JP2011522869A - (架橋ピペラジニル)−1−アルカノンの新規な誘導体およびp75阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1−3は1、2または3を表し;
nは1または2を表し;
R1は、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、(C1−C4)アルコキシ基またはトリフルオロメトキシラジカルを表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、(C1−C4)アルコキシ基、トリフルオロメトキシラジカル、COOR基またはCONH2基を表し;
R5は次式の基を表し:
R、R6、R7は、C1−C6アルキル基を表す。)
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することを目的とする;
「アルキル基」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基を意味することを目的とする。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルを表すことができるC1−C4アルキル基を挙げることができる;
「フルオロアルキル基」という用語は、1つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味することを目的とする;
「ペルフルオロアルキル基」という用語は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基、例えばトリフルオロアルキルを意味することを目的とする;
「アルコキシ基」という用語は、アルキル基が上記で定義された通りである−O−アルキルラジカルを意味することを目的とする。
mは0または1を表し;
Aは:
n=1または2;またはその他にn=1;
R1は、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルラジカルであり;
R2は、水素原子、トリフルオロメチルラジカル、COOR基またはCONH2基であり;
R5は、次式の基を表し;
mは1を表し;
Aは:
1−3は1、2または3を表し;
nは1または2を表し;
R1は、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、(C1−C4)アルコキシ基またはトリフルオロメトキシラジカルを表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、(C1−C4)アルコキシ基またはトリフルオロメトキシラジカルを表し;
R5は、次式の基を表し:
mは1を表し;
Aは:
化合物番号1:1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号2:1−[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(8−ピリミジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物番号3:2−(3−ピラジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号4:2−(8−ピリミジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号5:1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[3−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]エタノン;
化合物番号6:2−(8−ピリジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号7:1−[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号8:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号9:2−(8−キノリン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号10:1−[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[3−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]エタノン;
化合物番号11:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号12:2−[8−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号13:1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物番号14:1−[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物番号15:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物番号16:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(5−ピリジン−2−イル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)エタノン;
化合物番号17:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物番号18:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[9−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル]エタノン;
化合物番号19:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号20:1−[4−(3−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号21:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3.8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号22:1−[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号23:1−[4−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号24:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(4−m−トリル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エタノン;
化合物番号25:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号26:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]エタノン;
化合物番号27:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物番号28:6−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物番号29:6−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸;
