EA019074B1 - Производные (пиперазинил мостиковый)-1-алканона и их применение в качестве ингибиторов р75 - Google Patents

Производные (пиперазинил мостиковый)-1-алканона и их применение в качестве ингибиторов р75 Download PDF

Info

Publication number
EA019074B1
EA019074B1 EA201170016A EA201170016A EA019074B1 EA 019074 B1 EA019074 B1 EA 019074B1 EA 201170016 A EA201170016 A EA 201170016A EA 201170016 A EA201170016 A EA 201170016A EA 019074 B1 EA019074 B1 EA 019074B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
diazabicyclo
dihydro
pyridin
oct
Prior art date
Application number
EA201170016A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170016A1 (ru
Inventor
Марко Барони
Франсуаз Боно
Сандрин Дельбари-Госсар
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA201170016A1 publication Critical patent/EA201170016A1/ru
Publication of EA019074B1 publication Critical patent/EA019074B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным ((фенил)-3,6-дигидропиридин-1-ил)-(мостиковый пиперазинил)-1-алканона и ((фенил)-2,5-дигидропиррол-1-ил)-(мостиковый пиперазинил)-1-алканона общей формулы (I), где А, В, m, W, n и R5 имеют те же значения, что по п.1, а также к способу получения и их применению в медицине.

Description

Объектом настоящего изобретения являются производные ((фенил)-3,6-дигидропипридин-1-ил)(мостиковый пиперазинил)-1-алканона и ((фенил)-2,5-дигидропиррол-1-ил)-(мостиковый пиперазинил)-
1-алканона, получение и их применение в терапии.
Соединения согласно настоящему изобретению обладают сродством к рецептору ρ75ΝΤΚ нейротрофинов.
Нейротрофины принадлежат к семейству протеинов, биологическим эффектом которых является, в частности, выживание и дифференцировка клеток.
Рецептор ρ75νι'κ. рецептор всех нейротрофинов, является трансмембранным гликопротеином из рецепторного семейства фактора некроза опухолей (ΤΝΕ, по-английски Титог Иестобк Еас!от) (Ш.1. Ебебтап е! Ь.А. Отеепе, Εχρ. Се11. Ке8., 1999,253, 131-142). Рецептор ρ75ΝΤΚ экспрессируется в различных типах клеток и обладает несколькими биологическими функциями: с одной стороны, модуляция сродства нейротрофинов к рецепторам тирозинкиназы (1тк); с другой стороны, в отсутствие !гк, индукция сигнала гибели клеток апоптозом. Вместе с тем предшественники нейротрофинов, пронейротрофины, способны фиксироваться на ρ75νΓΙ< с высоким сродством и рассматриваются как мощные индукторы апоптоза, зависящие от ρ75ΝΤΚ в нейронах и некоторых клеточных штаммах.
В многочисленных работах показано, что на уровне центральной нервной системы апоптоз проявляется в различных патологиях, таких как боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона и прионные заболевания. Известно также, что ρ75ΝΤΙ< суперэкспрессируется при различных типах нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (АБ8) (Ьопдо Е.М. е! а1., Сигг. А1х11еипег Кек. 2007; 4: 503506; Ьо^ту К.8. е! а1., Атуо!^оρй. Ьа1ета1. 8е1ет. 01йег. Мо!ог. Иеигоп. И1котб. 2001;2: 127-34).
Результаты исследований указывают на то, что ρ75ΝΤΚ могут играть преобладающую роль в механизмах, приводящих к гибели нейронов в результате пост-ишемического апоптоза (Р.Р. Коих е! а1., 1. Иеитоксг, 1999, 19, 6887-6896).
Результаты исследований (V. Ие11а-В1апса е! а1., 1. Вю1. Сйет., 2001, 276: 38929-33), (8. ВаЫ/абек е! а1., Ргос. №1. Асаб. 8с1. И8А, 1994,91 10703-10706) подтверждают гипотезу, согласно которой ρ75ΝΤΚ может играть важную роль в гибели нейронов, вызванной инфекционным прионным белком (заразная губкообразная энцефалопатия) или белком бетаамилоидом (болезнь Альцгеймера).
Рецептор ρ75ΝΤΚ связан также с рецептором белка Иодо и участвует в сигнализации ингибиторных эффектов этих белков миелина при осевом росте. Поэтому рецептор ρ75ΝΤΚ играет главную роль в регулировании пластичности нейронов и во взаимодействиях нейроны-глия и, таким образом, является лучшей терапевтической мишенью для содействия восстановлению нервных клеток.
Было сделано предположение, что помимо нервной системы и нейродегенеративных заболеваний ρ75ΝΤΚ может играть роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как атеросклероз и ишемия миокарда (М.Ь. Восйа!оп-Р1а1а! е! а1., Ат. 1. Ра11юЕ 1995,146, 1-6; Н. Рег1тап, С1гси1а!юп, 1997,95, 981-987). В недавних работах отмечалось увеличение экспрессии ρ75ΝΤΚ и нейротрофинов и массивный апоптоз в заболеваниях атеросклерозом.
В ряде работ указано также на то, что ρ75ΝΤΚ является медиатором воспаления (К1й1 М. Ε! а1., Апп. Кйеит Όίκ. 2005; 64 (11):1542-9; Каусйаибйиб 8.Р. е! а1., Ргод. Вташ. Кек. 2004;146: 433-7, ^киока 8. е! а1., ВтЭ. РНагтасо1. 2001, 134: 1580-1586).
ρ75ΝΤΚ играет также решающую роль в биологии опухоли.
Известно, что многочисленные соединения взаимодействуют с системой ί^кА/NОБ/ρ75NΤК или имеют активность типа ΝΟΕ (фактор роста нервов, по-английски петуе дго\\111 1ас!ог). Так, в заявке на патент ШО 00/59893 описаны производные замещенных пиримидинов, обладающих активностью типа ΝΟΕ и/или увеличивающих активность ΝΟΕ на клетках РС12.
В заявке на патент ШО 03/104225 описаны соединения, обладающие сродством к рецепторам ρ75ΝΤΚ. Эти соединения сильно метаболизируются и проявляют высокую степень ингибирования гена НЕКО (!йе йитап Е!йег а до-до Ке1а!еб Оепе).
Ген НЕКО кодирует белок Κν11.1. ионного К+-канала. Этот белок известен своим вкладом в электрическую активность сердца. Когда мощность канала, проводящего электрический ток через клеточную мембрану, ингибируется действием лекарств, это может привести к потенциально смертельному заболеванию, именуемому ΟΤ синдромом. Некоторые лекарственные средства ингибировали этот белок, создавая риск внезапной смерти, как нежелательный побочный эффект. Это привело к тому, что ингибирование НЕКО стало центральной проблемой как в регулировании лекарственных средств, так и в их разработке (8апдшпе!б МС, Τ^^κ!аη^-Б^^оиζ^ М (Магсй 2006). НЕКО ρо!аκκ^ит сйаппе1к апб сагб1ас аггйубиша. Иа!иге 440 (7083): 463-9).
Объектом настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие сродством к рецепторам ρ75NΤК и не приводящие к нежелательным последствиям из-за сильного метаболизма и сильного ингибирования НЕКО, как соединения предшествующего уровня техники. Таким образом, изобретение имеет преимущество при разработке новых лекарственных средств.
Объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие формуле (I)
- 1 019074 где т равно 0 или 1;
А означает
и В означает атом водорода или А означает атом водорода и В означает:
означает азотсодержащий гетероцикл, выбранный из
1-3 означает 1, 2 или 3;
η равно 1 или 2;
К1 означает атом галогена, (С1-С4)алкил, трифторметил, (С1-С4)алкокси или трифторметокси;
К2 означает атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкил, трифторметил, (С1-С4)алкокси, трифторметокси или СООК;
Кб означает группу формулы
или
где КЗ и К4, находящиеся в любом из свободных положений, независимо означают атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкил, трифторметил, СООН, СОО(С1-С4)алкил, СОИН2 или ИНСОК;
К означает (С1-С6)алкил.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения составляют часть настоящего изобретения.
Эти соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, подходящих, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть настоящего изобретения.
В рамках настоящего изобретения подразумевают:
под атомом галогена: фтор, хлор, бром или йод;
под алкилом: насыщенную алифатическую группу, линейную или разветвленную. В качестве примера можно назвать (С1-С4)алкил, который может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил;
под фторалкилом: алкил, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;
под перфторалкилом: алкил, в котором все атомы водорода замещены атомом фтора, например, трифторалкилом;
под алкокси: -О-алкил, где алкил имеет значение, определенное выше.
Среди соединений формулы (I), объектов настоящего изобретения, другая группа состоит из соединений формулы (I), где т равно 0 или 1;
А означает
и В означает атом водорода
А означает атом водорода и В означает:
- 2 019074 означает группу формулы:
и
п=1 или 2;
К1 означает атом галогена или трифторметил;
К2 означает атом водорода, трифторметил или СООК;
К5 означает группу формулы
КЗ или К4 независимо означают атом водорода, галоген, трифторметил, ί.ΌΝΗ2. СООН или ННСОСН3;
в виде основания или соли присоединения с кислотой.
