BRPI0915126B1 - Derivados de (piperazinil em ponte) -1 alcanona como inibidores de p75, seu processo de preparo e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de (piperazinil em ponte) -1 alcanona como inibidores de p75, seu processo de preparo e composição farmacêutica Download PDF

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BRPI0915126B1 BRPI0915126-5A BRPI0915126A BRPI0915126B1 BR PI0915126 B1 BRPI0915126 B1 BR PI0915126B1 BR PI0915126 A BRPI0915126 A BR PI0915126A BR PI0915126 B1 BRPI0915126 B1 BR PI0915126B1
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diaza
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BRPI0915126-5A
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Marco Baroni
Françoise Bono
Sandrine DELBARY-GOSSART
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Sanofi-Aventis
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Abstract

derivados de (piperazinil em ponte) -1 alcanona como inibidores de p75, seu processo de preparo e composição farmacêutica a presente invenção refere-se aos derivados de ((fenil) -3,6- di-hidropiridin -1-il) - (piperazinil em ponte) -1- alcano e ((fenil) -2,5-dihidro- pirrol -1-il) - (piperazinil em ponte) -1-alcanona, de fórmula geral (i), na qual a, b, m, w, n e r5 são tais como definidos na reivindicação 1, assim como o respectivo processo de preparo e a respectiva aplicação em terapêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE (PIPERAZINIL EM PONTE) -1 ALCANONA COMO INIBIDORES DE p75, SEU PROCESSO DE PREPARO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
[001] A presente invenção refere-se aos derivados ((fenil) -3,6- dihidropiridin -1il) - (piperazinila em ponte) -1-alcanona e ((fenil) -2,5-dihidro- pirrol -1-il) - (piperazinila em ponte) -1-alcanona, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica.
[002] Os compostos segundo a presente invenção apresentam uma afinidade para o receptor p75NTR das neurotrofinas.
[003] As neurotrofinas pertencem a uma família de proteínas tendo notadamente por efeito biológico a sobrevida e a diferenciação celulares.
[004] O receptor p75NTR, receptor de todas as neurotrofinas, é uma glicoproteína transmembranária da família do receptor do fator de necrose tumoral (TNF, do inglês TUMOR Necrosis Factor) (W.J. Friedman e L.A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999, 253, 131-142). O receptor p75NTR é expresso em vários tipos celulares, e várias funções biológicas lhe são atribuídas: por um lado, a modulação da afinidade das neurotrofinas para os receptores tirosina quinase (trk); por outro lado, na ausência de trk, uma indução de um sinal de morte celular por apoptose. Por outro lado, os precursores das neurotrofinas, as proneurotrofinas são capazes de se fixarem sobre p75NTR com uma alta afinidade, e são consideradas como potentes indutores da apoptose dependente de p75NTR nos neurônios e certas linhagens celulares.
[005] No nível do sistema nervoso central, numerosos trabalhos mostram que a apoptose intervém em várias patologias como a esclerose lateral amiotrófica, a esclerose em placas, o Mal de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington e as doenças com príon. p75NTR é conhecido por ser superexpresso em diferentes tipos de doenças
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2/44 neurodegenerativas como o Mal de Alzheimer e a esclerose lateral amiotrófica (ALS) (Longo F.M. et al., Curr. Alzheimer Res. 2007;4: 503506; Lowry K.S. et al. Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2:127-34).
[006] Resultados sugerem que p75NTR pode exercer um papel preponderante nos mecanismos que levam à morte neuronal por apoptose pós-isquêmica (P.P. Roux et al., J. Neurosci., 1999, 19, 68876896).
[007] Resultados (V. Delta-Bianca et al., J. Biol. Chem., 2001,276:
38929-33), (S. Rabizadeh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10703-10706) sustentam a hipótese segundo a qual p75NTR exerceria um papel importante na morte neuronal induzida pela proteína príon infecciosa (encefalopatia espongiforme transmissível) ou pela proteína beta Amiloide (Mal de Alzheimer).
[008] O receptor p75NTR é também associado ao receptor Nogo e implicado na sinalização dos efeitos inibidores dessas proteínas da mielina face o crescimento axonal. Dessa forma,. o receptor p75NTR exerce um papel maior na regulagem da plasticidade neuronal e nas interações neurônios-glie e representa assim um alvo terapêutico de escolha para promover a regeneração nervosa.
[009] Além do sistema nervoso e das doenças neurodegenerativas, foi sugerido que p75NTR podia exercer um papel em doenças cardiovasculares, tais como a aterosclerose e a isquemia do miocárdio (M.L. Bochaton-Pialat et al., Am. J. Pathol. 1995, 146, 1-6; H. Perlman, Circulation, 1997, 95, 981-987). Trabalhos recentes mostram um aumento da expressão de p75NTR e neurotrofinas, e uma apoptose maciça em lesões de aterosclerose.
[0010] Vários estudos sugerem também que p75NTR é um mediador da inflamação (Rihl M. et al., Ann. Rheuem. Dis. 2005; 64 (11): 1542-9; Raychaudhuri S.P. et al., Prog. Brain. Res. 2004; 146: 433-7, Tokuoka
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3/44
S. et al., Br.J. Pharmacol. 2001, 134: 1580 - 1586).
[0011] p75NTR exerce também um papel crítico na biologia tumoral.
[0012] Numerosos compostos são conhecidos por interagirem com o sistema trkA/NGF/ p75NTR ou para possuir uma atividade de tipo NGF (fator de crescimento neuronal, do inglês nerve growth factor). Assim, o pedido de patente WO 00/59893 descreve derivados de pirimidinas substituídas que apresentam uma atividade de tipo NGF e/ou que aumentam a atividade do NGF sobre as células PC12.
[0013] O pedido de patente WO03/104225 descreve compostos que apresentam uma afinidade para os receptores p75NTR. Esses compostos são muito metabolizados e apresentam elevadas percentagens de inibição do gene hERG (the human Ether à go-go Related Gene).
[0014] O gene hERG codifica para a proteína Kv11.1. de um canal iônico com potássio. Essa proteína é conhecida devido à sua contribuição à atividade elétrica do núcleo. Quando a capacidade do canal a conduzir a corrente elétrica através da membrana celular é inibida pela ação de medicamentos, pode chegar a um distúrbio potencialmente fatal denominada o QT síndrome. Um certo número de medicamentos inibiu essa proteína, criando um risco concomitante de morte súbita como um efeito secundário indesejável. Isto fez da inibição hERG uma questão central tanto na regulagem dos medicamentos quanto em seu desenvolvimento (Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (Narch 2006). hERG potassium channels and cardiac arrhythmia”.
Nature 440 (7083): 463-9).
[0015] A presente invenção tem por objeto novos compostos que apresentam uma afinidade para os receptores p75NTR e que não apresentam os inconvenientes de elevada metabolização e de elevada inibição hERG dos compostos da técnica anterior. Ela apresenta, portanto, uma vantagem para o desenvolvimento de novos medicamentos.
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4/44 [0016] A presente invenção tem por objeto os compostos correspondentes à fórmula (I):
Β
Figure BRPI0915126B1_D0001
(CH2)n-W-R5 m
[0017] na qual:
[0018] - m representa 0 ou 1;
[0019] - A representa:
Figure BRPI0915126B1_D0002
[0020] e B representa um átomo de hidrogênio [0021] ou [0022] A representa um átomo de hidrogênio e B representa:
Figure BRPI0915126B1_D0003
[0023] - W- é um heterociclo nitrogenado escolhido dentre:
Figure BRPI0915126B1_D0004
[0024] -1-3 representa 1, 2 ou 3;
[0025] - n representa 1 ou 2;
[0026] - R1 representa um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, um radical trifluorometila, um grupo (C1-C4) alcóxi ou um radical trifluorometóxi;
[0027] - R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, um radical trifluorometila, um
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5/44 grupo (C1-C4) alcóxi, um radical trifluorometóxi, um grupo COORou um grupo CONH2;
[0028] - R5 representa um grupo de fórmula:
Figure BRPI0915126B1_D0005
Figure BRPI0915126B1_D0006
[0029] nos quais R3 e R4 situados sobre qualquer uma das posições disponíveis representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, um radical trifluorometila, trifluorometóxi um ciano, um grupo COOH, COOalquila, CONH2, CONR6R7ou NHCOR;
[0030] - R, R6 e R7 representam um grupo C1-C6 alquila.
[0031] Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários átomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisômeros, assim como suas misturas, compreendidas as misturas racêmicas, fazem parte da invenção.
[0032] Os compostos defórmula(l) podem existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
[0033] Esses sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem parte da invenção.
[0034] No âmbito da presente invenção, entende-se por:
. um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo;
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6/44 . um grupo alquila: um grupo alifático saturado linear ou ramificado. A título de exemplos, pode-se citar um grupo C1-4 alquila que pode representar um metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila;
. um grupo fluoroalquila: um grupo alquila do qual um ou vários átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de flúor;
. um grupo perfluoroalquila: um grupo alquila do qual todos os átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de flúor, por exemplo trifluoroalquila;
. um grupo alcóxi: um radical -O-alquila no qual o grupo alquila étal conforme anteriormente definido.
