KR20000016624A - 세로토닌 재흡수의 억제 방법 - Google Patents

세로토닌 재흡수의 억제 방법 Download PDF

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제임스 이. 오디아
대니얼 제이. 코치
토마스 이. 마브리
제프리 에스. 니센
빈센트 피. 로코
야오-창 쥬
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 포유동물에서 세로토닌 재흡수의 억제를 위한 화합물 및 방법을 제공한다.

Description

세로토닌 재흡수의 억제 방법
지난 20 년 동안 뇌에서 뉴런 모노아민과 다양한 질환 및 상태의 관계가 평가되고 연구되어 왔다. 선택적 모노아민 재흡수 억제제의 발견은 의학계에 몇 가지 생리적 및 정신적 장애의 치료에 효능이 있는 흥미있는 신규 도구를 제공하였다. 재흡수 억제제는 뉴런 수용체를 방해함없이 시냅스로부터 모노아민을 회수하기 위한 뉴런 메카니즘을 억제함으로써 내생 모노아민의 수준을 증가시킨다. 재흡수 억제제가 특정 모노아민에 대해 선택적인 경우, 치료에서 바람직하지 않은 부작용이 감소될 수 있다.
세로토닌 재흡수의 선택적 억제제로서 플루오제틴은 우울증 및 섭식 장애의 치료제로서 널리 허용되어 왔으며, 기타 장애의 치료를 위한 연구가 활성화되어 있다. 유사하게는, 토모제틴 히드로클로라이드 [(-)-N-메틸-3-(2-메틸페녹시)프로판아민 히드로클로라이드]가 요실금의 치료제로서 임상적으로 연구되고 있는 노르에피네프린 흡수의 선택적 억제제이다. 이러한 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민을 포함하는 다양한 생리적 활성 모노아민 흡수의 효능있는 억제제로서 미국 특허 제 4,018,895호, 동 제 4,194,009호, 동 제 4,314,081호 및 동 제 5,026,707호에 교시된 많은 것 중 속한다.
특정 피페리디닐인돌 및 테트라히드로피리디닐인돌은 세로토닌 5-HT1양 수용체에서 효능제로 공지되어 있고(베이커 (Baker)등의 문헌[미국 특허 제 5,298,520호]), 세로토닌 5-HT1, 5-HT1A및 5-HT2수용체에 대한 친화성을 가지고 있다(테일러 (Taylor)등의 문헌[Molecular Pharmacology, 34, 42-53 (1988)]. 특정 피페리디닐벤조티오펜은 세로토닌 5-HT2길항제로 공지되어 있다(와다나베 (Watanabe)등의 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry, 30, 445 (1993)]). 이러한 종류의 화합물의 능력은 세로토닌의 재흡수를 억제하지만, 이제까지 인정되지 않았다.
본 발명은 약제학적 유효량의 화학식 (I)의 테트라히드로피리디닐- 및 피페리디닐- 인돌 및 벤조티오펜을 세로토닌 재흡수의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 세포토닌 재흡수의 억제 방법을 제공한다.
상기 식에서,
Z는 화학식 (i)이고;
A-B는 -C=CH- 또는 -C(R5)-CH2-이고;
X는 S 또는 NR4이고;
R1은 H, 할로, 포르밀, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, 티에닐메틸옥시, 4,5-디히드로티아졸-2-일, 시아노, 니트로, 카르복사미도, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3는 H, C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬렌)-아릴 또는 -CH2-Y-NR7R8이고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C5 아실, 또는 페닐술포닐이고;
R5는 H 또는 OH이고;
R6는 H 또는 메틸이고;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R7은 피리디닐이고;
R8은 H 또는 -C(O)-(C3-C6 시클로알킬)이다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 신규하다. 본 발명의 추가의 실시 태양은 따라서 화학식 (II)의 임의로 치환된 테트라히드로피리디닐- 및 피페리디닐벤조티오펜, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다.
상기 식에서,
A-B는 -C=CH- 또는 -C(R5)-CH2-이고;
R1은 H, 할로, 포르밀, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, 4,5-디히드로티아졸-2-일, 시아노, 니트로, 카르복사미도, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3는 H, C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬렌)-아릴 또는 -CH2-Y-NR7R8이고;
R5는 H 또는 OH이고;
R6는 H 또는 메틸이고;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R7은 피리디닐이고;
R8은 H 또는 -C(O)-(C3-C6 시클로알킬)이다.
화학식 (II)의 모든 화합물이 세로토닌 재흡수 억제제로서 유용하지만, 화학식 (III)의 화합물 (여기서, Y, A-B 및 R1-R8은 전술한 바와 같음)이 바람직하다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
전술한 화학식에서 사용한 일반적인 화학적 용어는 일반적인 의미를 갖는다. 예를 들면, 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 등과 같은 기를 포함한다. 용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 포함한다. 용어 "아실"은 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일, 2-메틸부타노일, 3-메틸부타노일 및 2,2-디메틸프로파노일을 포함한다. 용어 "C3-C6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 용어 "(C1-C4 알킬렌)-아릴"은 C1-C4 알킬, 시클로프로필메틸 또는 페닐로 1-위치에 임의로 치환된 페닐 잔기 또는 피라졸-4-일 잔기에서 종결하는 1-4 개의 탄소 원자의 알킬렌 쇄이다.
화학식 (I) 및 (II)의 모든 화합물이 세로토닌 재흡수의 억제에 유용하지만, 특정 종류의 화합물이 바람직하다. 다음 단락이 이러한 바람직한 종류를 설명한다.
a) X가 NH이거나;
b) X가 S이거나;
c) A-B가 -C=CH-이거나;
d) A-B가 -CH-CH2-이거나;
e) R1이 할로겐이거나;
f) R1이 클로로이거나;
g) R1이 니트로이거나;
h) R1이 트리플루오로메틸이거나;
i) R1이 인돌 또는 벤조티오펜 핵의 6-위치에 있거나;
j) R1이 인돌 또는 벤조티오펜 핵의 7-위치에 있거나;
k) R2가 수소이거나;
l) R2가 할로겐이거나;
m) R1및 R2가 둘 다 할로겐이고, 인돌 또는 벤조티오펜 핵 상 서로 인접해 있거나;
n) R3가 H이거나;
o) R3가 C1-C4 알킬이거나;
p) R3가 메틸이거나;
q) R6가 H이거나;
r) R6가 메틸이거나;
s) X가 NH이고 Z가 인돌 핵의 3-위치에 부착되거나;
t) X가 S이고 Z가 벤조티오펜 핵의 2-위치에 부착되어 있다.
전술한 종류들이 조합되어 추가의 바람직한 종류를 형성할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물이 아민이기 때문에, 이들은 성질상 염기성이고, 따라서 임의의 다수의 무기 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 형성한다. 본 발명의 화합물의 유리 아민의 일부가 실온에서 일반적으로 오일이기 때문에, 유리 아민을 그들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 것이 취급 및 투여의 용이를 위해 바람직한데, 왜냐하면 유리 아민의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 실온에서 통상적으로 고체이기 때문이다. 이러한 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산 및 p-툴루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 따라서 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐-포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로-포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 염산으로 형성된 염이다.
R6가 CH3인 본 발명의 특정 화합물은 비대칭성을 갖는다. 이와 같이, 이러한 화합물은 특정 광학 이성제 쌍 (a) - (d)의 단일 요소, 이러한 광학 이성체 쌍의 혼합물 또는 이러한 광학 이성체 쌍의 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 당업계의 숙련된 기술자는 또한 알킬 잔기가 피페리딘 핵의 4-위치에서 비대칭 원소를 만들기 때문에, 이성체 쌍 (a) 및 (c)가 디아스테레오머로 존재한다는 것을 알게될 것이다. 이러한 디아스테레오머 및 에난티오머 모두는 본 발명에 의해 예상된다.
모든 라세메이트, 단일 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물이 세로토닌 재흡수 억제제로서 유용하지만, 화합물이 단일 에난티오머인 것이 바람직하다.
당업계의 숙련된 기술자는 순수한 이성체가 비대칭성 출발 물질 또는 비대칭성 산을 사용한 분별 결정으로부터 제조될 수 있다는 것을 알 것이다. 또한, R3가 H인 본 발명의 화합물은 비대칭성 보조제를 도입하고, 분별 결정 또는 크로마토그래피에 의해 디아스테레오머를 분리하고, 비대칭성 보조제를 절단함으로써 중간체로서 사용될 수 있다. R3치환체는 이어서 바람직한 경우 환원적 알킬화 또는 적당한 시약으로 알킬화하여 재도입할 수 있다.
다음 군이 본 발명의 화합물의 예시적인 것이다:
(+)-4-클로로-3-(1,3-디메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
(-)-4-니트로-3-(1-이소프로필-2-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
4-시아노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
4-카르복사미도-3-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
4-에톡시-3-(1-부틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
4-에틸-3-(피페리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
5-니트로-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
5-시아노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
5-카르복사미도-3-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
5-에톡시-3-(1-부틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
5-에틸-3-(피페리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
5,6-디플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜,
5-메틸-7-클로로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 벤조에이트,
5-메톡시-6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)벤조티오펜,
6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
6-니트로-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
6-시아노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
6-카르복사미도-3-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
6-에톡시-3-(1-부틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
6-에틸-3-(피페리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
7-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
7-니트로-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
7-시아노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
7-카르복사미도-3-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
7-프로폭시-3-(1-부틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
7-메틸-3-(피페리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
4-클로로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
4-니트로-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
(+)-4-시아노-2-(1-에틸-2-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
(-)-4-카르복사이도-2-(1-에틸-3-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
4-에톡시-2-(1-부틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
4-에틸-2-(피페리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
5-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
5-니트로-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
5-시아노-2-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
5-카르복사미도-2-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
5-에톡시-2-(1-부틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
5-에틸-2-(피페리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
5,6-디플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜,
5-메틸-7-클로로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 벤조에이트,
5-메톡시-6-플루오로-2-(피페리딘-4-일)벤조티오펜,
6-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
6-니트로-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
6-시아노-2-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
6-카르복사미도-2-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
6-에톡시-2-(1-부틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
6-에틸-2-(피페리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
7-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
7-니트로-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
7-시아노-2-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
7-카르복사미도-2-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
7-프로폭시-2-(1-부틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
7-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
4-클로로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
4-니트로-3-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
4-시아노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
4-카르복사미도-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
4-에톡시-3-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
4-에틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
5-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
5-니트로-3-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
5-시아노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
5-카르복사미도-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
5-에톡시-3-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
5-에틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
5,6-디플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜,
5-메틸-7-클로로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 벤조에이트,
5-메톡시-6-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜,
6-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
6-니트로-3-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
6-시아노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
6-카르복사미도-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
6-에톡시-3-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
6-에틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
7-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
7-니트로-3-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
7-시아노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
7-카르복사미도-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
7-프로폭시-3-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
7-메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
4-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
4-니트로-2-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
4-시아노-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
4-카르복사미도-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
4-에톡시-2-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
4-에틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
5-플루오로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 포르메이트,
5-니트로-2-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 프탈레이트,
5-시아노-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 글리콜레이트,
5-카르복사미도-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 타르트레이트,
5-에톡시-2-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로아세테이트,
5-에틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 벤젠술포네이트,
5,6-디플루오로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜,
5-메틸-7-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 4-클로로벤조에이트,
5-메톡시-6-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜,
6-플루오로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
6-니트로-2-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
6-시아노-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
6-카르복사미도-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
6-에톡시-2-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
6-에틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
7-플루오로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 히드로브로마이드,
7-니트로-2-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
7-시아노-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트,
7-카르복사미도-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 포스페이트,
7-프로폭시-2-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 트리플루오로메탄술포네이트,
7-메틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 p-톨루엔술포네이트,
4-클로로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
4-니트로-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
4-시아노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
4-카르복사미도-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
4-에톡시-3-(1-부틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
4-에틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
(+)-5-플루오로-3-(1,2-디메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 비술페이트,
5-니트로-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-인돌 모노히드로겐포스페이트,
5-시아노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 크실렌술포네이트,
5-카르복사미도-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 디히드로겐포스페이트,
5-에톡시-3-(1-부틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
(-)-5-에틸-3-(2-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
5,6-디플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌,
5-메틸-7-클로로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 벤조에이트,
5-메톡시-6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌,
6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
6-니트로-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
6-시아노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
6-카르복사미도-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
6-에톡시-3-(1-부틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
6-에틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
7-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
7-니트로-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
7-시아노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
7-카르복사미도-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
7-프로폭시-3-(1-부틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
7-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
4-클로로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
4-니트로-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
4-시아노-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
4-카르복사미도-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
4-에톡시-2-(1-부틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
5-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
5-니트로-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
5-시아노-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
5-카르복사미도-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
5-에톡시-2-(1-부틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
5-에틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
5,6-디플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌,
5-메틸-7-클로로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 벤조에이트,
5-메톡시-6-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1H-인돌,
6-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
6-니트로-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
6-시아노-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
6-카르복사미도-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
6-에톡시-2-(1-부틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
6-에틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
7-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
7-니트로-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
7-시아노-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
7-카르복사미도-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
7-프로폭시-2-(1-부틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
7-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
4-클로로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
4-니트로-3-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
4-시아노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
4-카르복사미도-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
(+)-4-에톡시-3-(1-부틸-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
4-에틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
5-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
5-니트로-3-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
5-시아노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
5-카르복사미도-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
5-에톡시-3-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
5-에틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
5,6-디플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌,
5-메틸-7-클로로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 벤조에이트,
5-메톡시-6-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌,
(-)-6-플루오로-3-(1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
6-니트로-3-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
6-시아노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
6-카르복사미도-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
6-에톡시-3-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
6-에틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
7-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
7-니트로-3-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
7-시아노-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
7-카르복사미도-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
7-프로폭시-3-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
7-메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
4-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
4-니트로-2-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
4-시아노-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
4-카르복사미도-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
4-에톡시-2-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
4-에틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
5-플루오로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
5-니트로-2-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
5-시아노-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
5-카르복사미도-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
5-에톡시-2-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
5-에틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
5,6-디플루오로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌,
5-메틸-7-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 벤조에이트,
5-메톡시-6-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌,
6-플루오로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
6-니트로-2-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
6-시아노-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
6-카르복사미도-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
6-에톡시-2-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
6-에틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
7-플루오로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 히드로브로마이드,
7-니트로-2-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 말레에이트,
7-시아노-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트,
7-카르복사미도-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 포스페이트,
7-프로폭시-2-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로메탄술포네이트,
7-메틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트,
6-(4,5-디히드로티아졸-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜 디히드로클로라이드,
5-(4,5-디히드로티아졸-2-일)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 말레에이트,
7-(4,5-디히드로티아졸-2-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜,
4-(4,5-디히드로티아졸-2-일)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-일)벤조티오펜.
