TWI432433B - 新穎（橋聯哌基）－１－烷酮衍生物及其作為ｐ７５抑制劑之用途 - Google Patents

新穎（橋聯哌基）－１－烷酮衍生物及其作為ｐ７５抑制劑之用途 Download PDF

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TWI432433B
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Description

新穎(橋聯哌 基)-1-烷酮衍生物及其作為p75抑制劑之用途
本發明係關於((苯基)-3,6-二氫吡啶-1-基)(橋聯哌基)-1-烷酮衍生物及((苯基)-2,5-二氫吡咯-1-基)(橋聯哌基)-1-烷酮衍生物、其製備及其治療用途。
本發明化合物對p75NTR 神經營養因子受體具有親和性。
神經營養因子屬於生物效應尤其為細胞存活及分化之蛋白質家族。
p75NTR 受體係所有神經營養因子之受體，其係腫瘤壞死因子(TNF)受體家族之跨膜糖蛋白(W.J.Friedman及L.A.Greene,Exp.Cell.Res.,1999,253,131-142)。p75NTR 受體表現於若干細胞類型中，且若干生物功能亦指啶由其執行：首先，調節神經營養因子對受體酪胺酸激酶(trk)之親和性；其次，在trk不存在之情況下，誘導由細胞凋亡致細胞死亡的信號。此外，神經營養因子前體(原神經營養因子)能夠以高親和性結合至p75NTR ，且認為係神經元及某些細胞系中p75NTR 依賴性細胞凋亡之強效誘導物。
在中樞神經系統中，許多研究顯示細胞凋亡涉及若干病狀，例如，肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及朊病毒病。亦已知p75NTR 在諸如阿茲海默氏病及肌萎縮性側索硬化(ALS)等各類神經退化性疾病中過度表現(Longo F.M.等人，Curr.Alzheimer Res.2007；4：503-506；Lowry K.S.等人，Amyotroph.Lateral.Scler.Other.Motor.Neuron.Disord.2001；2：127-34)。
結果表明p75NTR 可在導致局部缺血後細胞凋亡性神經元死亡之機制中起到突出作用(P.P.Roux等人，J.Neurosci.,1999,19,6887-6896)。
該等結果(V.Della-Bianca等人，J.Biol.Chem.,2001,276：38929-33)、(S.Rabizadeh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994,91,10703-10706)支持p75NTR 在藉由傳染性朊病毒蛋白(傳遞性海綿樣腦病)或藉由β澱粉樣蛋白(阿茲海默氏病)所誘導之神經元死亡中起著重要作用之假說。
p75NTR 受體亦與Nogo受體有關聯且涉及此髓磷脂蛋白對軸突生長之抑制作用的信號傳導。因此，p75NTR 受體在神經元可塑性調節及在神經元-神經膠質相互作用中起著主要作用，並因此代表了一種選擇用於促進神經再生之治療靶。
除神經系統及神經退化性疾病以外，已顯示p75NTR 可在諸如動脈粥樣硬化及心肌局部缺血等心血管疾病中起到一定作用(M.L.Bochaton-Pialat等人，Am.J.Pathol.,1995,146,1-6；H.Perlman,Circulation,1997,95,981-987)。最近研究顯示，在動脈粥樣硬化病變中p75NTR 及神經營養因子之表現和大規模細胞凋亡均增加。
若干研究亦表明，p75NTR 係發炎介體(Rihl M.等人，Ann.Rheum.Dis.2005：64(11)：1542-9；Raychaudhuri S.P.等人，Prog.Brain.Res.2004；146：433-7,Tokuoka S.等人，Br.J.Pharmacol.2001,134：1580-1586)。
p75NTR 亦在腫瘤生物學中起著重要作用。
已知許多化合物可與trkA/NGF/p75NTR 系統相互作用或具有NGF(神經生長因子)型活性。因此，專利申請案WO 00/59893闡述展現NGP型活性及/或使NGF對PC12細胞之活性增加的經取代嘧啶衍生物。
專利申請案WO 03/104225闡述對p75NTR 受體展現親和性之化合物。該等化合物具有高度代謝性且展現出對hERG基因(人類Ether a go-go相關基因)的較高抑制百分比。
hERG基因編碼鉀離子通道之Kv 11.1蛋白。已知該蛋白可對心臟電活性產生作用。當該通道經由細胞膜傳導電流之能力受到藥劑作用的抑制時，其可導致稱作QT症候群之潛在致命性病況。一定數量之藥劑可抑制該蛋白，產生猝死作為不良副作用之伴隨風險。此已使得hERG抑制成為藥劑調節及其研發二者中之中心問題(Sanguinetti MC,Tristani-Firouzi M(2006年3月)"hERG potassium channels and cardiac arrhythmia".Nature 440(7083)：463-9)。
本發明之標的係對p75NTR 受體具有親和性且不具有先前技術化合物所具有的高度代謝性及強烈hERG抑制之缺點的新穎化合物。因此，其顯示出對新藥劑研發之優勢。
本發明之標的係對應於式(I)之化合物： 其中：-m代表0或1；-A代表： 且B代表氫原子或A代表氫原子且B代表： -W-係選自下述之含氮雜環： -1-3代表1、2或3；-n代表1或2；-R1代表鹵素原子、(C1 -C4 )烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷氧基或三氟甲氧基；-R2代表氫原子、鹵素原子、(C1 -C4 )烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲氧基、COOR基或CONH2 基；-R5代表下式之基團： 其中位於任一可用位置上之R3及R4獨立地代表氫原子、鹵素原子、(C1 -C4 )烷基或(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基、或COOH、COO烷基、CONH2 、CONR6R7或NHCOR基；-R、R6及R7代表C1 -C6 烷基。
式(I)化合物可含有一個或多個不對稱碳原子。因此，其可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。該等對映異構體及非對映異構體、以及其混合物(包括外消旋混合物)係本發明之一部分。
式(I)化合物可以鹼或與酸之加成鹽形式存在。此等加成鹽係本發明之一部分。
該等鹽可用醫藥上可接受之酸來製備，但用於(例如)純化或分離式(I)化合物之其他酸之鹽亦係本發明之一部分。
在本發明之上下文中：
-術語「鹵素原子」意欲指：氟、氯、溴或碘；
-術語「烷基」意欲指：直鏈或具支鏈飽和脂族基團。舉例而言，可能提及之C1 -C4 烷基可代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、或第三丁基；
-術語「氟代烷基」意欲指：一或多個氫原子已經氟原子取代之烷基；
-術語「全氟烷基」意欲指：所有氫原子已經氟原子取代之烷基，例如，三氟烷基；
-術語「烷氧基」意欲指：-O-烷基，其中烷基係如上文所定義。
在作為本發明標的之式(I)化合物中，另一化合物群組係由式(I)化合物構成，其中：
-m代表0或1；
-A代表：
且B代表氫原子或
A代表氫原子且B代表：
-W係下式之基團： 或者
-n=1或2；或者n=1；
-R1係鹵素原子或三氟甲基；
-R2係氫原子、三氟甲基、COOR基或CONH2 基；
-R5代表下式之基團：
-R3或R4獨立地代表氫原子、鹵素、或三氟甲基、CONH2 、COOH或NHCOCH3 基；或者
-R3代表氫原子、鹵素、或三氟甲基、CONH2 、COOH或NHCOCH3 基，且R4代表氫原子；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
在作為本發明標的之式(I)化合物中，另一群化合物係由式(I)化合物構成，其中：
-m代表1；
-A代表：
且B代表氫原子；
-W-係選自下述之含氮雜環：
-1-3代表1、2或3；-n代表1或2；-R1代表鹵素原子、(C1 -C4 )烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷氧基或三氟甲氧基；-R2代表氫原子、鹵素原子、(C1 -C4 )烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷氧基或三氟甲氧基；-R5代表下式之基團： 其中位於任一可用位置上之R3及R4獨立地代表氫原子、鹵素原子、(C1 -C4 )烷基或(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基、或COOH或COO烷基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
在作為本發明標的之式(I)化合物中，另一群化合物係由式(I)化合物構成，其中：
-m代表1；
-A代表： 且B代表氫原子；
-W係下式之基團： 或者
-n=1或2；或者n=1；
-R1係鹵素原子或三氟乙基；
-R2係鹵素原子或三氟甲基；
-R5代表下式之基團：