[0035] Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, um outro grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula (I), na qual:
[0036] - m representa 0 ou 1;
[0037] - A representa:
R1
Figure BRPI0915126B1_D0007
[0038] e B representa um átomo de hidrogênio;
[0039] ou [0040] A representa um átomo de hidrogênio e B representa:
Figure BRPI0915126B1_D0008
[0041] - W é um grupo de fórmula:
Figure BRPI0915126B1_D0009
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7/44 [0042] ou
Figure BRPI0915126B1_D0010
[0043] - η = 1 ou 2; ou bem n = 1;
[0044] - R1 é um átomo de halogênio ou um radical trifluorometila;
[0045] - R2 é um átomo de hidrogênio, um radical trifluorometila, um grupo COOR ou um grupo CONH2;
[0046] - R5 representa um grupo de fórmula:
R4
Figure BRPI0915126B1_D0011
[0047] - R3 ou R4 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um halogênio, um radical trifluorometila, CONH2, COOH ou NHCOCH3; ou bem
Figure BRPI0915126B1_D0012
[0048] - R3 representa um átomo de hidrogênio, um halogênio, um radical trifluorometila, CONH2, COOH e NHCOCH3 e R4 um átomo de hidrogênio;
[0049] no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
[0050] Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, um outro grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula (I), na qual:
[0051] - m representa 1;
[0052] - A representa:
Petição 870190061103, de 01/07/2019, pág. 13/66
8/44
Figure BRPI0915126B1_D0013
[0053] e B representa um átomo de hidrogênio;
[0054] - W- é um heterociclo nitrogenado escolhido dentre:
Figure BRPI0915126B1_D0014
[0055] -1-3 representa 1, 2 ou 3;
[0056] - n representa 1 ou 2;
[0057] - R1 representa um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, um radical trifluorometila, um grupo (C1-C4) alcóxi ou um radical trifluorometóxi;
[0058] - R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, um radical trifluorometila, um grupo (C1-C4) alcóxi ou um radical trifluorometóxi;
[0059] - R5 representa um grupo de fórmula:
Figure BRPI0915126B1_D0015
Figure BRPI0915126B1_D0016
[0060] nos quais R3 e R4 situados sobre qualquer uma das posições disponíveis, representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, um radical trifluorometila, trifluorometóxi, um ciano, um grupo COOH ou COOalquila, [0061] no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
[0062] Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, um outro grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula (I),
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9/44 na qual:
[0063] - m representa 1;
[0064] - A representa:
Figure BRPI0915126B1_D0017
[0065] e B representa um átomo de hidrogênio;
[0066] - W é um grupo de fórmula:
[0067]
Figure BRPI0915126B1_D0018
Figure BRPI0915126B1_D0019
ou bem
Figure BRPI0915126B1_D0020
Figure BRPI0915126B1_D0021
[0068] - n = 1 ou 2; ou bem n = 1;
[0069] - R1 é um átomo de halogênio ou um radical trifluorometila;
[0070] - R2 é um átomo de hidrogênio ou um radical trifluorometila;
[0071] - R5 representa um grupo de fórmula:
Figure BRPI0915126B1_D0022
[0072] - R3 ou R4 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um halogênio ou um radical trifluorometila; ou bem
R4
Figure BRPI0915126B1_D0023
[0073] R3 representa um átomo de hidrogênio, um halogênio ou um radical trifluorometila e R4 um átomo de hidrogênio;
[0074] no estado de base ou de sal de adição .
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10/44 [0075] Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, podem-se notadamente citar os seguintes compostos:
[0076] Composto no 1: 1-[4- (3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro 2H- piridin-1-il] -2-[8- (5- trifluorometil - piridin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
[0077] Composto no 2: 1- [4- (4- cloro -fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin1-il] -2-(8-pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
[0078] Composto no 3: 2-(3-pirazin-2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il] -[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] etanona;
[0079] Composto no 4:2-(8- pirimidin -2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[4- (3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] etanona;
[0080] Composto no 5:1-[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] -2-[3-(5- trifluorometil - piridin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il] -etanona;
[0081] Composto no 6:2-(8-piridin -2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1-[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] etanona [0082] Composto no 7: 1-[4- (4- cloro-fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin1-il] -2-[8-(5-trifluorometil - piridin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3il] - etanona;
[0083] Composto no 8:1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il] -2-[8-(5-trifluorometil - piridin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
[0084] Composto no 9:2-(8-quinolin -2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1-[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il]etanona;
[0085] Composto no 10: 1-[4- (4- cloro- fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] -2-[3-(5- trifluorometil - piridin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1]
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11/44 oct-8-il] -etanona;
[0086] Composto no 11:1-[4- (4- cloro- 3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il]-2-[8-(5-flúor- pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
[0087] Composto no 12:2-[8-(5- bromo-pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1- [4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il] -etanona;
[0088] Composto no 13:1-[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro 2H- piridin-1-il] -2-[5-(5- trifluoro metil- piridin-2-il) -2,5-diaza -biciclo [2.2.1] hept-2-il] -etanona;
[0089] Composto no 14:1-[4- (4- cloro- fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] -2-[5-(5- trifluorometil - piridin-2-il) -2,5-diaza -biciclo [2.2.1] hept-2-il]- etanona;
[0090] Composto no 15:1-[4- (4- cloro- 3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il]-2-[5-(5-trifluorometil - piridin-2-il) -2,5-diaza biciclo [2.2.1] hept-2-il] - etanona;
[0091] Composto no 16:1-[4- (4- cloro -3-trifluorometil- fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il]-2- (5-piridin -2-il- 2,5-diaza - biciclo [2.2.1] hept-2il) -etanona;
[0092] Composto no 17: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il]- 2-[5-(5-flúor - pirimidin-2-il) -2,5-diaza - biciclo [2.2.1] hept-2-il] -etanona;
[0093] Composto no 18:1-[4- (4- cloro-3-trifluorometil - fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il] -2-[9-(5- trifluorometil- piridin -2-il) -3,9- diaza biciclo [3.3.1] non-3-il] -etanona;
[0094] Composto no 19: 2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1- [4- (4- trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] etanona [0095] Composto no 20:1-[4-(3-cloro - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin1-il] -2-[8-(5-flúor-flúor- pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il]
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12/44
- etanona;
[0096] Composto no 21:2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] -1-[4-(3-trifluorometil- fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il]- etanona;
[0097] Composto no 22: 1-[4- (4- cloro - fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] -2-[8-(5- flúor-pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3il] - etanona;
[0098] Composto no 23: 1-[4-(3,5-bis- trifluorometil- fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il]- 2-(8-(5-flúor-pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
[0099] Composto no 24: 2-[8-(5-flúor- pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-(4- m-tolil -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il) etanona;
[00100] Composto no 25: 1-[4- (4- cloro- 3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[8-(pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
[00101] Composto no 26: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il]-2-[8-(pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
[00102] Composto no 27: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-(8- piridin-3-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct3-il) - etanona;
[00103] Composto no 28: metil éster do ácido 6 -(3-{2-[4- (4- cloro - 3
- trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo- etil} - 3,8 diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il) - nicotínico;
[00104] Composto no 29: Ácido 6 -(3-{2-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil
- fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo - etil} - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il) - nicotínico;
[00105] Composto no 30: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il]-2-[ 8- (6-trifluorometil - piridin-3-il) - 3,8 - diaza
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13/44 biciclo [3.2.1] oct-3-il] -etanona;
[00106] Composto no 31: 2-[8- (5-cloro - piridin -2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[4- (4- cloro - 3 - trifluorometil - fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il] - etanona;
[00107] Composto no 32: 1-[4- (4- cloro 3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-(8-quinolin -2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il) - etanona;
[00108] Composto no 33: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[8-(5-flúor-piridin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
[00109] Composto no 34: 2-[8-(6- cloro - piridin -3-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[4- (4- cloro-3- trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il]- etanona;
[00110] Composto no 35: 1-[4-(3- trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro 2H- piridin-1-il] -2-[8- (3 - trifluorometil - piridin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
[00111] Composto no 36: etil éster do ácido 6-(3-{2-[[4- (4- cloro -3 trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo -etil} - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il] - nicotínico;
[00112] Composto no 37: 2-(8-pirazin -2-il- 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il)-1[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il]etanona;
[00113] Composto no 38: 2-(8-pirimidin -4-il- 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il)-1[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il]etanona;
[00114] Composto no 39: 1-[4- (4- cloro - 3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-(8-pirazin -2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct3-il] - etanona;
[00115] Composto no 40: 2-(8- pirazin -2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1-(4-m-tolil -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il) - etanona;
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14/44 [00116] Composto no 41: metil éster do ácido 2-(3-{2 -[[4- (4- cloro -3
- trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo- etil} - 3,8 diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il] - pirimidina -5- carboxílico;
[00117] Composto no 42: ácido 2-(3-{2-[[4- (4- cloro - 3 - trifluorometil
- fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo - etil} - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il) -pirimidina -5- carboxílico;
[00118] Composto no 43: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -3-[8-(5-flúor-pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - propan-1-ona;
[00119] Composto no 44: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[5-(5-flúor-pirimidin -2-il) - 2,5 - diaza -biciclo [2.2.2] oct-2-il] - etanona;
[00120] Composto no45: 2-[8-(5-flúor- pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1[4-(3-metóxi - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1il]- etanona;
[00121] Composto no 46: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[5-(6-trifluorometil - piridazin -3-il) -2,5-diaza
- biciclo [2.2.1] hept-2-il] - etanona;
[00122] Composto no 47: 2-[8 -(5-flúor- pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1- [3-(3 - trifluorometil -4- cloro- fenil) - 2,5-dihidro - pirrol -1-il] -etanona;
[00123] Composto no 48: 6-(3-{2- [4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo - etil} - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct8-il] - nicotinamida;
[00124] Composto no 49: 2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[4 - (2,3- dicloro - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin1-il] - etanona;
[00125] Composto no 50: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[8-(6- flúor- piridin -3-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
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15/44 [00126] Composto no 51: 2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[5 - (3- triflúor- fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1il] - etanona;
[00127] Composto no 52: 2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[4 - (3- trifluorometil- fenil) -2,5-di-hidro -pirrol-1il] - etanona;
[00128] Composto no 53: metil éster do ácido 3-(1-{2-[8- (5- flúorpirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - acetil} -1,2,5,6- tetrahidro- piridin-3-il) benzoico;
[00129] Composto no 54: 2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[5 - (2- trifluorometil- fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] - etanona;
[00130] Composto no 55: 1-[4- (4- cloro - 3- trifluorometil - fenil) --3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-(8-pirimidin -5-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il) - etanona;
[00131] Composto no 56: 2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[4 - (3- trifluorometoxil- fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] - etanona;
[00132] Composto no 57: 1-[4- (4- cloro-3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[5-(6- trifluorometil - piridazin -3-il) -2,5- diaza - biciclo [2.2.2] oct-2-il] - etanona;
[00133] Composto no 58: N-[6-(3-{2- [4- (4- cloro -3 - trifluorometil fenil) -3,6- di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo - etil} - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il) -piridin -3-il] -acetamida;
[00134] Composto no 59: 2-(8- quinolin -3-il - 3,8- diaza - biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1-[4-(3- trifluorometil -[4-cloro - fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il]- etanona, [00135] no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
[00136] No que se segue, se entende por grupo protetor Pg um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reagente, tal como um
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16/44 hidróxi, ou uma amina durante uma síntese e, por outro lado, regenerar a função reagente intacta em fim de síntese. Exemplos de grupos protetores, assim como métodos de proteção e de desproteção são dadas em Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd Edition (John
Wiley & Sons, Inc., New York).