본 발명의 방법에 유용한 화합물은 당업계의 통상적인 기술자에게 잘 공지된 기술로 제조된다. 본 발명의 방법에 유용한 3-피페리디닐- 및 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리디닐)-1H-인돌이 합성 반응식 (I)에서 나타낸 방법에 의해 제조된다. R2, R3및 R6는 전술한 바와 같고, R1'는 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 니트로, 카르복사미도, 트리플루오로메틸 또는 벤질옥시이다. 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 제조에 필요한 대부분의 인돌이 시판되고 있지만, 문헌[Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York, 1983; Hamel, et al., Journal of Organic Chemistry, 59, 6372 (1994); 및 Russell, et al., Organic Preparations and Procedures International, 17, 391 (1985)]에 기재된 바와 같은 피셔 (Fischer) 인돌 합성에 의해 모두 제조될 수 있다.
적합한 인돌은 적절한 염기의 존재하에서 4-피페리돈으로 축합되어 우선 상응하는 3-(4-히드록시-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌을 형성한다. 바람직한 경우, 이들은 이들이 형성될 때 분리될 수 있고, 별개의 단계에서 표준 조건하에 탈수될 수 있지만, 반응물을 방치하는 경우 이들은 자발적으로 탈수되어 상응하는 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌을 제공한다. 이 반응은 먼저 과량의 염기, 통상적으로 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 저급 알칸올, 통상적으로 메탄올 또는 에탄올에 용해시킴으로써 수행한다. 이어서, 인돌 및 2 당량의 4-피페리돈을 첨가하고, 반응물을 8-72 시간 동안 환류한다. 생성된 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌은 물을 첨가함으로써 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 침전된 화합물은 다른 화합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 물에 불혼화성인 용매로 추출하는 동안 여과로 직접 분리할 수 있다. 회수된 화합물은 다음 단계에서 직접 사용하거나 먼저 실리카 겔 크로마토그래피 또는 적합한 용매로부터 재결정하여 정제할 수 있다.
3-(1-치환-1,2,5,6-테트라히드로-4-피리디닐)-1H-인돌은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있거나, 바람직한 경우 탄소상 팔라듐과 같은 귀금속 촉매로 수소화되어 상응하는 3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 제공할 수 있다. R 또는 R'가 브로모인 경우, 탄소상 황화된 팔라듐과 같은 수소화 촉매, 산화백금 또는 탄소상 황화된 백금과 산화백금의 혼합 촉매계가 테트라히드로피리디닐 이중 결합의 환원 중에 브로모 치환체의 가수소 분해를 예방하기 위해 사용된다. 수소화 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올, 테트라히드로푸란, 또는 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매계로 구성될 수 있다. 수소화는 0-60 ℃, 바람직하게는 실온 내지 40 ℃에서 초기 수소 압력 20-80 p.s.i., 바람직하게는 50-60 p.s.i.로 1 시간 내지 3 일간 수행할 수 있다. 수소의 추가 충전이 특정 기질에 따라 반응을 완결시키기 위해 필요할 수 있다. 이 방법으로 제조된 3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌은 여과에 의한 촉매의 제거에 이어서 감압하에서 반응 용매를 농축하여 분리한다. 회수된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하거나 추가로 크로마토그래피 또는 적합한 용매로부터 재결정하여 정제할 수 있다.
수소화에 대한 대체 방법으로서, 3-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)-1H-인돌을 바람직한 경우 트리에틸실란으로 처리하여 상응하는 3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌로 전환시킬 수 있다. 3-(1-치환-1,2,5,6-테트라히드로-4-피리디닐)-1H-인돌을 트리플루오로아세트산에 용해하고, 여기에 과량, 1.1-10.0 당량의 트리에틸실란을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 실온에서 약 1 내지 약 48 시간 동안 교반시켜서 이 시간 동안 반응 혼합물을 감압하에서 농축한다. 이어서, 잔류물을 2N 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하고, 혼합물을 물에 불혼화성인 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디에틸 에테르로 추출한다. 생성된 3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 바람직한 경우 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
본 발명의 방법에 유용한 2-피페리디닐- 및 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리디닐)-1H-인돌은 합성 반응식 (II)에 나타낸 바와 같이 벡크(Beck) 등의 문헌[Helvetica Chimica Acta, 51(2), 260 (1968)]의 방법에 의해 제조된다. R2, R3및 R6는 전술한 바와 같고, R1'은 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 니트로, 카르복사미도, 트리플루오로메틸 또는 벤질옥시이고, LG는 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시와 같은 표준 이탈기이다. 출발 물질로서 필요한 페닐히드라진은 시판되거나 상응하는 아닐린을 디아조화시키고, 산성 조건하에서 염화주석(II)으로 환원시켜 제조할 수 있다.
적합하게 치환된 페닐히드라진은 4-아세틸피리딘과 반응하여 상응하는 페닐히드라존을 형성한다. 이 페닐히드라존을 이어서 표준 피셔 인돌화한다(로빈슨 (Robinson)의 문헌[The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York, 1983; Hamel, et al., Journal of Organic Chemistry, 59, 6372 (1994); and Russell, et al., Organic Preparations and Procedures International, 17, 391 (1985)]. 생성된 2-(피리딘-4-일)-1H-인돌의 피리딘 질소가 적합한 알킬화제로 4급화되고, 생성된 4급 암모늄염은 붕수소화나트륨으로 환원되어 상응하는 2-(1-치환-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌을 제공한다. 또한, 환원은 전술한 바와 같이 백금 또는 팔라듐 촉매 상 수소 또는 산성 조건하에 트리에틸실란으로 환원을 수행하여 바람직한 2-(1-치환-피페리딘-4-일)-1H-인돌을 수득한다. 2-(1-치환-피페리딘-4-일)-1H-인돌은 바람직한 경우 적합하게 치환된 4-아세틸피페리딘으로부터 시작하여 직접 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 2-치환-1H-인돌은 합성 반응식 (III)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. R1, R2및 R6는 전술한 바와 같고, R3'은 C1-C4 알킬, 또는 벤질이다.
적합한 인돌은 N-탈양성자되고, 생성된 음이온은 페닐술포닐 클로라이드와 반응하여 상응하는 1-페닐술포닐인돌을 수득한다. 이 보호된 인돌을 정제하거나 적합한 염기, 일반적으로 리튬 디이소프로필아미드와 같은 리튬 아미드로 직접 처리하고, 이어서 적합한 피페리돈과 반응시켜 본 발명의 1-페닐술포닐-2-(4-히드록시피페리딘)-1H-인돌을 수득한다. 이러한 화합물은 또한 본 발명의 다른 2-치환 인돌에 대한 중간체로서 작용한다.
페닐술포닐기는 4-히드록시피페리딘 잔기의 산 촉매 탈수 전 또는 후에 염기성 가수분해에 의해 제거되어 상응하는 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌을 제공할 수 있다. 바람직한 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌을 제조하기 위한 3급 알콜의 탈수는 적합한 용매에서 산으로 처리하여 수행한다. 용매는 3급 알콜을 용매화시키고 반응 조건에 불활성이어야 한다. 바람직한 용매는 톨루엔 및 디클로로메탄이다. 산은 반응 혼합물에 용해성이거나 반응 혼합물에서 불용해성인 산성 수지이어야 한다. 트리플루오로아세트산은 바람직한 용해성 산이고, 등록 상표 앰버리스트 (AMBERLYST) 15TM(알드리 (Aldrich) 케미칼 캄파니, P.O. Box 2060, Milwaukee, WI 53201, USA)는 바람직한 산성 수지이다. 탈수 반응은 약 실온 내지 용매의 환류 온도에서 반응할 수 있다.
일단 탈수가 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에서 농축한다. 산성 수지를 사용하는 경우, 감압하에서 반응 혼합물의 농축 전에 여과로 수지를 제거하는 것이 더욱 편리하다. 이어서, 잔류물을 물에 불혼화성인 용매, 예컨대 디클로로메탄에 용해시키고, 이 유기 용액을 중탄산나트륨 용액과 같은 수성 염기로 세척한다. 잔류 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 잔류물을 기타 반응에서 직접 사용하거나, 적합한 염으로 전환시키거나, 바람직한 경우 결정화하거나 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 이어서, 이들을 수소화시켜 전술한 바와 같은 상응하는 피페리딘을 만든다.
본 발명의 신규 3-피페리디닐- 및 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리디닐)벤조티오펜을 합성 반응식 (IV)에서 나타낸 방법에 의해 제조한다.
R1, R2및 R6는 전술한 바와 같고, R3'은 C1-C4 알킬, 벤질 또는 반응 조건에 안정한 질소 보호기이다. 이러한 반응에 유용한 질소 보호기는 당업계의 기술자에게 잘 공지되어 있다(그린 (Greene)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley Interscience, New York (1991)]. 바람직한 보호기는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 예컨대 에톡시카르보닐 및 t-부틸옥시카르보닐이다.
적합한 벤조티오펜은 아세트산에서 브롬으로 선택적으로 브롬화한다. 반응은 일반적으로 약 50 ℃에서 약 4 시간 동안 수행한다. 이어서, 감압하에서 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 염기성 조건하에서 추출한다. 디에틸 에테르 중의 생성된 3-브로모벤조티오펜은 동일한 용매, -78 ℃에서 알킬리튬, 일반적으로 n-부틸리튬으로 처리한다. 이 온도에서 약 1 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 적합한 4-피페리돈의 당량으로 처리한다. 일단 4-피페리돈의 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 3 시간 동안 교반한다. 벤조티오펜 고리의 2-위치에 대한 음이온의 평형을 피하기 위해 이 온도에서 반응 혼합물을 유지하는 것이 중요하다. 이어서, 반응 혼합물을 -20 ℃로 약 50 분간 가온한다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄치시키고, 1:1 헥산:디-에틸 에테르로 희석한다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 생성된 3급 알콜을 다음 탈수 단계를 위해 전술한 바와 같이 직접 사용하거나, 먼저 적합하게 크로마토그래피 또는 결정화로 정제한다. 상응하는 3-(피페리딘-4-일)벤조티오펜을 전술한 환원 조건에 의해 이 방법으로 제조된 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜을 환원시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 신규 2-벤조티오펜은 합성 반응식 (V)에 나타낸 방법에 의해 제조한다. R1, R2, R3'및 R6는 전술한 바와 같다.
적합한 벤조티오펜은 -78 ℃에서 적합한 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중 알킬리튬, 일반적으로 n-부틸리튬으로 처리한다. 이 온도에서 약 1 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 적합한 4-피페리돈의 당량으로 처리한다. 일단 4-피페리돈의 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 약 0 ℃로 가온한다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄치시키고, 1:1 헥산:디에틸 에테르로 희석한다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 생성된 3급 알콜을 다음 탈수 단계에 직접 사용하거나, 먼저 적합하게 크로마토그래피 또는 결정화로 정제한다. 탈수 및 후속 환원 단계는 전술한 바와 같이 수행하여 바람직한 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리디닐)- 및 2-피페리디닐벤조티오펜을 각각 제조한다.
당업계의 기술자는 모든 R1및 R2치환체가 전술한 음이온 반응에서 잔존하지는 않는다는 것을 알게 될 것이다. 음이온 반응에 민감한 관능기를 함유한 화합물의 제조는 적합한 아미노-치환 기재의 사용에 의해 수행될 수 있다. 일단 음이온 반응이 완결되면, 아미노기는 디아조화되고, 표준 방법하에 치환되어 적합한 할로 또는 시아노 치환 화합물을 제공한다. 니트릴은 바람직한 경우 카르복사미드로 수화될 수 있다. 또한, 니트릴을 2-메르캅토에틸아민으로 처리하여 4,5-디히드로티아졸-2-일 잔기를 함유한 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 할로가 브로모 또는 요오도인 경우, 이들을 알킬리튬으로 처리하고 디메틸포름아미드로 켄치하여 본 발명의 상응하는 포르밀 치환 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 신규 화합물의 제조에 필요한 벤조티오펜은 시판되거나 당업계의 기술자에게 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 합성 반응식 (VI)의 방법 (a)는 벡크 (Beck)등의 문헌[Journal of Organic Chemistry, 37(21), 3224 (1972)]의 방법이고, 방법 (b)는 브릿지스 (Bridges) 등의 문헌[Tetrahedron Letters, 33(49), 7499 (1992)]의 방법이다. R1'및 R2는 전술한 바와 같다.
합성 반응식 (VI)에 기재된 3 가지 방법은 출발 물질의 상이한 구조적 종류로부터 필요한 벤조티오펜을 제공한다. 특정 방법의 선택은 출발 물질의 유용성 및 특정 반응 조건에 대한 치환체의 안정성에 따라 다르다.
합성 반응식 (VI)의 방법 (a)는 불소 원자를 함유한 탄소에 인접한 방향족 양성자의 상대적 산성도의 이점을 갖는다. 디메틸포름아미드의 첨가에 이어서 적절한 염기로 적합한 플루오로벤젠을 처리하여 산 수용액 처리 후, 상응하는 플루오로벤젠알데히드를 수득한다. 이 전환을 위해 적절한 염기는 n-부틸리튬 또는 2급-부틸리튬과 같은 알킬리튬 및 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리다이드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 리튬 아미드를 포함한다. 생성된 플루오로벤즈알데히드를 메틸 티오글리콜레이트의 음이온으로 처리한다. 이 음이온은 먼저 디메틸술폭시드 중의 메틸 티오글리콜레이트의 용액을 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화나트륨으로 처리하고 이어서, 플루오로벤즈알데히드를 첨가하여 형성할 수 있다. 발열 반응은 상응하는 메틸 벤조티오펜-2-카르복실레이트를 제공한다. 또한, 플루오로벤즈알데히드, 메틸 티오글리콜레이트 및 적절한 3급 아민, 바람직하게는 트리에틸아민을 디메틸술폭시드 중에서 함께 가열하여 상응하는 메틸 벤조티오펜-2-카르복실레이트를 제조한다.
