KR100344328B1 - 아릴치환된헤테로사이클릭화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식(I)의 화합물, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 아실 또는 2-하이드록시에틸이고;
R3은 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 피라딜; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 디에틸; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 치환될 수 있는 아릴이고(단, R3은 5번 위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥시디아졸-3-일이 아니고, R3은 3번 위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-5-일이 아니며; R3은 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 아키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 5번 위치가 치환된 1,2,4-옥시디아졸-3-일이 아니고; R3은 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 3번 위치가 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이 아니다);
R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 이미노,니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 아키닐, 이미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환된 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 니프틸이다.
화합물은 도파만 재흡수 억제제로서 유용한 약제학적 특성을 갖는다.

Description

아릴 치환된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 뚜렷한 약물 오용 방지, 항우울증 및 항파킨슨 증후군 활성을 갖는 동시에 바람직하지 않은 부작용이 적게 나타나는 신규한 트로판 유도체, 이러한신규한 트로판 유도체의 제조방법, 당해 신규한 트로판 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 신규한 트로판 유도체를 사람을 포함하는 생물체에게 투여함으로써 약물 오용, 우울증 및 파킨슨 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 약물 오용 방지, 항우울증 및 항파킨슨 증후군 활성을 갖는 신규한 트로판 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물 오용, 우울증 및 파킨슨 증후군을 치료하는데 유용한 신규한 트로판 유도체를 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료학적 유효량의 하나 이상의 신규한 트로판 유도체를 사람을 포함하는 생물체에게 투여함으로써 약물 오용, 우울증 및 파킨슨 증후군을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
기타의 목적들도 당해 분야의 전문가들에게는 명백하게 될 것이다.
코카인은 각종 약리학적 작용, 주로 강한 CNS 자극 및 국부 마취 작용을 하는 것으로 익히 공지되어 있다. 이러한 효과에는 높은 독성과 책임 의존성 (dependence liability)이 수반된다[참조: R. L. Clarke et al in Journa1 of Medicinal Chemistry 16(11), 1261-1267(1973)]. 책임 의존성은 강한 도파민 방출 특성과 함께 코카인의 강력한 자극 활성, 단기 작용 및 작용의 급속한 개시의 조합과 관계되는 것으로 생각된다. 또한, 코카인이 강력한 도파민 재흡수 억제 활성을지닌다는 것은 널리 공지되어 있다. 장기간 지속되는 선택성 도파민 재흡수 억제 특성을 지니며 도파민 방출 특성이 전혀 없는 화합물은 새로운 형태의 항우울증 및항파킨슨 증후군제로서 매우 유용할 것이다. 더구나, 이러한 화합물은 약물 중독의 치료, 특히 코카인 중독 또는 오용의 치료에 매우 유용할 것이다.
수년동안, 코카인의 특성을 최적화시키기 위한 수많은 시도가 이루어져 왔다. 코카인 및 이의 이성체의 많은 유도체를 합성해왔다[참조: R. L. Clarke et al in Journal of Medicinal Chemistry 16(11), 1261-1267(1973) 및 F. lvy Caroll et al in Journal of Medicinal Chemistry 34, 883-886(1991)]. 이러한 유도체 및 아마도 상기한 알. 엘. 클라크(R. L. Clarke)의 가장 뚜렷한 유도체 중의 대부분은 매우 강력한 자극성 화합물이며 매우 강력한 도파민 재흡수 억제제인 것으로 밝혀졌었다. 그러나, 지금까지 합성된 코카인 유도체 중의 어떤것도 바람직하지 않은 부작용이 전혀 없는 것은 발견되지 않았다. 알. 엘. 클라크 등의 상기 문헌의 제1265면에는 밀접하게 관련된 화합물(시스 이성체인 코카인)의 에난티오머(트랜스 이성체)는 자극성이 아닌 것으로 기술되어 있으며, 당해 문헌의 동일한 면에는 2-카복시 작용기를 축 방향(시스 이성체)으로부터 적도 배위(트랜스 이성체)로 이동시키는 경우에는 운동 스크린(locomotor screen)에서는 비활성이지만(>256mg/kg) 약간의 자극을 일으키는 것으로 나타난 화합물을 수득하는 것으로 기술되어 있다. 문헌[참조: P. C. Meltzer et al in Journal of Medicinal Chemistry, 36(7), 855-862(1993)]에는 트랜스 이성체가 생물학적으로 비활성인 것으로 기술되어 있다.
상기 문헌 전반에 걸쳐서, 코카인을 유도하는 모든 노력은 추가의 시스 이성체(코카인)를 합성시킴으로써 도파민 재흡수 억제 특성과 리간드 친화도를 최적화시키는데 주안점을 두어 왔는데, 이것은 의심할 여지없이 이러한 화합물이 각종 결 합 분석에서 가장 강력한 리간드일 뿐만 아니라 가장 강력한 도파민 재흡수 억제제인 것으로 밝혀졌기 때문이다. 이것은 또한 문헌[참조: F.Ivy Carroll et al in J. Chem. Soc, Chem. Commun. pp. 44-46(1993)]에 기술된 사항들을 포함한다.
본 발명의 발명자들은 알. 엘. 클라크 등의 문헌에 기술된 화합물에 과학적인 흥미를 갖게 되었고 클라크 등에 의해 13번으로 지정된 화합물(Win 35,428)을 합성하기로 결정하였다. Win 35,428의 합성 도중에, Win 35,428의 트랜스 이성체가 본 발명자에 의해 부산물로서 분리되었다. 이러한 에피머성 화합물(epimeric compound) 둘 다의 조심스로운 특성화 도중에, 놀랍게도 트랜스 이성체는, 도파민재흡수 억제게로서의 시스 이성체(Win 35,428)에 비하여, 50배 정도 덜 강력하지만, Win 35,428과 대조적으로, 시험된 모든 관련 용량 수준에서 비정상적인 고정된행동에 의해서 뿐만 아니라 흥분 운동 활성 및 리어링 반응(rearing response)에의해 측정된 부작용이 필수적으로 또는 전적으로 나타나지 않을 뿐만 아니라, 화합물은, Win 35,428과 코카인 모두와는 상당히 대조적으로, 필수적으로 도파민 방출 특성을 나타내지 않는다는 사실도 밝혀냈다.
이러한 새롭고도 놀라운 발견은 본 발명의 발명자를 고무시켜 다종의 Win 35,428 유도체, 이의 이성체 및 또한 보다 관련이 적은 화합물을 합성하게 하였다.
따라서, 놀랍게도, 문헌 전반에 걸쳐 나타나는 바와 같은 시스 이성체보다는트랜스 이성체를 선택하고 기타의 각종 치환체 및 입체적으로 큰 각종의 가장 명백한 치환체를 Win 35,428의 CO2Me 그룹으로 대체시킴으로써, 일시에 또는 동시에 화합물의 도파민 재흡수 억제 특성을 유지시키고 향상시킬 수 있으며, 또한 비정상적인 고정된 행동을 통해서 뿐만 아니라 흥분 운동 활성 및 리어링 반응의 형태로 부작용을 추가로 감소시키거나 제거시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다. 또한, 당해 화합물은 도파민 방출 특성이 전혀 없는 것도 밝혀냈다. 가장 놀랍게도, 당해 화합물에는 강하고도 강력한 항파킨슨 증후군 활성과 항우울증 활성이 존재한다.
