KR100300799B1 - 알킬치환된헤테로사이클릭화합물,이를포함하는약제학적조성물및이의제조방법 - Google Patents

알킬치환된헤테로사이클릭화합물,이를포함하는약제학적조성물및이의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
상기식에서, R, R3및 R4는 각각 앞서 정의한 바와 같다. 당해 화합물은 도파민 재흡수 억제제로서 유용한 약제학적 특성을 갖는다.

Description

[발명의 명칭]
알킬 치환된 헤테로사이클릭 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은, 뚜렷한 약물 남용증 치료, 우울증 치료 및 파킨슨증 치료 활성을 갖는 동시에 바람직하지 않은 부작용이 적게 나타나는 트로판 유도체; 이러한 트로판 유도체의 제조방법; 당해 트로판 유도체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 하나 이상의 트로판 유도체를 인간을 포함하여 살아있는 동물에게 치료학적 유효량으로 투여함으로써 약물 남용증증, 우울증 및 파킨슨증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 약물 남용증, 우울증 및 파킨슨증 치료 활성을 갖는 트로판 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물 남용증, 우울증 및 파킨슨증을 치료하는데 유용한 트로판 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료학적 유효량의 하나 이상의 트로판 유도체를 인간을 포함한 살이있는 동물에게 투여함으로써 약물 남용증, 우울증 및 파킨슨증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
기타의 목적들도 당해 분야의 전문가들에게는 명백할 것이다.
코카인은 각종의 약리작용, 주로 강한 CNS 자극 및 국소 마취 작용을 하는 것으로 익히 공지되어 있다. 이러한 효과에는 높은 독성과 의존성(dependency liability)이 수반된다[참조: R.L. Clarke et al in Journal of Medicinal Chemistry 16(11). 1261-1267(1973)]. 의존성은, 강한 도파민 방출 특성과 함께 코카인의 강력한 자극 활성, 단기의 작용 및 작용의 급속한 개시의 조합과 관련있는 것으로 생각된다. 코카인이 강력한 도파민 재흡수 억제 활성을 지닌다는 것도 널리 공지되어 있다. 도파민 재흡수 억제를 선택적으로 장기간 지속시키는 특성을 가지면서도 도파민 방출 특성이 전혀 없는 화합물이 새로운 형태의 우울증 치료제 및 파키슨증 치료제로서 매우 유용할 것이다. 이러한 화합물은 또한 약물 중독증의 치료, 특히 코카인 중독 또는 남용증의 치료에 매우 유용할 것이다.
수년 동안, 코카인의 특성을 최적화시키기 위한 수 많은 시도가 이루어져 왔다. 코카인 및 그 이성체에 대한 많은 유도체 화합물들이 합성되었다[참조: R.L Clarke et al in Journal of Medicinal Chemistry 16(11), 1261-1267(1973) 및 F.lvy Caroll et al in Journal of Medicinal Chemistry 34, 883-886(1991)]. 이러한 유도체들 그리고 상기 알. 엘. 클라크(R.L. Clarke)의 문헌에 기재된 가장 특징적이랄 수 있는 유도체들중의 대부분은 매우 강한 자극성 화합물이며 매우 강한 도파민 재흡수 억제제인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 지금까지 합성된 코카인 유도체중에는 바람직하지 못한 부작용을 전혀 갖고있지 않은 것은 하나도 발견되지 않았다. 알.엘. 클라크 등의 상기 문헌의 제1265면에는 관련성이 가까운 화합물(시스 이성체인 코카인)의 에난티오머(트랜스 이성체)는 자극성이 아닌 것으로 기술되어 있으며, 또한 동일면에 2-카복시 작용기를 축 방향(시스 이성체)배위로부터 평행 배위(트랜스 이성체)로 이동시키는 경우에는 이동 스크린(locomotor screen)에 서는 비활성이지만(>256mg/kg) 약간의 자극을 일으키는 것으로 나타난 화합물을 수득하는 것으로 기술되어 있다. 문헌[참조: P. C. Meltzer et al in Journal of Medicinal Chemistry, 36(7), 855-862(1993)]에는 상기 트랜스 이성체가 생물학적으로 비활성인 것으로 기술되어 있다.
상기 문헌 전반에 걸쳐서, 코카인을 유도시키는 모든 노력은 또 다른 시스이성체(코카인)를 합성함으로써 도파민 재흡수 억제 특성과 리간드 친화도를 최적화시키는데 주안점을 두어 왔는데, 이것은 의심할 여지없이 이러한 화합물이 각종의 결합 검정에서 가장 강력한 리간드일 뿐만 아니라 가장 강력한 도파민 재흡수 억제제인 것으로 밝혀졌기 때문이다. 이것은 또한 문헌[참조: F. Ivy Carroll et al in J. Chem. Soc. Chem. Commun. pp. 44-46(1993)]에 기술된 사항들을 포함한다.
본 발명의 발명자들은 알. 엘. 클라크 등의 문헌에 기술된 화합물에 과학적인 흥미를 갖게 되었고 클라크 등에 의해 13번으로 지정된 화합물(Win 35,428)을 합성하기로 결정하였다. Win 35,428의 합성중 본 발명자들은 Win 35,428의 트랜스 이성체를 부산물로서 분리하였다. 이 에피머성 화합물(epimeric compound)을 둘다 조심스럽게 성상확인을 하는 중에, 놀랍게도, 트랜스 이성체는 도파민 재흡수 억제제로서 시스 이성체(Win 35,428)에 비하여 50배 정도 덜 강력하지만, Win 35,428와 대조적으로, 시험된 모든 관련 용량 수준에서 비정상 상동성 행동(stereotyped behaviour)에 의해서 뿐만 아니라 흥분성 운동활성 및 후미반응(rearing response)으로 측정된 부작용이 필수적으로 또는 전적으로 나타나지 않을 뿐만 아니라, 이러한 화합물은, Win 35,428과 코카인 모두와는 상당히 대조적으로, 필수적으로 도파민 방출 특성을 나타내지 않는다는 사실도 밝혀냈다.
이러한 새롭고도 놀라운 발견은 본 발명의 발명자를 고무시켜서 다종의 Win 35,428 유도체, 이의 이성체 및 또한 관련성이 보다 적은 화합물을 합성하게 하였다.
그 결과, 문헌 전반에 걸쳐 나타나는 바와 같은 시스 이성체보다는 트랜스 이성체를 선택하고, 기타의 각종 치환제 및 입체적으로 큰 각종의 가장 명백한 치환체로 Win 35,428의 CO2Me 그룹을 치환함으로써, 일시에 또는 동시에 화합물의 도파민 재흡수 억제 특성을 유지시키고 향상시킬 수 있으며 또한 비정상 상동성 행동(abnormal stereotyped behavior) 뿐 아니라 흥분성 운동활성(excitory locomotor activity) 및 후미반응(rearing response) 형태의 부작용을 감소 또는 제거시킬 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다. 당해 화합물은 도파민 방출 특성이 전혀 없다는 사실도 발견하였다. 가장 놀라운 것은, 당해 화합물이 강한 파키슨증 및 우울증 치료 활성을 나타낸다는 사실이다.
본 발명은 특히, 단독 또는 조합된 하기 용도를 포함한다.
