KR20010013409A - 5-ｈｔ1ｆ 작용제로서 유용한 카르복스아미드 - Google Patents

5-ｈｔ1ｆ 작용제로서 유용한 카르복스아미드 Download PDF

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KR20010013409A
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amino
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피터 지. 스트링거
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Abstract

본 발명은 신규한 3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드 및 화학식 Ⅰ의 4-아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드 및 그의 제약상 허용 가능한 염 및 수화물을 제공한다.
＜화학식 Ⅰ＞
식 중,
R1, R2, R3및 n은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

5-ＨＴ1Ｆ 작용제로서 유용한 카르복스아미드{Carboxamides Useful as 5-ＨＴ1Ｆ Agonists}
편두통의 병태생리에 관한 이론은 1938년 이후로 그레함(Graham) 및 울프(Wolff)의 연구가 우위를 차지해 왔다[Arch. Neurol. Psychiatry, 39, 737-763 (1938)]. 이들은 편두통의 원인이 두개외 혈관의 혈관확장인 것으로 제안했다. 이 견해는 친수성 5-HT1작용제인, 혈뇌관문을 통과하지 않는 맥각 알카로이드 및 수마트립탄이 두(頭)혈관 평활근을 수축시켜 편두통의 치료에 효과적이라는 사실로 지지되었다[Humphrey, et al., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587-600 (1990)]. 그러나, 모스코비츠(Moskowitz)의 최근 연구에서는 편두통의 발생이 혈관 직경과는 무관한 것으로 밝혀졌다[Cephalagia, 12, 5-7, (1992)].
모스코비츠는 현재 통증에 대해 알려지지 않은 유도인자가 두조직 내의 맥관계를 자극하는 3차 신경절을 흥분시켜 맥관계 상의 액손으로부터 혈관작용성 신경 펩티드를 방출하는 것으로 제안했다. 이어서, 이렇게 방출된 신경 펩티드는 일련의 과정을 활성화하여 그 결과 통증을 수반한다. 이 신경성 염증은 수마트립탄 및 맥각 알카로이드에 의해 5-HT1D아형과 밀접한 관련이 있는 것으로 여겨지는 3차신경혈관 섬유 상에 있는 5-HT 수용체가 관여된 메카니즘에 의해 차단된다[Neurology, 43(suppl. 3). S16-S20 (1993)].
세로토닌(5-HT)은 적어도 4 종의 수용체에 의해 매개되는 다양한 생리학적 활성을 나타내는데, 이 중 5-HT1이 가장 이종적인 것으로 여겨진다. 제5의 5-HT1아형(5-HT1F로 명명함)을 발현하는 인간 유전자는 카오(Kao)와 협동연구자들이 단리하였다[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408-412 (1993)]. 이 5-HT1F수용체는 아직 설명되지 않은 임의의 세로토닌성 수용체와는 성질이 다른 약리학적 프로필을 나타낸다. 이 아형에서 수마트립탄의 높은 친화성(즉, Ki값이 23 nM임)은 편두통에서의 5-HT1F수용체의 역할을 시사하는 것이다.
N-아릴-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드 시리즈는 5-HT1F유사 작용제로서 포터 (Porter) 등의 국제 공개 제94/14773호(1994년 7월 7일)에서 혈관작용 효과를 나타내는 것으로 기재되어 있다. 본 발명에 따른 아미드는 3차 신경절을 자극하기 때문에 펩티드의 관외유출을 억제하고 그에 따라 구조적으로 유사한 화합물의 혈관수축의 경향 없이 편두통 및 관련 장애를 치료하는 데 있어서 유용한 5-HT1F작용제이다.
본 발명은 신규한 3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드 및 화학식 Ⅰ의 4-아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드 및 그의 제약상 허용 가능한 염 및 수화물을 제공한다.
식 중,
R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 또는 CH2CH2-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 할로로 일치환된 페닐, 또는 1-(C1-C6알킬)피라졸-4-일임)이고,
R3은 C3-C6시클로알킬 또는 헤테로고리이고,
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하여 5-HT1F수용체의 활성화를 증가시키는 방법이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 포유동물에서 세로토닌의 신경전달이 감소된 것과 결부된 여러 장애를 치료하기 위해 5-HT1F수용체의 활성화를 증가시키는 방법이다. 이러한 장애로는 우울증, 편두통, 대식증, 월경전 증후군 또는 후기 황체기 증후군, 불쾌감 장애, 알콜 중독, 담배 남용, 공포 장애, 불안, 전신통, 외상후 증후군, 기억 상실증, 노인성 치매, 사회 공포증, 주의력 결핍 활동항진 장애, 분열적 행동 장애, 충동 억제 장애, 경계형 인격 장애, 강박관념 장애, 만성 피로 증후군, 조기 사정, 발기 곤란, 신경성 식욕 부진, 수면 장애, 자폐증, 무언증, 발모벽, 3차 신경통, 치통 또는 일시적 하악골절 이상 통증이 있다. 본 발명에 따른 화합물은 편두통에 대한 예방적 치료로도 유용하다. 이들 방법은 어떠한 것이든지 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용한다.
또한, 본 발명은 5-HT1F수용체를 활성화하기에 유효한 양의 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 적합한 제약 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제를 제공한다.
상기 화학식에 사용된 일반적인 화학 용어는 통상적인 의미를 가진다. 예를 들어, "알킬"이라는 용어에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등의 기가 포함된다. "시클로알킬"이라는 용어로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. "알콕시"라는 용어에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 등의 기가 포함된다. "할로"라는 용어로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 있다.
"헤테로고리"라는 용어는 푸르-2-일, 푸르-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피롤-3-일, N-메틸피롤-3-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 피라졸-4-일, 피리미딘-5-일 또는 피라진-4-일을 의미한다. 이들 헤테로고리는 비치환된 탄소 원자를 함유한다. 어떠한 헤테로고리계이든지 그 고리계 내에 있는 3 개 이하의 탄소 원자가 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있는 가능성이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소를 가진다. 이 탄소는 하기 식에서 별표로 표시한다.
이러한 본 발명의 각 화합물은 라세미체는 물론 각각의 R- 및 S-거울상 이성질체로도 존재한다.
본 발명에 따른 화합물로는 라세미체는 물론 그의 각각의 광학적으로 활성인 R- 및 S-거울상 이성질체 및 임의의 혼합물도 있다. 모든 라세미체 혼합물 및 각 각의 거울상 이성질체는 5-HT1F작용제로서 유용하지만 화합물이 단일 거울상 이성질체로서 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 모든 화합물은 5-HT1F작용제로서 유용하지만 특정 종류가 바람직하다. 하기 문단에서 그와 같은 바람직한 종류로서,
aa) R1이 수소이거나,
ab) R1이 C1-C6알킬이거나,
ac) R1이 에틸이거나,
ad) R1이 메틸이거나,
ae) R1이 -CH2CH2-Ar(여기서, Ar은 1-(C1-C6알킬)-피라졸-4-일임)이거나,
af) R1이 -CH2CH2-Ar(여기서, Ar은 1-메틸피라졸-4-일임)이거나,
ag) R1이 -CH2CH2-Ar(여기서, Ar은 1-이소프로필피라졸-4-일임)이거나,
ah) R2가 수소이거나,
ai) R2가 C1-C6알킬이거나,
aj) R2가 에틸이거나,
ak) R2가 메틸이거나,
al) R2가 -CH2CH2-Ar(여기서, Ar은 1-(C1-C6알킬)-피라졸-4-일임)이거나,
am) R2가 -CH2CH2-Ar(여기서, Ar은 1-메틸피라졸-4-일임)이거나,
an) R2가 -CH2CH2-Ar(여기서, Ar은 1-이소프로필피라졸-4-일임)이거나,
ao) R3이 헤테로고리이거나,
ap) R3이 피리딘-3-일이거나,
aq) R3이 피리딘-4-일이거나,
ar) R3이 할로로 일치환된 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이거나,
as) R3이 클로로로 일치환된 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이거나,
at) R3이 플루오로로 일치환된 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이거나,
au) R3이 푸르-2-일 또는 푸르-3-일이거나,
av) R3이 티엔-2-일 또는 티엔-3-일이거나,
aw) R3이 피롤-3-일이거나,
ax) R3이 옥사졸-5-일이거나,
ay) R3이 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일이거나,
az) R3이 피라졸-4-일이거나,
ba) R3이 피리미딘-5-일이거나,
bb) R3이 피라진-4-일이거나,
bc) R3이 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로로 임의로 치환된 푸르-2-일 또는 푸르-3-일이거나,
bd) R3이 푸르-2-일이거나,
be) R3이 푸르-3-일이거나,
bf) R3이 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환된 티엔-2-일 또는 티엔-3-일이거나,
bg) R3이 티엔-2-일이거나,
bh) R3이 티엔-3-일이거나,
bi) R3이 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환된 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이거나,
bj) R3이 6-할로피리딘-3-일이거나,
bk) R3이 C3-C6시클로알킬이거나,
bl) R3이 시클로프로필이거나,
bm) n이 1이거나,
bn) n이 2이거나,
bo) 라세미체이거나,
bp) R-거울상 이성질체이거나,
bq) S-거울상 이성질체이거나,
br) 유리 염기이거나,
bs) 염이거나,
bt) 히드로클로라이드이거나,
bu) 푸마레이트이거나,
bv) 옥살레이트
인 화합물을 기재한다.
