PT2297148E - Novos derivados de (piperazinilo em ponte)-1-alcanona e sua utilização como inibidores de p75 - Google Patents

Novos derivados de (piperazinilo em ponte)-1-alcanona e sua utilização como inibidores de p75 Download PDF

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PT2297148E
PT2297148E PT09761939T PT09761939T PT2297148E PT 2297148 E PT2297148 E PT 2297148E PT 09761939 T PT09761939 T PT 09761939T PT 09761939 T PT09761939 T PT 09761939T PT 2297148 E PT2297148 E PT 2297148E
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trifluoromethyl
dihydro
diaza
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PT09761939T
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Francoise Bono
Marco Baroni
Sandrine Delbary-Gossart
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Sanofi Sa
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Publication date
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Description

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE (PIPERAZINILO EM PONTE)-1-ALCANONA E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DE P75" A presente invenção tem com objecto os derivados de derivados ((fenil)-3,6-di-hidropiridin-l-il)-(piperazinilo em ponte)-1-alcanona e ((fenil)-2,5-di-hidro-pirrol-l-il) -(piperazinilo em ponte)-1-alcanona, sua preparação e sua aplicação em terapia.
Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam afinidade para o receptor p75NTR das neurotrof inas.
As neurotrofinas pertencem a uma família de proteínas tendo nomeadamente como efeito biológico a sobrevivência e a diferenciação celular. 0 receptor p75NTR, receptor de todas as neurotrof inas, é uma glicoproteína transmembranar da família do receptor do factor da necrose tumoral (TNF, do Inglês Tumor Necrosis Factor) (W. J. Friedman e L. A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999, 253, 131-142). 0 receptor p75NTR é expresso em vários tipos celulares e são-lhe atribuídas várias funções biológicas: por um lado, a modulação da afinidade das neurotrofinas para os receptores da cinase da tirosina (trk); por outro lado, na ausência de trk, uma indução de um sinal de morte celular por apoptose. Além disso, os precursores das neurotrofinas, as proneurotrofinas são capazes de se fixar a p75NTR com uma afinidade elevada e são consideradas 1 , NTR ' 1 indutores potentes da apoptose dependente de p75 nos neuronios e em determinadas linhas celulares.
Ao nivel do sistema nervoso central, vários trabalhos mostram que a apoptose intervém em várias patologias como esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington e doenças do priao. 0 p75 e igualmente conhecido por ser sobre-expresso em vários tipos de doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a esclerose lateral amiotrófica (ALS) (Longo F. M. et ai., Curr. Alzheimer Res. 2007; 4: 503-506; Lowry K.S. et al., Ãmyotroph.
Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2:127-34).
Os resultados sugerem que o p75NTR possa desempenhar um papel preponderante nos mecanismos conducentes à morte neuronal por apoptose pós-isquemia (P. P. Roux et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887- 6896) .
Os resultados (V. Della-Bianca et al., J. Biol. Chem., 2001, 276: 38929-33), (S. Rabizadeh et al., Proc. Natl. Acad.
Sei. USA, 1994, 91, 10703-10706) suportam a hipótese de acordo com a qual o p75NTR desempenharia um papel significativo na morte neuronal induzida pela proteína priónica infecciosa (encefalopatia espongiforme transmissível) ou pela proteína beta Amilóide (doença de Alzheimer). O receptor p75NTR está igualmente associado ao receptor Nogo e está envolvido na sinalização dos efeitos inibidores destas proteínas da mielina no que respeita ao crescimento axonal. Por este motivo, o receptor p75 desempenha um papel principal na regulação da plasticidade neuronal e das interaeções 2 neurónios-glia e representa assim um alvo terapêutico de eleição para promover a regeneração nervosa.
Além do sistema nervoso e das doenças neurodegenerativas, foi sugerido que o p75NTR pudesse desempenhar um papel em doenças cardiovasculares tais como aterosclerose e isquemia do miocárdio (M. L. Bochaton-Pialat et al. , Am. J. Pathol. , 1995, 146, 1-6; H. Perlman, Circulation, 1997, 95, 981-987). Trabalhos recentes mostram um aumento na expressão do p75NTR e das neurotrofinas e uma apoptose significativa nas lesões da aterosclerose. Vários estudos sugerem igualmente que o p75NTR seja um mediador da inflamação (Rihl M. et al., Ann. Rheum. Dis. 2005; 64 (11) :1542-9; Raychaudhuri S. P. et al., Prog. Braln. Res. 2004; 146: 433-7, Tokuoka S. et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 134: 1580-1586). O p75 desempenha igualmente um papel critico na biologia tumoral.
Muitos compostos são conhecidos por interagirem com o sistema trkA/NGF/p75NTR ou por possuírem uma actividade do tipo NGF (promotor de crescimento neuronal, do Inglês nerve growth factor) . Assim o pedido de patente WO 00/59893 descreve os derivados de pirimidinas substituídas que apresentam uma actividade do tipo NGF e/ou que aumentam a actividade do NGF nas células PC12. O pedido de patente W003/104225 descreve compostos que apresentam uma afinidade para os receptores P75NTR. Estes compostos são significativamente metabolizados e apresentam 3 percentagens significativas de inibição do gene hERG (the human
Ether a gogo Related Gene). 0 gene hERG codifica para a proteína Kvll.l. de um canal iónico de potássio. Esta proteína é conhecida devido à sua contribuição para a actividade eléctrica do coração. Quando a capacidade do canal para conduzir a corrente eléctrica através da membrana celular é inibida pela acção de medicamentos, este pode originar um distúrbio potencialmente fatal designado síndrome QT. Um determinado número de medicamentos inibiram esta proteína, criando um risco concomitante de morte súbita como um efeito secundário indesejável. Isto fez da inibição do hERG uma questão central na regulação dos medicamentos e no seu desenvolvimento (Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (March 2006). "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature 440 (7083) : 463-9) . A presente invenção tem como objecto novos compostos que apresentam uma afinidade para os receptores P75NTR e que não apresenta os inconvenientes da metabolização significativa e inibição significativa do hERG dos compostos da técnica anterior. Esta apresenta consequentemente uma vantagem para o desenvolvimento de novos medicamentos. A presente invenção tem como um objecto os compostos correspondentes à fórmula (I):
B
m 4 em que: m representa 0 ou 1; A representa:
e B representa um átomo de hidrogénio ou A representa um átomo de hidrogénio e B representa R1 R2 - W é um heterociclo azotado seleccionado de: -W- = -N (
N—
—N
1-3 representa 1, 2 ou 3; n representa 1 ou 2; 5 RI representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo(C1-C4) , um radical trifluorometilo, um grupo alcoxilo(C1-C4) ou um radical trifluorometoxilo; R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo(C1-C4), um radical trifluorometilo, um grupo alcoxilo(C1-C4), um radical trifluorometoxilo, um grupo COOR ou um grupo C0NH2; R5 representa um grupo de fórmula: ou
J-R3
N R4 em que R3 e R4 localizados em qualquer uma das posições disponíveis, representam independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), um radical trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, um grupo COOH, COOalquilo, C0NH2, CONR6R7 ou NHCOR; R, R6 e R7 representam um grupo alquilo C1-C6.
Os compostos de fórmula (I) podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétricos. Estes podem existir 6 consequentemente sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Estes sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem igualmente parte da invenção.