본 발명은 중추신경계에서 도파민 재흡수 억제와 관련한, 살아있는 동물(인간 포함)의 장애 또는 질병 치료용 약제를 제조하기 위한, 다음 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다:
상기식에서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, R3은 5위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나, 3위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이며, R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐: 3,4-메틸렌디옥시 페닐: 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질: 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴: 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
또한, 본 발명은 우울증 또는 파키슨증 치료용 약제를 제조하기 위한, 다음 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다:
상기식에서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, R3은 5위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나, 3위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이며, R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
또한, 본 발명은 약물 중독 및/또는 남용 치료용 약제를 제조하기 위한, 다음 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물. 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의염의 용도에 관한 것이다:
상기식에서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, R3은 5위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나, 3위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이며, R4는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
또한, 본 발명은 코카인 및/또는 암페타민 중독증 및/또는 남용증 치료용 약제를 제조하기 위한, 다음 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다:
상기식에서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, R3은 5위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐;또는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나, 3위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이며, R4는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐 CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
특히, 위의 용도에는 (1R,2R,3S)-2-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-메틸페닐)-트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-(4-페닐-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트리판 또는 (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)트로판인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염이 사용된다.
본 발명은 또한, 다음 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
상기식에, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, R3은 5위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사다아졸-3-일이거나, 3위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐 CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이며, R4는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
특히, (1R,2R,3S)-2-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-메틸페닐)-트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-(4-페닐-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판 또는 (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)트로판인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염이 언급된다.
또한, 본 발명은 위에서 언급한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 마이클형 1,4 부가 반응시켜 1단계 공정으로 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하여, 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기식에서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, R3은 5위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나, 3위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이며, R4는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시 페닐; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3,CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이고, A는 대응물로서 카바니온(carbanion)을 생성시키는, Li, MgX(여기서, X는 할로겐이다) 및 CuLi를 포함하는 반응성 작용기이다.
위에서 언급한 방법에서는, 특히 (1R,2R,3S)-2-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-메틸페닐)-트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-(4-페닐-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판 또는 (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)트로판인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염이 제조된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 무기 및 유기산 부가염[예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 설페이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 신나메이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 톨루엔-p-설포네이트, 포르메이트, 말로네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 살리실레이트 및 아세테이트]을 포함한다. 이러한 염은 당해 분야에 공지된 방법으로 형성된다.
기타의 산[예: 옥살산]은, 자체로는 약제학적으로 허용 되지 않지만, 본 발명의 화합물을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조 하는데 유용할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬또는 요오드이고 브롬이 바람직하다.
알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있거나 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬일 수 있으며, 이에 제한되지는 않지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3-부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 포함하고, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 바람직한 그룹이다.
알케닐은 하나의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 그룹을 의미하며, 예를 들면, 이에 제한되지는 않지만 에틸렌, 1,2- 또는 2,3-프로필렌, 1,2-, 2,3- 또는 3,4-부틸렌 이다.
알키닐은 하나의 삼중결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 그룹을 의미하며, 예를 들면, 이에 제한되지는 않지만 에티닐, 2,3-프로핀일, 2,3- 또는 3,4-부틴일이다.
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬을 의미한다.
사이클로알킬알킬은 위에서 언급한 바와 같은 사이클로 알킬 및 위에서 언급 한 바와 같은 알킬을 의미하며, 예를 들면, 사이클로프로필메틸을 의미한다.
알콕시는 0-알킬이고, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
아미노는 NH2또는 NH-알킬 또는 N-(알킬)2[여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같다]이다.
아릴은 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 모노사이클릭 그룹이다. 이러한 아릴 그룹은, 예를 들면, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함한다.
i.p.는 공지된 투여경로인 복강내 투여를 의미한다.
p.o는 공지된 투여경로인 경구 투여를 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매[예: 물, 에탄올 등]로 용매화될 뿐만 아니라 용매화되지 않은 상태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서의 용매화되지 않은 형태와 동일한 것으로 간주된다.
당해 분야의 전문가들은 본 발명의 화합물중의 일부가 하나 이상의 키랄 중심을 포함하고 이러한 화합물은 한 쌍의 광학 이성체(에난티오머) 형태로 존재한다는 것을 인식하게 될 것이다.
본 발명은 이러한 모든 이성체 및 라세미체 혼합물을 포함하는 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물중의 일부는 라세미체 형태 뿐만 아니라 (+) 및 (-) 형태로 존재한다. 라세미체 형태는 공지된 방법, 예를 들면, 이의 부분입체이성체 염을 광학 활성산을 사용하여 분리시킨 다음, 광학 활성 아민 화합물을 염기를 사용하여 처리시킴으로써 공지된 방법으로 광학 대장체로 분해시킬 수 있다. 라세미체를 광학 대장체로 분해시키는 또 다른 방법은 광학 활성 매트릭스 위에서의 크로마토그래피를 기본으로 한다. 따라서, 본 발명의 라세미체 화합물은, 예를 들면, d- 또는 1-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포설포네이트) 염을 분별 결정화시킴으로써 이들의 광학 대장체로 분해시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물을 광학 활성 활성화 카복실산[예 (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, 또는 (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도된 것]과 반응시킴으로써 부분입체이성체성 아미드를 형성시키거나 본 발명의 화합물을 광학 활성 클로로포르메이트 등과 반응시킴으로써 부분입체이성체성 카바메이트를 형성시킴으로써 분해시킬 수도 있다.
당해 분야에 공지된 광학 이성체를 분해시키는 추가의 방법을 사용할 수 있는데, 이는 당해 분야의 평균적인 전문가에게는 명백할 것이다. 이러한 방법은 문헌[참조: J. Jaques. A. Collet. and S. Wilen in "Enantiomers. Racemates. and Resolutions". John Wiley and Sons. New York(1981)]에 기술된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 수많은 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들면, 출발물질로서 본 발명의 일반식을 갖는 화합물을 이용하는 통상적인 헤테로 사이클릭 화학적 방법을 사용하여 제조 공정의 최종 단계에서 R3아릴 그룹의 도입 공정을 포함하는데, 여기서 R3은 적합한 작용성 그룹[예: 카복실산. 카복실산 에스테르, 카복실산 아미드 또는 시아노 그룹]이다. 이러한 작용성 그룹은, 당해 분야에 공지된 헤테로사이클릭 화학적 방법중의 통상적인 광범위한 방법을 사용하여, 본 발명의 명세서의 어느 곳에서나 규정되고 본 발명의 명세서 중의 실시예에서 예시한 바와 같이, 광범위한 아릴 작용성 그룹으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 마이클형 1.4 부가 반응시켜 1단계 공정으로 본 발명의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
상기식에서, R, R3및 R4는 위에서 정의한 바와 같고,
A는 대응물로서 카바니온을 생성시키는, 작용성 그룹(예: Li, MgX(여기서, X는 할로겐이다) 및 CuLi)이다.
본 발명에서 기술된 방법에 있어서의 출발 물질은 공지된 것이거나 또는 시판되는 화학물질로부터의 공지된 방법으로 제조 할 수 있다. 본 명세서에 기술된 반응 생성물은 통상적인 수단[예: 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등]으로 분리시킨다. 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 당해 분야에서 공지된 특정한 방법으로 제조할 수 있으며, 대표적인 실시예에 나타낸 바와 같은 동족체 구조의 화합물은 다음과 같다.
