KR19990064111A - 신경전달물질 재흡수 저해제인 융합구조의 트로판 유도체 - Google Patents

신경전달물질 재흡수 저해제인 융합구조의 트로판 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 [화학식 1]의 화합물, 또는 그 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 이들의 N-옥사이드를 제공하며:
[화학식 1]
여기서,
X와 Y는 함께 =O, =S, =NOR2, =CR3R4, =N-CN, =N-NR7R8, -(CH2)m-, 또는 W'-(CH2)p-W"-를 형성하거나, 또는 X와 Y중 하나는 수소이고 나머지 하나는 -OR5, SR5, 또는 -NR5R6이고;
Z는 수소 또는 -COOR9이고;
R3와 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 또는 -(CH2)q-COOR2이고;
R2, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아릴알킬, -CO-알킬, 또는 -SO2-알킬이고;
R7과 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
R9는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아릴알킬이며;
여기서, 상기 아릴기는 수소, CF3, CN, 알콕시, 시클로알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 한 번 또는 그 이상 치환 가능한 기이고;
W'과 W"은 상호 독립적으로 O 또는 S이고;
n은 1,2,3, 또는 4이고;
m은 2,3,4, 또는 5이고;
p는 1,2,3,4, 또는 5이고;
q는 0,1,2,3, 또는 4임.
본 발명의 화합물은 예컨대, 도파민 및 세로토닌과 같은 모노아민계 신경전달물질의 재흡수 저해제로서 유용하다.

Description

신경전달물질 재흡수 저해제인 융합구조의 트로판 유도체
뇌는 신경다발로 구성되어 있고, 이 신경 다발의 각 신경은 화학물질을 매개로 신호를 전달한다. 각 신경은 신경전달물질이라고 하는 신경화학물질을 생성하는데, 이 신경전달물질은 신경세포막상의 특정 부위에 작용하며 이 부위를 수용체라고 한다. 신경전달물질의 하나인 모노아민계 신경전달물질에는 세로토닌, 도파민, 및 노르아드레날린이 있다.
모노아민계 신경전달물질은 시냅스 간극(synaptic cleft)으로 분비되어 후시냅스(post synaps) 수용체 활성을 자극한다. 분비된 모노아민계 신경전달물질은 주로 전시냅스(presynaps) 말단으로 재흡수됨으로써 불활성화되거나 소멸한다. 이러한 재흡수를 저해하면 모노아민계 신경전달물질의 생리 활성이 증강된다.
노르아드레날린과 세로토닌의 재흡수 저해제는, 현재 항우울제로 사용된다. (데시프라민, 노르트립틸린, 및 프로프립틸린은 노르아드레날린 재흡수 저해제이고 이미프라민과 아미트립틸린은 세로토닌 재흡수 및 노르아드레날린 재흡수를 저해하는 혼합 저해제이다.)
주로 발생하는 감정 장애의 병태생리는 밝혀진 바가 거의 없으나, 우울증의 병태생리에 몇가지 신경전달물질이 관련되어 있음이 밝혀진 바 있다. 그러나, 일부 임상전 실험 및 임상 실험에서는, 최근들어 일반적으로 항우울증 요법제로 사용되는 플루옥세틴, 시탈로프람, 및 파록세틴의 치료 효과는 세로토닌으로 매개되는 신경전달의 강화에 근거할 것이라는 점을 시사하고 있다.
역행성 세로토닌 재흡수 저해제는, 몇 분내에 세로토닌 수송체를 저해하는 반면, 그 저해로 인한 항우울증 효과가 완전히 나타나는데 까지는 치료후 3주 내지 4주가 경과하여야 한다. 이는, 재흡수를 억제하는 그 자체가 항우울 반응을 가져오는 것이 아니라 그 적응과정에서의 변화가 항우울 효과의 근원이거나 치료효과에 기여함을 보여준다. 항우울 효과의 발현이 늦다는 점이, 현재 사용되는 모노아민계 재흡수 저해제의 심각한 결점으로 여겨진다.
본 발명은, 세로토닌(5-히드록시-트립타민, 5-HT) 재흡수 저해제로서 유효한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 노르아드레날린 및 도파민 재흡수를 저해하는 활성도 가지나, 후술되는 표에서 볼 수 있듯이 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해활성이 도파민 재흡수 저해활성보다 강하다.
도파민 재흡수 저해활성이 강하면, 일반적으로 중추신경을 자극하는 바람직하지 않은 위험요소도 함께 가지고 있다고 여겨진다. 한편, 메소림빅(mesolimbic) 도파민 시스템을 활성화시켜 이로써 내인성 보상계를 강화하여 우울증을 치료하는 것이, 현재의 우울증 치료법의 공통된 기전이라고 일반적으로 여겨진다. 따라서, 균형된 도파민 재흡수 억제활성과 함께 강력한 세로토닌 재흡수 억제활성을 지닌 화합물은 항우울증 효과가 신속하게 발현되는 약물로 제공될 수 있다.
뇌의 세로토닌 신경계는 여러 생리기능에 영향을 미치므로, 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 포유동물에 있어서 식욕장애, 우울증, 강박증, 공포증, 알콜중독증, 통증, 기억력 감퇴, 및 불안증과 같은 신경계 관련 질환을 치료하는 효능이 있는 것으로 예상된다. 그러므로, 본 발명에서는 포유류에 있어서 세로토닌 신경전달의 저하와 관련된 몇 가지 장애를 치료하는 방법도 제공된다. 이러한 질환으로는 우울증 및 우울증 관련 질환인 가성치매 또는 간저증후군, 편두통, 대식증, 비만증, 월경전 증후군 또는 후기 황체단계 증후군, 알콜중독증, 타바코 중독증, 공포증, 불안증, 외상후 증후군, 기억상실증, 노인성 치매, 대인공포증, 주의력결핍 활동항진증, 만성피로 증후군, 조루증, 발기부전증, 신경성 식욕부진, 불면증, 자폐증, 무언증 또는 발모광과 같은 질환이 있다.
또한, 도파민 재흡수 저해활성이 있는 화합물은 파킨슨질환, 우울증, 비만증, 발작증, 약물탐닉 또는 약물중독, 주의력결핍 활동항진증, 및 노인성 치매와 같은 질환을 치료하는데 있어서도 유용하다. 도파민 재흡수 저해제는 도파민 신경을 통해 간접적으로 아세틸콜린의 유리를 증가시킨다. 따라서 예컨대 알쯔하이머, 초로성 치매, 및 만성피로증후군과 같은 질환에서의 기억력 감퇴의 치료에 유용하다. 노르아드레날린 재흡수 저해제는 우울증 치료를 위해 주의력, 경각심, 각성, 조심성을 강화시키는데 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명은 모노아민계 신경전달물질인 예컨대, 도파민, 세로토닌, 및 노르아드레날린 등의 재흡수를 저해하는, 신규의 융합구조를 가진 트로판 유도체(fused tropane-derivatives)에 관한 것이다. 보다 상세하게 본 발명은, 세로토닌 재흡수 저해 효능이 있어서, 우울증 및 우울증 관련 질환, 강박증, 공포증, 기억감퇴증, 집중력 저하 활동항진증, 비만증, 불안증, 및 식욕장애 등 세로토닌 재흡수 저해로 인한 장애나 질환을 치료하는데 유용한, 신규의 융합구조 트로판 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 모노아민계 신경전달물질인, 신규한 융합구조 트로판 유도체를 제공하는데 있다. 보다 상세하게는, 본 발명의 목적은 우울증 및 우울증 관련질환, 강박증, 공포증, 기억력 감퇴증, 주의력 저하 활동항진증, 비만증, 불안증, 및 식욕장애를 치료하는데 사용되는, 유효한 세로토닌 재흡수 저해제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은, 본 발명의 화합물의 모노아민계 신경전달물질 재흡수 저해활성과 관련된 장애 또는 질환의 치료에 유용한, 신규의 융합구조 트로판 유도체를 함유하는, 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 우울증 및 우울증 관련 질환, 강박증, 공포증, 기억력 감퇴, 주의력 감퇴 활동항진증, 비만증, 불안증, 및 식욕장애와 같이, 모노아민계 신경전달물질의 재흡수, 특히 세로토닌의 재흡수를 저해 활성과 관련된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하는데 있다.
다른 목적들은 후술하는 바에서 당업자들에게 명백하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 특히, 하기 [화학식 1] 화합물 또는 그 거울상 이성체 또는 이들의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염을, 단독으로 또는 복합체의 형태로서 제공한다.