본 발명은, 특히, 다음 항목(1) 내지 (10)를 각각 포함하거나 조합으로 포함한다:
(1) 사람을 포함하는 생물체의 질환(여기서, 질환은 중추신경계에서 재흡수되는 도파민의 억제에 대해 반응성이 있다) 치료용 약제를 제조하기 위한, 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이들의 임의의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의용도:
상기식에서,
R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 아실 또는 2-하이드록시에틸이고;
R3은 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 피리딜; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 티에닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이고, 단 R3은 5번위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일; 3번 위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-5-일; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노,니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될수 있는 벤질에 의해 5번 위치가 치환된 l,2,4-옥사디아졸-3-일; 및 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 3번 위치가 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이 아니고;
R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노,니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
(2) 우울증 또는 파킨슨 증후군 치료용 약제를 제조하기 위한, 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이들의 임의의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용도:
상기식에서,
R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 아실 또는 2-하이드록시에틸이고;
R3은 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알칼알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 피리딜; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 티에닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이고, 단 R3은 5번위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일; 3번 위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-5-일; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노,니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될수 있는 벤질에 의해 5번 위치가 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일; 및 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 3번 위치가 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이 아니고;
R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선댁된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
(3) 약물 중독 및/또는 오용 치료용 약제를 제조하기 위한, 일반식(la) 또는 (Ib)의 화합물, 이들의 임의의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용도:
상기식에서,
R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 아실 또는 2-하이드록시에틸이고;
R3은 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 피리딜; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 티에닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 l회 이상 치환될 수 있는 아릴이고, 단 R3은 5번위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일; 3번 위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-5-일; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노,니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹증에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될수 있는 벤질에 의해 5번 위치가 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일; 및 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 폐닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 l회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 3번 위치가 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이 아니고;
R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹증에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노,니트로 및 아릴로 이루어진 그룹증에서 선택된 치환체에 의해 l회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
(4) 코카인 및/또는 암페타민 중독 및/또는 오용 치료용 약제를 제조하기 위한, 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이들의 임의의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용도:
상기식에서,
R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 아실 또는 2-하이드록시에틸이고;
R3은 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 피리딜; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 티에닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이고, 단 R3은 5번위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일; 3번 위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-5-일; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알기닐, 아미노,니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될수 있는 벤질에 의해 5번 위치가 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일; 및 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 3번 위치가 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이 아니고;
R4는 할로겐, CF3, CN, 알큭시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
(5) 사용되는 화합물이
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-알릴-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-에틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-(2-하이드록시에틸)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5일 )-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판, 또는
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염의 용도.
(6) 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이들의 임의의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염:
상기식에서,
R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 아실 또는 2-하이드록시에틸이고;
R3은 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹증에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 피리딜; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 티에닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이고, 단 R3은 5번위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일; 3번 위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-5-일; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노,니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될수 있는 벤질에 의해 5번 위치가 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일; 및 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 기상 치환될 수 있는 폐닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 3번 위치가 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이 아니고;
R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 l회 이상 치환될 수 있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
(7) (1R,2R,3S)-2-(3-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-알릴-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-에틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-(2-하이드록시에틸)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 또는
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.
(8) 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 부가염의유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
(9) 일반식의 화합물(여기서, R 및 R3은 하기에서 정의하는 바와 같다)을 일반식 R4-A의 화합물[여기서, R4는 하기에서 정의하는 바와 같고, A는 이의짝이온으로서 카바니온(carbanion)을 생성하는데 적합한 반응성 작용 그룹, 예를들면, Li, MgX(여기서, X는 할로겐이다) 및 CuLi이다]과 마이클형 1,4 첨가반응 (Michael like 1,4 addition reaction)으로 반응시켜 1단계 공정으로 본 발명의 화합물을 생성하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물,이들의 임의의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제조하는 방법.
상기식에서,
R은 수소, 알킬, 일케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 아실 또는 2-하이드록시에틸이고;
R3은 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹증에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 피리딜; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 티에닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴이고, 단 R3은 5번위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일; 3번 위치가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸-5-일; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노,니트로 및 아릴로 이루어진 그룹증에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될수 있는 벤질에 의해 5번 위치가 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일; 및 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 벤질에 의해 3번 위치가 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일이 아니고;
R4는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 알릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수있는 벤질; 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 아릴; 또는 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 아릴로이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 하나 이상 치환될 수 있는 나프틸이다.
(10) (1R,2R,3S)-2-(3-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-알릴-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-에틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-(2-하이드록시에틸)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아즐-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 또는
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 제조하는 방법.
R3은 피리딜 또는 티에닐에 의해 치환된 아릴이 바람직한데, 특히 아릴이 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐 또는 3-티에닐에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸인 경우가 훨씬 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 부가염의 예는 무기 및 유기 산부가염[예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 설페이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 신나메이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 톨루엔-p-설포네이트, 포르메이트, 말로네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 살리실레이트 및 아세테이트]을 포함한다. 이러한 염은 당해 분야에 공지된 방법으로 형성된다.
기타의 산[예:옥살산]은, 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물을 수득하는데 있어서의 중간체로서 유용한 염 및 약제학적으로 허용되는이의 산 부가염을 제조하는데 유용할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브름 또는 요오드이고 염소와 브롬이 바람직하다.
알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있거나 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬일 수 있으며, 이에 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 포함하고, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 바람직한 그룹이다.
알케닐은 하나의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 그룹을 의미하며, 예를 들면, 이에 제한되지는 않지만 에틸렌, 1,2-프로필렌, 2,3-프로필렌, 1,2-부틸렌, 2,3-부틸렌 또는 3,4-부틸렌이다.
알키닐은 하나의 삼중결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 그룹을 의미하며,예를 들면, 이에 제한되지는 않지만 에티닐, 2,3-프로피닐, 2,3-부티닐 또는 3,4-부티닐이다.
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬을 의미한다.
사이클로알킬알킬은 위에서 언급한 바와 같은 사이클로알킬 및 위에서 언급한 바와 같은 알킬을 의미하며, 예를 들면, 사이클로프로필메틸을 의미한다.
알콕시는 0-알킬이고, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
아미노는 NH2또는 NH-알킬 또는 N-(알킬)2[여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같다]이다.
아실은 (C=0)-알킬(여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
아릴은 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 모노사이클릭 그룹이다. 이러한 아릴그룹은, 예를 들면, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함한다.
i.p.는 공지된 투여경로인 복강내 투여를 의미한다.
p.o.는 공지된 투여경로인 경구 투여를 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 약제학적으로 허용되는용매[예: 물, 에탄올 뒤와 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서의 용매화되지 않은 형태와 동일한 것으로 고려된다.
당해 분야의 전문가들은 본 발명의 화합물중의 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하고 이러한 화합물은 한 쌍의 광학 이성체(즉, 에난티오머) 형태로 존재한다는 것을 인식하게 될 것이다. 본 발명은 라세미체 혼합물을 포함하여 이러한 모든 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물중의 일부는 라세미체 형태 뿐만 아니라 (+) 및 (-) 형태로존재한다. 라세미체 형태는 공지된 방법, 예를 들면, 이의 부분입체이성체성 염을광학 활성산을 사용하여 분리시킨 다음, 광학 활성 아민 화합물을 염기로 처리하여유리시킴으로써 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미체를 광학 대장체로 분할하는 또 다른 방법은 광학 활성 매트릭스 위에서 크로마토그래피한다. 따라서, 본 발명의 라세미체 화합물은, 예를 들면, d- 또는 ℓ-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포설포데이트) 염을 분별 결정화시킴으로써 이의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물을 광학 활성화된 카복실산[예: (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, 또는 (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도된 것]과 반응시킴으로써 부분입체이성체성 아미드를 형성시키거나 본 발명의 화합물을 광학 활성 클로로포르메이트 등과 반응시킴으로써 부분입체이성체성 카바메이트를 형성시킴으로써 분할할 수도 있다.