Среди соединений формулы (I), объектов настоящего изобретения, другая группа состоит из соединений формулы (I), где т равно 1;
А означает
и В означает атом водорода;
означает азотсодержащий гетероцикл, выбранный из
1-3 означает 1, 2 или 3; п равно 1 или 2;
К1 означает атом галогена, (С1-С4)алкил, трифторметил, (С1-С4)алкокси или трифторметокси;
К2 означает атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкил, трифторметил, (С1-С4)алкокси или трифторметокси;
К5 означает группу формулы
или
где КЗ и К4, находящиеся в любом из свободных положений, независимо означают атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкил, трифторметил, группу СООН или СОО(С1-С4)алкил, в виде основания или соли присоединения с кислотой.
Среди соединений формулы (I), объектов настоящего изобретения, другая группа состоит из соединений формулы (I), где т равно 1;
А означает:
и В означает атом водорода; означает группу формулы:
и
п=1 или 2; или п=1;
К1 означает атом водорода или трифторметил;
К2 означает атом водорода, атом галогена или трифторметил; К5 означает группу формулы:
КЗ или К4 независимо означают атом водорода, атом галогена или трифторметил; в виде основания или соли присоединения с кислотой.
Среди соединений формулы (I) - объектов настоящего изобретения, можно особенно назвать следующие соединения:
- 3 019074 соединение №1: 1 -[4-(3 -1рифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[8-(5 -трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон;
соединение №2: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил] -2-(8-пиримидин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этанон;
соединение №3: 2-(3-пиразин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)-
3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №4: 2-(8-пиримидин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №5: 1 -[4-(3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[3 -(5 -трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]этанон;
соединение №6: 2-(8-пиридин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)-
3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №7: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-трифторметилпиридин-
2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил] этанон;
соединение №8: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил]этанон;
соединение №9: 2-(8-хинолин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)-
3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №10: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[3-(5-трифторметилпиридин-
2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил] этанон;
соединение №11: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-фторпиримидин-2 -ил) -3,8 -диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил] этанон;
соединение №12: 2-[8-(5-бромпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №13: 1-[4-(3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(5трифторметилпиридин-2 -ил) -2,5 -диазабицикло [2.2.1]гепт-2 -ил] этанон;
соединение №14: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(5-трифторметилпиридин2-ил)-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2 -ил] этанон;
соединение №15: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[5-(5трифторметилпиридин-2 -ил) -2,5 -диазабицикло [2.2.1]гепт-2 -ил] этанон;
соединение №16: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-(5-пиридин-
2- ил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил)этанон;
соединение №17: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(5фторпиримидин-2 -ил) -2,5 -диазабицикло [2.2.1]гепт-2 -ил] этанон;
соединение №18: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[9-(5трифторметилпиридин-2-ил)-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этанон;
соединение №19: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №20: 1-[4-(3-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил]этанон;
соединение №21: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №22: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил]этанон;
соединение №23: 1-[4-(3,5-бис-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ил]этанон;
соединение №24: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ил]-1-(4-т-толил-3,6дигидро-2Н-пиридин-1-ил)этанон;
соединение №25: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[8(пиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ил]этанон;
соединение №26: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[3 -(5фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил]этанон;
соединение №27: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-(8-пиридин-
3- ил-З,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этанон;
соединение №28: метиловый эфир 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-ил]-2-оксоэтил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)никотиновой кислоты;
соединение №29: 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2оксоэтил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)никотиновой кислоты;
соединение №30: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[8-(6трифторметилпиридин-3 -ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил]этанон;
соединение №31: 2-[8-(5-хлорпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
- 4 019074 соединение №32: 1-[4-(4-хлор-3 -1рифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-(8-хинолин-
2- ил-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ил)этанон;
соединение №33: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон;
соединение №34: 2-[8-(6-хлорпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №3 5: 1-[4-(3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил] -2-[8-(3 трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил] этанон;
соединение №36: этиловый эфир 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-ил]-2-оксоэтил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)никотиновой кислоты;
соединение №37: 2-(8-пиразин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3 -ил)-1-[4-(3 -трифторметилфенил)-
3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №3 8: 2-(8-пиримидин-4-ил-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил)-1-[4-(3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этанон;
соединение №3 9: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-(8-пиразин2 -ил-3,8 -диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил)этанон;
соединение №40: 2-(8-пиразин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-т-толил-3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -ил] этанон;
соединение №41: метиловый эфир 2-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-ил]-2-оксоэтил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты;
соединение №42: 2-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2оксоэтил}-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил)пиримидин-5 -карбоновая кислота;
соединение №43: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-3-[8-(5фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ил]пропан-1-он;
соединение №44: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[5-(5фторпиримидин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил]этанон;
соединение №45: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3метоксифенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №46: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[5-(6трифторметилпиридазин-3 -ил) -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил] этанон;
соединение №47: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[3-(3трифторметил-4-хлорфенил) -2,5 -дигидропиррол-1 -ил] этанон;
соединение №48: 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2оксоэтил}-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил)никотинамид;
соединение №49: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(2,3дихлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №50: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[8-(6фторпиридин-3 -ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил] этанон;
соединение №51: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[5-(3трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №52: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[3-(3трифторметилфенил)-2,5 -дигидропиррол-1 -ил] этанон;
соединение №53: метиловый эфир 3-(1-{2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-
3- ил]ацетил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)бензойной кислоты;
соединение №54: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[5-(2трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
соединение №55: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-(8пиримидин-5 -ил-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил] этанон;
соединение №56: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3трифторметоксифенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этанон;
соединение №57: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[5-(6трифторметилпиридазин-3 -ил) -2,5 -диазабицикло [2.2.2] окт-2-ил] этанон;
соединение №58: Ы-[6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2оксоэтил}-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил)пиридин-3 -ил] ацетамид;
соединение №59: 2-[8-хинолин-3-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметил-4хлор фенил) -3,6 -дигидро -2Н-пиридин-1 -ил] этанон, в виде основания или соли присоединения с кислотой.
Далее под защитной группой Рд подразумевают группу, которая позволяет, с одной стороны, во время синтеза защитить такую реакционноспособную группу, как гидрокси или амин, и, с другой стороны, восстановить целиком реакционноспособную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и удаления защиты приведены в РгЩссОус Сгоирз ίη Огдаше 8уп1йс518, Сгсеп с1 а1., 2ηά Εάίΐίοη (1ойи Айсу & 8оиз., №\ν Уогк).
- 5 019074
В соответствии с настоящим изобретением можно получить соединения общей формулы (I) согласно следующему способу.
Более конкретно, способ получения соединений общей формулы (I), где А, В, т, η, А, К5 имеют значения, определенные выше, включает взаимодействие соединения формулы (II)
где А, В, т, η имеют те же значения, что и в общей формуле (I), и На1 означает атом галогена, например, хлор, с соединением общей формулы (III):
Н-Н-К5 (III) где А и К.5 имеют те же значения, что и для общей формулы (I), согласно способам, известным специалисту в данной области, например, в присутствии основания, в растворителе, описанном в АО 03/104225. Так, в качестве примера можно назвать такие органические основания, как триэтиламин, Ν,Νдиизопропиламин, диизопропилэтиламин (ΌΡΕΑ) или Ν-метилморфолин, или карбонаты или бикарбонаты щелочного металла, такие как карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия, в отсутствие или в присутствии йодида щелочного металла, такого как йодид калия или йодид натрия. Реакцию проводят в таком растворителе, как ацетонирил, Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), Ν-метилпирродинон, толуол или пропан-2-ол, в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя. Под комнатной температурой подразумевают температуру от 5 до 25°С. К примеру, реакцию можно проводить в присутствии бикарбоната натрия, йодида натрия в таком растворителе, как ДМФ.
В соединениях общей формулы (I), полученных таким образом, К, К1, К2, К3, К4, К6 и К7 можно менять с помощью реакций, обычно используемых специалистом, как, например, путем гидролиза сложноэфирной группы для получения карбоксильной группы.
Как правило, соли присоединения с кислотой соединений общей формулы (I) могут быть получены добавлением соответствующей кислоты, такой как соляная, бромисто-водородная, щавелевая кислота.
В случае необходимости соединения формулы (III) в виде их солей могут быть получены из соответствующих соединений формулы (VII)
где А и К5 имеют значения, определенные в формуле (I), и Рд означает защитную группу атома азота А. Предпочтительно Рд означает группу бензил, и удаление защиты осуществляется классическими способами, хорошо известными специалисту, например, каталитическим гидрированием на Рб/С или обработкой хлорформиатами, затем гидролизом в кислой среде.
Соединения формулы (VII) могут быть получены из соединений формулы (VIII)
Рд-И-Н (VIII) и (IX)
- 6 019074 где Рд, Р5 имеют значения, определенные выше, и На1 означает атом водорода, предпочтительно хлора. Эту реакцию проводят, как правило, в тех же условиях, что и реакцию получения соединений формулы (I) из соединений формулы (II) и (III).
В альтернативном варианте соединения формулы (III) могут быть получены сочетанием Бухвальда в присутствии предварительно выбранного катализатора палладия и фосфина, используя в качестве рас творителя инертные растворители, такие как толуол или ксилол, при температуре в интервале между комнатной температурой и 110°С.
Примеры таких реакций описаны в экспериментальной части.
