TWI275585B - Derivatives of sulphonamides, their preparation and use as medicaments - Google Patents

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TWI275585B
TWI275585B TW091132989A TW91132989A TWI275585B TW I275585 B TWI275585 B TW I275585B TW 091132989 A TW091132989 A TW 091132989A TW 91132989 A TW91132989 A TW 91132989A TW I275585 B TWI275585 B TW I275585B
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Blas Andaluz-Mataro
Jordi Frigola-Constansa
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Esteve Labor Dr
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Description

1275585 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明有關具有通式（I)之新穎磺胺衍生物及其生理上 可接受之鹽、其製備方法、其於人類及/或獸類治療中作 5 為醫藥之應用及含有彼者之藥學組成物。
⑴ 10 本發明之新穎化合物可於醫藥工業中作為中間體及用 於製備醫藥。 【先前技術】 血清素受體（5-HT)總科包括7個綱（5-ΗΤΓ5-ΗΤ7)，涵蓋1 4 個人類亞綱[D. Hoyer 等，1997, 36, 419]。5-ΗΤ6 受 15 體係為最近藉分子選殖同時於大白鼠[F. J.Monsma等，从>/· Phannacol.，1993, 43, 32Q·，M. Rmt 等，Biochem· Biophys· Res· Commun” 1993, 193, 268]及人類[R. Kohen 等，J· 1996, 66, 47]體内確 認之血清素受體。具有5-HT6受體拮抗活性之化合物可用 以治療各種中樞神經系統及腸胃道之疾病，諸如過敏性腸 20 疾。5-HT6受體拮抗活性之化合物可用以治療焦慮、抑鬱 及認知記憶障礙[心· Yoshioka 等，乂胤 Λ/·，1998, 861，244; A.
Bourson 等，5r· J· 1998，125，1562; D.C_ Rogers 等，5r· J·
Pharmacol Suppl, 1999, 127, 22P; A. Bourson J. Pharmacol Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight 等，价/ζαν. 1996, 73, 245; 25 [V]續次頁 1275585 _ 發明說明$賣頁 專，Annu. Rev· Pharmacol. Toxicol” 2000, 40, 319; C. Routledge 專，Br. J. P/zarmaco/.，20(90，730, 。已知用以治療精神分裂症之典型 及非典型抗精神病藥物對於5-HT6受體具有高度親和性 [B.L. Roth J, Pharmacol Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt Mol. 5 Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma Mol Pharmacol, 1993, 43, 320; T. Shinkai 等，Jm· J· Med GmW.，1999, 88, 120]。具有 5_HT6 受體拮抗活性之 化合物可用以治療嬰兒運動過度（ADHD，注意力不集中/過 動障礙）[W.D. Hirst 等，5r· J· P/zarmaco/·, 2000，130，1597; C. Gerard 等， Brain Research^ 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 10 379]。專利申請案WO 01/32646描述由各具有6環員且係芳 族性或雜芳族性之二環衍生的磺胺類，其具有5-HT6受體 拮抗活性。專利申請案EP 0733628描述由吲哚衍生之磺胺 類，其具有可用以治療偏頭痛之5-HT1F受體拮抗活性。科 學文獻及專利之研究大體上顯示小型結構變化會產生血清 15 素各種受體的促效劑或拮抗劑化合物，可用以治療不同疾 病，視其顯示親和性的受體種類而定。 經過徹底研究之後，本發明者規畫合成具有通式⑴之 新穎化合物，其顯示令人感興趣之生物性質，使其特別可 用於人類及/或獸類治療。 20【發明之內容】 本發明提供/種具有5-HT6血清素受體拮抗活性之新 穎化合物，其可用以製備供哺乳類包括人類預防或治療各 種中樞神經系統之疾病使用的醫藥，尤其是焦慮、抑鬱、 認知記憶障礙及老年癡呆症或其他主要為認知缺乏之癡呆 25 續次頁 1275585 發明說明$賣頁 [3] N-[3-(2 -二乙基胺基乙基）-1Η-ρ引嗓-5-基]蔡-1-石黃胺鹽 酸鹽 [4] N-[3-(2-二乙基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-3,5-二氯苯磺 胺 5 [5] N-[3-(2-二乙基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺 胺 [6] N-[3-(2-二乙基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氣嘍吩-2- 績胺 [7] Ν·[3-(2-二甲基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氣-3-甲基 10 苯并[b]嘍吩-2-磺胺 [8] N-[3-(2-二甲基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]萘-1-磺胺 [9] N-[3-(2-二曱基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-6-氣咪唑并 [2，l-b]°^ σ坐-5-績胺 [10] Ν-[3-(1-曱基哌啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氣-3-甲基 15 苯弁[bp塞吩-2-續胺 [11] N-[3-(1-甲基派啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基 苯并[b]嘍吩-2-磺胺鹽酸鹽 [12] N·[3-(1-甲基哌啶-4·基）-1Η-吲哚-5-基]-萘-1-磺胺 [13] N-[3-(l-曱基哌啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-萘-1-磺胺鹽 20 酸鹽 [14] Ν-[3·(卜曱基k啶-4-基）_1H-吲哚-5-基]-5-氯嘍吩-2- 磺胺 [15] N-[3-(1-甲基派啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺胺 [16] N-[3-(1-曱基派啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-喹啉-8-磺胺 25 續次頁 1275585 _ 發明說明續頁 [17] N-[3-(2-二乙基胺基乙基）-1 Η-吲哚-5-基]-萘-2-磺胺 [18] N-[3-(l-曱基 1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-1Η·吲哚-5-基]-蔡-1 -確胺 [19] Ν-[3-(4-甲基派讲-1-基）甲基-ΙΗ-β引17朵-5-基]-5-氣-3- 5 甲基苯并[b]e塞吩-2-續胺 [20] N-[3-(2-二曱基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-5-(2-吹啶基） β塞吩-2 -續胺 [21] Ν-[3-(2-二曱基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-2，1，3·苯并 嘍二唑-4-磺胺 10 [22] Ν-[3-(2 -二甲基胺基乙基）-11~1-叫丨°朵-5-基]:淋-8-確 胺 [23] Ν-[3-(2-二曱基胺基乙基）-1Η-。引哚-5-基]-5-氯萘-2-磺 胺 [24] Ν-[3-(2-二曱基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-4-苯氧基苯 15 磺胺 [25] Ν-[3-(2•二曱基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺 胺 [26] Ν-[3-(2 -二乙基胺基乙基）-1Η-1|^-5 -基]-Ν-乙基-蔡- 2 -確胺 20 [27] N-{3-[2-(嗎福淋-4-基）乙基]-1H-口引嗓-5-基}-5 -氣- 3- 曱基苯并[b]‘吩-2-磺胺 [28] N-{3-[2-(嗎福淋-4-基）乙基]-1H·^ °朵-5-基}奈-1-石頁胺 [29] N-[3-(2 -二乙基胺基乙基）-1Η-α5| β朵-5-基]茶-2 -石黃胺 [30] Ν-[3 -二甲基胺基曱基- 5-基]-5 -氣-3-甲基苯 25 續次頁 1275585 _ 發明說明，續頁 并[b]嘍吩-2-磺胺 [3 1] N-[3-(2 -二丙基胺基乙基）-1 Η -p引°朵-5 -基]-茶-1 -石黃胺 [32] N-[3-(2-二丙基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯-3 -曱基 苯弁[b]e塞吩-2-續胺 5 [3 3] N-[3-(2-二丁基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基 苯并[b]噻吩-2-磺胺 [3 4] N-[3-(2-二丁基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-萘-1-磺胺 [3 5] N-[3-(2-二乙基胺基乙基）-1Η·吲垛-5-基]-5-氯萘-1-磺 胺 10 [3 6] Ν-[3-(2-二乙基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-反-冷-苯乙 稀續胺 [37] Ν-[3-(4-曱基派汫-1-基）曱基-1Η-吲哚-5-基]-反-/3-苯 乙烯磺胺 [3 8] Ν-[3-(八氫吲哚讲-7-基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基 15 苯并[b]噻吩-2-磺胺 [3 9] N-[3-(2-二乙基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-6-氣咪唑并 [2，l-b]噻唑-5-磺胺 [40] N-{3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-2-磺胺 [41] N-[3-(4-曱基吲哚-1-基）甲基-1H-吲哚-5-基]-α-曱苯 20 磺胺 [42] Ν-[3-(3-二乙基胺基丙基）-1Η-吲哚-5-基]萘-2-磺胺 [43] Ν-[3-(3-二乙基胺基丙基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯-3-曱基 苯弁[b]3塞吩-2-續胺 [44] N-{3-[2-(吡咯烷-1-基）乙基]-1H-吲哚-5-基}-5-氣-3- 25 [^7]續次頁 1275585發明說明#賣頁 曱基苯并[b]杳吩-2-磺胺 [45] N-{3-[2-(口比11各烧-1-基）乙基]-1H_吲嗓-5_基}萘-1-石黃胺 [46] N-{3-[2-〇比11 各烧-1-基）乙基]-1H-P弓卜朵巧-基}萘-2 -續胺 [47] N-[3-(2-二丙基胺基乙基）·1Η-吲嗓-5-基]-萘-2-石黃胺 5 [48] N-[3-(2·二甲基胺基乙基）_1H-吲哚_5_基]-5-氯萘-1-磺 胺 [49] 1^-[3-(2-二曱基胺基乙基）-11^-吲嗓_5-基]-萘_>2-石黃胺 [50] N-{3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-1H-吲嗓_5-基}4啉-8-石黃 胺 1〇 [51] N-{3-[2-(嗎福啉_4·基）乙基]·1Η、丨哚-5-基卜4-苯基笨 磺胺 [52] Ν-[3-(4-曱基痕m)乙基“引哚_5·基]•蔡·2•磺 胺 [53] Ν-[3-(4-甲基派讲]•基）乙基韻“引嗓·^基卜5、氣蔡· 15 1-磺胺。
20 本發明亦有關具有通式⑴之化合物的生理上可接受之 鹽，尤其是無機酸之加成鹽，諸如鹽酸、氫漠酸、磷酸、 硫酸、硝酸，及有機酸之加成鹽， 邊如彳争檬酸、順丁烯二 酉文、反丁稀一酸、酒石酸或JL衍；^ % Χ /、何生物、對-甲苯碚酸、甲 石頁酸、樟腦磺酸等。 Τ
具有通式⑴‘新穎衍生物—其中 及Α係如前文所示一可根據以下方 、R2、R3、R4、n
方法A 法製備： 通式（Π)之化合物或其經適當保 25 V續次頁 °蔓之衍生物中 之一 13 1275585 發明說明，續頁 5分鐘及24小時之間。 形成之續胺可藉著蒸發溶劑、添加水且最後調整pH 而單離’以得到可藉過濾單離之固體；或可藉與水不相溶 混之溶劑諸如氣仿萃取，藉層析或自適當之溶劑再結晶而 5 純化。 通式（II)之化合物係市售品或可根據標準方法製備或 藉文獻所描述之方法製備[E E Gilbert，办1969, L 3] ’而通式（III)化合物可藉標準方法或藉文獻所描述之方 法製備[J.E. Macor，R. post 及 Ryan，办”/ Comm.，1993，23 10 1，65*·72;】· Guillaume，C· Dumont，J· Laurent 及 N. Nedelec，
Eur. J. Med. Chem.^ 1987, 22, 33-43; M.L. Saccarello, R.