당해 분야에 공지된 광학 이성체를 분할하는 추가의 방법을 사용할 수 있는데, 이는 당해 분야의 평균적인 전문가에게는 명백할 것이다. 이러한 방법은 문헌[참조: J. Jdques, A. Co1let, and S. Wilen in 'Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York(1981)]에 기술된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 수많은 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 방법은, 예를들면, 출발물질로서 본 발명의 일반식을 갖는 화합물을 이용하는 통상적인 헤테로사이클릭 화학적 방법을 사용하여 제조 공정의 최종 단계로 R3아릴 그룹의 도입 공정을 포함하는데, 여기서 R3은 적합한 작용 그룹[예: 카복실산, 카복실산 에스테르,카복실산 아미드 또는 시아노 그룹]이다. 이러한 작용 그룹은, 당해 분야에 공지된 헤테로사이클릭 화학적 방법중의 통상적인 광범위한 방법을 사용하여, 본 발명의 명세서의 어느 곳에서나 규정되고 본 발명의 명세서 중의 실시예에서 예시한 바와 같이, 광범위한 아릴 작용 그룹으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 일반식의 화합물(여기서, R 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다)을 일반식 R4-A의 화합물[여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같고, A는 이의 짝이온으로서 카바니온을 생성하는데적합한 반응성 작용 그룹(예: Li, MgX(여기서, X는 할로겐이다) 멎 CuLi)]과 마이클형 1,4 첨가반응으로 반응시켜 1단계 공정으로 본 발명의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 방법에 있어서의 출발 물질은 공지된 것이거나 시판되는 화학물질로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본원에 기술된 반응 생성물은 통상적인 방법[예: 추출, 결청화, 증류, 크로마토그래피 등]으로 분리시킨다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체는 이후 대표적인 실시예로 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물 및 이의 동족체를 제조하기 위해 당해 분야에서 공지된 특정 방법으로 제조할 수 있다.
생물학
본 발명의 화합물은 강력한 도파민 재흡수 억제제이다.
본 발명의 화합물을 랫트 전뇌의 시냅토솜에서 도파민의 재흡수 억제능력에 대해 시험하였다.
시험 절차
숫컷의 위스타(Wistar) 랫트(150 내지 200g)로부터의 신선한 전뇌 전체(0 내지 4℃)를 유리 균질기내에서 테플론 막자를 사용하여 0.32M 슈크로즈 20배 용적중에 균질화시킨다. 균질물을 10분 동안 1,000 ×g(약 2,900rpm)으로 원심분리시킨다. 펠렛을 버리고, 상등액을 흡수 분석에 사용한다. 크렙스 완충액(Krebs Buffer:119mM NaCl, 24mM NaHCO3, 2.1mM KCl, 1.2mM KH2PO4, 1.8mM CaCl2, 2mM MgSO4·7H2O, 12mM 글루코즈)을 96% O2:4% CO2의 대기로 37℃에서 60분 이상 동안 평형화시킨다. 크렙스-완충액 5ml에 방사능 물질(3H-도파민, 1 x 10-9M 최종 농도)100μ1 및 시험 물질용액 100μl 및 조직 현탁액 200μl을 가한다. 샘플을 철저히 혼합하고 37℃에서 10분동안 이어서 0℃에서 2분 동안 항온처리한다. 항온처리후, 샘플을 흡인 조건하의 와트만 GF/C 유리 섬유 필터에 직접 붓고, 곧바로 빙냉각된 0.9% 염수(NaCl) 완충액(5ml x 2)으로 세척한다. 필터에 섬광액 3ml를 가하고, 필터상의 방사능량을 통상의 액체 섬광 계수에 의해 측정한다. 시험값을 IC50[흡수를 50% 억제하는 시험 물질의 농도(μM)]으로 나타낸다. 본 발명의 선별 화합물을 시험하여 얻은 시험 결과를 하기 표에 나타낸다:
[표]
본 발명의 화합물을 할로페리들-유도된 강직증을 길항하는 능력에 의해 항파킨슨 증후군 활성에 대해 시험한다. 이러한 모델은 당해 분야에 항파킨슨 증호군 활성에 매우 신뢰성 있는 모델로 인식된다.
항파킨슨 증후군 효과에 대한 강직증 시험
할로페리돌 강직증 시험에 대한 원리는, 약물 할로페리돌(Serenase?)이 랫트뇌의 도파민 신경지배된 선조체내에서 후 시냅스 도파민 수용체의 수용체 차단을유도한다는 사실과 관계가 있다. 선조체의 활성적 도파민 신경전달이 차단된후, 경직된 부동 상태가 유도되며 이러한 동안 랫트는 앞다리 및 몸 전체를 포함하여 다양한 비정상적인 전(total) 부동자세를 취할 수 있다. 이들 부동 자세는 사람을 포함한 영장류 뿐만 아니라 몇몇 다른 동물증(마우스, 개)에서도 고용량의 할로페리돌에 의해 나타날 수 있다. 할로페리돌에 의해 유도되는 부동 자세의 영향은, 선조체 컴플렉스(미상핵, 피각)에 대한 도파민 작용성 신경 지배가 결핍되므로, 사람에서의 파킨슨 증후군의 상태와 매우 유사하다.
시험 전날 중량이 200 내지 250g인 랫트를 2개의 표준 마크롤론(macrolon) 케이지에 2마리씩 가둔다. 표준 용량의 도파민 길항제 할로페리돌 0.25mg/kg을 피하투여하기 1시간 전에 시험 물질을 경구투여한다. 부동 강직증 증후군에 대한 시험은 다음과 같이 연속적으로 수행되는 4개의 시험을 포함한다:
1) 수직 철망(40 x 4dcm 높이). 망의 메쉬(개구)의 크기는 약 1 x 2cm이다.
2) 바닥으로부터 9cm 높이의 평행봉
3) 9cm 높이의 블록(봉)
4) 3cm 높이의 블록(코르크)
렛트에게 할로페리돌을 주사한지 15분후부터 시작하여 4개의 모든 시험에서부동 강직증 증후군을 매 15분마다 기록한다. 강직증의 강도를 모든 시험에서 10초동안 시험하고, 10초동안 전 부동성을 스코어 2로 등급을 매기는 기준에 따라 평가한다. 머리 또는 몸이 약간 움직이는 경우는 스코어 1로 등급을 매기고, 증후군이 나타나지 않는 경우에는 스코어 0으로 등급을 매긴다.
랫트를 수직 철망의 중앙에 위치시킨 다음, 평형봉에 앞다리를 걸친 몸을 쭉편 자세로 위치시킨다. 이어서 먼저 9cm 높이의 블록상에 놓인 좌측 또는 우측 앞다리로 이들이 앉으려고 하는지를 10초동안 시험한 후, 같은 시험을 3cm 높이의 블록에서도 시험한다. 따라서, 4개의 모든 시험에 대한 최대 스코어는 총 8이다.
[표 2]
본 발명 화합물의 부작용 프로필
코카인 및 중추 자극제인 암페타민 유도체의 부작용에는 영장류를 포합한 동물에서의 증추 흥분 및 자극이 포함되고, 이러한 부작용은 또한 사람에게서도 관찰된다. 코카인 및 암페타민 유도체의 심각한 부작용에는 또한 정신질환인 정신분일증과 매우 유사한 독성 정신병 증상을 일으킬 가능성이 포함되고, 이에는 환각, 편집증 및 비정상적인 기묘한 고정된 정신 활동 및 고정된 운동 활동이 포함된다.