여기서,
X와 Y는 함께 =O, =S, =NOR2, =CR3R4, =N-CN, =N-NR7R8, -(CH2)m-, 또는 W'-(CH2)p-W"-를 형성하거나, 또는 X와 Y중 하나는 수소이고 나머지 하나는 -OR5, SR5, 또는 -NR5R6이고;
Z는 수소 또는 -COOR9이고;
R3와 R4는 각자 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 또는 -(CH2)q-COOR2이고;
R2, R5, 및 R6은 각자 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아릴알킬, -CO-알킬, 또는 -SO2-알킬이고;
R7과 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
R9는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아릴알킬이며;
여기서, 상기 아릴기는 수소, CF3, CN, 알콕시, 시클로알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 한 번 또는 그 이상 치환 가능한 기이고;
W'과 W"은 상호 독립적으로 O 또는 S이고;
n은 1,2,3, 또는 4이고;
m은 2,3,4, 또는 5이고;
p는 1,2,3,4, 또는 5이고;
q는 0,1,2,3, 또는 4이다.
본 발명은 상기 화합물의 예로서,
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-온,
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-올,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-메틸옥심,
(1S,2S,4S,7R)-2-(4-클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-온,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일 아세테이트,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일 메탄 설페이트,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-에톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸,
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온,
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올,
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-5-에톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-벤질옥심,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-알릴옥심,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-옥심,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-t-부틸옥심,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-에틸옥심,
(1S,3S,4S,8R)-5-알릴옥시-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸,
에틸(1S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일리덴]아세테이트,
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온옥심
N1-[(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일]아세트아미드, 또는
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일 아민, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 제공한다.
본 발명은, 상기 화합물중 하나의 화합물 유효량과 또 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한되는 약물 운반체 또는 희석제를 포함하여 이루어지는 조성물을 제공한다.
본 발명은, 인간을 포함한 살아있는 동물에 있어서 중추신경계의 모노아민계 신경전달물질의 재흡수 억제와 관련된 장애 또는 질환을 치료하는데 사용되는 약제의 제조에 사용되는 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은, 인간을 포함한 살아있는 동물에 있어서 중추신경계의 세로토닌의 재흡수 억제와 관련된 장애 또는 질환을 치료하는데 사용되는 약제의 제조에 사용되는 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은, 우울증 및 이와 관련된 가성치매 또는 간저증후군, 강박증, 공포증, 기억력 감퇴, 주의력 결핍 활동항진증, 비만증, 불안증, 및 식욕장애와 같은 질환 치료용 약제를 제조하는데 사용되는 상기 화합물의 용도를 제공한다.
상기 용도로서 이용되는 화합물은,
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-온,
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-올,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-메틸옥심,
(1S,2S,4S,7R)-2-(4-클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-온,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일 아세테이트,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일 메탄 설페이트,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-에톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸,
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온,
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올,
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-5-에톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-벤질옥심,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-알릴옥심,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-옥심,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-t-부틸옥심,
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-에틸옥심,
(1S,3S,4S,8R)-5-알릴옥시-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸,
에틸(1S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일리덴]아세테이트,
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온옥심
N1-[(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일]아세트아미드, 또는
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일 아민, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염의 용도를 제공한다.
본 발명은, 인간을 포함한 살아있는 동물에 있어서 모노아민계 신경전달물질의 재흡수를 저해와 관련된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 인간을 포함하는 살아있는 동물에, 필요에 따라 상기 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 한다.
본 발명은, 인간을 포함하는 살아있는 동물에 있어서 세로토닌 재흡수 저해와 관련된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 인간을 포함하는 살아있는 동물에, 필요에 따라 상기 화합물을 약학적으로 유효량 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 한다.
본 발명은, 우울증 및 이와 관련된 가성치매 또는 간저증후군, 강박증, 공포증, 기억력 감퇴, 주의력 결핍 활동항진등, 비만증, 불안증, 및 식욕장애와 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은, 하기 [화학식 2] 화합물의 고리를 폐환함으로써, 하기 [화학식 3]를 가지는 융합구조 트로판 고리를 형성시키는 단계, 이 화합물을 임의적으로 본 발명의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계, 및/또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 제 1항 화합물의 제조 방법을 제공한다.
여기서, n과 R1은 제 1항에서 정의한 바와 같음.
여기서, n과 R1은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
약학적으로 허용가능한 부가염의 예로는, 염산염, 브롬산염, 인산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 시트르산염, 락트산염, 타르타르산염, 말산염, 푸말산염, 만델산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 신남산염, 벤젠설폰산염, 메탄설폰산염, 스테아르산염, 숙신산염, 글루탐산염, 글리콜산염, 톨루엔-p-설폰산염, 포름산염, 말론산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 살리실산염, 및 아세트산염과 같은 무기산 및 유기산 부가염 등이 있다. 이러한 염들은 당업계에 주지된 방법에 의해 형성한다.
옥살산 등의 또 다른 산들은, 그 자체는 약학적으로는 허용될 수 없지만, 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 얻는데 있어, 중간체로서 사용되는 염을 제조하는데는 유용할 수 있다.
할로겐은, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
알킬은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 및 헥실 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. 이중 메틸기, 에틸기, 프로필기, 및 이소프로필기가 바람직하다.
시클로알킬은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, C3-C7의 고리형알킬을 의미한다.
알케닐은, 예컨대 에테닐기, 1,2- 또는 2,3-프로페닐기, 또는 1,2-, 2,3-, 또는 3,4-부테닐기를 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 하나 이상의 이중결합을 가지는 C2-C6의 화합물을 의미한다.
알키닐은, 예컨대 에티닐, 1,2-, 2,3-, 또는 3,4-부티닐을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 하나 이상의 삼중결합을 가지는 C2-C6의 화합물을 의미한다.
시클로알킬알킬은, 예컨대 시클로프로필메틸과 같이, 상기의 시클로알킬과 상기의 알킬을 의미한다.
알콕시는 O-알킬로서, 알킬은 상기 정의되어 있는 바와 같다.
시클로알콕시는 O-시클로알킬로서, 시클로알킬은 상기 정의되어 있는 바와 같다.
아미노는, NH2또는 NH-알킬 또는 N-(알킬)2로서, 알킬은 상기 정의되어 있는 바와 같다.
아릴은, 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소를 의미한다.
I.P.는 복강내 투여를 의미하는 것으로, 주지의 투여 경로이다.
P.O.는 경구투여를 의미하는 것으로, 주지의 투여경로이다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올등의 약학적으로 허용가능한 용매에 의해 용매화 형태로 존재할 수도 있고 비용매화형으로 존재할 수도 있다. 일반적으로 용매화 형태는 본 발명의 목적을 달성하는데 있어서는 비용매화 형태와 동등물로 여겨진다.
본 발명의 일부 화합물들은 키랄 중심을 함유하며 이러한 화합물들이 이성체(즉 거울상 이성체)로 존재한다는 것은, 이 발명이 속하는 분야의 당업자들에게 이해될 것이다. 본 발명은 이러한 이성체 및 라세미혼합물과 같은 이들 이성체의 혼합물들도 모두 포함한다.
본 발명의 일부 화합물들은 (+) 및 (-)형으로 존재하며, 뿐만 아니라 라세미체로도 존재한다. 라세미체는 예컨대, 이들의 디아스테레오머염을 광학적 활성산으로 처리하여 분리하는 방법 및 광학적 활성아민 화합물을 염기로 처리해 유리시키는 방법과 같은, 공지 방법에 의해 광학적 거울상체로 분리될 수 있다. 라세미체를 광학적 거울상체로 분리하는 또 다른 방법으로는 광학적 활성 매트릭스를 이용한 크로마토그래피를 실시하는 방법이 있다. 따라서, 본 발명의 라세미 화합물은 예를 들어, d- 또는 l- 염(타르타르산염, 만델산염, 또는 캄포설폰산염)의 분별결정에 의해 광학적 거울상체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신 , (+) 또는 (-) 캄판산과 같은 광학적 활성 카르복실산과 본 발명의 화합물을 반응시켜 디아스테레오머형 아미드를 형성하거나, 또는 광학적 활성 클로로포름산염과 본 발명의 화합물을 반응시켜 디아스테레오머형 카르바메이트를 형성함으로써 분리할 수 있다.
광학적 이성질체의 또 다른 분리방법으로서, 당업자들에게 공지되어 있고 당업계의 평균인에게 명백하게 이해될 수 있는 방법을 사용할 수도 있다. 이러한 방법으로는 J.Jaques 등의 저서에 기재되어 있는 방법들이 있다.(J.Jaques, A.Collet, 및 S.Wilen의 "거울상 이성체, 라세미체, 및 분리방법" (John Wiley and Sons, New York, 1981))
본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법은 다양하다. 그러므로, 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체를 이와 유사한 구조의 화합물을 제조하는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 대표적인 방법을 예로 들면 후술하는 바와 같다.
하기 반응 공정은 본 발명의 화합물을 제조하는 한가지 방법을 예시하는 것이다.