[생물학]
본 발명의 화합물은 효능있는 도파민 재흡수 억제제이다.
본 발명의 화합물을 래트 전뇌의 시냅토솜에서 도파민의 재흡수 억제능에 대해 시험하였다.
[시험방법]
숫컷의 위스타(Wistar) 래트(150 내지 200g)로부터의 신선한 전뇌 전체를 유리 균질기내에서 테플론 페슬(Teflon pestle)을 사용하여 0.32M 슈크로즈 20배 용적중에 균질화시킨다. 균질물을 10분동안 1000 x g(약 2900rpm)으로 원심분리시킨다. 펠렛을 버리고, 상등액을 흡수 검정에 사용한다.
크렙스 완충액(Krebs Buffer: 119mM NaCl, 24mM NaHCO3,2.1mM KCI, 1.2mM KH2PO4, 1.8mM CaCl2, 2mM MgSO4 o7H2O, 12mM 글루코즈)을 96% O2:4% CO2의 대기하에 37℃에서 60분 이상 동안 평형화시킨다. 크렙스-완충액 5ml에 방사능 물질(3H-도파민, 1 x 10-9M 최종농도) 100㎕, 시험 물질 용액 100㎕ 및 조직 현탁액 200㎕을 가한다. 샘플을 철저히 혼합하고 37 ℃에서 10분동안 배양한 다음, O ℃에서 2분동안 배양한다. 배양후, 샘플을 흡인 조건하의 와트만 GF/C 유리 섬유 필터에 직접 붓고, 곧바로 빙냉된 0.9% 염수 (NaCl) 완충액(5ml x2)으로 세척한다. 필터에 섬광액 3ml을 가하고 필터상의 방사능량을 통상의 액체 섬광 계수에 의해 측정한다. 시험값을 IC50[흡수를 50% 억제하는 시험 물질의 농도(㎛)]으로 나타낸다. 본 발명의 선별 화합물을 시험하여 얻은 시험 결과가 하기 표에 나타나 있다:
[표]
화합물 도파민 재흡수 억제 활성
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(2-나프틸)-트로판 0.045μM
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판 0.013μM
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 0.0.06μM
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 0.33μM
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(4-메틸페닐)-트로판 0.96μM
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(2-나프틸)-트로판 0.54μM
할로페리돌-유도성 카탈랩시를 길항하는 능력을 측정함으로써 본 발명 화합물의 파키슨증 치료 활성을 시험한다. 이러한 모델은 당해 분야에서 파킨슨증 치료 활성에 대한 매우 신뢰성 있는 모델로서 인식되고 있다.
[파킨슨증 치료 효과에 대한 카탈랩시 시험]
할로페리돌 카탈랩시 시험에 대한 원리는, 약물 할로페리돌(Serenase )이 래트 뇌의 도파민 신경지배된 선조체내에서 시냅스 뒤쪽의 도파민 수용체를 차단한다는 사실과 관계가 있다. 선조체의 능동적 도파민 신경전달이 차단된 후, 경직된 부동상태가 유도되며 이러한 동안 래트는 앞다리 및 몸 전체가 수반된 다양한 전적으로 비정상적인 부동자세를 취할 수 있다. 이들 부동 자세는 인간을 포함한 영장류 뿐만 아니라 몇몇 다른 동물종(마우스, 도그)에서도 고용량의 할로페리돌에 의해 나타날 수 있다. 할로펠리돌에 의해 유도되는 부동 자세의 영향은, 선조체 컴플렉스(미상핵,피각)에 대한 도파민-작용성 신경 지배가 부족되므로, 인간에 있어서 파킨슨증의 상태와 매우 유사하다.
시험 전날에 중량이 200 내지 250g인 래트를 2개의 표준 마크롤론(macrolon) 우리에 2마리씩 가둔다. 표준 용량의 도파민 길항제 할로페리돌 0.25mg/kg을 피하 투여하기 1시간 전에 시험 물질을 경구투여한다. 부동 카탈렙시 증후군에 대한 시험은 하기순으로 수행되는 4개의 시험을 포함한다:
1) 수직 철망(40 x 40cm 높이), 망의 메쉬(개구)의 크기는 약 1 x 2cm이다.
2) 마루로부터 9cm 높이의 평행봉
3) 9cm 높이의 블록(차단봉)
4) 3cm 높이의 블록(코크)
할로페리돌을 주사한지 15분 후부터 시작하여 4개의 모든 시험에서 부동 카탈렙시 증후군을 매 15분마다 기록한다. 카탈랩시의 강도를 모든 시험에서 10초 동안 시험하고, 10초 동안 전적인 부동성을 스코어 2로 등급을 매기는 표준방식으로 평가 한다. 머리 또는 몸이 약간 움직이는 경우는 스코어 1로 등급을 매기고, 증후군이 나타나지 않는 경우에는 스코어 0으로 등급을 매긴다.
래트를 수직 철망의 중앙에 위치시킨 다음, 평형봉에 앞다리를 걸친 몸을 쭉편 자세로 위치시킨다. 이어서 먼저 9cm 높이의 블록상에 높인 좌 또는 우측 앞다리로 이들이 앉으려고 하는 지를 10초 동안 시험한 후, 같은 시험을 3cm 높이의 블록에서도 시험한다. 따라서, 4개의 모든 시험에 대한 최대 스코어는 총 8이다
[표]
화합물 최소 유효 용량 (경구 투여)
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(2-나프틸)-트로판 0.25mg/kg
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판 0.25mg/kg
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 >1mg/kg
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 0.25mg/kg
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(4-메틸페닐)-트로판 1.0mg/kg
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(2-나프틸)-트로판 0.25mg/kg
[본 발명 화합물의 부작용 프로필]
코카인 및 중추 신경 자극제인 암페타민 유도체의 부작용에는 영장류를 포함한 동물에서의 중추 신경 흥분과 자극이 있고 이러한 효과는 인간에게서도 관찰된다. 코카인과 암페타민 유도체의 심각한 부작용으로는 정신질환인 정신분열증과 매우 유사한 독성 정신병 증상을 일으키는 것도 있는데 이에는 환각, 과대망상 및 비정상적인 기묘한 상동성 정신활동 및 상동성 운동활동이 포함된다.
최근연구에 의하면 영장류 및 인간에서의 이러한 증상은 측좌핵(nucleus accumbens)을 포함한 지(肢) 구조를 신경지배하는, 선조체 컴플렉스, 특히 메조림(mesolimbic) 도파민계 내에서 도파민이 광범위하게 다량으로 분비되기 때문에 야기되는 것이라고 시사된다.
설치류에서 비정상 상동성 행동을 유도하는 것은 설치류가 정신병치료용 신경이완제(할로페리돌 및 클로르프로마진등) 모델에서 가장 많이 사용되는 정신분열증 모델중 하나라는 것을 나타낸다.
후술하는 바와 같이, 독성의 비정상 상동성 암페타민 증후군의 진행으로 인간에게서 도파민 방출 화합물의 독성 중추신경 자극 부작용을 예견할 수 있다.