최근의 지식은 영장류 및 사람에서의 이러한 증상이 측좌핵(nucleusaccumbens)을 포함한 연(limbic) 구조롤 자극하는 선조체 컴플렉스, 특히 메조림빅(mesolimbic) 도파민 시스탬 내에서 도파민이 과도하게 다량으로 방출되기 때문인 것이라고 강력하게 제시하고 제안하고 있다.
그래서, 설치류에 대해 고정된 비정상적인 행동을 유도하는 것은 설치류가 항정신병 신경이완제(할로페리돌 및 클로르프로마진 포함)에 대한 모델로 정신분열증에 대해 가장 많이 사용되는 동물 모델중 하나라는 것을 나타낸다.
후술하는 바와 같이, 독성의 비정상적인 고정된 암페타민 증상이 진행되는 것으로 사람에서의 도파민 방출 화합물의 독성 중추 자극 부작용을 예견할 수 있다.
암페타민, 코카인 및 각종 도파민 흡수 억제제 투여후의 행동 흥분 운동 및 리어링반응의 분류
체중이 200 내지 250g인 숫컷 SPF 위스타 랫트를 총괄적인 행동 연구에 사용한다. 모든 랫트를 실험 하루전에 철망으로 만든 각각의 케이지(바닥 면적 21 x27cm, 높이 16cm)로 21 내지 23℃의 실온에서 옮긴다. 대체로, 랫트를, 약제를 투여한후 5 내지 6시간 동안에 계속하여 관찰한다. 이 시점에서, 리어링 활성(즉, 뒷다리로 서는 것) 및 운동 활성(즉, 전향 질주 활성)으로서 분류한 행동 요소를 기록하고, 최대 피크 효과를 다음 등급에 따라서 분류한다:
0 = 부재 또는 매우 드뭄
+ = 약하고 드뭄
++ = 보통 정도로 각렬하고 빈번함
+++ = 매우 강하고, 지속적이며 격렬함
또한, 운동 활성 정도를 시험하고 광전지 활성 케이지속에서 정량적으로 측정한다. 이 운동 활성은 10Og의 암컷 랫트를 사용하여 측정한다.
[표]
비정상적인 고정된 행동의 분류
일반적으로, 암페타민 및 코카인형 중추 자극제 투여후 비정상적인 고정된 행동을 고정된 행동에 대해 "저" 및 "고" 강도로 분류할 수 있다. 저강도의 상동증에는 비정상적이고 지속적으로 반복되는 운동, 리어링 및 냄새맡기 행동이 포함되고, 이러한 증상은 중추 도파민성 중추 자극제를 보다 소량으로 투여한 후에만 보이거나 다량 투여하기 전과 그후 사이에서 나타날 수 있다. 여기서, 고강도의 상동증에는 운동 및 리어링 증상이 포함된다. 고강도의 상동증은, 랫트 행동의 변화가 강하게 제한받고 하나 이상의 행동이 지속적으로 반복될 경우로 여겨진다. 그래서, 고정된 냄새맡기 행동의 증상은 케이지의 작은 제한영역에서만 지속적으로 수행된다. 이 활동은 보통 벽의 상단부에서 시작되고, 약제 투여량이 높으면 케이지의 벽 하단부를 향하거나 바닥 철망상에서의 냄새맡기 행동이 강해진다. 이러한 고강도 단계동안, 섭취(eating and drinking), 환경의 손질 및 탐험을 포함한 모든 상동증의 통상적인 행동 요소는 부재한다. 랫트에서, 고강도 냄새맡기는 훨씬 많은 투여량의 자극제를 투여함에 따라 케이지의 철망을 핥고/핥거나 깨물고 갉는 활동과 연관된 냄새맡기로 발전할 수 있다. 이때 랫트는 보통 케이지 구석에서 전형적인 웅크린 자세로 앉는다. 후향 운동이 종종 관찰될 수 있다.
하기 등급은 행동 증상이 상기와 같은 상태에서 고강도 상동증에 대해 사용된다:
+ = 고정된 냄새맡기
++ = 고정된 냄새맡기 및 간헐적 핥기
+++ = 지속적 핥기 및/또는 깨물기 갉기
[표]
약제학적 조성물
치료에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물을 원료 화학물질로서 투여할 수 있지만, 약제학적 제형으로서 활성 성분이 존재하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 유도체를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 담체는 제형의 다른 성분들과 상용성이라는 의미에서 "허용되는"이어야 하고 투여 대상에 유해하지 않아야 한다.
약제학적 제형에는 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 혀 밑 포함), 질 또는 비경구(근육내, 경피 및 정맥내 포함) 투여에 적합하거나 흡입 또는 취입으로 투여하기에 적합한 형태가 포함된다.
본 발명의 화합물을 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 및 이의 단위투여형으로 만들 수 있고, 이러한 형태는 경구용의 경우 고체(예:정제 또는 충전 캡슐제) 또는 액체(예:용제, 현탁제, 유제, 엘릭시르 또는 이들이 충전된 캡슐제)로서 사용될 수 있고, 직장 투여용으로는 좌게 형태로; 또는 비경구용(경피 포함)으로는 살균 주사 용제 형대로 사용될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여형은 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 추가의 활성 화합물 또는 성분을 포함하거나 배제하면서 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여형은 사용될 1일 투여량 범위에 상응하는 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 정제당 활성 성분을 1Omg, 보다 광범위하게는 O.1 내지 1OOmg을 함유하는제형이 대표적으로 적합한 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여형으로 투여할 수 있다. 다음의 투여형들이 활성성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게는 명백하다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제 및 분산성 입제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용매화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질 또는 캡슐화 물질이다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분을 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고 원하는 모양 및 크기로 압축한다.
산제 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체와 함께 또는 없이 활성성분이 담체에 의해 둘러싸여서 서로 결합된 캡슐제를 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질과 활성 화합물과의 제형을 포함한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지도 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지를 경구 투여용으로 적합한 고체형으로서 사용할 수 있다.
좌제를 제조하는데 있어서, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저용융 왁스를 먼저 용융시키고, 교반시켜서 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜서 고형화한다.
질 투여용으로 적합한 제형은 활성성분 이외에 당해 분야에 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이로서 존재할 수 있다.
액체형 제제에는 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용제와 같은 용제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 예를 들면, 비경구 주사 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용제로서 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여(예를 들면, 알약 주사 또는 연속 주입과 같은 주사)용으로 제형화할 수 있고 단위 투여형으로 방부제를 함유한 앰플제,예비 층전된 주사기, 소용적 주입기 또는 다용량 용기로서 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중의 현탁제, 용제, 또는 유게로서의 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클(예: 살균된 발열물질-비함유 물)로 재구성되는, 살균 고체의 방부성 분리 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말형일 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 용제는 활성 성분을 물에 용해시키고 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조할 수 있다.
경구용으로 작합한 수성 현탁제는 미룬된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 점성 물질 또는 기타 널리공지된 현탁제를 사용하여 물에 분산시켜서 제조할 수 있다.
또한, 사용하기 직전에 경구 투여용 액체 형태의 제제로 전환될 수 있는 고체 형태의 제제도 포함된다. 이와 같은 액체 형태는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제 및 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피에 국소투여하기 의해 본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로 또는 경피성 패치로 제형화시킬 수 있다. 연고와 크림은, 예를 들면, 적합한 중점제 및/또는 겔화제를 가하여 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제형화시킬수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제형화시킬 수 있고 일반적으로 하나이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제도 함유할 수 있다.
입안에 국소 투여하기아 적합한 제형은 통상 슈크로즈와 아카시아 또는 트라가칸트 향미 기재중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 젤라틴과 글리세린 또는 슈크로즈와 아카시아와 같은 불활성 기재중에 활성성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체중에 활성성분을 포함하는 함주제(mouthwash)를 포함한다.