동일한 메틸 벤조티오펜-2-카르복실레이트에 이르는 다른 방법이 합성 반응식 (VI)의 방법 (b)에 의해 예시되어 있다. 이 방법은 방향족 니트로기가 친핵성 치환을 거칠 수 있다는 것을 이용한다. 적절한 o-니트로벤즈알데히드는 디메틸포름아미드 중에서 등몰량의 메틸 티오글리콜레이트 및 탄산칼륨으로 처리한다.
이러한 두 가지 방법 중 하나로 제조된 메틸 벤조티오펜-2-카르복실레이트는 표준 에스테르 가수분해/탈카르복실화 단계에 의해 필요한 벤조티오펜으로 전환된다. 저급 알칸올, 일반적으로 메탄올 또는 에탄올 중의 적합한 에스테르의 용액을 약간 과량의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리한다. 일단 가수분해가 완결되면, 감압하에서 휘발성 물질을 제거한다. 잔류물을 퀴놀린에 용해시키고, 이 혼합물에 구리 원소를 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 약 200 ℃로 탈카르복실화가 완결될 때까지 가열한다. 바람직한 생성물을 통상의 추출 기술로 분리하고, 다음 사용 전에 적합한 크로마토그래피 또는 결정화로 정제할 수 있다.
방법 (c)는 아미노티오페놀을 포함한 적합하게 치환된 티오페놀로부터 필요한 벤조티오펜을 제공한다. 적합한 용매, 예컨대 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중의 티오페놀의 용액을 탄산칼륨에 이어서 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈로 처리한다. 생성된 혼합물을 약 실온에서 1 내지 약 48 시간 동안 반응이 완결될 때까지 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 추출하고, 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하거나 바람직한 경우 크로마토그래피 또는 결정화로 정제한다. 이 물질을 이어서 적합한 용매, 일반적으로는 클로로벤젠과 같은 할로벤젠 중에 용해시키고, 다중 인산으로 처리한다. 이 반응물을 고리화가 완결될 때까지 가열 환류한다. 바람직한 벤조티오펜을 통상의 추출로 분리할 수 있다. R1및 R2가 이성체성인 경우에는 벤조티오펜이 고리화로부터 생길 수 있고, 이성체는 이 단계 또는 본 발명의 방법에 유용한 화합물로의 합성 과정 중 임의의 후속적 편리한 시점에 크로마토그래피 또는 결정화 기술로 분리할 수 있다.
R1이 히드록시인 본 발명의 방법에 유용한 이러한 화합물은 상응하는 알콕시 화합물의 트리메틸실릴 요오다이드 절단 또는 상응하는 벤질옥시 화합물의 촉매적 O-탈벤질화에 의해 쉽게 제조된다. 또한, R3가 수소인 본 발명의 화합물은 상응하는 N-벤질화 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 가수소 분해 중 하나는 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매계 중의 적합한 기질의 용해에 의해 수행될 수 있다. 수소화는 20-80 p.s.i., 바람직하게는 50-60 p.s.i.의 초기 수소 압력, 0-60 ℃, 바람직하게는 실온 내지 40 ℃에서 1 시간 내지 3 일간 수행할 수 있다. 수소의 추가 충전이 특정 기질에 따라 반응을 완결시키기 위해 필요할 수 있다. 이 방법으로 제조된 화합물은 여과에 의한 촉매의 제거에 이은 감압하에서 반응 용매의 농축에 의해 분리된다. 회수된 생성물은 필요한 경우 크로마토그래피 또는 적합한 용매로부터 재결정하여 정제할 수 있다.
O- 또는 N-벤질기의 가수소 분해를 위한 조건이 전술한 테트라히드로푸란의 4,5-이중 결합의 수소화에 필요한 조건과 동일하다는 것이 당업계의 기술자에게는 명백하다. 따라서, 가수소 분해 및 이중 결합 환원 단계는 바람직한 경우 혼합될 수 있다.
숙련된 기술자는 R3가 수소인 화합물이 본 발명의 방법에 유용할 뿐만 아니라 표준 합성 기술에 의해 기타 유용한 화합물의 제조를 위한 적합한 기질이라는 것을 알 것이다. 2급 아민은 적합한 알킬화제로 알킬화될 수 있고, 표준 환원 알킬화 조건하에서 적합한 알데히드로 처리하거나 또는 먼저 아실화시키고 생성된 아미드를 환원시켜 본 발명의 방법에 유용한 기타 화합물을 제공한다. 이러한 기술로 R3가 C1-C4 알킬인 화합물을 제조하기 위해 필요한 화합물은 쉽게 구입가능하다. R3가 (C1-C3 알킬렌)-아릴이고 아릴이 피라졸릴인 화합물을 제조하기 위해 필요한 화합물 중 시판되지 않는 것은 합성 반응식 (VII)에서 설명한 방법에 의해 제조할 수 있다.
4,5-디히드로푸란 또는 3,4-디히드로-2H-피란을 루이스 산, 바람직하게는 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트의 존재하 실온에서 1 내지 4 일간 트리에틸오르토포르메이트로 처리한다. 반응 혼합물을 무수 염기, 예컨대 탄산칼륨으로 처리한 후, 중간체 디아세탈을 반응 혼합물로부터 증류한다. 이 디아세탈을 적합한 히드라진(시판되거나 표준 기술에 의해 합성됨)으로 수성 산 중에서 4-24 시간 동안 환류하여 처리한다. 생성물은 반응 혼합물을 염기로 처리하고, 메틸렌 클로라이드에서 염기를 추출하여 회수한다. 이렇게 회수된 알콜은 추가의 정제없이 티오닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드 또는 메탄술폰산 무수물로 처리하기에 적합하여 필요한 알킬화제를 제공한다.
다음 제조예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 합성을 추가로 예시하며 임의의 방법으로 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 하기에 기재된 화합물을 각각의 제조예 및 실시예에 기재된 바와 같은 다양한 표준 분석 기술에 의해 확인하였다.
〈제조예 I〉
1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리돈
0 ℃에서 디옥산/물 중의 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 9.0 g (61.5 밀리몰)의 용액을 탄산나트륨 수용액 및 2,2-디메틸프로판산 무수물 (BOC 무수물) 14.4 g (68 밀리몰)로 차례로 처리하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 18 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 1.5 M 황산수소나트륨 수용액으로 pH가 약 2가 될 때까지 처리하였다. 층을 분리하고, 잔류 유기물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 9.8 g (80 %)의 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
EA: C10H17NO3
이론치: C, 60.28; H, 8.60; N, 7.03
실측치: C, 60.12; H, 8.54; N, 7.11
MS(m/e): 199 (M+)
〈제조예 II〉
5-시아노-3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
메탄올 50 ㎖ 중의 수산화칼륨 5.02 g (89.0 밀리몰)의 용액에 5-시아노-1H-인돌 5.00 g (35.17 밀리몰) 및 1-벤질-4-피페리돈 7.8 ㎖ (42.08 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 교반하고, 이어서 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 5 % 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도의 표제 화합물 11.0 g을 수득하였다.
〈제조예 III〉
3-브로모-5-클로로벤조티오펜
아세트산 1.0 ㎖ 중의 5-클로로벤조티오펜 0.30 g (1.77 밀리몰)의 용액에 질소 대기하에서 아세트산 1.0 ㎖ 중의 브롬 0.31 g (1.95 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하여 이 시간 동안 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 중탄산나트륨 수용액에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 황갈색 고체로 표제 화합물 0.335 g (76 %)를 수득하였다.
융점 = 85-86 ℃
MS(FD): m/e = 249 (M+2)
EA: C8H4BrClS
이론치: C, 38.82; H, 1.63
실측치: C, 39.12; H, 1.72
〈제조예 IV〉
4-클로로-: 6-클로로벤조티오펜의 1:1 혼합물
2-(3-클로로페닐티오)아세트알데히드 디에틸 아세탈
아세톤 220 ㎖ 중의 3-클로로티오페놀 20.0 g (0.138 몰) 및 탄산칼륨 21.0 g (0.15 몰)의 교반시키는 혼합물에 1.1 당량의 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈을 적가하였다. 17 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 및 물에 분배하였다. 유기상을 분리하고 포화 염화나트륨으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 갈색 오일로 바람직한 화합물 35.1 g (97 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 260 (M+)
EA: C12H17O2ClS
이론치: C, 55.27; H, 6.57
실측치: C, 55.37; H, 6.35
고리화
환류 클로로벤젠 100 ㎖ 중의 다중 인산 12.8 g의 혼합물에 클로로벤젠 20 ㎖ 중의 2-(3-클로로페닐티오)아세트알데히드 디에틸 아세탈 6.0 g (0.023 몰)의 용액을 적가하였다. 생성된 슬러리를 1 시간 동안 환류하면서 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 유기물을 기울여 따르고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 갈색 오일로 표제 혼합물 2.75 g (71 %)를 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제없이 다음 단계에 적절하였다.
〈제조예 V〉
2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-에탄올
2,3-디히드로푸란 200 g (2.85 몰) 및 트리에틸오르토포르메이트 800 ㎖ (4.81 몰)의 혼합물에 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 0.8 ㎖ (6.5 밀리몰)를 적가하였다. 초기 발열 후, 반응 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 탄산칼륨 4.0 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 6.0 mm Hg하에서 증류하였다. 60 ℃ 내지 130 ℃에서 증류된 분획을 수집하여 밝은 황색 오일 261.64 g (42.1 %)를 수득하였다.
MS(m/e): 219 (M+)
1N HCl 787 ㎖ 중의 앞서 제조한 황색 오일 87.2 g (0.40 몰)의 용액에 메틸 히드라진 21.3 ㎖ (0.40 몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류 오일을 2N NaOH로 염기성이 될 때까지 처리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 고동색 오일로 표제 화합물 32.15 g (64.5 %)를 수득하였다.
MS(m/e): 126 (M+)
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.45 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 4.65 (t, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.55 (m, 2H); 2.55 (t, 2H).
〈제조예 VI〉
2-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-1-에탄올
디메틸포름아미드 36 ㎖ 중의 2-(3-피라졸릴)-1-에탄올 1.0 g (9.0 밀리몰)의 용액에 탄산나트륨 2.38 g (22.5 밀리몰)을 첨가하고 이어서, 디메틸포름아미드 8 ㎖ 중의 2-요오도프로판 0.89 ㎖ (9.0 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃까지 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물과 디클로로메탄에 분배하였다. 이어서, 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 잔류 유기물을 감압하에서 농축하여 고동색 오일로 표제 화합물 0.36 g (26.0 %)를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.50 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 4.60 (t, 1H); 4.40 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 1.35 (d, 6H).
〈제조예 VII〉
4-시클로프로필메톡시-1H-인돌
디메틸포름아미드 중의 4-히드록시인돌 5.00 g (37.6 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 디메틸포름아미드 25 ㎖ 중의 수소화나트륨 1.65 g (41.3 밀리몰)의 용액 (광물성 오일 중의 60 % 현탁액)에 30 분간 적가하였다. 생성된 흑색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중의 시클로프로필메틸 브로마이드 3.6 ㎖ (37.6 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 100 ㎖를 첨가하여 켄치시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 잘 추출하였다. 유기상을 합하고, 물과 포화 염화나트륨으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 호박색 오일로 표제 화합물 4.48 g (64 %)를 수득하였다.
〈제조예 VIII〉
1,2-디메틸피페리딘-4-온
에틸 3-(N-메틸아미노)부타노에이트
메틸아민 479.2 ㎖ (0.958 몰)의 용액 (테트라히드로푸란 중의 2M)을 에틸 크로토네이트 99.44 g에 교반하면서 적가하였다. 실온에서 5 일간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 증류하여 2 개의 분획 중의 바람직한 화합물 91.25 g (72 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 145 (M+)
EA: C7H15NO2
이론치: C, 57.90; H, 10.41; N, 9.65
실측치: C, 57.61; H, 10.66; N, 9.88.
에틸 3-(N-메틸-N-(2-에톡시카르보닐에트-1-일)아미노)부타노에이트
에틸 3-(N-메틸아미노)부타노에이트 54.4 g (0.374 몰) 및 에틸 아크릴레이트 100 g (0.999 몰)의 혼합물을 110 ℃에서 18 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 감압하에서 증류하여 바람직한 화합물 61.7 g (67.1 %)를 수득하였다.
비점 = 93-100 ℃ (0.12 mm Hg)
MS(FD): m/e = 245 (M+)
EA: C12H23NO4
이론치: C, 58.75; H, 9.45; N, 5.71
실측치: C, 59.02; H, 9.65; N, 6.00
고리화/탈카르복실화
벤젠 150 ㎖ 중의 에틸 3-(N-메틸-N-(2-에톡시카르보닐에트-1-일)아미노)부타노에이트 43.0 g (0.175 몰)의 용액을 실온에서 벤젠 100 ㎖ 중의 수소화나트륨 5.6 g (0.14 몰)의 교반시키는 현탁액에 적가하였다. 이 아교질의 혼합물에 벤젠 250 ㎖ 및 수소화나트륨 3.5 g (0.088 몰) (광물성 오일 중의 60 % 분산액)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산을 첨가하여 산성화하였다. 상을 분리하고, 유기상을 3 x 100 ㎖ 5N 염산으로 추출하였다. 합한 수성상을 실온에서 18 시간 동안 방치하고, 이어서 4 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 50 % NaOH 수용액으로 염기성화 (pH∼14)하였다. 혼합물을 4 x 200 ㎖ 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하여 고동색 오일 22.2 g을 수득하였다. 이 잔류 오일을 미량의 수산화암모늄을 함유한 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 오일로 18.7 g 을 수득하였다. 이 오일을 분별 증류하여 표제 화합물 10.2 g (46 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 127 (M+)
EA: C7H13NO
이론치: C, 66.10; H, 10.30; N, 11.01
실측치: C, 65.80; H, 10.44; N, 11.04
〈제조예 IX〉
3-브로모-6-클로로벤조티오펜
아세트산 5 ㎖ 중의 브롬 1.41 g (8.9 밀리몰)의 용액을 아세트산 10 ㎖ 중의 4- 및 6-클로로벤조티오펜 (제조예 IV) 1:1 혼합물 3.0 g (17.8 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 약 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하였다. 유기 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하였다. 잔류 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하여 방치시 결정화되는 적색 오일을 수득하였다. 이 잔류물을 펜탄으로부터 재결정하여 무색 고체로 표제 화합물 0.78 g (35 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 246 (M+)
EA: C8H4ClBrS
이론치: C, 38.82; H, 1.63
실측치: C, 39.05; H, 1.72
〈실시예 1〉
4-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
메탄올 10 ㎖ 중의 수산화칼륨 1.18 g (21.0 밀리몰)의 용액에 4-플루오로-1H-인돌 1.00 g (7.4 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 1.82 ㎖ (14.8 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 28 시간 동안 교반시키고, 이어서 냉각하였다. 형성된 결정을 여과하고, 메탄올로 세척하고 진공하 60 ℃에서 건조하여 표제 화합물 1.17 g (69 %)를 수득하였다.