Dentro do âmbito da presente invenção, entende-se por: átomo de halogéneo: flúor, cloro, bromo ou iodo; grupo alquilo: grupo alifático saturado linear ou ramificado. A titulo de exemplos, pode-se referir um grupo alquilo Cl-4 podendo representar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo; grupo fluoroalquilo: grupo alquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor; - grupo perfluoroalquilo: grupo alquilo em que todos os átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor, por exemplo trifluoroalquilo; grupo alcoxilo: radical -O-alquilo em que o grupo alquilo é tal como anteriormente definido. 7
De entre os compostos de fórmula (I) objectos da invenção, um outro grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula (I) em que: m representa 0 ou 1; A representa: R1
e B representa um átomo de hidrogénio ou A representa um átomo de hidrogénio e B representa: R1
W é um grupo de fórmula:
ou então
-W- = —N
/ e \ N- —N \ /
D N- n = 1 ou 2; ou então n = 1; RI é um átomo de halogéneo ou um radical trifluorometilo; R2 é um átomo de hidrogénio, um radical trifluorometilo, um grupo COOR ou um grupo C0NH2; R5 representa um grupo de fórmula: R4
R3 ou R4 representam independentemente um átomo de hidrogénio, halogéneo, um radical trifluorometilo, C0NH2, COOH ou NHC0CH3; ou então
R3 representa um átomo de hidrogénio, halogéneo, um radical trif luorometilo, C0NH2, COOH ou NHC0CH3 e R4 um átomo de hidrogénio; no estado de base ou de sal de adição a um ácido. 9
De entre os compostos de fórmula (I) objectos da invenção, um outro grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula (I) em que: m representa 1; A representa: R1
e B representa um átomo de hidrogénio; W é um heterociclo azotado seleccionado de:
1-3 representa 1, 2 ou 3; n representa 1 ou 2; RI representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo(C1-C4), um radical trifluorometilo, um grupo alcoxilo(C1-C4) ou um radical trifluorometoxilo; R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo(C1-C4), um radical trifluorometilo, um grupo alcoxilo(C1-C4) ou um radical trifluorometoxilo r 10 R5 representa um grupo de fórmula: ou
em que R3 e R4 localizados em qualquer uma das posições disponíveis, representam independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), um radical trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, um grupo COOH ou COOalquilo. no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
De entre os compostos de fórmula (I) objectos da invenção, um outro grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula (I) em que: - m representa 1; - A representa: R1
e B representa um átomo de hidrogénio; 11 W é um grupo de fórmula:
ou então
N- n = 1 ou 2; ou então n = 1; RI é um átomo de halogéneo ou um radical trifluorometilo; R2 é um átomo de hidrogénio ou radical trifluorometilo; R5 representa um grupo de fórmula:
R3 ou R4 representam independentemente um átomo hidrogénio, halogéneo ou um radical trifluorometilo; então de ou 12
R3 representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um radical trifluorometilo e R4 um átomo de hidrogénio; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
De entre os compostos de fórmula (I) objectos da invenção, podem-se referir em particular os compostos seguintes:
Composto n° 1: 1-[4-(3-Trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona;
Composto n° 2: l-[4-(4-Cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin -l-il]-2-(8-pirimidin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona;
Composto n° 3: 2-(3-Pirazin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1] oct-8-il)-l-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 4: 2-(8-Pirimidin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1] oct-3-il)-l-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; 13
Composto n° 5: 1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona;
Composto n° 6: 2-(8-Piridin-2-il-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 7: 1-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona;
Composto n° 8: 1-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)3,6 di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona;
Composto n° 9: 2-(8-Quinolin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1] oct-3-il)-l-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 10: l-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona;
Composto n° 11: 1-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona;
Composto n° 12: 2-[8-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; 14
Composto n° 13: 1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6 di-hidro 2H-piridin-l-il]-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona:
Composto n° 14:1- [4-(4-Cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona;
Composto n° 15: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2 il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona;
Composto n° 16: 1- [ 4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-(5-piridin-2-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etanona;
Composto n° 17: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona;
Composto n° 18: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[9-(5-trifluorometil-piridin-2 il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]ηοη-3-il]-etanona;
Composto n° 19: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-blciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 20: l-[4-(3-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-fluoropirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; 15
Composto n° 21: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[4-(3-trifluorometil-fenil)3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 22: l-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-fluoropirimidin-2-il)-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona:
Composto n° 23: 1-[4-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3,6-di hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona;
Composto n° 24: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-(4-m-tolil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-etanona;
Composto n° 25: 1-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona;
Composto n° 26: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona;
Composto n° 27: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona;
Composto n° 28: Éster metilico do ácido 6—(3—{2—[4—(4— Cloro-3-trifluorometilfenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il] 2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotinico; 16
Composto n° 29: Ácido 6-(3-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotínico;
Composto n° 30: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona;
Composto n° 31: 2-[8-(5-Cloro-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 32: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)]-2-(8-quinolin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona;
Composto n° 33: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-fluoro-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona;
Composto n° 34: 2-[8-(6-Cloro-piridin-3-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 35: 1-[4-(3-Trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona;
Composto n° 36: Éster etilico do ácido 6-(3-{2-[ 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotinico; 17
Composto n° 37: 2-(8-Pirazin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1] oct-3-il)-1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 38: 2-(8-Pirimidin-4-il-3,8-diaza-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-l-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 39: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-(8-pirazin-2-il-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona;
Composto n° 40: 2-(8-Pirazin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1] oct-3-il-l-(4-m-tolil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-etanona;
Composto n° 41: Éster metílico do ácido 2—(3—{2—[4—(4— cloro-3-trifluorometilfenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il] 2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-pirimidina-5 carboxilico;
Composto n° 42; Ácido 2-(3-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3, 8-diaza biciclo[3.2.1]-oct-8-il)-pirimidina-5-carboxilico;
Composto n° 43: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-3-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-propan-l-ona;
Composto n° 44: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-etanona; 18
Composto n° 45: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4-(3-metoxi-fenil)-3,6-di-hidro 2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 46: 1- [ 4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(6-trifluorometil-piridazin 3—il)—2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona;
Composto n° 47: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[3-(3-trifluorometil-4-cloro-fenil)-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-etanona;
Composto n° 48: 6—(3—{2—[4—(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3, 8-diaza biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotinamida;
Composto n° 49: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[4-(2,3-dicloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 50: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(6-fluoro-piridin-3-il)-3,8 diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona;
Composto n° 51: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[5-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 52: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[3-(3-trifluorometil-fenil)-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-etanona; 19
Composto n° 53: Éster metílico do ácido 3—(1—{2—[8—(5— Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-acetil} -1,2,5,6-tetra-hidro-piridin-3-il)-benzóico;
Composto n° 54: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[5-(2-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 55: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-(8-pirimidin-5-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona.
Composto n° 56: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4-(3-trifluorometoxi-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona;
Composto n° 57: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-etanona;
Composto n° 58; N-[6-(3-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-acetamida;
Composto n° 59: 2-(8-Quinolin-3-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1] oct-3-il)-1-[4-(3-trifluorometil-14-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; no estado de base ou de sal de adição a um ácido. 20
No que se segue, entende-se por "grupo protector Pg" um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reactiva, tais como um hidroxilo ou uma amina durante uma síntese e, por outro lado, regenerar a função reactiva intacta no final da síntese. Em Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2a Edição (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque) são proporcionados exemplos de grupos protectores assim como de métodos de protecção e de desprotecção.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o processo que se segue. 21
Esquema 1
Ψ
B
A '/
(CH2)n-W-R5 (I)
Mais precisamente, o método de preparação de compostos de fórmula geral (I) em que A, B, m, n, W, R5 são tal como anteriormente definidos compreende a reacção de um composto de fórmula (II): 22
Β A
)ή—Hal m
II em que A, B, m, n são definidos como na fórmula geral (I) e Hal representa um átomo de halogéneo, por exemplo cloro e de um composto de fórmula geral (III): (III) H-W-R5 em que W e R5 são definidos como na fórmula geral (I), de acordo com os métodos conhecidos pelo especialista na técnica, por exemplo na presença de uma base, num solvente como descrito no documento WO 03/104225. Assim, a título de base, podem-se referir as bases orgânicas tais como trietilamina Ν,Ν-diisopropilamina, Diisopropiletilamina (DPEA) ou N-metil-morfolina ou carbonatos ou bicarbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio e na ausência ou na presença de um iodeto de metal alcalino, tais como iodeto de potássio ou iodeto de sódio. A reacção realiza-se num solvente, tais como acetonitrilo, N, N-dimetilformamida (DMF), N-metil-pirrodinona tolueno ou propan-2-ol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Por temperatura ambiente, entende-se uma temperatura compreendida entre 5 e 25 °C. A titulo de exemplo pode-se realizar a reacção na presença de bicarbonato de sódio, iodeto de sódio num solvente tal como DMF. 23
Nos produtos de fórmula geral (I) assim obtidos, R, Rl, R2, R3 R4, R6 e R7 podem ser modificados por tratamentos normalmente utilizados pelo especialista na técnica, como por exemplo por hidrólise de um grupo éster para originar um grupo carboxilico.
Geralmente, os sais de adição ácida dos compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos por adição do ácido adequado, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido oxálico.
Os compostos de fórmula (III), eventualmente sob a forma de sais podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula (VII): (VII)
Pg-W-R5 em que W e R5 são tais como definidos na fórmula (I) e Pg representa um grupo protector de um átomo de azoto W. De um modo Preferido Pg é um grupo benzilo e a desprotecção realiza-se de acordo com os métodos convencionais, bem conhecidos pelo especialista na técnica, por exemplo por hidrogenação catalítica sobre Pd/C ou tratamento com cloroformatos depois hidrólise em meio ácido.
Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VIII): (VIII) (IX)
Pg-W-H e (IX):
Hal-R5 24 em que Pg, W, R5 são definidos como anteriormente e Hal representa um átomo de halogéneo, de um modo preferido cloro. Esta reacção realiza-se geralmente nas mesmas condições que a reacção de preparação de compostos de fórmula (I) a partir de compostos de fórmula (II) e (III).
Alternativamente, os compostos de fórmula (III) podem ser preparados pelo método de ligação de Buchwald na presença de um catalizador com Paládio e de uma fosfina seleccionados oportunamente, utilizando como solvente solventes inertes tais como tolueno ou xileno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 110 °C.
Na parte experimental são descritos exemplos dessas reacçoes.
Os compostos de fórmula (1 de um composto correspondente de , ,TT) podem ser obtidos por reacçao de formula (iJ-; c , . fórmula (IV):
(|V) como na fórmula geral (I); de adição ácida e de um
. fdo S
Em que A, B, m sao defliri , eventualmente sob a forma de composto de fórmula (V):
(V) 25 em que Hal e n são tais como definidos na fórmula (II) e Hal' representa um átomo de halogéneo, idêntico ou diferente de Hal. De um modo preferido, Hal' representa um átomo de cloro.
Esta reacção realiza-se geralmente na presença de uma base, tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou N-metilmorfolina, num solvente, tais como diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, dioxano ou uma mistura destes solventes e a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (V) estão geralmente disponíveis comercialmente.
Os compostos de fórmula (IV) eventualmente sob a forma de sal de adição ácida, podem ser obtidos partir de compostos de fórmula (VI) (A) ou (b):
em que Rl, R2 e m são tais como anteriormente definidos, por desidratação. A desidratação realiza-se em meio ácido, utilizando por exemplo ácido clorídrico concentrado ou uma mistura de ácido acético - ácido clorídrico ou uma mistura de ácido acético -ácido sulfúrico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 140 °C. Pode-se igualmente realizar a 26 reacção utilizando o ácido p-toluenossulfónico num solvente tal como tolueno e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
Alternativamente, os compostos de fórmula (IV), quando m é = 1, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (X)
B
em que A e B são tais como anteriormente definidos, pela formação do sal de benzilamónio quaternário, seguido por uma redução com boro-hidreto de sódio em solventes como metanol ou dioxano a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente e por uma reacção de desbenzilação realizada de acordo com os métodos convencionais, bem conhecidos pelo especialista na técnica, por exemplo por hidrogenação catalítica sobre Pd/C ou tratamento com cloroformatos depois hidrólise em meio ácido.
Na parte experimental são descritos exemplos dessas reacções.
Eventualmente, o processo de acordo com a invenção compreende a etapa anterior consistindo em isolar o produto pretendido obtido.
Os produtos de fórmulas (VI), (V), (VIII), (IX), então e os reagentes, quando o seu modo de preparação não é descrito, estão disponíveis comercialmente ou estão descritos na literatura ou 27 podem ser preparados de acordo com os métodos que sao descritos ou conhecidos pelo especialista na técnica.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem igualmente como objecto compostos de fórmula (II)
(II) em que A, B, m, n e Hal são definidos como anteriormente; no estado de base ou de sal de adição a um ácido. Estes compostos são úteis como intermediários da síntese de compostos de fórmula (I) .
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitantes e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem para os dados na tabela abaixo, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção.
As medições físico-químicas foram realizadas do modo seguinte:
Os pontos fusão foram medidos com um equipamento Buchi B540 .
Os espectros de ressonância magnética nuclear de protão (RMN de 1H) foram registados nas condições seguintes: 28 a) a 500 MHz num equipamento Bruker equipado com uma consola Avance III; b) a 40 0 MHz num equipamento Bruker equipado com uma consola Avance I.
Os deslocamentos químicos são descritos em ppm em relação à frequência TMS.
Todos os espectros foram registados à temperatura de 40 °C.
As abreviaturas utilizadas para caracterizar os sinais são os seguintes: s = singuleto, bs = singuleto largo, m = multipleto, bm = multipleto largo, d = dupleto, bd = dupleto largo, t = tripleto, Q = quadrupleto. * = não-integrável devido a interferência com um pico largo devido à água. ** = não-integrável devido a interferência com um pico do solvente de RMN. 2Xm = dois multipletos parcialmente sobrepostos. A HPLC foi realizada utilizando um sistema ThermoElectron LCQ Deca XP Max equipado com um detector de espectrometria de massa de armadilha iónica assim como um detector de matriz de díodos.
As condições da análise por cromatografias líquida ligada a espectrometria de massa (LC/UV/MS) são como se segue:
sistema cromatográfico A 29
Eluente A = H20 + TFA a 0,01%
Eluente B = CH3CN
Gradiente de A a 98% a B a 95% em 10 minutos, depois eluição com B a 95% durante 5 minutos.
Caudal 0,5 mL/minuto; temperatura 40 °C
Injecção de 2 pL de solução a 0,1 mg/mL numa mistura CH3CN: H20 =9:1 sistema cromatográfico B Eluente A = H20 + TFA a 0,05%
Eluente B = CH3CN + TFA a 0,035%
Gradiente de A a 98% a B a 95% em 12 minutos, depois eluição com B a 95% durante 3 minutos.
Caudal 0,7 mL/minuto; temperatura 40 °C
Injecção de 2 pL de solução a 0,1 mg/mL numa mistura CH3CN: H20 = 9:1
sistema cromatográfico C
- Eluente A = Tampão acetato de amónio 5 mM pH 6,5 Eluente B = CH3CN 30 depois
Gradiente de A a 98% a B a 95% em 10 minutos, eluição com B a 95% durante 5 minutos.
- Caudal 0,5 mL/minuto; temperatura 40 °C CH3CN:
Injecção de 2 pL de solução a 0,1 mg/mL numa mistur, H20 =9:1 sistema cromatográfico D Eluente A = H20 + TFA a 0,005%
Eluente B = CH3CN depois
Gradiente de A a 95% a B a 90% em 17 minutos, eluição com B a 90% durante 5 minutos.
Caudal 0,3 mL/minuto; temperatura 30 °C CH3CN:
Injecção de 2 pL de solução a 0,1 mg/mL numa mistur, H20 =9:1
sistema cromatográfico E
Eluente A = Tampão acetato de amónio 5 mM pH 6,5
- Eluente B = CH3CN depois
Gradiente de A a 95% a B a 90% em 17 minutos, eluição com B a 90% durante 5 minutos.
Caudal 0,3 mL/minuto; temperatura 30 °C 31
Injecçao de 2 pL de solução a 0,1 mg/mL numa mistura CH3CN: H20 = 9:1
sistema cromatográfico F
Eluente A = H20 + TFA a 0,005%
Eluente B = CH3CN
Gradiente de A a 95% a B a 90% de 22 minutos, depois eluição com B a 90% durante 7 minutos.
Caudal 0,3 mL/minuto; temperatura 40 °C
Injecção de 2 pL de solução a 0,1 mg/mL numa mistura CH3CN: H20 = 9:1
sistema cromatográfico G
Eluente A = H20 + TFA a 0,01%
Eluente B = CH3CN
Gradiente de A a 80% a B a 60% em 15 minutos, depois A a 60% a B a 100% em 5 minutos, depois eluição com B a 100% durante 5 minutos.
Caudal 0,4 mL/minuto; temperatura 40 °C
Injecção de 2 pL de solução a 0,1 mg/mL numa mistura CH3CN: H20 = 9:1 32
sistema cromatográfico H
Eluente A = H20 + TFA a 0,01%
Eluente B = CH3CN
Gradiente de A a 80% a B a 95% em 19 minutos, depois eluição com B a 95% durante 3 minutos.
Fluxo 0,5 mL/minuto; temperatura 40 °C
Injecção de 2 pL de solução a 0,1 mg/mL numa mistura CH3CN: H20 =9:1
Os produtos são detectados em UV a 220 nm.
As colunas utilizadas são C18 com um granulometria entre 2 e 4 pm de um modo preferido de 3,5 pm.
Para a parte de espectrometria de massa:
Modo de ionização: electrovaporização positiva (ESI +)
Varrimento de 100 a 1200 uma A cromatografia em camada fina foi realizada em placas CCM de silica gel Merck Silica gel 60. A silica gel para a cromatografia em coluna flash é comercializada por Biotage.