Соединения формулы (II) могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы (IV)
где А, В, т имеют значения, определенные в общей формуле (I); в случае необходимости, в виде соли присоединения с кислотой, и соединения формулы (V)
ДОА (V) где На1 и η имеют значения, определенные для формулы (II), и На1' означает атом галогена, идентичный или отличный от На1. Предпочтительно На1' означает атом хлора.
Эту реакцию проводят, как правило, в присутствии основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в таком растворителе, как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан или смесь этих растворителей, при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры. Соединения формулы (V), как правило, коммерчески доступны.
В случае необходимости соединения формулы (IV) в виде соли присоединения с кислотой могут быть получены из соединений формулы (А!)(а) или (Ь)
где К1, Р2 и т имеют значения, определенные выше, дегидратацией.
Дегидратацию проводят в кислой среде, используя, например, концентрированную соляную кислоту или смесь уксусная кислота/соляная кислота или смесь уксусная кислота/серная кислота, при температуре в интервале от комнатной температуры до 140°С. Реакцию можно также проводить, используя ртолуолсульфоновую кислоту в таком растворителе, как толуол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры образования флегмы.
В альтернативном варианте соединения формулы (IV), когда т=1, могут быть получены из соединения формулы (X)
где А и В имеют значения, определенные выше, путем образования четвертичного бензиламмония, с последующим восстановлением боргидридом натрия в таких растворителях, как метанол или диоксан, в интервале температур от 0°С до комнатной температуры, и дебензилированием, проводимым обычными способами, хорошо известными специалисту способами, например, каталитическим гидрированием на Рб/С. затем гидролизом в кислой среде.
Примеры таких реакций описаны в экспериментальной части.
В случае необходимости способ по изобретению содержит следующую стадию, состоящую в выделении полученного желаемого продукта.
Продукты формул (VI), (V), (VIII), (IX), (X) и реактивы, когда способ их получения не описан, коммерчески доступны, или описаны в литературе, или же могут быть получены описанными способами или способами, известными специалисту в данной области.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения объектом являются также соединения формулы (II)
- 7 019074
(II) где А, В, т, η и На1 имеют значения, определенные выше; в виде основания или соли присоединения с кислотой. Эти соединения используются как промежуточные продукты в синтезе соединений формулы (I).
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений по изобретению. Эти примеры не носят ограничительный характер и приведены лишь для иллюстрации настоящего изобретения. Номера соединений в примерах соответствуют номерам, данным в нижеследующей таблице, которая иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений по изобретению.
Физико-химические измерения проводились следующим образом.
Точки плавления определяли на аппарате ВисЫ В540. Спектры ядерного магнитного резонанса протона (ЯМР 1Н) были зарегистрированы в следующих условиях:
a) при 500 МГц на аппарате Вгикег, снабженном консолью Ауапсе III;
b) при 400 МГц на аппарате Вгикег, снабженном консолью Луапсе I.
Химические сдвиги приведены в ррт относительно частоты ТМ8.
Все спектры зарегистрированы при температуре 40°С.
Сокращения, используемые для характеристики сигналов, следующие: 8=синглет, Ьз=широкий синглет, т=мультиплет, Ьт=широкий мультиплет, б=дублет, Ьб=широкнй дублет, 1=триплет, с.|=квадруплет.
* = не интегрируемый из-за интерференции с широким пиком, возникающим из-за воды.
** = не интегрируемый из-за интерференции с широким пиком, возникающим из-за растворителя ΚΜΝ.
2Хт = 2 частично наложенные друг на друга мультиплета.
НРЬС проводили с помощью системы ТйегтоЕ1ес1гоп ЬСО Эеса ХР Мах, снабженной детектором для масс-спектрометрии на ионных ловушках, а также детектором с диодным стержнем.
Условия анализа путем жидкостной хроматографии, связанной с масс-спектрометрией (ЬС/иУ/М8), следующие.
Хроматографическая система А:
элюент А = Н2О + 0,01% ТЕЛ;
элюент В = СН3С^ градиент от 98% А до 95% В за 10 минут, затем элюирование 95% В в течение 5 мин;
расход 0,5 мл/мин, температура 40°С;
впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с СН3СВ:Н2О=9:1.
Хроматографическая система В:
элюент А = Н2О + 0,05% ТЕА;
элюент В = №3ΟΝ + 0,035% ТЕА;
градиент от 98% А до 95% В за 12 мин, затем элюирование 95% В в течение 3 мин;
расход 0,7 мл/мин; температура 40°С;
впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с СН3СN :Н2О=9: 1.
Хроматографическая система С:
элюент А = буфер ацетат аммония 5 мМ рН 6,5;
элюент В = СН3С^ градиент от 98% А до 95% В за 10 мин, затем элюирование 95% В в течение 5 мин;
расход 0,5 мл/мин; температура 40°С;
впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с №3ΟΝ :Н2О=9: 1.
Хроматографическая система Ό:
элюент А = Н2О + 0,005% ТЕА;
элюент В = СН3С^ градиент от 95% А до 90% В за 17 мин, затем элюирование 90% В в течение 5 мин;
расход 0,3 мл/мин; температура 30°С;
впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с ί.Ή3ί.’Ν :Н2О=9: 1.
Хроматографическая система Е:
элюент А = буфер ацетат аммония 5 мМ рН 6,5, элюент В = СН3С^ градиент от 95% А до 90% В за 17 мин, затем элюирование 90% В в течение 5 мин;
расход 0,3 мл/мин; температура 30°С;
впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с ί.Ή3ί.'Ν :Н2О=9: 1.
Хроматографическая система Е:
элюент А = Н2О + 0,005% ТЕА;
- 8 019074 элюент В = СН3СЫ;
градиент от 95% А до 90% В за 22 мин, затем элюирование 90% В в течение 7 мин; расход 0,3 мл/мин; температура 40°С;
впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с СН3СЫ :Н2О=9:1;
Хроматографическая система О:
элюент А = Н2О + 0,01% ТЕА;
элюент В = СН3СЫ;
градиент от 80% А до 60% В за 15 мин, затем от 60% А до 100% В за 5 мин, затем элюирование 100% В в течение 5 мин;
расход 0,4 мл/мин; температура 40°С.
впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с СН3СЫ :Н2О=9: 1.
Хроматографическая система Н:
элюент А = Н2О + 0,01% ТЕА;
элюент В = СН3СЫ; градиент от 80% А до 95% В за 19 мин, затем элюирование 95% В в течение 3 мин; расход 0,5 мл/мин; температура 40°С;
впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с СН3СЫ :Н2О=9: 1.
Продукты обнаружены в УФ при 220 нм.
Используемые колонки С18 с гранулометрией от 2 до 4 мкм, предпочтительно 3,5 мкм.
Масс-спектрометрический раздел:
тип ионизации: положительное электрораспыление (Е81+);
сканирование от 100 до 1200 а.е.м.
Хроматографию в тонком слое проводили на пластинах ССМ с силикагелью Мегск 8Шса де1 60. Силикагель для хроматографии на колонке с мгновенным испарением поставляется на рынок фирмой Вю1аде.
Все используемые растворители имеют чистоту геадеп! дгабе или НРЬС дгабе.
Получение продукта 1. Гидрохлорид 2-[8-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]октана.
Загружают 0,9 г 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (IX), 1 г 1-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана, 0,75 г карбоната калия и 0,33 г №11 в 8 мл ДМФ. Реакцию проводят в микроволновом инициаторе Βίο!аде® в течение 30 мин при 160°С. Затем выливают в раствор, насыщенный хлоридом натрия, и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Иа28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Выделяют 1,5 г маслянистого вещества, которое очищают хроматографией с мгновенным испарением на колонке Вю1аде® с использованием элюента циклогексан 98/этилацетат 2. Выделяют 440 мг светлого масла. 0,44 г соединения, полученного на предыдущей стадии, гидрируют при 45°С при атмосферном давлении в течение 4 ч в 20 мл этанола, 2 мл изопропанол. НС1, в присутствии 0,14 г Рб/С 10%. Фильтруют, упаривают в вакууме и выделяют 350 мг основного продукта в виде твердого белого вещества.
Получение продукта 2. Гидрохлорид 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана.
Загружают 1,44 г 2-хлор-5-фторпиримидина, 2,2 г 1-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана, 1,7 г карбоната калия и 0,73 г Νι1 в 27 мл Ν-метилпирролидона. Нагревают при 110°С в течение 5 ч. Затем выливают в водный раствор, насыщенный хлоридом натрия, и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над №128О4. фильтруют и упаривают в вакууме. Выделяют 3,2 г маслянистого вещества, которое очищают хроматографией с мгновенным испарением на колонке Вю1аде® с использованием элюента циклогексан 95/этилацетат 5. Выделяют 1,4 мг твердого белого вещества, которое растворяют в 35 мл 1,2-дихлорэтана. При 0°С добавляют 0,72 мг 1-хлорэтилхлорформиата и оставляют перемешиваться в токе азота в течение 10 минут при 0°С и затем в течение 3 ч при 85°С. Растворитель выпаривают и добавляют 35 мл метанола. Нагревают в течение 30 мин при температуре образования флегмы. Выпаривают растворитель и осадок обрабатывают изопропанолом. Получают белое твердое вещество, которое фильтруют, и выделяют 900 мг основного продукта. Т. пл. 236-239°С.