융점 = 213-216 ℃
MS(FD): m/e = 230 (M+)
EA: C14H15N2F
이론치: C, 73.02; H, 6.57; N, 12.17
실측치: C, 73.07; H, 6.65; N, 12.40
실시예 2 내지 14의 화합물은 실시예 1에 자세히 기술된 방법에 의해 제조하였다.
〈실시예 2〉
5-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-플루오로-1H-인돌 1.00 g (7.4 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 1.82 ㎖ (14.8 밀리몰)로 시작하여 결정질 고체로 표제 화합물 1.60 g (94 %)를 회수하였다.
융점 = 231-233 ℃
MS(FD): m/e = 230 (M+)
EA: C14H15N2F
이론치: C, 73.02; H, 6.57; N, 12.17
실측치: C, 72.98; H, 6.56; N, 11.97
〈실시예 3〉
6-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6-플루오로-1H-인돌 1.00 g (7.4 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 1.82 ㎖ (14.8 밀리몰)로 시작하여 무색 결정질 고체로 표제 화합물 1.18 g (70 %)를 회수하였다.
융점 = 245-247 ℃
MS(FD): m/e = 230 (M+)
EA: C14H15N2F
이론치: C, 73.02; H, 6.57; N, 12.17
실측치: C, 73.32; H, 6.66; N, 12.20
〈실시예 4〉
7-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
7-플루오로-1H-인돌 0.50 g (3.70 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 0.91 ㎖ (7.4 밀리몰)로 시작하여 백색 고체로 표제 화합물 0.64 g (75 %)를 회수하였다.
융점 = 245-247 ℃
MS(FD): m/e = 230 (M+)
EA: C14H15N2F
이론치: C, 73.02; H, 6.57; N, 12.17
실측치: C, 73.30; H, 6.68; N, 12.32
〈실시예 5〉
6-클로로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6-클로로-1H-인돌 1.00 g (6.6 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 1.6 ㎖ (13.0 밀리몰)로 시작하여 엷은 황색 고체로 표제 화합물 1.7 g (100 %)를 회수하였다.
융점 = 245-247 ℃
MS(FD): m/e = 246 (M-1)
EA: C14H15N2Cl
이론치: C, 68.15; H, 6.13; N, 11.35
실측치: C, 68.12; H, 6.22; N, 11.36
〈실시예 6〉
7-클로로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
7-클로로-1H-인돌 0.50 g (3.3 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 0.81 ㎖ (6.6 밀리몰)로 시작하여 백색 고체로 표제 화합물 0.66 g (81 %)를 회수하였다.
융점 = 242-244 ℃
MS(FD): m/e = 246 (M-1)
EA: C14H15N2Cl
이론치: C, 68.15; H, 6.13; N, 11.36
실측치: C, 67.97; H, 6.16; N, 11.59
〈실시예 7〉
6-트리플루오로메틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6-트리플루오로메틸-1H-인돌 1.00 g (5.4 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 1.33 ㎖ (11.0 밀리몰)로 시작하여 무색 결정으로 표제 화합물 1.34 g (89 %)를 회수하였다.
융점 = 279-280 ℃ (분해)
MS(FD): m/e = 280 (M+)
EA: C15H15N2F3
이론치: C, 64.28; H, 5.39; N, 9.99
실측치: C, 64.52; H, 5.16; N, 10.07
〈실시예 8〉
6-니트로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6-니트로-1H-인돌 2.00 g (12.3 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 3.00 ㎖ (24.7 밀리몰)로 시작하여 황색 고체로 표제 화합물 2.57 g (81 %)를 회수하였다.
MS(FD): m/e = 257 (M+)
EA: C14H15N3O2
이론치: C, 65.36; H, 5.88; N, 16.33
실측치: C, 65.33; H, 5.89; N, 16.29
〈실시예 9〉
5,6-디클로로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5,6-디클로로-1H-인돌 0.136 g (0.88 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 0.216 ㎖ (1.75 밀리몰)로 시작하여 백색 고체로 표제 화합물 0.150 g (61 %)를 회수하였다.
융점 = 255-257 ℃
MS(FD): m/e = 280 (M-1)
EA: C14H14N2Cl2
이론치: C, 59.80; H, 5.02; N, 9.96
실측치: C, 59.65; H, 4.85; N, 9.91
〈실시예 10〉
6,7-디클로로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6,7-디클로로-1H-인돌 0.50 g (2.7 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 0.66 ㎖ (5.4 밀리몰)로 시작하여 백색 고체로 표제 화합물 0.72 g (95 %)를 회수하였다.
융점 = 246-249 ℃
MS(FD): m/e = 280 (M-1)
EA: C14H14N2Cl2
이론치: C, 59.80; H, 5.02; N, 9.96
실측치: C, 60.04; H, 5.04; N, 10.21
〈실시예 11〉
5-(티엔-2-일)메틸옥시-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-(티엔-2-일)메틸옥시-1H-인돌 0.60 g (2.7 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 0.64 ㎖ (5.2 밀리몰)로 시작하여 고체로 표제 화합물 0.11 g (13 %)를 회수하였다.
융점 = 197-199 ℃
MS(FD): m/e = 324 (M+)
EA: C19H20N2OS
이론치: C, 70.34; H, 6.21; N, 8.63
실측치: C, 70.28; H, 6.16; N, 8.40
〈실시예 12〉
4-시클로프로필메틸옥시-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
4-시클로프로필메틸옥시-1H-인돌 4.3 g (22.9 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 5.7 ㎖ (45.9 밀리몰)로 시작하여 밝은 황색 고체로 표제 화합물 0.995 g (회수된 출발 물질을 기준으로 33 %임)을 회수하였다.
MS(FD): m/e = 282 (M+)
EA: C18H22N2O
이론치: C, 76.56; H, 7.85; N, 9.92
실측치: C, 76.30; H, 7.71; N, 9.78
〈실시예 13〉
4-시클로프로필메틸옥시-3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
4-시클로프로필메틸옥시-1H-인돌 3.77 g (20.1 밀리몰) 및 1-벤질-4-피페리돈 7.5 ㎖ (40.3 밀리몰)로 시작하여 회백색 고체로 표제 화합물 1.68 g (23 %)를 회수하였다.
MS(FD): m/e = 358 (M+)
EA: C24H26N2O
이론치: C, 80.41; H, 7.31; N, 7.81
실측치: C, 80.70; H, 7.21; N, 7.96
〈실시예 14〉
6-클로로-3-(1,3-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6-클로로-1H-인돌 0.97 g (6.4 밀리몰) 및 1,3-디메틸-4-피페리돈 1.6 g (13.0 밀리몰)로 시작하여 결정질 고체로 표제 화합물 1.05 g (63 %)를 회수하였다.
융점 = 170-172 ℃
MS(FD): m/e = 260 (M+)
EA: C15H17N2Cl
이론치: C, 69.09; H, 6.57; N, 10.74
실측치: C, 69.39; H, 6.40; N, 10.97
〈실시예 15〉
5-시아노-3-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
메탄올 85 ㎖ 중의 수산화칼륨 8.8 g (157 밀리몰)의 용액에 5-시아노-1H-인돌 8.15 g (57.33 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 7.86 ㎖ (51.17 밀리몰)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 약 반의 부피까지 농축하고, 용액의 pH가 1 내지 2 사이가 될 때까지 1M HCl로 처리하였다. 생성된 용액을 디에틸 에테르 100 ㎖로 2회 추출하고 남은 수성상을 5N 수산화나트륨으로 용액의 pH가 12 내지 14로 될 때까지 처리하였다. 이 수성상을 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올로 5회 추출하였다. 이러한 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 20 % 메탄올 및 2 % 수산화암모늄을 함유한 디클로로메탄으로 용출하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고 감압하에서 농축하여 고체로 표제 화합물 6.86 g (60 %)를 수득하였다.
융점 = 185-187 ℃
MS(FD): m/e = 223 (M+)
실시예 16 내지 31의 화합물은 실시예 15에 자세히 설명한 바와 같이 제조하였다.
〈실시예 16〉
5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-플루오로-1H-인돌 4.00 g (29.6 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 9.13 g (59.0 밀리몰)로 시작하여 백색 고체로 표제 화합물 4.60 g (72 %)를 회수하였다.
융점 = 175-177 ℃
MS(FD): m/e = 216 (M+)
EA: C13H13N2F
이론치: C, 72.20; H, 6.06; N, 12.95
실측치: C, 72.00; H, 6.15; N, 12.91
〈실시예 17〉
6-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6-플루오로-1H-인돌 11.6 g (86.0 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 26.5 g (172 밀리몰)로 시작하여 밝은 황갈색 고체로 표제 화합물 11.0 g (59 %)를 회수하였다.
융점 = 205-209 ℃
MS(FD): m/e = 216 (M+)
EA: C13H13N2F
이론치: C, 72.20; H, 6.06; N, 12.95
실측치: C, 71.92; H, 6.31; N, 13.05
〈실시예 18〉
7-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
7-플루오로-1H-인돌 2.0 g (14.8 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 4.6 g (30.0 밀리몰)로 시작하여 백색 고체로 표제 화합물 2.1 g (66 %)를 회수하였다.
융점 = 186-188 ℃
MS(FD): m/e = 216 (M+)
EA: C13H13N2F
이론치: C, 72.20; H, 6.06; N, 12.95
실측치: C, 72.41; H, 6.24; N, 13.09
〈실시예 19〉
5-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-클로로-1H-인돌 3.0 g (20.0 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 1.45 g (40.0 밀리몰)로 시작하여 황색 고체로 표제 화합물 1.45 g (31 %)를 회수하였다.
융점 = 185-188 ℃
MS(FD): m/e = 234 (M+)
EA: C13H13N2Cl
이론치: C, 67.10; H, 5.63; N, 12.04
실측치: C, 67.38; H, 5.58; N, 12.25
〈실시예 20〉
6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6-클로로-1H-인돌 4.0 g (26.0 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 8.0 g (52.0 밀리몰)로 시작하여 황색 고체로 표제 화합물 3.7 g (61 %)를 회수하였다.
융점 = 181-185 ℃
MS(FD): m/e = 234 (M+)
EA: C13H13N2Cl
이론치: C, 67.10; H, 5.63; N, 12.04
실측치: C, 67.13; H, 5.70; N, 12.18
〈실시예 21〉
7-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
7-클로로-1H-인돌 0.70 g (4.6 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 1.4 g (9.2 밀리몰)로 시작하여 황색 고체로 표제 화합물 0.80 g (75 %)를 회수하였다.
융점 = 205-208 ℃
MS(FD): m/e = 234 (M+)
EA: C13H13N2Cl
이론치: C, 67.10; H, 5.63; N, 12.04
실측치: C, 67.06; H, 5.85; N, 12.01
〈실시예 22〉
5-브로모-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-브로모-1H-인돌 6.2 g (31.6 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 4.7 g (30.6 밀리몰)로 시작하여 고체로 표제 화합물 7.93 g (93 %)를 회수하였다.
융점 = 202-204 ℃
MS(FD): m/e = 277.17 (M+)
〈실시예 23〉
6-트리플루오로메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6-트리플루오로메틸-1H-인돌 4.0 g (22.0 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 6.6 g (43.0 밀리몰)로 시작하여 백색 고체로 표제 화합물 3.7 g (64 %)를 회수하였다.
MS(FD): m/e = 266 (M+)
EA: C14H13N2F3
이론치: C, 63.15; H, 4.92; N, 10.52
실측치: C, 62.90; H, 4.96; N, 10.57
〈실시예 24〉
6-니트로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6-니트로-1H-인돌 6.0 g (37.0 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 11.4 g (74.0 밀리몰)로 시작하여 오렌지색 고체로 표제 화합물 8.8 g (97 %)를 회수하였다.
융점 = 247-250 ℃ (분해)
MS(FD): m/e = 243 (M+)
EA: C13H13N3O2
이론치: C, 64.19; H, 5.39; N, 17.27
실측치: C, 64.37; H, 5.40; N, 17.50
〈실시예 25〉
5-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-메톡시-1H-인돌 5.0 g (34.0 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 10.0 g (65.0 밀리몰)로 시작하여 황색 고체로 표제 화합물 6.1 g (79 %)를 회수하였다.
융점 = 191-195 ℃
MS(FD): m/e = 228 (M+)
EA: C14H16N2O
이론치: C, 73.66; H, 7.06; N, 12.27
실측치: C, 73.38; H, 7.08; N, 12.36
〈실시예 26〉
6-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6-메톡시-1H-인돌 2.0 g (14.0 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 4.2 g (27.0 밀리몰)로 시작하여 황색 고체로 표제 화합물 2.8 g (90 %)를 회수하였다.
융점 = 190-193 ℃
MS(FD): m/e = 228 (M+)
EA: C14H16N2O
이론치: C, 73.66; H, 7.06; N, 12.27
실측치: C, 73.44; H, 7.16; N, 12.37
〈실시예 27〉
6,7-디클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6,7-디클로로-1H-인돌 1.4 g (7.5 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 2.3 g (15.0 밀리몰)로 시작하여 백색 고체로 표제 화합물 1.8 g (89 %)를 회수하였다.
융점 = 252-254 ℃
MS(FD): m/e = 268 (M+)
EA: C13H12N2Cl2
이론치: C, 58.45; H, 4.53; N, 10.49
실측치: C, 58.71; H, 4.64; N, 10.33
〈실시예 28〉
5-메톡시-6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-메톡시-6-클로로-1H-인돌 2.0 g (11.0 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 3.4 g (22.0 밀리몰)로 시작하여 황색 고체로 표제 화합물 2.4 g (83 %)를 회수하였다.