方法B R4、η及A係如前文 通式（I)之化合物一其中I、R2、 15所示且I係表示c「c：4烷基—可藉使用烷基鹵化物或硫 酸二烷酯將通式（I)化合物一其中Ri、I、、η及A係 如刖文所示且R3係表示氫原子—院基化而製備。
20屬化合物諸如丁基鋰或第三丁基鋰存在下， ’於有機溶劑諸
25 v續次頁 1275585 發明說明，續頁 °C及溶劑沸點之間，反應時間係介於1及24小時之間。 形成之磺胺可藉著於減壓下濃縮該濾液、添加水且最 後凋整pH以得到可藉過濾單離之固體而單離，或其可使 用與水不相溶混之溶劑諸如氣仿萃取且藉層析或自適當之 5 浴劑再結晶而純化。
方法C
藉著縮合通式⑴化合物一其中、R3及A係如前文 所示’ η-〇且&係表示氫原子一與適當經取代之4-派啶 嗣^合’得到具有通式⑴之對應化合物，其中Ri、R3及 10 A係如别文所示’ n = 0且R2係表示適當經取代之 四氫吡啶·4-基。 泫反應可於酸及鹼介質中、於適當之溶劑中於介於25 及1 5 0 °C間之溫度下進行。 適當之驗性條件係包括無機驗諸如氫氧化納或氮氧化 μ鉀、或有機驗諸如^烧或三乙胺，於溶劑諸如f醇或乙 醇中。以f醇鈉於甲醇中之溶液於回流下為佳。反應時間 係由1至48小時。
一適當之酸性條件係包括於乙醇中之鹽酸或於乙酸中 三氟乙酸，於介於50及100t之間的溫度下，反應 20係由1至48小時。 s 形成之續胺可 *藉著於水中稀釋而單離，最後調整奸 得到可藉過濾單離之固體；或其可使用與水不相^之 劑諸如氣仿萃取，且藉層析或自適當之溶 & 化。 行、、、〇晶而純 25 v續次頁 16 !275585 賣頁 係如前文所示，n= 5-胺基吲哚製備。
通式（I)化合物一其中Ri、1及A 且I係表示氫原子一可根據方法A自 D 且R2係表示適當經取代之4·哌啶基—可藉著將方法、C: 製備之通式⑴化合物—其中Ri、RjA係如前文所示， ㈣且R2係表示適當經取代之u，3,6_四氮p比咬·4·基 原而製備。 土
氫化係借助金屬觸媒諸如位於擔體諸如碳、氧化鋁或 10硫酸類上之把、翻或姥—以承載於碳上之把為佳，使用介 於1及10大氣壓之間的原始氫壓，以介於2及5大氣壓 之間為佳，於溶劑諸如甲醇或乙醇中進行。反應時間介於 1小時至3曰之範圍内。 形成之續胺可藉著濾出觸媒且於減壓下濃縮該濾液而 15單離。所回收之產物可原樣使用或可藉層析或自適當之溶 劑再結晶而純化。 t法Ε
具有通式（I)之化合物之醫藥上可接受之鹽傳統上可藉 著與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸或與有 2〇機酸諸如擰檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸或其 衍生物、對·甲苯^酸、甲磺酸等，於適當之溶劑諸如甲 醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中進行反應而製 備’使用一般沉澱或結晶得到對應之鹽。 在所述合成序列中之一或在製備所使用之4酮（sintones) 25 0續次頁 17 1275585 發明說明/續頁 時’需及/或期望保護所使用之部分分子中的敏感性或反 應性基團。此可藉由習用保護基諸如文獻中所述者進行 [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, T.W. Greene & P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry， 5 J〇hn Wiley & sons，1991]。該保護基可於適當之後續階段中藉已 知方法去除。 本發明提供一種藥學組成物，其除了可接受之藥學賦 形劑之外另外包含至少一種具有通式⑴之化合物或其生 理上可接受之鹽中之一。本發明亦有關通式（I)化合物及 · 1〇其生理上可接受之鹽於製備供哺乳類包括人類預防或治療 各種中樞神經系統之疾病使用的醫藥，尤其是焦慮、抑鬱、 認知記憶障礙及老年癡呆症或其他主要為認知缺乏之癡呆 - 症、精神病、嬰兒運動過度（ADhd，注意力不集中/過動 · 障礙）及其他與5-HT6血清素受體有關之疾病。 15 下列實施例係出示本發明新穎化合物之製備。亦描述 血清素之5-HT6受體的親和性，及可應用於本發明化合物 之蓋倫（galenic)調配物。以下實施例係僅供說明，而不限 制本發明。 _ 【實施方式】
20 方法A 實施例7 · ·Ν-[3-(2-二曱基胺基乙基）-1Η_吲哚_5•基] 5-氯-3-曱基·苯并[b]查吩j·續胺之製備 3·〇5克（15毫莫耳）5-胺基二甲基胺基乙基） 吲哚於loo毫升吡啶中之溶液於室溫下逐滴添加4 2ι克 25 0續次頁 18 1275585 發明說明ϋ頁 (15毫莫耳）5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩_2-磺醯氣於20毫升 吡啶中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌20小時。之後 蒸發乾燥，使用稀氨弱鹼化且溶解於乙酸乙酯中。有機相 以水及飽和壤酸氫鈉溶液洗滌，分離且使用無水硫酸鈉乾 5 燥。將有機溶液蒸乾，形成之固體以乙醚重複洗滌，產生 5.5克（82%) Ν-[3-(2-二曱基胺基乙基）-ιη-吲哚-5·基]-5·氣 -3 -甲基-笨并[b]噻吩-2-磺胺之固體，熔點=226-227°C。
方法B 實施例26 · N-[3-(2-二乙基胺基乙基）-iH-吲哚-5-基]-10 N-乙基-蔡-2-磺胺之製備 285亳克（0.7毫莫耳）N-[3-(2-二乙基胺基乙基）_1H-吲 嗓-5-基]•萘-2-續胺（實施例17)及80毫克（0.7毫莫耳）第 二丁醇卸於3毫升DMSO中之混合物於室溫下授拌3〇分 鐘。之後添加105毫克（0.7毫莫耳）乙基埃，保持授拌3 15 小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機溶液蒸發乾燥，形 成之粗產物於矽膠上層析純化，使用二氣甲烷/曱醇/氨之 溶離物混合物，產生N-[3-(2-二乙基胺基乙基）·1Η^引嗓-5_ 基]-Ν-乙基-萘-2-磺胺之固體，熔點=49-50。(：。
方法C 20 實施例18 · N-[3-(l-甲基1，2,3,6-四氫吡啶-4_基}-11^ 巧丨嗓_5-基]-萘-1-磺胺之製備 712毫克（13.2亳莫耳）甲醇鈉及於1〇〇亳升甲醇中之 溶液+添加850毫克（2.64毫莫耳）仏[11吲哚-5_基]蔡-卜 石黃胺’之後添加596毫克（5.28毫莫耳）1-曱基-4·哌咬酮， 25 續次頁 19 1275585 發明說明，續頁 形成之溶液加熱至回流歷經48小時。反應混合物於減壓 下濃縮，所得殘留物藉著於矽膠上層析純化，使用二氣甲 烷/甲醇/氨之溶離物混合物，產生573克（52%) N_[3气丨_曱 基1，2,3,6-四氫吡啶·4·基）_1H-吲哚乃·基]•萘_丨·磺胺之固 5 體，熔點=244-2451。