Получение продукта 3. Гидрохлорид 2-[8-(3-пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана.
Загружают 0,39 г 3-бромпиридина, 1 г 1-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана, 0,07 г ацетата палладия, 0,34 г трет-бутоксида натрия и 0,06 г три-трет-бутилфосфина в 8 мл о-ксилола. Нагревают при 12 0°С в течение 6 ч. Фильтруют через целит и упаривают растворитель. Выделяют 1,3 г маслянистого вещества, которое очищают хроматографией с мгновенным испарением на колонке Вю1аде® с использованием элюента циклогексан 6/этилацетат 4. Выделяют 700 мг светлого масла. Соединение, полученное на предыдущей стадии, гидрируют при 40°С при атмосферном давлении в течение 4 ч в 29 мл этанола, 2 мл изопропанола.НС1, в присутствии 0,35 г Рб/С 10%. Фильтруют, упаривают в вакууме и выделяют 500 мг основного продукта в виде светлого твердого вещества.
Получение продукта 4. Гидрохлорид метилового эфира 3,8-диазабицикло[321]окт-8-ил-никотиновой кислоты.
Загружают 0,42 г метил 6-хлорникотината (IX), 0,5 г 1-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана, 0,4 г
- 9 019074 карбоната калия и 0,17 г Ναΐ в 7 мл Ν-метилпирролидона. Нагревают в течение 7 ч при 110°С. Затем выливают в водный раствор, насыщенный хлоридом натрия, и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над №ь8О4, фильтруют, упаривают в вакууме. Выделяют 1,1 г маслянистого вещества, которое очищают хроматографией с мгновенным испарением на колонке Вю1адс® с использованием элюента циклогексан 8/этилацетат 2. Выделяют 520 мг светлого масла. Продукт, полученный на предыдущей стадии, гидрируют при 40°С при атмосферном давлении в течение 2 ч в 20 мл этанола, 2 мл изопропанола.НС1, в присутствии 0,22 г Рб/С 10%. Фильтруют, упаривают в вакууме и выделяют 440 мг основного продукта в виде белого твердого вещества.
Получение продукта 5. Гидрохлорид 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина.
В колбу, снабженную механической мешалкой, загружают 50 г 4-(3-трифторметилфенил)-4пиперидинола в 377 мл воды и 514 мл концентрированной соляной кислоты. Оставляют нагреваться с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Выпадает белый осадок. Осадок фильтруют на воронке Бюхнера и сушат в сушильном шкафу. Выделяют 37 г белого твердого вещества. Т.пл. 203-204°С.
Получение продукта 6. Гидрохлорид 4-(3-трифтрометил-4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Поступают так же, как при получении продукта 5, но используя 4-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-4пиперидинол вместо 4-(3-трифторметилфенил)4-пиперидинола, получают основное соединение. Т.пл. 263-265°С.
Получение продукта 7. Гидрохлорид метилового эфира 3-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)бензойной кислоты.
Загружают 10,9 г метилового эфира 3-(пиридин-3-ил) бензойной кислоты, 90 мл толуола, 8,72 г бензилбромида и нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Упаривают и обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 19,65 г твердого вещества, которое растворяют в 540 мл метанола. Медленно добавляют при 0°С 3,7 г боргидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.
Выпаривают растворитель, извлекают осадок водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Να28Ο.1, фильтруют и упаривают в вакууме. Выделяют 18 г маслянистого вещества, которое очищают хроматографией с мгновенным испарением с использованием элюента циклогексан 8/этилацетат 2. Выделяют 10 г масла. Продукт, полученный на предыдущей стадии, гидрируют при 40°С при атмосферном давлении в течение 2 ч в 200 мл метанола, 5 мл изопропанола.НС1, в присутствии 1,2 г Рб/С 10%. Фильтруют, упаривают в вакууме и выделяют 440 мг основного продукта в виде белого твердого вещества. Т.пл. 160-162°С.
Получение продукта 8. 2-Хлор-1-[4-(3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этанон.
В колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают в виде суспензии 3,44 г продукта 5 в 33,5 мл дихлорметана. Добавляют 3,8 мл триэтиламина и температуру доводят до 0°С. При 0°С медленно вливают 1,01 мл хлорацетилхлорида, т.е. соединение общей формулы (V), в которой На1=На1'=С1 и п=1. Оставляют перемешиваться на 1,5 ч и выливают в воду. Экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Выделяют 4,1 г темного маслянистого жира, растирают, затем оставляют на холоде. Декантируют и выпаривают отстоявшуюся жидкость в вакууме. Выделяют 420 мг светлого масла.
Получение продукта 9. 2-Хлор-1- [4-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил] этанон.
Поступая так, как при получении продукта 8, но используя продукт 6 вместо продукта 5 и очищая сырой продукт хроматографией с мгновенным испарением, получают основное соединение в виде белого твердого вещества.
Получение продукта 10. Метиловый эфир 2-(хлорацетил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-илбензойной кислоты.
Поступая так же, как при получении продукта 9, но используя продукт 7 вместо продукта 6, получают основное соединение в виде белого твердого вещества.
Пример 1. Соединение №1.
1-[4-(3-Трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-трифторметилпиридин-2-ил)3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон и его оксалат подвергают взаимодействию 0,19 г продукта 1, 0,18 г продукта 8, 0,18 г карбоната калия и 0,04 г Να1 в 4,5 мл ДМФ. Реакцию проводят с помощью микроволнового инициатора Вю1адс® в течение 30 мин при 180°С. Выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над №ь8О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Выделяют 250 мг маслянистого вещества. Очищают хроматографией с мгновенным испарением, используя колонку Βίο1адс®, элюируя смесью циклогексан 8/этилацетат 2. Выделяют 100 мг масла. Путем реакции солеобразования с щавелевой кислотой получают 80 мг белого твердого вещества.
ЯМР (Аппарат Ь). δ (м.д., ДМСО-66): 1,80-2,05 (т, 4Н), 2,41-2,6 (м, **), 2,59-2,84 (м, 3Н), 3,5 (шир.с 1Н), 3,31 (шир.с 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 4,66 (шир.с 2Н), 6,36 (м, 1Н), 6,87 (м, 1Н) 7,57-7,67 (м, 2Н), 7,70-7,82 (м, 3Н), 8,40 (шир.с 1Н).
- 10 019074
Пример 2. Соединение №11.
1-[4-(3-Трифторметил-4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-(8-(5-фторпиримидин-2-ил)3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон подвергают взаимодействию 40,1 г продукта 9, 26,6 г продукта 2, 30 мл диизопропилэтиламина и 1500 мл ДМФ. Нагревают в течение 3 часов при 100 °С. Выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Выделяют 69 г маслянистого вещества. Очищают хроматографией с мгновенным испарением на колонке, которую элюируют смесью гексан 7/этилацетат 3. Выделяют 42,14 г основного продукта. Обрабатывают диэтиловым эфиром, фильтруют и получают 33,45 г белого твердого вещества.
ЯМР (Аппарат а). (м.д., ДМСО-66): 1,72-1,98 (м, 4Н), 2,38 (м, 2Н), 2,45-2,54 (м, **), 2,56-2,74 (м, 3Н), 3,14 (с, 1Н), 3,18 (с, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 4,12 (шир.с 1Н), 4,36 (шир.с 1Н), 4,59 (м, 2Н), 6,38 + 6,41 (2Хм, 1Н), 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,75 (шир.д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,82 (шир.д, 1=Гц, 1Н), 8,42 (шир.с 2Н).
Пример 3. Соединение №27.
1-[4-(3-Трифторметил-4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(3-пиридин-2-ил)-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон. Поступая так же, как в примере 2, но используя продукт 3 вместо продукта 2, получают основное соединение в виде свободного основания.
ЯМР (Аппарат а). δ (м.д., ДМСО-66): 1,77-1,98 (м, 4Н), 2,40-2,67 (м, **), 3,09 (с, 1Н), 3,13 (с, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 4,11 (шир.с 1Н), 4,26-4,40 (м, 3Н), 6,38 (м, 0,5Н), 6,42 (м, 0,5Н), 7,11-7,22 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,76 (шир.д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,82 (шир.д, 1=2 Гц, 1Н), 7,86 (шир.с 1Н), 8,19 (м, 1Н).
Пример 4. Соединение №28.
Метиловый эфир 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2оксоэтил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)никотиновой кислоты и ее гидрохлорид. Поступая так же, как в примере 2, но используя продукт 4 вместо продукта 2, получают основное соединение в виде свободного основания. Растворяют в диэтиловом эфире и добавляют раствор изопропанола, насыщенного НС1, образуется гидрохлорид в виде твердого стекловидного вещества.
ЯМР (Аппарат а). δ (м.д., ДМСО-66): 2,12 (м, 2Н), 2,24 (м, 2Н), 2,46-2,55 (м, **), 2,60 (шир.с, 1Н), 3,27 (м, 2Н), 3,46-3,64 (м, 3Н), 3,72 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 4,05 (шир.с, 1Н), 4,17 (шир.с, *), 4,20-4,36 (м, *), 4,89 (шир.с, 2Н), 6,37 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,69-7,78 (м, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 8,71 (м, 1Н), 9,4-10,1 (шир.с, 1Н).