[암페타민, 코카인 및 각종 도파민 흡수 억제제 투여 후의 흥분성 운동활성 및 후미반응의 분류]
체중이 200내지 250g인 숫컷 SPF 위스타 래트를 총괄적인 행동 연구에 사용한다. 모든 래트를 실험 하루전에 철망으로 만든 각각의 우리(바닥 면적 21 x 27cm, 높이 16cm)로 21 내지 23℃의 실온에서 옮긴다. 대체로, 래트를, 약제를 투여한지 5 내지 6시간 후 동안에 계속하여 관찰한다. 이 시점에서, 후미활성(즉, 뒷다리로 서는 것) 및 운동활성(즉, 전방질주활성)으로서 분류한 행동적 요소를 기록하고, 최대 피크 효과를 다음 등급에 따라서 분류한다:
O = 부재 또는 매우 드뭄
+ = 약하고 드뭄
++ = 보통 정도로 격렬하고 빈번함
+++ = 매우 강하고, 지속적이며 격렬함
또한, 운동활성 정도를 시험하고 광전지 활성 우리속에서 정량적으로 측정한다. 이러한 운동활성은 100g의 암컷 래트를 사용하여 측정한다.
[표]
화합물 용량(i.p.) 활성
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-
옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)-트로판 25mg/kg 0
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판 10mg/kg +
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 2mg/kg +
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 50mg/kg 0
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(4-메틸페닐)-트로판 50mg/kg 0
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(2-나프틸)-트로판 50 0
[비정상적 상동성 행동의 분류]
일반적으로, 암페타민 및 코카인형 중추신경 자극제 투여후 비정상적인 상동성 행동을 상동성 행동에 대해 "저" 및 "고" 강도로 분류할 수 있다. 저강도의 상동증에는 비정상적이고 지속적으로 반복되는 운동활성, 후미활성 및 냄새맡기 행동이 포함되고, 이러한 증후는 중추 도파민 작용성 중추신경 자극제를 보다 소량으로 투여한 후에만 관찰되거나, 다량 투여하기 전과 그후 사이에서 나타날 수 있다. 여기서, 저강도 행동 효과에는 운동증후군 및 후미증후군이 포함된다. 상동증의 고강도 증상은, 래트 행동 목록의 변화가 강하게 제한받거나 또는 하나 또는 소수의 행동 아이템이 지속적으로 반복될 경우로 여겨진다. 그래서, 상동성 냄새맡기 행동의 증후는 우리의 작은 제한영역에서만 지속적으로 수행된다. 이 활동은 통상벽의 상부에서 시작되고, 약제 투여량이 높으면 벽상에서 케이지의 저부를 향한 또는 바닥 철망상에서의 냄새맡기 행동이 강해진다. 이러한 고강도 상동증 단계 동안, 섭취(eating and drinking), 환경의 손질 및 정상적인 탐험을 포함한 모든 상동증의 통상적인 행동적 요소는 존재하지 않는다. 래트에서, 고강도 냄새맡기는 보다 많은 투여량의 자극제를 투여한 후 우리의 철망을 핥고/핥거나 깨물고 갉는 활동과 연관된 냄새맡기로 발전할 수 있다. 이때 래트는 보통 우리 구석에서 전형적인 웅크린 자세로 앉는다. 후향 운동이 종종 관찰될 수 있다.
하기 등급은 행동적 증상이 상기와 같은 상태에서 고강도 상동증에 대해 사용된다:
+ = 상동성 냄새맡기
++ = 상동성 냄새맡기 및 간헐적 핥기
+++ = 지속적 핥기 및/또는 깨물고-갉기
[표]
화합물 용량(i.p.) 활성
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(2-나프틸)-트로판 25mg/kg 0
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(2-디클로로페닐)-트로판 25mg/kg +
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 10mg/kg +
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 50mg/kg 0
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(4-메틸페닐)-트로판 50mg/kg 0
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-
5-일)-3-(2-나프틸)-트로판 50mg/kg 0
[약제학적 조성물]
치료에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물을 그 자체로서 투여할 수도 있지만, 약제학적 제제중의 활성 성분으로서 존재하는 것이 바람직하다.
그래서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 유도체를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 담체는 제제의 다른 성분들과 상용성이라는 의미에서 "허용되는"이어야 하고 투여 대상에 유해하지 않아야 한다.
약제학적 제제에는 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 투여 포함), 질 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합하거나 흡입 또는 취입으로 투여하기에 적합한 형태가 포함된다.
본 발명의 화합물을 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 및 단위 투여량 형태로 만들 수 있고, 이러한 형태는 경구용의 경우 고체(예: 정제 또는 충진 캅셀제) 또는 액체(예: 용제, 현탁제, 유제, 엘릭서제 ) 또는 이들이 충진된 캅셀제로서 사용될 수 있고, 직장 투여용으로는 좌제 형태로: 또는 비경구용(피하 투여 포함)으로는 멸균 주사 용제 형태로 사용될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 단위 투여형은 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 추가의 활성 화합물 또는 성분을 포함하거나 배제하면서 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여형은 사용될 1일 투여량 범위에 상응하는 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 1개의 정제당 활성 성분을 10mg, 보다 광범위하게는 0.1 내지 100mg을 함유하는 제제가 대표적으로 적합한 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여형으로 투여할 수 있다. 다음의 투여형들이 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게는 명백하다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체이다. 고체형 제제에는 산제, 정제, 환제, 캅셀제, 카세이, 좌제 및 분산성 입제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용매화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질 또는 캡슐화 물질이다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분을 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고 원하는 모양 및 크기로 압축한다. 산제 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여서 서로 결합된 캅셀제를 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질과 활성 화합물과의 제제를 포함한다. 유사하게, 카세이 및 함당정제도 포함된다. 정제, 산제, 캅셀제, 환제, 카세이 및 함당정제를 경구 투여용으로 적합한 고체형으로서 사용할 수 있다.
좌제를 제조하는데 있어서, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저용융 왁스를 먼저 용융시키고, 교반시켜서 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 이어서, 융융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜서 고형화 한다.
질 투여용에 적합한 제제는 활성 성분 이외에 당해 분야에 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는, 페서리, 탐폰, 크림제, 겔제, 페이스트, 발포제 또는 스프레이로서 존재할 수 있다.
액체형 제제에는 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용제와 같은 용제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 예를 들면, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액중의 용제로서 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여(예를 들면, 알약 주사 또는 연속 주입과 같은 주사)용으로 제형화할 수 있고 단위 투여량 형태가 방부제를 함유한 앰플, 예비 충진된 주사기, 소용적 주입기 또는 다용량 용기로서 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중의 현탁제, 용제, 또는 유제로서의 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클(예: 멸균된 피로겐-비함유수)로 이루어지는, 멸균 고체의 방부성 분리 또는 용제로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말형일 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 용제는 활성 성분을 물에 용해 시키고 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 점성 물질 또는 기타 널리 공지된 현탁제를 사용 하여 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 사용하기 직전에 경구 투여용 액체 형태의 제제로 전환될 수 있는 고체 형태의 제제도 포함된다. 이와 같은 액체 형태는 액체, 현탁제 및 유제를 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제 및 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피에 국소 투여하기 위해, 본 발명에 따르는 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로 또는 경피성 패치로 제형화시킬 수 있다. 연고와 크림은, 예를 들면, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 가하여 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제형화시킬 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제형화시킬 수 있고 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제도 함유할 수 있다.
입안에 국소 투여하기 위해 적합한 제제는 통상 슈크로스와 아카시아 또는 트라가칸트 향미 기재중에 활성 제제를 포함하는 함당정제; 젤라틴, 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재중에 활성성분을 포함하는 향정제; 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 함수제를 포함한다.