상기 종류들이 조합되어 또다른 바람직한 종류를 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 포유동물에서 세로토닌의 신경전달이 감소된 것과 결부된 여러 장애를 치료하기 위해 5-HT1F수용체의 활성화를 증가시키는 방법에 있어 유용하다. 본 발명에 따른 화합물을 투여하여 치료할 포유동물이 사람인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 아민이기 때문에 본질적으로 염기성이고 따라서 다수의 무기산 및 유기산 중 어떠한 것이든지 그와 반응하여 제약상 허용 가능한 산부가염을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 유리 아민 중 일부는 실온에서 통상 오일이기 때문에, 취급 및 투여를 용이하게 하기 위해 유리 아민을 그의 제약상 허용 가능한 산부가염으로 전환하는 것이 바람직한 데, 그 이유는 산부가염이 실온에서 통상 고체이기 때문이다. 이러한 염을 형성시키는 데 흔히 사용되는 산은 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등) 및 유기산(예를 들어, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등)이다. 그에 따른 제약상 허용 가능한 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐락테이트, 페틸프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, b-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 제약상 허용 가능한 염은 염산, 옥살산 또는 푸마르산으로 형성한 것들이다.
하기 군은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 예상되는 화합물의 예이다.
N-(4-메틸티엔-2-일)-3-(프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드 히드로클로라이드,
(+)-N-(티엔-3-일)-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드 술페이트,
N-(4-클로로푸르-2-일)-3-(프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드,
N-(푸르-3-일)-3-(디에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드,
N-(피리딘-3-일)-3-(디에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드 포스페이트,
N-(3-클로로피리딘-4-일)-3-(디에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드,
N-(옥사졸-5-일)-3-(프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드 p-톨루엔술포네이트,
(+)-N-(이속사졸-4-일)-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드,
N-(피라졸-4-일)-3(프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드 메탄술포네이트,
N-(시클로부틸)-3-(디에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드 옥살레이트,
N-(시클로헥실)-3-(프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드,
(+)-N-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드 포르메이트,
(-)-N-(티엔-2-일)-4-(메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드,
N-(티엔-3-일)-4-(디메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드 부틴-1,4-디오에이트,
N-(푸르-2-일)-4-(프로필)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드,
N-(푸르-3-일)-4-(디에틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(피리딘-3-일)-4-(디이소프로필)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드,
N-(3-클로로피리딘-4-일)-4-(디부틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드,
(-)-N-(피롤-3-일)-4-(메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드 타르트레이트,
N-(2-이소프로필옥사졸-5-일)-4-(디메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드,
N-(3-브로모-4-메틸이속사졸-5-일)-4-(프로필)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드 신나메이트,
N-(3-에틸피라졸-4-일)-4-(디에틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드,
N-(시클로프로필)-4-(디이소프로필)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드,
N-(시클로헥실)-4-(디부틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드 만델레이트,
(-)-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-(메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드,
N-(2-플루오로피라진-4-일)-4-(디메틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드,
N-(시클로부틸)-4-(프로필)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드,
N-(시클로펜틸)-4-(디에틸)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드-4-메톡시벤조에이트,
N-(시클로헥실)-4-(디이소프로필)아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드.
본 발명에 따른 화합물은 당업자에게 잘 공지되어 있는 방법으로 제조한다. n이 1인 본 발명에 따른 화합물은 흔히 3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드로서 공지된 종류 중의 일원이다. 이들은 편리하게는, 합성 반응식 Ⅰ(여기서, R1'및 R2'은 독립적으로 C1-C6알킬, 벤질이거나, 이들이 결합된 질소와 함께 프탈이미도기를 형성하고, R3은 상기 정의된 바와 같음)에 기재된 바와 같이 피셔(Fischer) 인돌 합성법으로 제조한다.
페닐히드라진 및 4-아미노시클로헥산을 촉매 접촉량의 산, 예를 2들어 염화수소 존재하에서 적합한 용매, 통상 에탄올 등의 저급 알칸올에서 함께 축합시켜 페닐히드라존을 생성시킨다. 반응은 통상 실온 내지 환류 온도에서 약 1 내지 24 시간 동안 수행한다. 축합이 일단 완료되면, 생성된 히드라존은 물 또는 원한다면 탄산칼륨 등의 염기의 수용액을 가하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 생성물은 혼합물로부터 오일 또는 고체로서 분리한다. 생성물은 수불혼화성 용매, 통상 디클로로메탄으로 추출하거나, 또는 적절하다면 여과할 수 있다. 생성물은 추가로 정제하거나 정제함 없이 다음 단계에 사용할 수 있다. 페닐히드라존을 과량의 산 존재하에서 피셔 인돌 고리화한다. 이것은 페닐히드라존을 순수산, 예를 들어 아세트산에 용해함으로써 달성할 수 있다. 이와 달리, 페닐 히드라존을 산으로 처리된 저급 알칸올, 예를 들어 에탄올성 염화수소에 용해할 수 있다. 상기와 같이 제조된 페닐히드라존이 추가의 정제를 필요로 하지 않는다면, 최초 반응 혼합물을 편리하게는, 페닐히드라존의 정제 없이 적합한 산으로 처리할 수 있다. 피셔 인돌 고리화는 페닐히드라존이 형성될 때 여러 번 일어나서 목적하는 생성물을 1 단계로 생성시킨다. 반응은 실온 내지 환류 온도에서 약 1 내지 24 시간 동안 수행한다. 반응 생성물은 직접 여과하거나, 추출한 후 용매를 제거하고 수성 염기를 가하여 산을 중화함으로써 회수할 수 있다. 생성물은 필요하다면 재결정화 또는 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 합성 반응식 Ⅰ에는 아미도페닐히드라진을 사용하는 것이 기재되어 있지만, 당업자는 피셔 인돌화가 상응하는 카르복실산 또는 에스테르 상에서도 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 이어서, 필요하거나 원한다면 아미드 잔기는 합성 시 나중에 도입할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조에 필요한 페닐히드라진은 시판되거나, 합성 반응식 Ⅱ에 기재된 4-니트로벤조산으로부터 당업자에게 잘 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 Ⅱ에서, R3은 상기 정의된 바와 같다.
먼저, 카르복실산을 티오닐 클로라이드 또는 브로마이드로 처리하는 것과 같은 표준 조건하에서 상응하는 산 클로라이드 또는 브로마이드로 전환시킬 수 있다. 임의로는 디메틸아미노피리딘 등의 아크릴화 촉매 존재하의 상응하는 산 할라이드를 적합한 염기 존재하에서 식 R1-NH2의 적절한 아민과 반응시킨다. 적합한 염기로는 통상 산 스캐빈져로 사용되는 아민, 예를 들어 피리딘 또는 트리에틸아민, 또는 시판되는 중합체 결합 염기, 예를 들어 폴리비닐피리딘이 있다. 이와 달리, 필수적 아민은 펩티드 커플링제, 예를 들어, N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드(DCC) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 존재하에서 적절한 카르복실산과 반응시킨다. EDC의 중합체 지지형은 본 발명에 따른 화합물의 제조에 있어서 매우 유용하며, 문헌[Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993))에 기재되어 있다. 이 반응으로부터의 생성물은 표준 추출 기술로 단리하고, 필요하거나 원한다면 표준 크로마토그래피 및 결정화 기술로 정제하여 본 발명에 따른 화합물을 얻는다. 중합체 결합된 시약이 사용된 반응으로부터 생성물을 단리하는 것은 반응 혼합물을 여과하고 이어서 감압하에서 여액을 농축하는 것만을 필요로 하기 때문에 상당히 간단하다. 이어서, 이 반응으로부터의 생성물은 상기된 바와 같이 정제할 수 있다.
니트로카르복스아미드를 저급 알칸올 또는 테트라히드로푸란 등의 적합한 용매에서 1 내지 24 시간 동안 약 60 p.s.i.의 초기 압력으로 주위 온도 부근에서 귀금속 촉매 상에서, 바람직하게는 탄소 상 백금 상에서 수소화하여 상응하는 아닐린을 생성시킨다. 이어서, 이 아닐린을 진한 산, 예를 들어 인산, 염산 또는 브롬화수소산에 용해시키고 0 ℃ 이하의 온도에서 아질산나트륨으로 처리한다. 약 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진한 염산 중 염화주석(Ⅱ)의 용액에 가하고 약 1 시간 동안 약 0 ℃에서 교반한다. 생성물은 강한 염기가 될 때까지 반응 혼합물을 수성 염기로 처리하여 단리하고 이어서 에틸 아세테이트 등의 수불혼화성 용매로 추출한다. 히드라진 생성물은 필요하거나 원한다면 크로마토그래피하거나, 추가로 반응시키기 전에 결정화하여 더 정제할 수 있다. 당업자는 합성 반응식 Ⅱ에서 아민을 적절한 알콜로 바꿈으로써 본 발명에 따른 화합물의 제조에 유용한 에스테르가 제조될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조에 필요한 4-치환된 시클로헥산온은 합성 반응식 Ⅲ에 예시된 바와 같이 당업계에 잘 공지된 방법으로 얻을 수 있다. 반응식 Ⅲ에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 벤질이다.
