KR20110018435A - （가교된 피페라지닐）-1-알카논의 신규한 유도체 및 ｐ７５ 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 ((페닐)-3,6-디히드로피리딘-1-일)-(가교된 피페라지닐)-1-알카논 유도체 및 ((페닐)-2,5-디히드로-피롤-1-일)-(가교된 피페라지닐)-1-알카논 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00057

상기 식에서, A, B, m, W, n, 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다.

Description

（가교된 피페라지닐）-1-알카논의 신규한 유도체 및 ｐ７５ 억제제로서의 그의 용도{NOVEL DERIVATIVES OF (BRIDGED PIPERAZINYL)-1-ALCANONE AND USE THEREOF AS P75 INHIBITORS}
본 발명은 ((페닐)-3,6-디히드로피리딘-1-일)(가교된 피페라지닐)-1-알카논 유도체 및 ((페닐)-2,5-디히드로피롤-1-일)(가교된 피페라지닐)-1-알카논 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 p75NTR 뉴로트로핀 수용체에 대한 친화성을 갖는다.
뉴로트로핀은 생물학적 효과가 특히 세포 생존 및 분화인 단백질의 부류에 속한다.
모든 뉴로트로핀에 대한 수용체인 p75NTR 수용체는 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 부류의 막횡단 당단백질이다 (문헌 [W.J. Friedman and L.A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999, 253, 131-142]). p75NTR 수용체는 몇몇 세포 유형에서 발현되고, 몇몇 생물학적 기능은 첫째로 수용체 티로신 키나제 (trk)에 대한 뉴로트로핀의 친화성의 조절, 둘째로 trk의 부재시에 아폽토시스에 의한 세포 사멸에 대한 신호의 유도로 할당된다. 더욱이, 뉴로트로핀 전구체인 프로뉴로트로핀은 p75NTR에 높은 친화성으로 결합할 수 있으며, 뉴런 및 특정 세포주에서 p75NTR-의존성 아폽토시스의 강력한 유도제인 것으로 간주된다.
중추신경계에서, 여러 연구를 통해, 아폽토시스가 몇몇 병리상태, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 프리온 질환과 관련있음이 밝혀졌다. p75NTR은 또한 다양한 유형의 신경변성 질환, 예컨대 알쯔하이머 질환 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)에서 과발현되는 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Longo F.M. et al., Curr. Alzheimer Res. 2007; 4: 503-506]; [Lowry K.S. et al., Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2: 127-34]).
결과는 p75NTR이 허혈후 아폽토시스성 뉴런 사멸을 일으키는 메카니즘에서 우세한 역할을 할 수 있음을 시사한다 (문헌 [P.P. Roux et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887-6896]).
결과 (문헌 [V. Della-Bianca et al., J. Biol. Chem., 2001, 276: 38929-33], [S. Rabizadeh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10703-10706])는 p75NTR이 감염성 프리온 단백질에 의해 유도된 뉴런 사멸 (전염성 해면상 뇌병증) 또는 베타-아밀로이드 단백질에 의해 유도된 뉴런 사멸 (알쯔하이머 질환)에서 중요한 역할을 한다는 가설을 뒷받침한다.
p75NTR 수용체는 또한 Nogo 수용체와 연관되어 있으며, 축삭 성장에 대한 상기 미엘린 단백질의 억제 효과의 신호전달과 관련이 있다. 그 결과, p75NTR 수용체는 뉴런 가소성의 조절 및 뉴런-신경교 상호작용에서 주요 역할을 하며, 따라서 신경 재생을 촉진시키기 위한 선택 치료 표적을 나타낸다.
신경계 및 신경변성 질환 이외에도, p75NTR이 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증 및 심근 허혈에서 소정의 역할을 할 수 있음이 제안되었다 (문헌 [M.L. Bochaton-Pialat et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1-6]; [H. Perlman, Circulation, 1997, 95, 981-987]). 최근 연구를 통해, 아테롬성동맥경화 병변에서 p75NTR 및 뉴로트로핀의 발현 증가 및 대량의 아폽토시스가 확인되었다.
몇몇 연구는 또한 p75NTR이 염증 매개자라고 제안한다 (문헌 [Rihl M. et al., Ann. Rheum. Dis. 2005: 64(11): 1542-9]; [Raychaudhuri S.P. et al., Prog. Brain. Res. 2004; 146: 433-7], [Tokuoka S. et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 134: 1580-1586]).
p75NTR은 또한 종양 생물학에서 본질적인 역할을 한다.
여러 화합물이 trkA/NGF/p75NTR 시스템과 상호작용하거나 또는 NGF (신경 성장 인자) 유형의 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서, 특허 출원 WO 00/59893은 NGF-유형 활성을 나타내고/거나 PC12 세포에 대한 NGF의 활성을 증가시키는, 치환된 피리미딘 유도체를 기재한다.
특허 출원 WO 03/104225는 p75NTR 수용체에 대해 친화성을 나타내는 화합물을 기재한다. 이들 화합물은 고도로 대사되고, hERG 유전자 (인간 Ether-a-go-go 관련 유전자)의 높은 억제율을 나타낸다.
hERG 유전자는 칼륨 이온 채널의 Kv11.1. 단백질을 코딩한다. 이 단백질은 심장의 전기적 활성에 기여하는 것으로 공지되어 있다. 세포 막을 통해 전기 전류를 전도하는 채널의 능력이 의약의 작용에 의해 억제될 때, QT 증후군으로 공지된 잠재적으로 치명적인 상태가 나타날 수 있다. 일정수의 의약은 유해한 부작용으로서 급사의 위험을 수반하면서 상기 단백질을 억제하였다. 이는 의약의 조절 및 그의 개발 둘 다에서 hERG 억제를 중심적인 과제로 만들었다 (문헌 [Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (March 2006). "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature 440 (7083): 463-9]).
본 발명의 대상은 p75NTR 수용체에 대해 친화성을 갖고, 선행 기술의 화합물이 가진 높은 대사율 및 강한 hERG 억제의 결점이 없는 신규한 화합물이다. 따라서, 이는 신규한 의약이 개발에서 이점을 나타낸다.