반응식 중의 R 및 R" 치환체는 알킬을 의미하고, Hal은 할로겐을 의미하며, n과 R1은 앞서 정의한 바와 같다.
상기 반응 공정의 반응들은 종래의 방법에 따라 실시한다.
X와 Y가 함께 =O를 형성하거나, 또는 X와 Y중 하나는 OH기이고 나머지 하나는 H인 본 발명의 화합물은 하기 반응 공정에 나타나 있는 바와 같이, 종래의 방법을 이용해, 본 발명의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 반응 공정에서 W', W", R1, R2, R3, R4, R7, R8, n 및 p는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 반응 공정에서 R0는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및 아릴알킬이고, n과 R1은 앞서 정의한 바와 같다.
상기 반응 공정에서 각각의 반응은 종래의 방법으로 실시한다.
본 특허출원 명세서에 개시되어 있는 방법에 사용되는 출발물질은, 공지물이며, 상업적으로 구입할 수 있는 원료로부터 공지된 방법에 의해 제조할 수도 있다. (예, 미국 특허출원 5,444,070호 참조)
반응 생성물은 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 종래 통상의 방법으로 분리할 수 있다.
생물학적 특성
시냅토솜에서 도파민(DA), 노르아드레날린(NA), 및 세로토닌(5-HT)의 재흡수에 대한 본 발명 화합물의 저해효능을 측정하는 시험을 수행하였다.
배경
신경말단에 존재하는 특정 신경전달물질 수송체/흡수 부위는, 시냅스 간극으로부터 도파민, 노르아드레날린 및 세로토닌을 각각 제거함으로써 신경신호 전달을종결시키는 기능을 하는 것으로 보인다. 단백질로 구성된 수송체의 활성은, 시험관내 시험 방식으로,3H-도파민,3H-노르아드레날린 및3H-세로토닌 각각에 대한 시냅토솜 흡수량을 측정함으로써 수행되었다.
선조체 시냅토솜에서의 3 H-도파민( 3 H-DA)의 흡수저해에 대한 시험관내 실험
조직의 제법: 별다른 언급이 없는 한 본 제법은 0-4℃에서 실시된다. 위스타르 수컷 랫트 (체중 150-200g)로부터 얻은 선조체(corpi striati)를 100배 용량의, 파르길린 1mM을 함유하는 얼음냉각된 0.32M의 수크로오스 용액에 넣고 균질화기 (Ultra-Turrax)를 사용하여 5-10 초간 균질화시켰다. 모노아민 산화효소의 활성은 파르길린이 존재하면 억제된다. 상기 균질화물을 10분간 1000×g의 속도로 원심분리하였다. 그 결과 얻은 상층액을 50분간 27,000×g의 속도로 원심분리한 다음 상층액은 버렸다. 펠렛(P2)을, NaCl 122mM, EDTA 0.16mM, KCl 4.8mM, Na2HPO412.7mM, NaH2PO43.0mM, MgSO41.2mM, CaCl21mM, 글루코오스 10mM, 및 아스코르빈산 1mM을 함유하는 pH 7.2의 산소처리된 (O296% : CO24%의 환경하에서 최소 30분간 평형시킴) 크렙스-링거 항온배양 완충액( 원조직 1g 당 8000ml)에 재현탁시켰다.
분석: 조직 현탁액 4.0ml를 100㎕의 시험용액과 100㎕의3H-DA(최종농도 1 nM)에 부가하여 혼합한 후 37℃에서 25분간 항온배양하였다. 비특이적(non-specific) 흡수량은 벤즈트로핀(10μM, 최종농도)을 사용하여 측정하였다. 항온배양이 끝난 후 상기 샘플들을 흡인기가 설치된 와트만 GF/C 유리섬유 필터상에 직접 부었다. 상기 필터를 얼음으로 냉각시킨 0.9%(w/v) NaCl용액 5ml로 3회 세척하였다. 필터상의 방사능량은 통상의 액체 신틸레이션 계수법으로 측정하였다. 특이적(specific) 흡수량은 총흡수량과 비특이적 흡수량의 차이로써 계산된다.
IC50을 계산하기 전에 25-75%의 특이적 결합 억제율이 달성되어야 한다.
테스트 결과는 IC50(3H-DA의 특이적 결합을 50% 저해하는 시험물질의 농도(μM))으로 주어진다.
해마의 시냅토솜에서의 3 H-노르아드레날린( 3 H-NA)흡수 억제에 대한 시험관내 실험
조직의 제법: 별다른 언급이 없는 한 본 제법은 0-4℃에서 실시된다. 위스타르 수컷 랫트(체중 150-200g)으로부터 얻은 해마를 100배 용량의, 파르길린 1 mM을 함유하는 얼음냉각된 수크로오스용액 0.32M에 넣고 균질화기 (Ultra-Turrax)를 사용하여 5-10초간 균질화시켰다. 모노아민 산화효소의 활성은 파르길린이 존재하면 억제된다. 상기 균질화물을 10분간 1000×g의 속도로 원심분리하였다. 그 결과 얻은 상층액을 50분간 27,000×g의 속도로 원심분리한 다음 상층액은 버렸다. 펠렛(P2)을, NaCl 122mM, EDTA 0.16mM, KCl 4.8mM,Na2HPO412.7mM, NaH2PO43.0mM, MgSO41.2mM, CaCl20.97mM, 글루코오스 10mM, 및 아스코르빈산 1mM을 함유하는, pH 7.2의 산소처리된 (96% O2: 4% CO2의 분위기에서 최소한 30분간 평형시킴) 크렙스-링거 항온배양 완충액(원조직 1g 당 2000ml)에 재현탁시켰다.
분석: 조직 현탁액 4.0ml를 100㎕의 시험용액과 100㎕의3H-NA(최종농도 1 nM)에 부가하여 혼합한 후 37℃에서 90분간 항온배양하였다. 비특이적 흡수량은 데시프라민(최종농도 1μM)을 사용하여 측정하였다. 항온배양이 끝난 후 상기 샘플들을 흡인기가 설치된 와트만 GF/C 유리섬유 필터상에 직접 부었다. 상기 필터를 얼음으로 냉각시킨 0.9%(w/v) NaCl용액 5ml로 3회 세척하였다. 필터상의 방사능량은 통상의 액체 신틸레이션 계수법으로 측정하였다. 특이적 흡수량은 총흡수량과 비특이적 흡수량의 차이로써 계산된다.
IC50을 계산하기 전에 25-75%의 특이적 결합 억제율이 달성되어야 한다.
테스트 결과는 IC50(3H-NA의 특이적 결합을 50% 억제하는 시험물질의 농도(μM))으로 주어진다.
피질 시냅토솜에서의 3 H-5-하이드록시트립타민( 3 H-5-HT, 세로토닌) 흡수억제에 대한 시험관내 실험
조직의 제법: 별다른 언급이 없는 한 본 제법은 0-4℃에서 실시된다. 위스타르 수컷 랫트( 체중 150-200g)으로부터 얻은 대뇌피질을 100배 용량의, 1mM 파르길린을 함유한 0.32M 수크로오스용액에 넣고 얼음냉각하에서 균질화기 (Ultra-Turrax )를 사용하여 5-10 초간 균질화시켰다. 모노아민 산화효소의 활성은 파르길린이 존재하면 억제된다. 상기 균질화물을 10분간 1000×g의 속도로 원심분리하였다. 그 결과 얻은 상층액을 50분간 27,000×g의 속도로 원심분리한 다음 상층액은 버렸다. 펠렛(P2)을 NaCl 122mM, EDTA 0.16mM, KCl 4.8mM, Na2HPO412.7mM, NaH2PO43.0mM, MgSO41.2 mM, CaCl21mM, 글루코오스 10mM, 및 아스코르빈산 1mM을 함유하는 pH 7.2의 산소처리된 (96% O2: 4% CO2의 분위기에서 최소한 30분간 평형시킴) 크렙스-링거 항온배양 완충액(원조직 1g 당 1000ml)에 재현탁시켰다.
분석: 조직 현탁액 4.0ml를 100㎕의 시험용액과 100㎕의3H-5-HT (1nM, 최종농도)에 부가하여 혼합한 후 37℃에서 30분간 항온배양하였다. 비특이적 흡수량은 시탈로프람(1μM, 최종농도)을 사용하여 측정하였다. 항온배양이 끝난 후 상기 샘플들을 흡인기가 설치된 유리섬유 필터상에 직접 부었다. 상기 필터를 얼음으로 냉각시킨 0.9%(w/v) NaCl용액 5ml로 3회 세척하였다. 필터상의 방사능량은 통상의 액체 신틸레이션 계수법으로 측정하였다. 특이적 흡수량은 총흡수량과 비특이적 흡수량의 차이로써 계산된다.
IC50을 계산하기 전에 25-75 %의 특이적 결합 억제율이 달성되어야 한다.