융점 = 222-224 ℃
MS(FD): m/e = 264 (M+)
EA: C14H15N2OCl
이론치: C, 64.00; H, 5.75; N, 10.66
실측치: C, 64.12; H, 5.86; N, 10.57
〈실시예 29〉
7-시클로프로필-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
7-시클로프로필-1H-인돌 2.0 g (12.7 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 3.9 g (25.0 밀리몰)로 시작하여 백색 고체로 표제 화합물 1.66 g (55 %)를 회수하였다.
융점 = 186-189 ℃
MS(FD): m/e = 238 (M+)
EA: C16H18N2
이론치: C, 80.63; H, 7.61; N, 11.75
실측치: C, 80.39; H, 7.81; N, 11.79
〈실시예 30〉
6-메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6-메틸-1H-인돌 3.0 g (28.0 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 7.04 g (45.7 밀리몰)로 시작하여 황갈색 분말로 표제 화합물 1.1 g (22 %)를 회수하였다.
EA: C16H16N2
이론치: C, 79.21; H, 7.60; N, 13.20
실측치: C, 78.94; H, 7.67; N, 12.93
〈실시예 31〉
7-메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
7-메틸-1H-인돌 2.0 g (15.0 밀리몰) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 4.69 g (30.0 밀리몰)로 시작하여 황색 고체로 표제 화합물 2.2 g (68 %)를 회수하였다.
HRMS: C16H16N2
이론치: m/e = 213.139174
실측치: m/e = 213.141200
〈3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 수소화를 위한 표준 방법〉
3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (10.0 밀리몰)을 에탄올 (100 ㎖)과 같은 저급 알칸올에 용해한다. 귀금속 촉매, 예를 들면, 산화백금(IV) (0.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온 내지 40 ℃에서 16 시간 내지 3 일간 40 내지 60 psi하에 진탕한다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 저급 알칸올 용매로 세척한다. 여액을 감압하에서 농축하여 일반적으로 고체를 수득한다. 3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌이 추가의 정제없이 사용될 수 있거나 재결정, 크로마토그래피하거나 또는 적합하게 형성된 염일 수 있다.
실시예 32 내지 42의 화합물은 전술한 단락에서 설명한 표준 방법에 따라 제조되었다.
〈실시예 32〉
6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로클로라이드
6-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 5.3 g (20.0 밀리몰)로 시작하여 아세토니트릴로부터 결정질 고체로 표제 화합물 2.8 g (52 %)를 회수하였다.
융점 = 187-189 ℃
MS(FD): m/e = 232 (M+)
EA: C14H17N2F·HCl
이론치: C, 62.57; H, 6.75; N, 10.42
실측치: C, 62.34; H, 6.76; N, 10.57
〈실시예 33〉
6-클로로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로클로라이드
6-클로로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.6 g (6.5 밀리몰)로 시작하여 아세토니트릴로부터 백색 고체로 표제 화합물 1.4 g (76 %)를 회수하였다.
융점 = 234-236 ℃
MS(FD): m/e = 248 (M+)
EA: C14H17N2Cl·HCl
이론치: C, 58.96; H, 6.36; N, 9.82
실측치: C, 58.73; H, 6.16; N, 10.01
〈실시예 34〉
7-클로로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로클로라이드
7-클로로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 3.0 g (12.1 밀리몰)로 시작하여 아세토니트릴로부터 고체로 표제 화합물 2.8 g (81 %)를 회수하였다.
융점 = 206-208 ℃
MS(FD): m/e = 248 (M+)
EA: C14H17N2Cl·HCl
이론치: C, 58.96; H, 6.36; N, 9.82
실측치: C, 58.71; H, 6.29; N, 9.76
〈실시예 35〉
6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
6-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 19.2 g (89.0 밀리몰)로 시작하여 백색 고체로 표제 화합물 18.5 g (96 %)를 회수하였다.
융점 = 234-236 ℃
MS(FD): m/e = 218 (M+)
EA: C13H15N2F
이론치: C, 71.53; H, 6.93; N, 12.83
실측치: C, 71.77; H, 7.11; N, 13.00
〈실시예 36〉
6-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로클로라이드
6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.0 g (4.3 밀리몰)로 시작하여 백색 고체로 표제 화합물 0.65 g (56 %)를 회수하였다.
융점 = 290-294 ℃ (분해)
MS(FD): m/e = 234 (M+)
EA: C13H15N2Cl·HCl
이론치: C, 57.58; H, 5.95; N, 10.33
실측치: C, 57.30; H, 6.15; N, 10.57
〈실시예 37〉
7-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 히드로클로라이드
7-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.2 g (5.2 밀리몰)로 시작하여 n-프로판올로부터 밝은 고동색 고체로 표제 화합물 0.77 g (55 %)를 회수하였다.
융점 = 294-297 ℃ (분해)
MS(FD): m/e = 234 (M+)
EA: C13H15N2Cl·HCl
이론치: C, 57.58; H, 5.95; N, 10.33
실측치: C, 57.39; H, 6.04; N, 10.11
〈실시예 38〉
6-트리플루오로메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
6-트리플루오로메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 2.1 g (7.9 밀리몰)로 시작하여 황색 고체로 표제 화합물 1.2 g (57 %)를 회수하였다.
융점 = 210-214 ℃
MS(FD): m/e = 268 (M+)
〈실시예 39〉
6,7-디클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
6,7-디클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 4.5 g (16.8 밀리몰)로 시작하여 백색 고체로 표제 화합물 4.1 g (91 %)를 회수하였다.
융점 = 254-257 ℃
MS(FD): m/e = 270 (M+)
EA: C13H14N2Cl2
이론치: C, 58.01; H, 5.24; N, 10.41
실측치: C, 58.25; H, 5.42; N, 10.64
〈실시예 40〉
5-시아노-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
메탄올 40 ㎖ 중의 5-시아노-3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.92 g (2.9 밀리몰), 암모늄 포르메이트 1.85 g (29.3 밀리몰) 및 5 % 탄소상 팔라듐 0.26 g의 혼합물을 45 분간 환류하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 20 % 메탄올 및 2 % 수산화암모늄을 함유한 디클로로메탄으로 용출하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물 0.36 g (55 %)를 수득하였다.
융점 = 201-203 ℃
MS(FD): m/e = 225 (M+)
〈실시예 41〉
6-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
6-메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.3 g (1.4 밀리몰)로 시작하여 황갈색 고체로 표제 화합물 0.22 g (73 %)를 회수하였다.
HRMS: C16H18N2
이론치: m/e = 213.154824
실측치: m/e = 215.156400
〈실시예 42〉
7-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
7-메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.3 g (1.4 밀리몰)로 시작하여 황갈색 고체로 표제 화합물 0.29 g (96 %)를 회수하였다.
HRMS: C16H18N2
이론치: m/e = 215.154824
실측치: m/e = 215.156200
〈실시예 43〉
6-니트로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 10.0 ㎖ 중의 6-니트로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 2.4 g (9.9 밀리몰)의 혼합물에 트리에틸실란 1.65 ㎖ (10.4 밀리몰)을 첨가하였다. 초기 발열 후, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 시점에 트리에틸실란 0.5 ㎖를 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 결정하여 표제 화합물 2.4 g (67 %)를 수득하였다.
융점 = 212-214 ℃
MS(FD): m/e = 245 (M+)
EA: C13H15N2O2·CF3CO2H
이론치: C, 50.14; H, 4.48; N, 11.69
실측치: C, 50.03; H, 4.56; N, 11.66
〈실시예 44〉
1-아세틸-5-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
디메틸포름아미드 20 ㎖ 중의 5-플루오로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.90 g (3.94 밀리몰)의 혼합물에 수소화나트륨 0.17 ㎖ (4.3 밀리몰) (광물성 오일 중의 60 % 분산액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 이 시점에서 아세트산 무수물 0.47 ㎖ (5.0 밀리몰)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 클로로포름과 물에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 5 % 메탄올을 함유한 클로로메탄으로 용출하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 흐린 황색 결정질 고체로 표제 화합물 0.92 g (86 %)를 수득하였다.
융점 = 126-128 ℃
MS(FD): m/e = 272 (M+)
EA: C16H17NOF
이론치: C, 70.56; H, 6.29; N, 10.29
실측치: C, 70.76; H, 6.27; N, 10.34
〈실시예 45〉
1-메틸-6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
제조예 I에 기술된 반응 조건에 따라, 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 5.0 g (21.5 밀리몰)을 6-클로로-3-(1-3급-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로 전환하였다.
전술한 반응으로부터의 조 생성물을 아세토니트릴 100 ㎖에 용해하고 이어서, 3 당량의 요오도메탄 및 3 당량의 탄산칼륨으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 클로로포름과 물에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 1-메틸-6-클로로-3-(1-3급-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 4.8 g을 수득하였다.
생성물을 트리플루오로아세트산 20 ㎖ 중의 조 물질을 용해함으로써 탈보호하였다. 반응 혼합물을 즉시 물에 붓고, 이 용액을 1N 수산화나트륨을 첨가하여 약 11의 pH로 조절하고, 생성된 혼합물을 클로로포름으로 잘 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 15 % 메탄올을 함유한 클로로포름으로 용출하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물 1.7 g (32 %)를 수득하였다.
융점 = 100-103 ℃
MS(FD): m/e = 246 (M+)
EA: C14H15N2Cl
이론치: C, 68.15; H, 6.13; N, 11.33
실측치: C, 67.96; H, 6.15; N, 11.58
〈실시예 46〉
6-클로로-3-(1-(2-(1-메틸피라졸-4-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트
디메틸포름아미드 20 ㎖ 중의 6-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 2.0 g (8.5 밀리몰) 및 탄산나트륨 2.25 g (21 밀리몰)의 혼합물에 최소량의 디메틸포름아미드 중의 1-메틸-4-(2-메탄술포닐옥시)에틸-1H-피라졸 1.74 g (8.4 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 처음에는 물로 다음에 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 남은 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 잔류물을 5 % 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 용출하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 황색 발포체로 6-클로로-3-(1-(2-(1-메틸피라졸-4-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.74 g (59.8 %)를 수득하였다. 옥살레이트염이 형성되고, 메탄올로부터 결정화하여 황색 결정으로 표제 화합물을 수득하였다.
융점 = 216 ℃ (분해)
MS(FD): m/e = 342 (M+)
EA: C19H23N4Cl·C2H2O4
이론치: C, 58.27; H, 5.82; N, 12.94
실측치: C, 58.15; H, 6.07; N, 13.12
〈실시예 47〉
6-클로로-3-(1-(2-(1-이소프로필피라졸-4-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트
실시예 46에 자세히 설명된 과정에 따라, 6-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 2.0 g (8.5 밀리몰) 및 1-이소프로필-4-(2-메탄술포닐옥시)에틸-1H-피라졸 1.97 g (8.5 밀리몰)을 합하여 황색 발포체로 표제 화합물 1.53 g (39.1 %)를 수득하였다.
융점 = 109 ℃
MS(FD): m/e = 370 (M+)
EA: C21H27N4Cl·C2H2O4
이론치: C, 59.93; H, 6.34; N, 12.15
실측치: C, 60.13; H, 6.41; N, 11.92
〈실시예 48〉
6-클로로-3-(1-(2-(1-페닐피라졸-4-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트
실시예 46에 자세히 설명된 과정에 따라, 6-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 2.0 g (8.5 밀리몰) 및 1-페닐-4-(2-메탄술포닐옥시)에틸-1H-피라졸 2.26 g (8.5 밀리몰)을 합하여 밝은 고동색 고체로 표제 화합물 2.41 g (57.3 %)를 수득하였다.
융점 = 215-217 ℃
MS(FD): m/e = 404 (M+)
EA: C24H25N4Cl·C2H2O4
이론치: C, 63.09; H, 5.50; N, 11.32
실측치: C, 62.80; H, 5.55; N, 11.30
〈실시예 49〉
N-(2-피리디닐)-2-(4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)-아세트아미드
디메틸포름아미드 25 ㎖ 중의 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 5.0 g (21.5 밀리몰), N-(2-피리디닐)-2-클로로아세트아미드 4.0 g (23.6 밀리몰) 및 탄산칼륨 4.45 g (32 밀리몰)의 혼합물을 질소하에서 약 90 ℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 클로로포름과 물에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 처음에는 물로 다음에 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 황색 고체로 표제 화합물 2.4 g (30.4 %)를 수득하였다.
융점 = 202-204 ℃
MS(FD): m/e = 366.2 (M+)
〈실시예 50〉
6-클로로-3-(1-(2-(N-시클로헥실카르보닐-N-(2-피리디닐)아미노)에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
6-클로로-3-(1-(2-(N-(2-피리디닐)아미노)에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
테트라히드로푸란 20 ㎖ 중의 N-(2-피리디닐)-2-(4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)아세트아미드 0.83 g (2.28 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 반응 온도를 5 ℃ 이상으로 유지하기 위한 속도로 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중의 수소화알루미늄리튬 0.130 g (3.41 밀리몰)의 슬러리에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온까지 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물, 15 % 수산화나트륨 수용액 이어서 물로 격렬히 교반하면서 연속적으로 첨가하여 켄치하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트 베드를 통해 여과하고 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 5-8 % 메탄올을 함유한 클로로포름 구배로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 바람직한 화합물 0.31 g (39 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 352 (M+)
아실화
디클로로메탄 20 ㎖ 중의 6-클로로-3-(1-(2-(N-(2-피리디닐)아미노)에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.246 g (0.70 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.146 ㎖ (1.05 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 이 용액에 시클로헥산카르보닐 클로라이드 0.112 ㎖ (0.84 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 10 % 메탄올을 함유한 클로로포름으로 용출하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 바람직한 화합물 0.11 g (34 %)를 수득하였다.