액제 또는 현탁제는 통상적인 수단, 예를 들면, 드로퍼, 피펫 또는 분무기를 사용하여 비강에 직접 투여한다. 이러한 제제는 단일 투여 또는 다중 투여 형태로 제공할 수 있다. 후자의 경우, 설정된 용적의 적합한 액제 또는 현탁제를 드로퍼 또는 피펫을 사용하여 환자에게 투여함으로써 성취될 수 있다. 분무의 경우, 예를들면, 계량 분사되는 분무 펌프를 통하여 성취될 수 있다.
또한, 기도에 대한 투여는 활성 성분이 클로로플루오로카본(CFC)(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄), 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 포사약과 함께 압착된 팩속에 제공된 에어로졸 제제에 의해 성취될 수 있다. 편리하게 이러한 에어로졸은 레시틴과 같은 계면활성제도 함유할 수 있다. 약제의 투여량은 계량 밸브를 설치함으로써 조절할 수 있다.
또는, 활성 성분은 무수 산제의 형태, 예를 들면, 적합한 산제 기재[예: 락토즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)]중에 화합물을 혼합한 산제의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게, 이러한 산제 담체는 비강에서 겔을 형성할 수 있다. 산제 조성물은, 예를 들면, 젤라틴 또는 포진 팩의 캡슐 또는 약포속에 단위 복용 형태로 존재하여 이로부터 산제는 흡입기를 통하여 투여될 수 있다.
비강내 투여용 제제를 포함하여 기도에 대해 투여하기 위한 제제에 있어서, 당해 화합물은 일반적으로 입자 크기가, 예를 들면, 5μ 이하 정도로 작다. 이와같은 입자 크기는 당해 기술 분야에 공지된 방법(예: 초미립화)에 의해 수득할 수 있다.
경우에 따라, 활성 성분을 서서히 방출시키도록 조절된 제형을 사용할 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여형태이다. 이와 같은 형태에 있어서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉜다. 단위 투여형태는 포장된 제제, 별개 량의 제제를 함유하는 패키지(예: 바이알 또는 앰풀중의 포장된 정제, 캅셀제 및 산제)일 수 있다. 또한 단위 투여형태는 캅셀제, 정제, 카세이 또는 함당정제 자체일 수 있거나 포장된 형태로서 적합한 수의 어떠한 형태일 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캅셀제와 정맥내 투여용 액제가 바람직한 조성물이다.
[치료방법]
본 발명의 화합물은 이들이 강력한 도파민 흡수 억제 활성을 지니고 또한 바람직하지 않은 부작용이 적게 나타나기 때문에 약물 남용증, 우울증 및 파킨슨 증후군의 치료에 매우 유용하다. 이와 같은 특성으로 인해 본 발명의 화합물은 약물 남용증, 우울증 및 파킨슨 증후군 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 도파민 흡수 억제 활성에 민감한 기타 질환의 치료에 매우 유용 하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 도파민 흡수 억제 활성에 관련되거나 반응하는 질환을 치료, 완화 또는 제거시킬 필요가 있는 인간을 포함하는 살아있는 동물에 투여할 수 있다. 이러한 질환으로는 특히 약물 남용증, 우울증 및 파킨슨 증후군이 있다.
적합한 투여량은 통상 정확한 투여 방식, 투여 형태, 투여에 대해 지시되는 지적사항, 피검자와 피검자의 체중 및 추가로 담당의사 또는 수의사의 기호 및 경험에 따라서, 1일 0.1 내지 500mg, 1일 10 내지 50mg, 특히 1일 10 내지 30mg의 범위이다.
하기 실시예에는 본 발명을 추가로 설명하는 것으로서 이에 한정되지 않는다.
[실시예 1]
(-)-안하이드로에크고닌 메틸 에스테르
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤즈옥시트로판, 하이드로클로라이드(100g, 0.29mol)을 1M 염산 100ml에서 18시간 동안 환류시키고 용액을 얼음으로 냉각시킨다. 벤조산을 여과시켜 수집하고 여액을 진공중에 농축시킨다. 잔류물을 에탄올로 연마하고 여과하여 추가의 정제없이 백색 결정성 화합물로서 (1R,2R,3S)-3-하이드록시-트로판-2-카복실레이트, 하이드로클로라이드를 수득하여 건조시킨 다음 옥시염화인(50ml)에서 2시간 동안 환류시킨다. 용액을 진공중에 농축시키고 얼음 냉각하에 무수 에탄올(150ml)을 서서히 가한다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공중에 농축시킨다. 잔사를 얼음 냉각시킨 다음 수산화 나트륨 용액(10M, 약 100ml)을 가하여 염기성화시키고 디에틸 에테르로 5회 추출시킨다. 합한 유기상을 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일을 수득하고 진공중에(70 내지 74℃, 1mBar) 증류시켜 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 2]
(1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)트로판 및 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)트로판
기계적 교반기. 강한 응축기 및 가압 평형 깔대기가 장착된 3구 반응 플라스크에서 무수 디에틸 에테르 250ml중 4-브로모-플루오로벤젠(27.5ml, 250mmol)과 마그네슘을 사용하여 그리그나드 시약을 제조한다. 그리그나드 시약 용액을 -20 ℃로 냉각시키고 무수 디에틸 에테르 100ml중 (-)-안하이드로에크고닌 메틸에스테르(21.7g, 120mmol)의 용액을 30분 동안 가한다. 반응물을 -20 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 하기 두 방법중의 한 방법으로 반응물을 급냉시킨다.
1) 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 250ml에서 교반하고 수성상은 4N 염산 약 100ml를 가하여 산성화시킨다. 유기상을 제거하고 수성상을 디에틸 에테르 100ml로 세척한다. 수성상은 25% 수산화암모늄 용액을 가하여 염기성화시킨 다음 염화나트륨으로 포화시키고, 최종적으로 디에틸 에테르로 3회 추출시킨다. 합한 유기상을 건조시키고 진공중에 증발시켜 오일을 수득하여 진공중에(150 내지 160 ℃ 2mBar) 증류시킨다. 이로써 2개의 입체이성체(2S/2R-1/3)의 혼합물을 수득하며 용출제로서 디에틸 에테르와 펜탄(1+1)+1% 트리에틸아민의 혼합물을 사용하는 컬럼크로마토그래피에 의해 분리시킨다. 조 생성물을 펜탄중에 연마하여 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)트로판(백색 결정, 융점 91 내지 92℃)과 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)트로판(백색 결정, 융점 65 내지 66 ℃)을 수득한다.
2) 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 디에틸 에테르 50ml중 트리플루오로아세트산의 용액(20ml, 250mmol)을 10분 동안 가한다. 냉각 욕을 제거하고 온도가 0 ℃에 도달하는 경우 혼합물을 물 700ml에서 교반한다. 수성상의 pH는 진한 염산을 가하여 pH 1로 조절한 후, 앞서 기술한 바와 동일한 방법으로 후처리 및 정제한다. 이로써 2개의 입체이성체(2S/2R-2/1)의 혼합물을 수득한다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다:
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판과 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판(방법 2). 다른 이성체의 오염없이 단지(1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판만이 오일로서 수득되며, 이는 정치시 결정화된다. 융점 53 내지 54 ℃. 하기 기술되는 바와 같은 혼합물의 이성체화에 의해 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판을 수득한다.