方法D 貫施例12 · N-[3-(l-甲基哌啶基）-1H“引垛·5·基]_萘 -1 -續胺之製備 417毫克（1毫莫耳）N-[3-(l-甲基ι，2,3,6-四氫吡啶-4· 1〇基卜1 引哚-5-基]·萘-1·磺胺於50毫升曱醇中之溶液中添 加100毫克5%碳上鈀。混合物於室溫下於3大氣壓之原 始氫壓下氫化20小時。過濾反應混合物，濾液於減壓下 濃縮’產生粗產物，其懸浮於乙醚中，產生272毫克（65%) N [3-(1-曱基派咬·4 -基）-1Η -口引嗓-5-基]-萘-1-石黃胺之固 15 體，熔點=254-256。(：。 方法Ε 實施例3 · Ν·[3-(2-二乙基胺基乙基）-lH，哚-5-基]萘 -1-磺胺鹽酸鹽之製備 1〇5克（2.5宅莫耳）Ν-[3-(2 -二乙基胺基乙基引 20 嗓基]萘-1-磺胺（實施例2)溶解於10毫升乙醇中，添加 〇·6毫升4.2 N鹽k之乙醇溶液。於室溫下結晶，得到Ν· - —乙基胺基乙基引嗓-5-基]萘-1 -石黃胺鹽酸鹽之 固體’熔點=255-257。(：。 用以確認部分本發明化合物之炫點及光譜數據示如下表： 25 0續次頁 20 發明說明,續頁 ro —A m 工 X 2〇 工 1 X—V 工 工 rsj 1 p ro .! i ， 1 1 工 工 1 ο T ύ > 〇 1 1 1 ! j m I ' ο GJ T： c5 Ο)-»*-»· N) Ca； Ν 〇 -x CJ CD 公 cn cd cn -»· *^4 αι -CD N) -J* cn..... CX) CD -A. -X Co w cd ho ω --»> w co σ> oj Jiw- ro *Nl O ->4 00 ^|---- ”p σ> co κ) cj cn cd -»* ro co u> ->J CJ o CO co 00 -· 〇5 —^ *^J ui c〇---- 05 05 —k J -_k ro cn K) o ^ co • - 00 Ol O) 00 O 00 O) o 〇·* ---cn 5 O -^OOOOLSCDOOC) P^oiljbiJXb 5ΤΞ：百二 G)：P •⑺-p工·芏 3 ζ_ Q. ¢- 2 二二百 4P··工一 安工α-工一 ^11 鹄：成工# O -!!j 〇^ 00 〇° N： ?^igg| ΐ^Ι* p-3 d 工一^ N) ρ N) P X n X X b〇 〇j 〇〇 ^J〇!roP ll-El·；!? (/) * f〇- ~-p C__ 工·工_ 〇〇 JL -i. r^Kz： 30X-5IS ! IPf-1 - ! | z o3 i § ! 15 | V ;s ! m
21
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H 發明說明，續頁
Ex
Ri (CH3CH2)2N- (CH3CH2)2N- (CH3CH2)2N· (CH3CH2)2N_
H
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H
Cl
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OT9 OSJ Cl
A
HCI 180-181
161—1S 168—170 255.257 m.p. cc 3375, 2978-1467, 1417, 1236二212, 1115.S4.624. 3387-2971-S3- 1157, 1095, 765, 670· 590 2974. 1467, 1-67, 1116- 1566, 1235, m3- 1001, 91P 799, 672-587. 3309, 3047, ^ “ “ ro cj 〇 一 一^公 υι ω Ν) Caj σ> cn -g * Ν) ο οο 〇〇 cn..... CD 00 -Λ -Λ Γ〇 CO 〇〇 -k -i. GJ Ο --Ca- 00 σ> g _co ·ά〇ι 5cm T.M^;2,CJ^ZRZXM9T_H18P:~丨 8H)； 6·65(ρ·1ί=8·6 Hz)； 7o8(d. 1 Η, J=8.6 Hz)； 7.17(s- 1H)； 7.2SP-1H, JHIboHz)； 7.54P 1H, J=7.00HZ)； 7.63(m, 1H)； 7.703, 1H)； 8o3(d, 1H, J=7.8 Hz)； 8o8(d, 1H, J=7.1 Hz)； 8.14(d, 1H. J=8.2 Hz)； 8.79(d, 1H. J=8.4 Hz)； 10.26{s, 1H)； 10.90(bb, 1H)； 11o1(s, 1H). (DMS9d6) 0.950, 6H, J=7.1 Hz)； 2.44-2.58{m, 6H)； 2.66(m, 2H)； 6.79(dd, 1H, J=8 6-1.7 Hz)； 7.08{d, 1H, J=P9 Hz)； 7.13(d, 1H-」=1·7 Hz)； 7·23(ρ·1H, J=8.6 Hz)； 7.500{m· 2H)； 7.87(m· 1H)； 9.95(bb, 1H)； 10.82(s, 1H). (DMSO-d6) D78g!r6H7JH7 τ 土2^2:32-^.55(彐|! 6H)； 2.62{m· 2H)； 6.85{d, 1H, J=8.6 Hz)； 7o8(d. 1H- JHZOHZ)； 7.13(s, 1H)； 7.18{d, 1S=8.6 Hz)； 7.33-750 (m, 3H)； 7.64(d, 2H, J=7.5 Hz)； 7.72(sys AB, 2H. J=8.6 Hz)； 7,7ssys AB- 2H. J=8.6 Hz)； 9oo0(bb, 1H)； 10.75(s, 1H). (DMSO-d6) —IrBHTJ^7:THZH2:52Fh「4H)r 2.573, 2H)； 2.663, 2H)； 6.83(dd, 1H· J=8.6, 1.9 Hz)； 7.11?1H,J=4.0Hz>; 7.14(d, 1H. J=1.9HZ>;7.17(d· 1H, J=1.9 Hz)； 7.20.7.243, 2H)； 10o1{bb, 1H)； 10.81(s」HMDMS9d6) H-RMN 1 MHZrs SS) V續次頁 22 1275585 10 15 20 v續次頁 發明說明，續頁 CD 00 m 工 X 工 (ch3)2n- (ch3)2n- (ch3)2n- N) ro ro 13 X X 1 X . j ' 73 U ί 1 ! i ! > | ! ' I ! ! ^ ! * m.p. °C 226-227 203-205 215(分解) 3247. 3094, 1467, 1272, 1261· 1230， 625 IRcm 丨 3422, 3238, 1332, 1155, 1114, 1079, 986, 861, 803, 655, 564. 3357, 1475, 1282, 1157, 1127, 990, 957, 809, 773,613. 587, 557, 498. 2.17(s, 6 H); 2.36(m, 2 H); 2.65(m, 2 H); 6.77(dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1 H); 7.07(s, 1 H); 7.09(s, 1H); 7.18(df J=8.6 Hz, 1 H); 7.51(d, J=4.5Hz, 1 H); 7.81(d, J=4.5 Hz, 1 H); 10.80 (s, 1 H). (DMSO-d6). 2.09(s, 6H); 2.21(m, 2H); 2.54(m, 2H); 6.69(dd, 1H, J=8.6, 1.7 Hz); 6,94 (s, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.06(d, 1H, J=8.1 Hz); 7.49(t, 1H, J=7.8 Hz); 7.64(m, 1H); 7.71(m, 1H); 8.02 (m, 2H); 8.13(d, 1H, J=8.1 Hz); 8.79(d, 1H, J=8.4 Hz); 10.10(bb, 1H); 10.68(s, 1H) (DMSO-d6) W-RMN (300 MHz),0 (溶劑） ZO4「s7BH)TZ23(Fnm); 2:28(s, 3ΗΓ 2.59(m, 2H); 6.83(dd, 1H, J=8.4, 1.5 Hz); 7,09 (s, 2H); 7.19(d, 1H, J=8.4 Hz); 7.49(dd, 1H, J=8.7, 1.6 Hz); 7.91(d, 1H, J=1.6 Hz); 7.99(d, 1H, J=8.7Hz); 10,13(bb, 1H), 10,79 (s, 1H) (DMSO-d6)