Пример 5. Соединение №29.
6-(3-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-оксоэтил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)никотиновой кислоты и ее фумарат растворяют 0,35 г продукта 4 в 3 мл водного раствора НС1 35%. Нагревают при температуре образования флегмы в течение одного часа, промывают этиловым эфиром. Доводят значение рН до 5 раствором ΝαΟΗ и экстрагируют этилацетатом. Сушат и упаривают органическую фазу и получают 220 мг твердого стекловидного вещества. Растворяют в изопропаноле и добавляют раствор фумаровой кислоты в изопропаноле. В осадок выпадает фумарат, который фильтруют.
Выделяют 70 мг основного продукта в виде белого твердого вещества.
ЯМР (Аппарат а). δ (м.д., ДМСО-66): 1,74-2,07 (м, 4Н), 2,31-2,55 (м, **), 2,58-2,76 (м, 3Н), 3,09-3,36 (м, *), 3,68 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 4,12 (шир.с, 1Н), 4,35 (шир.с, 1Н), 4,64 (шир.с, 2Н), 6,40 (м, 1Н), 6,64 (с, 2Н), 6,76 (м, 1Н), 7,71 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,82 (шир.с, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 8,62 (шир.с, 1Н), 12,113,4 (м, 2Н).
Пример 6. Соединение №53.
Метиловый эфир 3-(1-{2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]ацетил}1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)бензойной кислоты. Поступая так же, как в примере 2, но используя продукт 10 вместо продукта 9, получают основное соединение в виде свободного основания.
ЯМР (Аппарат а). δ (м.д., ДМСО-66): 1,66 (м, 2Н), 1,78-1,99 (м, 2Н), 2,23-2,35 (м, 2Н), 2,35-2,46 (м, 2Н), 2,57-2,75 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,61 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 4,34 (с, 1Н), 4,50-4,72 (м, 3Н), 6,41 (м, 0,5Н), 6,46 (м, 0,5Н), 7,54 (м, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,96 (шир.с, 0,5Н), 8,02 (шир.с, 0,5Н), 8,43 (м, 2Н).
В следующей таблице дано описание примеров соединений, полученных в результате применения и/или адаптации описанных способов с помощью соответствующих исходных реактивов и продуктов:
В ^„(ΟΗΡ,,-νν-Κδ о
т
- 11 019074
Ν А в т νν Р5 η 8е1 РЕ 1СМ5
1 н -Д- Оксалат 217-219 МН* 525 г.114,9 Способ Е
2 н -Д- '’ν - 181-183 МН* 424 г.1. 8,6 Способ А
3 н -д- А Оксалат - М+ = 458 г.1. 10,9 Способ Е
4 н —г/[Д— X НС1 - М+ = 458 г.1. 8,8 Способ ϋ
5 СР.Хк н Оксалат - М+ = 525 г1. 11,8 Способ Е
6 ДХ н ~Д“ А Оксалат 123-126 МН* 457 г.Т. 8 Способе
7 Хк н ~СА А 1 Оксалат 163-164 МН* 491 г.1. 9,0 Способе
8 ХД СЕ А н 1 — (/ГД— \Д/ ГА 1 Оксалат 214-215 МН+ 559 г.1. 7,2 СпособА
9 СЕ3-''^'А^'-- н 1 -X- до 1 - - М+ = 507 Γ.ί. 6,1 Способ А
10 С1... ί Ί н 1 -Д- гА 1 Оксалат - М+ = 491 г.1. 5,7 Способ А
11 X н 1 -«о- 128-130 ЛЛН+ 510 г.Т. 6.3 Способ А
12 ЭЛ н -Д- Аг Ν Α - 147-149 МН+ 570 г.1. 6,8 Способ А
13 ДЛ н ~νΧΧ ιΤ1 Оксалат - М+ =511 Γ.1.13,0 Способе
14 н 1 -Д- гА Оксалат 129-131 МН* 477 гЛ- 8.0 Способ©
15 эл н 1 -Д- г?1 Оксалат - М+ = 545 Г.1 6.2 Способ А
16 СРА^-АА н 1 -д- А Оксалат 135-137 МН* 477 г.1. 8,1 Способ С
17 ;х н 1 -Д- А' НС1 247-250 МН* 496 г.1. 4,7 Способ Н
18 СКА СрД^АА н 1 -Д- ДУ ГТ Оксалат - М+ - 573 Γ.ί. 7,2 Способ А
19 н 1 -Д'- ДА дХ - 154-155 МН* 476 г.1. 6,0 Способ А
20 X н 1 -д- X 1 146-147 МН+ 442 г.1. 5,7 Способ А
21 1 X срД^А''·-, н 1 -Д- Ад-Γ А НС! 227-229 МН+ 476 гЛ. 5,9 Способ А
22 XX н 1 -Д- ί'4γρ - 157-159 МН+ 442 Γ.ί. 6,0 Способ А
23 СР, Да н 1 ~ν\0ν~ Ν-^νΡ ανΧ 1 НС! 205-206 МН+ 544 г.1 6,9 Способ А
- 12 019074
Оксалат
Оксалат
Оксалат
Оксалат
Фумарат
133-134
136-137
Фумарат
219-220
135-136
203-204
Оксалат
Оксалат
Оксалат
Оксалат
Фумарат
150-151
Оксалат
Оксалат
Оксалат
205-207
200-201
МН+ 422
г.1.5,8 Способ А МН+ 492
г.1. 6,1 Способ А МН+ 510 г I. 5.6
Способ А
МН+ 491
г.1.4,9
Способ А
М+= 549
г.1. 6,6 Способ А МН+ 535
г.1. 5,9
Способ А МН+ 559 гХ 6,7 Способ А МН+ 525
г.1.6,5
Способ А
МН+541
г.1. 6,1
Способ А МН+ 509 гХ 6,2
Способ А
МН+ 525
ГХ 6,3 Способ А МН+ 525
г.1. 6,0 Способ А
МН+ 563
г.1. 6,9 Способ В МН+ 457
г.1 5,6 Способ В МН+ 458
ГХ 5,1 Способ А МН+ 492
г.1. 5,6 Способ А МН+ 404 гХ 4,4 Способ А
МН+ 550 гХ 6,5 Способ А
МН+ 536 гХ 5,5 Способе МН+ 525
г.1 5,8
Способ А М+=510 гХ 6,1 Способ А МН+ 438
г.1. 5,4
Способ В
МН+ 546 гХ 6,1
Способ В
МН+496
Г.1. 5.6
Способ^
- 13 019074
48 1 Л Н Ν — лл 1 - 241-242 МН+ 534 г.1. 5.0 Способ В
49 адД С1 Н 1 ~С/- 1 -- 127 МН+ 476 г.1. 5.7 Способ
50 I л СР,'''''' н 1 -д- ДТ 1 Оксалат 160-161 МН+ 509 г.1. 6,0 СпособА
51 Н ДА 1 Ы'^Д-'Р ϊ Ί н 1 156-157 МН+ 476 г.1 5,9 СпОСОбА
52 /л ·. н 0 ”4, Ν' ! ρ а/ 1 - 195-196 МН+ 462 г.1. 5,5 СпособА
53 Н АХ 1 —|/Γ^ν- Ά/ 1 - 140-143 МН+ 466 г.1. 5.1 СпособА
54 Н Т СР, 1 —ν\0ν~ Л э 1 Оксалат 215-217 МН+ 476 г.1. 5,6 СпособА
55 С'%^1 1Л Н 1 -О ,о 1 НС! 215-217 МН+ 492 г.1. 5,6 СпособА
56 ОС^зЛ-'-Л, Н 1 АТ 1 - 135-136 МН+ 492 г.1. 5,7 СпособА
57 I л Н 1 -~О- А* 1 - 161-162 МН+560 г.1.6,4 СпособА
58 ДА н 1 д>- ,N300-1, А х N 1 МН+ 549
59 СК срД'а^. н 1 ли? 1 - - МН+ 541 г.1.5,8 СпособА
Соединения по изобретению составляют объект биохимических исследований.
Клеточная культура:
Штамм 8Η-8Υ-5Υ (человеческая нейробластома) обычным образом культивировали в культуральной среде ΌΜΕΜ (по-английски Эи1Ьессо'5 ΜοάίΓίοά Еад1е'8 Ме4шт)(61Ьсо ВКЬ, Егапсе), содержащей 8УЕ (5%) (фетальная телячья сыворотка) (Воейппдег Маппйет, А11етадпе), пируват натрия (1 мМ) и глутамин (4 мМ) в культуральных сосудах, покрытых коллагеном (Вес!оп Пюкшкоп, Ргапсе).
Материнский штамм 8Κ-Ν-ΒΕ (человеческая нейробластома) и клон Вер 75, стабильно образующие полную форму рецептора р75ИТК человека (8Κ-Ν-ΒΕ Вер 75), культивировали обычным образом в культуральной среде КРМф содержащей 8УЕ (5%), пируват натрия (1 мМ) и глутамин (4 мМ). Для клеток 8Κ-Ν-ΒΕ Вер 75 добавляли гигромицин (200 мкл/20 мл среды) в качестве агента селекции.