액제 또는 현탁제는 통상적인 수단, 예를 들면, 드로퍼, 피펫 또는 분무기를사용하여 비강에 직접 투여한다. 제형은 단발 복용 또는 다중복용 형태로 제공할 수 있다. 후자의 경우, 설정된 용적의 적합한 액제 또는 현탁제를 드로퍼 또는 피펫을 사용하여 환자에게 투여함으로써 성취될 수 있다. 분무의 경우, 예를 들면,계량 분사되는 분무 펌프를 사용하여 성취될 수 있다.
또한, 기도에 대한 투여는 활성 성분이 클로로플루오로카본(CFC)(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄), 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 포사약과 함께 가압된 팩속에 제공된 에어로졸 제형에 의해 성취될 수 있다. 편리하게 에어로졸은 레시틴과 같은 계면활성제도 함유할 수 있다. 약제의 투여량은 계량 밸브에 의해 조절할 수 있다.
또는, 활성 성분은 무수 산제의 형태, 예를 들면, 적합한 산제 기재[예: 락토즈, 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리돈(PVT)] 중에 화합물을 혼합한 산제의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게 산제 담체는 비강에서 겔을 형성할 수 있다. 산제 조성물은, 예를 들면, 젤라틴 또는 포진 팩의 캡슐 또는 카트리지속에 단위투여형태로 제조하여 이로부터 산제를 흡입기에 의해 투여할 수 있다.
비내 투여용 제형을 포함하여 기도에 대해 투여하기 위한 제형에 있어서, 일반적으로 화합물의 입자 크기는, 예를 들면, 5μ 이하 정도로 작다. 이와 같은 입자 크기는 당해 기술 분야에 공지된 방법(예: 초미립자화)에 의해 수득할 수 있다.
목적하는 경우, 활성 성분의 서방출을 제공하도록 조절된 제형을 사용할 수 있다.
바람직하게 약제학적 제제는 단위 투여형이다. 이와 같은 형태에 있어서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉜다. 단위 투여형은 포장된 제제, 분리량의 제제를 함유하는 패키지(예: 바이알 또는 앰풀중의 포장된정제, 캡슐제 및 산제)일 수 있다. 또한 단위 투여형은 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠기 자체일 수 있거나 포장된 형태로서 적합한 수의 당해 임의의 형태일 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐제의 정맥내 투여용 액체는 바람직한 조성물이다.
처리방법
본 발명의 화합물은 이의 강력한 도파민 흡수 억제 활성과 함께 바람직하지 않은 부작용이 적기 때문에 약물 남용, 우울증 및 파킨슨 증후군의 치료에 매우 유용하다. 이와 같은 특성으로 인해 본 발명의 화합물은 약물 남용, 우울증 및 파킨슨 증후군 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 도파민 흡수 억제 활성에 민감한 기타 질환의 치료에 매우 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 도파민 홈수 억제 활성에 관련되거나 반응하는 징후를 치료, 완화 또는 제거할 필요가 있는 사람을 포함하는 생물체에 투여할 수 있다. 특히 약물 남용, 우울증 및 파긴슨 증후군을 포함한다.
적합한 투여량은 통상 정확한 투여 방식, 투여 형태, 투여에 대해 지시되는 지적사항, 대상물과 대상물의 체중 및 추가로 담당의사 또는 수의사의 선호 및. 경험에 따라 0.1 내지 500mg/일,10 내지 50mg/일, 특히 10 내지 30mg/일의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하는 것으로서 이에 한정되지 않는다.
[실시예 1]
(-)-안하이드로엑고닌 메틸 에스테르
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤즈옥시트로판 하이드로클로라이 드(10Og, 0.29mol)를 1M 염산 1,00Oml에서 18시간 동안 환류시기고 용액을 얼음으로 냉각시킨다. 벤조산을 여과시켜 수집하고 여액을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에탄올로 연마하고 여과하여 백색 결정상 화합물로서 (1R,2R,3S)-3-하이드록시-트로판-2-카복실레이트 하이드로클로라이드를 수득하고 추가의 정제없이 건조시킨 다음 옥시염화인(50ml) 속에서 2시간 동안 환류시킨다. 용액을 진공중에 농축시키고 얼음 냉각하에 무수 메탄올(150ml)을 서서히 가한다. 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반하고 진공중에 농축시킨다. 잔사를 얼음 냉각시킨 다음 수산화나트륨 용액(10M, 약 10Oml)을 가하여 염기성화시키고 디에틸 에테르로 5회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 진공중에 농측시켜 오일을 수득하고, 진공중에(70 내지 74℃, 1mbar) 증류시켜 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 2]
(1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-플루오로페널)트로판 및 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)트로판.
기계적 교반기, 집중 냉각기 및 가압 평형 깔때기가 장착된 3구 반응 플라스크에서 무수 디에틸 에테르 250ml중 4-브로모-플루오로벤젠(27.5ml, 250mmo1)과 마그네슘 조각(6.3g, 260mmol)을 사용하여 그리냐드 시약을 제조한다. 그리냐드 시약 용액을 -20℃로 냉각시키고 무수 디에틸 에테르 100ml중 (-)-안하이드로엑고닌 메틸 에스테르(21.7g,120mmo1)의 용액을 30분 동안 가한다. 반응물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한 다음 하기 두 방법중의 한 방법으로 반응물을 급냉시킨다.
1) 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 250m1에서 교반하고 수성상은 4M 염산 약 1OOm1를 가하여 산성화시킨다. 유기상을 배출시키고 수성상을 디에틸 에테르 100ml로 세척한다. 수성상은 25% 수산화암모늄 용액을 가하여 염기성화시킨 다음 염화나트륨으르 포화시키고, 최종적으로 디에틸 에테르로 3회 추출시킨다. 합한 유기상을 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일을 수득하고 진공 중에서(150 내지160℃, 2mbar) 증류시킨다. 이로써 2개의 입체이성체(2S/2R-1/3)의 혼합물을 수득하며 용출제로서 디에틸 에테르와 펜탄(1+1) + 1% 트리에틸 아민의 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시킨다. 조 생성물을 펜탄중에 연마하여(1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)트로판(색색 결정, 융점 91 내지 92℃)과 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)트로판(백색 결정, 융점 65 내지 66℃)을 수득한다.
2) 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 디에틸 에테르 50ml중 트리플루오로 아세트산(20ml, 250mmol)의 용액을 10분 동안 가한다. 냉각 욕을 제거하고 온도가 0℃에 도달하는 경우 혼합물을 물 700ml에서 교반한다. 수성상의 pH는 진한 염산을 가하여 pH 1로 조절한 후 앞서 기술한 바와 동일한 방법으로 후처리 및 정제한다.이로써 2개의 입체이성체(2S/2R-2/1)의 혼합물을 수득한다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다:
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판과 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판(방법 2)
다른 이성체의 오염없이 단지 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판만이 오일로서 수득되며, 정치시 결정화된다. 융점 53 내지 54℃. 하기 기술되는 바와 같은 혼합물의 이성체화에 의해 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판을 수득한다. (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)트로판과 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)트로판(방법 2)
두 이성체는 분리되지 않지만 혼합물은 하기 기술되는 바와 같이 이성체화된다.
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)트로판과 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)트로판 및 (1S,2S,3R)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)트로판과(1S, 2R,3R)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)트로판(방법 2)
두 세트의 에난티오머 쌍은 분리되지 않지만 혼합물은 하기 기술되는 바와같이 이성체화되고 가수분해된다.