1,4-시클로헥산디온 모노케탈을 표준 조건하에서 적합한 아민으로 환원적 아미노화하여 상응하는 4-아미노시클로헥산온 케탈을 생성시킨다. 이어서, 케탈은 수성산 조건하에서 탈보호하여 상응하는 4-아미노시클로헥산온을 제조한다.
R1및 R2가 모두 수소인 본 발명에 따른 화합물은 당업계에 잘 공지된 방법, 예를 들어 킹(King) 등의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1918 (1993)]에 잘 공지되어 있는 방법으로 얻을 수 있다. 간단히 말해, 먼저 4-아미노시클로헥산올을 N-카르베톡시프탈이미드와 반응시키고 생성된 4-(1-프탈이미딜 시클로헥산올)을 피리디늄 클로로크로메이트로 처리하여 목적하는 케톤을 생성시킨다. 이어서, 생성된 4-(1-프탈이미딜)시클로헥산온을 적절한 페닐히드라진과 반응시킨 후 피셔 인돌 고리화하여 상응하는 3-(1-프탈이미딜)카르바졸을 제조한다. 이어서, 피셔 인돌을 합성한 후 편리한 시점에서 히드라진과 반응시켜 프탈이미드를 제거하여 R1및 R2가 모두 수소인 본 발명에 따른 화합물을 얻는다.
당업자는 6-치환체에 대한 처리가 합성 반응식 Ⅰ에 기재된 고리화 전 또는 그 후에 일어날 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 합성 반응식 Ⅳ에 예시된 바와 같이 상응하는 카르복실산, 에스테르, 산 할라이드 또는 혼합된 산 무수물로부터 제조할 수 있다. 반응식 Ⅳ에서, R1'및 R2'은 독립적으로 C1-C6알킬, 벤질이거나, 이들이 결합된 질소와 함께 프탈이미도기를 형성하고, Z는 수소 또는 적합한 질소 보호기이고, Y는 히드록시, C1-C6알콕시, 클로로, 브로모 또는 C1-C6알콕시카르보닐이고, R3은 상기 정의된 바와 같다.
임의로는 디메틸아미노피리딘 등의 아실화 촉매 존재하의 카르복실산 클로라이드, 브로마이드 또는 무수물을 식 R3-NH2의 적절한 아민과 반응시킨다. 이와 달리, 필수적 아민은 통상의 펩티드 커플링제 존재하에서 적절한 카르복실산과 반응시킨다. 먼저, 에스테르를 카르복실산으로 가수분해하고 이어서 적절한 아민과 커플링시킨다. 이들 각 기술은 상기 반응식 Ⅱ에 기재되어 있다.
n이 2인 본 발명에 따른 화합물은 4-아미노-10H-시클로헵타[6,7-b]인돌-7-카르복스아미드이다. 이들 화합물은 실질적으로 합성 반응식 Ⅰ에 예시된 상응하는 3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드에 대해 기재된 바와 같이 제조하나, 합성 시에 4-아미노시클로헥산온 대신 4-아미노시클로헵탄온을 사용한다. 본 발명에 따른 화합물 4-아미노시클로헵탄온은 합성 반응식 Ⅴ에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 Ⅴ에서, R1'및 R2'은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 벤질이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 프탈이미드 잔기를 형성한다.
적절한 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 중 적절한 4-아미노시클로헥산온을 실온에서 약 20 분 내지 약 1 시간 동안 삼불화붕소 등의 적절한 루이스산으로 처리한다. 이어서, 이 용액에 에틸 디아조아세테이트를 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 생성된 2-에톡시카르보닐-5-아미노시클로헵탄온 반응 혼합물을 수성 탄산나트륨으로 희석하고 디에틸 에테르 등의 수불혼화성 용매로 추출하여 단리한다. 이어서, 반응 혼합물을 염화나트륨 및 물을 함유하는 디메틸술폭시드에 직접 용해시킨다. 반응 혼합물을 약 1 내지 약 24 시간 동안 약 170 ℃까지 가열하여 탈카르베톡시화를 수행한다. 목적하는 4-아미노시클로헵탄온은 반응 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르 등의 적절한 용매로 추출하여 회수한다. 반응 혼합물은 원한다면 추가로 반응시키기 전에 컬럼 크로마토그래피로정제할 수 있다.
적절한 페닐히드라진과 반응시킨 후 상응하는 4-아미노시클로헵탄온페닐히드라존을 상기된 바와 동일한 피셔 인돌 고리화 조건에 가한다. 그러나, 시클로헵탄온의 고리화로 인해 하기 2 종의 이성질체가 생성된다.
이성질체 A 및 B는 본 발명에 따른 화합물의 합성 시 어떠한 편리한 시점에서든지 결정화 또는 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조에 유용한 중간체 카르복실산은 합성 반응식 Ⅰ에 기재된 공정으로 4-카르복시페닐히드라진으로부터 직접 합성하거나, 상응하는 브로모 유도체로부터 제조할 수 있다. 그러나, 브로모 치환체를 처리하기 전에, 먼저 질소를 합성 반응식 Ⅵ에 예시된 바와 같이 보호해야 한다. 반응식 Ⅵ에서, R1"및 R2"은 C1-C6알킬 또는 벤질이고, LG는 클로로, 브로모 또는 트리플르오로메탄술포닐이고, Ar은 페닐 또는 2,4,6-트리이소프로필페닐이다.
테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 등의 적합한 용매 중 출발 물질의 용액을 동일한 용매 중 알칼리 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화칼륨의 현탁액에 가한다. 탈보호는 약 -10 ℃ 내지 주위 온도 부근에서 약 1 시간 동안 수행한다. 이어서, 이 용액에 적절한 아릴술포닐 클로라이드, 트리이소프로필실릴 할라이드 또는 트리이소프로필실릴 트리플레이트를 가하고, 반응을 약 1 내지 24 시간 동안 진행한다. 인돌 질소 보호된 유도체는 반응 혼합물을 얼음으로 처리하여 임의의 비반응 수소화물을 분해하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 생성물을 디클로로메탄, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트 등의 수불혼화성 용매로 추출하여 단리한다. 단리된 생성물은 추가 반응을 위해 회수하거나, 원한다면 결정화 또는 크로마토그래피로 정제하여 사용할 수 있다. 이어서, 이와 같이 보호된 브로모 치환된 기질은 합성 반응식 Ⅶ에 기재된 필수적 중간체 카르복실산을 얻는데 사용할 수 있다. 반응식 Ⅶ에서, R1"및 R2"은 C1-C6알킬 또는 벤질이고, Z는 페닐술포닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐술포닐 또는 트리이소프로필실릴이다.
테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 등의 적절한 용매 중 브로모 화합물의 용액을 약 -70 ℃의 온도에서 약 1 시간 동안 n-부틸- 또는 t-부틸리튬 등의 알킬리튬으로 처리하여 할로겐-금속 교환을 수행한다. 이어서, 생성된 음이온 용액을 약 -70 ℃의 온도에서 이산화탄소로 처리한다. 이어서, 반응 혼합물을 약 1 내지 약 24 시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온한다. 생성물은 반응 혼합물을 수성 염화암모늄으로 희석하고 디클로로메탄 등의 수불혼화성 용매로 추출하여 단리한다. 생성물은 필요하다면 크로마토그래피 또는 재결정화로 더 정제할 수 있다.
합서 순서의 마지막 단계는 합성 반응식 Ⅷ에 예시된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물을 생성하기 위해 인돌성 질소의 탈보호를 필요로 한다. 반응식 Ⅷ에서, R1", R2"및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
Z가 아릴술포닐인 경우 보호기는 메탄올 또는 에탄올 등의 저급 알칸올에서 염기적 가수분해하여 제거할 수 있다. Z가 트리이소프로필실릴인 경우 탈보호는 표준 조건하에서 플루오리드 음이온제, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오리드로 처리하여 수행하는 것이 용이하다.
R1및 R2가 독립적으로 수소인 본 발명에 따른 화합물은 상응하는 3-벤질아미노 화합물을 탄소 상 팔라듐 또는 백금 등의 귀금속 촉매 상에서, 또는 라니(Raney) 니켈 상에서 촉매접촉 수소화하여 얻을 수 있다. 이들 반응은 통상 실온 내지 약 60 ℃에서, 약 1 내지 24 시간 동안 약 60 p.s.i.의 수소 압력으로 저급 알칸올 또는 테트라히드푸란에서 수행한다. 이 가수소분해는 원한다면 인돌 질소의 탈보호 전 또는 그 후에 수행할 수 있다.