Изучение связывания I Ν&Ρ и рецептора р75
Изучение связывания ΝΟΕ (фактор роста нервов, меченный радиоактивным изотопом йод-125, Атегкйат - 2000 С1/тто1) проводили на клеточной суспензии штамма 8Κ-Ν-ΒΕ Вер 75 в соответствии со способом, описанным ^еккатр (№игоп, 1991, 6, 649-663). Неспецифическое связывание определяли путем общего связывания через один час предварительной инкубации клеток при 37 °С в присутствии ΝΟΕ, не меченного радиоактивным изотопом (1 мкМ). Специфическое связывание определяли по разнице между измерением общего связывания и неспецифического связывания. Сравнительные эксперименты проводили, используя концентрацию ΝΟΕ-йодированного (124 ΝΟΡ), равную 0,3 нМ. Ингибирующие концентрации 50% (Ο50) фиксации 124 ΝΟΡ на рецепторе р75ЖК соединений по изобретению являются низкими и варьируют в пределах от 10-6 до 10-11М.
В этом исследовании соединения формулы (I) проявляют активность в концентрации Ο50, которая варьирует в пределах от 10-6 до 10-11М. Например, соединения №1, 2, 7 и 11 показали концентрацию Ο50, равную, соответственно, 1,35 нМ, 0,18 нМ, 0,29 нМ и 0,98 нМ.
Изучение димеризации рецептора р75етк независимо от его лиганда
Изучение димеризации рецептора р75ОТК провели на клеточной суспензии штамма 8Κ-Ν-ΒΕ Ве! 75. Клетки (2,5х104 клеток/лунки) поместили в лунки (96-луночные планшеты) на 24 ч, затем предварительно выдержали в течение 1 ч при 37°С в присутствии или в отсутствие соединений по изобретению. Затем добавили супернатант, полученный из культуры человеческих клеток почечного происхождения НЕК293, выделяя через 48 ч трансфекции и отделяя растворимую форму рецептора р75ЖК (внеклеточная часть рецептора), связанную с щелочной фосфатазой, при конечной концентрации 10 нМ. Количественное определение специфического связывания растворимого рецептора р75ЖК с рецептором, находящим
- 14 019074 ся на клетках 8Κ-Ν-ΒΕ Вер 75, установили путем измерения энзиматической активности щелочной фосфатазы после инкубирования клеток в течение 1 ч при 37°С в присутствии супернатанта. После фильтрации и переноса фильтров в 24-луночные планшеты активность щелочной фосфатазы определяли путем добавления хемолюминесцента СЭР-81аг (геабу-Ю-ике, КосНе). Ингибирующие концентрации 50% (О50) димеризации рецептора ρ75ΝΤΚ соединений по изобретению являются низкими и варьируют в пределах от 10-6 до 10-11М.
В этом испытании соединения формулы (I) проявляют активность при концентрации Ο50, которая варьирует в пределах от 10-6 до 10-11М.
Например, соединения №1, 3, 8, 11, 27, 28, 29 и 53 показали концентрации Ο50, равные, соответственно, 23,4 нМ, 0,05 нМ, 0,68 нМ, 0,2 нМ, 0,23 нМ, 9,84 нМ, 0,14 нМ и 2,08 нМ.
Измерение апоптоза
Клетки (штаммы человеческих нейробластом 8Η-8Υ-5Υ и 8Κ-Ν-ΒΕ Вер 75) поместили в чашки Петри диаметром 35 мм (Вюсоа! со11адеп1, (105 клеток/лунки)) в соответствующей культуральной среде, содержащей 5% 8УЕ, на 24 ч. Культуральную среду далее удалили, клетки промыли РВ8 (среда Дульбекко), затем добавили либо свежую среду, содержащую 5% 8УЕ, либо среду, содержащую ΝΟΕ (в концентрации 10 нг/мл), либо бетаамилоид пептид (Αβ 1-40)(в концентрации 10 мкМ), в присутствии или нет соединений по изобретению. Степень апоптоза определили через 48 ч после обработок в случае штамма 8Η-8Υ-5Υ и через 24 ч в случае штамма 8Κ-Ν-ΒΕ Вер 75 путем количественного определения цитоплазматических гистонов, связанных с фрагментами ΆΌΝ (се11 беа111 бе1есНоп ЕЫЗА, Воейппдет МаппНеип, А11етадпе). Степень апоптоза выражена в количестве олигонуклеосомы/105 клеток. Каждое значение соответствует среднему значению из 9 экспериментальных точек, распределенных по 3 независимым экспериментам.
Соединения формулы (I) проявили ингибирующую активность апоптоза, индуцированного ΝΟΕ, в концентрациях Ο50, которые варьируют в пределах от 106 до 10-11М. Например, соединения № 1, 3, 8, 11, 27 и 29 показали активность в концентрациях Ο50, равных, соответственно, 1,33 нМ, 0,067 нМ, 2,24 нМ, 0,21 нМ, 0,088 нМ, 0,22 нМ.
Таким образом, фиксация соединений по изобретению на рецепторе ρ75ΝΤΚ выражается, с одной стороны, на биохимическом уровне, в ингибировании димеризации рецептора, вызванной нейротрофинами, или независимо от лиганда, и, с другой стороны, на клеточном уровне, в ингибировании проапоптотического эффекта, вызванного рецептором ρ75ΝΤΚ
Так, согласно одному из объектов настоящего изобретения соединения формулы (I) проявляют очень интересную активность ингибирования димеризации рецептора ρ75ΝΤΚ независимо от его лиганда.
Соединения по настоящему изобретению можно, таким образом, использовать для получения лекарственных средств, в частности лекарственных средств, предназначенных для профилактики или лечения любой патологии, где участвует рецептор ρ75ΝΤΚ, в частности таких, как указаны ниже.
Соединения по изобретению можно также использовать для профилактики или лечения любой патологии, где участвует рецептор ρ75ΝΤΚ, в частности таких, как указаны ниже.
Так, согласно одному из аспектов изобретения, его объектом являются лекарственные средства, которые содержат соединения формулы (I), или соль присоединения последнего с фармацевтически приемлемой кислотой.
Так, соединения по изобретению можно использовать, для человека или животного, для лечения или профилактики различных р75отв-зависимых заболеваний, таких как центральные и периферические нейродегенеративные заболевания, как старческое слабоумие, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, синдром Дауна, прионовые болезни, амнезия, шизофрения, депрессия, биполярное расстройство; боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз; сердечно-сосудистые заболевания, такие как постишемические повреждения сердца, кардиомиопатии, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, сердечная ишемия, церебральный инфаркт; периферические невропатии (диабетического происхождения, травматизм или ятрогенное заболевание); повреждения оптического нерва и сетчатки (пигментная дегенерация сетчатки, глаукома); ишемия сетчатки; макулярная дегенерация; травма спинного мозга и черепно-мозговые травмы; атеросклероз; стенозы; повреждения в результате рубцевания; облысение.
Соединения по изобретению можно также использовать в лечении рака, такого как рак легких, щитовидной железы, поджелудочной железы, предстательной железы, тонкой и толстой кишки, молочной железы, в лечении опухолей, метастазов и лейкемий.
Соединения по изобретению можно также использовать в лечении респираторных нарушений, таких как воспаление легких, аллергия и астма, хроническая закупоривающая бронхо-пневмопатия.
Соединения по изобретению можно также использовать в лечении заболеваний кожи (кожи, подкожных тканей и прилежащих органов), соматических, висцеральных заболеваний (на уровне сердечнососудистой, респираторной, желудочно-кишечной или мочеполовой системы) и неврологических заболеваний.
Соединения по изобретению можно применять для лечения хронических невропатических заболе
- 15 019074 ваний и заболеваний воспалительного характера и для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный полиартрит.
Соединения по изобретению также могут использовать для лечения таких заболеваний, как анкилозный спондилоартрит, псориатический ревматизм, бляшковидный псориаз.
Соединения по изобретению можно также использовать в лечении переломов костей, для лечения или профилактики таких заболеваний костей, как остеопороз.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве действующего начала соединение по изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат одну эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению или одну фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают согласно фармацевтической форме и желаемому способу введения из обычных эксципиентов, известных специалисту в данной области.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, подъязычного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, внутритрахеального, внутриносового, чрескожного или ректального введения действующее начало вышеприведенной формулы (I), или его соль, может быть введено в стандартной лекарственной форме в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами, животным или человеку для профилактики или лечения вышеуказанных расстройств или заболеваний.
Соответствующие стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для подъязычного щечного введения, внутритрахеального, внутриглазного, внутриносового введения, введения путем ингаляции, формы для топического, парентерального, такого как чрескожное, подкожное, внутримышечное или внутривенное, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения соединения по изобретению можно использовать в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
Для примера стандартная лекарственная форма соединения по изобретению в форме таблетки может содержать следующие ингредиенты:
Соединение по изобретению 50,0 мг
Маинитол 223,75 мг
Натриевая соль кросскармелоэы 6, 0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Суточная доза действующего начала может доходить от 0,01 до 100 мг/кг, в один или несколько приемов, предпочтительно от 0,02 до 50 мг/кг. Как правило, суточная доза соединения по изобретению будет самой низкой эффективной дозой соединения, способного вызвать терапевтический эффект.
Могут иметь место особые случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозы; такие дозы не выходят за рамки настоящего изобретения. В обычной практике доза, подбираемая для каждого пациента, определяется врачом в зависимости от способа введения, массы тела и индивидуальной реакции указанного пациента.