본 발명의 대상은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
- m은 0 또는 1을 나타내고;
- A는
Figure pct00002
를 나타내고, B는 수소 원자를 나타내거나, 또는
A는 수소 원자를 나타내고, B는
Figure pct00003
를 나타내고;
- W-는 하기로부터 선택된 질소함유 헤테로사이클을 나타내고
Figure pct00004
;
- 1-3은 1, 2 또는 3을 나타내고;
- n은 1 또는 2를 나타내고;
- R1은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 트리플루오로메틸 라디칼, (C1-C4)알콕시기 또는 트리플루오로메톡시 라디칼을 나타내고;
- R2는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 트리플루오로메틸 라디칼, (C1-C4)알콕시기, 트리플루오로메톡시 라디칼, COOR 기 또는 CONH2 기를 나타내고;
- R5는 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure pct00005
여기서, 이용가능한 위치 중 어느 하나에 위치한 R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼, 시아노, 또는 COOH, COO알킬, CONH2, CONR6R7 또는 NHCOR 기를 나타내고;
- R, R6 및 R7은 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물은 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 염기, 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부이다.
이들 염은 제약상 허용되는 산으로 제조될 수 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명의 문맥에서,
- 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 의도된다.
- 용어 "알킬기"는 선형 또는 분지형, 포화 지방족 기를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C4 알킬기를 언급할 수 있으며, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸을 나타낼 수 있다.
- 용어 "플루오로알킬기"는 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬기를 의미하는 것으로 의도된다.
- 용어 "퍼플루오로알킬기"는 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬기, 예를 들면 트리플루오로알킬을 의미하는 것으로 의도된다.
- 용어 "알콕시기"는 -O-알킬 라디칼 (여기서, 알킬기는 상기 정의한 바와 같음)을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 또다른 군은
- m이 0 또는 1을 나타내고;
- A가
Figure pct00006
를 나타내고, B가 수소 원자를 나타내거나, 또는
A가 수소 원자를 나타내고, B가
Figure pct00007
를 나타내고;
- W가 하기 화학식의 기
Figure pct00008
, 또는
Figure pct00009
이고;
- n이 1 또는 2이거나, 또는 n이 1이고;
- R1이 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 라디칼이고;
- R2가 수소 원자, 트리플루오로메틸 라디칼, COOR 기 또는 CONH2 기이고;
- R5가 하기 화학식의 기를 나타내고
Figure pct00010
;
- R3 또는 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸, CONH2, COOH 또는 NHCOCH3 라디칼이거나; 또는
- R5가 하기 화학식의 기를 나타내고
Figure pct00011
;
- R3이 수소 원자, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸, CONH2, COOH 또는 NHCOCH3 라디칼을 나타내고, R4 수소 원자를 나타내는 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 또다른 군은
- m이 1을 나타내고;
- A가
Figure pct00012
를 나타내고, B가 수소 원자를 나타내고;
- W-가 하기로부터 선택된 질소함유 헤테로사이클을 나타내고
Figure pct00013
;
- 1-3이 1, 2 또는 3을 나타내고;
- n이 1 또는 2를 나타내고;
- R1이 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 트리플루오로메틸 라디칼, (C1-C4)알콕시기 또는 트리플루오로메톡시 라디칼을 나타내고;
- R2가 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 트리플루오로메틸 라디칼, (C1-C4)알콕시기 또는 트리플루오로메톡시 라디칼을 나타내고;
- R5가 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure pct00014
여기서, 이용가능한 위치 중 어느 하나에 위치한 R3 및 R4이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼, 시아노, 또는 COOH 또는 COO알킬기를 나타내는 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 또다른 군은
- m이 1을 나타내고;
- A가
Figure pct00015
를 나타내고, B가 수소 원자를 나타내고;
- W가 하기 화학식의 기
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이고;
- n이 1 또는 2이거나, 또는 n이 1이고;
- R1이 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 라디칼이고;
- R2가 수소 원자 또는 트리플루오로메틸 라디칼이고;
- R5가 하기 화학식의 기를 나타내고
Figure pct00018
;
- R3 또는 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 라디칼을 나타내거나; 또는
- R5가 하기 화학식의 기를 나타내고
Figure pct00019
;
- R3이 수소 원자, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 라디칼을 나타내고, R4가 수소 원자를 나타내는 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화합물들을 언급할 수 있다:
- 화합물 번호 1: 1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 번호 2: 1-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(8-피리미딘-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
- 화합물 번호 3: 2-(3-피라진-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 4: 2-(8-피리미딘-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 5: 1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[3-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에타논;
- 화합물 번호 6: 2-(8-피리딘-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 7: 1-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 번호 8: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 번호 9: 2-(8-퀴놀린-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 10: 1-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[3-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에타논;
- 화합물 번호 11: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 번호 12: 2-[8-(5-브로모피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 13: 1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
- 화합물 번호 14: 1-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
- 화합물 번호 15: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
- 화합물 번호 16: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(5-피리딘-2-일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에타논;
- 화합물 번호 17: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
- 화합물 번호 18: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[9-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에타논;
- 화합물 번호 19: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 20: 1-[4-(3-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 번호 21: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 22: 1-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 번호 23: 1-[4-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 번호 24: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-(4-m-톨릴-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에타논;
- 화합물 번호 25: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 번호 26: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에타논;
- 화합물 번호 27: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(8-피리딘-3-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
- 화합물 번호 28: 6-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코틴산 메틸 에스테르;
- 화합물 번호 29: 6-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코틴산;
- 화합물 번호 30: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 번호 31: 2-[8-(5-클로로피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 32: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(8-퀴놀린-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
- 화합물 번호 33: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 번호 34: 2-[8-(6-클로로피리딘-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 35: 1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 번호 36: 6-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코틴산 에틸 에스테르;
- 화합물 번호 37: 2-(8-피라진-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 38: 2-(8-피리미딘-4-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 39: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(8-피라진-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
- 화합물 번호 40: 2-(8-피라진-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-m-톨릴-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에타논;
- 화합물 번호 41: 2-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르;
- 화합물 번호 42: 2-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)피리미딘-5-카르복실산;
- 화합물 번호 43: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]프로판-1-온;
- 화합물 번호 44: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일]에타논;
- 화합물 번호 45: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(3-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 46: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(6-트리플루오로메틸피리다진-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
- 화합물 번호 47: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2,5-디히드로피롤-1-일]에타논;
- 화합물 번호 48: 6-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코틴아미드;
- 화합물 번호 49: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(2,3-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 50: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 번호 51: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 52: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디히드로피롤-1-일]에타논;
- 화합물 번호 53: 3-(1-{2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세틸}-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)벤조산 메틸 에스테르;
- 화합물 번호 54: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[5-(2-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 55: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(8-피리미딘-5-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
- 화합물 번호 56: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(3-트리플루오로메톡실페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 번호 57: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(6-트리플루오로메틸피리다진-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일]에타논;
- 화합물 번호 58: N-[6-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)피리딘-3-일]아세트아미드;
- 화합물 번호 59: 2-(8-퀴놀린-3-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논.