-R3或R4獨立地代表氫原子、鹵素或三氟甲基；或者
-R3代表氫原子、鹵素或三氟甲基，且R4氫原子；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
在作為本發明標的之式(I)化合物中，可能具體提及下述化合物：
-化合物1 ：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；-化合物2 ：1-[4-(4-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(8-嘧啶-2-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；-化合物3 ：2-(3-吡-2-基-3,8-二氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物4 ：2-(8-嘧啶-2-基-3,8-二氮雜二環-[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物5 ：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙酮；-化合物6 ：2-(8-吡啶-2-基-3,8-二氮雜二環-[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物7 ：1-[4-(4-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；-化合物8 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟-甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；-化合物9 ：2-(8-喹啉-2-基-3,8-二氮雜二環-[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物10 ：1-[4-(4-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙酮；-化合物11 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；-化合物12 ：2-[8-(5-溴嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物13 ：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；-化合物14 ：1-[4-(4-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；-化合物15 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-三氟-甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；-化合物16 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(5-吡啶-2-基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)乙酮；-化合物17 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-氟-嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；-化合物18 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[9-(5-三氟-甲基吡啶-2-基)-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-3-基]乙酮；-化合物19 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(4-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物20 ：1-[4-(3-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；-化合物21 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物22 ：1-[4-(4-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；-化合物23 ：1-[4-(3,5-雙三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；-化合物24 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-(4-間-甲苯基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙酮；-化合物25 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；-化合物26 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙酮；-化合物27 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；-化合物28 ：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸甲基酯；-化合物29 ：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸；-化合物30 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基]乙酮；-化合物31 ：2-[8-(5-氯吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物32 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(8-喹啉-2-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；-化合物33 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；-化合物34 ：2-[8-(6-氯吡啶-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物35 ：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；-化合物36 ：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸乙基酯；-化合物37：2-(8-吡-2-基-3,8-二氮雜二環-[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物38 ：2-(8-嘧啶-4-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物39 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(8-吡-2-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；-化合物40 ：2-(8-吡-2-基-3,8-二氮雜二環-[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-間-甲苯基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙酮；-化合物41 ：2-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-5-甲酸甲基酯；-化合物42 ：2-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-5-甲酸；-化合物43 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]丙-1-酮；-化合物44 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基]乙酮；-化合物45 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(3-甲氧基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物46 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(6-三氟-甲基嗒-3-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；-化合物47 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-1-基]乙酮；-化合物48 ：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼醯胺；-化合物49 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物50 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(6-氟-吡啶-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；-化合物51 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物52 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[3-(3-三氟甲基-苯基)-2,5-二氫吡咯-1-基]乙酮；-化合物53 ：3-(1-{2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基}-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯甲酸甲基酯；-化合物54 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[5-(2-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物55 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(8-嘧啶-5-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；-化合物56 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物57 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(6-三氟-甲基嗒-3-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基]乙酮；-化合物58 ：N-[6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]乙醯胺；-化合物59 ：2-(8-喹啉-3-基-3,8-二氮雜二環-[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
在下文中，術語「保護基團Pg」意欲指使得一方面可在合成期間保護反應性官能團(例如羥基或胺)且另一方面在合成結束時可重新生成該完整反應性官能團之基團。保護基團及保護與去保護方法之實例皆在Protective Groups in Organic Synthesis ,Green等人，第二版(John Wiley & Sons公司，New York)中給出。
根據本發明，通式(I)之化合物可根據下述方法來製備。
更特定而言，製備通式(I)(其中A、B、m、n、W及R5係如上文所定義)化合物之方法包含使式(II)化合物： (其中A、B、m及n係如通式(I)中所定義且Hal代表鹵素原子(例如，氯))與通式(III)化合物：
H-W-R5
(III) (其中W及R5係如通式(I)中所定義)反應，其係根據彼等熟習此項技術者已知之方法在(例如)鹼存在下於溶劑中實施，如WO 03/104225中所闡述。因此，就鹼而言，可提及者係有機鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙胺、二異丙基乙胺(DPEA)或N-甲基嗎啉)或鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(例如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉)，且不存在或存在鹼金屬碘化物(例如碘化鉀或碘化鈉)。該反應係在諸如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、甲苯或丙-2-醇等溶劑中且在環境溫度與溶劑回流溫度間之溫度下來實施。術語「環境溫度」意欲指介於5與25℃間之溫度。舉例而言，該反應可在碳酸氫鈉與碘化鈉存在下在諸如DMF等溶劑中實施。
在由此獲得之通式(I)之產物中，R、R1、R2、R3、R4、R6及R7可藉由彼等熟習此項技術者通常所用之處理來進行改變，例如使酯基水解以得到羧基。
通常，通式(I)化合物之酸加成鹽可藉由添加適宜酸(例如鹽酸、氫溴酸或草酸)來得到。
式(III)化合物(視情況呈鹽形式)可自式(VII)之相應化合物來製備：
pg-W-R5
(VII) 其中W及R5係如式(I)中所定義且Pg代表W之氮原子的保護基團。較佳地，Pg係苄基且去保護係根據彼等熟習此項技術者所習知之習用方法來實施，例如，在Pd/C上實施催化氫化或用氯甲酸酯進行處理並隨後在酸性介質中水解。
式(VII)化合物可自式(VIII)化合物：
Pg-W-H
(VIII) 及式(IX)化合物：
Hal-R5
(IX) 來製備，其中Pg、W及R5係如上文所定義且Hal代表鹵素原子(較佳為氯)。該反應通常係在與自式(II)化合物及式(III)化合物製備式(I)化合物反應相同之條件下來實施。
或者，式(III)化合物可在經適當選擇之鈀觸媒及經適當選擇之膦存在下於環境溫度與110℃間之溫度下使用惰性溶劑(例如甲苯或二甲苯)作為溶劑藉由Buchwald偶聯法來製備。
此等反應之實例闡述於實驗部分中。
式(II)化合物可藉由使式(IV)之相應化合物： (其中A、B及m係如通式(I)中所定義)(其視情況呈酸加成鹽形式)與式(V)化合物： (其中Hal及n係如式(II)中所定義且Hal'代表鹵素原子，其可與Hal相同或不同)反應而得到。較佳地，Hal'代表氯原子。
該反應通常係在0℃與環境溫度間之溫度下在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等鹼存在下於諸如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷或該等溶劑之混合物等溶劑中實施。式(V)化合物通常在市面上有售。
式(IV)化合物(視情況呈酸加成鹽形式)可藉由脫水自式(VI)(a)或(b)之化合物得到： 其中R1、R2及m係如上文所定義。
脫水係在環境溫度與140℃間之溫度下在使用(例如)濃鹽酸或乙酸/鹽酸混合物或乙酸/硫酸混合物之酸性介質中實施。反應亦可在環境溫度與回流溫度間之溫度下在諸如甲苯等溶劑中使用對甲苯磺酸來實施。
或者，式(IV)(當m=1時)之化合物可自式(X)化合物
(其中A及B係如上文所定義)藉由以下製得：形成四級苄基銨鹽，隨後在0℃與環境溫度間之溫度下在諸如甲醇或二噁烷等溶劑中用硼氫化鈉進行還原，並由根據彼等熟習此項技術者已知之習用方法實施脫苄基反應，例如在Pd/C上實施催化氫化或用氯甲酸酯進行處理並隨後在酸性介質中水解。
此等反應之實例闡述於實驗部分中。
視情況，本發明方法包含分離所得期望產物之後續步驟。
當未闡述製備式(VI)、(V)、(VIII)、(IX)及(X)之產物及反應物之方法時，其可自市面購得或闡述於文獻中，或可根據所述方法或彼等熟習此項技術者已知之方法製備。
根據本發明之另一態樣，本發明之一個標的亦係式(II)化合物 其中A、B、m、n及Hal係如上文所定義；其呈鹼或與酸之加成鹽形式。該等化合物可用作式(I)化合物之合成中間體。
下述實例闡述本發明某些化合物之製備。該等實例並非限制本發明，而僅用於闡釋本發明。所例示化合物之編號參照後面彼等在下表中所給出者，其顯示本發明某些化合物之化學結構及物理性質。
物理化學量測係以下述方式來實施：
用Buchi B540機器來量測熔點。
在下述條件下記錄質子核磁共振(1 H NMR)譜：
a)在500 MHz下在裝配有Avance III控制臺之Bruker機器上；
b)在400 MHz下在裝配有Avance I控制臺之Bruker機器上；
化學位移係相對於TMS頻率以ppm報告。
所有譜均在40℃溫度下記錄。
用來表徵信號之縮寫係如下所示：s=單峰，bs=寬單
峰，m=多重峰，bm=寬多重峰，d=雙峰，bd=寬雙峰，
t=三重峰，q=四重峰。
*=由於受水所產生寬峰的干擾而不可積分。
**=由於受NMR溶劑所產生峰的干擾而不可積分。
2Xm=兩個部分重疊之多重峰。
HPLC係藉助裝配有離子阱質譜術檢測器及二極體陣列檢測器之ThermoElectron LCQ Deca XP Max系統來實施。與質譜法偶聯之液相層析法(LC/UV/MS)之分析條件係如下所示：-層析系統A
-洗脫液A=H2 O+0.01% TFA
-洗脫液B=CH3 CN
-梯度為在10分鐘內從98%A至95% B，隨後用95% B
洗脫5分鐘。
-流速0.5 ml/分鐘；溫度40℃
-注入2 μl存於CH3 CN：H2 O=9：1混合物中之0.1 mg/ml
溶液
-層析系統B
-洗脫液A=H2 O+0.05% TFA
-洗脫液B=CH3 CN+0.035% TFA
-梯度為在12分鐘內從98%A至95% B，隨後用95% B
洗脫3分鐘。
-流速0.7 ml/分鐘；溫度40℃
-注入2 μl存於CH3 CN：H2 O=9：1混合物中之0.1