테스트 결과는 IC50(3H-5-HT의 특이적 결합을 50% 억제하는 시험물질의 농도(μM))로 주어진다.
본 발명의 일부 화합물에 대한 테스트 결과는 하기 표에 나타난 바와 같다.
시험 화합물 DA-흡수량IC50(μM) NA-흡수량IC50(μM) 5-HT-흡수량IC50(μM)
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]-운데칸-11-온-O-메틸옥심 0.0120 0.0020 0.0033
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]-운데칸-11-온 0.18 0.0350 0.0075
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]-데칸-5-온-O-메틸옥심 0.0160 0.0009 0.0032
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]-운데칸-11-올 0.0750 0.0041 0.0028
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]-데칸-5-온 0.12 0.0052 0.0026
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]-운데칸-5-올 0.25 0.0074 0.0018
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.4.0.04,8]-데크-5-일 아세테이트 0.21 0.0061 0.0075
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]-데칸 0.022 0.0014 0.0001
상기 결과는, 상기 화합물이 시냅토솜에서의 도파민, 노르아드레날린, 및 세포토닌의 재흡수를 효율적으로 억제하는 것을 보여주었다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물을 치료용으로 사용함에 있어서, 화합물 자체를 직접 투여할 수도 있지만, 약학적 조성물 제제내에 포함되는 활성성분 형태로 투여하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 유도체를, 하나 또는 그이상의 약학적으로 허용가능한 약물 운반체, 및 필요시 첨가되는 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약물 운반체는 약학적 조성물 제제에 포함되는 다른 성분과 함께 사용될 수 있어야 하고 이를 복용하는 대상에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
본 발명에서 제공되는 약학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 질, 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내를 포함하는)투여에 적합한 제형이거나 흡입 또는 취입 투여에 적합한 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 통상의 보조제, 약물 운반체, 또는 희석제와 함께 약학적 조성물의 형태 및 이들의 일회 용량 형태로 만들어질 수 있다. 이러한 형태들은 정제 또는 충진캡슐과 같은 고형제, 용액제 또는 현탁제 또는 유제 또는 엘릭실제와 같은 액제, 또는 이 액제로 충진된 캡슐제 등의 경구투여제; 직장 투여용 좌제; 또는 비경구(피하 투여 포함)투여용 멸균 주사제 형태로 제공될 수 있다. 상기한 약학적 조성물 및 이들의 일회 용량형은, 통상의 성분을 통상의 비율로 포함하는데 부가적인 활성 성분 또는 주성분을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 또한, 상기 일회 용량형은 계획된 일일 용량에 상응하는 적절한 유효 투여량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 정제 한개당 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 10mg의 활성 성분을 포함하는 제제가 일회 용량형에 적당한 대표적인 제제이다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구의 다양한 투약 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염화합물이 후술하는 투약 형태의 활성성분으로 포함된다는 것은 당업자들에게 명백히 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 약학적 조성물을 제조하는데 있어, 약학적으로 허용가능한 약물 운반체는 고체 또는 액체 형태 모두 가능하다. 고형 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제, 및 분산성 과립제를 포함한다. 고형 운반체는 희석제, 향미제, 용해제, 활택제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화제로 작용하는 하나 또는 그이상의 물질을 포함한다.
분말제에 있어서, 약물 운반체는 미세하게 분쇄된 고체로서 미세하게 분쇄된 활성성분과의 혼합액 형태로 존재한다.
정제에 있어서, 활성 성분은 결합력이 있는 약물 운반체와 적당한 비율로 혼합되어, 소정의 형상 및 크기로 컴팩트화 되어 있다.
분말제 및 정제는 5 또는 10 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 약물 운반체로는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 수크로오스, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 적합하다. 여기서 "제제"라 함은, 캡슐을 제공하는 캡슐화제를 약물 운반체로서 포함하는 활성 화합물 제형을 포함하는 용어로 사용하는데, 캡슐내에서 활성 화합물은 다른 운반체들과 함께 또는 단독으로 약물 운반체에 둘러싸여 약물 운반체와 결합되어 존재한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지도 제제에 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구투여에 적합한 고형제로 사용될 수 있다.
좌제의 제조를 위해서는, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합액과 같은 저융점 왁스를 일단 녹인 후, 여기에 활성 성분을 교반하에 균일하게 분산시킨다. 용융상태의 균질 혼합액을 사용에 편리한 크기를 지닌 몰드에 부어 냉각시키면 고화하게 된다.
질내 투여용 제제는, 활성 성분외에 당업계에 적합하다고 알려진 약물 운반체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제를 포함한다.
액상 제제는 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액과 같은 용액제, 현탁제, 및 유제를 포함한다. 비경구 액상 주사제는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 수용액과 같은 용액제로 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 비경구 투여(즉, 예컨대 일회주입 또는 또는 연속 주입과 같은 주사제 투여)제형으로 제공될 수도 있고, 앰풀, 미리-충진시킨 주사기, 소량 주입 같은 일회 용량 투여 제형, 또는 보존제를 첨가한 다용량 투여 제형으로 제공될 수도 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 운반체를 이용한 현탁제, 용액제, 또는 유제의 제형을 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 제제 보조제를 함유할 수 있다. 다른 방법으로서, 본 발명의 활성 성분은, 멸균 고체의 무균성 분리법 또는 용액의 동결건조법에 의해 얻은 분말 형태일 수 있으며, 이 분말은 사용전에 적합한 부형제, 즉 발열물질을 제거한 멸균수와 함께 조제된다.
경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해시켜 제조할 수 있고, 필요하다면 적합한 착색제, 향료, 안정제, 증점제를 부가할 수 있다.
경구 투여용 수성 현탁액은 미세분쇄된 활성 성분을, 천연고무 또는 합성 고무, 수지, 메틸렌셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 점성제, 또는 기타 주지의 현탁화제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 사용하기 직전에 경구투여용의 액제로 쉽게 전환할 수 있는 고형 제제도 포함한다. 이러한 액상 형태에는 용액제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 이들 조성물은 활성 성분 외에도, 착색제, 향미료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 표피에 국소적용하기 위해서는 연고, 크림 또는 로션으로 제조되거나 경피성 패치로 제조될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제나 겔화제를 첨가한 수성 또는 유성 기제를 이용해 제조할 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제조할 수 있으며, 일반적으로 한가지 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
구강 국소투여용 점막적용 제제는, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아와 같은 향료 기제 또는 트라가칸트 기제중에 활성성분이 포함되어 있는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기제 또는 수크로오스 및 아카시아 기제중에 활성성분이 포함되어 있는 정제; 및 적절한 액상 운반체중에 활성 성분이 포함하는 있는 구강세척제를 포함한다.
용액제 또는 현탁액제는 예컨대 점적기, 피펫, 또는 분무기를 이용하는 통상의 방법으로 비강에 직접 투여할 수 있다. 상기 제형물은 일회 용량 또는 다용량 투여 제형으로 제공될 수 있다. 다용량 투여 제형의 경우, 점적기 또는 피펫을 사용하는 경우에는 소정의 적정량의 용액 또는 현탁액을 환자가 투여해야 할 것이고, 분사기를 사용하는 경우에는 예를 들어, 분사량을 계량하는 분무펌프에 의해 적정 투여량을 투여한다.
호흡기내 투여는 에어로졸 제제에 의하는데, 에어로졸 제제는 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로메탄과 같은 클로로플루오로카본(CFC), 이산화 탄소, 또는 기타 적절한 기체 등의 적합한 분사제에 의해 가압된 팩중에 활성성분이 포함되어 있다. 상기 에어로졸 제제는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유하면 편리하다. 일회 투여량은 계량 밸브에 의해 조절할 수 있다.
다른 방법으로서, 활성 성분은 건조 분말 형태, 예컨대 락토오스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 전분 유도체 등의 적당한 분말 기제중에, 활성 화합물의 혼합분말 형태로 존재하는 건조 분말제형으로 제공될 수 있다. 상기 분말 운반체가 비강 점막에서 겔을 형성할 수 있으면 편리하다. 분말 조성물은, 예컨대 젤라틴캡슐 또는 젤라틴카트리지에 담아 일회 용량 투여 제형으로 제공될 수 있고, 흡입장치에 의해 분말을 투여할 수 있는 브리스터 팩 형태로 제공될 수도 있다.
비강 투여제 등의 호흡기를 통한 약물 투여 제형에 있어서, 상기 화합물은 일반적으로 5 미크론 이하 단위의 작은 입자경을 갖는다. 이러한 입자경은 미분화(micronization)와 같은 당업계에 공지된 수단에 의해 얻을 수 있다.
필요한 경우, 활성 성분이 서서히 방출되는 지효성 제제를 사용하는 것도 가능하다.