[00137] Conforme a invenção, os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com o processo abaixo.
ESQUEMA 1
Figure BRPI0915126B1_D0024
[00138] Mais precisamente, o processo de preparo dos compostos de fórmula geral (I), na qual A, B, m, n, W, R5 são tais como definidos anteriormente compreende a reação de um composto de fórmula (II):
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17/44
Β
Figure BRPI0915126B1_D0025
m
II [00139] na qual A, B, m, n são definidos conforme em fórmula geral (I) e Hal representa um átomo de halogênio, por exemplo, o cloro, e de um composto de fórmula geral (III):
H-W-R5 (III) [00140] na qual W e R5 são definidos conforme em fórmula geral (I), de acordo métodos conhecidos do técnico, por exemplo, em presença de uma base, em um solvente tal como descrito em WO 03/104225. Assim, a título de base, podem-se citas as bases orgânicas, tais como a trietilamina, a N,N-di-isopropilamina, a di-isopropiletilamina (DPEA) ou a N-metil- morfolina ou os carbonatos ou bicarbonatos de metal alcalino, tal como o carbonato de potássio, o carbonato de sódio ou o bicarbonato de sódio e na ausência ou em presença de iodeto de metal alcalino, tal como o iodeto de potássio ou o idodeto de sódio. A reação é feita em um solvente, tal como a acetonitrila, a N,N-dimetilformamida (DMF), a N-metil -pirrodinona, o tolueno ou o propan-2-ol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Por temperatura ambiente, entende-se a temperatura compreendida entre 5 e 25 °C. A título de exemplo, a reação pode ser realizada em presença de bicarbonato de sódio, de iodeto de sódio em um solvente, tal como o DMF.
[00141] Nos produtos de fórmula geral (I) assim obtidos, R, R1, R2, R3, R4, R6, R7 podem ser modificados por tratamentos comumente utilizados pelo técnico, como, por exemplo, por hidrólise de um grupo éster para dar um grupo carboxílico.
[00142] Geralmente, os sais de adição dos compostos de fórmula
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18/44 geral (I) podem ser obtidos por adição do ácido apropriado, tal como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido oxálico.
[00143] Os compostos de fórmula (III), eventualmente sob a forma de sais podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula (VII):
Pg-W-R5 (VII) [00144] na qual W e R5 são tais como definidos em fórmula (I) e Pg representa um grupo protetor de um átomo de nitrogênio de W. De preferência, PG é um grupo benzila e a desproteção é feita segundo métodos clássicos bem conhecidos do técnico, por exemplo, por hidrogenação catalítica sobre Pd/C ou por tratamento com cloroformiatos, depois hidrólise em meio ácido.
[00145] Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (VIII):
Pg-W-H (VIII) [00146] e (IX):
Hal-R5 (IX) [00147] nos quais Pg, W, R5 são definidos conforme anteriormente e Hal representa um átomo de halogênio, de preferência o cloro. Essa reação é feita geralmente nas mesmas condições que a reação de preparo dos compostos de fórmula (I), a partir dos compostos de fórmula (II) e (III).
[00148] Alternativamente, os compostos de fórmula (III) podem ser preparados pelo método de acoplamento de Buchwald em presença de um catalisador ao paládio e de uma fosfina oportunamente escolhidos, utilizando-se como solvente solventes inertes, tais como o tolueno ou o xileno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 110 °C.
[00149] Exemplos dessas reações são descritos na parte experimental.
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19/44 [00150] Os compostos de fórmula (II) podem ser obtidos por reação de um composto correspondente de fórmula (IV):
B
Figure BRPI0915126B1_D0026
(iv) [00151] na qual A, B, m são definidos conforme em fórmula geral (I); eventualmente sob a forma de sal de adição ácida, e de um compostos de fórmula (V):
O
Figure BRPI0915126B1_D0027
(V) [00152] na qual Hal e n são tais como definidos em fórmula (II) e Hal' representa um átomo de halogênio, idêntico ou diferente de Hal. De preferência, Hal' representa um átomo de cloro.
[00153] Essa reação é feita geralmente em presença de uma base, tal como a trietilamina, a N,N- di-isopropiletilamina ou a Nmetilmorfolina em um solvente, tal como diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, dioxano ou uma mistura desses solventes e a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (V) estão geralmente disponíveis comercialmente.
[00154] Os compostos de fórmula (IV) eventualmente sob a forma de um sal de adição ácido podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula (VI) (a) ou (b):
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Figure BRPI0915126B1_D0028
Figure BRPI0915126B1_D0029
Vlb [00155] nas quais R1, R2e m são tais como definidos anteriormente, por desidratação.
[00156] A desidratação é feita em meio ácido, utilizando-se, por exemplo, o ácido clorídrico concentrado ou uma mistura ácido acético ácido clorídrico ou uma mistura ácido acético - ácido sulfúrico a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 140 °C. Pode-se também efetuar a reação, utilizando-se o ácido p-tolueno sulfônico em um solvente, tal como o tolueno e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. [00157] Alternativamente, os compostos de fórmula (IV), quando m é = 1, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (X)
Figure BRPI0915126B1_D0030
[00158] na qual A e B são tais como definidos anteriormente, por formação do sal de benzil amônio quaternário, seguido por uma redução com sódio boro-hidreto em solventes como o metanol ou o dioxano a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente, e por uma reação de desbenzilação realizada segundo métodos clássicos; em conhecidos do técnico, por exemplo, por hidrogenação catalítica sobre Pd/C ou por tratamento com cloroformiatos, depois hidrólise em meio ácido.
[00159] Exemplos dessas reações são descritos na parte experimental.
[00160] Eventualmente, o processo, segundo a invenção,
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21/44 compreende a etapa posterior que consiste em isolar o produto desejado obtido.
[00161] Os produtos de fórmula (VI), (V), (VIII), (IX), (X) e os reagentes, quando seu modo de preparo não é descrito, estão disponíveis no comércio ou descritos na literatura, ou podem ser preparados segundo métodos que são descritos ou conhecidos do técnico.
[00162] De acordo com um outro de seus aspectos, a invenção tem também por objeto compostos de fórmula (II):
Figure BRPI0915126B1_D0031
m (II) [00163] na qual A, B, m, n e Hal são definidos conforme anteriormente; no estado de base ou de sal de adição a um ácido. Esses compostos são úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula (I).
[00164] Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compostos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são limitativos e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem àqueles dados na tabela a seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção.
[00165] As medidas físico-químicas foram feitas da seguinte forma: [00166] Os pontos de fusão foram medidos com um aparelho Buch B540.
[00167] Os espectros de ressonância magnética nuclear do próton (RMN 1H) foram registrados nas seguintes condições:
a) a 500 MHz sobre um aparelho Bruker equipado com um
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22/44 [00169] [00170] °C.
console Avance III;
b) a 400 MHz sobre um aparelho Bruker equipado com um console Avance I.
[00168] Os deslocamentos químicos são levados em ppm em relação à frequência TMS.
Todos os espectros foram registrados à temperatura de 40
As abreviaturas utilizadas para caracterizar os sinais são as seguintes: s = singular; bs = singular amplo; m = múltiplo; bm = múltiplo amplo; d = dobro e bd = dobro amplo, t = triplo; q = quádruplo.
* = não integrável por causa da interferência com um pico amplo, devido à água.
** = não integrável por causa da interferência com um pico amplo, devido ao solvente RMN.
Xm = dois múltiplos parcialmente superpostos.