Todos os solventes utilizados são de pureza "reagent grade" ou "HPLC grade". 33
Preparação 1
Cloridrato de 2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
Adicionam-se 0,9 g de 2-cloro-5(trifluorometil)piridina (IX), 1 g de l-benzil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 0,75 g de carbonato de potássio e 0,33 g de Nal em 8 mL de DMF. A reacção é realizada num iniciador de microondas Biotage® durante 30 min a 160 °C. Depois verte-se numa solução aquosa saturada com cloreto de sódio e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolam-se 1,5 g de uma matéria oleosa que se purifica por cromatografia flash em coluna Biotage®, utilizando o eluente ciclo-hexano 98/acetato de etilo 2. Isolam-se 440 mg de um óleo transparente. Hidrogena-se a 45 °C sob pressão atmosférica durante 4 horas 0,44 g do composto obtido na etapa anterior em 20 mL de etanol, 2 mL de isopropanol. HC1, na presença de 0,14 g de Pd/C a 10%. Filtra-se, evapora-se sob vácuo e isolam-se 350 mg do produto do titulo, sob a forma de um sólido branco.
Preparaçao 2
Cloridrato de 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo [3.2.1]octano
Adicionam-se 1,44 g de 2-cloro-5-fluoropirimidina, 2,2 g de l-benzil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 1,7 g de carbonato de potássio e 0,73 g de Nal em 27 mL de N-metilpirrolidona. Aquece-se a 110 °C durante 5 horas. Depois verte-se numa solução aquosa saturada com cloreto de sódio e extrai-se com acetato de 34 etilo. A fase orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolam-se 3,2 g de uma matéria oleosa que se purifica por cromatografia flash em coluna Biotage®, utilizando o eluente ciclo-hexano 95/acetato de etilo 5. Isolam-se 1,4 g de sólido branco que se dissolvem em 35 mL de 1,2-dicloroo. Adicionam-se 0,72 mL de cloroformato de 1-cloroetilo a 0 °C e deixa-se agitar sob fluxo de azoto durante 10 minutos a 0 °C e de seguida durante 3 horas a 85 °C. Evapora-se o solvente e adicionam-se 35 mL de metanol. Aquece-se durante 30 minutos à temperatura de refluxo. Evapora-se o solvente e trata-se o resíduo com isopropanol. Obtém-se um sólido branco que se filtra e isolam-se 900 mg do produto do título. PF 236-239 °C.
Preparaçao 3
Cloridrato de 2-[8-(3-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo [3.2.1]octano
Adicionam-se 0,39 g de 3-bromo-piridina, 1 g de 1-benzil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 0,07 g de acetato de paládio, 0,34 g de t-butóxido de sódio e 0,06 g de tri-t-butil fosfina em 8 mL de o-xileno. Aquece-se a 120 °C durante 6 horas. Filtra-se por celite e evapora-se o solvente. Isolam-se 1,3 g de uma matéria oleosa que se purifica por cromatografia flash em coluna Biotage®, utilizando o eluente ciclo-hexano 6/acetato de etilo 4. Isolam-se 700 mg de um óleo transparente. Hidrogena-se o produto da etapa anterior a 40 °C sob pressão atmosférica durante 4 horas, em 29 mL de etanol, 2 mL de isopropanol. HC1, na presença de 0,35 g de Pd/C a 10%. Filtra-se, evapora-se sob vácuo e isolam-se 500 mg do produto do título, sob a forma de um sólido branco. 35
Preparação 4
Cloridrato do éster metílico do ácido 3,8-diaza-biciclo [3.2.1]oct-8-il-nicotínico
Adicionam-se 0,42 g de 6-cloronicotinato de metilo (IX), 0,5g de l-benzil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 0,4 g de carbonato de potássio e 0,17 g de Nal em 7 mL de N-metilpirrolidona. Aquece-se durante 7 horas a 110 °C. Depois verte-se numa solução aquosa saturada com cloreto de sódio e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre
Na2SC>4, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolam-se 1,1 g de uma matéria oleosa que se purifica por cromatografia flash em coluna Biotage®, utilizando o eluente ciclo-hexano 8/acetato de etilo 2. Isolam-se 520 mg de um óleo transparente. Hidrogena-se o produto obtido na etapa anterior a 40 °C sob pressão atmosférica durante 2 horas, em 20 mL de etanol, 2 mL de isopropanol.HC1, na presença de 0,22 g de Pd/C a 10%. Filtra-se, evapora-se sob vácuo e isolam-se 440 mg do produto do titulo, sob a forma de um sólido branco.
Preparaçao 5
Cloridrato de 4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6,-tetra-hidropiridina
Adicionam-se 50 g de 4-(3-trifluorometil-fenil)-4-piperidinol em 377 mL de água e 514 mL de ácido clorídrico concentrado num balão equipado com um agitador mecânico. Deixa-se reagir em refluxo durante 5 horas depois arrefece-se à temperatura ambiente. Um sólido branco precipita. Filtra-se em 36
Buchner e seca-se em estufa. Isolam-se 37 g de um sólido branco. PF 203-204 °C.
Preparaçao 6
Cloridrato de 4-(-4-cloro-fenil 3-trifluorometil)-1,2,3,6,-tetra-hidropiridina.
Obtém-se o composto do título procedendo como descrito na preparação 5, mas utilizando 4-(3-trifluorometil-4-cloro-fenil)-4-piperidinol em lugar de 4-(3-Trifluorometil-fenil)-4-
piperidinol. PF 263-265 °C
Preparação 7
Cloridrato do éster metílico do ácido 3-(1,2,5,6-tetra-hidro-piridin-il)-benzóico
Adicionam-se 10,9 g de éster metílico do ácido 3-(piridin-il)-benzóico, 90 mL de tolueno, 8,72 g de brometo de benzilo e aquece-se à temperatura de refluxo durante 8 horas. Evapora-se e trata-se com éter diisopropílico. Obtêm-se 19,65 g de um sólido que se dissolve em 540 mL de metanol. Adicionam-se lentamente a 0 °C 3,7 g de boro-hidreto de sódio e agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos.
Evapora-se o solvente, retoma-se o resíduo com água e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolam-se 18 g de uma matéria oleosa que se purifica por cromatografia flash 37
utilizando o eluente ciclo-hexano 8/acetato de etilo 2. Isolam-se 10 g de um óleo. Hidrogena-se o produto da etapa anterior a 40 °C sob pressão atmosférica durante 2 horas, em 200 mL de metanol, 5 mL de isopropanol.HC1, na presença de 1,2 g de Pd/C a 10%. Filtra-se, evapora-se sob vácuo e isolam-se 440 mg do produto do título, sob a forma de um sólido branco. P.f. 160-162 °C
Preparaçao 8 2-Cloro-l-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona
Colocam-se em suspensão 3,44 g do composto da preparação 5 em 33,5 mL de diclorometano, num balão equipado com um agitador magnético. Adicionam-se 3,8 mL de trietilamina e leva-se a 0 °C. Com 0 °C, vertem-se 1,01 mL de cloreto de cloroacetilo gota a gota, ou seja o composto de fórmula geral (V) em que Hal = Hal' = Cl e η = 1. Deixa-se reagir durante a 1 hora e meia e verte-se em água. Extrai-se com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolam-se 4,1 g de uma gordura oleosa e escura que se tritura, que depois se deixa repousar no frio. Decanta-se e evapora- -se o sobrenadante sob vácuo. Isolam-se 420 mg de um óleo transparente. 38
Preparação 9 2-Cloro-l-[4-(3-trifluorometil-4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona
Obtém-se o composto do título sob a forma de um sólido branco procedendo como descrito na preparação 8, mas utilizando o composto da preparação 6 em vez do composto da preparação 5 e purificando a matéria-prima por cromatografia flash.