23 25 1275585 ο 11 5 lx 20 5 2 發明說明$賣頁
Μ o m 工 工 工 p JT JL JT ω〇 I wo I °o I I T V
Η Η R：,
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HCI jdAi. 254—256 220 (冷霸> 250c?>«) m.poc 3343, 2938, 2S9, 1470 1154- mill 08, 988, 947, 0005, 769, 589. 748, 670,646 3423 3043 2688 1317 1114 3214 2942 1464 1149 1080 13407,2390. 1466, 1334, 1156-113, 108P651. 565. IR cm 一 i:53:8O(3i「萄Ώ 奇丨3η)γ2:39ί 2.71? 6H)； 3.02(d. 2H, J=8.8 Hz)； 6.76(d- 1H, J=8C0HZ)； 7.05{s· 1H)； 7.11(s, 1H)； 7.190:, 1H,J=8.8 Hz)； 7.510:, 1H, J=8,7 Hz)； 7.91{s, 1H)； 8oo{d*H. J=87 Hz)； lo.lo(bp-IH)； 10.90(s- 1HMDMSOCL6) 1.75h1 92(374h)；，2 3T(S· 3H)； 2.66F 3H)； 2.§(m. 1H)； Z95{m, 2H)； 3 24(d, 2H. JmHZ)； 6.76(d, 1H, J=8.7 Hz)； 7.07(S'H)； 7.193, 2H)； 7.50(d. 1H. J=8.6 Hz)； 7.93(s, 1HZ)； 8o1(d. 1H, J=8.6 Hz)； 8,34 {s. 1H)； 10.90(bb, 1H)； 11o1(s, 1H). (DMS9d6) 1 :,49(3!T2HT「6T31T2HI;—2:14(m, 2H)； 2.3SS, 3H)； 2.40f 1H)； 2.90 (d. 2H, J=1p6 Hz) ； 6.65(d. 1H. J=8_6 Hz)； 6.90(s, 1H)；p96(s, 1H)； 7o5(d, 1H. J=8.6HZ)； 7.46(dt- 1H- J=7.51, 1.83 Hz)； 7.643-1H)； 7.713, 1H)； 7.99(d 1H, JM8.6 Hz)； 8o3(d. 1H, J=8.6HZ)； 8.12(d*H· J=8.2 Hz)； 8J7(d, 1H, J=8.6 Hz)； 10o7(bb- 1H)； 10.71(s, 1H). (DMS9d6)_ Ή-RMN 1 MHS (¾¾) 頁 次 續 24 1275585
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v續次頁 33 1275585 發明說明續頁 CD έ $ m 工 工 工 工 2〇 c? 1 工 ω 2 工 0 1 0 * \ 1 μ Μ ro 1 K> D X 工 X I P 1旧β ； 1 1 卜 1 j 1 ! ί 1 1 1 躍 I ρ g ο <?: cji ό〇 3 r 9 xj κ> ^ σ> ' S S 1 〇 ί ； σ> N) co cn -x 〇j c〇 cj ai* --- oS-Sro ->j cn 〇) ai μισ>σ^σ\ Caj σ^ ->·-* ν) ν) cj σ> -»· -*> γο co 〇 —». ς〇 ! CH ―4· C0 00 CD Ca) 1 cn* —*· CJ 00 CJ 1 一 05 Οί ) CD CJ 0J-Nl cn CO JiwN> r〇-Vj 1 *v| CD - O O N) CD 00 - O O GO -*» CJ1 ! --- ! CJ1..... C7I ^>1 * * * | •>J -*> —»· i cn—^-^-^hoco 〇〇-^ 么 -A 〇 -A c〇 fvj CO* rt 03 -C^ CO cd K) 1 'ni cn cj> oj cn co ^ * cn co 么 σ^ο —>>ai 、|-山〇〇、4〇〇 〇' ..... ro * * — CD i CJ 5 O 彐， p 工 *>J N 工 N) N： 〇〇N ^jlxN CI> , ^ Ca3 oo cj ^ v>«—^ p·工 p>p> 工 ry> "、- ~ " '—^ r " —»- · c— c_- · „ σ: 工 po » »，ά IT >r〇P°P〇^>r N) CD O) ^ ^ kj 5印巧-¾ C/i X -r -r ^^工 r • ^-i_— fJLp _JL· 讀· ^ ^ • ·. · · II r^gg^§z 百二吞-n CL ^ O) 一 ί-：]：Ν·νΙ 工 Ν)ΓΟ ip.Ngo-^o _ -sj *v 酬_ §5 二 〇·工工 y S — U-N:二父 P織 | ;CD〇J-· ^ -a： 1 co工ro工ro工o i 00 N X N X N 丨 N· ：TT· y (£> i c-J X ^ N ^ 二 §-3〇-3μ^ 2百捽㈣ "vj* r c«- ^Sp--np--n 3 i -X 00 一 〇〇>^ c； 1¾ 〜 3 > : -»> 00 χ -*>-»« Μ -Η Ρ 6 Ν 工工·〇) bJ -nj ro" >f>-r -j. 〇 35cd3355 00^ N) Μ P N DfvjP* 工工 ooM ^ *vl co?T "·、ι、i 9» 彐 〇- Γ^^,^ρ-- glx^vl s 二乙^ d P|i〇! f 气n J。 dp bo " 3 3d z CO 0 1