R1및 R2중 어느 하나 또는 모두가 수소인 화합물은 본 발명에 따른 다른 화합물을 제조하기 위해 환원적 알킬화로 더 관능화할 수 있다. 1차 또는 2차 아민은 이 조건하에서 적절한 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 상응하는 이민 또는 엔아민을 제조한다. 이어서, 이민 또는 엔아민은 촉매접촉 수소화, 또는 산 존재하에서 적절한 수소화물 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 목적하는 화합물로 환원한다. 이 변환은 합성 반응식 Ⅸ에 예시된 바와 같이 직접 알킬화하여 수행한다. 반응식 Ⅸ에서, R1*은 수소 또는 C1-C6알킬이고, R2*은 C1-C6알킬 또는 아릴에틸이고, X*는 브로모, -COOH 또는 R3NHC(O)이고, 아릴에틸은 상기 정의된 바와 같다.
출발 아민 및 염기는 반응 용매에서 배합한 후 알킬화제를 가한다. 반응 용매는 기질의 용해도에 의해 제한되는, 상기 유형의 알킬화에 통상 사용되는 임의의 비반응성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논일 수 있다. 염기는 반응이 진행되는 동안 발생한 산을 중화하기에 충분한 정도로 염기성이어야 하지만 기질 내의 다른 자리를 탈보호하여 다른 생성물을 생성할 정도는 아니어야 한다. 또한, 염기는 알킬화제에 대해 기질과 심한 정도로 경쟁하지 않아야 한다. 이 반응에 통상 사용되는 염기는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다. 반응 혼합물을 통상 실온 내지 80 ℃에서 약 8 시간 내지 3 일 동안 교반한다. 알킬화 생성물은 감압 조건하에서 반응 혼합물을 농축한 후 생성된 잔류물을 물과 적합한 유기 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소) 사이로 분배하여 단리한다. 단리된 생성물은 크로마토그래피, 적합한 용매로부터의 결정화, 염 형성 또는 이들 기술을 조합하여 정제할 수 있다.
알킬화제의 이탈기(LG)는 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-브로모벤젠술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시일 수 있고, 이들 모두는 본 발명에 따른 화합물의 제조에 있어 유용하다. 사용되는 특정 알킬화제는 그 시판 가능성 또는 시판되는 출발 물질로부터의 용이한 합성 여부로 결정한다. 본 발명에 따른 화합물의 합성에 바람직한 알킬화제는 이탈기가 클로로, 브로모, 요오도 또는 메탄술포닐인 것들로부터 선택한다. 이탈기가 클로로인 알킬화제는 표준 방법으로, 바람직하게는 알콜을 주위 온도에서 순수 티오닐 클로라이드로 처리하여 제조한다. 이탈기가 메탄술포닐옥시인 알킬화제는 상응하는 알콜을 메탄술포닐 클로라이드 또는 메탄술폰산 무수물로 처리하여 제조한다. 본 발명에 따른 화합물의 합성에 필요한 출발 알콜은 시판되거나, 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제5,521,196호에 기재된 잘 확립된 합성 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 키랄 중심이 있어서, 라세미 화합물 또는 각각의 거울상 이성질체로 존재한다. 상기와 같이, 라세미체 및 각각의 거울상 이성질체 모두 본 발명의 일부이다. 각각의 거울상 이성질체는 라세미 염기 및 거울상 이성질체적 순수산, 예를 들어 디톨릴타르타르산의 염의 부분 결정화로 분해할 수 있다. 이와 달리, 각각의 거울상 이성질체는 하기 합성 반응식 Ⅹ에 기재된 바와 같이, 화합물을 제조하는 동안 키랄성 보조제를 사용하여 제조할 수 있다. 반응식 Ⅹ에서, X는 -Br 또는 -CO2H이다.
1,4-시클로헥산디온 모노-(2,2-디메틸프로판-1,3-디올)케탈은 표준 조건하에서 α-메틸-(4-니트로페닐)에틸아민의 거울상 이성질체로 환원적 아미노화시킨다(합성 반응식 Ⅹ는 R-(+)-거울상 이성질체를 사용하는 것을 예시한다). 케탈은 상기되 바와 같이 제거하고 생성된 아미노시클로로헥사논은 합성 반응식 Ⅰ에 기재된 반응 조건에 가하여 부분입체 이성질체 혼합물을 생성한다. 이어서, 부분입체 이성질체는 크로마토그래피 또는 분별 결정화로 분리한다. 이어서, 아민을 원한다면 적절합 알킬화제, 예를 들어 적절한 알킬 할라이드로 처리하여 상응하는 4차 염으로 제조한 후 α-메틸-(4-니트로페닐)에틸 잔기를 절단한다.
α-메틸-(4-니트로페닐)에틸 잔기의 절단은 4-니트로기를 환원시킨 후 생성된 α-메틸-(4-아미노페닐)에틸 잔기를 산 촉매 가용매분해하여 달성한다. 니트로기의 환원은 광범위한 환원제, 예를 들어 사염화티탄, 수소화 알루미늄 리튬 또는 아연/아세트산으로, 또는 촉매접촉 수소화하여 달성할 수 있다. 가용매분해적 절단은 환원 생성물의 모노히드로클로라이드(또는 다른 일염기성 염)를 실온에서, 또는 몇 몇 경우에는 높은 온도에서 물 또는 알콜로 처리하는 경우에 일어난다. α-메틸-(4-니트로페닐)에틸 잔기를 절단하는 데 특히 용이한 조건은 황화물 처리된 백금 촉매 상에서 메탄올 중 아민 모노히드로클로라이드를 수소화하는 것이다.
합성 반응식 Ⅵ 내지 Ⅹ에 예시된 반응은 카르바졸 또는 10H-시클로헵타[7,6-b]인돌 중 어느 하나인 본 발명에 따른 화합물에 대한 것이다. 그러나, 당업자는 예시된 화학 작용이 어떠한 종류의 화합물에든지 적용될 수 있 다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 많은 경우에 있어 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해 단계를 수행하는 순서가 중요하지 않다는 것도 인식할 것이다.
＜제조예 Ⅰ＞
6-브로모-3-디메틸아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
4-디메틸아미노시클로헥산온(2,2-디메틸프로판-1,3-디올)케탈
메탄올 500 mL 중 디메틸아민 25.0 g(554.6 mMol)의 용액에 1,4-시클로헥산디온 모노-2,2-디메틸프로판-1,3-디올 케탈 50.0 g(252.2 mMol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액에 소듐 시아노보로 하이드리드 31.69 g(504.3 mMol)을 서서히 가하였다. 일단 모두 가해졌으면, 아세트산을 가하여 혼합물의 pH를 약 6으로 조절하였다. 주기적으로 pH를 모니터하고, pH를 약 6으로 유지하기 위해 아세트산을 계속 가하였다. 아세트산을 가하여 더 이상 가스 발생이 일어나지 않을 때 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 약 100 mL의 부피로 농축한 후 1N 수산화나트륨과 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 남은 수상을 포화된 수성 염화나트륨으로 처리하고 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 이 유기상을 합하고 감압하에서 농축하여 목적하는 화합물을 황색 오일로서 40.15 g(70%) 생성하였다.
4-디메틸아미노시클로헥산온
90% 포름산 250 mL 중 4-디메틸아미노시클로헥산온(2,2-디메틸프로판-1,3-디올)케탈의 용액을 3 시간 동안 가열환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 250 mL로 희석하고 농축하여 회전 증발기 상에서 약 250 mL의 부피로 농축하였다. 이어서, 희석/농축의 순서로 2 회 더 반복하였다. 이어서, 잔류물을 약 50 mL의 부피로 더 농축하고, 5 N 수산화나트륨을 사영하여 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 목적하는 화합물을 황색 오일로서 11.8 g(100%) 얻었다.
4-디메틸아미노시클로헥산온-4-브로모페닐히드라존
에탄올 100 mL 중 4-디메틸아미노시클로헥산온 6.0 g(42.0 mMol) 및 4-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드 9.5 g(42.0 mMol)의 혼합물에 피리딘 3.4 mL(42 mMol)을 가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 가열환류하고, 이어서 주위 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 탄산나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 톨루엔으로 처리하고 감압하에서 다시 농축하여 목적하는 화합물 11.3 g(87%)을 얻었다.
6-브로모-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드
4M 에탄올성 염화수소 250 mL 중 4-디메틸아미노시클로헥산온-4-브로모페닐히드라존 11.3 g(36.4 mMol)의 용액을 질소 분위기하에서 3 시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔류 페이스트를 물 200 mL에 용해하고 이어서 6M 염산 50 mL을 가하였다. 혼합물을 0 ℃까지 18 시간 동안 냉각하였다. 결정화된 목적하는 생성물을 여과하고 건조시켜 8.66 g(72%)을 얻었다.