[00171] HPLC foi realizada por meio de um sistema ThermoElectron LCQ Deca XP Max equipado com um detector com espectro metria de massa com gaiola de íons, bem como um detector com barra de diodos. [00172] As condições de análise por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC/UV/MS) são as seguintes:
- sistema cromatográfico A . purificador A = H2O + 0,01 % TFA . purificador B = CH3CN . gradiente de 98 % de A a 95 % de B em 10 minutos, depois purificação por 95 % de B durante 5 minutos . vazão 0,5 ml/minuto; temperatura 40 °C . injeção de 2 μΙ dissolução a 0,1 mg/ml em uma mistura CH3CN: H2O = 9:1
- sistema cromatográfico B . purificador A = H2O + 0,05 % TFA
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23/44 . purificador B = CH3CN + 0,035 % TFA . gradiente de 98 % de A a 95 % de B em 12 minutos, depois purificação por 95 % de B durante 3 minutos . vazão 0,7 ml/minuto; temperatura 40 °C . injeção de 2 μΙ dissolução a 0,1 mg/ml em uma mistura CH3CN: H2O = 9:1
- sistema cromatográfico C . purificador A = tampão acetato de amônio 5 mM pH 6,5 . purificador B = CH3CN . gradiente de 98 % de A a 95 % de B em 10 minutos, depois purificação por 95 % de B durante 5 minutos . vazão 0,5 ml/minuto; temperatura 40 °C . injeção de 2 μl dissolução a 0,1 mg/ml em uma mistura CH3CN: H2O = 9:1
- sistema cromatográfico D . purificador A = H2O + 0,005 % TFA . purificador B = CH3CN . gradiente de 95 % de A a 90 % de B em 17 minutos, depois purificação por 90 % de B durante 5 minutos . vazão 0,3 ml/minuto; temperatura 30 °C . injeção de 2 μl dissolução a 0,1 mg/ml em uma mistura CH3CN: H2O = 9:1 .- sistema cromatográfico E . purificador A = tampão acetato de amônio 5 mM pH 6,5 . purificador B = CH3CN . gradiente de 95 % de A a 90 % de B em 17 minutos, depois purificação por 90 % de B durante 5 minutos . vazão 0,3 ml/minuto; temperatura 30 °C . injeção de 2 μl dissolução a 0,1 mg/ml em uma mistura
CH3CN: H2O = 9:1
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- sistema cromatografia F . purificador A = H2O + 0,005 % TFA . purificador B = CH3CN . gradiente de 95 % de A a 90 % de B em 22 minutos, depois purificação por 90 % de B durante 7 minutos . vazão 0,3 ml/minuto; temperatura 40 °C . injeção de 2 μΙ dissolução a 0,1 mg/ml em uma mistura CH3CN: H2O = 9:1
- sistema cromatográfico G . purificador A = H2O + 0,01 % TFA . purificador B = CH3CN . gradiente de 80 % de A a 60 % de B em 15 minutos, depois de 60 % de A a 100 % de B em 5 minutos, depois purificação por 100 % de B durante 5 minutos . vazão 0,4 ml/minuto; temperatura 40 °C . injeção de 2 μl dissolução a 0,1 mg/ml em uma mistura CH3CN: H2O = 9:1
- sistema cromatográfico H . purificador A = H2O + 0,01 % TFA . purificador B = CH3CN . gradiente de 80 % de A a 95 % de B em 19 minutos, depois purificação por 95 % de B durante 3 minutos . vazão 0,5 ml/minuto; temperatura 40 °C . injeção de 2 μl dissolução a 0,1 mg/ml em uma mistura CH3CN: H2O = 9:1 [00173] Os produtos são detectados em UV a 220 nm.
[00174] As colunas utilizadas são C18 com uma granulometria entre 2 e 4 μιτι em preferência de 3,5 μιτι.
[00175] Para a parte espectrométrica de massa:
- modo de ionização: eletrospray positivo (ESI+)
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- varredura de 100 a 1200 uma.
[00176] A cromatografia em camada fina foi realizada sobre placas CCM de sílica-gel Merck Sílica gel 60. A sílica-gel para a cromatografia sobre coluna rápida é comercializado por Biotage.
[00177] T odos os solventes utilizados são de pureza reagent grade ou HPLC grade.
Preparação 1: cloridrato de 2-[8-(5- trifluorometil - piridin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] octano.
[00178] Carregam-se 0,9 g de 2-cloro- 5(trifluorometil) piridina (IX), 1 g de 1-benzil - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] octano, 0,75 g de carbonato de potássio e 0,33 g de Nal em 8ml de DMF. A reação é conduzida em um iniciador com micro-ondas Biotage ® durante 30 minutos a 160 °C. Depois se derrama em uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e extrai-se com o acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolam-se 1,5 g de uma matéria oleosa que se purifica por cromatografia rápida sobre coluna Biotage ®, por meio do purificador ciclo-hexano 98 / acetato de etila 2. isolam-se 440 mg de um óleo claro. Hidrogena-se a 45 °C sob pressão reduzida atmosférica durante 4 horas 0,44 g do composto obtido na etapa precedente em 20 ml de etanol, 2 ml de isopropanol. Hacl, em presença de 0,14 g de Pd/C a 10 %. Filtra-se, evapora-se sob vácuo e isolam-se 350 mg do produto do título, sob a forma de sólido branco.
Preparado 2: cloridrato de 2-[8-(5- flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] octano.
[00179] Carregam-se 1,44 g de 2-cloro -5-fluoropirimidina, 2,2 g de 1-benzil - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] octano, 1,7 g de carbonato de potássio e 0,73 g de Nal em 27 ml de N-metilpirrolidona. Aquece-se a 110 °C, durante 5 horas. Depois se derrama em uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e extrai-se com o acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolam
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26/44 se 3,2 g de uma matéria oleosa que se purifica por cromatografia rápida sobre coluna Biotage ®, por meio do purificador ciclo-hexano 95 / acetato de etila 5. Isolam-se 1,4 g de sólido branco que se dissolvem em 35 ml de 1,2-dicloroetano. São acrescentados a 0 °C 0,72 ml de 1cloroetilcloroformiato e deixa-se agitar sob fluxo de nitrogênio durante 10 minutos a 0 °C e em seguida durante 3 horas a 85 °C. Evapora-se o solvente e são acrescentados 35 ml de metanol. Aquece-se durante 30 minutos à temperatura de refluxo. Evapora-se o solvente e trata-se o resíduo com o isopropanol. Obtém-se um sólido branco que se filtra e isolam-se 900 mg de produto do título. P.f. 236-239 °C.
Preparado 3: cloridrato de 2-[8-(3- piridin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] octano.
[00180] Carregam-se 0,39 g de 3-bromo-piridina, 1 g de 1-benzil - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] octano, 0,07 g de paládio acetato, 0,34 g de sódio t-butóxido e 0,06 g de trit-butil fosfina em 8 ml de o-xileno. Aquece-se a 120 °C durante 6 horas. Filtra-se sobre celite e evapora-se o solvente. Isolam-se 1,3 g de uma matéria oleosa que se purifica por cromatografia rápida sobre coluna Biotage ®, por meio do purificador ciclo-hexano 6 / acetato de etila 4. Isolam-se 700 mg de um óleo claro. Hidrogena-se a 40 °C sob pressão atmosférica durante 4 horas o produto da etapa precedente, em 29 ml de etanol, 2 ml de isopropanol. HCl em presença de 0,35 g de Pd/C a 10 %. Filtra-se, evapora-se sob vácuo e isolam-se 500 mg do produto do título, sob a forma de sólido branco.
Preparado 4: cloridrato de metil éster do ácido - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il- nicotínico.
[00181] Carregam-se 0,42 g de 6-cloronicotinato de metila (IX), 0,5 g de 1-benzil - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] octano, 0,4 g de carbonato de potássio e 0,17 g de Nal em 7 ml de N-metilpirrolidona. Aquece-se durante 7 horas a 110 °C. Depois se derrama em uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e extrai-se com o acetato de etila. A fase
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27/44 orgânica é seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolamse 1,1 g de uma matéria oleosa que se purifica por cromatografia rápida sobre coluna Biotage ®, por meio do purificador ciclo-hexano 8 / acetato de etila 2. Isolam-se 520 mg de um óleo claro. Hidrogena-se a 40 °C sob pressão atmosférica durante 2 horas o produto obtido na etapa precedente, em 20 ml de etanol, 2 ml de isopropanol . HCl, em presença de 0,22 g de Pd/C a 10 %. Filtra-se , evapora-se sob vácuo e isolam-se 440 mg do produto do título, sob a forma de sólido branco.
Preparado 5: cloridrato de 4-(3- trifluorometil - fenil) - 1,2,3,6 - tetrahidropiridina.
[00182] Em um balão munido de um agitador mecânico, carregamse 50 g de 4-(3- trifluorometil - fenil) -4- piperidinol em 377 ml de água e 514 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixa-se agitar ao refluxo durante 5 horas, depois se resfria à temperatura ambiente. Um sólido branco se precipita. Filtra-se sobre Buchner e seca-se na estufa. Isolamse 37 g de um sólido branco. P.f. 203-204 °C.
Preparado 6: cloridrato de 4-(3- trifluorometil -4-cloro- fenil) 1,2,3,6- tetra-hidropiridina.
[00183] Operando-se conforme descrito no preparado 5, mas utilizando-se o 4-(3- trifluorometil -4-cloro - fenil) -4-piperidinol ao invés do 4-(3-trifluorometil - fenil) -4- piperidinol, obtém-se o composto do título. P.f. 263-265 °C.
Preparado 7: cloridrato do metil éster do ácido 3-(1,2,5,6- tetrahidro - piridin-3-il) - benzoico [00184] Carregam-se 10,9 g do metil éster de ácido 3-(piridin-3-il)benzoico, 90 ml de tolueno, 8,72 g de brometo de benzila, e aquece-se à temperatura de refluxo durante 8 horas. Evapora-se e trata-se com diisopropil éter. São obtidos 19,65 g de um sólido que se dissolve em 540 ml de metanol. São acrescentados lentamente a 0 °C 3,7 g de sódio de boroidreto e agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos.
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28/44 [00185] Evapora-se o solvente, retoma-se o resíduo com água e extrai-se com o acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolam-se 18 g de uma matéria oleosa que se purifica por cromatografia rápida por meio do purificador ciclohexano 8 / acetato de etila 2. Isolam-se 10 g de um óleo. Hidrogena-se a 40 °C sob pressão atmosférica durante 2 horas de produto da etapa precedente, em 200 ml de metanol, 5 ml de isopropanol.HCl, em presença de 1,2 g de Pd/C a 10 %. Filtra-se, evapora-se sob vácuo e isolam-se 440 mg do produto do título, sob a forma de sólido branco. P.f. 160-162 °C.