융점 = 217-219 ℃
MS(FD): m/e = 462 (M-1)
EA: C27H31N4OCl
이론치: C, 70.04; H, 6.75; N, 12.16
실측치: C, 69.79; H, 6.80; N, 11.87
〈실시예 51〉
5-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 히드로클로라이드
5-클로로-3-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜
디에틸 에테르 5.0 ㎖ 중의 n-부틸리튬 1.55 ㎖ (1.86 밀리몰)의 용액을 질소 대기하에서 -78 ℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 디에틸 에테르 10.0 ㎖ 중의 3-브로모-5-클로로벤조티오펜 0.418 g (1.68 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 5.0 ㎖ 중의 1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리돈 0.401 g (2.0 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하고 이어서, -20 ℃로 55 분간 점차로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄치하고, 추가의 디에틸 에테르로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 10 % 에틸 아세테이트를 함유한 톨루엔으로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 무색 발포체로 바람직한 화합물 0.36 g (58.4 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 367 (M+)
탈수/탈보호
디클로로메탄 3.0 ㎖ 중의 5-클로로-3-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜 0.32 g (0.86 밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산 2.0 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 이어서, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 5 % 메탄올을 함유한 클로로포름으로 용출하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 발포체로 5-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜을 0.14 g (64 %)를 수득하였다. 이 물질을 디에틸 에테르에 용해시키고, 용액을 염화수소로 포화시켰다. 생성된 용액을 감압하에서 농축하여 오렌지색 고체로 표제 화합물을 수득하였다.
융점 = 230-235 ℃
MS(FD): m/e = 250 (M+)
EA: C13H12NSCl·HCl
이론치: C, 54.55; H, 4.58; N, 4.89
실측치: C, 54.81; H, 4.77; N, 5.14
〈실시예 52〉
5-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트
5-클로로-2-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜
새로 증류한 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중의 5-클로로벤조티오펜 0.60 g (3.56 밀리몰)의 용액 1.55 ㎖를 질소 대기하에서 -78 ℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 n-부틸리튬 2.94 ㎖ (3.56 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 음이온 용액에 1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리돈 0.779 g (3.91 밀리몰)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄치하고, 1:1 헥산:디에틸 에테르로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 10 % 에틸 아세테이트를 함유한 톨루엔으로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 무색 발포체로 20 % 1-3급-부톡시카르보닐-4-피페리돈으로 오염된 바람직한 화합물 1.09 g 을 수득하였다.
MS(FD): m/e = 367 (M+)
탈수/탈보호
디클로로메탄 10.0 ㎖ 중의 5-클로로-2-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜 0.998 g (2.72 밀리몰)의 용액을 전술한 실시예에서 설명한 반응 조건을 적용하여 황갈색 고체로 5-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 0.444 g (65 %)를 수득하였다. 이 물질을 에틸 에테르에 용해시키고, 용액을 옥살산으로 처리하였다. 생성된 용액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
융점 = 235-237 ℃
MS(FD): m/e = 250 (M+)
EA: C13H12NSCl·C2H2O4
이론치: C, 53.02; H, 4.15; N, 4.12
실측치: C, 53.06; H, 4.27; N, 4.10
〈실시예 53〉
4-클로로-, 및 6-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜
4-클로로-2-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜 및 6-클로로-2-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜
4-클로로벤조티오펜 및 6-클로로벤조티오펜 (1.5 g, 8.92 밀리몰, 제조예 IV)의 1:1 혼합물을 실시예 52에 설명한 반응 조건을 적용하였다. 10 % 에틸 아세테이트를 함유한 톨루엔으로 용출하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하여 2 개의 생성물을 수득하였다.
제1 생성물인 무색의 고체 0.66 g이 NMR 분광법으로 4-클로로-2-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜인 것을 확인하였다.
MS(FD): m/e = 367 (M+)
EA: C18H22NO3SCl
이론치: C, 58.77; H, 6.03; N, 3.81
실측치: C, 59.01; H, 6.20; N, 3.87
제2 생성물인 무색의 발포체 1.14 g이 NMR 분광법으로 6-클로로-2-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜인 것을 확인하였다.
MS(FD): m/e = 367 (M+)
EA: C18H22NO3SCl
이론치: C, 58.77; H, 6.03; N, 3.81
실측치: C, 58.97; H, 6.08; N, 3.98
(a) 4-클로로 이성체의 탈보호/탈수
디클로로메탄 4.0 ㎖ 중의 4-클로로-2-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜 0.29 g (0.79 밀리몰)의 용액을 실시예 51에 설명한 반응 조건을 적용하여 황갈색 분말로 4-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 0.175 g (88 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 234 (M+)
(b) 6-클로로 이성체의 탈보호/탈수
디클로로메탄 30.0 ㎖ 중의 6-클로로-2-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜 1.04 g (2.83 밀리몰)의 용액을 실시예 51에 설명한 반응 조건을 적용하여 황갈색 분말로 6-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 0.64 g (90 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 234 (M+)
〈실시예 54〉
5-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트
5-클로로-2-(1-메틸-4-히드록시-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜
5-클로로벤조티오펜 0.30 g (1.78 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 0.218 g (1.78 밀리몰)을 실시예 52에 설명한 반응 조건을 적용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 클로로포름:메탄올)한 후에 회백색 고체로 5-클로로-2-(1-메틸-4-히드록시-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 0.321 g (64 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 281 (M+)
EA: C14H16NOSCl
이론치: C, 59.67; H, 5.72; N, 4.97
실측치: C, 58.70; H, 5.36; N, 4.81
탈수
5-클로로-2-(1-메틸-4-히드록시-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 0.30 g (1.06 밀리몰)에 트리플루오로아세트산 4.0 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액과 디클로로메탄에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 이어서, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 5 % 메탄올을 함유한 클로로포름으로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 오렌지색의 분말로 5-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 0.336 g을 수득하였다. 이 물질의 일부를 에틸 아세테이트에 용해하고, 1.0 당량의 옥살산으로 처리하였다. 이 용액을 감압하에서 농축하여 갈색 고체로 표제 화합물을 수득하였다.
MS(FD): m/e = 264 (M+)
EA: C14H14NSCl·C2H2O4
이론치: C, 54.31; H, 4.56; N, 3.96
실측치: C, 54.52; H, 4.69; N, 4.17
〈실시예 55〉
6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)벤조티오펜 일수화물
6-메톡시-2-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜
테트라히드로푸란 60 ㎖ 중의 6-메톡시티오펜 2.49 g (15.2 밀리몰)의 용액을 실시예 52에 설명한 반응 조건을 적용하였다. 10 % 에틸 아세테이트를 함유한 톨루엔으로 용출하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하여 무색 오일로 바람직한 화합물 4.2 g (76.1 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 363 (M+)
EA: C19H25NO4S
이론치: C, 62.79; H, 6.93; N, 3.85
실측치: C, 65.53; H, 6.87; N, 3.85
탈보호/탈수
디클로로메탄 40 ㎖ 중의 6-메톡시-2-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜 4.2 g (11.5 밀리몰)의 용액을 실시예 51에서 설명한 반응 조건을 적용하여 오렌지색 분말로 표제 화합물 0.41 g (14.5 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 245 (M+)
EA: C14H15NOS·H2O
이론치: C, 63.84; H, 5.69; N, 5.31
실측치: C, 63.29; H, 5.97; N, 5.07
〈실시예 56〉
5-클로로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 옥살레이트
5-클로로-3-(1-메틸-4-히드록시피페리딘-4-일)벤조티오펜
3-브로모-5-클로로벤조티오펜 0.315 g (1.27 밀리몰) 및 1-메틸-4-피페리돈 0.17 ㎖ (1.38 밀리몰)을 실시예 51에 설명한 반응 조건을 적용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 메탄올을 함유한 클로로포름)한 후에 무색 고체로 5-클로로-3-(1-메틸-4-히드록시피페리딘-4-일)벤조티오펜 0.28 g (61 %)를 수득하였다.
EA: C14H16NOSCl
이론치: C, 59.67; H, 5.72; N, 4.97
실측치: C, 59.46; H, 5.59; N, 4.78
탈수
디클로로메탄 3.0 ㎖ 중의 5-클로로-3-(1-메틸-4-히드록시피페리딘-4-일)벤조티오펜 0.26 g (0.72 밀리몰)의 용액을 실시예 51에서 설명한 반응 조건을 적용하여 황갈색 고체로 표제 화합물 0.170 g (89 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 263 (M+)
EA: C14H14NSCl
이론치: C, 56.00; H, 5.04; N, 4.66
실측치: C, 56.21; H, 5.05; N, 4.67
〈실시예 57〉
5-클로로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜
5-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜 0.065 g (0.25 밀리몰)의 용액을 전술한 조건하에서 수소화하여 약간 착색된 발포체로 표제 화합물 0.017 g (25 %)를 수득하였다.
EA: C14H16NSCl
이론치: C, 63.26; H, 6.07; N, 5.27
실측치: C, 63.28; H, 5.92; N, 5.00
〈실시예 58〉
4-히드록시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
아세토니트릴 10 ㎖ 중의 4-시클로프로필메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.30 g (1.1 밀리몰)의 용액에 트리메틸실릴요오다이드 0.64 ㎖ (4.4 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 묽은 수산화암모늄과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 잘 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 미세량의 수산화암모늄을 함유한 디클로로메탄 중의 15 % 메탄올로 용출하여 래디알 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 밝은 황갈색 고체로 표제 화합물 0.035 g (14 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 214 (M+)
〈실시예 59〉
4-히드록시-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로페리딘-4-일)-1H-인돌
실시예 58에 자세히 설명된 방법에 따라, 4-시클로프로필메톡시-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.300 g (1.1 밀리몰)을 트리메틸실릴 요오다이드로 처리하여 황갈색 고체로 표제 화합물 0.11 g (44 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 228 (M+)
〈실시예 60〉
4-히드록시-3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로페리딘-4-일)-1H-인돌
실시예 58에 자세히 설명된 방법에 따라, 4-시클로프로필메톡시-3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.2 g (3.35 밀리몰)을 트리메틸실릴 요오다이드로 처리하여 황갈색 고체로 표제 화합물 0.359 g (35 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 304 (M+)
EA: C20H20N2O
이론치: C, 78.92; H, 6.62; N, 9.20
실측치: C, 78.63; H, 6.70; N, 8.99
〈실시예 61〉
5-포르밀-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
5-브로모-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
실시예 1에 자세히 설명한 방법에 따라, 5-브로모인돌 30.0 g (0.153 밀리몰) 및 1-메틸피페리돈 38 ㎖ (0.306 밀리몰)을 함께 반응시켜 백색 고체로 바람직한 화합물 44.6 g (100 %)를 수득하였다.
이중음이온 발생/알데히드의 제조
테트라히드로푸란 150 ㎖ 중의 5-브로모-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 10.0 g (34.3 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 150 ㎖ 중의 수소화칼륨 7.2 g (36 밀리몰)의 교반시키는 현탁액에 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고 예비냉각된 (-78 ℃) 3급-부틸리튬의 용액 (테트라히드로푸란 중의 1.7M) 44.5 ㎖ (75.6 밀리몰)을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 15 분 후 디메틸포름아미드 4.0 ㎖ (51.5 ㎖)를 캐뉼러를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 5N 수산화나트륨을 첨가하여 켄치하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 잘 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중의 4 % 메탄올로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 밝은 황색 고체로 표제 화합물 3.8 g (46 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 240 (M+)
EA: C15H16N2O
이론치: C, 74.97; H, 6.71; N, 11.66
실측치: C, 74.84; H, 6.89; N, 11.39
〈실시예 62〉
2-(1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-일)-1H-인돌
1-페닐술포닐-1H-인돌
테트라히드로푸란 60 ㎖ 중의 인돌 5.0 g (42.7 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 시린지를 통해 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M) 28 ㎖ (44.8 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 반응 혼합물을 다시 -78 ℃로 냉각하고, 페닐술포닐 클로라이드 6.5 ㎖를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 18 시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 디에틸 에테르에 분배하였다. 상을 분리하고, 포화 염화나트륨으로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하여 백색 고체로 바람직한 화합물 7.85 g (71 %)를 수득하였다.
1-페닐술포닐-2-(1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-일)-1H-인돌
리튬 디이소프로필아미드(테트라히드로푸란 중의 15.5 밀리몰)의 용액을 -78 ℃에서 캐뉼러를 통해 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중의 1-페닐술포닐-1H-인돌 4.0 g (15.5 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 1 시간 동안 실온으로 가온하고, -78 ℃로 다시 냉각하였다. 이어서, 이 용액에 테트라히드로푸란 중의 1-벤질-4-피페리디논 2.94 ㎖ (15.9 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18 시간 동안 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 디에틸 에테르에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 0-2 % 메탄올을 함유한 디클로로메탄 구배로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 회백색 고체로 바람직한 화합물 3.23 g (47 %)를 수득하였다.
탈보호
2N 수산화나트륨 15 ㎖를 함유한 에탄올 60 ㎖ 중의 1-페닐술포닐-2-(1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.423 g (3.2 밀리몰)을 박막 크로마토그래피로 측정하면서 출발 물질이 소멸될 때까지 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 2N 수산화나트륨에 분배하였다. 상을 분리하고 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 0-1.5 % 메탄올을 함유한 디클로로메탄 구배로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물 0.306 g (31 %)를 수득하였다.
융점 = 184-186 ℃
MS(FD): m/e = 306 (M+)
EA: C20H22N2O
이론치: C, 78.40; H, 7.24; N, 9.14
실측치: C, 78.18; H, 7.10; N, 9.01
〈실시예 63〉
1-페닐술포닐-2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트
톨루엔 30 ㎖ 중의 1-페닐술포닐-2-(1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-일)-1H-인돌 1.4 g (3.1 밀리몰) 및 p-톨루엔술폰산 1.2 g (6.2 밀리몰)의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 2N 수산화나트륨에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 2 % 메탄올로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 회백색 발포체로 1-페닐술포닐-2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.13 g (84 %)를 수득하였다. 일부를 옥살산으로 처리하여 표제 화합물로 전환하였다.
융점 = 227-229 ℃
MS(FD): m/e = 428 (M+)
EA: C26H24N2O2S·C2H2O4
이론치: C, 64.85; H, 5.05; N, 5.40
실측치: C, 64.96; H, 4.88; N, 5.22
〈실시예 64〉
2-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 옥살레이트
2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
2N 수산화나트륨 15 ㎖를 함유한 에탄올 60 ㎖ 중의 1-페닐술포닐-2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.05 g (2.5 밀리몰)의 용액을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 2N 수산화나트륨에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 2 % 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 밝은 황갈색 고체로 바람직한 화합물 0.521 g (74 %)를 수득하였다.