다음으로, 용어 "보호기 Pg"는 한편으로는 합성 동안에 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호할 수 있고, 다른 한편으로는 합성의 마지막에서 무손상 반응성 관능기를 재생시킬 수 있는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 보호기 및 보호와 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd edition (John Wiley & Sons, Inc., New York]에 제공되어 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 공정에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00020
보다 구체적으로는, 화학식 I의 화합물 (식 중, A, B, m, n, W 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)의 제조 방법은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들면 WO 03/104225에 기재된 바와 같이 염기의 존재하에 용매 중에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00021
(식 중, A, B, m 및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 염소를 나타냄)
<화학식 III>
Figure pct00022
(식 중, W 및 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
따라서, 염기의 예로서, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 (DPEA) 또는 N-메틸모르폴린, 또는 알칼리 금속 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 및 알칼리 금속 요오다이드, 예컨대 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨의 부재 또는 존재를 언급할 수 있다. 반응은 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리디논, 톨루엔 또는 프로판-2-올 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 용어 "주위 온도"는 5 내지 25℃의 온도를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 반응은 중탄산나트륨 및 요오드화나트륨의 존재하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 수행할 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 I의 생성물에서, R, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7을 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 처리, 예를 들면 카르복실기를 제공하기 위한 에스테르기의 가수분해에 의해 변형시킬 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산 또는 옥살산의 첨가에 의해 수득될 수 있다.
임의로 염 형태의 화학식 III의 화합물은 상응하는 하기 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<화학식 VII>
Figure pct00023
(식 중, W 및 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Pg는 W의 질소 원자를 위한 보호기를 나타냄)
바람직하게는, Pg는 벤질기이고, 탈보호는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 방법에 따라, 예를 들면 Pd/C 상에서의 촉매 수소화에 의해, 또는 클로로포르메이트로의 처리 후 산성 매질 중에서의 가수분해에 의해 수행된다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII 및 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<화학식 VIII>
Figure pct00024
<화학식 IX>
Figure pct00025
(식 중, Pg, W 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타냄)
이 반응은 일반적으로 화학식 II 및 III의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응과 동일한 조건하에 수행된다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 적절하게 선택된 팔라듐 촉매 및 적절하게 선택된 포스핀의 존재하에, 용매로서 비활성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌을 사용하여, 주위 온도 내지 110℃의 온도에서 부흐발트(Buchwald) 커플링 방법에 의해 제조할 수 있다.
이러한 반응의 예는 실험 부분에 기재되어 있다.
화학식 II의 화합물은, 임의로 산 부가염 형태인 상응하는 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
<화학식 IV>
Figure pct00026
(식 중, A, B 및 m은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 V>
Figure pct00027
(식 중, Hal 및 n은 화학식 II에서 정의한 바와 같고, Hal'는 Hal과 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자이고, 바람직하게는, Hal'는 염소 원자를 나타냄)
이 반응은 일반적으로 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 주위 온도에서 수행된다. 화학식 V의 화합물은 일반적으로 시판되는 것이다.
임의로 산 부가염 형태인 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물로부터 탈수에 의해 수득될 수 있다.
<화학식 VIa>
Figure pct00028
<화학식 VIb>
Figure pct00029
(식 중, R1, R2 및 m은 상기 정의한 바와 같음)
탈수는 산성 매질 중에서, 예를 들면 진한 염산 또는 아세트산/염산 혼합물 또는 아세트산/황산 혼합물을 사용하여, 주위 온도 내지 140℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응은 또한 p-톨루엔술폰산을 사용하여, 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 주위 온도 내지 환류 온도에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IV의 화합물 (m = 1)은 하기 화학식 X의 화합물로부터 4급 벤질암모늄 염의 형성 이후, 용매, 예컨대 메탄올 또는 디옥산 중에서 0℃ 내지 주위 온도에서 수소화붕소나트륨에 의한 환원, 및 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 수행되는 탈벤질화 반응에 의해, 예를 들면 Pd/C 상에서의 촉매 수소화에 의해, 또는 클로로포르메이트로의 처리 후 산성 매질 중에서의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 X>
Figure pct00030
(식 중, A 및 B는 상기 정의한 바와 같음)
이러한 반응의 예는 실험 부분에 기재되어 있다.
임의로, 본 발명에 따른 공정은 수득된 목적 생성물을 단리하는 것으로 이루어지는 후속 단계를 포함한다.
화학식 VI, V, VIII, IX 및 X의 생성물, 및 반응물은, 그들의 제조 방법이 기재되지 않은 경우, 시판되는 것이거나, 또는 문헌에 기재된 것이거나, 또는 당업자에게 기재되거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 또한 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 II의 화합물이다.
<화학식 II>
Figure pct00031
(식 중, A, B, m, n 및 Hal은 상기 정의한 바와 같음)
이들 화합물은 화학식 I의 화합물에 대한 합성 중간체로서 유용하다.
<실시예>
하기 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조법을 기재한다. 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 단지 예시하는 것이다. 예시되는 화합물의 번호는 이후에 주어지는, 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 예시하는 표에 나타내어지는 것을 참고한다.
물리화학적 측정은 하기 방식으로 수행하였다:
융점은 부히(Buchi) B540 기계로 측정하였다.
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 다음 조건하에 기록하였다:
a) 아반스(Avance) III 제어판을 구비한 브루커(Bruker) 기계 상에서 500 MHz에서;
b) 아반스 I 제어판을 구비한 브루커 기계 상에서 400 MHz에서.