Preparado 8: 2- cloro -1-[4 - (3- trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro 2H- piridin-1-il] - etanona [00186] Em um balão munido de um agitador magnético, colocam-se em suspensão 3,44 g do composto do preparado 5 em 33,5 de diclorometano. São acrescentados 3,8 ml de trietilamina e leva-se a 0 °C. A 0 °C, derramam-se gota a gota 1,01 ml de cloro acetil cloreto, isto é, o composto de fórmula geral (V), na qual Hal = Hal'= Cl e n = 1. Deixase reagir durante 1 hora e 30 minutos e derrama-se na água. Extrai-se do diclorometano. A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolam-se 4,1 g de uma graxa oleosa e escura que se tritura, depois que se deixa repousar a frio. Decanta-se e evapora-se o que flutua sob vácuo. Isolam-se 420 mg de um óleo claro. Preparado 9: 2-cloro de 1-[4-(3- trifluorometil -4-cloro- fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il] -etanona [00187] Operando-se conforme descrito no preparado 8, mas utilizando-se o composto do preparado 6, ao invés do composto do preparado 5 e purificando-se o bruto por cromatografia rápida, obtémse o composto do título sob a forma de sólido branco.
Preparado 10: metil éster do ácido 2-(cloro -acetil) - 1,2,5,6- tetrahidro piridin-3-il- benzoico
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29/44 [00188] Operando-se conforme descrito no preparado 9, mas utilizando-se o composto do preparado 7, ao invés do composto do preparado 6, obtém-se o composto do título sob a forma de sólido branco.
EXEMPLO 1.
[00189] Composto no 1: 1-[4- (3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro 2H- piridin-1-il] -2-[8- (5- trifluorometil - piridin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona e seu oxalato [00190] Fazem-se reagir 0,19 g do composto obtido no preparado 1, 0,18 g do composto obtido no preparado 8, 0,18 g de carbonato de potássio e 0,04 g de Nal em 4,5 ml de DMF. A reação é conduzida por meio de um iniciador Biotage ® com micro-ondas durante 30 minutos a 180 °C. Derrama-se na água e extrai-se ao acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolamse 250 mg de uma matéria oleosa. Purifica-se sobre coluna de cromatografia rápida por meio de uma coluna Biotage ® que se purifica com uma mistura ciclo-hexano 8 / acetato de etila 2. Isolam-se 100 mg de óleo. Por salificação com o ácido oxálico, são obtidos 80 mg de um sólido branco.
(dispositivo b) [00191] RMN (dispositivo b). δ (ppm, dmso-d6): 1,80-2,05 (m, 4H), 2,41-2,6 (m, **), 2,59-2,84 (m, 3H), 3,5 (bs, 1H), 3,31 (bs, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,66 (bs, 2H), 6,36 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,57-7,67 (m, 2H), 7,70-7,82 (m, 3H), 8,40 (bs, 1H). EXEMPLO 2:
[00192] Composto no 11:1-[4- (3 - trifluorometil -4-cloro - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il]-2-[8-(5-flúor- pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona [00193] Colocam-se para reagir 40,1 g do composto obtido no preparado 9, 26,6 g do composto obtido no preparado 2, 30 ml de di
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30/44 isopropil -etil - amina e 1500 ml de DMF. Aquece-se durante 3 horas a 100 °C. Derrama-se na água e extrai-se ao acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob vácuo. Isolamse 69 g de uma matéria oleosa. Purifica-se sobre coluna por cromatografia rápida por meio de uma coluna que se purifica com uma mistura hexano 7 / acetato de etila 3. Isolam-se 42,14 g do produto do título . Trata-se com dietil éter, filtra-se e obtém-se um sólido branco de 33,45 g.
[00194] RMN (dispositivo a). δ (ppm, dmso-d6): 1,72-1,98 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,45-2,54 (m, **), 2,56-2,74 (m, 3H), 3,14 (s, 1H), 3,18 (s, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,12 (bs, 1H), 4,36 (bs, 1H), 4,59 (m, 2H), 6,38 + 6,41 (2Xm, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (bd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (bd, J = 2 Hz, 1H), 8,42 (bs, 2H).
EXEMPLO 3 [00195] Composto no 27: 1-[4- (3 - trifluorometil -4-cloro- fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[8-(3- piridin-3-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il) - etanona [00196] Operando-se conforme descrito no exemplo 2, mas utilizando-se o composto do preparado 3, ao invés do composto do preparado 2, obtém-se o composto do título sob a forma de base livre. [00197] RMN (dispositivo a). δ (ppm, dmso-d6): 1,77-1,98 (m, 4H), 2,40-2,67 (m, **), 3,09 (s, 1H), 3,13 (s, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,11 (bs, 1H), 4,26-4,40 (m, 3H), 6,38 (m, 0,5H), 6,42 (m, 0,5H), 7,11-
7,22 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (bd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (bd, J = 2 Hz, 1H), 7,86 (bs, 1H), 8,19 (m, 1H).
EXEMPLO 4 [00198] Composto n° 29: metil éster do ácido 6 -(3-{2-[4- (4- cloro - 3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo- etil} - 3,8 diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il] - diaza - biciclo [3.2.1] oct-8-il) - nicotínico e seu cloridrato
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31/44 [00199] Operando-se conforme descrito no exemplo 2, mas utilizando-se o composto do preparado 4, ao invés do composto do preparado 2, obtém-se o composto do título sob a forma de base livre. Dissolve-se em dietil éter e acrescenta-se uma solução de isopropanol saturado em HCl e obtém-se a formação do cloridrato sob a forma de um sólido vítreo.
[00200] RMN (dispositivo a). δ (ppm, dmso-d6): 2,12 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,46-2,55 (m, **), 2,60 (bs, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,46-3,64 (m, 3H),
3,72 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,05 (bs, 1H), 4,17 (bs, *), 4,20-4,36 (m, *), 4,89 (bs, 2H), 6,37 (m, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69-7,78 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,71 (m, 1H), 9,4-10,1 (bs, 1H).
EXEMPLO 5 [00201] Composto no 29: ácido 6 -(3-{2-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo - etil} - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il) - nicotínico e seu fumarato [00202] Dissolvem-se 0,35 g do composto do exemplo 4 em 3 ml de solução aquosa de HCL a 35 %. Aquece-se à temperatura de refluxo durante uma hora, lava-se com éter etílico. Ajusta-se o pH em 5 com uma solução de NaOH e extrai-se com o acetato de etila. Seca-se e evapora-se a fase orgânica e são obtidos 220 mg de um sólido vítreo. Dissolve-se no isopropanol e acrescenta-se uma solução de ácido fumárico no isopropanol. Obtém-se uma precipitação do fumarato que se filtra.
[00203] Isolam-se 70 mg de produto do título sob a forma de sólido branco.
[00204] RMN (dispositivo a). δ (ppm, dmso-d6): 1,74-2,07 (m, 4H), 2,31-2,55 (m, **), 2,58-2,76 (m, 3H), 3,09-3,36 (m, *), 3,68 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,12 (bs, 1H), 4,35 (bs, 1H), 4,64 (bs, 2H), 6,40 (m, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,76 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,82 (bs, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,62 (bs, 1H), 12,1-13,4 (m, 2H).
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EXEMPLO 6 [00205] Composto no 53: metil éster do ácido 3-(1-{2-[8 - (5-flúorpirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - acetil} -1,2,5,6- tetrahidro furano - piridin-3-il) - benzoico.
[00206] Operando-se conforme descrito no exemplo 2, mas utilizando-se o composto do preparado 10, ao invés do composto do preparado 9, obtém-se o composto do título sob a forma de base livre.
[00207] RMN (dispositivo a). δ (ppm, dmso-d6): 1,66 (m, 2H), 1,781,99 (m, 2H), 2,23-2,35 (m, 2H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,57-2,75 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,34 (s, 1H), 4,50-
4,72 (m, 3H), 6,41 (m, 0,5H), 6,46 (m, 0,5H), 7,54 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,96 (bs, 0,5H), 8,02 (bs, 0,5H), 8,43 (m, 2H).