수소화/가수소 분해
2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.521 g (1.8 밀리몰) 및 5 % 탄소상 팔라듐 0.1 g의 혼합물을 48 시간 동안 수소 (1 atm)하에서 에탄올 중에서 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 미세량의 수산화암모늄을 함유한 디클로로메탄 중의 20 % 메탄올로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 밝은 황색 고체로 2-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 0.107 g (30 %)를 수득하였다. 이 물질의 일부를 옥살산으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(FD): m/e = 200 (M+)
EA: C13H16N2·C2H2O4
이론치: C, 62.06; H, 6.25; N, 9.65
실측치: C, 63.12; H, 6.42; N, 9.38
〈실시예 65〉
5-클로로-2-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
에탄올 20 ㎖ 중의 4-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 0.60 g (3.4 밀리몰) 및 피리딘 0.54 ㎖ (6.7 밀리몰)의 혼합물을 15 분간 60 ℃에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 4-아세틸피페리딘 히드로클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 다중 인산으로 처리하였다. 이 혼합물을 90-100 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 5N 수산화나트륨 중의 얼음 슬러리로 켄치하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 잘 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 건조하였다. 잔류물을 4-20 % 메탄올을 함유한 디클로로메탄 구배로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 황갈색 고체로 표제 화합물 0.26 g (36 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 234 (M+)
EA: C13H15N2Cl
이론치: C, 66.52; H, 6.44; N, 11.93
실측치: C, 66.24; H, 6.34; N, 11.73
〈실시예 66〉
6-클로로-3-(4-히드록시피페리딘-4-일)-1H-인돌
수산화칼륨 2.21 g (39.6 밀리몰)을 함유한 에탄올 30 ㎖ 중의 6-클로로인돌 2.0 g (13.2 밀리몰) 및 4-피페리돈 4.06 g (26.3 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 반응 혼합물에 30 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반시키고, 형성된 고체를 여과로 수집하여 점성의 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체의 일부를 아세토니트릴로 침전화시키고, 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에서 건조시켜서 무색 분말로 표제 화합물 0.254 g (7.4 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 250 (M+)
〈실시예 67〉
5-클로로-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜
테트라히드로푸란 20 ㎖ 중의 5-클로로벤조티오펜 0.300 g (1.78 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 이어서, 냉각된 용액에 n-부틸리튬 1.27 ㎖ (1.78 밀리몰) (테트라히드로푸란 중의 1.2 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 첨가를 완결한 후 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 1-메틸-4-피페리돈 0.218 ㎖ (1.78 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물에 0 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄치시키고, 헥산/디에틸 에테르의 첨가로 분배하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜서 황갈색 고체로 0.34 g을 수득하였다. 이 잔류물을 5 % 메탄올을 함유한 클로로포름으로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 회백색 고체로 표제 화합물 0.34 g (68 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 281 (M+)
〈실시예 68〉
4-클로로- 및 6-클로로-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜
4-클로로- 및 6-클로로벤조티오펜의 1:1 혼합물 1.0 g (5.95 밀리몰)로 시작하여 실시예 67에 설명한 과정에 따라 약간 착색된 고체로 표제 화합물 1.03 g (61 %)를 회수하였다.
MS(FD): m/e = 281 (M+)
EA: C14H16NOSCl
이론치: C, 59.67; H, 5.72; N, 4.97
실측치: C, 59.86; H, 5.60; N, 4.97
〈실시예 69〉
6-클로로-3-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜
디에틸 에테르 5.0 ㎖ 중의 n-부틸리튬 0.82 ㎖ (0.98 밀리몰)의 용액을 질소 대기하에서 -78 ℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 디에틸 에테르 10.0 ㎖ 중의 3-브로모-6-클로로벤조티오펜 0.22 g (0.89 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서, 5.0 ㎖ 중의 1-메틸-4-피페리돈 0.12 ㎖ (0.98 밀리몰)의 용액을 적가하고, 반응물을 -78 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하고 이어서, -20 ℃로 55 분간 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄치시키고, 추가의 디에틸 에테르로 희석하고 상을 분리하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 10 % 에틸 아세테이트를 함유한 톨루엔으로 용출하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 무색 고체로 표제 화합물 0.07 g (25 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 281 (M+)
EA: C14H16NOSCl
이론치: C, 59.67; H, 5.72; N, 4.97
실측치: C, 59.55; H, 6.02; N, 4.87
〈실시예 70〉
5-클로로-3-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜
3-브로모-5-클로로벤조티오펜의 0.315 g (1.27 밀리몰)로 시작하여 실시예 69에 설명한 과정에 따라 표제 화합물 0.28 g (61 %)를 회수하였다.
EA: C14H16NOSCl
이론치: C, 59.67; H, 5.72; N, 4.97
실측치: C, 59.46; H, 5.59; N, 4.78
〈실시예 71〉
4-클로로- 및 6-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜
디클로로메탄 20 ㎖ 중의 4-클로로- 및 6-클로로-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)벤조티오펜의 혼합물의 용액 0.95 g (3.38 밀리몰)에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 2.6 ㎖ (33.8 밀리몰)을 첨가하였다. 6 시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 이 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 잔류 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 5 % 메탄올을 함유한 클로로포름으로 용출하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 혼합물로 표제 화합물 0.82 g (89 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 263 (M+)
EA: C14H14NSCl
이론치: C, 63.74; H, 5.35; N, 5.31
실측치: C, 63.47; H, 5.13; N, 5.18
〈실시예 72〉
6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조티오펜
6-클로로-3-(4-히드록시-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조티오펜 0.41 g (1.10 밀리몰)로 시작하여 실시예 71에 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
HRMS: C13H12NSCl
이론치: 250.0457
실측치: 250.0460
〈실시예 73〉
4-클로로-2-(피페리딘-4-일)벤조티오펜 사수화물
트리플루오로아세트산 1.56 ㎖ 중의 4-클로로-2-(1-3급-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘-4-일) 0.36 g (0.98 밀리몰)의 용액에 트리에틸실란 0.755 ㎖ (9.8 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트로 희석하고 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 추출하였다. 잔류 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 클로로포름 중의 10 % 메탄올로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 것으로 나타난 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물 0.19 g (77 %)를 수득하였다.
MS(FD): m/e = 251 (M+)
EA: C13H14NSCl-4H2O
이론치: C, 48.22; H, 4.32; N, 4.32
실측치: C, 48.37; H, 4.40; N, 4.14
〈실시예 74〉
5-(4,5-디히드로티아졸-5-일)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌
에탄올 20 ㎖ 중의 5-시아노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 1.0 g (4.2 밀리몰) 및 2-메르캅토에틸아민 0.90 g (11.7 밀리몰)의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜서 무색 결정질 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 분리하고, 에탄올로 세척하고 감압하에서 건조시켜서 표제 화합물 0.64 g (51 %)를 수득하였다.
융점 = 260-263 ℃
MS(FD): m/e = 297 (M+)
EA: C17H19N3S
이론치: C, 68.65; H, 6.44; N, 14.13
실측치: C, 68.74; H, 6.58; N, 14.24
〈실시예 75〉
5-(4,5-디히드로티아졸-5-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌
트리플루오로아세트산 20 ㎖ 중의 5-(4,5-디히드로티아졸-5-일)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 0.54 g (1.8 밀리몰)의 혼합물에 트리에틸실란 320 ㎕ (2 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 이어서, 감압하에 농축하였다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트 및 탄산칼륨 수용액에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화하여 결정질 고체로 표제 화합물 0.40 g (74 %)를 수득하였다.
융점 = 158-160 ℃
MS(FD): m/e = 299 (M+)
EA: C17H21N3S
이론치: C, 68.19; H, 7.07; N, 14.03
실측치: C, 68.34; H, 7.09; N, 14.05
세로토닌의 재흡수를 억제하는 화학식 (I)의 화합물의 효능은 문헌[Wong, et al., Neuropsychopharmacology, 8, 23-33 (1993)]에 개시된 유용한 파로제틴 결합 분석에 의해 측정하였다. 래트 대뇌 피질로부터의 신경연접체세포 표본은 단두한 100-150 g 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트의 뇌로부터 제조하였다. 대뇌 피질을 0.32 M 수크로오스 및 20 μM 글루코오스를 함유한 9 배 부피의 매질에서 균질화하였다. 표본을 원심분리 후 50 배 부피의 찬 반응 매질 (50 μM 염화나트륨, 50 μM 염화칼륨, pH 7.4)에서 균질화하여 재현탁하고, 50,000 g에서 10 분간 원심분리하였다. 이 방법을 두 번째와 세 번째 세척 사이에 37 ℃에서 10 분간 배양하는 것으로 2 회 반복하였다. 생성된 펠렛을 사용할 때까지 -70 ℃에서 보관하였다. 5-HT 흡수 부위에 대한3H-파로제틴의 결합은 적합한 약물 농도, 0.1 nM3H-파로제틴 및 대뇌 피질막 (50 ㎍ 단백질/튜브)을 함유한 반응 매질 2 ㎖에서 수행하였다. 샘플을 37 ℃에서 30 분간 배양하고, 1 μM 플루오제틴을 함유한 샘플을3H-파로제틴의 비특이 결합을 측정하기 위해 사용하였다. 배양 후에 사용전 1 시간 동안 튜브를 0.05 % 폴리에틸렌이민에 담구어 둔 와트만 GF/B 필터를 통해 여과하고, 세포 회수기를 사용하여 약 4 ㎖의 찬 트리스 완충액 (pH 7.4)을 첨가하고, 빨아들인 후추가로 세 번 튜브를 세척하였다. 이어서, 필터를 10 ㎖의 섬광 유체를 함유한 섬광 바이알에 놓고, 액체 섬광 분광광도계를 사용하여 방사능을 측정하였다.
전술한 방법에 의한 화학식 (I)의 대표적인 화합물의 시험 결과는 재흡수 활성 효능을 나타냈고, 그 중 일부의 활성은 나노몰 범위 미만이었다.
방금 설명한 약리학적 활성은 본 명세서에서 설명한 화합물의 약제학적 효용을 위한 기계론적 기초를 제공한다. 다수의 약제학적 유용성이 하기에 설명된다.
본 명세서를 통해 치료하는 사람 또는 동물을 "피험자"로 기재하고, 가장 바람직한 피험자는 사람인 것으로 이해한다. 그러나, 사람 외의 동물에서 중추 신경계의 역조건에 대한 연구는 현재 단지 시작 단계이고, 이러한 치료의 일부 예가 사용되기 시작하고 있다는 것을 명심해야 한다. 예를 들면, 플루오제틴 및 기타 세로토닌 재흡수 억제제는 개와 같은 동물에서 행동학적 문제 등의 치료에 사용되고 있다. 따라서, 사람 외의 동물에서 본 발명의 화합물의 사용이 고려된다. 기타 동물을 위한 투여량 범위는 사람의 투여량과 반드시 매우 상이해야 하고, 따라서 하기에 전술한 흡연 중지 분야에서의 투여량 범위는 다시 계산되어야 한다. 예를 들면, 작은 개는 일반적인 사람 크기의 1/10 정도일 수 있고, 따라서 더 작은 투여량을 사용하는 것이 필요하다. 사람 외의 특정 동물에 대한 유효량의 결정은 사람의 경우에 하기에 기재된 동일한 방법으로 수행하고, 수의사는 이러한 결정에 매우 익숙하다.
또한, 세로토닌 재흡수의 억제에서 화학식 (I)의 화합물의 활성은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 재흡수의 억제 방법을 제공한다. 현재 다양한 생리적 및 치료적 이점이 세로토닌의 재흡수를 억제하는 약물의 투여를 통해 얻어진다는 것이 공지되어 있다. 플루오제틴류 약물로의 우울증 치료는 아마도 지난 십년간 가장 큰 의학적 발견이 된 선행 지표이다. 화학식 (I)의 화합물의 투여에 의해 수행된 기타 다양한 치료 방법을 하기에 자세히 나타냈다. 다시 한번, 세로토닌 재흡수의 억제 또는 재흡수의 억제에 따른 특정 치료 방법용 화합물의 유효량은 흡연 중지의 방향하에서 하기 방법에 의해 결정된다.
많은 변종 중 우울증은 근래에 전보다 훨씬 더 일반 대중에서 많이 발견되고 있다. 우울증은 현재 매우 해로운 장애로 인식되고, 이로 인해 고생하는 사람이 놀랍게도 인구의 많은 부분을 차지하고 있다. 자살은 우울증의 가장 극단적인 증후이지만, 그렇게 심하게 고생하는 사람 모두는 아니지만 수백만의 사람이 비참하고 부분적 또는 완전히 편치 않게 살고 있으며 그들의 가족도 또한 그들의 고통에 의해 시달리고 있다. 플루오제틴의 도입은 우울증 치료의 돌파구였고, 현재 우울병 환자는 십년 전보다 더 많이 진단 및 치료받는 것 같다. 둘로제틴은 임상적 시도에서 우울증 치료제이며 이 목적을 위한 시판 약제가 될 수 있다.
우울증은 종종 기타 질병 및 상태와 연관되어 있거나 또는 기타 상태에 의해 생긴다. 예를 들면, 파킨슨 질병, HIV, 알쯔하이머 질병 및 동화성 스테로이드의 남용과 관련이 있다. 우울증은 또한 임의의 물질의 남용과 연관될 수 있거나 두부 손상, 지둔 또는 발작에 기인하거나 이들과 복합적으로 발생하는 행동학적 문제와 연관될 수도 있다. 다양한 변종 중의 우울증이 본 발명과 연관된 치료 방법 및 조성물로의 치료의 바람직한 표적이다.
강박반응 질병은 쓸데없는 의식적 행동을 수행하는 병자의 비억제성 충동과 일반적으로 연결된 다양한 정도 및 증후로 나타난다. 임의의 합리적 요구 또는 이론적 근거를 넘어서 습득, 정돈, 청소 등의 행동이 질병의 표면적 특징이다. 심하게 앓는 환자는 질병에 의해 필요한 의식만을 수행하는 것 이외는 아무 것도 할 수 없을 수 있다. 플루오제틴은 미국 및 기타 국가에서 강박반응 질병의 치료제로 승인되었고, 효과적인 것으로 밝혀졌다.
비만은 미국 국민에게서 흔히 발견할 수 있다. 플루오제틴은 순환 및 심장 상태 뿐만 아니라 일반적인 안녕 및 에너지로 비만인 피험자의 체중을 줄일 수 있다고 발견되었다.
본 발명의 치료 방법은 하기에 나타낸 바와 같이 많은 기타 질병, 장애 및 상태의 치료에 유용하다. 많은 경우에 본 명세서에 언급된 질병은 문헌[International Classfication of Diseases, 9th Edition (ICD) 또는 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd Version Revised, published by the American Psychiatric Association (DSM)]에서 분류된다. 이러한 경우 ICD 또는 DSM 코드 번호를 독자의 편이를 위해 하기에 제공한다.