＜실릴화＞
6-브로모-3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로클로라이드 8.66 g(26.2 mMol)을 1N 수산화나트륨 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 50 mL에 용해하고, 생성된 용액에 약 0 ℃까지 냉각된 테트라히드로푸란 100 mL 중 수소화칼륨(광유 중 20%) 8.0 g(40 mMol)의 현탁액에서 가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 트리이소프로필트리플레이트 8.0 mL(30 mMol)을 가하고 혼합물을 실온까지 서서히 가온하였다. 18 시간 이후, 반응 혼합물을 얼음으로 처리하여 과량의 수소화칼륨을 분해하였다. 모든 수소화물이 분해되면 반응 혼합물을 물 200 mL로 희석하고, 이어서 디클로메탄으로 잘 추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 가하고, 톨루엔, 톨루엔:에틸 아세테이트(9:1), 톨루엔:에틸 아세티이트(4:1), 톨루엔:에틸 아세테이트(1;1) 및 에틸 아세테이트로 연속으로 용출하였다. 에틸 아세테이트 분획을 합하고 감압아서 농축하여 고체로서 표제 화합물 7.08 g(60%)을 얻었다.
＜제조예 Ⅱ＞
6-카르복시-3-디메틸아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
-78 ℃에서 테트라히드로푸란 150 mL 중 6-브로모-3-디메틸아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸의 용액에 t-부틸리듐(펜탄 중 1.6 M) 16.4 mL을 가하였다. 어두운색 용액을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 어두운색이 밝은 황색으로 변할 때까지 이산화탄소 가스를 용액으로 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 물에 붓고, pH를 약 7로 조절하고 혼합물을 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 유기상을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 황갈색 발포체로서 목적하는 화합물 2.31 g(85%)을 얻었다.
＜제조예 Ⅲ＞
4-(1-프탈이미딜)시클로헵탄온
디에틸 에테르 30 mL 중 4-(1-프탈이미딜)시클로헥산온의 교반된 용액에 보론 트리플루오리드 에테레이트 3.79 mL(30.8 mMol)을 가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후 에틸 디아조아세테이트 3.24 mL(30.8 mMol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 탄산나트륨으로 희석하고, 이어서 디에틸 에테르로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디메틸술폭시드 15 mL에 용해하였다. 이 용액에 물 1.3 mL 및 염화나트륨 1.5 g을 가하였다. 생성된 혼합물을 170 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고 물 150 mL에 붓고, 디에틸 에테르로 잘 추출하였다. 합해진 유기상을 물 및 포화된 수성 염화나트룸으로 연속으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 가하고 헥산:에틸 아세테이트(6:4)로 용출하였다. 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 분획을 합하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물 4.17 g(79%)을 얻었다.
＜제조예 Ⅳ＞
(R)- 및 (S)-3-(N-α-메틸-4-니트로벤질)아미노-6-브로모-2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
＜환원적 아미노화＞
메탄올 250 mL 중 1,4-시클로헥산디온 모노-(2,2-디메틸)프로판-1,3-디올 모노케탈의 용액에 R-(+)-α-메틸-4-니트로벤질아민 히드로클로라이드 35.0 g(172.7 mMol), 소듐 시아노보로하이드리드 25.0 g(398 mMol) 및 아세트산 10 mL을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드리드 25.0 g(398 mMol)을 다시 충전하고 실온에서 18 시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 묽은 수성 타르타르산으로 희석하고, 용액을 디클로로메탄으로 철저히 추출하였다. 남은 수상을 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 황갈색 오일로서 (R)-4-(N-α-메틸-4-니트로벤질)-아미노시클로헥산온-2,2-디메틸프로판-1,2-디올 케탈 33.7 g(96%)을 얻었다.
＜케탈 탈보호＞
98% 포름산 250 mL 중 (R)-4-(N-α-메틸-4-니트로벤질)아미노시클로헥산온-2,2-디메틸프로판-1,2-디올 케탈 33.42 g(95.91 mMol)의 용액을 66 시간 동안 40 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 약 50 mL의 부피로 농축하고, 이어서 수성 탄산나트륨으로 처리하였다. 염기성 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 이 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 (R)-4-(N-α-메틸-4-니트로벤질)아미노시클로헥산온 22.36 g(89%)을 얻었다.
＜페닐히드라존의 제조＞
에탄올 375 mL 중 (R)-4-(N-α-메틸-4-니트로벤질)아미노시클로헥산온 22.3 g(85.01 mMol)의 용액에 4-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드 19.0 g(85.0 mMol) 및 피리딘 6.73 g(85.1 mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 유기 용액을 수성 탄산나트륨 및 포화된 수성 염화나트륨으로 연속으로 세척하였다. 남은 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 갈색 고체로서 (R)-4-(N-α-메틸-4-니트로벤질)아미노시클로헥산온-4-브로모페닐 히드라존 31.66 g(86%)을 얻었다.
＜피셔 인돌 반응＞
3.7 M 에탄올성 염화수소 500 mL 중 (R)-4-(N-α-메틸-4-니트로벤질)아미노시클로헥산온-4-브로모페닐 히드라존 31.66 g(73.4 mMol)의 용액을 환류에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 1 N 수산화나트륨 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 수상을 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 가하고, 1% 수산화암모늄이 함유된 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출하였다.
(3S)-(-)-3-(N-((R)-α-메틸-4-니트로벤질)아미노)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
가속 용출된 부분입체 이성질체를 적갈색 오일로서 9.47 g(31%) 얻었다.
(3R)-(+)-3-(N-((R)-α-메틸-4-니트로벤질)아미노)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸
감속 용출된 부분입체 이성질체를 엷은 녹색 결정체로서 8.13 g(27%) 얻었다.
X선 크로마토그래피 측정 결과 감속 용출 부분입체 이성질체가 특정한 절대 배위를 가졌다.
＜제조예 Ⅴ＞
(R)-(+)-6-브로모-3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 히드로요오다이드
＜4차화＞
아세토니트릴 150 mL 중 (3R)-(+)-3-(N-((R)-α-메틸-4-니트로벤질)아미노)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸의 용액에 요오도메탄 10.0 mL에 이어 탄산칼륨 5.0 g을 가하였다.
혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하고 이어서 18 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 생성된 황색 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고 감압하에서 건조시켜 황색 고체로서 (R)-(+)-3-(N,N-디메틸-N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로벤질)아미노)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 요오다이드 3.65 g(53%)을 얻었다.
＜가수소분해＞
메탄올 150 mL 중 (R)-(+)-3-(N,N-디메틸-N-((R)-(+)-α-메틸-(4-니트로벤질)아미노)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 요오다이드 0.70 g(1.25 mMol) 및 탄소상 황화처리된 백금 0.20 g의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 40 p.s.i.의 초기 수소 압력으로 수소화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈기하고 가온하여 가메탄올분해를 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.471 g(91%)을 얻었다.
＜제조예 Ⅵ＞
라세미체 6-브로모-3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸의 분해
가온된 에틸 아세테이트 200 mL 중 6-브로모-3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸의 용액에 에틸 아세테이트 100 mL 중 디-p-톨루오일-D-타르타르산 6.59 g(17.06 mMol)의 용액을 가하였다. 4 시간 동안 방치한 후 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 염 12.0 g을 생성하였다. 이 고체 1.0 g의 현탁액을 메탄올 10 mL에서 가열비등시켰다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 냉각하고 18 시간 동안 방치하였다. 남은 고체를 여과하고 건조시켜 0.65 g을 생성하였다. 고체를 끓고 있는 메탄올 10 mL에 다시 현탁시키고 냉각하고 18 시간 동안 방치시킨 후 여과 및 진공 건조시켜 0.52 g을 생성하였다. 고체를 디클로로메탄 및 묽은 수성 수산화나트륨 사이로 분배하였다. 상을 분리하고 유기물을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 7 mL에 용해하고 실온에서 18 시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 제거하기 위해 용액을 여과하고 여액을 감압하에서 농축하고, 서서히 결정화하여 오일 0.133 g을 생성시켰다.
2 종의 메탄올 여액을 합하고 감압하에서 농축하여 유리 0.33 g을 생성시켰다. 유리를 상기된 바와 같이 처리하고, 서서히 결정화하여 오일 0.121 g을 얻었다.
＜실시예 1＞
N-(피리딘-4-일)-3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드 디히드로클로라이드
디메틸포름아미드 10 mL 및 테트라히드로푸란 50 mL 중 3-디메틸아미노-9-트리이소프로필실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복실산 0.41 g(1.0 mMol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에탈카르보디이미드 히드로클로라이드 0.77 g(4.0 mMol), 1-히드록시벤조트리아졸 0.54 g(4.0 mMol) 및 4-아미노피리딘 0.38 g(4.0 mMol)의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 함께 교반하였다. 폴리스티렌 결합된 이소시아네이트 수지를 반응 혼합물에 가하고, 과량의 4-아미노피리딘을 제거하기 위해 40 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축하고 잔류물을 조제용 원심분리 박막 크로마토그래피(preparative centrifugal thin layer chromatography, PCTLC)에 가하고, 5% 메탄올 및 0.5% 수산화암모늄을 함유하는 클로로포름으로 용출하였다. 탈실릴화 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 디클로로메탄에 용해하고 에탄올성 염화수소로 처리하였다. 생성된 혼합물을 감압하에서 농축하여 황갈색 고체로서 표제 화합물 0.22 g(54%)을 얻었다.