[00208] A tabela seguinte descreve os exemplos obtidos por aplicação e/ou adaptação de métodos descritos por meio dos reagentes e produtos de partida apropriados:
Figure BRPI0915126B1_D0032
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M A B m w RS n Sei PF LCMS
1 H 1 -O- Jf J ''N 1 Oxalate 217-219 MH+ 525 r.t 14,9 Méltiode F
2 A H 1 -C- Ji J N 1 - 1&1-1&3 MH+ 424 r t. a, 6 Méthoíte A
3 iPl H 1 —N^^H— A N 1 Oxalate - M+ = 458 r.t, 10,9 Méthwte E
4 H 1 -D- Ν'^Ί Ji J N 1 HCI - M+ = 458 rt. 8,8 MélhadeD
5 Ci H 1 -□n- 1 Oxalate - M+ = 525 r t. 1 1 8 Méltiodê F
6 Pi CF, H 1 — — 1 Osalate 123-126 MH+ 457 r.t a MélhodeC
7 PX H 1 o (TA 1 Osalate 163-164 MH+ 491 r.t. 9.0 MélhodeC
3 Cl·...,.^..., I 1 H 1 -Ό- ϊΤ: 1 Oxelate 214-215 MH+ 55S r.t. 7.2 MéthodeA
9 _o -- H 1 -O- jHO 1 - - N+ = 507 r.t. 6,1 Méthode A
10 O-'Z% KA H 1 -Qn- 1 Oxa late N+ = 491 r.t. 5,7 Méthode A
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12 H 1 -Cn- ΐ J 1 - 147-149 MH+ 570 r.t 6,8 Méthode A
13 H 1 — N I H-- 1 Oxelate - M+ =511 r.t. 13,0 MãltwdâC
14 Ό. H 1 —ν'^'ν— ípVCF1 1 Oxalate 129-131 MH+ 477 Lt. a.o MéthodeG
15 Çl....--.. H 1 -Ό- íYF- 1 Oxslate - M+ = 545 r.t 5.2 Méthode A
16 CF/ H 1 — N- 1 Oxalate 135-137 MH+ 477 r.t 8,1 MélhodeC
17 CF,’ H 1 — ν'^Ν — ΐ”Τ N 1 HCI 247-250 MH+ 496 r.t 4,7 MélbodeH
18 Ύ1 CF, H 1 —— U 1 Oxalate IUI+ = 573 r.t 7.2 Méthode A
19 H 1 — N N — hr 1 - 154-155 L1H+ 476 r.t 6,0 Méthode A
20 f Ί □ - H 1 — N N — J.T N 1 146-147 MH+ 442 r.t 5,7 Méthode A
21 H 1 —νΓ n— f hr 1 HCI 227-229 MH+ 476 r.t 5,0 Méthode A
22 1X H 1 — N N — N|<y F 1 157-159 L1H+ 442 r.t 6,0 Méthode A
23 Cf, íS cra--^·^ H 1 — N N — JO ’ N 1 HCI 2Ü5-2Ü6 L1H+ 544 r.t. 6,0 Méthode A
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24 jCX. H 1 -C/- Ν'Χ F Jl J 1 - 133-134 MH+ 422 r.t. 5,6 MèthodeA
25 CF; - H 1 -O*- Ν'Χ ΪΙ ,J 1 - 120-122 MH+ 492 r.t. 6,1 MàthodeA
26 T 1 GF; H 1 ΛΤ 1 HCI 223-224 MH+ 510 r.t. 5,6 Méthode A
27 X 1 CF; X H 1 -£>- jQ 1 - 136-137 MH+ 491 r.t. 4,9 Mèthode A
28 χ 1 CF; H 1 _.--. CTIIH X 1 HCI - M+= 549 r.t, 6,6 Mâthode A
29 T 1 CF; - H 1 -C- X 1 himarate 165-168 MH+ 535 r.t. 5,9 Mélhode A
30 T Ί CF·, - H 1 -CN- ΛΙ 1 - 161-163 MH+ 559 r.t. 6,7 MAthode A
31 ϊ Ί CF·, - ' - H 1 -nO_ Ό'α 1 oxalate 210-220 MH+ 525 r.t. 6,5 MèlhodeA
32 χ χ CFj - H 1 -Cn- jOO 1 oxalale 135-136 MH+ 541 r.t. 6,1 Mèthode A
33 XX CFJ H 1 -<O- F Χ j x N 1 oxaiaie 203-204 MH+ 509 r.t. 6,2 Mèthode A
34 €1-....^.., χ χ CF/^^^ H 1 -<Q_ χΐ 1 üxalale 212-213 MH+ 525 r.t. 6,3 Mèthode A
35 jOl H 1 -nO_ X 1 oxalate 130-191 MH+ 525 r.t. 6,0 Mèthode A
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36 Cln CF^ -,χ ’ · H 1 -<q_ (ΧΧ3Η O Ν’ 1 uxalarã 210-211 MH+ 563 r.t 6,9 Máthode B
37 JlI H 1 -í/Qm- 1 osalate 220-221 MH+ 457 r.t. 5,6 Móthode B
36 jOl H 1 -<Q_ jO 1 fumara te 161-163 MH+ 458 r.t. 5,1 Mèthode A
39 CF;- ”· H 1 -nD- 1 osalafà 150-151 MH+ 492 r.t. 5,6 MAthode A
49 XZ1 H 1 -<O- 1 osalate 162-163 MH+ 404 r.t. 4,4 MAthode A
41 X J CF/ H 1 -“C- μ%-^ J. i H 1 - 152-153 MH+ 550 r.t. 6,5 Mélhode A
42 H 1 .caoH N 1 1 J - K 1 - 132-194 MH+ 530 r.t. 5,5 MéthüdeC
43 :a H 1 —n— N Jl J N 2 oxalate 140-141 MH+ 525 r.t. 5,8 MAlhode A
44 :a H 1 — /“ N— N ~VF Jl J N 1 - - M+=510 r.t. 6,1 MAlhode A
45 H 1 —n'' 'n— N Γ Jl J ν' ' 1 oxaiate 171-172 MH+ 438 r.t. 5,4 Méthode B
46 c,A. H 1 -CB_ JI . N 1 fumara te 205-207 MH+ 546 r.t 6,1 Méthode B
47 J J CF,' - '' H 0 N -r-F N 1 — 200-201 MH+ 4S6 r.t 5 0 Méthode
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48 H 1 -O- XJ 1 - 241-242 MH+ 534 r.t 5,0 Méthode B
49 ΓΙ. α -- Cl H 1 -O·- -^N 1 - 127 MH+476 r.t. 5.7 Méthode
50 Cl I 3 H 1 -O- F XI 1 üKülatâ 160-161 MH+ 509 r.t. 6,0 Méthode A
51 H jT! CFj^^X 1 -Ό- N·-^—F Jl 1 - 156-157 MH+476 r.t. 5,9 Méthode A
52 H 0 -“Cn- n-^.-f Jl 1 - 195-196 MH+462 r.t. 5,5 Méthode A
53 K ]i JL wccc 1 XX 1 - 140-143 MH+466 r.t. 5,1 Méthode A
54 H Q, CF, 1 -“C— XX 1 oxalate 215-217 MH+476 r.t. 5,6 Méthode A
55 €1 11 H 1 -O- .N. 1 HCI 215-217 MH+492 r.t. 5,6 Mélhode A
56 Cl H 1 —— xx 1 - 135-136 MH+492 r.t. 5,7 Mélhode A
57 Cl I X CFr^s^·. H 1 — N N— XX' 1 - 161-162 MH+560 r.t.6.4 MéthodaA
58 Cl D CF/ H 1 —n^^h— ... NCOOL JT 1 MH+ 549
59 :o H 1 -O- O ,x.» 1 L1H+ 541 r.t.5.8 MéthodeA
tradução: Sei = Sal oxalate = oxalato méthode = método fumarate = fumarato r.t. = t.a.
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38/44 [00209] Os compostos de acordo com a invenção constituíram o objeto de estudos bioquímicos.
Cultura celular.
[00210] A cepa SH-SY-5Y (neuroblastoma humano) é cultivada classicamente em um meio de cultura DMEM (do inglês Dulbecco's Modified Eagle's Médium) (Gibco BRL, FRACA) contendo SVF (5 %) (soro de bezerro fetal) (Boehringer Mannheim, Alemanha), piruvato de sódio (1 mM) e glutamina (4 mM) em frascos de cultura recobertos de colágeno (Becton Dickinson, France).
[00211] A cepa mãe SK-N-BE (neuroblastoma humano) e o clone Bep 75, expressando de maneira estável a forma total do receptor p75NTR humano (SK-N-Be Bep 75) são cultivados classicamente em um meio de cultura RPMI contendo SVF (5 %), piruvato de sódio (1 mM) e glutamina (4 mM). Para as células SK-N-BE Bep 75, acrescenta-se higromicina (200 μΙ / 20 ml meio) como agente de seleção.
Estudo da ligação 125I NGF ao receptor p75NTR [00212] O estudo da ligação do NGF ( o fator de crescimento neuronal radiomarcado ao iodo-125, Amersham - 2000 Ci/mmol) é realizado sobre uma suspensão celular da cepa SK-N-BE Bep 75 em acordo com o método descrito Weskamp (Neuron, 1991, 6, 649-663). A ligação não específica é determinada pela medida da ligação total após uma hora de pré-incubação com as células a 37 °C em presença de NGF não radiomarcado (1 μΜ). A ligação específica é calculada por diferença entre a medida da ligação total e a medida da ligação não específica. As experiências de competição são realizadas, utilizando-se uma concentração em NGF- iodado (125I NGF) de 0,3 nM. As concentrações inibidoras de 50 % (CI50) da fixação de 125I NGF ao receptor p75NTR dos compostos, de acordo com a invenção, são fracas e variam de 10-6 a 10-11 M.
[00213] Os compostos de fórmula (I) apresentam uma atividade
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39/44 nesse teste com CI50 que variam de 10-6 a 10-11M. Por exemplo, os compostos no 1, 2, 7 e 11 mostraram respectivamente uma CI50 de 1,35 nM, 0,18 nM, 0,29 nM e 0,98 nM.
Estudo da dimerização do receptor p75NTR independentemente de seu ligante .
[00214] O estudo da dimerização do receptor p75NTR é realizado sobre uma suspensão celular da cepa SK-N-BE Bep 75. As células (2,5 104 célula/poço) são dispostas em poços (placa de 96 poços) durante 24 horas, depois pré-incubadas durante 1 hora a 37 °C em presença ou não dos compostos, de acordo com a invenção. Acrescenta-se em seguida o que flutua, oriundo de cultura de células humanas de origem renal HEK293 expressando, após 48 horas de transfecção, e secretando uma forma solúvel do receptor p75NTR (parte extracelular do receptor) acoplada a uma fosfatase alcalina, isto à concentração final de 10 nM. A quantificação da ligação específica do receptor solúvel p75NTR ao receptor presente sobre célula SK-N-BE Bep 75 é determinada pela medida da atividade enzimática da fosfatase alcalina após incubação das células durante 1 hora a 37 °C em presença do que flutua. Após filtragem e transferência dos filtros em placas de 24 poços, a atividade da fosfatase alcalina é determinada por acréscimo de substrato quimioluminescente CDP-Star (ready-to-use, Roche). As concentrações inibidoras de 50 % (CI50) da dimerização do receptor p75NTR dos compostos, de acordo com a invenção, são fracas e variam de 10-6 a 10-11M.
