JP2006517568A - 8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体及びこれをモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として使用する方法 - Google Patents
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Abstract
その他の局面で、本発明は治療方法でこの化合物を使用する方法及び本発明の化合物を含む薬学的調合物に関する。
Description
その第一の局面で, 本発明は式I
で表わされる8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン 誘導体、又はそのあらゆる異性体又はその異性体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
トロパン誘導体
その第一の局面で、本発明は 式I
R は水素又はアルキルを示し、
R2 は -CH2-X-Ra
[式中、X は-O- 又は-S-を示し、
Ra はフェニル又はナフチルを示し、
このフェニル又はナフチルは場合によりハロ, ヒドロキシ, アミノ, シアノ, ニトロ, トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ, アルコキシ、シクロアルコキシ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルケニル及びアルキニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されている。]
を示し、
R3 はヘテロアリールを示し、
このヘテロアリールは場合によりハロ, ヒドロキシ, アミノ, シアノ, ニトロ, トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ, アルコキシ、シクロアルコキシ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルケニル及びアルキニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されている。}
で表わされる8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体、又はそのあらゆる異性体又はその異性体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
R は水素又はメチルを示し、
X は-O-を示し、
Raは2,3-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 2,3-ジメチルフェニル又はナフチルを示し、そして
R3 は場合により1種以上のハロ又はアルコキシによって置換されたチエニル又はフリルを示す。
R が水素又はメチルを示し、
X は-O-を示し、
Raは2,3-ジクロロフェニル又はナフチルを示し、そして
R3はチエニル又はフリルを示す。
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(5-クロロ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチル)-8-メチル-3-(5-クロロ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジフルオロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(5-クロロ-フラン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジフルオロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(5-メトキシ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジメトキシフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(5-メトキシ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2-ナフチル)-8-メチル-3-(5-クロロ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジフルオロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H -3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン又は
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン
又はそのあらゆる異性体又はその異性体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩である。
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
アミノはNH2又はNH-アルキル又はN-(アルキル)2(式中、アルキルは上記に定義された通りである。)である。
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に(すなわち生理学的に)許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
本発明の化合物は1種以上のキラルセンターを有すること、及びこのような化合物は異性体, すなわち1R/S, 2R/S, 3R/S 及び5R/Sの形で存在することは当業者に認められる。
本発明の化合物は、その標識された形でか又は標識されていない形で使用することができる。本発明の範囲において、“標識”とは当該化合物にマーカーを結合させることを意味し、これがその化合物の定量的検出を容易に可能にする。
本発明の化合物を化学合成に通常の方法、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明で記載される方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
本発明の化合物は, シナプトソーム中でモノアミン類;ドパミン,ノルアルドレナリン及びセロトニンの再取り込みを阻害するその活性を、たとえば国際公開(WO)第97/30997号明細書に記載されているようにテストすることができる。