＜실시예 2＞
S-(-)-N-(피리딘-4-일)-3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드 디히드로클로라이드 반수화물
디메틸포름아미드 15 mL 중 S-(-)-3-디메틸아미노-9-트리메틸실릴-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복실산 0.336 g(0.81 mMol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미 히드로클로라이드 0.171 g(0.89 mMol) 및 4-아미노피리딘 0.084 g(0.89 mMol)의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 이어서 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실시에 1에 기재된 바와 같이 실리카 겔 크로마토그래피에 가하여 부분적 탈실리화된 생성물 0.244 g을 얻었다. 붕산 5 mL을 함유하는 테트라히드로푸란 25 mL 중 테트라부틸 암모늄 플루오리드(테트라히드로푸란 중 1.0 M)와 혼합하고 실온에서 18 시간 동안 교반하여 탈실릴화를 끝냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 이어서 수성 타르타르산에 용해하고 생성된 용액을 디클로로메탄으로 잘 세척하였다. 남은 수용액을 5 N 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 이어서 클로로포름 중 10% 이소프로판올로 잘 추출하였다. 이 유기상을 합하고 탄산칼륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 진류물을 PCTLC에 가하고 5% 메탄올 및 0.5% 수산화나트륨을 함유하는 클로로포름으로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올을 함유하는 클로로포름에 용해하고 이 용액을 바리안 본드 일루트 에스씨액스(VARIAN BOND ELUT SCX, 상표명)(미국 캘리포니아주 하버시키 소재, Varian사 제품) 이온 교환 컬럼에 넣었다. 컬럼을 2 배 부피의 메탄올로 세척하고 이어서 메탄올 중 2 N 암모니아로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올성 염화수소에 용해하고 이 용액을 감압하에서 농축하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 0.044 g(18%)을 얻었다.
＜아민과 3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복실산과의 커플링에 대한 일반적 절차＞
클로로포름 중 4 내지 5 당량의 중합체 결합된 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드[Desai, et al., Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)]의 현탁액에 1 당량의 3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복실산 및 2 내지 3 당량의 적절한 아민을 가하였다. 반응이 끝날 때까지 반응물을 진탕하였고, 필요하다면 가열할 수 있다. 여과하여 수지를 제거하고 용매를 증발시켜 생성물을 단리하였다. 이 절차를 실시예 3 내지 7에 예시하였다.
＜실시예 3＞
N-시클로프로필-3-(디메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드
3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복실산 7.4 ㎎(0.029 mMol) 및 시클로프로필아민으로부터 시작하여 표제 화합물 3.5 ㎎(41%)을 회수하였다.
MS(m/e): 298(M+)
＜실시예 4＞
N-시클로펜틸-3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드
3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복실산 7.4 ㎎(0.029 mMol) 및 시클로펜틸아민으로부터 시작하여 표제 화합물 4.1 ㎎(41%)을 회수하였다.
MS(m/e): 342(M+)
＜실시예 5＞
N-(5-메톡시카르보닐푸르-2-일)-3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드
3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복실산 7.4 ㎎(0.029 mMol) 및 2-아미노-5-메톡시카르보닐푸란으로부터 시작하여 표제 화합물 1.3 ㎎(10%)을 회수하였다.
MS(m/e): 370(M+)
＜실시예 6＞
N-(2-클로로피리딘-3-일)-3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드
3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복실산 7.4 ㎎(0.029 mMol) 및 2-클로로-3-아미노피리딘으로부터 시작하여 표제 화합물 1.2 ㎎(9%)을 회수하였다.
MS(m/e): 369(M+)
＜실시예 7＞
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-디메틸아미노-1,2,3,4--테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복스아미드
3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복실산 7.4 ㎎(0.029 mMol) 및 6-메톡시-3-아미노피리딘으로부터 시작하여 표제 화합물 1.8 ㎎(14%)을 회수하였다.
MS(m/e): 365(M+)
＜실시예 8＞
N-(피리딘-3-일)-3- 및 -4-디메틸아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복스아미드
7-카르복시-3- 및 4-(디메틸아미노)시클로헵타[7,6-b]인돌 히드로클로라이드
5 N 염산 20.0 mL 중 4-(디메틸아미노)시클로헵탄온 1.40 g (7.33 mMol) 및 4-카르복시페닐히드라진의 현탁액을 15 시간 동안 가열환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 검은 고체로서 표제화합물을 얻었다.
MS(m/e): 272(M+)
디메틸포름아미드 10 mL 중 3- 및 4-디메틸아미노-19H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복실산의 혼합물의 현탁액에 카르보닐디이미다졸 0.387 g(2.38 mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실오넹서 15 분 동안 교반한 후 3-아미노피리딘(3.48 mMol)을 가하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고 물에 이어 포화된 수성 염화나트륨으로 세척한 후 감압하에서 농축하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 트로마토그래피에 가하고, 15% 메탄올 및 1% 수산화암모늄을 함유하는 클로로포름으로 용출하였다. 이성질체적 아민을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
5-HT1F수용체가 신경수막 관외유출을 매개하여 편두통 및 관련 장애를 일으킨다는 발견은 본명에서에 그 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제5,521,196호에 개시되어 있다. 편두통 치료시에 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 것을 입증하기 위해, 5-HT1F수용체 아형에 결합하는 이들의 능력을 측정하였다. 5-HT1F수용체 아형에 결합하는 본 발명에 따른 화합물의 능력은 기본적으로 아담(N. Adam) 등의 문헌[Proceedings of the National Academy of Science (USA), 90, 408-412 (1993)]에 기재되어 있다.
＜막 제제＞
100%의 조밀도로 배양시킨 형질감염된 Ltk-세포로부터 막을 제조하였다. 세포를 인산염 완충 염수로 2 회 세척하고, 배양 디쉬로부터 긁어 내어 5 mL의 빙냉 인산염 완충 염수에 두고, 4 ℃에서 200 x g로 5 분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 2.5 mL의 냉 트리스(Tris) HCl 완충액(20 mM 트리스 HCl, 23 ℃에서 pH 7.4, 5 mM EDTA)에 재현탁하였다. 여액을 4 ℃에서 200 x g로 5 분 동안 연속으로 원심분리하여 큰 단편을 펠렛화하여 버렸다. 상층액을 모으고 4 ℃에서 40,000 x g로 20 분 동안 원심분리하였다. 이 원심분리로부터 얻은 펠렛을 일단 빙냉 트리스 세척용 완충액으로 세척하고, 50 mM 트리스 HCl 및 0.5 mM EDTA(23 ℃에서 pH 7.4)를 함유하는 최종 완충액에 다시 현탁하였다. 막 제제를 얼음에 보관하고 방사성리간드 분석을 위해 2 시간 이내에 사용하였다. 브레드포드(Bradford)법으로 단백질 제제를 측정하였다[Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)].
＜방사성리간드 결합＞
마스킹 리간드를 사용하지 않으면서 헤릭-데비스 및 티텔러(Herrick-Davis)[J. Neurochem., 50, 1624-1631 (1988)]에 보고된 약간 변형된 5-HT1D분석 조건을 이용하여 [3H-5-HT] 결합을 수행하였다. 방사성리간드 결합 연구는 96웰 마이크로역가 플레이트 중 전체 부피 250 μL의 완충액(50 mM 트리스 , 10 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 10 μM 파르길린, 37 ℃에서 pH 7.4인 0.1% 아스코르베이트)으로 달성하였다. 포화 연구는 0.5 nM 내지 100 nM 범위의 12 가지의 상이한 농도에서 [3H]5-HT를 사용하여 수행하였다. 치환 연구는 4.5 내지 5.5 nM [3H]5-HT을 사용하여 수행하였다. 경쟁성 실험에서 약물의 결합 프로필은 화합물의 6 내지 12 가지 농도를 사용하여 달성하였다. 배양 시간은 평형 결합 농도 조건을 측정한 초기 연구를 기초로 한 포화 및 치환 연구 모두에 대해 30 분이었다. 비특이적 결합을 10 μM 5-HT 존재하에서 규정하였다. 50 μL의 막 균질물(10 내지 20 ㎍)을 가하여 결합을 개시하였다. 48R 셀 브란델 하비스터(미국 매릴랜드주 소재)를 사용하여 (0.5% 폴리에틸렌이민에) 미리 담근 필터로 급속히 여과하여 반응을 종결하였다. 이어서, 필터를 빙냉 완충액(50 mM 트리스 HCl, 4 ℃에서 pH 7.4)으로 5 초 동안 세척하고, 건조시키고, 레디-세이프(미국 캘리포니아주 퓰로톤 소재, Beckman 제품)2.5 mL이 든 바이알에 넣었다. [3H]5-HT의 계수 효율은 평균 45 내지 50%이었다. 컴퓨터 보조 비선형 회귀 분석(미국 샤그린 펄즈 소재, 룬덴 소프트웨어 Accufir and Accucomp)으로 결합 데이타를 분석하였다. IC50값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 Ki 값으로 전환하였다[Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)]. 모든 실험을 3 회 반복 수행하였다. 본 발명에 따른 대표적인 화합물은 상기 절차로 측정하였을 때 5-HT1F에 대해 친화성이 있는 것으로 밝혀졌다.