[00215] Os compostos de fórmula (I) apresentam uma atividade nesse teste com CI50 que variam de 10-6 a 10-11M. [00216] Por exemplo, os compostos dos exemplos no 1, 3, 8, 11, 27, 28, 29 e 53 mostraram respectivamente das CI50 de 23,4 nM, 0,05 nM , 0,68 nM, 0,2 nM, 0,23 nM, 9,84 nM, 0,14 nM e 2,08 nM.
Medida da apoptose
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40/44 [00217] As células (cepas de neuroblastomas humanos SH-SY-5Y e SK-N-BE Bep 75) são instaladas em caixas de Pétri de 35 mm de diâmetro (Biocat collagenI, (105 célula/poços) em um meio de cultura apropriado contendo 5 % de SVF durante 24 horas. O meio de cultura é em seguida eliminado, as células são enxaguadas com PBS (do inglês Dulbecco's Phosphate buffered saline), depois se acrescenta seja o meio fresco contendo 5 % de SVF, seja o meio contendo o NGF (à concentração de 10 ng/ml), seja o peptídeo beta-amiloide (A β1-40) (à concentração de 10 μΜ), isto em presença ou não dos compostos, de acordo com a invenção. As taxas de apoptose são medidas durante 48 horas após os tratamentos no caso da cepa SH-SY-5Y, e 24 horas, após no caso da cepa SK-N-BE Bep 75 por quantificação das histonas citoplásmicas associados aos fragmentos de ADN (cell death detecção ELISA, Boehringer Mannheim, Alemanha). As taxas de apoptose são expressas em quantidade de oligonucleossomas / 105 células. Cada valor corresponde à média de 9 pontos experimentais repartidos em 3 experiências independentes.
[00218] Os compostos de fórmula (I) apresentam uma atividade inibidora da apoptose induzida pelo NGF com CI50 que variam de 10-6 a 10-11 M. Por exemplo, os compostos no 1, 3, 8, 11, 27 e 29 mostraram uma CI50 de 1,33 nM, 0,067 nM, 2,24 nM, 0,21 nM, 0,088 nM, 0,22 nM. [00219] Assim, a fixação dos compostos, de acordo com a invenção, no receptor p75NTR se traduz, por um lado, no nível bioquímico pela inibição da dimerização do receptor induzido pelas neurotrofinas, ou independentemente do ligante, e, por outro lado, a nível celular pela inibição do efeito proapoptótico mediado pelo receptor p75NTR.
[00220] Assim, segundo um dos objetos da presente invenção, os compostos de fórmula (I) apresentam uma atividade muito interessante de inibição da dimerização do receptor p75NTR independentemente de seu ligante.
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41/44 [00221] Os compostos, de acordo com a invenção, podem, portanto, ser utilizados para o preparo de medicamentos, em particular de medicamentos destinados a prevenir ou a tratar qualquer patologia na qual o receptor p75NTR é implicado, mas particularmente aquelas indicadas a seguir.
[00222] Os compostos, de acordo com a invenção, podem também ser utilizados para prevenir ou tratar qualquer patologia na qual o receptor p75NTR é implicado, mais particularmente aquelas indicadas a seguir.
[00223] Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem por objeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitável. [00224] Assim, os compostos, de acordo com a invenção, podem ser utilizados, no homem ou no animal, no tratamento ou na prevenção de diferentes afecções p75NTR dependentes, tais como as doenças neurodegenerativas centrais e periféricas como a demência senil, a epilepsia, o Mal de Alzheimer, o Mal de Parkinson, a Coréia de Huntington, a síndrome de Down, as doenças com príon, a amnésia, a esquizofrenia, a depressão, o transtorno bipolar; a esclerose lateral amiotrófica, a esclerose em placas; as afecções cardiovasculares como os danos cardíacos pós-isquêmicos, as cardiomiopatias, o infarto de miocárdio, a insuficiência cardíaca, a isquemia cardíaca, o infarto cerebral; as neuropatias periféricas (de origem diabética, traumatismo ou iatrógeno); os danos no nervo óptico e na retina (degenerescência do pigmento retiniano, glaucoma); a isquemia retinal; a degenerescência macular; os traumatismos da medula espinhal e os traumatismos cranianos: a aterosclerose; as estenoses; os distúrbios da cicatrização; a alopecia.
[00225] Os compostos, de acordo com a invenção, podem também ser utilizados no tratamento dos cânceres como aquele do pulmão, da
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42/44 tireoide, do pâncreas, da próstata, do intestino delgado e do cólon, do seio, no tratamento dos tumores, das metástases e leucemias.
[00226] Os compostos, de acordo com a invenção, podem também ser utilizados no tratamento dos distúrbios respiratórios como a inflamação pulmonar, a alergia e a asma, a bronco-pneumopatia crônica obstrutiva.
[00227] Os compostos, de acordo com a invenção, podem também ser utilizados no tratamento da dor cutânea (da pele, tecidos subcutâneos e órgãos associados), somática, visceral (no nível do sistema circulatório, respiratório, gastrointestinal, ou génito-urinário) e neurológicas.
[00228] Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser utilizados no tratamento das dores crônicas neuropáticas e inflamatórias e no tratamento das doenças autoimunes, como a poliartrite reumatoide. [00229] Os compostos, de acordo com a invenção, podem também ser utilizados no tratamento das doenças como a espondilartrite anquilosante, o reumatismo psoriásico, a psoríase em placas.
[00230] Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser utilizados no tratamento das fraturas ósseas, no tratamento ou na prevenção das doenças ósseas como a osteoporose.
[00231] De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas compreendendo, como princípio ativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00232] Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do Técnico.
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43/44 [00233] Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (I) acima, ou seu sal pode ser administrado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a prevenção ou o tratamento dos distúrbios ou doenças acima.
[00234] As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou duras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, parenteral, tal como transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
[00235] A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes compostos:
Composto, de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg Croscaramelose sódica 6,0 mg Amido de milho 15,0 mg
Hidroxipropil - metil celulose 2,25 mg Estearato de magnésio 3,0 mg [00236] A dose de princípio ativo administrada por dia pode atingir 0,01 a 100 mg/kg, em uma ou várias ingestões, preferencialmente 0,02 a 50 mg/kg. Em geral, a dose diária do composto da invenção será a dose eficaz a mais fraca do composto capaz de produzir um efeito terapêutico.
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44/44 [00237] Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadas ou mais fracas são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada paciente é determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso e a resposta desse paciente.
[00238] A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, se refere também a um método de tratamento das patologias acima indicadas que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Claims (16)

1.Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
Figure BRPI0915126B1_C0001
(CH2)n-W-R5 (l) na qual:
m representa 0 ou 1;
A representa:
Figure BRPI0915126B1_C0002
e B representa um átomo de hidrogênio ou
A representa um átomo de hidrogênio e B representa:
Figure BRPI0915126B1_C0003
R1
- W- é um heterociclo nitrogenado escolhido dentre:
-W- = I (43 N —
Figure BRPI0915126B1_C0004
—N e
Figure BRPI0915126B1_C0005
1-3 representa 1, 2 ou 3;
n representa 1 ou 2;
R1 representa um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, um radical trifluorometila, um grupo (C1-C4) alcóxi ou um radical trifluorometóxi;
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2/12
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, um radical trifluorometila, um grupo (C1-C4) alcóxi, um radical trifluorometóxi, um grupo COORou um grupo CONH2;
R5 representa um grupo de fórmula:
Figure BRPI0915126B1_C0006
Figure BRPI0915126B1_C0007
nos quais R3 e R4 situados sobre qualquer uma das posições disponíveis representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, um radical trifluorometila, trifluorometóxi, um ciano, um grupo COOH, COOalquila, CONH2, CONR6R7ou NHCOR;
R, R6 e R7 representam um grupo C1-C6 alquila; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é um átomo de hidrogênio, um radical trifluorometila, um grupo COOR ou um grupo CONH2; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R5 representa um grupo de fórmula:
R4
Figure BRPI0915126B1_C0008
no qual
Figure BRPI0915126B1_C0009
R3 e R4 representa independentemente um átomo de
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3/12 hidrogênio, um halogênio, um radical trifluorometila, C0NH2, COOH ou NHCOCH3; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
m representa 1;
A representa
Figure BRPI0915126B1_C0010
R1 e B representa um átomo de hidrogênio;
- W- é um heterociclo nitrogenado escolhido dentre:
Figure BRPI0915126B1_C0011
n representa 1 ou 2;
R1 representa um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, um radical trifluorometila, um grupo (C1-C4) alcóxi ou um radical trifluorometóxi;
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, um radical trifluorometila, um grupo (C1-C4) alcóxi, um radical trifluorometóxi;
R5 representa um grupo de fórmula:
Figure BRPI0915126B1_C0012
Figure BRPI0915126B1_C0013
nos quais R3 e R4 situados sobre qualquer uma das
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4/12 posições disponíveis representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, um radical trifluorometila, trifluorometóxi ou um ciano, um grupo COOH, COOalquila;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que W é um grupo de fórmula escolhido dentre:
Figure BRPI0915126B1_C0014
Figure BRPI0915126B1_C0015
no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que n = 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo de halogênio ou um radical trifluorometila; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 é um átomo de hidrogênio ou um radical trifluorometila, no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 representa um grupo de fórmula:
R4
Figure BRPI0915126B1_C0016
no qual R3 ou R4 representam independentemente um átomo de hidrogênio, de halogênio ou um radical trifluorometila; no
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5/12 estado de base ou de sal de adição a um ácido.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre os seguintes compostos:
Composto no 1: 1-[4- (3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro 2H- piridin-1-il] -2-[8- (5- trifluorometil - piridin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
Composto no 2: 1- [4- (4- cloro -fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin1-il] -2-(8-pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
Composto no 3: 2-(3-pirazin-2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il] -[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] etanona;
Composto no 4:2-(8- pirimidin -2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[4- (3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] etanona;
Composto no 5:1-[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] -2-[3-(5- trifluorometil - piridin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il] -etanona;
Composto no 6:2-(8-piridin -2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1-[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] etanona;
Composto no 7: 1-[4- (4- cloro-fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin1-il] -2-[8-(5-trifluorometil - piridin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3il] - etanona;
Composto no 8:1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il] -2-[8-(5-trifluorometil - piridin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