화학적 이동은 TMS 주파수와 관련하에 ppm으로 기록하였다.
모든 스펙트럼은 40℃의 온도에서 기록하였다.
신호를 특징화하기 위해 사용된 약어는 다음과 같다: s = 단일선, bs = 넓은 단일선, m = 다중선, bm = 넓은 다중선, d = 이중선, bd = 넓은 이중선, t = 삼중선, q = 사중선.
* = 물로 인한 넓은 피크로의 간섭 때문에 적분 불가능.
** = NMR 용매로 인한 피크로의 간섭 때문에 적분 불가능.
2Xm = 2개의 부분 중첩된 다중선.
HPLC는 이온-트랩 질량 분광측정법 검출기 및 다이오드 어레이 검출기를 구비한 써모일렉트론 LCQ 데카 XP 맥스(ThermoElectron LCQ Deca XP Max) 시스템을 이용하여 수행하였다.
질량 분광측정법과 커플링된 액체 크로마토그래피 (LC/UV/MS)에 의한 분석 조건은 다음과 같다:
- 크로마토그래피 시스템 A
- 용리액 A = H2O + 0.01％ TFA
- 용리액 B = CH3CN
- 10 분내에 98％의 A -> 95％의 B의 구배, 이어서 5 분 동안 95％의 B로 용리.
- 유속 0.5 ml/분; 온도 40℃
- CH3CN:H2O = 9:1의 혼합물 중에서 0.1 mg/ml로 2 ㎕의 용액 주입
- 크로마토그래피 시스템 B
- 용리액 A = H2O + 0.05％ TFA
- 용리액 B = CH3CN + 0.035％ TFA
- 12 분내에 98％의 A -> 95％의 B의 구배, 이어서 3 분 동안 95％의 B로 용리.
- 유속 0.7 ml/분; 온도 40℃
- CH3CN:H2O = 9:1의 혼합물 중에서 0.1 mg/ml로 2 ㎕의 용액 주입
- 크로마토그래피 시스템 C
- 용리액 A = 5 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 6.5
- 용리액 B = CH3CN
- 10 분내에 98％의 A -> 95％의 B의 구배, 이어서 5 분 동안 95％의 B로 용리.
- 유속 0.5 ml/분; 온도 40℃
- CH3CN:H2O = 9:1의 혼합물 중에서 0.1 mg/ml로 2 ㎕의 용액 주입
- 크로마토그래피 시스템 D
- 용리액 A = H2O + 0.005％ TFA
- 용리액 B = CH3CN
- 17 분내에 95％의 A -> 90％의 B의 구배, 이어서 5 분 동안 90％의 B로 용리.
- 유속 0.3 ml/분; 온도 30℃
- CH3CN:H2O = 9:1의 혼합물 중에서 0.1 mg/ml로 2 ㎕의 용액 주입
- 크로마토그래피 시스템 E
- 용리액 A = 5 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 6.5
- 용리액 B = CH3CN
- 17 분내에 95％의 A -> 90％의 B의 구배, 이어서 5 분 동안 90％의 B로 용리.
- 유속 0.3 ml/분; 온도 30℃
- CH3CN:H2O = 9:1의 혼합물 중에서 0.1 mg/ml로 2 ㎕의 용액 주입
- 크로마토그래피 시스템 F
- 용리액 A = H2O + 0.005％ TFA
- 용리액 B = CH3CN
- 22 분내에 95％의 A -> 90％의 B의 구배, 이어서 7 분 동안 90％의 B로 용리.
- 유속 0.3 ml/분; 온도 40℃
- CH3CN:H2O = 9:1의 혼합물 중에서 0.1 mg/ml로 2 ㎕의 용액 주입
- 크로마토그래피 시스템 G
- 용리액 A = H2O + 0.01％ TFA
- 용리액 B = CH3CN
- 15 분내에 80％의 A -> 60％의 B의 구배, 이어서 5 분내에 60％의 A -> 100％의 B의 구배, 이어서 5 분 동안 100％의 B로 용리.
- 유속 0.4 ml/분; 온도 40℃
- CH3CN:H2O = 9:1의 혼합물 중에서 0.1 mg/ml로 2 ㎕의 용액 주입
- 크로마토그래피 시스템 H
- 용리액 A = H2O + 0.01％ TFA
- 용리액 B = CH3CN
- 19 분내에 80％의 A -> 95％의 B의 구배, 이어서 3 분 동안 95％의 B로 용리.
- 유속 0.5 ml/분; 온도 40℃
- CH3CN:H2O = 9:1의 혼합물 중에서 0.1 mg/ml로 2 ㎕의 용액 주입
생성물은 220 nm의 UV에서 검출하였다.
사용된 칼럼은 2 내지 4 ㎛, 바람직하게는 3.5 ㎛의 입도를 갖는 C18 칼럼이었다.
질량 분광측정법 부분의 경우:
- 이온화 방식: 양성 전기분무 (ESI+)
- 100 내지 1200 uma에서 스위핑.
박층 크로마토그래피는 머크(Merck) 실리카 겔 60 TLC 플레이트 상에서 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 위한 실리카 겔은 바이오타지(Biotage)에 의해 판매된다.
사용된 모든 용매는 "시약 등급" 또는 "HPLC 등급" 순도를 갖는다.
제조예 1
2-[8-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드
0.9 g의 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (IX), 1 g의 1-벤질-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 0.75 g의 탄산칼륨 및 0.33 g의 NaI를 8 mL의 DMF에 충전하였다. 반응을 바이오타지® 마이크로파 개시제에서 30 분 동안 160℃에서 수행하였다. 이어서, 수득된 생성물을 염화나트륨의 포화 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 1.5 g의 유성 물질을 단리하고, 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 용리액은 98/2 시클로헥산/에틸 아세테이트이었다. 440 mg의 밝은색 오일이 단리되었다. 20 mL의 에탄올, 2 mL의 이소프로판올.HCl 중 이전 단계에서 수득된 화합물 0.44 g을 0.14 g의 10％ Pd/C의 존재하에 45℃에서 대기압하에 4 시간 동안 수소화시켰다. 수득된 생성물을 여과하고, 진공하에 증발시키고, 350 mg의 표제 생성물이 백색 고체의 형태로 단리되었다.