웨인샨크(R.L.Weinshank)등의 국제 공개 제93/14201호에서 보고된 바와 같이, 5-HT1F수용체는 5-HT1F로 형질감염된 NIH3T3 세포에서 포스콜린 자극된 cAMP 생성을 억제하는 세로토닌 및 세로토닌계 약물의 능력으로 측정된 바와 같이 G-단백질과 기능적으로 결부되어 있다. 아데닐레이트 사이클라제 활성은 표준기술을 이용하여 측정하였다. 최대 효과는 세로토닌으로 달성하였다. Emax는 최대 효과에 의한 시험 화합물의 억제 및 억제 백분율로 나누어 측정하였다(본 명세서에 참고로 인용된 문헌[N. Adham, et al..; R.L. Weinshank, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630-3634 (1992)] 참조).
＜cAMP 형성의 측정＞
형질감염된 NIH3T3 세포(단일 지점 경쟁 연구로부터 측정된 Bmax 488 fmol/단백질 ㎎)를 37 ℃, 5% CO2존재하에서 DMEM, 5 mM 테오필린, 10 mM HEPES(4-[2-히드록시에틸]-1-피페라진에탄술폰산) 및 10 ㎍의 파르길린에서 배양하였다. 이어서, 6 가지의 상이한 약물의 최종 농도를 가한 후 포르스콜린(10 μM)을 가하여 약물투여량 효과 곡선을 수행하였다. 이어서, 세포를 37 ℃, 5% CO2존재하에서 10 분 동안 더 배양하였다. 배지에서 가스를 빼내고 100 mM HCl을 가하여 반응을 종결하였다. 경쟁적 길항작용을 입증하기 위해, 5-HT에 대한 투여량 반응 곡선을 고정량의 메티오헵틴(0.32 μM)을 사용하여 평행하게 측정하였다. 플레이트를 4 ℃에서 15 분 동안 저장한 후 500 x g으로 5 분 동안 원심분리하여 세포 데브리스를 펠렛화하고 상층액을 분액으로 만들어 -20 ℃에서 저장한 후 방사성면역분석법으로 cAMP 형성을 측정하였다(cAMP 방사성면역분석 키트; 미극 매릴랜드주 캠브리지 소재, Advanced Magnetics사). 데이타 변형 소프트웨어가 구비된 팩커드 코브라 오토 감마 카운터(Packard COBRA Auto Gamma counter)를 이용하여 방사성을 장량적으로 분석하였다. 본 발명에 따른 대표적 화합물을 시험한 결과 이는 cAMP 분석에서 5-HT1F에 대한 질항제임을 밝혀냈다.
＜단백질 관외유출＞
챨스 리버 래버러토리즈(Charles River Laboratories)에서 얻은 팔렌 스프레그-다울리 쥐(225 내지 325 g) 또는 기니아 피그를 복강내로 소듐 펜토바르비탈(각각 65 ㎎/㎏ 또는 45 ㎎/㎏)을 사용하여 마취하고, 스테레오탁틱 프레임(David krof Instruments 제품)에 두었다. 중간선 시상 두개골 절단을 하여 2 쌍의 양측 홀을 두개골로부터 꺼냈다(쥐의 경우 후부 6 mm, 측면 2.0 및 4.0 mm; 기니아 피그의 경우 후부 4 mm, 측면 3.2 및 5.2 mm). 스테인레스 스틸 1조의 자극용 전극(Rodes Medical System, Inc. 제품)을 양쪽 반구 내의 홀을 통해 경막으로부터 9 mm 내지 15 mm까지 내렸다.
대퇴부 정맥을 노출시키고 일정 투여량의 시험 화합물을 정맥 내 투여하였다(1 mL/㎎). 약 7 분 후에, 50 ㎎/μM 투여량의 형광 염료 에반스 블루(Evans Blue)도 정맥내 투여하였다. 에반스 블루를 혈액 내 단백질과 복합체로 만들고 단백질 관외유출의 마커로 작용하도록 하였다. 시험 화합물을 주사한 지 정확히 10 분 후에, 모델 273 포텐시오스타트/글라바노스타트(EG＆G Princeton Applied Research 제품)를 이용하여 전류강도 1.0 mA(5 Hz, 4 msec 기간)으로 3 분 동안 오른쪽 3차 신경절을 자극하였다. 자극을 한 지 15 분 후에, 동물을 사멸하고, 염수 20 mL로 방혈시켰다. 두개골의 상부를 제거하여 경막의 회수를 촉진하였다. 막 샘플을 양쪽 반구로부터 제거하고, 물로 헹구고, 현미경 슬라이드 상에 평평하게 덮었다. 일단 건조되면 70% 글리세롤/물 용액으로 조직을 덮었다.
각 샘플 내의 에반스 블루 염료를 정량분석하는데 그레팅 모노크로마토 및 분광광도계가 구비된 현미경(Zeiss 제품)을 이용하였다. 약 535 nm의 여기 파장을 이용하고, 600 nm에서의 방출 세기를 측정하였다. 현미경에 자동화 단계를 구비하고 개인용 컴퓨터를 연결하였다. 이것은 각 경막 샘플 상의 25 개 지점(500 μM)에서 형광 측정을 함에 따라 컴퓨터로 조절된 이동을 촉진한다. 측정값의 평균 및 표준 오차를 컴퓨터로 측정하였다.
3차 신경절의 전기 자극에 의해 유도된 관외유출은 동측성 효과이다(즉, 3차 신경절이 자극되는 경막의 한쪽에서만 일어남). 이로 인해 경막의 다른 반쪽(자극되지 않음)은 대조용으로 사용된다. 자극되지 않은 경막과 자극된 쪽으로부터의 경막 내의 관외유출을 비교하여 그 양적 비를 계산하였다. 대조용 염수는 쥐에서 약 2.0 및 기니아 피그에서 1.8의 비를 초래한다. 이와 대조적으로, 쥐에서 자극된 쪽으로부터의 관외유출을 효과적으로 막는 화합물은 그 비가 약 1.0이었다. 투여량-반응 곡선을 만들고 50%로 관외유출을 막는 투여량(ID50)을 추정하였다.
편두통 치료용 상업 제품인 수마트립탄은 낮은 생체내이용률 및 비교적 짧은 작용 기간을 나타낸다. 그의 다수의 세로토닌 수용체에 대한 친화성 때문에 바람직하지 않은 부작용, 특히 혈관수축을 일으키는데, 이는 편두통 치료에서의 유용성에 제한을 준다. 본 발명에 따른 화합물은 5-HT1F수용체의 강력한 길항제이고, 치료 수준을 유지하는데 매우 낮은 투여량이 필요하다. 또한, 다른 수용체에 비해 5-HT1F수용체에 대해 선택적인 화합물은 혈관수축을 초래하지 않고, 혈관수축으로 인한 합병증을 피하게 된다. 본 발명은 따른 화합물은 3차 신경절을 자극하기 전 또는 그 후에 투여된다면 단백질 관외유출도 억제하는데, 이는 이들이 통증을 예방하기 위해서나, 편두통 발병 동안 통증을 경감하기 위해 투여될 수 있다는 것을 시사하는 것이다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 화합물을 임의의 제제화 없이 직접 사용할 수 있을지라도, 화합물은 통상 제약상 허용 가능한 부형제 및 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 형태로 투여한다. 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내 및 비내 투여를 비롯한 여러 경로로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물에 사용되는 많은 화합물은 주사용 및 경구용 조성물로서 효과적이다. 이러한 조성물은 제약 업계에 잘 공지되어 있는 방법으로 제조하며, 1종 이상의 활성 화합물을 포함한다[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed. 1980)].
본 발명의 조성물 제조시, 활성 성분은 보통 캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태인 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 부형제 내에 밀봉된다. 부형체가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 비히클로 작용하는 고형, 반고형의 물질이거나, 또는 예를 들어 활성 화합물 10 중량% 이하 함유하는 정제, 환제, 분말, 함당정제, 엘릭시르, 현탁액, 유상액, 용액, 시럽, 분무(고체 또는 액체 매질의), 또는 연고의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 투여전에 제제화하는 것이 바람직하다.
제제의 제조시, 다른 성분과 합하기 전에 적절한 입자 크기를 얻기 위해 활성 성분을 밀링할 필요가 있다. 활성 화합물이 실질적으로 난용성이라면 보통 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링한다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이면 입자 크기는 제제 내에서 실질적으로 균일한 분포, 약 40 메쉬를 얻도록 밀링함으로써 조절한다.
적합한 부형제의 몇 몇 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가간쓰, 젤라틴, 규산칼슘, 미결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀로스가 있다. 제제는 추가로 윤활제(예를 들어, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 광유); 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 방부제(예를 들어, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트); 감미제 및 풍미제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분이 신속 방출, 서방 또는 지연 방출 되도록 제제화할 수 있다.