mg/ml溶液
-層析系統C
-洗脫液A=5 mM乙酸銨緩衝液，pH值6.5
-洗脫液B=CH3 CN
-梯度為在10分鐘內從98%A至95% B，隨後用95% B
洗脫5分鐘。
-流速0.5 ml/分鐘；溫度40℃
-注入2 μl存於CH3 CN：H2 O=9：1混合物中之0.1 mg/ml
溶液
-層析系統D
-洗脫液A=H2 O+0.005% TFA
-洗脫液B=CH3 CN
-梯度為在17分鐘內從95%A至90% B，隨後用90% B
洗脫5分鐘。
-流速0.3 ml/分鐘；溫度30℃
-注入2 μl存於CH3 CN：H2 O=9：1混合物中之0.1 mg/ml
溶液
-層析系統E
洗脫液A=5 mM乙酸銨緩衝液，pH值6.5
-洗脫液B=CH3 CN
-梯度為在17分鐘內從95%A至90% B，隨後用90% B
洗脫5分鐘。
-流速0.3 ml/分鐘；溫度30℃
-注入2 μl存於CH3 CN：H2 O=9：1混合物中之0.1 mg/ml
溶液
-層析系統F
-洗脫液A=H2 O+0.005% TFA
-洗脫液B=CH3 CN
-梯度為在22分鐘內從95%A至90% B，隨後用90% B
洗脫7分鐘。
-流速0.3 ml/分鐘；溫度40℃
-注入2 μl存於CH3 CN：H2 O=9：1混合物中之0.1 mg/ml
溶液
-層析系統G
-洗脫液A=H2 O+0.01% TFA
-洗脫液B=CH3 CN
-梯度為在15分鐘內從80%A至60% B，隨後在5分鐘
內從60%A至100% B，隨後用100% B洗脫5分鐘。
-流速0.4 ml/分鐘；溫度40℃
-注入2 μl存於CH3 CN：H2 O=9：1混合物中之0.1 mg/ml
溶液
-層析系統H
-洗脫液A=H2 O+0.01% TFA
-洗脫液B=CH3 CN
-梯度為在19分鐘內從80%A至95% B，隨後用95% B
洗脫3分鐘。
-流速0.5 ml/分鐘；溫度40℃
-注入2 μl存於CH3 CN：H2 O=9：1混合物中之0.1 mg/ml
溶液
在220 nm下藉由UV檢測產物。
所用管柱係粒徑在2與4 μm間、較佳為3.5 μm之C18管
柱。
對於質譜法部分：
-離子化模式：正電噴霧(ESI+ )
-自100至1200 uma實施掃掠。
在Merck矽膠60 TLC板上實施薄層層析。用於急驟管柱層析之矽膠係由Biotage出售。
所有所用溶劑均具有「試劑級」或「HPLC級」純度。
製備1 2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環-[3.2.1]辛烷鹽酸鹽
將0.9 g 2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(IX)、1 g 1-苄基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷、0.75 g碳酸鉀及0.33 g NaI裝入8 ml DMF中。此反應於160℃下在Biotage微波引發器中實施30 min。隨後將所得產物倒入飽和氯化鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機相經Na2 SO4 亁燥，過濾並真空蒸發。分離出1.5 g油狀材料並藉由在Biotage管柱上實施急驟層析進行純化，洗脫液係98/2環己烷/乙酸乙酯。分離出440 mg輕油。於45℃下在大氣壓下在20 ml乙醇、2 ml異丙醇.HCl中在0.14 g 10% Pd/C存在下將先前步驟中所得到的0.44 g化合物氫化4小時。將所得產物過濾並真空蒸發而分離出350 mg呈白色固體形式之標題產物。
製備2 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]-辛烷鹽酸鹽
將1.44 g 2-氯-5-氟吡啶、2.2 g 1-苄基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷、1.7 g碳酸鉀及0.73 g NaI裝入27 ml N-甲基吡咯啶酮中。在110℃下將該混合物加熱5小時。然後將其倒入飽和氯化鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取所得混合物。有機相經Na2 SO4 亁燥，過濾並真空蒸發。分離出3.2 g油狀材料並藉由在Biotage管柱上實施急驟層析進行純化，洗脫液係95/5環己烷/乙酸乙酯。分離出1.4 g白色固體並將其溶解於35 ml 1,2-二氯乙烷中。在0℃下添加0.72 ml氯甲酸1-氯乙酯並於0℃下在氮物流下將該混合物攪拌10分鐘並且隨後於85℃下攪拌3小時。蒸發掉溶劑並添加35 ml甲醇。在回流溫度下將所得混合物加熱30分鐘。蒸發掉溶劑用異丙醇處理殘餘物。得到白色固體並將其濾出，並分離出900 mg之標題產物。M.p.236-239℃。
製備3 2-[8-(3-吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽
將0.39 g 3-溴吡啶、1 g 1-苄基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷、0.07 g乙酸鈀、0.34 g第三丁醇鈉及0.06 g三-第三-丁基膦裝入8 ml鄰-二甲苯中。在120℃下將該混合物加熱6小時。經由矽藻土過濾所得產物並蒸發掉溶劑。分離出1.3 g油狀材料並藉由在Biotage管柱上實施急驟層析進行純化，洗脫液係6/4環己烷/乙酸乙酯。分離出700 mg輕油。於40℃下在大氣壓下在29 ml乙醇、2 ml異丙醇.HCl中在0.35 g 10% Pd/C存在下將先前步驟之產物氫化4小時。將所得產物過濾並真空蒸發而分離出500 mg呈白色固體形式之標題產物。
製備4 3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基菸鹼酸甲基酯鹽酸鹽
將0.42 g 6-氯菸鹼酸甲酯(IX)、0.5 g 1-苄基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷、0.4 g碳酸鉀及0.17 g NaI裝入7 ml N-甲基吡咯啶酮中。在110℃下將混合物加熱7小時。然後將其倒入飽和氯化鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取所得混合物。有機相經Na2 SO4 亁燥，過濾並真空蒸發。分離出1.1 g油狀材料並藉由在Biotage管柱上實施急驟層析進行純化，洗脫液係8/2環己烷/乙酸乙酯。分離出520 mg輕油。於40℃下在大氣壓下在20 ml乙醇、2 ml異丙醇.HCl中在0.22 g 10% Pd/C存在下將先前步驟中所得到之產物氫化2小時。將所得產物過濾並真空蒸發而分離出440 mg呈白色固體形式之標題產物。
製備5 4-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽
在裝配有機械攪拌器之圓底燒瓶中，將50 g 4-(3-三氟甲基苯基)-4-六氫吡啶醇裝入377 ml水及514 ml濃鹽酸中。使混合物在回流下反應5小時並隨後冷卻至環境溫度。沉澱出白色固體。經由布氏漏斗(Buchner funnel)將其濾出並在烘箱中實施乾燥。分離出37 g之白色固體。M.p.203-204℃。
製備6 4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽
藉由實施如製備5中所述之方法但使用4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-六氫吡啶醇替代4-(3-三氟甲基苯基)-4-六氫吡啶醇得到標題化合物。M.p.263-265℃。
製備7 3-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯甲酸甲基酯鹽酸鹽
裝入10.9 g 3-(吡啶-3-基)苯甲酸甲基酯、90 ml甲苯及8.72 g苄基溴，並在回流溫度下將混合物加熱8小時。蒸發所得產物並用二異丙基醚對其進行處理。得到19.65 g固體並將其溶解於540 ml甲烷中。在0℃下緩慢添加3.7 g硼氫化鈉並在環境溫度下將混合物攪拌30分鐘。
蒸發掉溶劑，用水吸收殘餘物並用乙酸乙酯萃取所得產物。有機相經Na2 SO4 亁燥，過濾並真空蒸發。分離出18 g油狀材料並藉由急驟層析進行純化，洗脫液係8/2環己烷/乙酸乙酯。分離出10 g油。於40℃、大氣壓下在200 ml甲醇、5 ml異丙醇HCl中及1.2 g 10% Pd/C存在下，將先前步驟之產物氫化2小時。將所得產物過濾並真空蒸發而分離出440 mg且呈白色固體形式之標題產物。M.p.160-162℃。
製備8 2-氯-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮
在裝配有機械攪拌器之圓底燒瓶中，使3.44 g製備5之化合物懸浮於33.5 ml二氯甲烷中。添加3.8 ml三乙胺並使混合物達到0℃。在0℃下，逐滴添加1.01 ml氯乙醯氯，即通式(V)化合物，其中Hal=Hal'=Cl且n=1。使混合物反應1.5小時並將其倒入水中。用二氯甲烷萃取所得混合物。有機相經Na2 SO4 亁燥，過濾並真空蒸發。分離出4.1 g黑色油脂，將其研磨並隨後在冷溫中放置。藉由沉降分離所得產物並真空蒸發掉上層清液。分離出420 mg輕油。