제조예 2
2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드
1.44 g의 2-클로로-5-플루오로피리미딘, 2.2 g의 1-벤질-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 1.7 g의 탄산칼륨 및 0.73 g의 NaI를 27 mL의 N-메틸피롤리돈에 충전하였다. 혼합물을 110℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 염화나트륨의 포화 수용액에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 3.2 g의 유성 물질을 단리하고, 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 용리액은 95/5 시클로헥산/에틸 아세테이트이었다. 1.4 g의 백색 고체를 단리하고, 35 mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시켰다. 0.72 mL의 1-클로로에틸클로로포르메이트를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 질소 스트림하에 10 분 동안 0℃에서, 이어서 3 시간 동안 85℃에서 교반한채 두었다. 용매를 증발시키고, 35 mL의 메탄올을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 환류 온도에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올로 처리하였다. 백색 고체를 수득하였고, 이를 여과하여, 900 mg의 표제 생성물이 단리되었다. M.p. 236-239℃.
제조예 3
2-[8-(3-피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드
0.39 g의 3-브로모피리딘, 1 g의 1-벤질-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 0.07 g의 팔라듐 아세테이트, 0.34 g의 나트륨 tert-부톡시드 및 0.06 g의 트리-tert-부틸포스핀을 8 mL의 o-크실렌에 충전하였다. 혼합물을 120℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 수득된 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 1.3 g의 유성 물질을 단리하고, 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 용리액은 6/4 시클로헥산/에틸 아세테이트이었다. 700 mg의 밝은색 오일이 단리되었다. 29 mL의 에탄올, 2 mL의 이소프로판올.HCl 중 이전 단계의 생성물을 0.35 g의 10％ Pd/C의 존재하에 40℃에서 대기압하에 4 시간 동안 수소화시켰다. 수득된 생성물을 여과하고, 진공하에 증발시키고, 500 mg의 표제 생성물이 백색 고체의 형태로 단리되었다.
제조예 4
3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일니코틴산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
0.42 g의 메틸 6-클로로니코티네이트 (IX), 0.5 g의 1-벤질-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 0.4 g의 탄산칼륨 및 0.17 g의 NaI를 7 mL의 N-메틸피롤리돈에 충전하였다. 혼합물을 7 시간 동안 110℃에서 가열하였다. 이어서, 이를 염화나트륨의 포화 수용액에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 1.1 g의 유성 물질을 단리하고, 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 용리액은 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트이었다. 520 mg의 밝은색 오일이 단리되었다. 20 mL의 에탄올, 2 mL의 이소프로판올.HCl 중 이전 단계에서 수득된 생성물을 0.22 g의 10％ Pd/C의 존재하에 40℃에서 대기압하에 2 시간 동안 수소화시켰다. 수득된 생성물을 여과하고, 진공하에 증발시키고, 440 mg의 표제 생성물이 백색 고체의 형태로 단리되었다.
제조예 5
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
기계적 교반기를 구비한 둥근-바닥 플라스크에서, 50 g의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-피페리딘올을 377 mL의 물 및 514 mL의 진한 염산에 충전하였다. 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 반응하도록 둔 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 백색 고체가 침전되었다. 이를 뷔흐너(Buechner) 깔때기를 통해 여과하고, 오븐에서 건조시켰다. 37 g의 백색 고체가 단리되었다. M.p. 203-204℃.
제조예 6
4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-피페리딘올 대신에 4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-4-피페리딘올을 사용하여 제조예 5에 기재된 공정을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. M.p. 263-265℃.
제조예 7
3-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)벤조산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
10.9 g의 3-(피리딘-3-일)벤조산 메틸 에스테르, 90 mL의 톨루엔 및 8.72 g의 벤질 브로마이드를 충전하고, 혼합물을 환류 온도에서 8 시간 동안 가열하였다. 수득된 생성물을 증발시키고, 디이소프로필 에테르로 처리하였다. 19.65 g의 고체가 수득되었고, 이를 540 mL의 메탄올에 용해시켰다. 3.7 g의 수소화붕소나트륨을 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다.
용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 수득된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 18 g의 유성 물질을 단리하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 용리액은 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트이었다. 10 g의 오일이 단리되었다. 200 mL의 메탄올, 5 mL의 이소프로판올.HCl 중 이전 단계의 생성물을 1.2 g의 10％ Pd/C의 존재하에 40℃에서 대기압하에 2 시간 동안 수소화시켰다. 수득된 생성물을 여과하고, 진공하에 증발시키고, 440 mg의 표제 생성물이 백색 고체의 형태로 단리되었다. M.p. 160-162℃.
제조예 8
2-클로로-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논
기계적 교반기를 구비한 둥근-바닥 플라스크에서, 3.44 g의 제조예 5의 화합물을 33.5 mL의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 3.8 mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 0℃가 되게 하였다. 0℃에서, 1.01 mL의 클로로아세틸 클로라이드, 즉 Hal=Hal'=Cl 및 n=1인 화학식 V의 화합물을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 반 동안 반응하도록 두고, 물에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 4.1 g의 짙은색 유성 지방이 단리되었고, 이를 분쇄한 다음, 저온에서 정치시켰다. 수득된 생성물을 침강에 의해 분리시키고, 상청액을 진공하에 증발시켰다. 420 mg의 밝은색 오일이 단리되었다.