Preparaçao 10
Ester metilico do ácido 2-(Cloro-acetill)-1,2,5, 6-tetra-hidro-piridin-3-il-benzóico
Obtém-se o composto do título sob a forma de um sólido branco procedendo como descrito na preparação 9, mas utilizando o composto da preparação 7 em vez do composto da preparação 6. EXEMPLO 1
Composto n° 1: 1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona e o seu oxalato
Fazem-se reagir 0,19 g do composto obtido na preparação 1, 0,18 g do composto obtido na preparação 8, 0,18 g de carbonato de potássio e 0,04 g de Nal em 4,5 mL de DMF. A reacção é realizada utilizando um iniciador Biotage® de microondas durante 30 min a 180 °C. Verte-se em água e extrai-se com acetato de 39 etilo. A fase orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolam-se 250 mg de uma matéria oleosa. Purifica-se em coluna por cromatografia flash utilizando uma coluna Biotage® que se elui com uma mistura ciclo-hexano 8/acetato de etilo 2. Isolam-se 100 mg de óleo. Obtêm-se 80 mg de um sólido branco por salificação com ácido oxálico. RMN (Equipamento b) . δ (ppm, dmso-d6): 1,80 - 2,05 (m, 4H) , 2,41 - 2, 6 (m, **), 2 ,59 - 2,84 (m, 3H), 3, 5 (bs, 1H), 3,31 (bs, 1H) , 3,69 (m, 1H) , 3, 76 (m, 1H), 4,12 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H) , 4,66 (bs, 2H), 6,36 (m, 1 H) , 6,87 (m, 1 H) , 7 ,57 - 7,67 (m, 2H) , 7, 70 - 7,82 (m, 3H), 8, 40 (bs, 1 H) . EXEMPLO 2
Composto n° 11: 1-[4-(3-trifluorometil-4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona
Colocam-se a reagir 40,1 g do composto obtido na preparação 9, 26,6 g do composto obtido na preparação 2, 30 mL de diisopropil-etil-amina e 1500 mL de DMF. Aquece-se durante 3 horas a 100 °C. Verte-se em água e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolam-se 69 g de uma matéria oleosa. Purifica-se em coluna por cromatografia flash utilizando uma coluna que se elui com uma mistura hexano 7/acetato de etilo 3. Isolam-se 42,14 g do produto do título. Trata-se com éter dietílico, filtra-se e obtêm-se 33,45 g de um sólido branco. 40 RMN (Equipamento a) . δ (ppm , dmso-d6): 1,72 - 1,9 8 (m, 4H) , 2,38 (m, 2H), 2,45 - 2,54 (m, ** ) , 2,56 - 2, 74 (m, 3H) , 3,14 (s, 1H) , 3,18 (s, 1H), 3, 68 (: m, 1H), 3, 78 (m, 1 H) , 4, 12 (bs, 1 H) , 4,36 (bs, 1 H), 4,59 (m, 2H) , 6 ,38 + 6,41 (2Xm, 1 H) , 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7, 75 (bd, J = 8,5 Hz, 1 H ) , 7, 82 (bd, J = 2 Hz, 1 H) , 8,42 (bs, 2H) . EXEMPLO 3
Composto n° 27: 1-[4-(3-trifluorometil-4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(3- piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona
Obtém-se o composto do título sob a forma de base livre procedendo como descrito no exemplo 2, mas utilizando o composto da preparação 3 em vez do composto da preparação 2. RMN (Equipamento a) . δ (ppm, dmso- -d6) : 1,77 - 00 cn 1-1 (m, 4H) , 2,40 - 2, ,67 (m, **), 3,09 (s, 1 H) , 3,13 (s, 1 H) , 3,68 (m, 1 H) , 3,7 7 (m, 1 H), 4, 11 (bs, 1 H) , 4,26 - - 4, 40 (m, 3H) , 6,38 (m, 0,5 H), 6,42 (m , 0,5H), 7, 11 - 7,22 (m, 2H) , 7, 71 (d, J = 8,5 H z, 1H) , 7,76 (bd, J = 8, 5 Hz, 1H) , 7, 82 (bd, J = 2 Hz, \—1 7, 86 (bs, 1H), 8, 19 (m, . 1H) . 41 EXEMPLO 4
Composto n° 28: Éster metílico do ácido 6-(3-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotinico e o seu cloridrato
Obtém-se o composto do título sob a forma de base livre procedendo como descrito no exemplo 2, mas utilizando o composto da preparação 4 em vez do composto da preparação 2. Dissolve-se em éter dietílico e adiciona-se uma solução de isopropanol saturada com HC1 e obtém-se a formação do cloridrato sob a forma de um sólido vítreo. RMN (Equipamento a) . δ (ppm, (m, 2H) , 2,46 - 2, 55 (m, * * 3,46 - 3, .64 (m, 3H) , 3 , 72 (m, H) , 4,17 (bs *) t > 1 r 4, , 20 - 4 , 36 H) , 6,97 (d, J = = 9 r 0 Hz, 1H) H) , 8,07 (m, 1 H) , 8 , 71 (m, 1 dmso-d6) : 2,12 (m, 2H) , 2,24 2,60 (bs, 1 H), 3,27 (m, 2H) , 1 H) , 3,83 (s, 3H), 4,05 (bs, 1 (m, *) , 4,89 (bs, 2H), 6,37 (m, 1 7,69 - 7,78 (m, 2H) , 7,80 (m, 1 ), 9,4 - 10,1 (bs, 1 H). 42 EXEMPLO 5
Composto n° 29: Ácido 6-(3-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotínico e o seu fumarato
Dissolvem-se 0,35 g de composto do exemplo 4 em 3 mL de solução aquosa de HC1 a 35%. Aquece-se à temperatura de refluxo durante uma hora, lava-se com o éter etílico. Ajusta-se o pH a 5 com uma solução de NaOH e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se e evapora-se a fase orgânica e obtêm-se 220 mg de um sólido vítreo. Dissolve-se em isopropanol e adiciona-se uma solução de ácido fumárico em isopropanol. Obtém-se uma precipitação do fumarato que se filtra.
Isolam-se 70 mg do produto do título sob a forma de um sólido branco. RMN (Equipamento a) . δ (ppm, dmso-d6): r- i—1 - 2, 07 (m, 4H) , 2, 31 - 2 ,55 (m, **), 2, 58 - 2, 76 (m, 3H), 3,09 - 3, 36 (m, *), 3, 68 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H :), 4, 12 (bs, 1 H) , 4 , 35 (bs, 1 H) , 4, 64 (bs, • 2H), 6,40 i (m, 1 H) , 6,6 4 (s, 2H), 6, 76 (m, 1 H) , 7, 71 (d r J = 8,5 Hz, 1 H) 7, 76 (m, 1 H), 7,82 (bs, 1 H) 7, 91 (m, 1 H) , 8,62 (bs, 1 H), 12 ,i - 13,4 (m, 2H) . 43 EXEMPLO 6
Composto n° 53: Éster metilico do ácido 3-(l-{2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-acetil}-l,2,5,6-tetra-hidro-piridin-3-il)-benzóico
Obtém-se o composto do título sob a forma de base livre procedendo como descrito no exemplo 2, mas utilizando o composto da preparação 10 em vez do composto da preparação 9. RMN (Equipamento a) . δ (ppm, dmso- -d6) : 1,66 (m, 2H) , 1, 78 - 1, 99 (m, 2H), 2, 23 - 2 , 35 (m, 2H) , 2,35 - 2,46 (m, 2H) , 2, 57 - 2, 75 (m, 2H), 3, 19 (s f 2H) , 3, 61 (m, 1 H) , 3,70 (m, 1 H) , 3, 88 (s, 3H ), 4, 34 (s, 1H) , 4, 50 - 4, .72 (m, 3H) , 6, 41 (m, 0 t 5H) , 6, 46 (m, 0, 5H) , 7,54 (m , 1 H ) , 7, 76 i (m, 1 H), 7, 89 (m, 1H) , 7, 96 (bs, 0,5H ) , 8,02 (bs, 0, r 5H) , 8 r 43 (m, 2H) . exemplos obtidos por descritos utilizando screve os de métodos adequados: A tabela seguinte de aplicação e/ou adaptação reagentes e produtos iniciais 44
*{V*" N A B m w R5 n Sal PF LCMS 1 Γΐ H 1 -N \ Λ Ν α/ /V \ A N 1 Oxalato 217-219 MH+ 525 t.a. 14,9 Método F 2 Yl H 1 / -N \ \ N- \/ A 1 - 181-183 MH+ 424 t.a. 8,6 Método A 3 /1 CfAA H 1 -N N- X "y \ 1 Oxalato - M+ = 458 t.a. 10,9 Método E 4 n CF^VN H 1 / -N Λ N- \/ nX A 1 HCl - M+ = 458 t.a. 8,8 Método D 5 Π H 1 n -N \z N— 1 Ay Y ,CF 1 Oxalato - Mt = 525 t.a. 11,8 Método F (continuação) 4 6
N A B m w R5 n Sal PF LCMS 6 n H 1 —i/ \ r\ N- Λ Λ 1 Oxalato 123-126 MH+ 457 t.a. 8 Método C 1 0\A V'\ H 1 l -N \ H N- y Í) λ{} 1 Oxalato 163-164 MH+ 491 t.a. 9,0 Método C 8 Ti (Γ,-Ύ H 1 / -N \ N- \./ J A/CF3 Y 1 Oxalato 214-215 MH+ 559 t.a. 7,2 Método A 9 A CFjA^\ H 1 / -N V y N- y M i/U 1 - - M+ = 507 t.a. 6,1 Método A 10 “O. H 1 1 o 1 Af Y Mi 1 Oxalato - M+ = 491 t.a. 5,7 Método A 12 α · ff,'- " H 1 -N "p-\ \ N- ^ X , »Y 1 - 147-149 MH+ 570 t.a. 6,8 Método A 13 'Λ N N 1/ 14 l/\
vA
ci. A 15
CF/-'^X 16 t(\ N N \ / 17 CF. /V\
Ck a γ v 18 CF, / (continuação) R5 /VCF3 Λ 0/CF3
A /yCF! S\f/
Sal
PF
LCMS
Oxalato
Oxalato
Oxalato
Oxalato HC1
Oxalato
=511 t.a. 13,0 Método C 129-131 135-137 247-250
H+ 477 t.a. 8,0 Método G
M+ = 545 t.a. 6,2 Método A
H+ 477 t.a. 8,1 Método C
H+ 496 t.a. 4,7 Método H
= 573 t.a. 7,2 Método A (continuação) 4 8
N A B m w R5 η Sal PF LCMS 19 cf>\4 l Á v S H 1 / -N \ N- iA Λ 1 - 154-155 MH+ 476 t.a. 6,0 Método A 20 crv\ H 1 ~i/ \ N- A AJ Λ 1 - 146-147 MH+ 442 t.a. 5,7 Método A 21 cFJU H 1 / -N \ H N- νλ Λ rF 1 HC1 227-229 MH+ 476 t.a. 5,9 Método A 22 “U H 1 -Cr ιΛ A rF ✓ 1 - 157-159 MH+ 442 t.a. 6,0 Método A 23 CF3 Λ CFj^Vv H 1 í -N V N- \/ A A A 1 HC1 205-206 MH+ 544 t.a. 6,9 Método A 24 < H 1 -i \ N- \/ Ν ^ Á Υ Ν rF 1 - 133-134 MH+ 422 t.a. 5,8 Método A (continuação) 6 τ?