化合物番号30:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号31:2−[8−(5−クロロピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号32:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(8−キノリン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物番号33:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号34:2−[8−(6−クロロピリジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号35:1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号36:6−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸エチルエステル;
化合物番号37:2−(8−ピラジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号38:2−(8−ピリミジン−4−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号39:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(8−ピラジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物番号40:2−(8−ピラジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−m−トリル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エタノン;
化合物番号41:2−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
化合物番号42:2−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸;
化合物番号43:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−3−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−プロパン−1−オン;
化合物番号44:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]エタノン;
化合物番号45:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(3−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号46:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物番号47:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−2,5−ジヒドロピロール−1−イル]エタノン;
化合物番号48:6−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチンアミド;
化合物番号49:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号50:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号51:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号52:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2,5−ジヒドロピロール−1−イル]エタノン;
化合物番号53:3−(1−{2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アセチル}−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)安息香酸メチルエステル;
化合物番号54:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[5−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号55:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(8−ピリミジン−5−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物番号56:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号57:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]エタノン;
化合物番号58:N−[6−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
化合物番号59:2−(8−キノリン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン。
一般式(III)の化合物と反応させることを含む:
H−W−R5
(III)
式中、当業者に既知の方法にしたがって、例えばWO03/104225に記載されるように溶媒中、塩基の存在下、WおよびR5は、一般式(I)にて定義された通りである。したがって、塩基としては、有機塩基、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DPEA)、またはN−メチルモルホリンまたはアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウム、ならびにヨウ化カリウムもしくはヨウ化ナトリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物の不存在下または存在下におけるものを挙げることができる。反応は、溶媒、例えばアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン、トルエンまたはプロパン−2−オールにおいて、周囲温度から溶媒の還流温度の間で行われる。「周囲温度」という用語は、5から25℃の温度を意味することを目的とする。例として、反応は、重炭酸ナトリウム、およびヨウ化ナトリウムの存在下、DMFのような溶媒中で行うことができる。
Pg−W−R5
(VII)
式中、WおよびR5は、式(I)にて定義された通りであり、PgはWの窒素原子のための保護基を表す。好ましくは、Pgはベンジル基であり、脱保護は、当業者に周知の従来の方法にしたがって、例えばPd/C上での接触水素化によってまたはクロロホルマートを用いる処理によって、次いで酸性媒体中での加水分解によって行われる。
Pg−W−H
(VIII)
および(IX)から調製できる:
Hal−R5
(IX)
式中、Pg、WおよびR5は上記で定義された通りであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。この反応は、一般に式(II)および(III)の化合物から式(I)の化合物を調製するための反応と同じ条件下で行われる。
融点は、Buchi B540機を用いて測定した。
a)Avance IIIコンソールを備えたBruker機において500MHz;
b)Avance Iコンソールを備えたBruker機において400MHz。
シグナルの特徴付けに使用される略号は次の通りである:s=一重線、bs=幅の広い一重線、m=多重線、bm=幅の広い多重線、d=二重線、bd=幅の広い二重線、t=三重線、q=四重線。