製備9 2-氯-1-[4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮
藉由實施如製備8中所述之方法但使用製備6之化合物替代製備5之化合物並藉由快速層析(flash chromatography)純化粗產物而得到呈白色固體形式之標題化合物。
製備10 2-(氯乙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基苯甲酸甲基酯
藉由實施如製備9中所述之方法但使用製備7之化合物替代製備6之化合物而得到呈白色固體形式之標題化合物。
實例1 化合物1：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮及其草酸鹽
使製備1中所獲得之0.19 g化合物、製備8中所獲得之0.18 g化合物、0.18 g碳酸鉀及0.04 g NaI在4.5 ml DMF中反應。於180℃下藉助Biotage微波引發器將該反應實施30 min。將所得產物倒入水中並用乙酸乙酯萃取所得混合物。有機相經Na2 SO4 亁燥，過濾並真空蒸發。分離出250 mg油狀材料。使用Biotage管柱藉由急驟層析在管柱上對其實施純化，用8/2環己烷/乙酸乙酯混合物實施洗脫。分離出100 mg油。藉由用草酸實施鹽化得到80 mg白色固體。
NMR(機器b).δ(ppm,dmso-d6)：1.80-2.05(m,4H),2.41-2.6(m,**),2.59-2.84(m,3H),3.5(bs,1H),3.31(bs,1H),3.69(m,1H),3.76(m,1H),4.12(s,1H),4.33(s,1H),4.66(bs,2H),6.36(m,1H),6.87(m,1H),7.57-7.67(m,2H),7.70-7.82(m,3H),8.40(bs,1H)。
實例2 化合物11：1-[4-(3-三氟甲基-4-氯-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮
使製備9中所獲得之40.1 g化合物、製備2中所獲得之26.6 g化合物、30 ml二異丙基乙胺及1500 ml DMF一起反應。在100℃下將混合物加熱3小時。然後將所得產物倒入水中並用乙酸乙酯萃取所得混合物。有機相經Na2 SO4 亁燥，過濾並真空蒸發。分離出69 g油狀材料。使用用7/3己烷/乙酸乙酯混合物實施洗脫之管柱藉由急驟層析在管柱上對其實施純化。分離出42.14 g標題產物。用二乙基醚對該產物進行處理，過濾所得產物，並得到33.45 g白色固體。
NMR(機器a).δ(ppm,dmso-d6)：1.72-1.98(m,4H),2.38(m,2H),2.45-2.54(m,**),2.56-2.74(m,3H),3.14(s,1H),3.18(s,1H),3.68(m,1H),3.78(m,1H),4.12(bs,1H),4.36(bs,1H),4.59(m,2H),6.38+6.41(2Xm,1H),7.70(d,J=8.5 Hz,1H),7.75(bd,J=8.5 Hz,1H),7.82(bd,J=2 Hz,1H),8.42(bs,2H)。
實例3 化合物27：1-[4-(3-三氟甲基-4-氯-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(-3-吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮
藉由實施如實例2中所述之方法但使用製備3之化合物替代製備2之化合物而得到呈游離鹼形式之標題化合物。
NMR(機器a).δ(ppm,dmso-d6)：1.77-1.98(m,4H),2.40-2.67(m,**),3.09(s,1H),3.13(s,1H),3.68(m,1H),3.77(m,1H),4.11(bs,1H),4.26-4.40(m,3H),6.38(m,0.5H),6.42(m,0.5H),7.11-7.22(m,2H),7.71(d,J=8.5 Hz,1H),7.76(bd,J=8.5 Hz,1H),7.82(bd,J=2 Hz,1H),7.86(bs,1H),8.19(m,1H)。
實例4 化合物28：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸甲基酯及其鹽酸鹽
藉由實施如實例2中所述之方法但使用製備4之化合物替代製備2之化合物而得到呈游離鹼形式之標題化合物。將其溶解於二乙基醚中並添加經HCl飽和之異丙醇溶液，形成呈玻璃狀固體形式之鹽酸鹽。
NMR(機器a).δ(ppm,dmso-d6)：2.12(m,2H),2.24(m,2H),2.46-2.55(m,**),2.60(bs,1H),3.27(m,2H),3.46-3.64(m,3H),3.72(m,1H),3.83(s,3H),4.05(bs,1H),4.17(bs,*),4.20-4.36(m,*),4.89(bs,2H),6.37(m,1H),6.97(d,J=9.0 Hz,1H),7.69-7.78(m,2H),7.80(m,1H),8.07(m,1H),8.71(m,1H),9.4-10.1(bs,1H)。
實例5 化合物29：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸及其富馬酸鹽
將0.35 g實例4化合物溶解於3 ml 35%HCl水溶液中。在回流溫度下將所得溶液加熱1小時，並用乙基醚進行洗滌。用NaOH溶液將pH值調節至5並用乙酸乙酯實施萃取。在乾燥及蒸發有機相後得到220 mg玻璃狀固體。將該固體溶解於異丙醇中並添加富馬酸存於異丙醇中之溶液。富馬酸鹽形成沉澱並將其濾出。
分離出70 mg呈白色固體形式之標題產物。
NMR(機器a).δ(ppm,dmso-d6)：1.74-2.07(m,4H),2.31-2.55(m,**),2.58-2.76(m,3H),3.09-3.36(m,*),3.68(m,1H),3.78(m,1H),4.12(bs,1H),4.35(bs,1H),4.64(bs,2H),6.40(m,1H),6.64(s,2H),6.76(m,1H),7.71(d,J=8.5 Hz,1H),7.76(m,1H),7.82(bs,1H),7.91(m,1H),8.62(bs,1H),12.1-13.4(m,2H)。
實例6 化合物53：3-(1-{2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基}-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯甲酸甲基酯
藉由實施如實例2中所述之方法但使用製備10之化合物替代製備9之化合物而得到呈游離鹼形式之標題化合物。
NMR(機器a).δ(ppm,dmso-d6)：1.66(m,2H),1.78-1.99(m,2H),2.23-2.35(m,2H),2.35-2.46(m,2H),2.57-2.75(m,2H),3.19(s,2H),3.61(m,1H),3.70(m,1H),3.88(s,3H),4.34(s,1H),4.50-4.72(m,3H),6.41(m,0.5H),6.46(m,0,5H),7.54(m,1H),7.76(m,1H),7.89(m,1H),7.96(bs,0.5H),8.02(bs,0.5H),8.43(m,2H)。
下表闡述藉由使用適宜反應物及起始物質應用及/或修改所述方法而得到之實例：
本發明化合物係生化研究之標的。
細胞培養：
通常在存於塗佈有膠原之培養燒瓶(Becton Dickinson，法國)中的含FCS(5%)(胎牛血清)(Boehringer Mannheim，德國)、丙酮酸鈉(1mM)及麩胺醯胺(4mM)之DMEM培養基(杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium))(Gibco BRL，法國)中培養SH-SY-5Y株(人類神經胚細胞瘤)。
通常在含FCS(5%)、丙酮酸鈉(1mM)及麩胺醯胺(4mM)之RPMI培養基中培養穩定表現人類p75NTR 受體(SK-N-BE Bep 75)之完全形式的母株SK-N-BE(人類神經胚細胞瘤)及純系Bep 75。對SK-N-BE Bep 75細胞而言，添加作為選擇劑之潮黴素(200μl/20ml培養基)。
125 I NGF結合至p75NTR 受體之研究
在SK-N-BE Bep 75株細胞懸浮液上根據由Weskamp(Neuron,1991,6,649-663)所述之方法來實施NGF結合(用碘-125(Amersham-2000 Ci/mmol)進行放射性標記之神經生長因子)之研究。藉由在非放射性標記之NGF(1μM)存在下於37℃下將細胞預培育1小時後量測總結合來確定非特異性結合。藉由總結合量測值與非特異性結合量測值間之差來計算特異性結合。使用0.3nM碘化NGF(125 I NGF)濃度來實施競爭實驗。本發明化合物抑制125 I NGF至p75NTR 受體之50%結合的濃度(IC50 )降低且在10-6 至10-11 M之範圍內。