もう一つの局面において、本発明は、本発明の化合物の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
別の局面で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態----------この障害、疾患又は病態は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する------------を治療、予防又は緩和する方法であって、この方法が本発明の化合物の有効量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
を公知の方法(J. F. Casale, Forensic Science International, 33 (1987) 275-298)によって製造する。
を同様に合成する。
-45°Cでメチルアルコール (1.5L)中に(+)-2-カルボメトキシトロピノン(37.4g)を有する攪拌された溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(37g)を内部温度が-45℃〜-35°Cに維持されるように、少しづつ分けて添加する。反応混合物を-45℃で2 時間攪拌し、ついで-45°Cで温度を保ちながら塩酸(120mL)の滴加によって急冷する。 反応混合物を室温に温め、一晩攪拌する。反応混合物を濃縮して、約120mLの容量とし, 水(500mL)を添加し、ついでジエチルエーテル (3X100mL)で洗浄する。水相にpH 10-11になるまで 25% アンモニア水溶液を添加し、ついでジクロロメタン (4X200mL)で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ついで蒸発させて油状物とする。油状物を酢酸エチル (370mL)に溶解させ、ナトリウムエトキサイド(7g のナトリウムから) の溶液を添加する。得られた溶液を3 時間還流加熱し, 室温に冷却し、そして蒸発させて、油状物とする。残留物をトルエン(0.5L)に添加し、ついで蒸発させて油状物とし, これを繰り返す。生成物30 g (79%) は油状物である。
を同様に(-)-2-カルボメトキシトロピノンから製造する。
無水トルエン(60 mL) 中に(-)-エクゴニンエチルエステル (4.9 g; 25 mmol) を有する溶液を、内部温度が-20℃〜-40°Cに維持されるように-40°Cで、無水Et2O (100 mL)中に2-チエニルマグネシウムブロマイド (48 mmol) を有する攪拌された溶液に添加する。反応混合物を-20℃〜-40°Cで90分間攪拌するか, 又はTLCが出発化合物の完全な変換を示すまで攪拌する。反応混合物を濃HCl (20 mL)及び氷(200 mL)の混合物上に注ぎ、ついで 20分間攪拌する。水相をEt2O (2x 30mL)で洗浄し, 4 M NaOHを用いてpH 10-11のアルカリ性にする。水相をCH2Cl2(4x 100 mL)を用いて抽出し、一緒にされた有機フラクションを乾燥させ(MgSO4), 濾過し、蒸発乾固して、5.36 g (80%) の油状物を生じさせる。粗油状物, NaOMe (4 ml, 2 M) 及び無水MeOH (100 mL) の混合物を40 時間還流し、ついで蒸発乾固する。水(50 mL)を添加し, ついでCH2Cl2(3x 50 mL)を用いて抽出する。一緒にされた有機フラクションを乾燥させ (MgSO4), 濾過し、ついで蒸発乾固して4.2 g (63%)を油状物として生じさせる。
を同様に(+)-エクゴニンエチルエステルから合成する。
(2R,3S)-8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸エチルエステル (3.65 g, 13.75 mmol) 及びトルエン (75 ml )の混合物に, Red-Al (6 ml, 65%, 20 mmol ) を0°Cで添加する。混合物を室温で1時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (20 ml, 4 M ) を冷却された混合物に添加し、ついで温水(50°C, 150 ml)に添加する。混合物をトルエン (2 x 100 ml)で抽出する。混合物を乾燥させ (MgSO4)、ついで蒸発させる。生成物を結晶として単離する。融点(Mp): 153.7-157.5°C。収量2.04 g (63%)。
を同様に (2S,3R)-8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸エチルエステルから合成する。
(2R,3S)-(8-メチル-3-(5-クロロ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ(3.2.1)オクト-2-イル)-メタノールから製造する。 Mp 172-176°C。
方法 D
無水CH2Cl2(15 mL) 中に(2R,3S)-(8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノール (1.74 g; 7.36 mmol), p-トルエンスルホニルクロライド (1.75 mg; 9.2 mmol ), ピリジン (10 ml) を有する混合物を、1時間0°Cで攪拌する。反応混合物にH2O (50 mL), 水酸化ナトリウム水溶液 (5 ml, 4 M)を添加する。結晶性O-トシル化された中間体を濾過によって単離する。Mp: 115.4-120.3 °C。 収量2.42 g (84%)。DMF (15 mL)中に2,3-ジクロロフェノール (820 mg; 5.0 mmol) 及びO-トシル化された中間体(1.17 g, 3.0 mmol)を有する攪拌された混合物に、NaH (200 mg, 60%, 5.2 mmol)を添加する。反応混合物を100°Cに2.5 時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ついで水(50 ml)を添加する。混合物をEt2O (2x 50 mL)で抽出する。一緒にされた有機フラクションを乾燥させ(MgSO4), 濾過し、ついで蒸発乾固する。カラムクロマトグラフィー (アセトン:MeOH:NH3(1% 水溶液) = 9:1:1)によって、940 mg (82%) の生成物を生じさせる。遊離塩基をフマル酸塩に変換させる。Mp: 151.5°C.