약물 제제는 일회 용량 투여 형태가 바람직하다. 이러한 제형에서는 제제가 활성 성분을 적정량 함유하는 일회 용량으로 분할된다. 일회 용량 투여 제형은 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀에 들어있는 분말 포장과 같이, 개별적으로 분리된 양의 제제를 함유한 포장형태일 수 있다. 또한, 일회 용량 투여 제형은, 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지일 수 있으며, 이들을 적당한 수량으로 포장한 형태일 수 있다.
약학적 조성물로는 경구 투여용 정제 또는 캡슐제와 정맥 투여용 액제가 바람직하다.
치료 방법
본 발명의 화합물은, 바람직하지 않은 부작용이 적으면서도 세로토닌, 노르아드레날린, 및 도파민 흡수-저해 활성을 가지므로, 우울증 및 그 관련 질환을 치료하는데 매우 유용하다. 또한 이러한 특성 때문에 본 발명의 화합물은 강박증, 공포증, 기억력 감퇴, 주의력 결핍 활동항진증, 비만증, 불안증 및 식욕장애 치료에 유용할 뿐 아니라, 본 발명의 화합물이 갖는 세로토닌, 노르아드레날린, 및 도파민 흡수저해 활성에 민감한 기타 다른 질병을 치료하는데 매우 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물을 인간을 포함하는 동물의 생체내에 투여하여, 도파민, 노르아드레날린, 및 세로토닌 흡수-저해 활성과 관련된 증상을 치료, 경감 또는 제거할 수 있다.
적정 투여량은 0.1-500mg/day로, 바람직하게는 10-70mg/day 이며, 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는데, 일반적으로 정확한 투여 경로, 투여 형태, 투여 증상, 투여 대상 및 투여 대상의 체중, 나아가서는 담당 내과의사 또는 수의사의 경험 및 선호방식에 따라 달라진다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 예시하는 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-2-카르복실산에틸에스테르(2b):
(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산에틸에스테르 (1b) (17.9g)을 무수 1,2-디클로로에탄 100㎖에 용해시키고, 여기에 1-클로로에틸클로로포메이트 (7.5g)를 첨가하였다. 반응 혼합액을 3시간동안 환류시킨 후 오일이 될 때까지 증발시켰다. 이 오일을 메탄올에 용해시켜 이 용액을 14시간 동안 환류시킨 후, 오일이 될 때까지 증발시켰다. 이 오일을 물에 용해시키고 진한 암모니아 수용액을 가해 pH 10으로 하였다. 에테르로 수상을 추출한 후 황산 마그네슘으로 건조시키고 오일이 될 때까지 증발시켰다. 생성물의 수득량은 18.7g (수율 107%)이었다.
실시예 2
(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-(2-에톡시카르보닐에틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산에틸에스테르(3b):
(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산에틸에스테르 (2b) (8.3g)을 디메틸설폭시드 (40㎖)에 용해시키고 여기에 수산화칼륨 (5.6g)과 에틸-3-브로모프로피오네이트 (3.8㎖)를 부가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 하룻밤 교반한 후 물 200㎖에 부었다. 에테르로 이 용액을 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 오일이 될 때까지 증발시켰다. 생성물의 수득량은 8.5g (수율 80%)이었다. MS m/z 427 + 429.
실시예 3
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.0 4,8 ]운데칸-11-온(4):
(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-(에톡시카르보닐에틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]-옥탄-2-카르복실산에틸에스테르 (3b) (8.5g)을 무수톨루엔에 용해시키고 여기에 소디움하이드라이드 (0.5g)을 부가하였다 (60% 오일 분산액). 반응 혼합액을 30분산 환류시킨 후 오일이 될 때까지 증발시켰다. 이 오일을 10M 염산 수용액에 용해시켜 16시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켜 12M 수산화나트륨 수용액을 부가해 pH 10이 되도록 하였다. 에테르로 상기 용액을 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 오일이 될 때까지 증발시켰다. 생성물의 수득량은 1.9g (수율 31 %)이었다. GC/MS 96 %, 순수 M = 309 + 311.
실시예 4
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.0 4,8 ]운데칸-11-온-O-메틸옥심(5):
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-온(4) (1.4 g)을 메탄올에 용해시킨 후 여기에 메톡실아민 히드록시클로라이드 (0.6g)와 탄산칼륨 (1.4g)을 부가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 오일이 될 때까지 증발시켰다. 상기 오일을 1M HCl에 용해시키고 에테르로 세척하였다. 수상에 12M NaOH를 가해 pH 12가 되도록 한후 에테르로 추출하였다. 황산마그네슘으로 유기상을 건조시킨 후, 오일이 될 때까지 증발시켰다. 생성물의 수득량은 0.2g 이었다. MS:m/z/ 338(M+, 80), 340(M++2,51), 342(M++4,8).
실시예 5
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.0 4,8 ]운데칸-11-올(6):
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-온(4) (0.5 g)을 메탄올 (10㎖)에 용해시키고, 여기에 소디움 보로하이드라이드 (0.2g)을 부가하였다. 반응 혼합액을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 물 (0.5㎖)을 부가하고 오일이 될 때까지 증발시켰다. 상기 오일에 에틸 아세테이트 (10㎖)와 1 M의 소디움 하이드라이드 수용액 (10㎖)를 부가하고, 황산 마그네슘으로 유기상을 건조시킨 후 오일이 될 때까지 증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔상에서, 디클로로메탄/메탄올/25% 암모니아수용액 (89/10/1 v/v)으로 용리하는 크로마토그래피법에 의해 분리정제 하였다. 생성물 분획을 포말형이 될 때까지 증발시켰다. 생성물의 수득량은 200mg (수율 40%)이었다. MS(El+):m/z 311(M+, 100), 313(M++2,68), 315(M++4,12).
(1S,2S,4S,7R,11R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.0 4,8 ]운데칸-11-올(6a):
(6)에서와 같은 방법으로 상기 표제의 화합물 (6a)을 제조하였다. 다만 정제는 실리카겔과 이용한 디클로로메탄/아세톤/메틸알콜 (4/1/1)을 이용하여 크로마토그래피법으로 분리정제 하였다. 생성물의 수득량은 백색결정으로서 0.2g (수율 18 %)이고 생성물의 융점은 185.6-186.9℃이었다.
실시예 6
(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-(에톡시카르보닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산메틸에스테르 (7):
(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산메틸에스테르 (1a) (19.4g)이 포함되어 있는 무수 1,2-디클로로에탄 (125㎖)에, 1-클로로에틸 클로로포메이트 (10㎖)를 부가하였다. 반응 혼합액을 16시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 48시간 방치한 후, 오일이 될 때까지 증발시켰다. 얻어진 오일을 메탄올 (125㎖)에 용해시켜 45분 동안 환류한 후 오일이 될 때까지 증발시켰다. 얻어진 오일을 물에 용해시키고 진한 암모니아 수용액을 가해 pH 10이 되도록 하였다. 수상을 에테르로 추출하고 유기상은 황산마그네슘으로 건조시킨후, 오일이 될 때까지 증발시켰다. 얻어진 오일을 순수 에탄올 (180㎖)에 용해하고 에틸 브로모아세테이트 (7.7㎖)와 탄산칼륨 (10.2g)을 부가하였다. 반응 혼합액을 2시간동안 환류시킨 다음 실온에서 하루밤동안 교반하고, 오일이 될 때까지 증발시켰다. 얻어진 오일에 물 (0.5ℓ)를 가하고 에테르 (2×300㎖)로 추출하였다. 추출된 에테르상을 혼합하여 황산마그네슘으로 건조 시킨 후 오일이 될 때까지 증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트와 석유 에테르 (1:1) 혼합액을 용출액으로 사용하여 플래시 크로마토그래피법으로 분리정제하였다. 용리된 생성물 분획을 오일이 될 때까지 증발시켰다. 생성물의 수득량은 10 g (수율 42 %)이었다. MS(El+): m/z 399(M+, 12), 401(M++2, 7), 403(M++4, 2).
실시예 7
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸-5-온 (8):
크실렌 (200㎖)에 용해되어 있는 (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-(에톡시카르보닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산메틸에스테르(7) (22.4g)에, 1M 소디움 에톡사이드 에탄올용액 (63㎖)를 부가하였다. 이 혼합 용액을 증류시켜 온도가 138℃가 되었을 때, 90분간 환류시켰다. 반응 혼합액에 물 (50 ㎖)와 진한 염산 (15㎖)를 부가한 후 16시간 동안 환류시켰다. 다시 반응 혼합액에 물 (200㎖)을 가해 물과의 아제오트로프 증류에 의해 크실렌을 제거하였다. 상기 용액의 부피를 유지하기 위해 이따금 물을 부가하였다. 잔류물에 물을 가해 총 부피가 0.5ℓ가 되게 한 후 진한 암모니아 수용액을 가해 pH 10이 되도록 하여, 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과한 후 에테르 (50㎖)로 세척하였다. 생성물의 수득량은 13g (수율 78%)이고 융점은 176-182℃이었다.