*=水による幅の広いピークとの干渉により積分できない。
**=NMR溶媒によるピークとの干渉により積分できない。
2Xm=2つの部分的に重ね合わされた多重線。
質量分析とカップリングさせた液体クロマトグラフィー(LC/UV/MS)による分析条件は次の通りである:
・クロマトグラフィーシステムA
溶出液A=H2O+0.01%TFA
溶出液B=CH3CN
10分以内は98%Aから95%Bへの勾配、次いで5分間は95%Bでの溶出。
流速0.5ml/分;温度40℃
CH3CN:H2O=9:1の混合物における0.1mg/mlでの溶液2μLの注入
・クロマトグラフィーシステムB
溶出液A=H2O+0.05%TFA
溶出液B=CH3CN+0.035%TFA
12分以内は98%Aから95%Bへの勾配、次いで3分間は95%Bでの溶出。
流速0.7ml/分;温度40℃
CH3CN:H2O=9:1の混合物における0.1mg/mlでの溶液2μLの注入
・クロマトグラフィーシステムC
溶出液A=酢酸アンモニウム緩衝剤5mM、pH6.5
溶出液B=CH3CN
10分以内は98%Aから95%Bへの勾配、次いで5分間は95%Bでの溶出。
流速0.5ml/分;温度40℃
CH3CN:H2O=9:1の混合物における0.1mg/mlでの溶液2μLの注入
・クロマトグラフィーシステムD
溶出液A=H2O+0.005%TFA
溶出液B=CH3CN
17分以内は95%Aから90%Bへの勾配、次いで5分間は90%Bでの溶出。
流速0.3ml/分;温度30℃
CH3CN:H2O=9:1の混合物における0.1mg/mlでの溶液2μLの注入
・クロマトグラフィーシステムE
溶出液A=5mMの酢酸アンモニウム緩衝剤、pH6.5
溶出液B=CH3CN
17分以内は95%Aから90%Bへの勾配、次いで5分間は90%Bでの溶出。
流速0.3ml/分;温度30℃
CH3CN:H2O=9:1の混合物における0.1mg/mlでの溶液2μLの注入
・クロマトグラフィーシステムF
溶出液A=H2O+0.005%TFA
溶出液B=CH3CN
22分以内は95%Aから90%Bへの勾配、次いで7分間は90%Bでの溶出
流速0.3ml/分;温度40℃
CH3CN:H2O=9:1の混合物における0.1mg/mlでの溶液2μLの注入
・クロマトグラフィーシステムG
溶出液A=H2O+0.01%TFA
溶出液B=CH3CN
15分以内は80%Aから60%Bへの勾配、次いで5分以内は60%Aから100%B、次いで5分間は100%Bでの溶出。
流速0.4ml/分;温度40℃
CH3CN:H2O=9:1の混合物における0.1mg/mlでの溶液2μLの注入
・クロマトグラフィーシステムH
溶出液A=H2O+0.01%TFA
溶出液B=CH3CN
19分以内は80%Aから95%Bへの勾配、次いで3分間は95%Bでの溶出
流速0.5ml/分;温度40℃
CH3CN:H2O=9:1の混合物における0.1mg/mlでの溶液2μLの注入。
使用されるカラムは、粒径が2から4μm、好ましくは3.5μmであるC18カラムである。
質量分析の一部として:
イオン化モード:正のエレクトロスプレー(ESI+)
100から1200umaの走査。
使用されるすべての溶媒は、「試薬等級」または「HPLC等級」純度を有する。
2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
2−クロロ−(5−トリフルオロメチル)ピリジン(IX)0.9g、1−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン1g、炭酸カリウム0.75gおよびNaI0.33gをDMF8ml中に充填する。反応は、160℃にて30分間Biotage(登録商標)マイクロ波イニシエーターにて行う。次いで得られた生成物を、塩化ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。油状物質1.5gを単離し、溶出液が98/2シクロヘキサン/酢酸エチルであるBiotage(登録商標)カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。軽油440mgを単離する。先行する段階においてエタノール20ml中に得られた化合物0.44g、イソプロパノール.HCl2mlを、10%のPd/C0.14gの存在下、常圧にて45℃で4時間水素化する。得られた生成物を濾過し、減圧下で蒸発させて、表題生成物350mgを白色固体の形態で単離する。
2−[8−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
2−クロロ−5−フルオロピリミジン1.44g、1−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン2.2g、炭酸カリウム1.7gおよびNaI0.73gを、N−メチルピロリドン27mlに充填する。混合物を110℃で5時間加熱する。次いでこれを塩化ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。油状物質3.2gを単離し、溶出液が95/5シクロヘキサン/酢酸エチルであるBiotage(登録商標)カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。白色固体1.4gを単離し、1,2−ジクロロエタン35ml中に溶解させる。0℃において1−クロロエチルクロロホルマート0.72mlを添加し、混合物を0℃にて窒素ストリーム下で10分間攪拌し続け、次いで85℃で3時間継続する。溶媒を蒸発させ、メタノール35mlを添加する。得られた混合物を還流温度にて30分間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノールで処理する。白色固体を得て、これを濾過して、表題生成物900mgを単離する。M.p.236−239℃。
2−{8−(3−ピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
3−ブロモピリジン0.39g、1−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン1g、酢酸パラジウム0.07g、ナトリウムtert−ブトキシド0.34gおよびトリtert−ブチルホスフィン0.06gを、o−キシレン8mlに充填する。混合物を120℃で6時間加熱する。得られた生成物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させる。油状物質1.3gを単離し、溶出液が6/4シクロヘキサン/酢酸エチルであるBiotage(登録商標)カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。軽油700mgを単離する。先行する段階の生成物を、エタノール29ml、イソプロパノール.HCl2ml中、10%のPd/C0.35gの存在下、40℃にて常圧下で4時間水素化する。得られた生成物を濾過し、減圧下で蒸発させ、表題生成物500mgを白色固体の形態で単離する。
3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルニコチン酸メチルエステル塩酸塩
6−クロロニコチン酸メチル(IX)0.42g、1−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン0.5g、炭酸カリウム0.4gおよびNaI0.17gを、N−メチルピロリドン7mlに充填する。混合物を110℃で7時間加熱する。次いでこれを塩化ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。油状物質1.1gを単離し、溶出液が8/2シクロヘキサン/酢酸エチルであるBiotage(登録商標)カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。軽油520mgを単離する。先行する段階にて得られた生成物を、エタノール20ml中、イソプロパノール.HCl2ml中、10%Pd/C0.22gの存在下、40℃にて常圧で2時間水素化する。得られた生成物を濾過し、減圧下で蒸発させ、表題生成物440mgを白色固体の形態で単離する。