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A 246—249 129 丨 131 225-228 234.235 m.poc 3329- 294P 2916-1470, 1158, Ή25. 三 0*015-791-598 “ -i· fsj 〇 -^ -U 〇〇 CJ cn cn σ> 么 〇i m 2924. 229. 1311, 113P 666-557 3400, 3279, 2913, 2S2. 1464, 1420, 1315-11S-1118, 951, 592 :3340,2857, 1479, 1324, 1153,三6, 1094, 768, 670, 5800 1R cm 2.29(m, 6H)； 2.54(m, 2H)； 3.57(m^H)； 6.72{d, J=8.1 Hz- 1H)； 7o1{m, 3H)； 7.60PJ=7.7Ιζ.ιχ)； 7.7 土 d, J=8.厶 Hz. 1H)； 8.19(m, 2H)；00.52(d, J=84 HZ-1H)； 9_21(s, 1H)； 9.44(s, 1H)； s.65(s, 1H)· (DMS0.d6) 2.29(m, 65TM6B 司 2H)； 3.47(m, 4H)； 6.84(d, J=8.6 Hz, 1H)； 7o7(s, 1H)； 7.09(s, 1H)； 7.18(d, J=8.4 Hz, 1H)； 7^5{m, 3H)； 7.70(m^H)； 779(m, 2H)； 9.79{s, 1H)； 10.77(s, 1H). (DMS〇-d6) 1:40T 6031i4H5rT7831r3lTHT「M2^ 3H)； Z36(m- 1H)i 2.67{dL=11.2 Hz, 2H)； 6 .7®d, J=?°4 Hz, 1H)；P97(S, 1H)； 7.0SS- 1H)； 7.12(d, J=8.6 Hz. 1H)； 7.597b8(m. 2H)； 7.73(d, J=9o Hz· 1H)； 8.003, 3H)； 8.23(s, 1H)； 9.SFX)； 1P71{S*H). (DMS0-d6) 1.35-1.47{m· 4H)； 1.86「m72H}r27i7^ 3H)； 2.283, 1H)； Z76(d, J=10.6 Hz, 2H)； 6 .68(d, J=8.8 Hz- 1H)； 675(s, 1H)； 6b4{s· 1H)； 7o8{d, J=9oHZ, 1H)； 7b97.73(m· 2H)； 7.85(d, J=7.1 Hz- 1H)； 8.06(d, J=7.1 Hz-1 H)； 8.4sd, J=7bHz. 1H)； 8.79{d, J=9oHZ, 1H)； 10.20{b, 1H)； -0.68(s· 1H). (DMS〇-d6) -H-RMN (300 MHZ)b.(®s) 續次頁 35 1275585 發明說明，續頁； 生物檢定 與血清素受體5ΗΤ6之鍵結
表現5HT6人類重組受體之HEK-293細胞的細胞膜係由 Receptor Biology所提供。該膜中，受體濃度係為2 _ 1 8微微 5 莫耳/毫克蛋白質，而蛋白質濃度係為9.17毫克/毫升。實 驗方法如同 B. L. Roth 等人之方法[B. L. Roth，S. C· Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, Η. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptor. The Journal of 10 Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 26S，1403]，值有少 數變化。使用鍵結緩衝劑：50 mM Tris-HCl，lOmM MgCl2, 0.5 mM EDTA (pH 7.4)將市售細胞膜稀釋（1:40倍稀釋）。所使用之放 射性配位基係為濃度2_7 nM之[3H]-LSD，最終體積200 微升。藉著添加100微升細胞膜懸浮液而起始培育（〜22.9 15 微克膜蛋白質），於37°C溫度下持續60分鐘。該培育係藉 著經由Schleicher & Schuell GF 3362所製且預先使用0 · 5 %聚乙 烯亞胺溶液處理之纖維玻璃濾器快速濾入Brandel Cell Harvester中而終止。濾液以三毫升緩衝劑Tris-HCl 50 mM pH 7.4 洗滌二次。遽器移至燒瓶且於各瓶中添加5毫升Ecoscint Η 20 液體閃爍計數混合物。該燒瓶在使用Wallac Winspectral 1414 閃爍計數器計數之前先平衡數小時。非專一性鍵結係於100 血清素存在下決定。抑制常數(&，nM)係使用程式 EBDA/LIGAND藉非線性回歸分析計算[Munson and Redbard， 如的也αζ/ 5/oc/2emz·对〇；，1980, 107, 220]。下表係出示代表部分本發 25 0續次頁 36 1275585 _ 發明說明，續頁 明化合物之鍵結的結果。 表 實施例 抑制％ Kj(nM) 10 6m 1 98·1± 4.0 0.28 3 96.6土 5.2 3.5 4 96.2土 0.6 9.3 5 101.2± 0.1 1.0 6 97.6土 1.8 8.7 7 103.0+ 7.9 0.13 8 94.5± 7.0 0.76 9 96.8± 3.7 2.2 11 101.3 0.98 13 98.3 4.7 14 95.7± 3.4 24.3 15 97.4± 0.8 6.8 16 94.4± 8.6 21.2 17 102.0 5.3
人類醫藥之曰劑量係介於1毫克及500毫克產物之 間，分單次或多次投藥。該組成物係依製備成可與所使用 5 之投藥方式相容όί形式，諸如塗有糖之丸粒、錠劑、膠囊、 栓劑、溶液或懸浮液。此等組成物係藉已知方法製備，包 含介於1及60重量百分比之間的活性主成份（通式I之化 合物）及40至99重量百分比可與活性主成份及所使用之 3續次頁 37 1275585 發明說明，續頁 組成物物理形式相容的適當藥學賦形劑。例如，出示含有 本發明產物之錠劑的調配物。 每錠劑調配物實例： 實施例1 5毫克 5 乳糖 60毫克 結晶纖維素 25毫克 K90 Povidone 5毫克 預先膠凝化之澱粉 3毫克 膠態二氧化矽 1毫克 10 硬脂酸鎂 1毫克 每旋劑總重 100毫克 38

Claims (1)

  1. 32989號95年1月25曰替換修正本 申請專利範圍 1、一種具有通式⑴之磺胺衍生物 A 0
    (I) 曰修(更R本 15 其中 A係表示選自下群之取代基： -具有5或6環員之雜芳族環 _ 1丄攻4 2個選自蓋、5 及硫之雜原子，視情況經i或2個 、 、虱 „ ^ ^ _ 自原子、Cl_C4-烷基或 苯基或具有5或6個環員且含有Ί + 丄或2個氧、氮或硫原 之雜芳基所取代； _含有1至3個選自氧、氮及硫之雜原子的二環雜芳族環 視情況經1或2個鹵原子或C/C4烷基所取代； I係表示氫、烷基或苄基； η係表示〇、ι、2、3或4; I係表示-nr4r5或具有下式之基團：3，_ :有1或2個選自 子
    W
    XX 39 1275585 其中虛線係表示選擇性化學鍵結； r3、r4、及r5個另4表示氫或〇ν<:4烷基； 或其生理上可接受之鹽中之一。 2、如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下群： 5 [1]Ν-[3-(2 -二乙基胺基乙基）-1Η -口引。朵-5 -基]-5 -氯-3-甲基 苯并[b]噻吩-2-磺胺 [6] N-[3-(2-二乙基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯噻吩-2-
    磺胺 [7] N-[3-(2-二甲基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基 10 苯并[b]噻吩-2-磺胺 [9] N-[3-(2-二甲基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-6-氯咪唑并 [2,1-b]噻唑-5-磺胺 [10] N-[3-(l-甲基旅啶-4·基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基 苯并[b]嘍吩-2-磺胺 15 [11] N-[3-(l-甲派啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯 并[b]嘍吩-2-磺胺鹽酸鹽