실시예 8
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온 (8) (0.29g)과 메톡실아민 하이드로클로라이드 (0.09g)을 순수에탄올 (50㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합액을 4시간 동안 환류시킨 다음 오일이 될 때까지 증발시켰다. 얻어진 오일을 물 (50㎖)에 현탁시키고 진한 암모니아 수용액을 가해 pH 10으로 만든 다음, 에테르로 추출하였다. 추출된 에테르상을 황산마그네슘으로 건조시킨후, 오일이 될 때까지 증발시켰다. 증발후 잔류물을 순수에탄올에 용해시킨 다음 0.4M 푸말산 순수에탄올 용액 (1.9㎖)을 가하고, 포말상이 될 때까지 상기 용액을 증발시켰다. 생성물의 수득량은 0.29g (수율 66%)이고 융점은 143-146℃이었다.
실시예 9
(1R,2R,3S,5S)-3-(4-클로로페닐)-8-(에톡시카르보닐에틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산메틸에스테르 (11):
(1S,2S,4S,7R)-2-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산메틸에스테르 (1c) (23g)을 무수 1,2-디클로로에탄 (100㎖)에 용해시키고, 여기에 1-클로로에틸 클로로포메이트 (12 )을 부가하였다. 반응 혼합액을 4.5시간동안 환류시킨 다음, 오일이 될 때까지 증발시켰다. 증발후 잔류물을 메탄올 (100 ㎖)에 용해시키고 1시간 동안 환류시켰다. 다음, 반응 혼합액을 오일이 될 때까지 증발시킨후, 얻어진 오일을 물에 용해시키고 25% 암모니아 수용액을 가하여 pH가 10이 되도록 하였다. 상기 용액을 에테르로 추출하여 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일이 될 때까지 증발시켰다. 이것을 실온에 방치하여 결정으로 만들었다. 얻어진 결정 고체를 순수에탄올 (200㎖)에 용해시킨 후, 탄산칼륨 (15g)과 에틸 3-브로모프로피오네이트 (12㎖)를 부가하였다. 반응 혼합액을 3시간 동안 환류시킨 후 오일이 될 때까지 증발시키고 여기에 물과 에테르를 부가하였다. 에테르상을 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켜 오일이 될 때까지 증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔 (300g)과 에틸 아세테이트를 용출액으로 이용하여 플래시 크로마토그래피법으로 분리정제 하였다. 용리된 생성물 부분을 오일이 될 때까지 증발시켰다. 생성물의 수득량은 24g (수율 80%)이었다. MS(El+): m/z 379(M+, 52), 381(M+ +2,17), 383(M+ +4,2).
실시예 10
(1S,2S,4S,7R)-2-(4-클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.0 4,8 ]운데칸--11-온(12):
(1R,2R,3S,5S)-3-(4-클로로페닐)-8-(에톡시카르보닐메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산메틸에스테르 (10) (3.15g)을 무수 크실렌 (20㎖)에 용해시킨후 여기에 소디움 하이드라이드 (0.35g, 오일에 60%로 분산)을 부가하였다. 반응 혼합액을 4시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하고 분쇄한 얼음과 4N 염산(15㎖)를 부가하였다. 얼음이 녹고 상이 분리되면, 수상을 에테르 (2×50㎖)로 세척하였다. 진한 암모니아 수용액을 가해 pH가 10이 되도록 한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출한 유기상을 염수(brine)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨후, 오일이 될 때까지 증발시켰다. 얻어진 오일에 진한 염산 (20㎖)와 에탄올 (96%)을 가해 완전히 용액으로 만들었다. 다음, 반응 혼합액을 16시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각한 다음 분쇄한 얼음과 진한 암모니아용액을 가해 pH가 10이 되도록 하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일이 될 때까지 증발시켰다. 얻어진 오일에 에탄올 (96%)을 가해 결정화시켰다. 생성물의 수득량은 0.24g (수율 11%)이고 생성물의 융점은 156.5-157.7℃이었다.
실시예 11
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸-5-올(13):
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온 (8) (1g)을 메탄올에 용해시키고, 여기에 소디움 보로하이드라이드 (0.26g)을 부가하였다. 반응 혼합액을 실온에서 30분간 교반시킨 다음, 물 (0.5㎖)가하고 증발시켜 무수물로 만들었다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (200㎖)와 1M 소디움 히드록시드용액 (50㎖)를 부가하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 포말상이 될 때까지 증발시켰다. 생성물의 수득량은 0.67g (수율 66%)이고, 생성물의 융점은 203-205℃ 이었다.
푸마레이트
상기 표제 화합물 (7.gb, 25.5mmol)을 메틸알콜에 용해시키고, 여기에 푸말산 (3g, 16mmol) 메틸알콜 용액을 부가하였다. 상기 혼합용액이 맑아질 때까지 가열하여 환류시켰다. 다음, 용액을 얼음/물 용기에서 냉각하면 상기 표제 화합물의 푸말산염이 침전되고, 이 침전물을 순수에틸알콜 (150㎖)와 물 (46㎖) 혼합용액으로 재결정화 하였다. 생성물의 수득량은 5.42g 이고 융점은 250-251℃ 이었다.
실시예 12
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데크-5-일-아세테이트 (14):
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올(13) (1g, 3.3mmol)을 빙초산 (5㎖)에 용해시키고, 여기에 진한 염산 (5㎖)을 부가하였다. 상기 반응 혼합액을 90분간 가열환류 시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 25% 암모니아 수용액을 부가해 pH가 9.5가 되도록 하여, 수상을 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르상을 오일이 될 때까지 농축시켜, 잔류물을 실리카겔과 디클로로메탄/아세톤/메틸알콜 4/1/1을 용출액으로 이용하여 크로마토그래피법으로 분리정제하였다. 분리된 생성물 부분을 오일상으로 농축시킨 후, 농축된 오일을 디에틸에테르/메틸알콜에 용해시켰다. 여기에 푸말산 (0.14g, 1.2mmol) 메틸알콜용액을 부가하고, 백색결정 침전이 생기자마자 생성물을 여과 분리하였다. 생성물의 수득량은 0.36g (수율 24%)이었고 융점은 214-216℃ 였다.
실시예 13
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데크-5-일-메탄설페이트 (15):
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올(13) (1g, 3.3mmol)을 디클로로메탄 (150㎖)에 용해시키고, 여기에 메탄설포닐 클로라이드 (0.3㎖, 3.7mmol)과 트리에틸아민 (1.6㎖, 12mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합액을 실온에서 질소 분위기하에 1시간동안 교반한 다음 오일상으로 농축시켰다. 농축된 오일에 4M NaOH와 디클로로에탄을 부가하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 포말상으로 농축시켰다. 생성물의 수득량은 0.61g (수율 48%)이었고 생성물의 융점은 139-141℃ 였다.
실시예 14
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸 (16):
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올(13) (1.3 , 4.4mmol)을 무수테트라히드로푸란 (30㎖)에 용해시키고, 여기에 포타슘 t-부톡사이드 (1.54g, 13.8mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합액을 실온에서 질소 환경하에 45분간 교반한 다음 -70℃로 냉각하였다. 디에틸설페이트 (4.3㎖, 무수테트라히드로푸란중 1M로 존재)를 부가하는데, 이 때 온도가 -65℃를 초과하지 않을 정도의 속도로 부가하였다. 다음, 반응 혼합액을 상기 온도에서 1시간동안 교반하여 온도가 실온으로 되게 한 후, 물 (50㎖)를 부가하고 디에틸에테르 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 추출된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 오일로 농축시켰다. 얻어진 오일은 실온에 방치하면 바로 결정으로 된다. 생성물의 수득량은 0.32 g (수율 24%)이었고 생성물의 융점은 119.2-120.3℃이다.
실시예 15
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-에톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸푸말레이트(17):
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올(13) (2g, 6.7mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 (40㎖)에 용해시키고, 여기에 포타슘 t-부톡사이드를 부가한 후 실온에서 질소 분위기하에 1시간 동안 교반하였다. 온도를 -70℃로 냉각시키고 디에틸설페이트를 부가하였다. 이때 온도가 -65℃를 초과하지 않을 정도의 속도로 부가하였다. 반응 혼합액을 상기 온도에서 2시간동안 교반하여 실온까지 온도를 올린 후, 물 (50㎖)를 부가하고 디에틸에테르 (3×100㎖)로 추출하였다. 추출된 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 오일이 될 때까지 농축시켰다. 농축된 오일을 메틸알콜에 용해시키고 푸말산 (0.6g, 5.2mmol)메틸알콜 용액을 부가하여 생성물을 침전시켰다. 생성물의 수득량은 2g (수율 67%)이었고 생성물의 융점은 164.1-165.9℃ 이었다.