4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩
機械的攪拌機を備えた丸底フラスコに、4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4−ピペリジノール50gを、水377mlおよび濃塩酸514mlに充填する。混合物を還流しながら5時間反応させ、次いで周囲温度に冷却する。白色固体が沈殿する。これをブフナー漏斗を通して濾過し、オーブンで乾燥する。白色固体37gを単離する。M.p.203−204℃。
4−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩
調製5に記載のプロセスを行うが、4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4−ピペリジノールの代わりに4−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−4−ピペリジノールを用いることによって、表題化合物を得る。M.p.263−265℃。
3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)安息香酸メチルエステル塩酸塩
3−(ピリジン−3−イル)安息香酸メチルエステル10.9g、トルエン90mlおよび臭化ベンジル8.72gを充填し、混合物を還流温度で8時間加熱する。得られた生成物を蒸発させ、ジイソプロピルエーテルで処理する。固体19.65gを得て、メタノール540mlに溶解する。水素化ホウ素ナトリウム3.7gを0℃で徐々に添加し、混合物を周囲温度で30分間攪拌する。
2−クロロ−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン
機械的攪拌機を備えた丸底フラスコにおいて、調製5の化合物3.44gをジクロロメタン33.5ml中に懸濁させる。トリエチルアミン3.8mlを添加し、混合物を0℃にする。0℃にて、塩化クロロアセチル、即ちHal=Hal’=Clおよびn=1である一般式(V)の化合物1.01mlを滴下する。混合物を1時間半反応させ、水に注ぐ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。暗色の油状脂質4.1gを単離し、粉砕し、次いで冷ます。得られた生成物を沈降により分離させ、上澄みを減圧下で蒸発させる。軽油420mgを単離する。
2−クロロ−1−[4−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン
調製8に記載されるようなプロセスを行うが、調製5の化合物の代わりに調製6の化合物を用いることによって、および粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を白色固体の形態で得る。
2−(クロロアセチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル安息香酸メチルエステル
調製9に記載されるプロセスを行うが、調製6の化合物の代わりに調製7の化合物を用いることによって、表題化合物を白色固体の形態で得る。
調製1にて得られた化合物0.19g、調製8にて得られた化合物0.18g、炭酸カリウム0.18gおよびNaI0.04gを、DMF4.5ml中で反応させる。反応をBiotage(登録商標)マイクロ波イニシエーターによって180℃にて30分間行う。得られた生成物を水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。油状物質250mgを単離する。これを、溶出を8/2シクロヘキサン/酢酸エチル混合物で行うBiotage(登録商標)カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム上で精製する。油100mgを単離する。シュウ酸で塩化させことによって白色固体80mgを得る。
調製9にて得られた化合物40.1g、調製2にて得られた化合物26.6g、ジイソプロピルエチルアミン30mlおよびDMF1500mlを共に反応させる。混合物を100℃で3時間加熱する。得られた生成物を水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。油状物質69gを単離する。これを7/3ヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出するカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム上で精製する。表題生成物42.14gを単離する。前記生成物をジエチルエーテルで処理し、得られた生成物を濾過し、白色固体33.45gを得る。
実施例2に記載されるプロセスを行うが、調製2の化合物の代わりに調製3の化合物を用いることによって、表題化合物を遊離塩基の形態にて得る。
実施例2に記載されるプロセスを行うが、調製2の化合物の代わりに調製4の化合物を用いることによって、表題化合物を遊離塩基の形態にて得る。これをジエチルエーテル中に溶解し、HClで飽和されたイソプロパノールの溶液を添加し、ガラス状固体の形態で塩酸塩を形成させる。
実施例4の化合物0.35gを35%でのHCl水溶液3ml中に溶解させる。得られた溶液を還流温度にて1時間加熱し、エチルエーテルで洗浄する。pHをNaOH溶液を用いて5に調節し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させた後、ガラス状の固体220mgを得る。前記固体をイソプロパノール中に溶解させ、イソプロパノール中のフマル酸溶液を添加する。フマラートが沈殿し、これを濾別する。
実施例2に記載されるプロセスを行うが、調製9の化合物の代わりに調製10の化合物を用いることによって、表題化合物を遊離塩基の形態にて得る。
SH−SY−5Y株(ヒト神経芽細胞腫)を、コラーゲンでコーティングされた培養フラスコ(Becton Dickinson,フランス)において、FCS(5%)(仔ウシ血清セラム)(Boehringer Mannheim、ドイツ)、ピルビン酸ナトリウム(1mM)およびグルタミン(4mM)を含有するDMEM培養培地(ダルベッコ変法イーグル培地)(Gibco BRL,フランス)中にて従来通り培養する。
NGF結合試験(ヨード−125で放射標識された神経成長因子、Amersham−2000Ci/mmol)は、Weskamp(Neuron,1991,6,649−663)によって記載される方法にしたがってSK−N−BE Bep75株の細胞懸濁液にて行われる。非特異的結合を、非放射標識されたNGF(1μM)の存在下、37℃にて、1時間のプレ温置の後、細胞との総結合を測定することによって決定する。特異的結合は、総結合測定と非特異的結合測定との差によって計算される。競合実験を、ヨード化NGF(125INGF)濃度0.3nMを用いて行う。本発明による化合物の、125INGFのp75NTR受容体に対する結合の50%阻害濃度(IC50)は低く、10−6から10−11Mで変動する。