Composto no 9:2-(8-quinolin -2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1-[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il]etanona;
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6/12
Composto no 10: 1-[4- (4- cloro- fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] -2-[3-(5- trifluorometil - piridin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il] -etanona;
Composto no 11:1-[4- (4- cloro- 3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il]-2-[8-(5-flúor- pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
Composto no 12:2-[8-(5- bromo pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1- [4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il] -etanona;
Composto no 13:1-[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro 2H- piridin-1-il] -2-[5-(5- trifluorometil-piridin-2-il) -2,5-diaza -biciclo [2.2.1] hept-2-il] -etanona;
Composto no 14:1-[4- (4- cloro- fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] -2-[5-(5- trifluorometil - piridin-2-il) -2,5-diaza -biciclo [2.2.1] hept-2-il]- etanona;
Composto no 15:1-[4- (4- cloro- 3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il]-2-[5-(5-trifluorometil - piridin-2-il) -2,5-diaza biciclo [2.2.1] hept-2-il] - etanona;
Composto no 16:1-[4- (4- cloro -3-trifluorometil- fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il]-2- (5-piridin -2-il- 2,5-diaza - biciclo [2.2.1] hept-2il) -etanona;
Composto no 17: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il]- 2-[5-(5-flúor- pirimidin-2-il) -2,5-diaza - biciclo [2.2.1] hept-2-il] -etanona;
Composto no 18:1-[4- (4- cloro-3-trifluorometil - fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il] -2-[9-(5- trifluorometil- piridin -2-il) -3,9- diaza biciclo [3.3.1] non-3-il] -etanona;
Composto no 19: 2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1- [4- (4- trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] etanona
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7/12
Composto no 20:1-[4-(3-cloro - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin1-il] -2-[8-(5-flúor-flúor- pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3il] - etanona;
Composto no 21:2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] -1-[4-(3-trifluorometil- fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il]- etanona;
Composto no 22: 1-[4- (4- cloro - fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] -2-[8-(5- flúor-pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3il] - etanona;
Composto no 23: 1-[4-(3,5-bis- trifluorometil- fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il]- 2-(8-(5-flúor-pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
Composto no 24: 2-[8-(5-flúor- pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-(4- m-tolil -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il) etanona;
Composto no 25: 1-[4- (4- cloro- 3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[8-(pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
Composto no 26: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il]-2-[3-(5- flúor-pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
Composto no 27: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-(8- piridin-3-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct3-il) - etanona;
Composto no 28: metil éster do ácido 6 -(3-{2-[[4- (4- cloro 3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo- etil} - 3,8 diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il] - diaza - biciclo [3.2.1] oct-8-il) - nicotínico;
Composto no 29: Ácido 6 -(3-{2-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo - etil} - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il) - nicotínico;
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8/12
Composto no 30: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il]-2-[ 8- (6-trifluorometil - piridin-3-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] -etanona;
Composto no 31: 2-[8- (5-cloro - piridin -2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[4- (4- cloro - 3 - trifluorometil - fenil) -3,6-dihidro -2H- piridin-1-il] - etanona;
Composto no 32: 1-[4- (4- cloro-3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-(8-quinolin -2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il) - etanona;
Composto no 33: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[8-(5-flúor-piridin-2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
Composto no 34: 2-[8-(6- cloro - piridin -3-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[4- (4- cloro-3- trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il]- etanona;
Composto no 35: 1-[4-(3- trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro 2H- piridin-1-il] -2-[8- (3 - trifluorometil - piridin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
Composto no 36: etil éster do ácido 6-(3-{2-[4- (4- cloro -3 trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo -etil} - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il) - nicotínico;
Composto no 37: 2-(8-pirazin -2-il- 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il)-1[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il]etanona;
Composto no 38: 2-(8-pirimidin -4-il- 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il)-1[4-(3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il]etanona;
Composto no 39: 1-[4- (4- cloro - 3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-(8-pirazin -2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct3-il] - etanona;
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9/12
Composto no 40: 2-(8- pirazin -2-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1-(4-m-tolil -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il) - etanona;
Composto no 41: metil éster do ácido 2-(3-{2 -[4- (4- cloro -3
- trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo- etil} - 3,8 diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il) - pirimidina -5- carboxílico;
Composto no 42: ácido 2-(3-{2-[4- (4- cloro - 3 - trifluorometil
- fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo - etil} - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il) -pirimidina -5- carboxílico;
Composto no 43: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -3-[8-(5-flúor-pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - propan-1-ona;
Composto no 44: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[5-(5-flúor-pirimidin -2-il) - 2,5 - diaza -biciclo [2.2.2] oct-2-il] - etanona;
Composto no45: 2-[8-(5-flúor- pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1[4-(3-metóxi - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1il]- etanona;
Composto no 46: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[5-(6-trifluorometil - piridazin -3-il) -2,5-diaza
- biciclo [2.2.1] hept-2-il] - etanona;
Composto no 47: 2-[8 -(5-flúor- pirimidin -2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1- [3-(3 - trifluorometil -4- cloro- fenil) - 2,5-dihidro - pirrol -1-il] -etanona;
Composto no 48: 6-(3-{2- [4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo - etil} - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct8-il) - nicotinamida;
Composto no 49: 2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[4 - (2,3- dicloro - fenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin1-il] - etanona;
Composto no 50: 1-[4- (4- cloro -3 - trifluorometil - fenil) -3,6
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10/12 di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[8-(6- flúor- piridin -3-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - etanona;
Composto no 51: 2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[5 - (3- trifluorometil-fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] - etanona;
Composto no 52: 2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[3 - (3- trifluorometil- fenil) -2,5-di-hidro -pirrol1-il] - etanona;
Composto no 53: metil éster do ácido 3-(1-{2-[8- (5- flúorpirimidin -2-il) - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il] - acetil} -1,2,5,6- tetrahidro- piridin-3-il) benzoico;
Composto no 54: 2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[5 - (2- trifluorometil- fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] - etanona;
Composto no 55: 1-[4- (4- cloro - 3- trifluorometil - fenil) --3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-(8-pirimidin -5-il - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-3-il) - etanona;
Composto no 56: 2-[8-(5-flúor- pirimidin-2-il) - 3,8 - diaza biciclo [3.2.1] oct-3-il] - 1-[4 - (3- trifluorometoxil- fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il] - etanona;
Composto no 57: 1-[4- (4- cloro-3 - trifluorometil - fenil) -3,6di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-[5-(6- trifluorometil - piridazin -3-il) -2,5- diaza - biciclo [2.2.2] oct-2-il] - etanona;
Composto no 58: N-[6-(3-{2- [4- (4- cloro -3 - trifluorometil fenil) -3,6- di-hidro -2H- piridin-1-il] -2-oxo - etil} - 3,8 - diaza -biciclo [3.2.1] oct-8-il) -piridin -3-il] -acetamida;
Composto no 59: 2-(8- quinolin -3-il - 3,8- diaza - biciclo [3.2.1] oct-3-il) -1-[4-(3- trifluorometil -[4-cloro - fenil) -3,6-di-hidro -2Hpiridin-1-il]- etanona, no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
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11/12
11. Processo de preparo de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um composto de fórmula (II) b
Figure BRPI0915126B1_C0017
(li) na qual A, B, m e n são definidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e Hal representa um átomo de halogênio, e um composto de fórmula geral (III):
H-W-R5 (III), na qual W e R5 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II):
Figure BRPI0915126B1_C0018
m (II) na qual A, B, m e n são definidos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e Hal representa um átomo de halogênio;
com exceção do 2-cloro- 1-[4-(2-metoxifenil) --3,6-di-hidro 2H- piridin-1-il]- etanona e do 2-cloro -1-[4- (4- bromofenil) -3,6-di-hidro -2H- piridin-1-il] etanona; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
13. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal de adição desse composto a
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12/12 um ácido farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para a prevenção ou o tratamento de doenças neurodegenerativas centrais e periféricas, a demência senil, a epilepsia, o Mal de Alzheimer, o Mal de Parkinson, a Coréia de Huntington, a síndrome de Down, as doenças com príon, a amnésia, a esquizofrenia, a depressão, o transtorno bipolar, a esclerose lateral amiotrófica, a esclerose em placas, as afecções cardiovasculares, os danos cardíacos pós-isquêmicos, as cardiomiopatias, o infarto do miocárdio, a insuficiência cardíaca, a isquemia cardíaca, o infarto cerebral; as neuropatias periféricas, os danos no nervo óptico e na retina, degenerescência do pigmento retiniano, glaucoma, a isquemia retinal, a degenerescência macular, os traumatismos da medula espinhal, os traumatismos cranianos, a aterosclerose, as estenoses, os distúrbios da cicatrização, a alopecia, os cânceres, os tumores, as metástases, as leucemias, os distúrbios respiratórios, a inflamação pulmonar, a alergia, a asma, a broncopneumopatia crônica obstrutiva, a dor cutânea, somática, visceral, e neurológica, as dores crônicas neuropáticas e inflamatórias, as doenças autoimunes, a poliartrite reumatoide, a espondilartrite anquilosante, o reumatismo psoriásico, a psoríase em placas, as fraturas ósseas, as doenças ósseas, a osteoporose.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que apresenta a capacidade de inibir a dimerização do receptor p75NTR independentemente de seu ligante.
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