제조예 9
2-클로로-1-[4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논
제조예 5의 화합물 대신에 제조예 6의 화합물을 사용하여 제조예 8에 기재된 공정을 수행하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
제조예 10
2-(클로로아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일벤조산 메틸 에스테르
제조예 6의 화합물 대신에 제조예 7의 화합물을 사용하여 제조예 9에 기재된 공정을 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 1
화합물 번호 1: 1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논 및 그의 옥살레이트
0.19 g의 제조예 1에서 수득된 화합물, 0.18 g의 제조예 8에서 수득된 화합물, 0.18 g의 탄산칼륨 및 0.04 g의 NaI를 4.5 mL의 DMF 중에서 반응시켰다. 반응을 바이오타지® 마이크로파 개시제를 이용하여 30 분 동안 180℃에서 수행하였다. 수득된 생성물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 250 mg의 유성 물질이 단리되었다. 이를 시클로헥산/에틸 아세테이트의 8/2 혼합물로 용리시키는, 바이오타지® 칼럼을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 칼럼 상에서 정제하였다. 100 mg의 오일이 단리되었다. 옥살산으로 염화시켜 80 mg의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 2
화합물 번호 11: 1-[4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논
40.1 g의 제조예 9에서 수득된 화합물, 26.6 g의 제조예 2에서 수득된 화합물, 30 mL의 디이소프로필에틸아민 및 1500 mL의 DMF를 함께 반응시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 수득된 생성물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 69 g의 유성 물질이 단리되었다. 이를 헥산/에틸 아세테이트의 7/3 혼합물로 용리시키는 칼럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 칼럼 상에서 정제하였다. 42.14 g의 표제 생성물이 단리되었다. 상기 생성물을 디에틸 에테르로 처리하고, 수득된 생성물을 여과하고, 33.45 g의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 3
화합물 번호 27: 1-[4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(-3-피리딘-2-일)-3,8-디아조바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논
제조예 2의 화합물 대신에 제조예 3의 화합물을 사용하여 실시예 2에 기재된 공정을 수행함으로써, 표제 화합물을 유리 염기의 형태로 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 4
화합물 번호 28: 6-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코틴산 메틸 에스테르 및 그의 히드로클로라이드
제조예 2의 화합물 대신에 제조예 4의 화합물을 사용하여 실시예 2에 기재된 공정을 수행함으로써, 표제 화합물을 유리 염기의 형태로 수득하였다. 이를 디에틸 에테르에 용해시키고, HCl로 포화된 이소프로판올의 용액을 첨가하고, 유리질 고체 형태의 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 5
화합물 번호 29: 6-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코틴산 및 그의 푸마레이트
0.35 g의 실시예 4의 화합물을 3 mL의 35％ HCl 수용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하고, 에틸 에테르로 세척하였다. NaOH 용액으로 pH를 5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조 및 증발시킨 후, 220 mg의 유리질 고체를 수득하였다. 상기 고체를 이소프로판올에 용해시키고, 이소프로판올 중 푸마르산의 용액을 첨가하였다. 푸마레이트가 침전되었고, 이를 여과하였다.
70 mg의 표제 생성물이 백색 고체의 형태로 단리되었다.
Figure pct00036
실시예 6
화합물 번호 53: 3-(1-{2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세틸}-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)벤조산 메틸 에스테르
제조예 9의 화합물 대신에 제조예 10의 화합물을 사용하여 실시예 2에 기재된 공정을 수행함으로써, 표제 화합물을 유리 염기의 형태로 수득하였다.
Figure pct00037
하기 표는 적절한 반응물 및 출발 생성물을 사용하여 기재된 방법을 적용 및/또는 적합화함으로써 수득한 실시예를 기재한다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
본 발명에 따른 화합물은 생화학적 연구의 대상이었다.
세포 배양:
SH-SY-5Y 균주 (인간 신경모세포종)를 콜라겐-코팅된 배양 플라스크 (벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson), 프랑스)에서 FCS (5％) (소 태아 혈청) (뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim), 독일), 나트륨 피루베이트 (1 mM) 및 글루타민 (4 mM)을 함유하는 DMEM 배양 배지 (둘베코 변형 이글(Dulbecco's Modified Eagle) 배지) (깁코 BRL(Gibco BRL), 프랑스) 중에서 통상적으로 배양하였다.
인간 p75NTR 수용체의 전체 형태 (SK-N-BE Bep 75)를 안정하게 발현하는, 모 균주 SK-N-BE (인간 신경모세포종) 및 클론 Bep 75를 FCS (5％), 나트륨 피루베이트 (1 mM) 및 글루타민 (4 mM)을 함유하는 RPMI 배양 배지에서 통상적으로 배양하였다. SK-N-BE Bep 75 세포의 경우, 히그로마이신 (200 ㎕/20 mL의 배지)을 선택 작용제로서 첨가하였다.
p75NTR 수용체에 대한 125I NGF의 결합 연구
NGF 결합 연구 (요오드-125로 방사성표지된 신경 성장 인자, 아머샴(Amersham) - 2000 Ci/mmol)를 웨스캄프(Weskamp)에 의해 기재된 방법 (문헌 [Neuron, 1991, 6, 649-663])에 따라 SK-N-BE Bep 75 균주의 세포 현탁액에서 수행하였다. 비-특이적 결합은 방사성표지되지 않은 NGF (1 μM)의 존재하에 37℃에서 세포와 함께 1 시간 동안 예비 인큐베이션한 후 전체 결합을 측정함으로써 결정하였다. 특이적 결합은 전체 결합 측정과 비-특이적 결합 측정간의 차이로 계산하였다. 경쟁 실험은 0.3 nM 농도의 요오드화 NGF (125I NGF)를 사용하여 수행하였다. 125I NGF가 p75NTR 수용체에 결합하는 것을 50％ 억제하는 본 발명에 따른 화합물의 농도 (IC50)는 낮았으며, 10-6 내지 10-11 M 범위이었다.
화학식 I의 화합물은 상기 시험에서 10-6 내지 10-11 M 범위의 IC50 값으로 활성을 나타내었다. 예를 들면, 화합물 번호 1, 2, 7 및 11은 각각 1.35 nM, 0.18 nM, 0.29 nM 및 0.98 nM의 IC50을 나타내었다.
리간드와는 독립적인 p75NTR 수용체 이량체화의 연구
p75NTR 수용체 이량체화의 연구는 SK-N-BE Bep 75 균주의 세포 현탁액에서 수행하였다. 상기 세포 (2.5 × 104 세포/웰)를 웰 (96-웰 플레이트) 중에 24 시간 동안 둔 다음, 본 발명에 따른 화합물의 존재 또는 부재하에 37℃에서 1 시간 동안 예비인큐베이션하였다. 이어서, 신장 기원 발현의 HEK293 인간 세포를 배양하고, 48 시간 동안 형질감염시킨 후, 알칼리 포스파타제에 커플링된 p75NTR 수용체의 가용성 형태 (수용체의 세포외 부분)를 분비함으로써 유도된 상청액을 10 nM의 최종 농도로 첨가하였다. SK-N-BE Bep 75 세포에 존재하는 수용체에 대한 가용성 p75NTR 수용체의 특이적 결합의 정량화는 상기 상청액의 존재하에 37℃에서 1 시간 동안 세포를 인큐베이션한 후 효소적 알칼리 포스파타제 활성을 측정함으로써 결정하였다. 여과하고, 여과물을 24-웰 플레이트로 옮긴 후, CDP-스타(CDP-Star) 화학발광 기질 (즉시 사용형, 로슈(Roche))을 첨가하여 알칼리 포스파타제 활성을 측정하였다. p75NTR 수용체의 이량체화를 50％ 억제하는 본 발명에 따른 화합물의 농도 (IC50)는 낮았으며, 10-6 내지 10-11 M 범위이었다.
