayos se realizan por triplicado. Las constantes de inhibición (K_{i}, nM) se calculan por análisis de regresión no lineal utilizando el programa EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220]. En la Tabla siguiente se indican resultados de binding para algunos de los compuestos objeto de la presente invención.
TABLA
20
La posología diaria en medicina humana está comprendida entre 1 miligramo y 500 miligramos de producto que puede ser administrada en una o varias tomas. Las composiciones son preparadas bajo formas compatibles con la vía de administración utilizada, como por ejemplo comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios, disoluciones o suspensiones. Estas composiciones son preparadas mediante métodos conocidos y comprenden de 1 a 60% en peso del principio activo (compuesto de fórmula general I) y 40 a 99% en peso de vehículo farmacéutico apropiado y compatible con el principio activo y la forma física de la composición utilizada. A título de ejemplo se presenta la fórmula de un comprimido que contiene un producto de la invención.
Ejemplo de fórmula por comprimido
21

Claims (10)

1. Un compuesto derivado de sulfonamida de fórmula general (I)
22
en la cual
A representa un sustituyente seleccionado de entre:
23
R_{1} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} o un radical bencilo;
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{2} representa -NR_{4}R_{5} o un grupo de fórmula:
24
R_{3}, independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} y R_{5} independientemente representan un alquilo C_{1}-C_{4},
X, Y y Z independientemente representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, trifluorometil, ciano, nitro y -NR_{4}R_{5};
W representa un enlace entre los dos anillos, CH_{2}, O, S y NR_{4};
m representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
con la condición de que cuando m = 0, A es un fenilo sustituido;
o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
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2. Un compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente grupo:
[2] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[3] Hidrocloruro de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[4] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida.
[5] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[8] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[17] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[23] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida.
[24] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida.
[25] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[26] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida.
[28] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[29] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-4-naftaleno-1-sulfonamida.
[31] N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[34] N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[35] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
[36] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida.
[37] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida.
[40] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida.
[41] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-\alpha-toluenosulfonamida.
[42] N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[45] N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida.
[46] N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida.
[47] N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[48] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
[49] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[51] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-4-fenilbencenosulfonamida.
[52] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[53] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
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3. Procedimiento para la preparación de un derivado de sulfonamida de fórmula general (I), según la reivindicación 1, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II), o uno de sus derivados convenientemente protegidos,
25
en la cual A tiene la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (I), en la reivindicación 1, y X es un grupo saliente apropiado incluyendo un átomo de halógeno, en particular cloro;
con un 5-aminoindol de fórmula general (III), o uno de sus derivados convenientemente protegidos;
26
en la cual n, R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (I), de la reivindicación 1;
para obtener la correspondiente sulfonamida y opcionalmente es posible eventualmente eliminar los grupos protectores de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento para la preparación de un derivado de sulfonamida de fórmula general (I), según la reivindicación 1, en la cual R_{1}, R_{2}, R_{4}, n y A tienen la significación indicada en la reivindicación 10, y R_{3} representa alquilo C_{1}-C_{4}, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I), en la cual R_{1}, R_{2}, R_{4}, n y A tienen la significación indicada en la reivindicación 10, y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o sulfato de dialquilo.
5. Procedimiento para la preparación de un derivado de sulfonamida de fórmula general (I), según la reivindicación 10, en la cual en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada en la reivindicación 10, n=0 y R_{2} representa un radical 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il sustituido en posición1 por un radical R_{1}, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I), en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada en la reivindicación 10, n=0 y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, con una 4-piperidona sustituida en posición1 por un radical R_{1}.
6. Procedimiento para la preparación de un derivado de sulfonamida de fórmula general (I), según la reivindicación 10, en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada anteriormente en la reivindicación 1, n=0 y R_{2} representa un radical 4-piperidinil sustituido en posición1 por un radical R_{1}, por reducción de un compuesto de fórmula general (I) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada anteriormente en la reivindicación 1, n=0 y R_{2} representa un radical 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il sustituido en posición 1 por un radical R_{1}.
7. Procedimiento para la preparación de las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), según la reivindicación 1 ó 10, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) con un ácido mineral o con un ácido orgánico en un disolvente apropiado.
8. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen, además de los excipientes farmacéuticamente aceptables, al menos un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según las reivindicaciones 1 y 2.
9. Compuesto según la reivindicación 1 para la prevención o el tratamiento de la ansiedad, la depresión, los trastornos cognitivos de la memoria y de procesos de demencia senil y otras demencias en las que predomina un déficit de cognición, la psicosis, la hiperkinesia infantil (ADHD, déficit de atención/desorden de hiperactividad) y otros trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en mamíferos, incluido el hombre.
10. Uso de un compuesto derivado de sulfonamida de fórmula general (I),
27
en la cual
A representa un sustituyente seleccionado de entre:
28
R_{1} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} o un radical bencilo;
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{2} representa -NR_{4}R_{5} o un grupo de fórmula:
29
en los cuales la línea de puntos representa un enlace químico opcional;
R_{3}, independientemente representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} y R_{5} independientemente representan un alquilo C_{1}-C_{4},
X, Y y Z independientemente representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, trifluorometil, ciano, nitro y -NR_{4}R_{5};
W representa un enlace entre los dos anillos, CH_{2}, O, S y NR_{4};
m representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
con la condición de que cuando m = 0, A es un fenilo sustituido;
o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la ansiedad, la depresión, los trastornos cognitivos de la memoria y de procesos de demencia senil y otras demencias en las que predomina un déficit de cognición, la psicosis, la hiperkinesia infantil (ADHD, déficit de atención/desorden de hiperactividad) y otros trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en mamíferos, incluido el hombre.
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