Ν A Β πι W R5 η Sal PF LCMS 25 "ή ΟΓ,/νΑ Η 1 -Ν Ν— \/ Ν"^ Λ* 1 - 120-122 MH+ 492 t.a. 6,1 Método A 26 V ]l J ν;'*' Η 1 Η\ -Ν Ν- \/1 Ρ Λ 1 HC1 223-224 MH+ 510 t.a. 5,6 Método A 27 JX Η 1 -Ν Γ'\ Ν- Α/ ν>" 1 - 136-137 MH+ 491 t.a. 4,9 Método A 28 £ Η 1 / -Ν V Ν- y%m 1 HC1 - M+= 549 t.a. 6,6 Método A 29 Υ| CF3/Vx Η 1 , -Ν \ λ Ν Α/ Λ Α Ν ,C00H 1 fumarato 165-168 MH+ 535 t.a. 5,9 Método A 30 ΊΟ CF/^" Η 1 -Ν \ ΡΛ Ν- /νΝ 1 - 161-163 MH+ 559 t.a. 6,7 Método A (continuação) 5 Ο
Ν A B m w R5 n Sal PF LCMS 31 ia H 1 -7 \ N- \/ / A \ ν' N /Cl 1 oxalato 219-220 MH+ 525 t.a. 6,5 Método A 32 H 1 L -N Λ N- \/ / Ά A 0 J 1 oxalato 135-136 MH+ 541 t.a. 6,1 Método A 33 H 1 / -N N- \/ / A \ ^ N J * 1 oxalato 203-204 MH+ 509 t.a. 6,2 Método A 34 a H 1 / -N \ r\ N- V / A/Cl U 1 oxalato 212-213 MH+ 525 t.a. 6,3 Método A 35 Π CfAA H 1 \ r\ Ν Α F N no /γ 1 oxalato 190-191 MH+ 525 t.a. 6,0 Método A 36 Cl'· A CF,/V'"" H 1 -N Λ N- , COOE1 U ' N' 1 oxalato 210-211 MH+ 563 t.a. 6,9 Método B (continuação)
N A B m w R5 η Sal PF LCMS 37 CFjAJx H 1 / -N \ r\ ν- Α./ / Λ Ύ 1 oxalato 220-221 MH+ 457 t.a. 5,6 Método B 38 A H 1 -N \ \ N- J 1 fumarato 161-163 MH+ 458 t.a. 5,1 Método A 39 CY) CF,/^\ H 1 / -N \ Λ N- \/ / Λ Ύ 1 oxalato 150-151 MH+ 492 t.a. 5,6 Método A 40 A H 1 yf -N V Λ N- y Λ 1 oxalato 162-163 MH+ 404 t.a. 4,4 Método A 41 clxA cf,A^\ H 1 / -N \ r\ Ν Α/ V N 1 - 152-153 MH+ 550 t.a. 6,5 Método A 42 JX H 1 / -N \ r\ N- νΛ/™η Λ> 1 - 192-194 MH+ 536 t.a. 5,5 MétodoC (continuação)
N A B m w R5 n Sal PF LCMS 43 JX H 1 -N \ r\ Ν Α./ N-% A* A 2 oxalato 140-141 MH+ 525 t.a. 5,8 Método A 44 JX H 1 Λλ -N N- w nA Ar A 1 - - M+= 510 t.a. 6,1 Método A 45 MetAA H 1 / -N \ 7\ N- k/ A* 1 oxalato 171-172 MH+ 438 t.a. 5,4 Método B 46 JX H 1 -D- / /γεΡ3 l J N 1 fumarato 205-207 MH+ 546 t.a. 6,1 Método B 47 H 0 f —N γ a ν α iA A/J A 1 - 200-201 MH+ 4% t.a. 5.6 Método A 48 0\/,, cfM H 1 \ N— CM, N 1 - 241-242 MH+ 534 t.a. 5,0 Método B (continuação)
N A B m w R5 n Sal PF LCMS 49 A. Cl H 1 -N \ A N— X/ A A N A 1 - 127 MH+ 476 t.a. 5.7 Método 50 JCi H 1 / -N \ Ν Α A.,? S, | /U 1 oxalato 160-161 MH+ 509 t.a. 6,0 Método A 51 H CF; 1 h/ y ν α A A*1 Λ 1 - 156-157 MH+ 476 t.a. 5,9 Método A 52 n CFjA^\ H 0 /f -N y· N- A 'Ύ J 1 - 195-196 MH+ 462 t.a. 5,5 Método A 53 H 1 / -N \ H Ν Α/ A A' A 1 - 140-143 MH+ 466 t.a. 5,1 Método A 54 H 1 1 V \ r\ N- y A Λί rF 1 oxalato 215-217 MH+ 476 t.a. 5,6 Método A (continuação)
N A B m w R5 n Sal PF LCMS 55 Vi Cf/U H 1 / -N \ r\ N- k/ / \Λ vN 1 HC1 215-217 MH+ 492 t.a. 5,6 Método A 56 /1 οσΑΑ H 1 / -N Λ N- V /y A' 1 - 135-136 MH+ 492 t.a. 5,7 Método A 57 I». H 1 / “N \ N- X/ tf /Ύ 1 - 161-162 MH+560 t.a. 6,4 Método A 58 H 1 \ N- A A 1 MH+ 549 59 :a H 1 —N \ Λ N- / Λ) T 1 - - MH+ 541 t.a. 5,8 Método A
Os compostos de acordo com a invenção foram objecto de estudos bioquímicos.
Cultura celular: É cultivada a estirpe HS-SY-5Y (neuroblastoma humano) convencionalmente num meio de cultura DMEM (do inglês Dulbecco's Modified Eagle's Médium) (Gibco BRL, França) contendo SVF (5%) (soro de vitelo fetal) (Boehringer Mannheim, Alemanha), piruvato de sódio (1 mM) e glutamina (4 mM) em frascos de cultura revestidos com colagénio (Becton Dickinson, França). São cultivadas a estirpe parental SK-N-BE (neuroblastoma humano) e o clone Bep 75, expressando de um modo estável a forma inteira do receptor p75NTR humano (SK-N-BE Bep 75) convencionalmente num meio de cultura RPMI contendo SVF (5%), piruvato de sódio (1 mM) e glutamina (4 mM) . Para as células SK-N-BE Bep 75, adiciona-se higromicina (200 pL/20 mL de meio) como agente de selecção.