Настоящее изобретение, согласно другому из своих аспектов, включает также способ лечения указанных выше патологий, который содержит введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, отвечающее формуле (I) где т равно 0 или 1;
    А означает и В означает атом водорода или А означает атом водорода и В означает
    - 16 019074
    Κ1
    А означает азотсодержащий гетероцикл, выбранный из
    1-3 означает 1, 2 или 3; η равно 1 или 2;
    К1 означает атом галогена, (С1-С4)алкил, трифторметил, (С1-С4)алкокси или трифторметокси;
    К2 означает атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкил, трифторметил, (С1-С4)алкокси, трифторметокси или СООК;
    К5 означает группу формулы или где К3 и К4, находящиеся в любом из свободных положений, независимо означают атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкил, трифторметил, СООН, СОО(С1-С4)алкил, ί.ΌΝΗ2 или ΝΗί,ΌΚ;
    К означает (С1-С6)алкил.
    в виде основания или соли присоединения с кислотой.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К2 означает атом водорода, трифторметил или группу СООК; в виде основания или соли присоединения с кислотой.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором К5 означает группу формулы
    ЕМ где К3 и К4 независимо означают атом водорода, галоген, трифторметил, ί.ΌΝΗ;. СООН или ΝΗί.Όί.Ή3; в виде основания или соли присоединения с кислотой.
  4. 4. Соединение по п.1, где т равно 1;
    А означает и В означает атом водорода;
    А означает азотсодержащий гетероцикл, выбранный из η равно 1 или 2;
    К1 означает атом галогена, (С1-С4)алкил, трифторметил, (С1-С4)алкокси или трифторметокси;
    К2 означает атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкил, трифторметил, (С1-С4)алкокси или трифторметокси;
    К5 означает группу формулы:
    или где К3 и К4, находящиеся в любом из свободных положений, независимо означают атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкил, трифторметил, группу СООН или СОО(С1-С4)алкил;
    в виде основания или соли присоединения с кислотой.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором А означает группу формулы, выбранной из
    - 17 019074 в виде основания или соли присоединения с кислотой.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором η=1; в виде основания или соли присоединения с кислотой.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К1 означает атом галогена или трифторметил; в виде основания или соли присоединения с кислотой.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К2 означает атом галогена или трифторметил; в виде основания или соли присоединения с кислотой.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором К5 означает группу формулы
    К4 где КЗ или К4 независимо означают атом водорода, галоген или трифторметил; в виде основания или соли присоединения с кислотой.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из следующих соединений:
    соединение №1: 1 -[4-(3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[8-(5 -трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон;
    соединение №2: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-(8-пиримидин-2-ил-3,8диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)этанон;
    соединение №3: 2-(3-пиразин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)-
    3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №4: 2-(8-пиримидин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этанон;
    соединение №5: 1 -[4-(3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[3 -(5 -трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]этанон;
    соединение №6: 2-(8-пиридин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)-
    3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №7: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-трифторметилпиридин2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил] этанон;
    соединение №8: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[8-(5трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил]этанон;
    соединение №9: 2-(8-хинолин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)-
    3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №10: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[3-(5-трифторметилпиридин2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил] этанон;
    соединение №11: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил]этанон;
    соединение №12: 2-[8-(5-бромпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №13: 1-[4-(3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(5трифторметилпиридин-2 -ил) -2,5 -диазабицикло [2.2.1]гепт-2 -ил] этанон;
    соединение №14: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(5-трифторметилпиридин2-ил)-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2 -ил] этанон;
    соединение №15: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[5-(5трифторметилпиридин-2 -ил) -2,5 -диазабицикло [2.2.1]гепт-2 -ил] этанон;
    соединение №16: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-(5-пиридин2-ил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил)этанон;
    соединение №17: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(5фторпиримидин-2 -ил) -2,5 -диазабицикло [2.2.1]гепт-2 -ил] этанон;
    соединение №18: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[9-(5трифторметилпиридин-2-ил)-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этанон;
    соединение №19: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №20: 1-[4-(3-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил]этанон;
    соединение №21: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3
    - 18 019074 трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №22: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил] этанон;
    соединение №23: 1-[4-(3,5-бис-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ил]этанон;
    соединение №24: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ил]-1-(4-т-толил-3,6дигидро-2Н-пиридин-1-ил)этанон;
    соединение №25: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8(пиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ил]этанон;
    соединение №26: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[3 -(5фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил] этанон;
    соединение №27: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-(8-пиридин3 -ил-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)этанон;
    соединение №28: метиловый эфир 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-ил]-2-оксоэтил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)никотиновой кислоты;
    соединение №29: 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2оксоэтил} -3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил)никотиновой кислоты;
    соединение №30: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[8-(6трифторметилпиридин-3 -ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил]этанон;
    соединение №31: 2-[8-(5-хлорпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №32: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-(8-хинолин2-ил-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)этанон;
    соединение №33: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон;
    соединение №34: 2-[8-(6-хлорпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №3 5: 1-[4-(3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил] -2-[8-(3 трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил]этанон;
    соединение №36: этиловый эфир 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-ил]-2-оксоэтил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)никотиновой кислоты;
    соединение №37: 2-(8-пиразин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)-
    3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этанон;
    соединение №38: 2-(8-пиримидин-4-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №3 9: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-(8-пиразин2-ил-3,8 -диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил)этанон;
    соединение №40: 2-(8-пиразин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-т-толил-3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -ил] этанон;
    соединение №41: метиловый эфир 2-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-ил]-2-оксоэтил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    соединение №42: 2-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2оксоэтил}-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил)пиримидин-5 -карбоновая кислота;
    соединение №43: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-3-[8-(5фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил]пропан- 1-он;
    соединение №44: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[5-(5фторпиримидин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил]этанон;
    соединение №45: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3метоксифенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №46: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[5-(6трифторметилпиридазин-3 -ил) -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил] этанон;
    соединение №47: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[3-(3трифторметил-4-хлорфенил) -2,5 -дигидропиррол-1 -ил] этанон;
    соединение №48: 6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2оксоэтил}-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил)никотинамид;
    соединение №49: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(2,3дихлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №50: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[8-(6фторпиридин-3 -ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил] этанон;
    соединение №51: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[5-(3трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №52: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[3-(3
    - 19 019074 трифторметилфенил)-2,5-дигидропиррол-1-ил]этанон;
    соединение №53: метиловый эфир 3-(1-{2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт3 -ил] ацетил} -1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -ил)бензойной кислоты;
    соединение №54: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[5-(2трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон;
    соединение №55: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-(8пиримидин-5-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон;
    соединение №56: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3трифторметоксифенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этанон;
    соединение №57: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[5-(6трифторметилпиридазин-3 -ил) -2,5 -диазабицикло [2.2.2] окт-2-ил] этанон;
    соединение №58: Ы-[6-(3-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2оксоэтил} -3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил)пиридин-3 -ил] ацетамид;
    соединение №59: 2-[8-хинолин-3-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметил-4хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этанон, в виде основания или соли присоединения с кислотой.
  11. 11. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в
    (II) где А, В, т и η имеют значения, определенные по любому из пп.1-10, и На1 означает атом галогена, вводят в реакцию с соединением общей формулы (III)
    Н-К-К5 (III) где А и К.5 имеют значения, определенные по любому из пп.1-10.
  12. 12. Лекарственное средство для профилактики или лечения центральных или периферических нейродегенеративных заболеваний, старческого слабоумия, эпилепсии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, синдрома Дауна, прионных заболеваний, амнезии, шизофрении, депрессии, биполярного расстройства, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, сердечнососудистых заболеваний, постишемических повреждений сердца, кардиомиопатий, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемии сердца, церебрального инфаркта; периферических невропатий, повреждений оптического нерва и сетчатки, пигментной дегенерации сетчатки, глаукомы, ишемии сетчатки, макулярной дегенерации; травмы спинного мозга и черепно-мозговых травм, атеросклероза, стенозов, повреждений в результате рубцевания, облысения, рака, опухолей, метастазов, лейкемий, затруднений дыхания, воспаления легких, аллергии, астмы, хронической, закупоривающей бронхопневмопатии, болезни кожи, соматических, висцеральных и неврологических болей, хронических нейропатических и воспалительных болей, аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, анкилозного спондилоартрита, псориатического ревматизма, бляшковидного псориаза, переломов костей, болезней костей, остеопороза, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 или соль присоединения этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 или фармацевтически приемлемую соль, а так же по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения центральных или периферических нейродегенеративных заболеваний, старческого слабоумия, эпилепсии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, синдрома Дауна, прионных заболеваний, амнезии, шизофрении, депрессии, биполярного расстройства, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, постишемических повреждений сердца, кардиомиопатий, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемии сердца, церебрального инфаркта; периферических невропатий, повреждений оптического нерва и сетчатки, пигментной дегенерации сетчатки, глаукомы, ишемии сетчатки, макулярной дегенерации; травмы спинного мозга и черепно-мозговых травм, атеросклероза, стенозов, повреждений в результате рубцевания, облысения, рака, опухолей, метастазов, лейкемий, затруднений дыхания, воспаления легких, аллергии, астмы, хронической, закупоривающей бронхопневмопатии, болезни кожи, соматических, висцеральных и неврологических болей, хронических нейропатических и воспалительных болей, аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, анкилозного спондилоартрита, псориатического ревматизма, бляшковидного псориаза, переломов костей, болезней костей, остеопороза.