실시예 16
에틸-2-[(1R,3S,5R)-3-(4-클로로페닐)-2-메톡시카르보닐-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]아세테이트 (18):
메틸(1R,3S,5R)-3-(4-클로로페닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (10) (0.88g, 0.31mol)을 순수에틸알콜 (약 600㎖)에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 (55.2g, 0.4mol)와 에틸 브로모아세테이트 (66.3g, 0.4mol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합액을 2시간 동안 가열환류시킨 후, 오일이 될 때까지 농축시켰다. 농축 잔류물을 실리카겔과 에틸아세테이트를 이용해 크로마토그래피로 분리정제 하고, 오일이 될 때까지 농축시켰다. 생성물의 수득량은 98g (수율 87%)이었다.
실시예 17
(1S,3S,4,S8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-푸말레이트(19):
에틸-2-[(1R,3S,5R)-3-(4-클로로페닐)-2-메톡시카르보닐-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]아세테이트(18) (42.8g, 0.12mol)을 톨루엔 (400㎖)에 용해시키고, 이 용액을 가열환류시켰다. 덴-스탈크 트랩 (Dean-stark trap)으로 용매를 수집하여 용액내 물이 더 이상 남아있지 않게 하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 소디움 메톡사이드 (65㎖, 2.1M 메틸알콜 용액, 0.14mol)를 부가하였다. 온도가 100℃가 될 때까지 반응 혼합액을 증류하고 실온에서 하루밤 동안 방치한 다음 농축시켰다. 농축된 잔류물에 에틸알콜 (100㎖)을 부가하고 오일이 될 때까지 농축시켰다. 농축된 잔류물에 4M 염산 (35㎖, 0.14mol)을 부가하고 2시간 동안 가열환류 시켰다. 반응 혼합액을 실온으로 냉각한 후, 25% 암모니아 수용액을 가해 pH가 10이 되도록 하였다. 백색 화합물이 침전되었고 침전물을 여과분리 하였다. 분리된 고체는 톨루엔 (200㎖)을 이용하여 재결정하였다. 재결정 생성물의 수득량은, 백색 결정으로서 16g (수율 52%)이었다. 결정의 일부 (0.78g, 3mol)를 순수 에틸알콜 (25 ㎖)에 용해시키고 여기에 푸말산 (0.45g, 3.8mol)과 순수 에틸알콜 (5㎖)을 부가하였다. 반응 혼합액을 가열하여 완전히 용해시킨 다음, 5℃로 냉각하였더니 생성물이 침전하였고, 이 침전물을 여과분리 하였다. 생성물의 수득량은 베이지색 결정으로서 0.99g (수율은 유리염기에 대해 88%)이었고 생성물의 융점은 205-206℃ 이었다.
실시예 18
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸-5-올-푸마레이트(20):
상기 화합물(20)의 유리염기를 (1S,3S,4S,8R)-3-(4,3-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올의 제조방법과 유사하게 제조하였다. 상기 푸마레이트 염 화합물(20)을 제조하기 위해, 상기 화합물의 유리염기 (0.7g, 2.7mmol)를 에틸알콜 (10㎖, 96%)에 용해시킨 후, 여기에 푸말산 (0.35g, 3mmol) 에틸알콜 용액(15㎖, 96%)을 부가 하였다. 상기 화합물(20)이 침전되었고 침전물을 여과분리하였다. 생성물의 수득량은 백색 결정으로서 0.9g (수율 80%)이었고 생성물의 융점은 230-231℃이었다.
실시예 19
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-5-에톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸(21):
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-에톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸 화합물의 제조방법과 유사한 방법으로 상기 화합물(21)을 제조하였다. 생성물의 수득량은 0.31g (수율 36%)이었고 생성물의 융점은 72-74℃ 이었다.
실시예 20
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸-5-온-O-벤질옥심(22):
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-메틸옥심(9) 화합물의 제조 방법과 유사한 방법으로 상기 화합물(22)을 제조하였다. 생성물의 수득량은 0.51g (수율 25%)이었고 융점은 125.3-126.4℃ 였다.
실시예 21
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸-5-온-O-알릴옥심푸마레이트 (23):
상기 표제 화합물의 유리염기는 (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-메틸옥심(9)와 유사한 방법으로 제조하였다. 상기 표제 화합물의 유리염기 (1g, 2.8mmol)를 에틸알콜에 용해시키고 여기에 푸말산 (0.35g, 3mmol)을 부가하였다. 다음, 반응 혼합액을 포말상으로 농축시켰다. 생성물의 수득량은 0.97g (수율 42%)이었고 생성물의 융점은 45-52℃ 이었다.
실시예 22
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸-5-온-옥심(24):
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-메틸옥심(9) 화합물의 제조 방법과 유사한 방법으로 상기 화합물(24)을 제조하였다. 생성물의 수득량은 밝은 갈색 결정으로서 0.5g (수율 32%)이었고 생성물의 융점은 143.9-144.7℃ 이었다.
실시예 23
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸-5-온-O-t-부틸-옥심 푸마레이트(25):
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-메틸옥심(9) 화합물의 제조 방법과 유사한 방법으로 상기 화합물(25)을 제조하였다. 생성물 푸마레이트염의 수득량은 밝은 회색 결정으로서 0.51g (수율 21%)이었고 생성물의 융점은 234-236℃ 이었다.
실시예 24
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸-5-온-O-에틸옥심 푸마레이트(26):
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-메틸옥심(9) 화합물의 제조 방법과 유사한 방법으로 상기 화합물(26)을 제조하였다. 상기 화합물 (26)의 유리염기 (0.77g, 2.3mmol)을 메틸알콜에 용해시키고, 여기에 푸말산 (0.29g, 2.5mmol)을 부가한 후, 반응 혼합액을 건조상태로 농축시켰다. 생성물의 수득량은 밝은 베이지색 고체로서 0.52g (수율 23%)이었고 생성물의 융점은 62-69℃ 이었다.
실시예 25
(1S,3S,4S,8R)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸푸마레이트(27):
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올(13) (2g, 6.7mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액 (40㎖)에 포타슘 t-부톡사이드 (2.4g, 21mmol)을 부가하였다. 반응 혼합액을 실온에서 질소 분위기하에 90분간 교반한 후 -70℃로 냉각시킨 다음, 온도를 -65℃로 유지하면서 알릴브로마이드 (0.8g, 6.6mmol)를 적가하였다. 이 온도에서 반응 혼합액을 2시간 동안 교반한 후 온도를 실온으로 한 후 물 (50㎖)을 부가하였다. 디에틸에테르 (2×100㎖)로 상기 혼합액을 추출하고 추출된 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 오일이 될 때까지 농축시켰다. 농축된 오일을 디에틸에테르 (10㎖)에 용해시키고 푸말산 (0.49g, 4.2 mmol)메틸알콜용액을 부가하고, 오일이 될 때까지 농축시켰다. 농축된 오일을 디에틸에테르중에서 갈면 상기 화합물(27)이 침전물로 얻어지며, 이 침전물을 여과분리 하였다. 생성물의 수득량은 백색 결정으로서 1.77g (수율 58%)이었고 생성물의 융점은 150.5-152.2℃ 이었다.
실시예 26
에틸(1S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데크-5-일리덴]아세테이트 푸마레이트(28):
트리에틸 포스포노아세테이트 (2.51g, 11.2mmol)에 소디움 하이드라이드 (60 % 미네랄오일 분산액 0.5g, 11.2mmol)과 무수 톨루엔의 혼합액을 질소 분위기하에서 적가하였다. 상기 반응 혼합액을 실온에서 30분간 교반한 다음, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온(8) 화합물 (3.3g, 11.1mmol) 부가하였다. 이 반응 혼합액을 여과한 후, 얻어진 여과물을 농축하였다. 농축된 잔류물을 실리카겔과 디클로로메탄/메틸알콜/아세톤, 4/1/1을 이용하여 크로마토그래피로 분리정제 하였다. 분리된 생성물 부분을 오일이 될 때 까지 농축시켜 1.22g (수율 30%)을 얻었다. 얻어진 오일의 일부 (0.36g, 1mmol)을 디에틸에테르에 용해시키고 푸말산 (0.13g, 1.1mmol) 메틸알콜용액을 부가하였다. 다음, 반응 혼합액을 오일이 될 때까지 농축시키고, 농축된 오일을 디에틸에테르를 가하여 교반하였더니 목적하는 상기 화합물 (28)이 침전물로 얻어졌다. 생성물의 수득량은 백색 결정으로서 0.37g (수율은 유리염기에 대해 77%)이었고 생성물의 융점은 158-159℃ 이었다.