Estudo da ligação de 125I NGF ao receptor p75NTR É realizado o estudo da ligação do NGF (factor de crescimento neuronal marcado radioactivamente com iodo 125, Amersham - 2000 Ci/mmol) numa suspensão celular da estirpe SK-N-BE Bep 75 de acordo com o método descrito por Weskamp (Neuron, 1991, 6, 649-663). A ligação não-específica é determinada pela medição da ligação total após uma hora de pré-incubação com as células a 37 °C na presença da NGF não marcada radioactivamente (1 μΜ) . A ligação específica é 55 calculada pela diferença entre a medição da ligação total e a medição da ligação não-especifica. São realizadas experiências de competição utilizando uma concentração em NGF-iodado (1251 NGF) 0,3 nM. As concentrações inibidoras a 50% (IC5o) da fixação de 125I NGF ao receptor p75NTR dos compostos de acordo com a invenção são baixas e variam de 1CT6 a 10-11 M.
Os compostos de fórmula (I) apresentam uma actividade neste teste com IC5o que varia de IO”6 a 10”11 M. Por exemplo, os compostos n° 1, 2, 7 e 11 apresentaram respectivamente uma IC5o de 1,35 nM, 0,18 nM, 0,29 nM e 0,98 nM.
Estudo da dimerização do receptor p75NTR independentemente do ligando sólido. É realizado o estudo da dimerização do receptor p75NTR numa suspensão celular da estirpe SK-N-BE Bep 75. As células (2,5 104 células/poços) são dispostas em poços (placa de 96 poços) durante 24 h, depois são pré-incubadas durante 1 h a 3 7 °C na presença ou não de compostos de acordo com a invenção. Adiciona-se de seguida o sobrenadante, proveniente da cultura de células humanas de origem renal expressando HEK293, após 48 h de transfecção e secretando uma forma solúvel do receptor p75NTR (parte extracelular do receptor) ligada a uma fosfatase alcalina, está na concentração final de 10 nM. É determinada a quantificação da ligação especifica do receptor solúvel p75NTR ao receptor presente em células SK-N-BE Bep 75 pela medição da actividade enzimática da fosfatase alcalina após a incubação das células durante 1 hora a 37 °C na presença do sobrenadante. Após filtração e transferência dos filtros para placas de 24 poços, a actividade da fosfatase alcalina é determinada pela adição do substrato quimioluminescente CDP-Star (pronto a utilizar, Roche). As concentrações inibidoras da 56 dimerizaçao a 50% (IC50) do receptor p75NTR dos compostos de acordo com a invenção são baixas e variam de 1CT6 a 1CT11 M.
Os compostos de fórmula (I) apresentam uma actividade neste teste com IC50 que varia de 1CT6 a 10-11 M.
Por exemplo, os compostos n° 1, 3, 8, 11, 27, 28, 29 e 53, apresentaram respectivamente uma IC50 de 23,4 nM, 0,05 nM, 0,68 nM, 0,2 nM, 0, 23 nM, 9,84 nM, 0,14 nM e 2,08 nM.
Medição da apoptose São colocadas células (estirpes de neuroblastomas humanos HS-SY-5Y e SK-N-BE Bep 75) em caixas de Petri com 35 mm de diâmetro (Biocoat colagenl, (105 células/poços)) num meio de cultura adequado contendo SVF a 5% durante 24 h. O meio de cultura é em seguida eliminado, as células são lavadas com PBS (do inglês Dulbecco's Phosphate buffered saline), depois adiciona-se meio fresco contendo SVF a 5%, meio contendo NGF (na concentração de 10 ng/mL), ou péptido beta-amilóide (Αβ1-40) (na concentração de 10 μΜ), isto na presença ou não dos compostos de acordo com a invenção. As proporções de apoptose são medidas 48 horas após os tratamentos no caso da estirpe HS-SY-5Y e após 24 horas no caso da estirpe SK-N-BE Bep 75 por quantificação das histonas citoplasmátics associadas aos fragmentos de ADN (ELISA de detecção da morte celular, Boehringer Mannheim, Alemanha). As proporções de apoptose são expressas em quantidade de oligonucleossomas/105 células. Cada valor corresponde à média de 9 pontos experimentais distribuidos por 3 experiências independentes. 57
Os compostos de fórmula (I) apresentam uma actividade inibidora da apoptose induzida pelo NGF com IC50 que variam de 10~6 a IO-11 M. Por exemplo, os compostos n° 1, 3, 8, 11, 27 e 29
apresentaram respectivamente uma IC5o de 1,33 nM, 0,067 nM, 2,24 nM, 0,21 nM, 0,088 nM 0,22 nM
Deste modo, a fixação dos compostos de acordo com a invenção com o receptor p75NTR é traduzida, por um lado, ao nível bioquímico pela inibição da dimerização do receptor induzida pelas neurotrofinas ou independentemente do ligando, e, por outro lado, ao nível celular pela inibição pró-apoptótica do efeito mediado pelo receptor p75NTR.
Deste modo, de acordo com um dos objectos da presente invenção, os compostos de fórmula (I) apresentam uma actividade muito interessante de inibição da dimerização do receptor p75NTR independentemente do seu ligando.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser consequentemente utilizados para a preparação de medicamentos, em particular de medicamentos destinados para prevenir ou a tratar qualquer patologia em que o receptor p75NTR esteja envolvido, mais particularmente as aqui indicadas abaixo.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser igualmente utilizados para prevenir ou tratar qualquer patologia em que o receptor p75NTR esteja envolvido, mais particularmente as aqui indicadas abaixo.
Deste modo, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem como objectivo medicamentos que compreendem um 58 composto de fórmula (I) ou um sal de adição deste último a um ácido farmaceuticamente aceitável.
Deste modo, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados, no homem ou em animais, no tratamento ou na prevenção de diferentes afecções dependentes de p75NTR tais como as doenças neurodegenerativas centrais e periféricas como a demência senil, epilepsia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, sindrome de Down, doenças do prião, amnésia, esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar; esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla; afecções cardiovasculares como os danos cardíacos pós-isquémicos, cardiomiopatias, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, isquemia cardíaca, enfarte cerebral; neuropatias periféricas (de origem diabética, traumática ou iatrogénica); danos no nervo óptico e na retina (degenerescência do pigmento retiniano, glaucoma); isquemia retiniana; degenerescência macular; traumatismo da medula espinal e traumatismo craniano; aterosclerose; estenoses; distúrbios da cicatrização; alopecia.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser igualmente utilizados no tratamento de cancros como do pulmão, tiróide, pâncreas, próstata, intestino delgado e cólon, mama, tratamento de tumores, metástases e leucemias.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser igualmente utilizados no tratamento de distúrbios respiratórios como inflamação pulmonar, alergia e asma, bronco-pneumonopatia crónica obstrutiva. 59
Os compostos de acordo com a invenção podem ser também utilizados no tratamento da dor cutânea (pele, tecidos subcutâneos e órgãos associados), somática, visceral (ao nível do sistema circulatório, respiratório, gastro-intestinal ou genito-urinário) e neurológico.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados no tratamento das dores crónicas neuropática e inflamatórias e no tratamento das doenças auto-imunitárias como a poliartrite reumatóide.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser também utilizados no tratamento das doenças como a espondilartrite anquilosante, reumatismo psoriásico, psoríase em placas.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser igualmente utilizados no tratamento das fracturas ósseas, no tratamento ou na prevenção das doenças ósseas como a osteoporose.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como princípio activo, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo da administração pretendida, de entre os excipientes normais que são conhecidos pelo Especialista na técnica. 60
Nas composições farmacêuticas desta invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima ou o seu sal podem ser administrados sob forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a humanos para a prevenção ou o tratamento dos distúrbios ou as doenças acima.
As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas da administração sublingual, oral, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, formas de administração tópica, parentérica, tais como transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas da administração rectal e implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. A título de exemplo, a forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os componentes seguintes: 50.0 mg 223,75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2,25 mg 3.0 mg
Composto de acordo com a invenção Manitol
Croscarmelose sódica Amido de milho Hidroxipropil-metilcelulose Estearato de magnésio A dose de princípio atingir 0,01 a 100 mg/kg, activo administrada por dia pode em uma ou mais tomas, de um modo 61 preferido 0,02 a 50 mg/kg. Em geral, a dose diária dos compostos da invenção será a dose eficaz mais baixa do composto capaz de produzir um efeito terapêutico.
Podem ocorrer casos particulares em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagens adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente.