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンフマル酸塩
を方法Dにしたがって (2R,3S)-(8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから製造する。 Mp 203.1°C。
を同様に (2R,3S)-(8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから合成する。
を同様に (2R,3S)-(8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから合成する。
を方法Dにしたがって(2R,3S)-(8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから製造する。 Mp156.4-205.9°C。
を方法Dにしたがって(2R,3S)-(8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから製造する。 Mp189.7-214.1°C。
を同様に (2R,3S)-(8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから合成する。
を同様に (2R,3S)-(8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから合成する。.
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン
を同様に (2S,3R)-(8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから合成する。
を同様に (2S,3R)-(8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから合成する。
を同様に (2S,3R)-(8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから合成する。
を同様に (2S,3R)-(8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから合成する。
を同様に (2S,3R)-(8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから合成する。
を同様に (2S,3R)-(8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから合成する。
を同様に (2S,3R)-(8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから合成する。
を同様に (2S,3R)-(8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから合成する。
を方法Dにしたがって (2R,3S)-(8-メチル-3-(5-クロロ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから製造する。 Mp 125.9 - 128.0°C。
を方法Dにしたがって (2R,3S)-(8-メチル-3-(5-クロロ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから製造する。 Mp 154 - 155 °C。
を同様に (2R,3S)-(8-メチル-3-(5-クロロ-フラン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから製造する。 Mp 145°C。
を方法Dにしたがって (2R,3S)-(8-メチル-3-(5-メトキシ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから製造する。 Mp 油状物。
を方法Dにしたがって (2R,3S)-(8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから製造する。 Mp 151.4 - 156.3°C。
を方法Dにしたがって (2R,3S)-(8-メチル-3-(5-クロロ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから製造する。 Mp 61 - 67°C。
を方法Dにしたがって (2R,3S)-(8-メチル-3-(5-クロロ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから製造する。 Mp 215 - 217°C。
を方法Dにしたがって (2R,3S)-(8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル)-メタノールから製造する。 Mp 94.8 - 129°C。
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンフマル酸塩
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンフマル酸塩 (0.69 g, 1.8 mmol), 1-クロロエチルクロロ-ホルマート (1 ml) 及びトルエン(25 ml)の混合物を、0.5 時間室温で攪拌する。混合物を100°Cで70時間攪拌する。水 (20 ml)を添加し、混合物を5 時間還流攪拌する。混合物を室温に達させ、アモニア (50 ml, 1 M)を添加し、ついでジエチルエーテル(3 x 50 ml)で抽出する。粗生成物をシリカゲル及び液相としてジクロロメタン : メタノール : アモニア水(90 : 9: 1)の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製する。得られた油状物 (0.49 g, 1.33 mmol ) を、エタノール (25 ml)及びフマル酸 (175 mg, 1.5 mmol )中で攪拌し, ついで冷却し、濾過して、そのフマル酸塩に変換する。Mp 201.2°C。
を方法Eにしたがって (2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから製造する。 Mp 199.1°C。
を同様に (2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に (2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に (2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に (2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に (2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に (2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に (2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に (2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に (2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
を同様に(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンから合成する。
インビトロ阻害活性
多くの化合物を国際公開(WO)第97/16451号明細書中に記載されているようにシナプトソーム中で モノアミン神経伝達物質:ドパミン (DA)、ノルアドレナリン(NA) 及びセロトニン(5-HT)の再取り込み阻害能力に関して調べた。
表 1
Claims (13)
- 式 I
R は水素又はアルキルを示し、
R2 は -CH2-X-Ra
[式中、X は-O- 又は-S-を示し、
Ra はフェニル又はナフチルを示し、