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-메틸페닐)트로판과 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-네틸페닐)트로판(방법 2)
두 이성체는 분리되지 않지만 혼합물은 하기 기술되는 바와 같이 이성체화되고 가수분해된다.
(1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(2-나프틸)트로판과 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(2-나프딜)트로판(방법 2)
디에틸 에테르중 1당량의 2-브로모나프탈렌과 1,2-디브로모에탄의 혼합물을 2당량의 마그네슘의 환류 현탁액에 가하여 그리냐드 시약을 제조한다. 두 생성물은 백색 결정상 화합물로서 각각의 융점은 79 내지 80℃ 및 86 내지 87℃이다.
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(1-나프틸)트로판 하이드로클로라이드와 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(1-나프틸)트로판 하이드로클로라이드(방법 2)
디에틸 에테르중 1당량의 1-브로모나프탈렌과 1,2-디브로모에탄의 혼합물을 2당량의 마그네슘의 환류 현탁액에 가하여 그리냐드 시약을 제조한다. 표제 화합물은 각각 백색 결정상 화합물(융점 133 내지 135℃)과 무정형 화합물로서 분리된다.
(1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)트로판과 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시3-(3,4-디클로로페날)트로판(방법 2)
두 생성물은 각각 융점이 69 내지 70℃ 및 61 내지 63℃인 백색 결정상 화합물이다.
(1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-페닐-페닐)트로판과 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-페닐-페닐)트로판(방법 2)
두 생성물은 각각 융점이 130 내지 132℃ 및 95 내지 96℃인 백색 결정상 화합물이다.
(1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-t-부틸-페닐)트로판과 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-t-부틸-페닐)트로판(방법 2)
두 생성물은 각각 융점이 84 내지 85℃ 및 83 내지 84℃인 백색 결정상 화합물이다.
실시예 3
(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판 하이드로클로라이드
무수 메탄올(100ml)중 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판(5.6g, 20.5mmol)의 용액에 메탄올(2M, 2ml)중 나트륨 메탄올레이트의 용액을 가하여 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시기고 잔사를 디에틸에테르에 용해시켜 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고 진공중에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 디에틸 에테르와 팬탄(1+1) + 1% 트리에틸아민의 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시 -3-벤질트로판을 수득한다. 이 생성물을 디에틸 에테르에 용해시키고 연속해서 디에틸 에테르중 염산의 용액을 가함에 따라 백색 결정으로서 융점이 188 내지 190℃인 표제 화합물이 침전된다.
실시예 4
(1R,2S,3S)-3-(4-플루오로페닐)트로판 2-카복실레이트 하이드로클로라이드
묽은 염산(2M, 100ml)중 (1R,2S,3S)-2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)트로판 (5g, 18mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시키고 반응 혼합물을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에탄올중에 연마한 다음 진공중에 농축시킨다. 최종적으로 조 생성물을 차가운 아세톤에서 연마하고 백색 결정으로서 융점이 258 내지 260℃인 표제 화합물을 여과시켜 수집한다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다:
(1R,2S,3S)-3-(2-나프틸)트로판 2-카복실레이트 하이드로클로라이드, 황색 결정.
실시예 5
(1R,2R,3S)-3-벤질트로판 2-카복실레이트 하이드로클로라이드
에탄올(50ml)중 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤질트로판(4.15g, 15.2mmol)의용액에 수산화나트륨 수용액(4M,5ml)을 가하여 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다.반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고 잔사를 물에 용해시켜 용액을 디에틸 에테르로 세척한다. 수성상을 진한 염산으로 산성화시킨 다음 진공중에 농축시킨다. 최종적으로 조생성물을 소량의 메탄올에 용해시키고 디에틸 에테르를 가함으로써 백색 결정으로서 융점이 270 내지 273℃인 표제 화합물이 침전된다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다:
(1R,2R,3S)-3-(4-플루오로페닐)트로판 2-카복실레이트 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 300℃ 초과.
(1R,2R,3S)-3-(4-클로로페닐)트로판 2-카복실레이트 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 248 내지 250℃.
(1R,2R,3S)-3-(4-클로로페닐)트로판 2-카복실레이트 하이드로클로라이드와 (1S,2S,3R)-3-(4-클로로페닐)트로판 2-카복실레이트 하이드로클로라이드, (1+1), 백색 결정, 융점 295 내지 297℃.
(1R,2R,3S)-3-(4-메틸페닐)트로판 2-카복실레이트 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 264 내지 266℃,
(1R,2R,3S)-3-(2-나프틸)트로판 2-카복실레이트 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 189 내지 210℃(서서히 분해)
(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판 2-카복실레이트 하이드로클로라이드, 백색결정.
(1R,2R,3S)-3-(4-페닐-페닐)트로판 2-카복실레이트 하이드로클로라이드, 백색 결정.
(1R,2R,3S)-3-(4-t-부틸-페닐)트로판 2-카복실레이트 하이드로클로라이드, 백색 결정.
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-아세틸-3-(3,4-디클로로페닐)트로판 2-카복실레이트, 하이드로클로라이드, 백색 결정.
실시예 6
(1R,2S,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판 하이드로클로라이드
무수 테트라하이드로푸란(10ml)중의 (1R,2S,3S)-3-(4-플루오로페닐)트로판 2-카복실레이트(0.5g, 1.25mmol)의 용액을 가열하여 환류시킨 다음 카보닐 디이미다졸(0.4g, 2.5mmol)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 아세트아미드 옥심(0.35g, 4.7mmol)을 가한 다음, 16시간 동안 환류시킨다. 주위 온도로 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물(1Oml)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 물(l0ml)로 3회 세척하고 건조시키며 진공중에서 용매를 증발시킨 후, (1R,2S,3S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판을 융점이 193 내지 195℃인 백색 결정으로서 수득한다. 생성물을 소량의 디에틸 에테르에 용해시키고 디에틸 에테르중의 염산 용액을 가하여 표제 화합물을 융점이 100℃ 미만(흡습성)인 백색 결정으로서 침전시킨다.
적절한 아미드 옥심과 에스테르 또는 산 유도체를 반응시켜 유사한 방법으로하기 화합물을 제조한다:
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-메틸페닐)-트로판 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 276 내지 278℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 228 내지 230℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)트로판 하이드로클로라이드, 백색 무정형 물질.
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 286 내지 290℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판디하이드로클로라이드, 백색 결정(흡습성), 융점(베이스:base) 174 내지 184℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판백색 결정, 융점 120 내지 124℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판 , 백색 결정, 융점 103 내지 104℃.
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판디하이드로클로라이드, 백색 결정(흡습성).
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 디하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 170 내지 175℃.
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-아세틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판, 추가의 정제없이 사용되는 고체.
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-아세틸-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판, 추가의 정제없이 사용되는 고체.
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-아세틸-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판, 추가의 정제없이 사용되는 고체.
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 디하이드로클로라이드, 백색 결정(흡습성).
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 디하이드로클로라이드, 백색 결정(흡습성), 융점(베이스) 163 내지 165℃.