p75NTR受容体の二量化試験は、SK−N−BE Bep75株の細胞懸濁液にて行われる。細胞(2.5×104細胞/ウェル)をウェル(96−ウェルプレート)中に24時間置き、次いで本発明による化合物の存在下または不存在下で、37℃にて1時間プレ温置する。次いで上澄みを添加し、この上澄みは、腎臓由来の培養HEK293ヒト細胞から誘導されるものであり、移入の48時間後に発現し、10nMの最終濃度においてアルカリ性ホスファターゼにカップリングしたp75NTR受容体の可溶性形態(受容体の細胞外部分)を分泌する。可溶性のp75NTR受容体のSK−N−BE Bep75細胞に存在する受容体に対する特異的結合の定量化は、上澄みの存在下、37℃にて1時間、細胞の温置後、アルカリ性ホスファターゼの酵素活性を測定することによって決定される。濾過およびフィルターの24ウェルプレートへの移入後、アルカリ性ホスファターゼ活性は、CDP−Star化学発光基材(すぐに使用可能、Roche)を添加することによって決定される。本発明による化合物の、p75NTR受容体の二量化の50%阻害濃度(IC50)は低く、10−6から10−11Mで変動する。
細胞(ヒト神経芽細胞腫株SH−SY−5YおよびSK−N−BE Bep75)を、5%のFCSを含有する適切な培養培地中において、35mm直径のペトリ皿(BiocoatコラーゲンI)(105細胞/ウェル)に24時間置く。次いで培養培地を取り出し、細胞をPBS(ダルベッコリン酸緩衝食塩水)ですすぎ、次いで5%FCSを含有する新鮮な培地、またはNGF(10ng/mlの濃度にて)を含有する培地、またはβ−アミロイドペプチド(Aβ1−40)(10μMの濃度にて)のいずれかを添加するが、これは本発明の化合物の存在下または不存在下において行われる。アポトーシスの程度は、SH−SY−5Y株の場合には処理後48時間後、SK−N−BE Bep75株の場合には処理後24時間後において、DNAフラグメント関連細胞質ヒストンを定量化することによって測定する(細胞死検出ELISA,Boehringer Mannheim,ドイツ)。アポトーシスの程度は、オリゴヌクレオソーム/105細胞の量として表現される。各値は、3回の独立した実験にわたって分布した9個の実験ポイントの平均に対応する。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカラメロースナトリウム 6.0mg
トウモロコシスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (16)
- 塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式(I)に対応する化合物:
mは0または1を表し;
Aは:
または
Aは水素原子を表し、Bは:
Wは:
1−3は1、2または3を表し;
nは1または2を表し;
R1は、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、(C1−C4)アルコキシ基またはトリフルオロメトキシラジカルを表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、(C1−C4)アルコキシ基、トリフルオロメトキシラジカル、COOR基またはCONH2基を表し;
R5は次式の基を表し:
R、R6、R7は、C1−C6アルキル基を表す。) - R2が、水素原子、トリフルオロメチルラジカル、COOR基またはCONH2基であるような、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項1に記載の化合物。
- mが1を表し;
Aが:
Wが:
nが1または2を表し;
R1が、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、(C1−C4)アルコキシ基またはトリフルオロメトキシラジカルを表し;
R2が、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、(C1−C4)アルコキシ基またはトリフルオロメトキシラジカルを表し;
R5が、次式の基を表し:
- n=1であるような、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がハロゲン原子またはトリフルオロメチルラジカルであるような、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素原子またはトリフルオロメチルラジカルであるような、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- 次の化合物から選択される、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物:
化合物番号1:1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号2:1−[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(8−ピリミジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物番号3:2−(3−ピラジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号4:2−(8−ピリミジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号5:1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[3−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]エタノン;
化合物番号6:2−(8−ピリジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号7:1−[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号8:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号9:2−(8−キノリン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号10:1−[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[3−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]エタノン;
化合物番号11:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号12:2−[8−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号13:1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物番号14:1−[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物番号15:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物番号16:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(5−ピリジン−2−イル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)エタノン;
化合物番号17:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物番号18:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[9−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル]エタノン;