式(I)化合物在該測試中展現活性，其中IC50 值在10-6 至 10-11 M範圍內。舉例而言，化合物1、2、7及11分別展示1.35nM、0.18nM、0.29nM及0.98nM之IC50 。
p75NTR 受體獨立於其配體之二聚化之研究
針對SK-N-BE Bep 75菌株之細胞懸浮液實施p75NTR 受體二聚化研究。將細胞(2.5×104 個細胞/孔)放置於各孔(96孔板)中維持24h，並隨後在本發明化合物存在或不存在下於37℃下將其預培育1h。隨後以10nM的最終濃度添加源自培養腎來源之HEK293人類細胞之上清液，該等HEK293人類細胞在轉染48h後表現並分泌與鹼性磷酸酶偶聯之p75NTR 受體之可溶形式(該受體之細胞外部分)。藉由在上清液存在下於37℃下將SK-N-BE Bep 75細胞培育1小時後量測酶促鹼性磷酸酶活性來確定可溶性p75NTR 受體至於該等細胞上所存在受體之特異性結合的定量。在過濾並將濾液轉移至24孔板之後，藉由添加CDP-Star化學發光基質(即用型，Roche)來確定鹼性磷酸酶活性。本發明化合物抑制p75NTR 受體50%二聚化的濃度(IC50 )降低且在10-6 至10-11 M之範圍內。
式(I)化合物在該測試中展現活性，其中IC50 值在10-6 至10-11 M範圍內。
舉例而言，化合物1、3、8、11、27、28、29及53分別展示23.4nM、0.05nM、0.68nM、0.2nM、0.23nM、9.84nM、0.14nM及2.08nM之IC50 。
細胞凋亡之量測
將細胞(人類神經胚細胞瘤株SH-SY-5Y及SK-N-BE Bep 75)放置於存於直徑為35mm之培養皿(Biocoat膠原I(105 個細胞/孔中))中的含5% FCS之適宜培養基中維持24h。然後移除該培養基，用PBS(達爾貝科氏(Dulbecco's)磷酸鹽緩衝鹽水)沖洗該等細胞，並隨後在本發明化合物存在或不存在下添加含5% FCS之新鮮培養基或含NGF(以10ng/ml濃度)或β-澱粉樣肽(Aβ1-40)(以10μM濃度)之培養基。在SH-SY-5Y菌株之情形中處理48小時後且在SK-N-BE Bep 75菌株之情形中處理24小時後藉由對與DNA片段有關之細胞質組蛋白進行量化(細胞死亡檢測ELISA，Boehringer Mannheim，德國)來量測細胞凋亡程度。細胞凋亡程度係以寡核體之量/105 個細胞來表示。每一值對應於9個分佈於3個獨立實驗內之實驗點的平均值。
式(I)化合物具有經NGF誘導之細胞凋亡抑制活性，其中IC50 值在10-6 至10-11 M範圍內。舉例而言，化合物1、3、8、11、27及29分別展示1.33nM、0.067nM、2.24nM、0.21nM、0.088nM及0.22nM之IC50 。
因此，發明化合物對p75NTR 受體之結合一方面在生化層面上反映在抑制由神經營養因子或獨立於該配體所誘導的受體之二聚化且另一方面在細胞層面上反映在抑制p75NTR -受體-介導之細胞凋亡前效應上。
因此，根據本發明之一個標的，式(I)化合物獨立於p75NTR 受體之配體展現出對p75NTR 受體二聚化極有利的抑制活性。
因此本發明化合物可用於製備藥劑、具體而言用於預防 或治療任何涉及p75NTR 受體之病狀的藥劑、更具體而言彼等下文所述者。
本發明化合物亦可用於預防或治療任何涉及p75NTR 受體之病狀、更具體而言彼等下文所述者。
因此，根據本發明之另一態樣，本發明之一個標的係包含式(I)化合物、或其與醫藥上可接受之酸之加成鹽的藥劑。
因此，本發明化合物可在人類或動物中用於治療或預防各種p75NTR 依賴性病況，例如中樞及周圍神經退化性疾病，例如老年性癡呆、癲癇、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈症、唐氏症候群(Down's syndrome)、朊病毒病、健忘症、精神分裂症、抑鬱症、躁鬱症；肌萎縮性側索硬化；多發性硬化；心血管疾病，例如局部缺血後心肌損害、心肌病症、心肌梗塞、心臟衰竭、心肌局部缺血、腦梗塞；周圍神經病變(糖尿病、創傷或醫源性來源)；視神經及視網膜損害(視網膜色素變性，青光眼)；視網膜局部缺血；黃斑變性；脊髓創傷及顱骨創傷；動脈粥樣硬化；狹窄症；癒合障礙；禿頭症。
本發明化合物亦可用於治療癌症(例如肺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、前列腺癌、小腸及結腸癌、乳腺癌)及治療腫瘤、轉移及白血病。
本發明化合物亦可用於治療呼吸障礙，例如肺部炎症、過敏症或哮喘、或慢性阻塞性肺病。
本發明化合物亦可用於治療皮膚疼痛(皮膚、皮下組織 及相關器官)、軀體疼痛、內臟疼痛(在循環、呼吸、胃腸或泌尿生殖系統層面)、及神經疼痛。
本發明化合物可用於治療慢性神經性及炎性疼痛及治療自身免疫疾病(例如類風濕性關節炎)。
本發明化合物亦可用於治療諸如僵直性脊椎關節炎、銀屑病性關節炎或斑塊狀銀屑病等疾病。
本發明化合物亦可用於治療骨折、或治療或預防諸如骨質疏鬆症等骨疾病。
根據本發明之另一態樣，本發明係關於包含本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物。該等醫藥組合物含有有效劑量之至少一種本發明化合物、或該化合物之醫藥上可接受之鹽以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
該等賦形劑根據醫藥形式及期望投與方法選自彼等熟習此項技術者已知之常用賦形劑。
在經口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、外敷、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中，上述式(I)活性成份或其鹽可作為與習用醫藥賦形劑之混合物以單位投與形式投與動物及人類以預防或治療上述病況或疾病。
適宜單位投與形式包含經口投與形式(例如，錠劑、軟質或硬質凝膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液)、舌下、口含、氣管內、眼內或鼻內投與形式、經吸入投與之形式、外敷、非經腸(例如，經皮、皮下、肌內或靜脈內投與形式)、直腸投與形式及植入體。對於外敷施用而 言，本發明化合物可以霜劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑使用。
舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投與形式可包含下列組份：
每日所投與活性成份之劑量可達到0.01至100mg/kg、較佳0.02至50mg/kg(以一或多次攝入)。一般而言，本發明化合物之每日劑量可為能夠產生治療效應之化合物之最低有效劑量。
可存在其中更高或更低劑量亦適宜之特殊情形；此等劑量不背離本發明之範圍。根據通常實踐，適於每一患者之劑量係由醫生根據投與方法及該患者之體重及反應來確定。
根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於一種用於治療上述病狀之方法，該方法包含向患者投與有效劑量之本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽。

Claims (32)

  1. 一種對應於下式(I)之化合物， 其中：m代表0或1；A代表： 且B代表氫原子或A代表氫原子且B代表： W-係選自下述之含氮雜環： 1-3代表1、2或3；n代表1或2；R1代表鹵素原子、(C1 -C4 )烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷氧基或三氟甲氧基；R2代表氫原子、鹵素原子、(C1 -C4 )烷基、三氟甲基、 (C1 -C4 )烷氧基、三氟甲氧基、COOR基或CONH2 基；R5代表下式之基團： 其中位於任一可用位置上之R3及R4獨立地代表氫原子、鹵素原子、(C1 -C4 )烷基或(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基或COOH、COO烷基、CONH2 、CONR6R7或NHCOR基；R、R6及R7代表C1 -C6 烷基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2係氫原子、三氟甲基、COOR基或CONH2 基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R5代表下式之基團： 其中R3及R4獨立地代表氫原子、鹵素或三氟甲基、CONH2 、COOH或NHCOCH3 基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  4. 如請求項1之化合物，其中：m代表1； A代表： 且B代表氫原子；W-係選自下述之含氮雜環： n代表1或2；R1代表鹵素原子、(C1 -C4 )烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷氧基或三氟甲氧基；R2代表氫原子、鹵素原子、(C1 -C4 )烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷氧基或三氟甲氧基；R5代表下式之基團： 其中位於任一可用位置上之R3及R4獨立地代表氫原子、鹵素原子、(C1 -C4 )烷基或(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基、或COOH或COO烷基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  5. 