このフェニル又はナフチルは場合によりハロ, ヒドロキシ, アミノ, シアノ, ニトロ, トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ, アルコキシ、シクロアルコキシ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルケニル及びアルキニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されている。]
を示し、
R3 はヘテロアリールを示し、
このヘテロアリールは場合によりハロ, ヒドロキシ, アミノ, シアノ, ニトロ, トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ, アルコキシ、シクロアルコキシ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルケニル及びアルキニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されている。}
で表わされる8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体、又はそのあらゆる異性体又はその異性体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩。 - Rが水素又はメチルを示す、請求項1記載の化合物。
- Ra が 場合により1種以上のハロ又は1種以上のアルコキシによって置換されたフェニルを示す、請求項1又は2記載の化合物。
- Ra がナフチルを示す、請求項1又は2記載の化合物。
- R3 が場合により1種以上のハロ又はアルコキシによって置換されたチエニルを示す、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- R3 が場合により1種以上のハロによって置換されたフリルを示す、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- R が水素又はメチルを示し、
X が-O-を示し、
Raが2,3-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 2,3-ジメチルフェニル又はナフチルを示し、そして
R3が場合により1種以上のハロ又はアルコキシによって置換されているチエニル又はフリルを示す、
請求項1記載の化合物。 - (2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-メチル-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(5-クロロ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチル)-8-メチル-3-(5-クロロ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジフルオロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(5-クロロ-フラン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジフルオロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(5-メトキシ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジメトキシフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(5-メトキシ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2-ナフチル)-8-メチル-3-(5-クロロ-チエン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジフルオロフェノキシメチル)-8-メチル-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2R,3S)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(2-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(3-チエニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(2-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシメチル)-8-H-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,3R)-2-(1-ナフチルオキシメチル)-8-H-3-(3-フラニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン
又はそのあらゆる異性体又はその異性体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1-8のいずれか1つに記載の化合物又はそのあらゆる異性体又はその異性体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を、少なくとも1種の薬学的に許容し得るキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に含む薬学的調合物。
- 請求項1-8のいずれか1つに記載の化合物, 又はそのあらゆる異性体又はその異性体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩を医薬の製造に使用する方法。
- 疾患又は障害又は病態―――この疾患又は障害又は病態は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する―――の治療、予防又は緩和用薬学的調合物の製造のために、請求項10記載の使用する方法。
- 前記疾患、障害又は病態が、情動障害, うつ病, 非定型うつ病, 大うつ病性障害, 気分変調性障害, 双極性障害, 双極性 I 障害, 双極性 II 障害, 循環病, 全身状態に起因する情動障害、物質誘発性情動障害, 仮性痴呆, ガンザー症候群, 強迫性障害, パニック障害, 広場恐怖症を伴わないパニック障害, 広場恐怖症を伴うパニック障害, パニック障害の病歴のない広場恐怖症, パニック発作, 記憶障害, 記憶喪失, 注意欠陥多動性障害, 肥満, 不安, 全般性不安障害, 摂食障害, パーキンソン病, パーキンソン症候群, 痴呆, 加齢による痴呆, 老人性痴呆, アルツハイマー病, 後天性免疫不全症候群痴呆コンプレックス, 加齢による記憶機能障害, 特異的障害、社会恐怖症, 心的外傷後ストレス障害, 急性ストレス障害, 薬物嗜癖, 薬物乱用, コカイン中毒, ニコチン中毒, タバコ中毒, アルコール嗜癖, アルコール依存症, 痛み、炎症性疼痛, 神経因性疼痛, 偏頭痛, 緊張型頭痛, 慢性緊張型頭痛,うつ病に関連する痛み、線維筋痛症, 関節炎, 変形性関節症, 慢性関節リウマチ, 背痛, 癌性疼痛, 過敏腸性疼痛, 過敏腸症候群, 術後疼痛, 卒中後痛, 薬物に誘発された神経障害, 糖尿病性神経障害, 交感神経依存性疼痛, 三叉神経痛, 歯痛, 顔面筋疼痛, 幻想肢痛, 過食症, 月経前症候群、遅い黄体期症候群, 外傷後症候群, 慢性疲労症候群, 尿失禁, ストレス性尿失禁, 切迫尿失禁, 夜尿, 早漏, 勃起障害, 神経性食欲不振, 睡眠障害, 自閉症, 無言症, トリコチロマニー, 睡眠発作, 脳卒中後うつ病, 脳卒中に誘発された脳損傷, 脳卒中発作に誘発されたニューロン損傷, 又は ジル・ド・ラ・ツレット病である、請求項11記載の使用する方法。
- ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態----------この障害、疾患又は病態は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する------------を治療、予防又は緩和する方法であって、この方法が請求項1-8のいずれか1つに記載の化合物、又はそのあらゆる異性体又はその異性体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法。
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