    [14] N-[3-(l-甲基旅啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯嘍吩-2- 磺胺 [16] N-[3-(l-甲基旅啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]-喹啉-8-磺胺 20 [19] N-[3-(4-甲基旅胼-1-基）甲基-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3- 甲基苯并[b]噻吩-2-磺胺 [20] N-[3-(2-二甲基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-5-(2-吡啶 基）σ塞吩-2-續胺 [21] Ν-[3-(2-二甲基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-2，1，3-苯并 25 嘍二唑-4-磺胺 40 1275585 5 10 15 20 [22] N-[3-(2-二甲基胺基乙基）-111-。引α朵-5 -基]-咬淋-8-石黃 胺 [27] Ν-{3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-1Η-吲哚-5-基卜5-氯-3-甲基苯并[b]省吩-2-磺胺 [30] N-[3-二甲基胺基甲基-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯 并[b]噻吩-2-磺胺 [32] N-[3-(2-二丙基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲 基苯并[b]噻吩-2-磺胺 [33] N-[3-(2-二丁基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲 基苯并[b]嘍吩-2-磺胺 [38] N-[3-(八氫吲哚汫-7-基）-1Η-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基 苯并[b]嘍吩-2-磺胺 [39] N-[3-(2-二乙基胺基乙基）-1Η-吲哚-5-基]-6-氯咪唑并 [2，l-b]喹唑-5-磺胺 [43] N-[3-(3-二乙基胺基丙基）-1Η-吲垛-5-基]-5-氯-3-甲 基苯并[b]嘧吩-2-磺胺 [44] N-{3-[2-(吡咯烷-1-基）乙基]-1H-吲哚-5-基}-5-氯-3-甲基苯并[b]嘍吩-2-磺胺 [50] N-{3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-1H-吲哚-5-基}喹啉-8- 續胺。 一種製備如申請專利範圍第1項之通式（I)磺胺衍生物的方 法，其特徵為使通式（II)之化合物或其適當經保護之衍生 物中之一 0 〇 V A〆、X
    41 (II) 25 3 ' 1275585 其中A係如申請專利範圍第1項之通式⑴所示，且χ係 為適當之脫離基團，包括_原子，尤其是氯； 5 與具有通式（ΠΙ)之胺基吲哚或其適當經保護之衍生物 中之一進行反應
    其中η、Ri、I及&係如申請專利範圍第1項之通式（1) 所示； 以得到對應之磺胺，且最後視情況去除其保護基。
    種製備如申請專利範圍第1項之通式（I)橫胺衍生物的方 法’其中&、I、r4、η及A係如申請專利範圍第1項 所示且Rs係表示Ci_C4烷基，其特徵為使通式⑴化合物一 其中Ri、R2、R4、η及A係如申請專利範圍第1項所示 且I係表示氫原子—與烷基鹵化物或硫酸二烷酯進行反 應。 一種製備如申請專利範圍第1項之通式（I)磺胺衍生物的方 法’其中R:、r3及A係如申請專利範圍第1項所示且， n = 〇且係表示位置1被K基團所取代之1，2,3,6-四氫 吨咬-4-基，其特徵為使通式⑴化合物一其中Ri、rs及A 42 1275585 係如申請專利範圍第1項所示且，n = 0且R2係表示氫原 子一與位置1被Ri基團所取代之4-哌啶酮進行反應。 6、 一種製備如申請專利範圍第1項之通式（〗）磺胺衍生物的方 法，其中Ri、R3及A係如申請專利範圍第1項所示且5 5 n = 0且R2係表示位置χ被基團所取代之4-派啶基，其 特徵為使通式（I)化合物一其中、R3及A係如申請專利 範圍第1項所示且，n = 0且R2係表示位置1被Ri基團所 取代之1，2,3,6-四氫吡啶-4-基一還原。 7、 一種製備如申請專利範圍第1項之通式（I)磺胺衍生物之生 10 理上可接受之鹽的方法，其係使通式（I)化合物與無機酸 或有機酸於適當之溶劑中進行反應。 8、 一種藥學組成物，其特徵為其除了藥學上可接受之賦形劑 之外另含有至少一種如申請專利範圍第1或2項之通式⑴ 化合物或其生理上可接受之鹽中之一。 15 9、如申請專利範圍第1項之化合物，其係用以在哺乳類（包 括人類）中預防或治療焦慮、抑鬱、認知記憶障礙及老 年癡呆症或其他主要為認知缺乏之癡呆症、精神病、嬰 兒運動過度（ADHD，注意力不集中/過動障礙）及其他與 5-HT6血清素受體有關之疾病。 20 1〇、一種具有如以下通式⑴之磺胺衍生物在用以製備供在哺 乳類（包括人類）中預防或治療焦慮、抑鬱、認知記憶 障礙及老年癡呆症或其他主要為認知缺乏之癡呆症、精 神病、嬰兒運動過度（ADHD，注意力不集中/過動障礙）及 其他與5-HT6血清素受體有關之疾病使用的藥物上的用 途： 43 25 1275585 其中 A係表示選自下群之取代基： -具有5或6環員之雜芳族環，含有1或2個選自氧、氮 及硫之雜原子，視情況經1或2個鹵原子、Ci-Cf烷基或 苯基或具有5或6個環員且含有1或2個氧、氮或硫原 子之雜芳基所取代； -含有1至3個選自氧、氮及硫之雜原子的二環雜芳族環， 視情況經1或2個鹵原子或烷基所取代； 10
    K係表示氫、C「C4烷基或苄基； η係表示0、1、2、3或4; R2係表示-NR4R5或具有下式之基團：
    其中虛線係表示選擇性化學鍵結； 20 R3、R4及R5個別表示氫或〇ν<：4烷基； 或其生理上可接受之鹽中之一。 44
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2313002T3 (es) * 2003-05-09 2009-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Uso de derivados de sulfonamida para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la ingestion de alimentos.
ES2228267B1 (es) * 2003-07-30 2006-07-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.
ES2228268B1 (es) * 2003-07-30 2006-07-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.