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)트로판과 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)트로판(방법 2). 두 이성체는 분리되지 않지만 혼합물은 하기 기술되는 바와 같이 이성체화된다.
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)트로판, (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)트로판, (1S,2S,3R)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)트로판 및 (1S,2R,3R)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)트로판(방법 2). 두 세트의 에난티오머쌍은 분리되지 않지만 혼합물은 하기 기술되는 바와 같이 이성체화되고 가수분해된다.
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-메틸페닐)트로판과 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-메틸페닐)트로판(방법 2), 두 이성체는 분리되지 않지만 하기 기술되는 바와 같이 이성체화되고 가수분해된다.
(1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(2-나프틸)트로판과 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(2-나프틸)트로판(방법 2), 디에틸 에테르중 1당량의 2-브로모나프탈렌과 1,2-디브로모에탄의 혼합물을 2당량의 마그네슘의 환류 현탁액에 가하여 그리그나드 시약을 제조한다. 두 생성물은 백색 결정성 화합물로서 각각 융점이 79 내지 80 ℃ 및 86 내지 87 ℃이다.
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(1-나프틸)트로판과 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(1-나프틸)트로판, 하이드로클로라이드(방법 2). 디에틸 에테르중 1당량의 1-브로모나프탈렌과 1,2-디브로모에탄의 혼합물을 2당량의 마그네슘의 환류 현탁액에 가하여 그리그나드 시약을 제조한다. 표제 화합물은 각각 백색 결정성 화합물(융점 133 내지 135 ℃)과 무정형 화합물로서 분리된다.
(1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)트로판과 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)트로판(방법 2). 두 생성물은 각각 융점이 69 내지 70 ℃ 및 61 내지 63 ℃인 백색 결정성 화합물이다.
(1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-페닐-페닐)트로판과 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-페닐-페닐)트로판(방법 2). 두 생성물은 각각 융점이 130 내지 132℃ 및 95 내지 96 ℃인 백색 결정성 화합물이다.
(1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-3급-부틸-페닐)트로판과 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-3급-부틸-페닐)트로판(방법 2). 두 생성물은 각각 융점이 84 내지 85 ℃ 및 83 내지 84 ℃인 백색 결정성 화합물이다.
[실시예 3]
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판. 하이드로클로라이드
무수 메탄올(100ml)중 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판(5.6g, 20.5mmol)의 용액에 메탄올(2M, 2ml)중 나트륨 메탄올레이트의 용액을 가하여 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시키고 잔사를 디에틸에테르에 용해시키고 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고 진공중에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 디에틸 에테르와 펜탄 (1+1)+1% 트리에틸 아민의 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판을 수득한다. 이 생성물을 디에틸 에테르에 용해시키고 연속해서 디에틸 에테르중 염산의 용액을 가함에 따라 백색 결정으로서 융점이 188 내지 190 ℃인 표제 화합물이 침전된다.
[실시예 4]
(1R,2S,3S)-3-(4-플루오로페닐)트로판 2-카복실레이트. 하이드로클로라이드
묽은 염산(2M, 100ml)중 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)트로판(5g, 18mmol)의 용액을 16시간 동안 환류 시키고 반응 혼합물을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에탄올중에 연마한 다음 진공중에 농축시킨다. 최종적으로 조 생성물을 차가운 아세톤에서 연마하고 백색 결정으로서 융점이 258 내지 260 ℃인 표제 화합물을 여과시켜 수집한다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
(1R,2S,3S)-3-(2-나프틸)트로판 2-카복실레이트. 하이드로클로라이드. 황색 결정.
[실시예 5]
(1R,2R,3S)-3-벤질트로판 2-카복실레이트. 하이드로클로라이드
에탄올(50ml)중 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판(4.15g, 15.2mmol)의 용액에 수산화나트륨 수용액(4M, 5ml)을 가하여 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 화합물을 진공중에 농축시키고 잔사를 물에 용해시켜 용액을 디에틸 에테르로 세척한다. 수성상을 진한 염산으로 산성화시킨 다음 진공중에 농축시킨다. 최종적으로 조 생성물을 소량의 메탄올에 용해시키고 디에틸 에테르를 가함에 따라 백색 결정으로서 융점이 270 내지 273 ℃인 표제 화합물이 침전된다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다:
(1R,2R,3S)-3-(4-플루오로페닐)트로판 2-카복실레이트, 하이드로클로라이드, 백색결정. 융점 300 ℃ 이상. (1R,2R,3S)-3-(4-클로로페닐)트로판 2-카복실레이트, 하이드로클로라이드, 백색 결정. 융점 248 내지 250 ℃.
(1R,2R,3S)-3-(4-클로로페닐)트로판 2-카복실레이트, 하이드로클로라이드와 (1S,2S,3R)-3-(4-클로로페닐)트로판 2-카복실레이트, 하이드로클로라이드, (1+1), 백색 결정. 융점 295 내지 297 ℃.
(1R,2R,3S)-3-(4-메틸페닐)트로판 2-카복실레이트, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 264 내지 266 ℃.
(1R,2R,3S)-3-(2-나프틸)트로판 2-카복실레이트, 하이드로클로라이드, 백색 결정. 융점 189 내지 210 ℃(서서히 분해)
(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판 2-카복실레이트, 하이드로클로라이드, 백색 결정.
(1R,2R,3S)-3-(4-페닐-페닐)트로판 2-카복실레이트, 하이드로클로라이드, 백색 결정.
(1R,2R,3S)-3-(4-3급-부틸-페닐)트로판 2-카복실레이트, 하이드로클로라이드, 백색 결정.
[실시예 6]
(1R,2S,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, 하이드로클로라이드
무수 에탄올(20ml)중의 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)트로판, 메틸 아미드 옥심(0.37g, 5mmol) 및 미분쇄된 분자체(4A, 2g)의 혼합물에 나트륨(0.15g, 6.5mmol)을 가하고 당해 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 당해 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 여과한 다음 진공 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르(30ml)에 용해시키고 유기상을 3회 수세한다. 유기상을 건조시키고 디에틸 에테르중의 염산의 용액을 가하면, 융점이 약 100 ℃이고 가열시키면 흡습성이 되는 표제 화합물이 백색 결정으로서 첨전된다.
[실시예 7]
(1R,2S,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, 하이드로클로라이드
무수 테트라하이드로푸란(10ml)중의 (1R,2S,3S)-3-(4-플루오로페닐)트로판 2-카복실레이트(0.5g, 1.25mmol)의 용액을 환류 가열하고 카보닐 디이미다졸(0.4g, 2.5mmol)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 아세트아미드 옥심(0.35g, 4.7mmol)을 첨가하고 16시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후, 물(10ml)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 물(10ml)로 3회 세척하고 건조 시키고 용매를 진공하에 증발시키면, 융점이 193 내지 195 ℃이고 백색 결정인 (1R,2S,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판이 수득된다. 생성물을 소량의 디에틸 에테르에 용해시키고 디에틸 에테르중의 염산 용액을 첨가하면 융점이 100 ℃ 미만인 백색 결정(흡습성)형태의 표제 화합물이 침전된다.
