JP2005536522A - ジアザビシクロノナン及び−デカン誘導体並びにこれをオピオイドレセプターリガンドとして使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、オピエートレセプターに作用する新規化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、通常の末梢に作用する鎮痛薬に関与する、望まれない副作用を実質上回避する化合物を提供することである。別の目的は、μ オピオイドレセプターに選択的に結合する化合物を提供することである。
で表わされる化合物、そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
また、別の局面で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態 -----この疾患、障害又は病態はオピオイドレセプターのモジュレーションに応答する -------- を治療、予防又は緩和する方法であって、当該方法がこれを必要とする上記動物生体に, 本発明の化合物、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与する工程を含む、上記治療、予防又は緩和する方法に関する。
ジアザビシクロノナン及び-デカン誘導体
その第一の局面で, 本発明は一般式 I,
Q は-CH2-CH2- 又は-CH2-CH2-CH2-であり、
R1 及び R2 のうちの1つは-CH2-CH2-CH2-R3, -CH2-CH=CH-R3 又は-CH2-C≡C-R3 であり、
この際R3 はアリール又はヘテロアリールであり、
このアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ, トリフルオロメチル, アルコキシ, シクロアルコキシ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルケニル及びアルキニルより成る群から選ばれた置換基1個以上によって置換されている、
そして
R1 及び R2 のうちの他方は-CO-R4であり、
この際R4 はアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アリール, 又はアリールアルキルである。}
で表わされる化合物、そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Qは-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-であり、
R1及びR2 のうちの1つは-CH2-CH=CH-R3又は -CH2-C≡C-R3 (式中、R3 はフェニルである。)であり、そして
R1 及びR2のうちの他方が-CO-R4 (式中、 R4 はアルキルである。)である。
(±)-1-[9-(3-フェニル-アリル )-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-3-イル]-プロパン-1-オン;
(±)-1-[10-(3-フェニル-アリル )-3,10-ジアザ-ビシクロ [4.3.1]デシ-3-イル]-プロパン-1-オン;
(±)-1-[3-(3-フェニル-アリル -3,9ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-9-イル]-プロパン-1-オン;
又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩である。
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に(すなわち生理学的に)許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形(±)で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
本発明の化合物を、化学合成に通常の方法、たとえば下記実施例に記載する方法によって製造することができる。本発明で記載される方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
本発明の化合物は、μ, d 及び k オピオイドレセプターに結合するその能力をたとえば例2に記載されているように調べることができる。
もう一つの局面において、本発明は、本発明の化合物の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
別の局面で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態 -----この疾患、障害又は病態はオピオイドレセプターのモジュレーションに応答する -------- を治療、予防又は緩和する方法であって、当該方法がこれを必要とする上記動物生体に,本発明の化合物、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与する工程を含む、上記治療、予防又は緩和する方法を提供する。
通則: 空気に敏感な試薬又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。
をKashman, Y 及び Benary, E, J. Org. Chem., 37, 3778, (1972) にしたがって製造した。
を、9-メチル-3,9-ジアザビシクロ-[4.2.1]-ノナン [Michaels RJ and Zaugg HE, J. Org. Chem., 25, 637, (1960)] にしたがって製造した。
(±)-1-[9-(3-フェニル-アリル )-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-3-イル]-プロパン-1-オン 塩酸塩 (化合物 a)
1-[9-ベンジル-3,9ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-3-イル]-プロパン-1-オン (7.4 g, 23 mmol), エタノール (100 ml, 99%), 炭上に担持されたパラジウム (0.50 g, 10%) の混合物を水素下で1 時間攪拌する。混合物をセライト(celite)によってろ過する。収量4.47 g (100%)。
THF (50 ml)中に9-ベンジル-3,9ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノナン (5.0 g, 23 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (4.35 ml, 25 mmol)を有する混合物を、 THF (10 ml)中に溶解された無水プロピオン酸 (3.2 ml, 25 mmol)に10 分かけて添加する。混合物を室温で1 時間攪拌する。混合物を蒸発させて、水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1M) を添加し、混合物をジエチルエーテル (2 x 50 ml)で抽出する。生成物を油状物として単離する。収量7.4 g (100%)。
(±)-1-[3-tert-ブトキシカルボニル-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-9-イル]-プロパン-1-オン (4.5 g, 16 mmol), トリフルオロ酢酸(10 ml) 及びジクロロメタン (50 ml)の混合物を5 時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml)を添加し、混合物をジクロロメタン(3 x 50 ml) で抽出する。収量1.9 g (79%)。