화학식 I의 화합물은 상기 시험에서 10-6 내지 10-11 M 범위의 IC50 값으로 활성을 나타내었다.
예를 들면, 화합물 번호 1, 3, 8, 11, 27, 28, 29 및 53은 각각 23.4 nM, 0.05 nM, 0.68 nM, 0.2 nM, 0.23 nM, 9.84 nM, 0.14 nM 및 2.08 nM의 IC50을 나타내었다.
아폽토시스의 측정
세포 (인간 신경모세포종 균주 SH-SY-5Y 및 SK-N-BE Bep 75)를 5％ FCS를 함유하는 적절한 배양 배지에서 24 시간 동안 직경 35 mm의 페트리 디쉬(Petri dish, 바이오코트(Biocoat) 콜라겐 I (105 세포/웰))에 두었다. 이어서, 배양 배지를 제거하고, 세포를 PBS (둘베코 포스페이트 완충 식염수)로 세척한 다음, 본 발명에 따른 화합물의 존재 또는 부재하에, 5％ FCS를 함유하는 새로운 배지, 또는 NGF (10 ng/ml의 농도) 또는 베타-아밀로이드 펩티드 (Aβ1-40) (10 μM의 농도)를 함유하는 배지를 첨가하였다. 아폽토시스 정도는 SH-SY-5Y 균주의 경우에는 처리 48 시간 후에, 그리고 SK-N-BE Bep 75 균주의 경우에는 처리 24 시간 후에, DNA 단편과 회합된 세포질 히스톤을 정량화함으로써 (세포 사멸 검출 ELISA, 뵈링거 만하임, 독일) 측정하였다. 아폽토시스 정도는 올리고뉴클레오솜/105 세포의 양으로 표현하였다. 각각의 값은 3가지 독립적인 실험을 통해 분포된 9개의 실험 포인트의 평균에 상응하였다.
화학식 I의 화합물은 10-6 내지 10-11 M 범위의 IC50 값으로 NGF-유도된 아폽토시스-억제 활성을 가졌다. 예를 들면, 화합물 번호 1, 3, 8, 11, 27 및 29는 각각 1.33 nM, 0.067 nM, 2.24 nM, 0.21 nM, 0.088 nM 및 0.22 nM의 IC50을 나타내었다.
따라서, p75NTR 수용체에 대한 본 발명에 따른 화합물의 결합은 한편으로는 생화학적 수준에서 뉴로트로핀에 의해 유도된 또는 리간드와는 독립적인 수용체의 이량체화의 억제, 다른 한편으로는 세포 수준에서 p75NTR-수용체-매개 프로아폽토시스 효과의 억제를 반영한다.
따라서, 본 발명의 대상 중 하나에 따라, 화학식 I의 화합물은 그의 리간드와는 독립적인 p75NTR 수용체 이량체화에 대해 매우 유리한 억제 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 p75NTR 수용체가 관여하는 임의의 병리상태, 보다 상세하게는 이후에 나타낸 것들의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 p75NTR 수용체가 관여하는 임의의 병리상태, 보다 상세하게는 이후에 나타낸 것들의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 산과의 그의 부가염을 포함하는 의약이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 동물에서, 다양한 p75NTR-의존성 상태, 예컨대 중추 및 말초 신경변성 질환, 예를 들면 노인성 치매, 간질, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다운 증후군, 프리온 질환, 기억상실, 정신분열증, 우울증, 양극성 장애; 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증; 심혈관 상태, 예를 들면 허혈후 심장 손상, 심근병증, 심근경색, 심부전, 심장 허혈, 뇌 경색; 말초 신경병증 (당뇨병성, 외상성 또는 의인성 기원); 시신경 및 망막에 대한 손상 (망막 색소 변성, 녹내장); 망막 허혈; 황반 변성; 척수 외상 및 두개 외상; 아테롬성동맥경화증; 협착증; 치유 장애; 탈모증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 암, 예를 들면 폐암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 소장 및 결장의 암, 유방암의 치료에, 그리고 종양, 전이 및 백혈병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 호흡기 장애, 예를 들면 폐 염증, 알레르기 및 천식, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 피부 통증 (피부, 피하 조직 및 관련 기관의 통증), 체성 통증, 내장 통증 (순환계, 호흡계, 위장관계 또는 비뇨생식계 수준에서), 및 신경학적 통증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 만성 신경병증성 및 염증성 통증의 치료에, 그리고 자가면역 질환, 예컨대 류마티스양 관절염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 강직성 척추관절염, 건선성 관절염 또는 판상 건선과 같은 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 골절의 치료에, 또는 골 질환, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 목적하는 제약 형태 및 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염은 상기 상태 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 통상적인 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 비경구, 예컨대 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물: 50.0 mg
만니톨: 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스: 6.0 mg
옥수수 전분: 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스: 2.25 mg
스테아르산마그네슘: 3.0 mg
1 일 투여되는 활성 성분의 용량은 1회 이상의 복용으로 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.02 내지 50 mg/kg에 달할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물의 1 일 용량은 치료 효과를 제공할 수 있는 화합물의 가장 낮은 유효 용량일 것이다.