유사한 방법으로, 적절한 아미드 옥심을 에스테르 또는 산 유도체와 반응시킴으로써 다음 화합물을 제조한다: (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-벤질트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 186 내지 187 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 289 내지 291 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판+(1S,2S,3R)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판(1+1), 백색 결정, 융점 108 내지 109 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-메틸페닐)-트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 283 내지 284 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 229 내지 230 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 267 내지 271 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, 하이드로클로라이드, 무정형.
(1R,2R,3S)-2-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, 하이드로클로라이드, 무정형.
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-페닐-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, 백색 결정, 융점 127 내지 128 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)-트로판, 하이드로클로라이드, 무정형.
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 245 내지 246 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판, 하이드로클로라이드, 백색 무정형 물질, 융점 60 내지 80 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-메틸페닐)트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 273 내지 274 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-메틸페닐)트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 281 내지 286 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-페닐-페닐)트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 307 내지 309 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-페닐-페닐)트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 259 내지 261 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 128 내지 130 ℃.
(1R,2S,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)트로판, 하이드로클로라이드, 무정형.
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-벤질트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 179 내지 180 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 143 내지 145 ℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-3급-부틸페닐)-트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 290 내지 291 ℃.
[실시예 8]
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)트로판
25ml 무수 테트라하이드로푸란중의 4-브로모-1,2-메틸렌디옥시벤젠(4g, 20mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(2.5M, 8ml, 20mmol)을 5분에 걸쳐서 가하면 현탁액이 수득한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 20ml 무수 테트라 하이드로푸란중의 (1R)-2-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-안하이드로에크고닌(2g, 7.5mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 가하여 보라색 반응 혼합물이 수득된다. 추가로 15분 동안 교반한 후 트리플루오로아세트산(1.6ml, 20.5mmol)를 첨가시켜 반응 혼합물을 급냉시키고, 혼합물을 실온이 되게 한다. 물 25ml를 가하고, 진한 염산을 첨가시켜 pH가 1이 되도록 조절한다. 수성상을 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 25% 수산화암모늄을 첨가시켜 pH가 10이 되도록 조절한다. 알칼리성 수상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고 혼합된 메틸렌 클로라이드 상을 진공하에 농축시켜 (1R, 2R, 3S) 및 (1R, 2S, 3S) 이성체 혼합물을 수득한다. 당해 혼합물을 메탄올 15ml에서 용해시키고, 메탄올중의 10ml 나트륨 메탄올레이트를 가하고 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 당해 혼합물을 진공 농축시키고 디에틸 에테르에 용해시킨 다음 3회 수세한다. 에테르상을 진공 농축시키고, 용출제로서 메틸렌 클로라이드+아세톤+메탄올(4+1+1)을 사용하여 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 농축시키고 생성물을 n-헵탄으로부터 재결정화시키면 융점이 110 내지 112 ℃인 백색 결정 형태의 표제 화합물이 수득한다.
[실시예 9]
벤질 아미드 옥심
실온에서 무수 메탄올(300ml) 중의 하이드록실 암모늄클로라이드(38.2g, 550mmol)의 용액에, 나트륨(13g, 565mmol)과 무수 메탄올(200ml)을 반응시켜 제조한 나트륨 메탄올레이트의 메탄올성 용액을 첨가한다. 염화나트륨의 침전물을 여과에 의해 제거하고 벤질 시아나이드(57.7ml, 500mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공 농축시킨다. 잔사를 냉각 메틸렌 클로라이드로 적정하고 여과하며 결정을 빙냉 메틸렌 클로라이드로 세척하면 융점이 120 내지 125 ℃인 백색 결정 형태의 표제 화합물이 수득된다.
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조한다:
4-페닐-페닐 아미드 옥심, 백색 결정, 융점 177 내지 178 ℃.
사이클로프로필 아미드 옥심, 용출제로서 우선 에틸 아세테이트를 사용한 다음 이어서 에틸 아세테이트+메탄올(10%)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피시켜 정제, 백색 결정, 융점 38 내지 40 ℃.
페닐 아미드 옥심, 백색 결정, 융점 76 내지 77 ℃.
4-클로로페닐 아미드 옥심, 백색 결정, 융점 113 내지 115 ℃.
4-플루오로페닐 아미드 옥심, 백색 결정, 융점 66 내지 67 ℃.
[실시예 10]
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)트로판, 하이드로클로라이드
무수 톨루엔(50ml)중의 (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)트로판(3g, 8mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(5ml, 36mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔사에 메틸렌 클로라이드를 가한 다음 수세한다. 유기상을 건조시키고 진공 농축시킨다. 전사를 50% 수성 아세트산 (75ml)에 용해시키고 아연 분말(1g)를 반응 혼합물에 가한 다음 주변 온도에서 16시간 동안 교반한다. 진한 수산화암모늄을 염기성 반응물에 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 진공 농축시키며 용출제로서 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 아세톤(4+1+1)을 사용하여 조 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판을 융점이 185 내지 187 ℃인 백색 결정으로서 수득한 다음, 소량의 에탄올에 용해시키고 디에틸 에테르중의 염산 용액을 첨가시키면 융점이 100 ℃ 미만인 백색 결정 형태(흡습성)의 표제 화합물이 침전된다.
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조한다:
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정 (흡습성), 융점 100 내지 150 ℃.
[실시예 11]
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-알릴-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)트로판, 하이드로클로라이드
무수 에탄올(25ml)중의 (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판(0.29g, 0.8mmol), 3-브로모-1-프로펜(0.1ml, 1mmol) 및 탄산칼륨(0.14g, 1mmol)을 3시간 동안 환류시킨다. 생성물을 디에틸 에테르에 취하고 유기상을 2회 수세하며 건조시키고 진공 농축시킨다. 조 생성물을 소량의 디에틸 에테르에 용해시키고 디에틸 에테르중의 염산 용액을 첨가하면 융점이 259 내지 260 ℃인 백색 결정 형태의 표제 화합물이 침전된다.
다음 화합물이 유사한 방법으로 제조된다:
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-(2-하이드록시에틸)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 266 내지 268 ℃.
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-에틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 309 내지 310 ℃.
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-벤질-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 241 내지 246 ℃.
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-프로파르길-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판, 하이드로클로라이드, 백색 무정형.
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-사이클로프로필메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판, 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 245 내지 248 ℃.
[실시예 12]
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-(2-아세톡시에틸)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판, 하이드로클로라이드
실온에서 무수 디메틸포름아미드(4ml)중의 (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판(0.48g, 1.3mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(40mg, 80%, 1.3mmol)를 가하고 혼합물을 20분 동안 교반한다. 2-브로모에틸 아세테이트(150 μl, 1.3mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반한다. 주변 온도로 냉각시킨 후 얼음을 첨가 하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 진공 농축 시키고 조 생성물을, 용출제로서 에틸아세테이트+10% 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래프시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 농축시켜 갈색 오일이 수득되면, 이를 디에틸 에테르에 용해 시키고 디에틸 에테르중의 염산을 첨가함으로써 융점이 245 내지 248 ℃인 백색 결정 형태의 표제 화합물을 침전시킨다.