化合物番号19:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号20:1−[4−(3−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号21:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3.8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号22:1−[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号23:1−[4−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号24:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(4−m−トリル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エタノン;
化合物番号25:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号26:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]エタノン;
化合物番号27:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物番号28:6−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物番号29:6−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸;
化合物番号30:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号31:2−[8−(5−クロロピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号32:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(8−キノリン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物番号33:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号34:2−[8−(6−クロロピリジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号35:1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号36:6−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸エチルエステル;
化合物番号37:2−(8−ピラジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号38:2−(8−ピリミジン−4−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号39:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(8−ピラジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物番号40:2−(8−ピラジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−m−トリル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エタノン;
化合物番号41:2−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル;
化合物番号42:2−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸;
化合物番号43:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−3−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−プロパン−1−オン;
化合物番号44:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]エタノン;
化合物番号45:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(3−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号46:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物番号47:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−2,5−ジヒドロピロール−1−イル]エタノン;
化合物番号48:6−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチンアミド;
化合物番号49:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号50:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物番号51:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号52:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2,5−ジヒドロピロール−1−イル]エタノン;
化合物番号53:3−(1−{2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アセチル}−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)安息香酸メチルエステル;
化合物番号54:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[5−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号55:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(8−ピリミジン−5−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物番号56:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物番号57:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[5−(6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]エタノン;
化合物番号58:N−[6−(3−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