조성물은 활성 성분 약 0.05 내지 약 100 ㎎, 더 일반적으로 약 1.0 내지 약 30 ㎎을 함유하는 단위 투여형이 바람직하다. "단위 투여형"이라 함은 사람 환자 및 다른 포유동물에 대해 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 가리키는 것으로서, 각 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 일으키도록 계산된 활성 물질의 사전 결정량을 함유한다.
활성 화합물은 일반적으로 폭 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 1 일 투여량은 사람 체중 당 약 0.01 내지 약 30 ㎎이다. 성인의 치료시에는 1 일 투여량은 사람 체중 당 단일 또는 분할 투여량으로 약 0.1 내지 약 15 ㎎의 범위가 바람직하다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료할 질병, 선택한 투여 경로, 연령, 체충 및 각 환자의 반응 및 환자 증상의 심도를 비롯한 관련 상황에 비추어 담당 의사가 결정할 것이고, 따라서 상기 투여량은 본 발명의 범위를 어떠한 식으로든지 제한하려는 것은 아니다. 몇 몇 상황에서, 상기 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 더 적합할 수 있지만, 다른 경우에서는 더 다량의 투여량을 먼저 하루 내내 투여하기 위한 소량의 다수 투여량으로 나누어 투여한다면 여전히 다량의 투여량이 어떠한 해로운 부작용도 일으키지 않으면서 사용할 수 있다.
＜제제 실시예 1＞
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
성분 정량(mg/캡슐)
실시예 1의 화합물 30.0
전분 305.0
스테아르산 마그네슘 5.0
상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 340 ㎎의 양으로 충전하였다.
＜제제 실시예 2＞
하기의 성분들을 사용하여 정제를 제조하였다.
성분 정량(mg/정제)
실시예 2의 화합물 25.0
셀룰로스, 미세결정성 200.0
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 10.0
스테아르산 5.0
성분들을 혼합 압축하여 중량이 240 mg인 정제를 형성하였다.
＜제제 실시예 3＞
하기의 성분들을 사용하여 에어로졸 용액을 제조하였다.
성분 중량
실시예 3의 화합물 5
락토스 95
활성 화합물을 락토스와 혼합하고 이 혼합물을 흡입기용 건조 분말에 가하였다.
＜제제 실시예 4＞
활성 성분을 각각 60 mg씩 함유하는 정제를 다음과 같이 제조하였다.
성분 정량(mg/정제)
화합물 5 30.0 mg
전분 45.0 mg
미결정성 셀룰로스 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈(10% 수용액) 4.0 mg
나트륨 카르복실메틸 전분 4.5 mg
스테아르산 마그네슘 0.5 mg
활석 1.0 mg
총계 120 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 20번 메쉬 미국 체(No. 20 mesh U.S. sieve)에 통과시키고 잘 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이어서 혼합물을 16번 메쉬 체에 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고, 16번 메쉬 미국 체에 통과시킨다. 이어서, 30번 체에 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가시키고, 혼합후, 정제 기계상에서 압착하여 각 중량이 120 mg인 정제를 제조하였다.
＜제제 실시예 5＞
활성 성분을 각각 40 mg씩 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조한다.
성분 정량(mg/캡슐)
실시예 6의 화합물 40.0 mg
전분 109.0 mg
스테아르산마그네슘 1.0 mg
총계 150.0 mg
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 블렌딩하고, 20번 메쉬 체를 통과시키고 경질의 젤라틴 캡슐에 150 mg의 양으로 충전하였다.
＜제제 실시예 6＞
활성 성분을 각각 25 mg씩 함유하는 좌약을 다음과 같이 제조하였다.
성분 양
실시예 7의 화합물 25 mg
포화 지방산 글리세리드 2,000 mg
활성 성분을 60번 메쉬 미국 체에 통과시키고 최소한으로 필요한 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 이어서 혼합물을 공칭 용량이 2 g인 좌약 성형틀에 붓고 냉각시켰다.
＜제제 실시예 7＞
5 ㎖ 투여량 당 활성 성분을 50 mg씩 각각 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조하였다.
성분 양
실시예 1의 화합물 50.0 ㎎
크산탄 검 4.0 ㎎
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(11%)미결정성 셀룰로스 50.0 mg
수크로스 1.75 g
벤조산나트륨 10.0 ㎎
풍미제 및 착색제 적당량
정제수 5.0 ㎖
의약, 수크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고 10번 메쉬에 통과시킨 후 사전에 제조된 물 중 미결정성 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 용액과 혼합하였다. 벤조산나트륨, 풍미제 및 착색제를 물 일부로 희석시킨 후 교반하면서 가하였다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피로 만들었다.
＜제제 실시예 8＞
의약을 각각 15 ㎎ 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
실시예 2의 화합물 정량(mg/캡슐)
전분 15.0 ㎎
전분 407.0 ㎎
스테아르산마그네슘 3.0 mg
전체 425.0 ㎎
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 블렌딩하고, 20번 메쉬 체를 통과시키고 경질의 젤라틴 캡슐에 425 mg의 양으로 충전하였다.
＜제제 실시예 9＞
정맥내 제제를 하기와 같이 제조하였다.
성분 정량
실시예 3의 화합물 250.0 ㎎
등장성 염수 1000 ㎖
＜제제 실시예 10＞
경구용 제제를 하기와 같이 제조하였다.
성분 정량
실시예 4의 화합물 1 내지 10 g
유화용 왁스 30 g
파라핀 액체 20 g
백색 파라핀 100 g이 되게 하는 양
백색 파라핀이 용해될 때까지 가열하였다. 파라핀 액체 및 유화용 왁스를 혼입하고 용해될 때까지 교반하였다. 활성 성분을 가하고 분산될 때까지 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물이 냉각될 때까지 냉각하였다.
＜제제 실시예 11＞
성분 정량/정제
실시예 5의 화합물 10.0 ㎎
글리세롤 210.5 ㎎
물 143.0 ㎎
시트르산 나트륨 4.5 ㎎
폴리비닐 알콜 26.5 ㎎
폴리비닐피롤리돈 15.5 ㎎
전체 410.0 ㎎
온도를 약 90 ℃로 유지하면서 글리세롤, 물, 시트르산 나트륨, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 계속 교반함으로써 함께 혼합하였다. 중합체가 용액으로 되면 용액을 약 50 내지 55 ℃까지 냉각하고 서서히 의약과 혼합하였다. 균질한 혼합물을 불활성 물질로 제조된 발포체에 부어, 그 두께가 약 2 내지 4 mm인 약물 함유 분산 매트릭스를 생성하였다. 이어서, 이 분산 매트릭스를 절단하여 적절한 크기의 각각의 정제를 형성하였다.
약제의 전달용 경피성 패치의 제조 및 용도는 당업계에 공지되어 있다. 참조. 예를 들어 본원에서 참고로 도입되는 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 제5,023,252호. 이러한 패치는 약물이 연속적, 박동성 또는 요구되는 지점으로의 전달되도록 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 또다른 바람직한 제제는 경피성 전달 장치(패치)를 이용한다. 이러한 경피성 패치는 양이 조절되는 형태의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입물을 얻는데 사용할 수 있다.
종종, 직접적으로 또는 간접적으로 뇌에 제약 조성물을 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 일반적으로 직접적인 기술에는 숙주의 뇌실계에 약물 전달 도관을 두어 혈뇌 관문을 우회하는 것이 포함된다. 신체의 특정 해부학적 영역에 생물학적 인자를 수송하는데 사용되는 이식가능한 한 전달계가 본원에서 참고로 도입되는 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 제5,011,472호에 설명되어 있다.
일반적으로 바람직한 간접 기술에는 일반적으로 조성물을 제형하여 친수성 약물을 지질-가용성 약물 또는 약물의 전구체로 전환함으로써 약물 체류과정을 제공하는 것이 포함된다. 체류과정은 일반적으로 약물에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 술페이트 및 1차 아민기를 차단하여 약물이 더욱 지질 가용성이 되게하고 혈뇌 관문을 가로질러 수송되게 함으로써 달성된다. 이외에, 친수성 약물의 전달은 일시적으로 혈뇌관문을 개방할 수 있는 고장성 용액의 동맥내 주입에 의해 증진될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 투여용 제형의 유형은 사용하는 특정 화합물, 투여 경로 및 화합물(들)로부터 목적하는 제약학적 프로필의 유형 및 환자의 상태에 따라 달라질 수 있다.

Claims (9)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 수화물.
    ＜화학식 Ⅰ＞
    식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 또는 CH2CH2-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 할로로 일치환된 페닐 또는 1-(C1-C6알킬)피라졸-4-일임)이고,
    R3은 C3-C6시클로알킬 또는 헤테로고리이고,
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 C1-C4알킬인 화합물.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 제약상 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제.
  5. 유효량의 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 5-HT1F수용체의 활성화를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 5-HT1F수용체의 활성화 방법.
  6. 유효량의 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 신경 단백질의 관외유출의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 신경 단백질 관외유출의 억제 방법.
  7. 유효량의 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 편두통 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 편두통 치료 방법.
  8. 유효량의 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 편두통에 걸리기 쉬운 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 편두통 예방 방법.
  9. 제5 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
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