실시예 7
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디졸-5-일)-3-(디옥시페닐)-트로판
무수 테트라하이드로푸란 25ml중의 4-브롬-1,2-메틸렌디옥시벤젠(4g, 20mmol)의 용액을 -78℃ 냉각시키고 5분에 걸쳐 n-부틸리튬(2.5M, 8ml, 20mmol)을 가하여 현탁액을 수득한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 무수 테트라하이드로푸란 20ml 중의 (1R)-2-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-안하이드로엑고닌(2g, 7.5 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 가하여 보라색 반응 혼합물을 수득한다. 추가로 15분동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산(1.6ml, 20.5mmol)을 가하여 반응 혼합물을 급냉시키고 혼합물을 실온으로 되게 한다. 물 25ml를 가하고 진한 염산을 가하여 pH를 1로 조절한다. 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 세척하고 25% 수산화암모늄을 가하여 pH를 10으로 조절한다. 알칼리성 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고 합한 메틸렌 클로라이드상을 진공중에서 농축시켜 (1R,2R,3S) 이성체와 (1R,2S,3S) 이성체의 혼합물을 수득한다. 혼합물을 메탄올 15ml에 용해시키고 메탄올중의 나트륨 메탄올레이트 10ml를 가한 다음, 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고 디에틸 에테르에 용해시킨 다음, 물로 3회 세척한다. 에테르상을 진공중에서 농축시키고 조 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이 드 + 아세톤 + 메탄올(4+1+1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한다. 생성물 함유분획을 진공중에서 농축시키고 n-헵탄으로부터 생성물을 재결정화시켜 표제 화합물을 융점이 l10 내지 112℃인 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 8
(1R)-2-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-안하이드로엑고닌
나트륨(4.6g, 200mmol) 및 무수 에탄올 200ml로부터 제조된 나트륨 에탄올레이트의 용액에 (1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤즈옥시트로판 하이드로클로라이드 (23.8g, 70mmol), 4-피리딘 카복스아미드 옥심(30g, 220mmol) 및 분자체(분말1.5g)를 가하고 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 물(500ml)을 가하고 현탁액을 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 에테르상을 물로 세척하고 2M 염산(150ml)으로 추출한다. 산성 수 추출물의 pH를 50% 수산화나트륨 용액을 가하여 10으로 조절하고 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 에테르 추출물을 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시켜 오일을 수득하고 정치시켜 고체화시킨 다음, 물 + 에탄을(1+1)로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 융점이 104 내지 105℃인 회백색 결정으로서 수득한다.
실시예 9
벤질 카복스아미드 옥심
실온에서 무수 메탄올(300ml)중의 하이드록실 암모늄 클로라이드(38.2g, 550mmol)의 용액에 나트륨(13g, 565mmol)과 무수 메탄올(200ml)을 반응시켜 제조한나트륨 메탄올레이트의 메탄올성 용액을 가한다. 여과하여 염화나트륨 침전물을 제거하고 벤질 시아나이드(57.7ml, 500mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 차가운 메틸렌 클로라이드로 연마하고 여과한 다음, 결정을 빙냉된 메틸렌 클로라이드로 세척하여 표제 화합물을 융점이 120 내지 125℃인 백색 결정으로서 수득한다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다:
2-티오펜 카복스아미드 옥심, 백색 결정, 분해 200℃.
2-푸란 카복스아미드 옥심, 황색 결정.
4-피리딘 카복스아미드 옥심, 백색 결정.
3-피리딘 카복스아미드 옥심, 백색 결정.
2-피리딘 카복스아미드 옥심, 백색 결정.
실시예 10
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 하이드로클로라이드
무수 톨루엔(50ml)중의 (1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판(3g, 8mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(5ml, 36mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고 잔사에 메틸렌 클로라이드를 가한 다음, 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 50% 수성 아세트산(75ml)에 용해시키고 반응 혼합물에 아연 분말(lg)을 가한 다음 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 염기성 반응물에 진한 수산화암모늄을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 진공중에서 농축시킨 다음, 조 반응 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드 + 메탄올 + 아세톤(4+1+1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판을 융점이 185 내지 187℃인 백색 결정으로서 수득하여 소량의 에탄올에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르중의 염산 용액을 가하여 표제 화합물을 융점이 10O℃ 미만인 백색 결정(흡습성)으로서 침전시킨다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다:
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-카보메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)트로판, 추가의 정제없이 사용되는 고체.
실시예 11
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-알릴-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 하이드로클로라이드
무수 에탄올(25ml)중의 (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판(0.29g, 0.8mmol), 3-브로모-1-프로펜(0.1ml, 1mmol) 및 탄산칼륨(0,14g, 1mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 생성물을 디에틸 에테르에 용해시키고 유기상을 물로 2회 세척한 다음 건조시키고 진공중에서 농축시킨다. 조 생성물을 소량의 디에틸 에테르에 용해시키고 디에틸 에테르중의 염산 용액을 가하여 표제 화합물을 융점이 259 내지 260℃인 백색 결정으로서침전시킨다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다:
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-알릴-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판, 백색 결정, 융점 98 내지 99℃.
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-에틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판, 백색 결정, 융점 92 내지 93℃.
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-(2-하이드록시에틸)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판, 백색 결정, 융점 136 내지 1371℃.
실시예 12
(1RS,2RS)-2-카보메톡시-3-트로판온
환류 온도로 가열한 무수 사이클로헥산중의 수소화나트륨(3.2g, 80%, 107mmol, 사이클로헥산중에서 미리 세척함) 및 디메틸카보네이트(9.13ml, 108mmol)의 현탁액에 무수 사이클로헥산 50ml중의 (+)-3-트로판온(6.9g, 50mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 가한다. 수소 방출이 관찰되지 않으면 메탄올 0.2ml를 가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하고 주위 온도로 냉각시킨 후, 물 75ml를 조심스럽게 가한다. 수성상에 염화암모늄 40g을 가하고 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 8회 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 유기상을 건조시키고 진공중에서농축시킨 다음, 용출제로서 메탄올 양이 증가된(10% 이하) 메틸렌 클로라이드를 사용하여 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피한다. 생성물 함유 분획을 진공중에서 농축시키고 생성된 오일을 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류(lmbar, 120℃)시켜 표제 화합물을 융점이 104 내지 107℃인 오렌지색 결정으로서 수득한다.
실시예 13
(1RS,2RS,3RS)-2-카보메톡시-3-하이드록시-트로판 하이드로클로라이드
-35℃로 냉각시킨 메탄올 750ml중의 (1RS,2RS)-2-카보메톡시-3-트로판온 (17g, 85mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(17g, 450mmol)을 가하고 혼합물을 4시간동안 교반한다. 진한 염산(40ml)을 서서히 가하여 냉각된 용액을 급냉시키고 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 물(400ml)을 가하고 진한 염산을 가하여 pH를 3으로조절한다. 수성상을 디에틸 에테르로 3회 세척한 후, 진한 수산화암모늄을 가하여 pH를 11로 조절하고 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 진공중에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 에탄올에 용해시키며 진한 염산을 가한 다음, 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 동결 건조시켜 표제 화합물을 무정형 생성물로서 수득한다.
실시예 14
(1RS)-안하이드로엑고닌 메틸 에스테르
(1RS,2RS,3RS)-2-카보메톡시-3-하이드록시-트로판 하이드로클로라이드(0,5g, 2.1mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.4ml, 5.3mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안교반하여 투명한 용액을 생성시킨다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 분쇄한 얼음을 가하고 진한 수산화암모늄을 가하여 pH를 11로 조절한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고 진공중에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득한 다음, 이를 1mbar, 70 내지 85℃에서 증류시킨다.
실시예 15
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판
60℃에서 무수 테트라하이드로푸란 20ml중의 (1R,2R,3S)-3-(4-클로로페닐)트로판-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(lg, 3.2mmol)의 현탁액에 N,N-카보닐디이미다졸(0.65g, 4mmol)을 가한다. 15분 동안 교반한 후, 투명한 용액을 수득하여,여기에 벤즈하이드라지드(0.54g, 4mmol)를 가한다. 60℃에서 밤새 반응물을 교반하고 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 1M 수산화나트륨 용액(10ml) 및 디에틸 에테르(50ml)와 함께 교반한 다음, 에테르상을 진공중에서 농축시킨다. 잔사에 옥시염화인(2ml)을 가하고 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 분쇄한 얼음을 가한 다음, pH가 알칼리성으로 될 때까지 1OM 수산화나트륨 용액을 가한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 진공 중에서 농축시킨다. 조 생성물을 에탄올과 물의 혼합물로부터 재결정화시켜 표제화합물을 융점이 164 내지 166℃인 백색 결정으로서 수득한다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다:
(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판, 백색 결정, 융점 173 내지 174℃.