Lisboa, 21 de Março de 2012 62

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula (I): B
    /(CH!'-W-R5 m (D em que: - m representa 0 ou 1; - A representa: R1 R2
    e B representa um átomo de hidrogénio ou A representa um átomo de hidrogénio e B representa R1 R2
    - W- é um heterociclo azotado seleccionado de: / \ í N- 1 - 1-3 representa 1, 2 ou 3; - n representa 1 ou 2; - RI representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo(C1-C4), um radical trifluorometilo, um grupo alcoxilo(C1-C4) ou um radical trifluorometoxilo; - R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo(C1-C4), um radical trifluorometilo, um grupo alcoxilo(C1-C4), um radical trifluorometoxilo, um grupo COOR ou um grupo C0NH2; - R5 representa um grupo de fórmula:
    ou J-R3 N R4 em que R3 e R4 localizados em qualquer uma das posições disponíveis, representam independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), um radical trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, um grupo COOH, COOalquilo, C0NH2, CONR6R7 ou NHCOR; 2 - R, R6 e R7 representam um grupo alquilo C1-C6; no estado de base ou de sal de adiçao a um ácido.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2 é um átomo de hidrogénio, um radical trifluorometilo, um grupo COOR ou um grupo C0NH2; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R5 representa um grupo de fórmula: R4
    em que R3 e R4 representam independentemente um átomo de hidrogénio, halogéneo, um radical trifluorometilo, C0NH2, COOH ou NHC0CH3; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: m representa 1; A representa:
    e B representa um átomo de hidrogénio; 3 - W- é um heterociclo azotado seleccionado de: -W- = -N
    - n representa 1 ou 2; RI representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo(C1-C4), um radical trifluorometilo, um grupo alcoxilo(C1-C4) ou um radical trifluorometoxilo; - R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo(C1-C4), um radical trifluorometilo, um grupo alcoxilo(C1-C4) ou um radical trifluorometoxilo; - R5 representa um grupo de fórmula: ou
    em que R3 e R4, localizados em qualquer uma das posições disponíveis, representam independentemente um átomo de hidrogénio, alquilo(C1-C4) um átomo de halogéneo, um grupo alcoxilo(C1-C4) um radical 4 trifluorometilo, trifluorometoxilo ou ciano, um grupo COOH ou COOalquilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que W é um grupo de fórmula seleccionada de:
    no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que n = 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que RI é um átomo de halogéneo ou um radical trifluorometilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R2 é um átomo de hidrogénio ou um radical trifluorometilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R5 representa um grupo de fórmula: 5 R4
    em que R3 ou R4 representam independentemente um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um radical trifluorometilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores seleccionado dos compostos seguintes: - Composto n° 1: 1-[4-(3-Trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Composto n° 2: 1-[4-(4-Cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-(8-pirimidin-2-il-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-etanona; - Composto n° 3: 2-(3-Pirazin-2-il-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] oct-8-il)-1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 4: 2-(8-Pirimidin-2-il-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-1-[4-(3-trifiuorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 5: 1-[ 4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 6 - Composto n° 6: 2-(8-Piridin-2-il-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 7: 1-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Composto n° 8: 1-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6 di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Composto n° 9: 2-(8-Quinolin-2-il-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 10: 1-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; - Composto n° 11: 1-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Composto n° 12: 2-[8-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4-(4-cloro-3- trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 13: 1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6 di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona; 7 - Composto n° 14: 1-[4-(4-Cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona; - Composto n° 15: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2, 5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona - Composto n° 16: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-(5-piridin-2-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etanona; - Composto n° 17: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(5-fluoro-pirimidin-2 il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona; - Composto n° 18: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[9-(5-trifluorometi1-piridin-2-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il]-etanona; - Composto n° 19: 2-[ 8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 20; 1-[4-(3-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Composto n° 21:2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 22: 1-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-fluoropirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Composto n° 23: 1-[4-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2 il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Composto n° 24: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-(4-m-tolil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-etanona; - Composto n° 25: 1-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(pirimidin-2-il)-3,8 diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Composto n° 26: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[3-(5-fluoro-pirimidin-2 il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; - Composto n° 27: l-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona; - Composto n° 28: Éster metilico do ácido 6—(3—{2 — [4—(4 — Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.]oct-8-il)-nicotinico; - Composto n° 29: Ácido 6-(3-{2-[4-(4-Cloro-3- trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotinico; 9 - Composto n° 30: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona - Composto n° 31: 2-[8-(5-Cloro-piridin-2-il)-3,8-diaza biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 32: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-(8-quinolin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona; - Composto n° 33: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(5-fluoro-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Composto n° 34: 2-[8-(6-Cloro-piridin-3-il)-3,8-diaza biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 35: 1-[ 4-(3-Trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(3-trifluorometil-piridin-2 il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Composto n° 36: Éster etílico do ácido 6—(3—{2 — [4—(4 — cloro-3-trifluorometilfenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotínico; - Composto n° 37: 2-(8-Pirazin-2-il-3,8-diaza-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-l-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; 10 - Composto n° 38: 2-(8-Pirimidin-4-il-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-l-[4-(3-trifluorometil-fenil)-3, 6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 39: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-(8-pirazin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona; - Composto n° 40: 2-(8-Pirazin-2-il-3,8-diaza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-l-(4-m-tolil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-etanona; - Composto n° 41: Éster metilico do ácido 2—(3—{2—[4—(4— cloro-3-trifluorometilfenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-pirimidina-5-carboxílico; - Composto n° 42: Ácido 2-(3-{2-[4-(4-cloro-3- trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)pirimidina-5-carboxilico; - Composto n° 43: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-3-[8-(5-fluoro-pirimidin-2 il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-propan-l-ona; - Composto n° 44: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(5-fluoro-pirimidin-2 il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-etanona; 11 - Composto n° 45: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4-(3-metoxi-fenil)-3,6 di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona ; - Composto n° 46: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona; - Composto n° 47: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[3-(3-trifluorometi1-4-cloro-fenil)-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-etanona; - Composto n° 48: 6-(3-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)nicotinamida; - Composto n° 49: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[4-(2,3-dicloro-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 50: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[8-(6-fluoro-piridin-3-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Composto n° 51: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[5-(3-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 52: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[3-(3-trifluorometil-fenil)-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-etanona; 12 - Composto n° 53: Éster metílico do ácido 3—(1—{2 — [8 — (5 — fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-acetil}-1,2,5,6-tetra-hidro-piridin-3-il)-benzóico; - Composto n° 54: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[5-(2-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 55: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-(8-pirimidin-5-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona; - Composto n° 56: 2-[8-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-l-[4-(3-trifluorometoxi-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; - Composto n° 57: 1-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-[5-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-2, 5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-etanona; - Composto n° 58: N-[6-(3-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil -fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-oxo-etil}—3,8 — diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-acetamida; - Composto n° 59: 2-(8-Quinolin-3-il-3,8-diaza-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-l-[4-(3-trifluorometil-14-cloro-fenil)- 3.6- di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; no estado de base ou de sal de adição a um ácido. 13
  11. 11. Método de preparação de composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (II): B
    em que A, B, m e n são definidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e Hal representa um átomo de halogéneo, e um composto de fórmula geral (III) : H-W-R5 (III) em que W e R5 são definidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
  12. 12. Composto de fórmula (II):
    em que A, B, m e n são definidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e Hal representa um átomo de halogéneo; 14 com excepção de 2-cloro-l-[4-(2-metoxifenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona e 2-cloro-l-[4-(4-bromofenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-etanona; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
  13. 13. Medicamento, caracterizado por compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal de adição deste composto a um ácido farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para a preparação de um medicamento destinado à prevenção ou ao tratamento de doenças neurodegenerativas centrais e periféricas, demência senil, epilepsia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, sindrome de Down, doenças do prião, amnésia, esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, afecções cardiovasculares, danos cardíacos pós-isquémicos, cardiomiopatias, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, isquemia cardíaca, enfarte cerebral; neuropatias periféricas, danos do nervo óptico e da retina, degenerescência do pigmento retiniano, glaucoma, isquemia retiniana, degenerescência macular, traumatismo da medula espinal, traumatismo craniano, aterosclerose, estenoses, distúrbios da cicatrização, alopecia, cancros, tumores, metástases, leucemias, distúrbios respiratórios, inflamação 15 pulmonar, alergia, asma, bronco-pneumonopatia crónica obstrutiva, dor cutânea, somática, visceral e neurológica, dores crónicas neuropáticas e inflamatórias, doenças auto-imunitárias, poliartrite reumatóide, espondilartrite anquilosante, reumatismo psoriásico, psoríase em placas, doenças ósseas, osteoporose.
  16. 16. Composto para a preparação de um medicamento de acordo com a reivindicação 15 tendo a capacidade para inibir a dimerização do receptor p75NTR independentemente do seu ligando. Lisboa, 21 de Março de 2012 16
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