더 높거나 더 낮은 용량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있고, 이러한 용량이 본 발명의 내용에서 벗어나는 것은 아니다. 통상적인 관례에 따라, 각 환자에게 적절한 용량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 전문의가 결정한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims (16)

  1. 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00043

    상기 식에서,
    - m은 0 또는 1을 나타내고;
    - A는
    Figure pct00044
    를 나타내고, B는 수소 원자를 나타내거나, 또는
    A는 수소 원자를 나타내고, B는
    Figure pct00045
    를 나타내고;
    - W-는 하기로부터 선택된 질소함유 헤테로사이클을 나타내고
    Figure pct00046
    ;
    - 1-3은 1, 2 또는 3을 나타내고;
    - n은 1 또는 2를 나타내고;
    - R1은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 트리플루오로메틸 라디칼, (C1-C4)알콕시기 또는 트리플루오로메톡시 라디칼을 나타내고;
    - R2는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 트리플루오로메틸 라디칼, (C1-C4)알콕시기, 트리플루오로메톡시 라디칼, COOR 기 또는 CONH2 기를 나타내고;
    - R5는 하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00047

    여기서, 이용가능한 위치 중 어느 하나에 위치한 R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼, 시아노, 또는 COOH, COO알킬, CONH2, CONR6R7 또는 NHCOR 기를 나타내고;
    - R, R6 및 R7은 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소 원자, 트리플루오로메틸 라디칼, COOR 기 또는 CONH2 기인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00048

    여기서, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸, CONH2, COOH 또는 NHCOCH3 라디칼을 나타내는 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    - m이 1을 나타내고;
    - A가
    Figure pct00049
    를 나타내고, B가 수소 원자를 나타내고;
    - W-가 하기로부터 선택된 질소함유 헤테로사이클을 나타내고
    Figure pct00050
    ;
    - n이 1 또는 2를 나타내고;
    - R1이 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 트리플루오로메틸 라디칼, (C1-C4)알콕시기 또는 트리플루오로메톡시 라디칼을 나타내고;
    - R2가 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 트리플루오로메틸 라디칼, (C1-C4)알콕시기 또는 트리플루오로메톡시 라디칼을 나타내고;
    - R5가 하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00051

    여기서, 이용가능한 위치 중 어느 하나에 위치한 R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 시아노 라디칼, 또는 COOH 또는 COO알킬기를 나타내는 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, W가
    Figure pct00052
    로부터 선택된 화학식의 기를 나타내는 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 라디칼인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자 또는 트리플루오로메틸 라디칼인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00053

    여기서, R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 라디칼을 나타내는 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 화합물 번호 1: 1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 2: 1-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(8-피리미딘-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
    - 화합물 번호 3: 2-(3-피라진-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 4: 2-(8-피리미딘-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 5: 1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[3-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에타논;
    - 화합물 번호 6: 2-(8-피리딘-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 7: 1-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 8: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 9: 2-(8-퀴놀린-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 10: 1-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[3-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에타논;
    - 화합물 번호 11: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 12: 2-[8-(5-브로모피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 13: 1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
    - 화합물 번호 14: 1-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
    - 화합물 번호 15: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
    - 화합물 번호 16: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(5-피리딘-2-일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에타논;
    - 화합물 번호 17: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
    - 화합물 번호 18: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[9-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 19: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 20: 1-[4-(3-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 21: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 22: 1-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 23: 1-[4-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 24: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-(4-m-톨릴-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에타논;
    - 화합물 번호 25: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 26: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에타논;
    - 화합물 번호 27: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(8-피리딘-3-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
    - 화합물 번호 28: 6-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코틴산 메틸 에스테르;
    - 화합물 번호 29: 6-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코틴산;
    - 화합물 번호 30: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 31: 2-[8-(5-클로로피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 32: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(8-퀴놀린-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
    - 화합물 번호 33: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 34: 2-[8-(6-클로로피리딘-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 35: 1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 36: 6-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코틴산 에틸 에스테르;
    - 화합물 번호 37: 2-(8-피라진-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 38: 2-(8-피리미딘-4-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 39: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(8-피라진-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
    - 화합물 번호 40: 2-(8-피라진-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-m-톨릴-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에타논;
    - 화합물 번호 41: 2-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르;
    - 화합물 번호 42: 2-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)피리미딘-5-카르복실산;
    - 화합물 번호 43: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]프로판-1-온;
    - 화합물 번호 44: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일]에타논;
    - 화합물 번호 45: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(3-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 46: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(6-트리플루오로메틸피리다진-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
    - 화합물 번호 47: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2,5-디히드로피롤-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 48: 6-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코틴아미드;
    - 화합물 번호 49: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(2,3-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 50: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 번호 51: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 52: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디히드로피롤-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 53: 3-(1-{2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세틸}-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)벤조산 메틸 에스테르;
    - 화합물 번호 54: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[5-(2-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 55: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(8-피리미딘-5-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
    - 화합물 번호 56: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(3-트리플루오로메톡실페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 번호 57: 1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[5-(6-트리플루오로메틸피리다진-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일]에타논;
    - 화합물 번호 58: N-[6-(3-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)피리딘-3-일]아세트아미드;
    - 화합물 번호 59: 2-(8-퀴놀린-3-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논
    으로부터 선택된, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  11. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00054

    (식 중, A, B, m 및 n은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)
    <화학식 III>
    Figure pct00055

    (식 중, W 및 R5는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 정의됨)
  12. 2-클로로-1-[4-(2-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논 및 2-클로로-1-[4-(4-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논을 제외한, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00056

    상기 식에서, A, B, m 및 n은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 및 말초 신경변성 질환, 노인성 치매, 간질, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다운 증후군, 프리온 질환, 기억상실, 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 심혈관 상태, 허혈후 심장 손상, 심근병증, 심근경색, 심부전, 심장 허혈, 뇌 경색, 말초 신경병증, 시신경 및 망막에 대한 손상, 망막 색소 변성, 녹내장, 망막 허혈, 황반 변성, 척수 외상, 두개 외상, 아테롬성동맥경화증, 협착증, 치유 장애, 탈모증, 암, 종양, 전이, 백혈병, 호흡기 장애, 폐 염증, 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부 통증, 체성 통증, 내장 통증, 및 신경학적 통증, 만성 신경병증성 및 염증성 통증, 자가면역 질환, 류마티스양 관절염, 강직성 척추관절염, 건선성 관절염, 판상 건선, 골절, 골 질환 및 골다공증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 리간드와는 독립적으로 p75NTR 수용체 이량체화를 억제하는 능력을 갖는 화합물.
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