실시예 16
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-아세틸-2-카보메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)트로판
4M 염산 50ml중의 (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-카보메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)트로판(29.2g, 93mmol)의 빙냉된 현탁액에 먼저 물 50ml중의 나트륨 아세데이트 (100g)의 용액을 가한 다음, 이어서 아세트산 무수물(100ml, 905mmol)을 가한다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 침전된 생성물을 여과하여 분리한다. 생성물을 물로 세척하여 추가의 정제없이 사용한다.
실시예 17
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판 디하이드로클로라이드
에탄올 10Oml와 4M 수산화나트륨 용액 10Oml의 혼합물 중의 (1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-아세틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판(10g, 22.6mmol)의 용액을 환류 온도에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 200ml를 가한 다음, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물로 1회 세척하고 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드 + 아세톤 + 메탄올(6+1+1)의 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한다. (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판을 백색 결정으로서 수득하여 소량의 에탄올에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르중의 염산 용액을 가하여 표제 화합물을 융점이 205 내지 210℃인 백색 결정으로서 침전시킨다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다:
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판 디하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 180 내지 190℃.
(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판 디하이드로클로라이드, 백색 결정, 융점 140 내지 150℃

Claims (9)

  1. 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
    상기식에서,
    R은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬-C1-6알킬, 아실 또는 2-하이드록시에틸이고,
    R3은 티에닐 또는 피리딜로 치환된 옥사디아졸릴이고,
    R4는 플루오로페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메틸페닐, 나프틸 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-알릴-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-에틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-(2-하이드록시에틸)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 또는
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.
  3. 제1항에 따른 일반식(Ia) 또는(Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 부가염의 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는, 중추 신경계에서 도파민의 재흡수 억제에 대해 반응성인 질환 치료 용 약제학적 조성물.
  4. 일반식의 화합물(여기서, R 및 R3은 제6항에서 정의한 바와 같다)을 1단계 공정으로 일반식 R4-A의 화합물[여기서, R4는 제6항에서 정의한 바와같고, A는 Li, MgX(여기서, X는 할로겐이다) 및 CuLi롤 포함하는 이의 짝이온으로서 카바니온을 생성하는 데 적합한 반응성 작용 그룹이다]과 마이클형 1,4 첨가반응시킴을 포함하여, 제1항에 따른 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판 ,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-알릴-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-에틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-(2-하이드록시에틸)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
    (lR,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 제조하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 우울증 또는 파긴슨 증후군 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 약물 중독 및/또는 오용을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 코카인 및/또는 암페타민의 중독 및/또는 오용을 치료하기위한 약제학적 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 사용되는 화합물이
    (1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-알릴-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-에틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-(2-하이드록시에틸)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염인 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7011813B2 (en) * 1990-08-09 2006-03-14 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US6706880B2 (en) 1990-08-09 2004-03-16 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US7189737B2 (en) * 1991-08-09 2007-03-13 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US6329520B1 (en) 1990-08-09 2001-12-11 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US5736123A (en) * 1990-08-09 1998-04-07 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US5935953A (en) * 1990-08-09 1999-08-10 Research Triangle Institute Methods for controlling invertebrate pests using cocaine receptor binding ligands
US6531483B1 (en) * 1990-08-09 2003-03-11 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US5750089A (en) * 1996-01-11 1998-05-12 Neuro Imaging Technologies, Llc Halogenated neuroprobe for mapping monoamine reuptake sites
US5698179A (en) * 1992-02-25 1997-12-16 Neuro Imaging Technologies, Llc Iodinated neuroprobe for mapping monoamine reuptake sites
US5760055A (en) * 1992-03-13 1998-06-02 Wake Forest University Biologically active tropane derivatives
US6632456B1 (en) * 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
ES2385202T3 (es) * 1995-06-06 2012-07-19 Ge Healthcare Limited Sondas neurológicas yodadas para el mapeo de sitios de recaptación de monoamina
ATE362931T1 (de) * 1995-10-13 2007-06-15 Neurosearch As 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2en-derivate, deren herstellung und anwendung
US5948933A (en) * 1997-07-11 1999-09-07 Organix, Inc. Tropane analogs and methods for inhibition of monoamine transport
AU778629B2 (en) * 1996-08-22 2004-12-16 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
EP0944626A4 (en) * 1996-12-02 2002-09-04 Univ Georgetown TROPANE DERIVATIVES AND SYNTHESIS METHOD
US5834484A (en) * 1997-03-12 1998-11-10 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Cocaine analogs
US6013242A (en) * 1998-01-13 2000-01-11 Wake Forest University Tropane derivatives with selective binding to the serotonin reuptake transporters for treatment of mental illness and as intermediates in the formation of imaging diagnostic agents for depression
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
ES2304984T3 (es) * 1999-11-03 2008-11-01 Amr Technology, Inc. Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
JP4931313B2 (ja) * 2000-01-11 2012-05-16 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ポリファーマコフォア剤
US6479509B1 (en) 2000-05-22 2002-11-12 Research Triangle Institute Method of promoting smoking cessation
CN100430401C (zh) * 2000-07-11 2008-11-05 Amr科技公司 新的4-苯基取代的四氢异喹啉类化合物及其治疗用途
US20040030131A1 (en) * 2000-10-04 2004-02-12 Martine Keenan Pharmaceutical compounds
US20040077634A1 (en) * 2001-02-15 2004-04-22 Ulrik Lademann Treatment of diseases characterized by excessive or insufficient cell death
WO2002102801A1 (en) * 2001-05-23 2002-12-27 Neurosearch A/S Tropane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1417174A2 (en) * 2001-08-08 2004-05-12 Neurosearch A/S Substituted amine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
DE60216142T2 (de) * 2001-11-30 2007-09-06 Neurosearch A/S Tropan-Derivate mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität zur Behandlung von ischämischen Erkrankungen
JP2005529156A (ja) * 2002-03-28 2005-09-29 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ トロパン化合物
MXPA06003762A (es) * 2003-10-16 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de recaptacion de neurotransmisor monoamina y un inhibidor de acetilcolinesterasa.
CA2553649A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Neurosearch A/S Compounds for the sustained reduction of body weight
CA2554617A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist
US20050278472A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Gierke Justin T USB extender
CN101119969B (zh) * 2004-07-15 2014-04-09 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
US20060111385A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US20060111394A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
JP5258561B2 (ja) * 2005-07-15 2013-08-07 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
EP1779851A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Treatment of diabetes
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
ES2446971T3 (es) * 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
ES2528404T3 (es) * 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
WO2012024397A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Albany Molecular Research, Inc. 2,5-methano-and 2,5-ethano-tetrahydrobenzazepine derivatives and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3813404A (en) * 1972-11-15 1974-05-28 Sterling Drug Inc Tropane-2-carboxylates and derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US813404A (en) * 1905-07-19 1906-02-27 Joseph W Mccord Process for removing rough and irregular foreign seeds from clover and other smooth seeds.
EP0897922B1 (en) * 1991-11-15 2005-07-20 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3813404A (en) * 1972-11-15 1974-05-28 Sterling Drug Inc Tropane-2-carboxylates and derivatives

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