THF (50 ml)中に(±)-3-tert-ブトキシカルボニル-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノナン (4.5 g, 20 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (3.85 ml, 22 mmol) を有する混合物に、THF (10 ml)に溶解された無水プロピオン酸 (2.82 ml, 22 mmol)を10 分かけて添加する。混合物を室温で1 時間攪拌する。混合物を蒸発させ, 水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1M)を添加し、混合物をジエチルエーテル (2 x 50 ml)で抽出する。生成物を油状物として単離する。収量4.7 g (84%)。
(±)-9-ベンジル-3-tert-ブトキシカルボニル-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノナン (14.2 g, 45 mmol), エタノール (150 ml, 99%), 炭上に担持されたパラジウム (0.5 g, 10%)の混合物を、水素下で1 時間攪拌する。混合物をセライトによってろ過する。収量10.56 g (100%)。
(±)-9-ベンジル-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノナン (10.35 g, 47.9 mmol) トリエチルアミン (7.5 ml, 53 mmol) 及びTHFの混合物に, boc-無水物 (11.5 g, 53 mmol)を徐々に添加する。混合物を30分間反応させる。溶剤を蒸発させる。ジエチルエーテル (100 ml) を添加し、混合物を水 (3 x 50 ml)で洗浄する。収量14.5 g (96%)。
結合データ
化合物をヒト組換えオピエートd-, k- 及びm レセプターを用いる結合アッセイで試験した。アッセイを、Simonin F 等 [Simonin F 等, Mol. Pharmacol., 46(6), 1015-21, 1994], Simonin F 等 [Simonin F 等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92(15), 7006-10, 1995], 及びWang JB 等[Wang JB 等, FEBS Lett., 348(1), 75-9, 1994]によってすでに記載されているように実施した。
Claims (11)
- 一般式 (I)
Q は-CH2-CH2- 又は-CH2-CH2-CH2-であり、
R1 及び R2 のうちの1つは-CH2-CH2-CH2-R3, -CH2-CH=CH-R3 又は-CH2-C≡C-R3であり、
この際R3 はアリール又はヘテロアリールであり、
このアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ, トリフルオロメチル, アルコキシ, シクロアルコキシ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルケニル及びアルキニルより成る群から選ばれた置換基1個以上によって置換されている、
そして
R1 及び R2 のうちの他方は-CO-R4であり、
この際R4 はアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アリール, 又はアリールアルキルである。}
で表わされる化合物、そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩。 - Q が -CH2-CH2-である、請求項1記載の化合物。
-
Q が -CH2-CH2-CH2-である、請求項1記載の化合物。 - R1 及びR2のうちの1つが-CH2-CH=CH-R3(式中、R3 は請求項1に定義された通りである。)である、請求項1-3のいずれか1つに記載の化合物。
- R4 がアルキルである、請求項1-4のいずれか1つに記載の化合物。
- Q が -CH2-CH2- 又は-CH2-CH2-CH2-であり、
R1 及びR2のうちの1つが-CH2-CH=CH-R3又は -CH2-C≡C-R3 (式中、R3 はフェニルである。)であり、そして
R1 及びR2 のうちの他方が-CO-R4 (式中、 R4 はアルキルである。)である、請求項1記載の化合物。 - (±)-1-[9-(3-フェニル-アリル)-3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノン-3-イル]-プロパン-1-オン;
(±)-1-[10-(3-フェニル-アリル)-3,10-ジアザ-ビシクロ [4.3.1]デシ-3-イル]-プロパン-1-オン;
(±)-1-[3-(3-フェニル-アリル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノン-9-イル]-プロパン-1-オン;
又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1 記載の化合物。 - 請求項1-7のいずれか1つに記載の化合物又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を、少なくとも1種の薬学的に許容し得るキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に含む薬学的調合物。
- 請求項1-7のいずれか1つに記載の化合物又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩を、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態の治療、予防又は緩和用薬学的調合物の製造に使用する方法であって、該疾患又は障害又は病態がオピオイドレセプターのモジュレーションに応答することを特徴とする、上記使用する方法。
- オピオイドレセプターのモジュレーションに応答する疾患、障害又は病態が、苦痛, 術後疼痛, 慢性苦痛, 癌性苦痛, 神経障害性苦痛, 分娩及び出産時の苦痛, 薬物嗜癖, 麻薬中毒, コカイン中毒, アルコール依存症, 過敏性腸症候群, 便秘, 悪心, 嘔吐, 掻痒性皮膚病, アレルギー性皮膚炎、アトピー, 摂食障害, アヘン剤過量服用, うつ病, 喫煙, 性機能障害, ショック, 発作, 脊髄損傷, 又は頭部外傷である、請求項9記載の使用する方法。
- ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態 -----この疾患、障害又は病態はオピオイドレセプターのモジュレーションに応答する -------- を治療、予防又は緩和する方法であって、当該方法がこれを必要とする上記動物生体に,請求項1-7のいずれか1つに記載の化合物、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与する工程を含む、上記治療、予防又は緩和する方法。
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