2及4中任一項之化合物，其中W係選自下式之基團： 其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  6. 如請求項3之化合物，其中W係選自下式之基團： 其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  7. 2及4中任一項之化合物，其中n=1；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  8. 如請求項3之化合物，其中n=1；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  9. 如請求項5之化合物，其中n=1；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  10. 2及4中任一項之化合物，其中R1係鹵素原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  11. 如請求項3之化合物，其中R1係鹵素原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  12. 如請求項5之化合物，其中R1係鹵素原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  13. 如請求項7之化合物，其中R1係鹵素原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  14. 2及4中任一項之化合物，其中R2係氫原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  15. 如請求項3之化合物，其中R2係氫原子或三氟甲基；其 呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  16. 如請求項5之化合物，其中R2係氫原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  17. 如請求項7之化合物，其中R2係氫原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  18. 如請求項10之化合物，其中R2係氫原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  19. 2及4中任一項之化合物，其中R5代表下式之基團： 其中R3及R4獨立地代表氫或鹵素原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  20. 如請求項3之化合物，其中R5代表下式之基團： 其中R3及R4獨立地代表氫或鹵素原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  21. 如請求項5之化合物，其中R5代表下式之基團： 其中R3及R4獨立地代表氫或鹵素原子或三氟甲基；其呈 鹼或與酸之加成鹽之形式。
  22. 如請求項7之化合物，其中R5代表下式之基團： 其中R3及R4獨立地代表氫或鹵素原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  23. 如請求項10之化合物，其中R5代表下式之基團： 其中R3及R4獨立地代表氫或鹵素原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  24. 如請求項14之化合物，其中R5代表下式之基團： 其中R3及R4獨立地代表氫或鹵素原子或三氟甲基；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  25. 2及4中任一項之化合物，其選自下述化合物：化合物1 ：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物2 ：1-[4-(4-氯苯基)-3,6，-二氫-2H-吡啶-1-基]-2- (8-嘧啶-2-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；化合物3： 2-(3-吡-2-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-1-[4-(3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物4 ：2-(8-嘧啶-2-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物5 ：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙酮；化合物6 ：2-(8-吡啶-2-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物7 ：1-[4-(4-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物8 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物9 ：2-(8-喹啉-2-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物10 ：1-[4-(4-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8- 基]乙酮；化合物11 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物12 ：2-[8-(5-溴嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物13 ：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；化合物14 ：1-[4-(4-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；化合物15 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；化合物16 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(5-吡啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；化合物17 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；化合物18 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[9-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,9-二氮雜二環 [3.3.1]壬-3-基]乙酮；化合物19 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(4-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物20 ：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物21 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物22 ：1-[4-(4-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物23 ：1-[4-(3,5-雙三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物24 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-(4-間-甲苯基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙酮；化合物25 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物26 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙酮；化合物27 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(8-吡啶-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物28 ：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸甲基酯；化合物29 ：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸；化合物30 