실시예 27
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데칸-5-온옥심 하이드로클로라이드(29):
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온(19) (4g, 15.3mmol)을 순수 에틸알콜 (40㎖)에 용해시키고, 히드록실아민 하이드로클로라이드 (1.3g, 18.4mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합액을 90분간 가열환류 시킨 다음, 히드록실아민 하이드로클로라이드 (0.2g, 2.9mmol)을 더 부가하고 2시간 동안 가열환류시켰다. 다음, 이 반응 혼합액을 얼음/물 용기에서 교반시켰다. 상기 목적 화합물 (29)이 침전물로 얻어졌고 여과분리하여 얻은 수득량은 3.93g (수율 82%)이었다. 이 고체 생성물중 일부 (1g, 3.2mmol)에 대해 에틸알콜 (약 25㎖)과 물 (약 5㎖)을 이용하여 결정화 시켰다. 수득량은 0.6g (결정화 수율 60%)이었고 융점은 284-285℃ 였다.
실시예 28
N1-[(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데크-5-일]아세트아미드(30):
(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-옥심 하이드로클로라이드 (29) (3.13g, 10mmol)을 메틸알콜 (300㎖)에 용해시키고, 여기에 소정량의 라니-니켈 (50% 슬러리형태의 수용액)을 부가하였다. 상기 반응 혼합액을 수소 분위기하에서 (수소 0.62ℓ, 26mmol 사용) 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 여과기 (Hyflo Super Cel, 미국)로 여과하고, 여과물을 건조상태가 될 때까지 농축시켰다. 농축된 잔류물에 물 (150㎖)과 25% 암모니아 수용액을 가해 pH가 10이 되도록 하였다. 디에틸에테르 (3×100㎖)와 디클로로메탄 (100㎖)으로 수상을 추출하였다. 유기상 추출액을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 다시 건조상태가 될 때까지 농축시켰다. 농축된 잔류물을 물 (20㎖)과 염산 (5㎖, 4M, 20mmol)에 용해시키고 얼음/물 용기중에서 교반하고, 무수아세트산 (8.6g, 85mmol)과 아세트산 나트륨(8g, 98mmol)을 부가하였다. 반응 혼합액을 얼음/물 용기중에서 2시간동안 교반시키고 반응 혼합액을 여과하였다. 여과물에 25% 암모니아 수용액을 가해 pH가 10이 되도록 하여 고형 침전물을 얻었다. 침전물을 여과분리하여 실리카겔상과 디클로로메탄/메틸알콜/아세톤 4/1/1을 이용하여 크로마토그래피로 분리정제 하였다. 생성물 분획을 실온에 방치하여 결정으로 얻었다. 생성물의 수득량은 0.54g (수율 18%)이었고 생성물의 융점은 122-123.5℃ 이었다.
실시예 29
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.0 4,8 ]데크-5-일-아민 푸마레이트(31):
소디움 보로하이드라이드 (0.81g, 21.5mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 현탁시켜 질소 분위기에서 교반하였다. 여기에 트리풀루오로아세트산 (2.45 g, 21.5mmol)을 무수 테트라히드로푸란 용액 (5㎖)을 10분간에 걸쳐 적가한 다음 실온에서 20분간 교반하였다. 상기 반응 혼합액에 (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-메틸옥심(9) (1.4g, 4.3mmol)의 무수 테트라히드로푸란 용액 (5㎖)을 20분간에 걸쳐 부가하였다. 실온에서 30분간 교반한 다음 2시간 동안 가열환류 시켰다. 반응 혼합액을 실온으로 냉각시킨 후 물 (10㎖)을 부가하고 1시간 동안 교반한 다음, 용매가 물만 남아있을 때 까지 농축시켰다. 디클로로메탄 (50㎖)로 추출하고 추출된 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 포말상이 될 때까지 농축시켰다. 생성된 수득량 1.22g (수율 95%)중 일부를 (0.5g, 1.7mmol)를 메틸알콜 (10㎖)에 용해시키고 푸말산 (0.025g, 1.77mmol)을 부가하였다. 반응 혼합액을 포말상이 될 때까지 농축시키고 디에틸에테를 가해 교반한 후 여과하였다. 여과된 생성물을 여과기상에서 건조시켰다. 생성물의 수득량은 0.35g (수율 20%)이었고, 생성물의 융점은 208-211℃ 이었다.

Claims (11)

  1. 하기 [화학식 1]의 화합물, 또는 그 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 이들의 N-옥사이드.
    [화학식 1]
    여기서,
    X와 Y가 함께 =O, =S, =NOR2, =CR3R4, =N-CN, =N-NR7R8, -(CH2)m-, 또는 W'-(CH2)p-W"-를 형성하거나, 또는 X와 Y중 하나는 수소이고 나머지 하나는 -OR5, SR5, 또는 -NR5R6이고;
    Z는 수소 또는 -COOR9이고;
    R3와 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 또는 -(CH2)q-COOR2이고;
    R2, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아릴알킬, -CO-알킬, 또는 -SO2-알킬이고;
    R7과 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
    R9는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아릴알킬이며;
    여기서, 상기 아릴기는 수소, CF3, CN, 알콕시, 시클로알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 한번 또는 그 이상 치환 가능한 기이고;
    W'과 W"은 상호 독립적으로 O 또는 S이고;
    n은 1,2,3, 또는 4이고;
    m은 2,3,4, 또는 5이고;
    p는 1,2,3,4, 또는 5이고;
    q는 0,1,2,3, 또는 4임.
  2. 제1항에 있어서,
    (1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-온,
    (1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-올,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-메틸옥심,
    (1S,2S,4S,7R)-2-(4-클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-온,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일 아세테이트,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일 메탄 설페이트,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-에톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-5-에톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-벤질옥심,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-알릴옥심,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-옥심,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-t-부틸옥심,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-에틸옥심,
    (1S,3S,4S,8R)-5-알릴옥시-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸,
    에틸(1S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일리덴]아세테이트,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온 옥심,
    N1-[(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일]아세트아미드, 또는
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일 아민,
    또는 약학적으로 허용되는 이들의 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 치료 유효량의 제 1항 또는 제 2항의 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 약물 운반체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  4. 인간을 포함한 살아있는 동물의 중추신경계에서의 모노아민계 신경전달물질의 재흡수 저해와 관련된 장애 또는 질환의 치료를 목적으로 하는 약제의 활성 성분인 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물.
  5. 인간을 포함한 살아있는 동물의 중추신경 시스템에서의 세로토닌 재흡수 억제와 관련된 장애 또는 질환의 치료를 목적으로 하는 약제의 활성성분인 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물.
  6. 우울증 및, 우울증 관련 질환으로서 가성치매 또는 간저증후군, 강박증, 공포증, 기억력 감퇴, 주의력결핍 활동항진증, 비만증, 불안증 및 식욕장애를 치료하기 위한 약제의 활성성분인 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
    (1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-온,
    (1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-디클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-올,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-메틸옥심,
    (1S,2S,4S,7R)-2-(4-클로로페닐)-8-아자트리시클로[5.4.0.04,8]운데칸-11-온,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일 아세테이트,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일 메탄 설페이트,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-5-에톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-5-에톡시-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-벤질옥심,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-알릴옥심,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-옥심,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-t-부틸옥심,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온-O-에틸옥심,
    (1S,3S,4S,8R)-5-알킬옥시-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸,
    에틸(1S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일리덴]아세테이트,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데칸-5-온 옥심,
    N1-[(1S,3S,4S,8R)-3-(4-클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일]아세트아미드, 또는
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리시클로[5.3.0.04,8]데크-5-일 아민,
    또는 약학적으로 허용되는 이들의 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 인간을 포함하는 살아있는 동물의 모노아민 신경전달물질의 재흡수 억제와 관련된 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 치료 방법이 치료 유효량의 제 1항 화합물을 인간을 포함하는 동물의 생체에 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  9. 인간을 포함하는 살아있는 동물의 세로토닌의 재흡수 억제와 관련된 질환 또는 증상을 치료하는 방법에 있어서, 상기 치료 방법이 치료 유효량의 제1항의 화합물을 인간을 포함하는 동물의 체내에 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 상기 질환은 우울증 및, 우울증 관련 질환으로서 가성치매 또는 간저증후군, 강박증, 공포증, 기억력 감퇴, 주의력결핍 활동항진증, 비만증, 불안증 및 식욕장애임을 특징으로 하는 치료 방법.
  11. 제 1항의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 하기 [화학식 2]의 화합물의 고리를 폐환함으로써, 하기 [화학식 3]의 구조를 가지는 융합구조 트로판 고리를 형성시키는 단계, [화학식 3]의 화합물을 임의적으로 본 발명의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계, 및/또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 2]
    여기서, n과 R1은 제 1항에서 정의한 바와 같음.
    [화학식 3]
    여기서, n과 R1은 제 1항에서 정의한 바와 같음.
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