우울증, ICD 296.2 ＆ 296.3, DSM 296, 294.80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.10, 318.00, 317.00,
편두통,
통증, 특히 신경병리학적 통증,
이상 식욕 항진증, ICD 307.51, DSM 307.51,
생리전 증후군 또는 후기 황체상 증후군, DSM 307.90,
알콜중독증, ICD 305.0, DSM 305.00 ＆ 303.90,
담배 남용, ICD 305.1, DSM 305.10 ＆ 292.00,
공황 장애, ICD 300.01, DSM 300.01 ＆ 300.21,
불안증, ICD 300.02, DSM 300.00,
외상후 증후군, DSM 309.89,
기억 상실증, DSM 294.00,
노화성 치매, ICD 290,
사회 공포증, ICD 300.23, DSM 300.23,
주의력 결손 고활동 장애, ICD 314.0,
분열 행동 장애, ICD 312,
충동 제어 장애, ICD 312, DSM 312.39 ＆ 312.34,
경계선 성격 장애, ICD 301.83, DSM 301.83,
만성 피로 증후군,
조발성 사정, DSM 302.75,
발기 곤란, DSM 302.72,
신경성 식욕 부진증, ICD 307.1, DSM 307.10,
수면 장애, ICD 307.4,
자폐증,
무언증,
모발발거증.
임의의 제제없이 본 발명의 방법에 사용하는 화합물을 직접 투여하는 것도 가능하지만, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 화합물을 투여하는 것이 보통이다. 이러한 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강을 포함한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 많은 화합물은 주사 및 경구 조성물 모두에 효과적이다. 이러한 조성물은 약제학계에 잘 공지되어 있는 방법으로 제조되고, 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다. 예를 들면, 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed. 1980)] 참조.
본 발명에 사용된 조성물을 제조하는 경우 활성 성분은 보통 부형제와 혼합, 부형제에 의해 희석되거나 캡슐, 사세제, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체내에서 둘러싸일 수 있다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 부형제는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 비히클로 작용하는 경우, 활성 성분용 담체 또는 매질이다. 따라서, 조성물은 정제, 환약제, 분말, 로젠지제, 카세제, 엘리서제, 현탁액제, 에멀젼제, 용액제, 시럽제, 에어로졸제 (고체 또는 액체 매질로서), 예를 들면, 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용 용액 및 멸균 패키지 분말의 형태일 수 있다.
제제를 제조하는 경우, 기타 성분과 혼합하기 전에 적합한 입자 크기를 제공하기 위해 활성 화합물을 분쇄하는 것이 필요할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 비용해성인 경우, 보통 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄한다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 보통 제제내에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위해, 예를 들면, 약 40 메쉬로 분쇄하여 조절한다.
적합한 부형제의 예는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 인산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가로 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광물성 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 방부제; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속함, 지속력 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 각 투여량이 약 0.05 내지 약 100 mg, 더욱 통상적으로는 약 1.0 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유한 단위 투여량 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여량 형태"는 사람 피험자 및 기타 포유 동물용 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이고, 각 단위는 적합한 제약학적 부형제와 함께 바람직한 치료 효과를 내기 위해 계산된 미리측정된 양의 활성 물질을 함유한다.
본 발명의 활성 화합물은 일반적으로 넓은 투여 범위에서 효과적이다. 예를 들면, 일일 투여량은 보통 약 0.01 내지 약 30 mg/kg의 범위이다. 성인 사람의 치료시, 일회 또는 분할 투여량은 약 0.1 내지 약 15 mg/kg/일의 범위가 특히 바람직하다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여할 실제 화합물(들), 나이, 체중, 각 환자의 반응 및 환자 증상의 심각도를 포함한 관련 상황에 맞춰서 의사가 결정해야 하고, 따라서 전술한 투여량 범위는 본 발명의 범위를 임의의 방법으로 제한하려는 것이 아니라는 것을 이해할 것이다. 몇몇 경우에 전술한 범위의 하한 미만인 투여량 수준이 더욱 적합할 수 있지만, 기타 경우에는 여전히 더 큰 투여량이 임의의 유해 부작용을 일으키지 않고 사용될 수 있는데 단, 이러한 더 큰 투여량은 우선 하루 전체를 통해 투여할 투여량을 몇 개의 투여량으로 분할해야 한다.
제제예 1
하기 성분을 포함한 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
성분 양 (mg/캡슐)
실시예 52의 화합물 30.0
전분 305.0
스테아르산마그네슘 5.0
상기 성분을 혼합하고 340 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
본 발명의 방법에 사용되는 기타 바람직한 제제는 경피 전달 장치 ("패취")를 사용한다. 이러한 경피 패취는 조절된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 비연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제 전달용 경피 패취의 제작 및 사용이 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 제 5,023,252호 (1991년 6월 11일에 허여됨)를 참조한다. 이러한 패취는 약제의 연속, 박동성 또는 전달 요구를 위해 제작될 수 있다.
종종, 뇌에 직접 또는 간접적으로 약제학적 조성물을 도입하는 것이 바람직하거나 필요하다. 직접 기술은 보통 뇌-혈액 관문을 통한 환자의 순환계내 약물 전달 카테테르의 배치를 포함한다. 신체의 특정 해부학적 영역에 생물학적 요소의 전달을 위해 사용되는 이러한 매몰식 전달 시스템이 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 제 5,011,472호 (1991년 4월 30일 허여됨)에 기재되어 있다.
일반적으로 바람직한 간접 기술은 보통 친수성 약물의 지질-용해성 약물 또는 프로드러그로의 전환에 의해 약물 잠복기를 제공하는 조성물을 제조하는 것을 포함한다. 잠복기는 일반적으로 약물상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 술페이트 및 1급 아민기의 블로킹을 통해 성취되어 약물이 더욱 지질 용해성이 되도록 하고, 뇌-혈액 관문을 거쳐 더욱 쉽게 전달되도록 한다. 또한, 친수성 약물의 전달은 일시적으로 뇌-혈액 관문을 열 수 있는 고장 용액을 동맥내 주입하여 증가시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 투여용 제제의 형태는 사용되는 특정 화합물, 투여 경로 및 화합물(들)로부터 원하는 약물속도론적 프로파일의 형태 및 환자의 상태에 의해 정해진다.

Claims (9)

  1. 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 세로토닌 재흡수의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 재흡수의 억제 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    Z는 화학식 (i)이고;
    〈화학식 i〉
    A-B는 -C=CH- 또는 -C(R5)-CH2-이고;
    X는 S 또는 NR4이고;
    R1은 H, 할로, 포르밀, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 티에닐메틸옥시, 4,5-디히드로티아졸-2-일, 시아노, 니트로, 카르복사미도, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3는 H, C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬렌)-아릴 또는 -CH2-Y-NR7R8이고;
    R4는 H, C1-C4 알킬, C1-C5 아실, 또는 페닐술포닐이고;
    R5는 H 또는 OH이고;
    R6는 H 또는 메틸이고;
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R7은 피리디닐이고;
    R8은 H 또는 -C(O)-(C3-C6 시클로알킬)이다.
  2. 제1항에 있어서, 포유 동물이 사람인 방법.
  3. 화학식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
    〈화학식 II〉
    상기 식에서,
    A-B는 -C=CH- 또는 -C(R5)-CH2-이고;
    R1은 H, 할로, 포르밀, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 4,5-디히드로티아졸-2-일, 시아노, 니트로, 카르복사미도, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3는 H, C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬렌)-아릴 또는 -CH2-Y-NR7R8이고;
    R5는 H 또는 OH이고;
    R6는 H 또는 메틸이고;
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R7은 피리디닐이고;
    R8은 H 또는 -C(O)-(C3-C6 시클로알킬)이다.
  4. 제3항에 있어서, A-B가 -C=CH-인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, A-B가 -C(R5)-CH2-이고, R5가 H인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 화학식 (III)으로 나타내어지는 화합물.
    〈화학식 III〉
    상기 식에서,
    A-B는 -C=CH- 또는 -C(R5)-CH2-이고;
    R1은 H, 할로, 포르밀, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 니트로, 카르복사미도, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3는 H, C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬렌)-아릴 또는 -CH2-Y-NR7R8이고;
    R5는 H 또는 OH이고;
    R6는 H 또는 메틸이고;
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R7은 피리디닐이고;
    R8은 H 또는 -C(O)-(C3-C6 시클로알킬)이다.
  7. 제6항에 있어서, R3가 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물.
  8. 제3항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제제.
  9. 제8항에 있어서, 화합물이 화학식 (III)의 화합물인 약제학적 제제.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100678277B1 (ko) * 2004-11-30 2007-02-02 삼성전자주식회사 멀티미디어 데이터 송수신 시스템에서 지연 시간에 대한측정값을 제공하는 지연 시간 측정 장치와 그 방법

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6128537A (en) * 1997-05-01 2000-10-03 Medtronic, Inc Techniques for treating anxiety by brain stimulation and drug infusion
DE69819903T2 (de) 1997-08-09 2004-11-11 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
US6133287A (en) * 1998-03-24 2000-10-17 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Piperidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
US6150533A (en) * 1998-04-08 2000-11-21 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
DE69903930T2 (de) * 1998-04-08 2003-07-17 Wyeth Corp N-aryloxyethyl-indolyl-alkylamine zur behandlung von depressionen
CN1307576A (zh) * 1998-04-29 2001-08-08 美国家用产品公司 5－羟色胺能药物
US6303627B1 (en) 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
CN1342074A (zh) * 1999-01-28 2002-03-27 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 抗抑郁的杂环化合物
AU778682B2 (en) * 1999-04-21 2004-12-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Piperidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
WO2001012629A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Nps Allelix Corp. Azaindoles having serotonin receptor affinity
US6686374B1 (en) 1999-08-12 2004-02-03 Nps Allelix Corp. Azaindoles having serotonin receptor affinity
DE60026146T2 (de) * 1999-09-03 2006-08-17 Apbi Holdings, Llc Verwendung von Dapoxetin, A selektiver Serotonin Aufnahme Inhibitor mit schnellem Wirkungseintritt, zur Behandlung von sexueller Disfunktion
MXPA02001994A (es) * 1999-09-29 2002-09-18 Lilly Co Eli Derivados de piperidina como inhibidores de la reabsorcion.
BR0014668A (pt) 1999-09-29 2002-06-18 Lilly Co Eli Derivados de piperidina como inibidores de reabsorção de serotonina
WO2001046143A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Eli Lilly And Company A process for preparing trans-2,4-disubstituted piperidines
AU2251801A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives and their use as serotonin receptor antagonists
KR20030045673A (ko) * 2000-05-18 2003-06-11 다이이치세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 벤조티오펜 유도체
PL361887A1 (en) 2000-10-20 2004-10-04 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
CA2445843A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
ATE424825T1 (de) * 2001-07-20 2009-03-15 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
JP4326468B2 (ja) * 2002-06-24 2009-09-09 シェーリング コーポレイション ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なインドール誘導体
US7282507B2 (en) * 2004-05-03 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP5833804B2 (ja) 2005-04-13 2015-12-16 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する置換インドール化合物
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JP5094394B2 (ja) * 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2006117314A2 (en) * 2005-04-30 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidin- substituted indoles and their use as ccr-3 modulators
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
JP2010519171A (ja) 2006-02-17 2010-06-03 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ５−ｈｔ６受容体親和性を有する化合物
WO2007118314A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Neuraxon, Inc. 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having nos inhibitory activity
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
US20090093513A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-09 Hamann Mark T Method to Use Compositions Having Antidepressant Anxiolytic and Other Neurological Activity and Compositions of Matter
EP2220075A4 (en) 2007-11-16 2012-02-29 Neuraxon Inc INDOLE COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING VISCERAL PAIN
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
TWI429652B (zh) 2011-08-05 2014-03-11 Ind Tech Res Inst 有機金屬化合物及包含其之有機電激發光裝置
US20240051978A1 (en) * 2020-12-07 2024-02-15 Mindset Pharma Inc. 3-cyclic amine-indole derivatives as serotonergic agents for the treatment of cns disorders
WO2023144764A1 (en) 2022-01-29 2023-08-03 Suven Life Sciences Limited Benzoisothiazole and benzoisoxazole compounds for the treatment of mental disorders

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4856687A (ko) * 1971-11-18 1973-08-09
DK574274A (ko) * 1973-12-06 1975-07-28 Ciba Geigy Ag
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2421899A1 (fr) * 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
FR2426465B1 (ko) * 1978-01-16 1983-04-29 Roussel Uclaf
FR2444678A2 (fr) * 1978-12-22 1980-07-18 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives du piperidyl-indole et de leurs sels
FR2486081A2 (fr) * 1979-06-12 1982-01-08 Roussel Uclaf Le (-) 4-(3-piperidinyl) 1h-indole et ses sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2460947A1 (fr) * 1979-07-13 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
SE8004129L (sv) * 1979-07-13 1981-01-14 Roussel Uclaf Nya tetrahydropyridin-4-yl-indolderivat samt salter derav, framstellning och anvendning derav sasom lekemedel samt kompositioner innehallande dessa foreningar
TW222631B (ko) * 1991-07-15 1994-04-21 Duphar Int Res
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
JPH06234633A (ja) * 1993-02-10 1994-08-23 Ajinomoto Co Inc アミン誘導体およびこれを含有する抗血小板剤
DE69413523T2 (de) * 1993-03-18 1999-05-12 Merck Sharp & Dohme Benzimidazole derivate
ZA954689B (en) * 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
AU5966196A (en) * 1995-06-08 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100678277B1 (ko) * 2004-11-30 2007-02-02 삼성전자주식회사 멀티미디어 데이터 송수신 시스템에서 지연 시간에 대한측정값을 제공하는 지연 시간 측정 장치와 그 방법

Also Published As

Publication number Publication date
IL127214A0 (en) 1999-09-22
US5846982A (en) 1998-12-08
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JP2000512296A (ja) 2000-09-19
WO1997047302A1 (en) 1997-12-18
EP0812826A1 (en) 1997-12-17
US6046215A (en) 2000-04-04
BR9709726A (pt) 1999-08-10
CA2256649A1 (en) 1997-12-18

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