化合物番号59:2−(8−キノリン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[4−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン。 - 請求項1から10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする薬剤。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または医薬的に許容される塩、およびさらに少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 中枢および末梢神経変性疾患、老年痴呆症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、健忘症、統合失調症、うつ病、双極性障害、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管状態、虚血後の心臓障害、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、大脳梗塞;末梢神経障害、視神経および網膜の障害、網膜色素変性、緑内障、網膜虚血、黄斑変性症、脊髄損傷、頭蓋損傷、アテローム性動脈硬化;狭窄症、瘢痕形成障害、脱毛症、癌、腫瘍、転移、白血病、呼吸器障害、肺炎症、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚疼痛、体性疼痛、内臓痛および神経痛、慢性神経因性疼痛および炎症性疼痛、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、骨折、骨の疾患および骨粗鬆症の予防または処置に使用するための薬剤の調製のための、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- 配位子とは独立にp75NTR受容体の二量化を阻害する能力を有する、請求項15に記載の化合物。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011522868A (ja) * | 2008-06-13 | 2011-08-04 | サノフイ−アベンテイス | 2−オキソ−アルキル−1−ピペラジン−2−オンの誘導体、これらの調製方法およびこれらの治療的使用 |
JP2015500863A (ja) * | 2011-12-20 | 2015-01-08 | サノフイ | p75受容体アンタゴニストの新規治療用途 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2931223B1 (fr) | 2008-05-16 | 2010-08-20 | Air Liquide | Dispositif distributeur de gaz sous pression, ensemble comprenant un tel dispositif et dispositif de commande, recipient pourvu d'un tel dispositif distributeur |
FR2953839A1 (fr) | 2009-12-14 | 2011-06-17 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 |
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5982384A (ja) * | 1982-09-30 | 1984-05-12 | メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 硫黄含有インド−ル誘導体 |
JP2000504004A (ja) * | 1996-02-02 | 2000-04-04 | ピエール、ファーブル、メディカマン | 選択的な5―HT▲1Dβ▼レセプター拮抗薬としての1―/(ピペラジン―1―イル)アリール―(オキシ/アミノ)カルボニル/―4―アリール―ピペリジンから誘導される新規ピペリジン |
JP2005533051A (ja) * | 2002-06-07 | 2005-11-04 | サノフィ−アベンティス | ピペラジニルアシルピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的用途 |
JP2007512384A (ja) * | 2003-12-01 | 2007-05-17 | サノフイ−アベンテイス | 4−[(アリールメチル)アミノメチル]ピペリジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用 |
JP2007512385A (ja) * | 2003-12-01 | 2007-05-17 | サノフイ−アベンテイス | (4−フェニルピペラジン−1−イル)アシルピペリジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用 |
JP2011522868A (ja) * | 2008-06-13 | 2011-08-04 | サノフイ−アベンテイス | 2−オキソ−アルキル−1−ピペラジン−2−オンの誘導体、これらの調製方法およびこれらの治療的使用 |
Family Cites Families (3)
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---|---|---|---|---|
US6613942B1 (en) * | 1997-07-01 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5982384A (ja) * | 1982-09-30 | 1984-05-12 | メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 硫黄含有インド−ル誘導体 |
JP2000504004A (ja) * | 1996-02-02 | 2000-04-04 | ピエール、ファーブル、メディカマン | 選択的な5―HT▲1Dβ▼レセプター拮抗薬としての1―/(ピペラジン―1―イル)アリール―(オキシ/アミノ)カルボニル/―4―アリール―ピペリジンから誘導される新規ピペリジン |
JP2005533051A (ja) * | 2002-06-07 | 2005-11-04 | サノフィ−アベンティス | ピペラジニルアシルピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的用途 |
JP2005534661A (ja) * | 2002-06-07 | 2005-11-17 | サノフィ−アベンティス | ピペラジニルアシルピペリジン誘導体、それらの製造方法およびそれらの治療的用途 |
JP2007512384A (ja) * | 2003-12-01 | 2007-05-17 | サノフイ−アベンテイス | 4−[(アリールメチル)アミノメチル]ピペリジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用 |
JP2007512385A (ja) * | 2003-12-01 | 2007-05-17 | サノフイ−アベンテイス | (4−フェニルピペラジン−1−イル)アシルピペリジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用 |
JP2011522868A (ja) * | 2008-06-13 | 2011-08-04 | サノフイ−アベンテイス | 2−オキソ−アルキル−1−ピペラジン−2−オンの誘導体、これらの調製方法およびこれらの治療的使用 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011522868A (ja) * | 2008-06-13 | 2011-08-04 | サノフイ−アベンテイス | 2−オキソ−アルキル−1−ピペラジン−2−オンの誘導体、これらの調製方法およびこれらの治療的使用 |
JP2015500863A (ja) * | 2011-12-20 | 2015-01-08 | サノフイ | p75受容体アンタゴニストの新規治療用途 |
JP2018030865A (ja) * | 2011-12-20 | 2018-03-01 | サノフイ | p75受容体アンタゴニストの新規治療用途 |
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