ES2222830B1 (es) * 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222829B1 (es) 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 4-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222827B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
SE0303480D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Biovitrum Ab Benzofuranes
DK1704154T3 (da) * 2004-01-02 2009-08-31 Suven Life Sciences Ltd Nye indeno(2,1-A)indener og isoindol(2,1-A)indoler
ES2246721B1 (es) * 2004-08-10 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos indolicos sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
EP1632491A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators
KR20130136010A (ko) * 2005-04-13 2013-12-11 네우렉슨 인코포레이티드 Ｎｏｓ 저해 활성을 갖는 치환된 인돌 화합물
JP5026690B2 (ja) * 2005-11-21 2012-09-12 株式会社ジャパンディスプレイイースト 表示装置
JP4912414B2 (ja) * 2006-01-24 2012-04-11 イーライ リリー アンド カンパニー インドールスルホンアミド系のプロゲステロン受容体調節物質
EP1837332A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their preparation and use in medicaments
JP5350219B2 (ja) * 2006-04-13 2013-11-27 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する１，５および３，６−置換インドール化合物
EP1902733A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity
EP1953153A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
EP1953141A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Aryl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
EP2018861A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-28 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 5HT6-Ligands such as sulfonamide derivatives in drug-induced weight-gain
ES2358288T3 (es) * 2007-08-01 2011-05-09 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Combinación de al menos dos ligandos de 5ht6.
EP2036888A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-18 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Naphthyl-substituted sulfonamides
NZ586082A (en) * 2007-11-16 2013-03-28 Neuraxon Inc Indole compounds and methods for treating visceral pain
WO2009064505A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
EP2220074A4 (en) * 2007-11-16 2012-01-04 Neuraxon Inc 3,5-SUBSTITUTED INDOL COMPOUNDS WITH NOS AND NOREPINEPHRINE RECOVERY-HEMDERING EFFECT
EP2116547A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted N-imidazo(2, 1-b) thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-TH6 ligands
EP2116546A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted N-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands
CU24398B1 (es) * 2013-08-02 2019-04-04 Pfizer 3-(piperidin,pirrol o azetidin)-indoles sustituidos útiles como inhibidores rorc2
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472870A (en) * 1966-08-29 1969-10-14 Mead Johnson & Co Sulfonamidotryptamines
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
CZ288897A3 (cs) * 1995-03-20 1998-02-18 Eli Lilly And Company V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US5962473A (en) * 1996-08-16 1999-10-05 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
EP0875513A1 (en) * 1997-04-14 1998-11-04 Eli Lilly And Company Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists
US6380201B1 (en) * 1997-08-05 2002-04-30 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F agonists
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

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