[실시예 13]
(1RS,2RS)-2-카보메톡시-3-트로파논
무수 사이클로헥산중의 나트륨 하이드라이드(3.2g, 80%, 107mmol, 사이클로헥산 속에서 예비 세척시킴) 및 디메틸카보네이트(9.13ml, 108mmol)의 용액을 환류온도로 가열하고, 이에 50ml 무수 사이클로헥산중의 (+)-3-트로파논(6.9g, 50mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 첨가한다. 0.2ml의 메탄올을 첨가해도 수소 방출은 전혀 관찰되지 않는다. 반응 혼합물을 밤새 환류 온도에서 교반하고 주변 온도로 냉각시킨 후 물 75ml를 주의깊게 첨가한다. 수상에 염화암모늄 40g을 첨가하고 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 8회 추출한다. 혼합된 메틸렌 클로라이드 상을 건조시키고 진공 농축시킨 다음, 용출제로서 메탄올의 양을 증가(10%미만)시키면서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 농축시키고, 생성된 오일을 쿠겔로르(kugelrohr) 증류(1mbar, 120 ℃)시키면 융점이 104 내지 107 ℃인 오렌지색 결정 형태의 표제 화합물이 수득된다.
[실시예 14]
(1RS,2RS,3RS)-2-카보메톡시-3-하이드록시-트로판, 하이드로클로라이드
-35 ℃로 냉각시킨 메탄올 750ml중의 (1RS,2RS)-2-카보메톡시-3-트로판(17g, 85mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(17g, 450mmol)을 가하고 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 냉각된 용액에 진한 염산(40ml)을 서서히 첨가시킴으로써 급냉시키고 혼합물을 진공 농축시킨다. 물(400ml)을 첨가하고 진한 염산을 첨가함으로써 pH를 3으로 조절한다. 수상을 디에틸 에테르로 3회 세척한 다음, 진한 수산화 암모늄을 첨가함으로써 pH를 11로 조절하고 수상을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 진공 농축시켜 수득한 오일을 에탄올에 용해시키고 진한 염산을 가한 다음 진공 농축시킨다. 잔사를 동결 건조시키면 무정형 생성물로서 표제 화합물이 수득된다.
[실시예 15]
(1S)-안하이드로에크고닌 메틸 에스테르
(1RS,2RS,3RS)-2-카보메톡시-3-하이드록시-트로판, 하이드로클로라이드(0.5g, 2.1mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.4ml, 5.3mmol)의 혼합물을 2시간 동안 60 ℃에서 교반하면 청정한 용액이 수득된다. 주변 온도로 냉각시킨 후 분쇄한 얼음을 가하고 진한 수산화암모늄을 첨가하여 pH를 11로 조절한다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 2회 추출하고 용매를 진공하에 제거하면 1mbar 70 내지 85 ℃에서 증류된 오일로서 표제 화합물이 수득된다.
[실시예 16]
(1R,2S,3S)-2-(4'-플루오로-벤조일)-3-(4-플루오로페닐)트로판 및 (1R,2R,3S)-2-(4'-플루오로-벤조일-3-(4-플루오로페닐)트로판
기계적 교반기, 강력한 응축기 및 가압 평형 깔대기가 장착된 3구 반응 플라스크속에서 무수 디에틸 에테르 500ml 중의 4-브로모-플루오로벤젠(55ml, 500mmol) 및 마그네슘을 사용하여 그리그나드 시약을 제조한다. 그리그나드 시약의 용액을 -20 ℃로 냉각시키고, 무수 디에틸 에테르 200ml중의 (-)-안하이드로에크고닌 메틸에스테르(43g, 233mmol)의 용액을 30분에 걸쳐서 첨가한다. 당해 반응물을 -20 ℃에서 1시간 동안 우선 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반한 후 최종적으로 물(50ml)을 첨가함으로써 급냉시킨다. 혼합물에 염산(4M, 50ml)을 첨가함으로써 산성화시키고 수성상을 디에틸 에테르로 2회 세척한다. 당해 수성상에 수산화 암모늄(25%)을 가하여 염기성 반응물로 만들고, 생성된 혼합물을 최종적으로 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 혼합된 유기상을 건조시키고 진공하에 농축시킨 후, 조 생성물을, 용출제로서 디에틸 에테르+트리에틸 아민(5%)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피시키면 융점이 178 내지 180 ℃인 백색 결정 형태의 (1R,2S,3S)-2-(4'-플루오로-벤조일)-3-(4-플루오로페닐)트로판과 융점이 124 내지 140 ℃인 백색 결정 형태의 (1R,2R,3S)-2-(4'-플루오로-벤조일)-3-(4-플루오로페닐)트로판이 수득된다.
[실시예 17]
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판
60 ℃에서 무수 테트라하이드로푸란 20ml중의 (1R,2R,3S)-3-(4-클로로페닐)트로판 2-카복실레이트, 하이드로클로라이드(1g, 3.2mmol)의 현탁액에 N,N-카보닐디이미다졸(0.65g, 4mmol)을 첨가한다. 15분 동안 교반한 후 수득한 청정한 용액에 벤즈하이드라지드(0.54g, 4mmol)을 첨가한다. 반응물을 60 ℃에서 밤새 교반하고 진공 농축시킨다. 잔사를 1M 수산화나트륨 용액(10ml) 및 디에틸 에테르(50ml)와 함께 교반하고 에테르상을 진공 농축시킨다. 잔사에 옥시염화인(2ml)을 가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고 분쇄된 얼음을 첨가한 다음, 10M 수산화나트륨 용액에 의해 pH를 알칼리범위로 조절한다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 진공 농축시킨다. 조 생성물을 에탄올 및 물의 혼합물로부터 재결정화시키면 융점이 164 내지 166 ℃인 백색 결정 형태의 표제 화합물이 수득된다.
다음 화합물이 유사한 방법으로 제조된다:
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판, 백색 결정, 융점 173 내지 174 ℃

Claims (9)

  1. 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 중추신경계에서 도파민 재흡수 억제와 관련된 장애 또는 질병 치료에 유용한 약제학적 조성물.
    상기식에서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, R3은 5위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나, 3위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이며, R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
  2. 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 우울증 또는 파킨슨증 치료에 유용한 약제학적 조성물.
    상기식에서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, R3은 5위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나, 3위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이며, R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
  3. 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 약물중독, 약물 남용 또는 이들 둘다의 치료에 유용한 약제학적 조성물.
    상기식에서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, R3은 5위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나, 3위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이며, R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
  4. 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 코카인, 암페타민 또는 이들 두 물질의 중독, 남용 또는 이들 둘다의 치료에 유용한 약제학적 조성물.
    상기식에서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, R3은 5위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나, 3위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이며, R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
  5. 제1항에 있어서, (1R,2R,3S)-2-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판.
    (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-메틸페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-(4-페닐-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판 또는 (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)트로판인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 부가염을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, R3은 5위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나, 3위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이며, R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
  7. 제6항에 있어서, (1R,2R,3S)-2-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-메틸페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-(4-페닐-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판 또는 (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)트로판인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 부가염.
  8. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 마이클형 1,4 부가반응시켜 1단계 공정으로 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, R3은 5위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나, 3위치가 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이며, R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이고, A는 대응물로서 카바니온을 생성시키는, Li, MgX(여기서, X는 할로겐이다)및 CuLi를 포함하는 반응성 작용기이다.
  9. 제8항에 있어서, (1R,2R,3S)-2-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-메틸페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판, (1R,2R,3S)-2-(3-(4-페닐-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판 또는 (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)트로판인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 부가염을 제조하는 방법.
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