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物31 ：2-[8-(5-氯吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物32 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(8-喹啉-2-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；化合物33 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物34 ：2-[8-(6-氯吡啶-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物35 ：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物36 ：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸乙基酯；化合物37 ：2-(8-吡-2-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物38 ：2-(8-嘧啶-4-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物39 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(8-吡-2-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；化合物40 ：2-(8-吡-2-基-3,8-二氮雜二環-[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-間-甲苯基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙酮；化合物41 ：2-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-5-甲酸甲基酯；化合物42 ：2-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-5-甲酸；化合物43 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡 啶-1-基]-3-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]丙-1-酮；化合物44 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基]乙酮；化合物45 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(3-甲氧基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物46 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(6-三氟甲基嗒-3-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；化合物47 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-1-基]乙酮；化合物48 ：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼醯胺；化合物49 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物50 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(6-氟吡啶-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物51 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1] 辛-3-基]-1-[5-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物52 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[3-(3-三氟甲基苯基)-2,5-二氫吡咯-1-基]乙酮；化合物53 ：3-(1-{2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基}-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯甲酸甲基酯；化合物54 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[5-(2-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物55 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(8-嘧啶-5-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；化合物56 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物57 ：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(6-三氟甲基嗒-3-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基]乙酮；化合物58 ：N-[6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]乙醯胺；化合物59 ：2-(8-喹啉-3-基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3- 基)-1-[4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  26. 一種製備如請求項1至25中任一項之式(I)化合物之方法，其特徵在於使式(II)化合物： 其中A、B、m及n係如請求項1至25中任一項所定義且Hal代表鹵素原子，與通式(III)之化合物反應：H-W-R5(III) 其中W及R5係如請求項1至25中任一項所定義。
  27. 一種式(II)之化合物， 其中A、B、m及n係如請求項1至25中任一項所定義且Hal代表鹵素原子；但不包括2-氯-1-[4-(2-甲氧基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮及2-氯-1-[4-(4-溴苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；其呈鹼或與酸之加成鹽之形式。
  28. 一種藥劑，其特徵在於其包含如請求項1至25中任一項 之式(I)化合物或該化合物與醫藥上可接受之酸形成之加成鹽。
  29. 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至25中任一項之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽，以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  30. 一種如請求項1至25中任一項之化合物用於製備藥劑之用途，該藥劑用以治療下述疾病：中樞及周圍神經退化性疾病、老年性癡呆、癲癇、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏舞蹈症(Huntington's chorea)、唐氏症候群(Down's syndrome)、朊病毒病(prion diseases)、健忘症、精神分裂症、抑鬱症、躁鬱症、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、心血管疾病、心肌病症、心臟衰竭、心肌局部缺血、腦梗塞；周圍神經病變、視神經及視網膜損害、視網膜色素變性、青光眼、視網膜局部缺血；黃斑變性；脊髓創傷、顱骨創傷、動脈粥樣硬化、狹窄症；癒合障礙、禿頭症、癌症、腫瘤、白血病、呼吸障礙、肺部炎症、過敏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮膚疼痛、軀體疼痛、內臟疼痛，及神經疼痛、慢性神經性及炎性疼痛、自身免疫疾病、類風濕性關節炎、僵直性脊椎關節炎、銀屑病性關節炎、斑塊狀銀屑病、骨折及骨疾病。
  31. 如請求項30之用途，其中該化合物具有獨立於p75NTR 受體之配體抑制p75NTR 受體二聚化之能力。
  32. 如請求項30之用途，其中該心血管疾病係局部缺血後心 肌損害，該心肌病症係心肌梗塞，及該骨疾病係骨質疏鬆症。
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