  14. 14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения центральных или периферических нейродегенеративных заболеваний, старческого слабоумия, эпилепсии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, синдрома Дауна, прионных заболеваний, амнезии, шизофрении, депрессии, биполяр
    - 20 019074 ного расстройства, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, постишемических повреждений сердца, кардиомиопатий, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемии сердца, церебрального инфаркта; периферических невропатий, повреждений оптического нерва и сетчатки, пигментной дегенерации сетчатки, глаукомы, ишемии сетчатки, макулярной дегенерации; травмы спинного мозга и черепно-мозговых травм, атеросклероза, стенозов, повреждений в результате рубцевания, облысения, рака, опухолей, метастазов, лейкемий, затруднений дыхания, воспаления легких, аллергии, астмы, хронической, закупоривающей бронхопневмопатии, болезни кожи, соматических, висцеральных и неврологических болей, хронических нейропатических и воспалительных болей, аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, анкилозного спондилоартрита, псориатического ревматизма, бляшковидного псориаза, переломов костей, болезней костей, остеопороза.
  15. 15. Применение по п.14, в котором соединение формулы (I) обладает способностью ингибировать димеризацию рецептора р75жк независимо от его лиганда.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201170016A 2008-06-13 2009-06-12 Производные (пиперазинил мостиковый)-1-алканона и их применение в качестве ингибиторов р75 EA019074B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0803299A FR2932482B1 (fr) 2008-06-13 2008-06-13 Nouveaux derives de (phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridinyl)- (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
PCT/FR2009/051118 WO2009150388A1 (fr) 2008-06-13 2009-06-12 NOUVEAUX DERIVES DE (PIPERAZINYL PONTE)-1-ALCANONE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE p75

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170016A1 EA201170016A1 (ru) 2011-08-30
EA019074B1 true EA019074B1 (ru) 2013-12-30

Family

ID=40305395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170016A EA019074B1 (ru) 2008-06-13 2009-06-12 Производные (пиперазинил мостиковый)-1-алканона и их применение в качестве ингибиторов р75

Country Status (39)

Country Link
US (2) US8193190B2 (ru)
EP (1) EP2297148B8 (ru)
JP (1) JP5476373B2 (ru)
KR (1) KR101642526B1 (ru)
CN (1) CN102124006B (ru)
AR (1) AR072103A1 (ru)
AT (1) ATE540039T1 (ru)
AU (1) AU2009259121B2 (ru)
BR (1) BRPI0915126B8 (ru)
CA (1) CA2727669C (ru)
CL (1) CL2010001429A1 (ru)
CO (1) CO6280535A2 (ru)
CR (1) CR11832A (ru)
CY (1) CY1112610T1 (ru)
DK (1) DK2297148T3 (ru)
DO (2) DOP2010000380A (ru)
EA (1) EA019074B1 (ru)
EC (1) ECSP10010672A (ru)
ES (1) ES2379685T3 (ru)
FR (1) FR2932482B1 (ru)
HK (1) HK1158631A1 (ru)
HR (1) HRP20120290T1 (ru)
IL (1) IL209902A (ru)
JO (1) JO2774B1 (ru)
MA (1) MA32474B1 (ru)
MX (1) MX2010013695A (ru)
MY (1) MY150988A (ru)
NI (1) NI201000215A (ru)
NZ (1) NZ589840A (ru)
PE (1) PE20110154A1 (ru)
PL (1) PL2297148T3 (ru)
PT (1) PT2297148E (ru)
RS (1) RS52262B (ru)
SI (1) SI2297148T1 (ru)
SV (1) SV2010003755A (ru)
TW (1) TWI432433B (ru)
UA (1) UA101979C2 (ru)
UY (1) UY31893A (ru)
WO (1) WO2009150388A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2931223B1 (fr) 2008-05-16 2010-08-20 Air Liquide Dispositif distributeur de gaz sous pression, ensemble comprenant un tel dispositif et dispositif de commande, recipient pourvu d'un tel dispositif distributeur
FR2932481B1 (fr) * 2008-06-13 2010-10-08 Sanofi Aventis Derives de 4-{2-°4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl!-2- oxo-alkyl}-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2953839A1 (fr) 2009-12-14 2011-06-17 Sanofi Aventis Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
FR2953836B1 (fr) 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
EP2606894A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003104225A1 (fr) * 2002-06-07 2003-12-18 Sanofi-Synthelabo Derives de piperazinylacylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005054227A1 (fr) * 2003-12-01 2005-06-16 Sanofi-Aventis Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005054229A1 (fr) * 2003-12-01 2005-06-16 Sanofi-Aventis Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3236243A1 (de) * 1982-09-30 1984-04-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Schwefelhaltige indolderivate
FR2744448B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperidines derivees d'aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
AU749271B2 (en) * 1997-07-01 2002-06-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US6613942B1 (en) * 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1165522A1 (en) 1999-04-06 2002-01-02 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic thio substituted pyrimidines
FR2932481B1 (fr) 2008-06-13 2010-10-08 Sanofi Aventis Derives de 4-{2-°4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl!-2- oxo-alkyl}-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003104225A1 (fr) * 2002-06-07 2003-12-18 Sanofi-Synthelabo Derives de piperazinylacylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005054227A1 (fr) * 2003-12-01 2005-06-16 Sanofi-Aventis Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005054229A1 (fr) * 2003-12-01 2005-06-16 Sanofi-Aventis Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
JO2774B1 (en) 2014-03-15
AR072103A1 (es) 2010-08-04
NI201000215A (es) 2011-05-04
BRPI0915126A2 (pt) 2016-02-16
CL2010001429A1 (es) 2011-07-29
EA201170016A1 (ru) 2011-08-30
JP5476373B2 (ja) 2014-04-23
MX2010013695A (es) 2011-03-04
PE20110154A1 (es) 2011-03-14
KR101642526B1 (ko) 2016-07-25
CN102124006A (zh) 2011-07-13
CN102124006B (zh) 2014-06-11
US20120232280A1 (en) 2012-09-13
CA2727669A1 (fr) 2009-12-17
ATE540039T1 (de) 2012-01-15
CR11832A (es) 2011-02-04
TWI432433B (zh) 2014-04-01
MY150988A (en) 2014-03-31
CO6280535A2 (es) 2011-05-20
KR20110018435A (ko) 2011-02-23
US8193190B2 (en) 2012-06-05
RS52262B (en) 2012-10-31
AU2009259121B2 (en) 2013-12-19
DK2297148T3 (da) 2012-05-07
MA32474B1 (fr) 2011-07-03
BRPI0915126B8 (pt) 2021-05-25
EP2297148A1 (fr) 2011-03-23
ECSP10010672A (es) 2011-01-31
PT2297148E (pt) 2012-04-03
HK1158631A1 (en) 2012-07-20
NZ589840A (en) 2012-11-30
DOP2010000380A (es) 2011-01-15
IL209902A0 (en) 2011-02-28
SV2010003755A (es) 2011-03-15
TW201002710A (en) 2010-01-16
EP2297148B1 (fr) 2012-01-04
UY31893A (es) 2010-01-29
CA2727669C (fr) 2016-08-23
PL2297148T3 (pl) 2012-05-31
ES2379685T3 (es) 2012-04-30
US20110144116A1 (en) 2011-06-16
FR2932482A1 (fr) 2009-12-18
UA101979C2 (ru) 2013-05-27
WO2009150388A1 (fr) 2009-12-17
HRP20120290T1 (hr) 2012-04-30
FR2932482B1 (fr) 2010-10-08
CY1112610T1 (el) 2016-02-10
SI2297148T1 (sl) 2012-05-31
IL209902A (en) 2014-09-30
DOP2013000124A (es) 2013-12-31
US8519143B2 (en) 2013-08-27
EP2297148B8 (fr) 2012-03-28
AU2009259121A1 (en) 2009-12-17
JP2011522869A (ja) 2011-08-04
BRPI0915126B1 (pt) 2019-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6883635B2 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
JP2021011496A (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
EA017442B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АРИЛ-6-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ
EA032443B1 (ru) Тетрагидропиридопиразины в качестве модуляторов gpr6
EA014918B1 (ru) Замещенные бициклические пиримидоновые производные
CA2827567C (en) Compounds as histamine h3 receptor ligands
EA019074B1 (ru) Производные (пиперазинил мостиковый)-1-алканона и их применение в качестве ингибиторов р75
EA019924B1 (ru) Производные 2-оксоалкил-1-пиперазин-2-она, их получение и их применение в терапии
EP3060562B1 (en) Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
WO2011014888A1 (en) Novel hedgehog inhibitors
EA024403B1 (ru) Производные (гетероциклотетрагидропиридин)(пиперазинил)-1-алканона и (гетероциклодигидропирролидин)(пиперазинил)-1-алканона и их применение в качестве ингибиторов рецептора р75
CN117355514A (zh) 经取代的杂环化合物
EP1865956A2 (en) Piperidinyl substituted cyclohexane-1,4-diamines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY