JP4284181B2 - アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Description

（関連出願の引用）
本出願は、２００１年１１月３０日に出願された、米国仮出願第６０／３３４，２９３号に対して優先権を主張する。

（背景）
本発明は、置換１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニスト、この化合物の中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の処置における使用、およびこの化合物を含有する薬学的組成物に関する。

アデノシンは、多くの生理的機能の内因性調節因子であることが知られている。心血管系レベルでは、アデノシンは強力な血管拡張および心臓降圧薬である。中枢神経系に対しては、アデノシンは鎮静効果、抗不安効果および抗てんかん効果をもたらす。呼吸器系に対しては、アデノシンは気管支収縮を誘起する。腎臓レベルでは、これは低濃度で血管収縮、高用量で血管拡張を誘起する二相性の作用を発揮する。アデノシンは、脂肪細胞に対しては脂肪分解インヒビターとして、また、血小板に対しては抗凝集物質として作用する。

アデノシンの作用は、Ｇタンパク質結合レセプターのファミリーに属する種々の膜特異的レセプターとの相互作用によって介在される。生化学的、薬理学的研究により、分子生物学の進歩とともに、アデノシンレセプターの少なくとも４種のサブタイプ、Ａ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂおよびＡ_３の同定ができるようになった。Ａ_１およびＡ_３は高親和性であり、酵素アデニル酸シクラーゼの活性を阻害し、Ａ_２ａおよびＡ_２ｂは低親和性であり、同酵素の活性を刺激する。また、アンタゴニストとしてＡ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂおよびＡ_３レセプターと相互作用可能なアデノシン類似体も同定されている。

Ａ_２ａレセプターに対する選択的なアンタゴニストは、副作用レベルが低いので薬理学的に興味深いものである。中枢神経系では、Ａ_２ａアンタゴニストは抗うつ作用を有し認識機能を刺激することができる。さらに、データが示すところによれば、Ａ_２ａレセプターは、運動の制御に重要であることが知られている脳幹神経節に高密度で存在する。このことから、Ａ_２ａアンタゴニストは、パーキンソン病、アルツハイマー病に見られるような老年性痴呆、および器質起源（ｏｒｇａｎｉｃ ｏｒｉｇｉｎ）精神病などの神経変性疾患による運動障害を改善することができる。

一部のキサンチン関連化合物がＡ_１レセプターの選択的なアンタゴニストであることが分っており、また、キサンチン化合物および非キサンチン化合物が多様な程度のＡ_２ａ対Ａ_１選択性と共に高度のＡ_２ａ親和性を有することが見出されている。７位に異なる置換を有するトリアゾロピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストが、これまでに、例えば、ＷＯ９５／０１３５６号；米国特許第５，５６５，４６０号；ＷＯ９７／０５１３８号；およびＷＯ９８／５２５６８号に既に開示されている。ピラゾロ−置換トリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストは、２００１年５月２４日に出願された、米国特許出願第０９／２０７，１４３号に開示されている。

（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ：

を有する化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し；ここで、
Ｒは、Ｒ^４−ヘテロアリール、Ｒ^５−フェニル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルケニル、−Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、

および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３からなる群より選択され；
Ｒ^２は、−Ｗ−Ｘ、−ＮＲ^１９（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗ−Ｘ、および−ＮＲ^１９ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｗ−Ｘからなる群より選択されるか、または
Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、および−ＮＲ^１８Ｒ^１９からなる群より選択され、ここで、このアルキル、アルケニル、または−ＮＲ^１８Ｒ^１９が、−Ｗ−Ｘによって必要に応じて置換され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ^４は、１〜３個の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよい）であり、そして水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ^１７および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７からなる群から独立して選択され；
Ｒ^５は、１個〜５個の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよい）であり、そして水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−ＣＨ_２−ＳＯ_２−フェニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、１個〜５個の置換基（同一であっても異なっていてもよい）であり、そして水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、アミノ、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アセチル、−ＮＯ_２、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、フェノキシ、

−Ｏ−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６）_２−および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６）_２からなる群から独立して選択されるか；または
隣接Ｒ^８置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２ＣＦ_２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子と共に環を形成し；
Ｒ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^８−アリール−、Ｒ^８−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、チエニル、ピリジル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノメチル、シクロヘテロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび

からなる群より選択され；
Ｒ^１０は、１個〜２個の置換基（これらは、同一であっても異なっていてもよい）であり、そして水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^５−アリールおよびＲ^４−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または同じ炭素上の２個のＲ^１０置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ^１１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−Ｃ（Ｏ）アルキルであるか；またはＲ^１７およびＲ^１１は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ａ−（ＣＨ_２）_ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、各々独立して、２または３であり、そしてＡは、結合、−ＣＨ_２−、−Ｓ−および−Ｏ−からなる群より選択され、それらが結合する窒素と共に環を形成し；
Ｒ^１２は、１個〜２個の置換基（これらは、同一であっても異なっていてもよい）であり、そして水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲンおよび−ＣＦ_３からなる群より独立して選択され；
Ｒ^１３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^１５は、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１６は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−からなる群より選択され；
Ｒ^１７は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリル、プロパルギル、Ｒ^８−ヘテロアリール−、Ｒ^８−アリール−およびＲ^８−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ^１８は、結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、および−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−からなる群より選択され、
Ｒ^１９は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
ＱおよびＱ^１は、同一であっても異なっていてもよく、そして各々独立して、

からなる群より選択され；
ｍおよびｎは、各々独立して１〜３であり；
ｐおよびｑは、各々独立して０〜２であり；
ｓは、０〜４であり；
Ｗは、アリールまたは１〜３個のヘテロ原子（これらは、同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される）を有するヘテロアリールであり、そしてこのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個の置換基（これらは、同一であっても異なっていてもよく、そしてアルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＮＲ^６Ｒ^７、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキレンおよび−ＣＮからなる群より独立して選択される）で必要に応じて置換されるか、または
Ｘは、Ｈ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｒ^６）（ＣＨ_２）_ｓ−アリール、−ＮＨ（Ｒ^６）（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^６）（ＣＨ_２）_ｍ＋１−ＯＨ、および−Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群より選択されるか、または
Ｘは、−Ｒ^１８−Ｙ−Ｚであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ^６）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^６）（ＣＨ_２）_ｎアリール、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−（ＣＨ_２）_２〜３−Ｎ（Ｒ^６）−、Ｒ^８−二価ヘテロアリール、

からなる群より選択され；そして
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ^８−アリール−、Ｒ^８−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^８−ヘテロアリール−、Ｒ^８−二環式アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、ＮＨ_２、−Ｎ−（Ｒ^６）（ＣＨ_２）_ｓ−アリール、−Ｎ−（Ｒ^６）（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、アルキルシクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルコキシシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール；Ｒ^８−ベンゾ縮合ヘテロアリール−、ジフェニルメチルおよびＲ^９−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択されるか；または
Ｙが、

である場合、Ｚはまた、−ＯＨ、Ｒ^９−ＳＯ_２−、Ｒ^１７−Ｎ（Ｒ^１１）（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１７−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^１７−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、ベンゾ縮合ヘテロアリール（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、ベンゾ縮合ヘテロアリール（ＣＨ_２）_ｎ−またはＲ^１７−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｓ）−であり得るか；または
Ｑが、

である場合、Ｚはまた、Ｒ^１７Ｒ^１１Ｎ−、フェニルアミノまたはピリジルアミノであり得るか；または
ＺおよびＹは、一緒になって、

からなる群より選択される。

本発明の別の局面は、１種以上の式Ｉの化合物および１種以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。

本発明の別の局面は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア中に、１種以上の式Ｉの化合物およびパーキンソン病の処置に有用であることが公知の１種以上の薬剤を含む薬学的組成物に関する。

本発明の別の局面は、発作または中枢神経系疾患を処置する方法に関し、この方法は、１種以上の式Ｉの化合物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。本発明のこの局面において、中枢神経系疾患としては、認識疾患または神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老年性痴呆、または器質起源の精神病）が挙げられる。好ましくは、患者に投与される化合物の量は、治療的有効量である。

本発明の別の局面は、１種以上の式Ｉの化合物、およびパーキンソン病の処置に有用な１種以上の薬剤（例えば、ドーパミン；ドーパミン作動性アゴニスト；モノアミン酸化酵素タイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）インヒビター；ＤＯＰＡ脱炭酸酵素インヒビター（ＤＣＩ）；またはカテコール−Ｏ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）インヒビター）の組合せによってパーキンソン病を処置する方法に関する。本発明のこの局面において、１種以上の式Ｉの化合物、および１種以上の他の抗パーキンソン病剤が、同時にまたは連続的に、別々の投薬形態で投与され得る。

本発明のなお別の局面は、１つのパッケージにおいて別個の容器内にパーキンソン病を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで、１つの容器は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア内に１種以上の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別個の容器に１種以上の薬学的組成物が、各々、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア内にパーキンソン病の処置の際に有用な１種以上の薬剤を含む。

（発明の詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉ

を有する化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し；ここで、Ｒ、Ｒ^２、およびＲ^３は、上のように規定される。

他に記載される場合を除いて、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲全体を通して適用される。これらの定義は、用語が、単独で使用されるか、または他の用語とともに使用されるかに関わらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「アルコキシ」、「ハロアルキル」などの「アルキル」部分に適用される。

任意の変数（例えば、Ｒ^２）が、任意の構成において１回より多く存在する場合、その各々の存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義から独立する。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ、許容される。

アルキル（アルコキシ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノのアルキル部分を含む）は、直鎖または分枝鎖であり得、鎖中に１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約６個の炭素原子を含む。分枝アルキルは、１つ以上のの低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖アルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。本発明において好ましいアルキル基は、低級アルキル基である。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。アルキル基は、１種以上の置換基（これらは、同一であっても異なっていてもよく、そしてアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、およびシクロアルキルからなる群より選択される）で置換され得る。

「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、そしてフルオロおよびクロロがより好ましい。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素、が好ましく、そしてフッ素または塩素がより好ましい。

「アルコキシ」は、アルキル基が先に記載された通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。アルキルは、エーテル酸素によって隣接部分に連結される。

アルコキシアルキルは、アルキルを介して主鎖に連結されたアルコキシを含む部分である。

「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。アルコキシは、カルボニルを介して隣接部分に連結される。

「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。アルキルは、スルホニルを介して隣接部分に連結される。

「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。アルキルは、スルフィニルを介して隣接部分に連結される。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得、そして２〜１５個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、鎖中に２〜６個の炭素原子を有する。分枝は、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る、鎖中の２〜６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、およびｎ−ペンテニルが挙げられる。

アルカノイルは、カルボニルに結合されたアルキルであり、ここで、アルキルは、上記定義と同じ意味を有する。

アルケニレン（二価アルキル基を示す）は、同様に、直鎖または分枝鎖を示す。

「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族環系または非芳香族環系に結合された置換基を意味する。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、各々が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アラルキルオキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群より選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択される。

用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

「シクロアルキル」は、非芳香族単環式または多環式縮合環系を意味し、３〜１０個の環炭素原子、好ましくは、３〜７個の環炭素原子、より好ましくは、３〜６個の環炭素原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」（これらは、同一であっても異なっていてもよく、上記のように規定される）で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」（これらは、同一であっても異なっていてもよく、上記のように規定される）で必要に応じて置換され得る。

「シクロヘテロアルキル」は、非芳香族単環式または多環式縮合環系を意味し、３〜１０個の環炭素原子、好ましくは、３〜７個の環炭素原子、より好ましくは、３〜６個の環炭素原子を含み、ここで、このシクロヘテロアルキルは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、炭素環式環構造を中断し、但し、この環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。シクロヘテロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」（これらは、同一であっても異なっていてもよく、上記のように規定される）で必要に応じて置換され得る。

「アリール」は、芳香族単環式環系または多環式環系を意味し、６〜１４個の環炭素原子、好ましくは、６〜１０個の環炭素原子を含む。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」（これらは、同一であっても異なっていてもよく、本明細書中で規定される）で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、５個または６個の環原子の環式芳香族基または１１個〜１２個の環原子の二環式基を表し、このヘテロ原子は、炭素環式環構造を中断し、そして芳香族特性を提供するのに十分な数の非局在化パイ電子を有し、但し、この環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。好ましいヘテロアリールは、５個または６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」（これらは、同一であっても異なっていてもよく、本明細書中で規定される）で必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの根幹の名前の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成し得る。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジル）が企図される。有用な６員ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなど、およびそのＮ−オキシドが挙げられる。有用な５員ヘテロアリール環としては、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルなどが挙げられる。有用な二環式基としては、上に挙げたヘテロアリール基に由来するベンゾ縮合環系（例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルなど）が挙げられる。

二価ヘテロアリールは、２つの異なる基に結合されたヘテロアリール環を意味する。本発明の文脈において、Ｙが二価Ｒ^８−ヘテロアリールである場合、１つの環員は、可変Ｘに結合され、そして別の環員は、可変Ｚに結合され；Ｒ^８置換基は、残りの環員に結合される。二価ヘテロアリール基は、環の名前に「ジイル」を追加することによって名付けられ、例えば、ピリジンジイル環は、

である。

アリールカルボニルは、カルボニルを介して主要な基に連結されたアリールであり、ここで、アリールは、上に記載された定義と同じ定義を有する。

アルキルアリールは、アリール基を介して主要な基または環に連結されたアルキルを含む部分である。

シクロアルキレンは、二価シクロアルキル基をいう。

用語「溶媒和物」は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の溶媒分子を有する溶質イオンまたは分子からなる集合体（例えば、このようなイオンを含む水和物）を意味する。

用語「プロドラッグ」は、患者への投与に続いて、ある化学的プロセスまたは生理学的プロセスによってインビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味する（例えば、生理学的ｐＨにするかまたは酵素の作用によって、プロドラッグは、所望の薬物形態に変換される）。

本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」は、中枢神経系疾患（例えば、鬱病、認識疾患および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）、老年痴呆ならびに器官起源の精神病）を処置するために十分な量を意味する。好ましくは、単回用量の調製物中の活性化合物の治療有効量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり得る。

本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方において全てのこのような立体異性体を企図する。

式Ｉの化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成し得る。本明細書中の式Ｉの化合物を参照することは、他に示されない限り、その塩に対する参照を含むことが理解される。本明細書中で使用される場合、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（内部塩）が、形成され得、本明細書中で使用される用語「塩」の中に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性であり生理学的に受容可能な）塩が、好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩が、例えば、塩が沈殿する媒体または水性媒体（その後凍結乾燥する）中で、式Ｉの化合物をある量の酸または塩基と（例えば、等量）反応させることによって、形成され得る。

例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅ）、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、半硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（本明細書中で開示される化合物１７４）、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に示されるスルホン酸塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物由来の薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；およびＡｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）によって議論される。これらの開示は、それらに対する参考として本明細書中に組込まれる。

例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルキル金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成された）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）が挙げられる。塩基性窒素含有基は、薬剤で４級化され得る（例えば、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）−ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）および他のもの）。

全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的に対する対応化合物の遊離形態に等価であると考えられる。

これらの化合物は、Ａ_２ａレセプターでのアンタゴニスト性活性を保有し、パーキンソン病および鬱病の処置において有用である。これらの化合物は、単独で、またはドーパミン作動性剤（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡまたはロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ））と組み合わせて使用され得る。これらの化合物は、公知の抗抑制治療剤と組み合わせて使用され得る。

式Ｉの化合物は、以下の３つの反応スキームにおいて示される方法によって調製され得る
（スキーム１：）

。

スキーム１において、高温での、トルエン、エタノール、Ｎａ_２ＣＯ_３（ａｑ）溶液中の２−アミノ−４，６−ジクロロ（ｄｉｃｈｃｌｏｒｏ）−ピリミジン（ここでＸ＝Ｃｌである）ＩＩとアリールボロン酸との間のパラジウム触媒カップリング反応は、式ＩＩＩの化合物を生じる。高温での、ＩＩＩのブタノール中の適切なヒドラジドでの処理は、ヒドラジドＩＶを提供する。高温での、式ＩＶの化合物のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドでの処理は、式Ｉの化合物を提供する。

あるいは、出発材料ＩＩ（２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン）（ここでＸ＝Ｃｌである）が、高温でブタノール中の適切なヒドラジンで処理される場合、対応するヒドラジンＶが、生成される。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド中の構造Ｖの化合物の処理は、式ＶＩの化合物を提供する。高温での、トルエン、エタノール、Ｎａ_２ＣＯ_３（ａｑ）溶液中の化合物ＶＩ（ここでＸ＝Ｃｌである）とアリールボロン酸との間のパラジウム触媒カップリング反応は、式Ｉの化合物を生じる。

（スキーム２）

式Ｉの化合物は、スキーム２において上記されるように調製され得る。所望される前駆体ＩＸは、塩基の存在下で、適切なケトンＶＩＩのアルキルクロロホルメートでの処理または塩基性条件下での適切なβ−ケトエステルＶＩＩＩのＲ^３Ｘでの処理のいずれかから調製され得る。β−ケトエステルＩＸは、高温で、不活性な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でグアニジンカーボネートとの縮合反応を受け得、アミノピリミジンＸを生成する。高温でＸをＰＯＣｌ_３で処置することによって、クロロアナログＸＩを得る。高温でＸＩをブタノール中の適切なヒドラジドで処理することによって、ヒドラジンＸＩＩが提供される。式ＸＩＩの化合物をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドで処理することによって、式Ｉの化合物が提供される。

あるいは、高温で不活性な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でのＸＩのＢｏｃ保護ヒドラジンで処理することは、式ＸＩＩＩの化合物を生じ、この式ＸＩＩＩの化合物は、次に、室温で酸（例えば、ＴＦＡ）で脱保護され、遊離ヒドラジンＸＩＶを生じ得る。室温において、不活性な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、カップリング薬剤（例えば、ＥＤＣｌ）の存在下で、ＸＩＶを適切なカルボン酸で処理することは、ヒドラジンＸＩＩを生じる。

（スキーム３）

あるいは、式Ｉの化合物は、スキーム３に示されるように調製され得る。化合物ＶＩは、高温のｎＢｕＯＨ中でのＫ_２ＣＯ_３での処理によって、式ＸＶのアミンとの求核置換反応を受け得、式Ｉの化合物を生成する。

本発明の別の局面は、１種以上の式Ｉの化合物および１種以上の薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。

本発明の別の局面は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア中の１種以上の式Ｉの化合物およびパーキンソン病の処置に有用であることが公知である１種以上の薬剤を含有する薬学的組成物に関する。

本発明の別の局面は、発作または中枢神経系疾患を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して１種以上の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。本発明のこの局面において、中枢神経系疾患としては、認知疾患（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）または神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）、老年痴呆または器官起源の精神病が挙げられる。特に、本発明は、パーキンソン病を治療する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対して１種以上の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。好ましくは、投与される化合物の量は、治療有効量である。

本発明の別の局面は、１種以上の式Ｉの化合物とパーキンソン病の処置において有用な１種以上の薬剤（例えば、ドーパミン；ドーパミン作動性アゴニスト；モノアミンオキシダーゼのインヒビターＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）；またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビター）との組み合わせを用いて、パーキンソン病を処置する方法に関する。本発明のこの局面において、１種以上の式Ｉの化合物および１種以上の他の抗パーキンソン薬剤は、別々の投薬形態で、一斉にかまたは連続的に投与され得る。

本発明のさらに別の局面は、パーキンソン病を処置するための、組み合わせての使用のための単一のパッケージ薬学的組成物で、別々の容器に含まれるキットに関し、ここで、１つの容器は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア中の１種以上の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を含み、ここで、別々の容器中で、１種以上の薬学的組成物は、各々、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア中に、パーキンソン病の処置に有用な１種以上の薬剤を含む。

本発明によって記載される化合物からの薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、活性成分の約５重量％〜約７０％から構成され得、この活性成分としては、式Ｉの化合物および必要に応じてパーキンソン病を処置するために有用な他の化合物が挙げられる。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース）が、当該分野において公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。

坐剤を調製するために、低融点の蝋（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、最初に融解され、活性成分が、攪拌によってそこで一様に分散される。次いで、融解均質混合物が、都合の良い大きさにされた鋳型に注がれ、冷却され、そして固化される。

液体形態調製物としては、溶液、懸濁物およびエマルジョンが挙げられる。この例は、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液である。

液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。

吸入に適切なエーロゾル調製物は、溶液および散剤形態の固体を含み得、この調製物は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体）との組み合わせであり得る。

使用の直前に経口投与または非経口投与いずれかのための液体形態調製物に転換することが意図される固体形態もまた含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に誘導可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとり得、そして、この目的のための当該分野で従来的であるような、マトリクス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、化合物は、経口的に投与される。

好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、活性成分の適切な量を含む単位用量（例えば、所望される目的を達成するための有効量）に細分される。

調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約３００ｍｇで変化され得るか、または調整され得る。

使用される実際の投薬量は、処置される患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化され得る。特定の状況に対して適切な投薬量を決定することは、当業者の範囲内である。一般的に、処置は、化合物の最適用量より低い、より少ない投薬量で開始される。その後、投薬量は、わずかな漸増によって、その状況において最適な効果が達成されるまで増加される。便宜上、全一日投薬量は、所望される場合、分割され、一日の間に部分で投与され得る。

本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して、主治医の判断に従って制御される。式Ｉの化合物のための代表的に推奨される投薬レジメンは、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）からの軽減を提供するような、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の、２〜４の分割用量での経口投与である。化合物は、この投薬範囲内で投与される場合、非毒性である。

（実施例）
以下の実施例は、本発明のさらなる理解を提供するために供されるが、本発明の有効な範囲を少しも制限することを意味しない。

（実施例１）

（工程１：）
ブタノール（５０ｍＬ）中、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（１．４４ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）および２−フロン酸ヒドラジド（１．８９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を、９０℃で１６時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却した後、残渣を、メタノールで洗浄し、得られた沈殿を濾過し、固体を得た。

（工程２：）
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５ｍＬ）中、１２０℃で一晩、工程１において生成した固体（０．７７ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を加熱した。反応混合物を冷却し、それを氷水に注ぎ、４時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、固体を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８３（ｂｒ．Ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：２１６．０。

（実施例２）

（工程１：）
２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（１０．００ｇ，６０．９８ｍｍｏｌ）および２−フロン酸ヒドラジド（７．６８ｇ，６０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、ブタノール（２００ｍＬ）中、９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、混合物を、酢酸エチルおよび水で抽出し、酢酸エチル層を、回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、固体Ｂを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：２５４．０，^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）。

（工程２：）
工程１Ｂ（９．２０ｇ，３６．２７ｍｍｏｌ）の生成物を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４９．４ｇ，２４２．１４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、そして氷水に注ぎ、そして４時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、固体Ｃを生成した。質量スペクトル（ＥＳＩ）：２３６．０、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）。

（工程３：）
密封試験管において、工程２Ｃの生成物（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、３，５−ジメチルベンゼンホウ酸（６３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７４ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）と共に、３／１／１／／トルエン／エタノール／水の溶媒系で、１０３℃で４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却後、混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機部分を、回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、固体Ｄを生成した。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３０６．１、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４１（ｓ，６Ｈ）、５．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）。

以下の化合物を、以下の様式で調製した：

（実施例３）

オルト−（Ｎ−モルホリノメチル）−ベンゼンボロン酸を、公知の文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｐ．３８６３，１９６０）の手順によって調製し、そして続いて、実施例２に記載されるような標的化合物を生成するために使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３７７．１，^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３６（ｔ，４Ｈ）、３．５６（ｔ，４Ｈ）、６．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）。

以下の化合物を、以下の様式で調製した：

。

（実施例４）

（工程１：）
２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．５０ｇ，３．０４８ｍｍｏｌ）、３−イソプロピルベンゼンホウ酸（０．３０ｇ，１．５７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０９ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、および４〜１０当量の炭酸ナトリウムの混合物を、１／１／／アセトニトリル／水（１５ｍＬ）の溶媒系中で、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、固体を生成した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４８．０、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３０（ｄ，６Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）。

（工程２：）
ブタノール（１０ｍＬ）中、工程１の生成物（０．３９ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）および２−フロン酸ヒドラジド（０．３０ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を、１２０℃で５時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルおよび水で抽出した。酢酸エチル層を、回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、固体を生成した。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３３８．１、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２２（ｄ，６Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）。

（工程３：）
工程２の生成物（０．２７ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１０ｍＬ，４０．４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を、冷却し、次いで、氷水に注ぎ、そして４時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、固体を生成した。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３２０．０、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２１（ｄ，６Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）。

以下の化合物を、類似する様式で調製した：

（実施例５）

実施例４の化合物３７を（１５ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）、１０ｍＬの溶媒混合物（９：１：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）中、１０％の炭素上のパラジウムと共に、水素雰囲気下で室温で３時間攪拌した。混合物を、ケイ藻土のパッドを通過させ、そして有機部分を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３０６．０、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．９７（ｔ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ）、５．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）。

（実施例６）

（工程１：）
実施例４の化合物（０．６０ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．６３ｍＬ，１１．６３ｍｍｏｌ）およびチオニルクロリド（０．７１ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）と、０℃の窒素雰囲気下で３時間合わせた。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、残渣Ｂを、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３２６．１。

（工程２：）
工程１の生成物（０．２２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、密封試験管中、ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の、１−（４−メトキシエトキシフェニル）ピペラジン（０．３１ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）と合わせ、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよびブラインで抽出した。酢酸エチル層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣Ｃを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。質量スペクトル

。

以下の化合物を、類似する様式で調製した：

。

（実施例７）

（工程１：）
ＳＯＣｌ_２（３．５６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中、４−（４−メトキシフェニル）酪酸（２．００ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）に添加した。３時間攪拌し、そして濃縮した。２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．７８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．３７ｇ，３１ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を添加した。１８時間攪拌し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、５時間加熱還流した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてクロマトグラフにかけ、油状物としてケトンを得た。

（工程２：）
工程１の生成物（０．３６６ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のグアニジンカーボネート（０．３８２ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を合わせる。１８時間加熱還流する。水（２０ｍＬ）を添加し、氷中で冷却し、そして濾過した。乾燥し、ヘキサンで洗浄し、そして濾過し、固体としてピリミジンを得る。

（工程３：）工程２の生成物（０．１５ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（１．２２ｍＬ）に添加した。１時間加熱還流し、濃縮し、氷で処理し、ＮＨ_３で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ＰＬＣで精製し、固体としてクロロピリミジンを得る。

（工程４：）
工程３の生成物、２−フロン酸ヒドラジドおよびＥｔＯＨ中の１．０Ｎ ＨＣｌを合わせる。密封試験管中、９０℃で１６時間加熱した。ＮＨ_３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＰＬＣで精製し、固体としてヒドラジドを得た。

（工程５：）
工程４の生成物をＢＳＡに添加した。１２０℃で１８時間加熱した。ＣＨ_３ＯＨに注ぎ、濃縮し、そしてＰＬＣで精製し、固体として表題の化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３５０。

（実施例８）

（工程１：）
生成物Ｂを、実施例４、工程１に記載されるのと同様の様式で合成した。質量スペクトル（ＥＳＩ）：２３６．１。

（工程２）：不活性雰囲気下０℃で攪拌した、工程１からの生成物Ｂ（２．２５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８．００ｍＬ、５７．１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化チオニル（３．５０ｍＬ、４７．６５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物をさらに１時間攪拌した。この混合物を室温まで温め、次いでジクロロメタンおよびブラインで抽出した。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をこの残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物Ｃを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：２５５．１。

（工程３）：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、工程２からの生成物Ｃ（０．５０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン（０．３９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．８２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で６０℃にて一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機部分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物Ｄを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：４１６．１。

（工程４）：ＤＭＦ中の、工程３からの生成物Ｄ（０．８４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ保護ヒドラジン（０．３１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で８０℃にて一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機部分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物Ｅを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：５１２．１。

（工程５）：室温で攪拌した工程４からの生成物Ｅ（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、そしてこの反応混合物をさらに１時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＤＭＦ（２ｍＬ）中に入れた。この溶液に、ブチン酸（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして不活性雰囲気下で室温にて一晩攪拌した。この混合物を、酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機部分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物Ｆを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：４７８．１。

（工程６）：工程５の生成物Ｆ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２ｍＬ）中で１２０℃にて一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、そして４時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体Ｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：４６０．１、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，４Ｈ）、２．６７（ｔ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。

（実施例９）

（工程１）：５−ブロモ−３−（メタノール）−ピリジン（６．６９ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．７１ｇ、４６．２６ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（７．２５ｇ、１０６．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の溶液を、室温にて３時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンおよびブラインで抽出した。有機部分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物Ｂを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３０４．１、３０２．１。

（工程２）：工程１からの生成物Ｂ（７．３５ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２５ｍＬ）攪拌溶液に、不活性雰囲気下で−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｎヘキサン溶液（１４．５１ｍＬ）を滴下した。１０分攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（１１．０２ｍＬ、４７．７５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温まで温め、そしてさらに１時間攪拌した。この反応を水でクエンチした。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた固体中間体を、さらに精製することなく次の工程で使用した。

この固体中間体（６．５０ｇ、２７．９９ｍｍｏｌ）をジメトキシエチレン（１００ｍＬ）に入れ、そして２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（９．１８ｇ、５５．９８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０．３１ｇ、９７．２６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルおよびブラインで抽出した。酢酸エチル層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣Ｃをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３５１．１。

（工程３）：工程２からの生成物Ｃ（１．６４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）および２−フロヒドラジド（０．９２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液を、９０℃に一晩加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機部分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣Ｄを、さらに精製することなく次の工程で使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）：４４１．１。

（工程４）：工程３の生成物Ｄ（２．０４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１５ｍＬ）中で１２０℃にて一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、そして４時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体Ｅを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３０９．１、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）。

以下の化合物を、類似の様式で調製した。

（実施例１０）

工程１：臭化物（７．０ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（５．４５ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（０．７９ｇ、３．９．ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２８ｇ、３４．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物を２時間窒素雰囲気下で加熱還流し、室温まで冷却し、次いで水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。これを減圧下でエバポレートすると透明な生成物Ｂが残り、これを精製せずに工程２において使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）、Ｍ^＋１：３９３．１、３３７．１
（工程２）：工程１からの化合物Ｂを、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中でフッ化テトラブチルアンモニウム（４８．７４ｇ、４８．７４ｍｍｏｌの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）で１時間室温にて処理し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートしてフェノール誘導体Ｃを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）、Ｍ^＋１：２７９．０、２４２．０。

（工程３）：無水トリフルオロメタンスルホン酸を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の工程２からのフェノールＣおよびトリエチルアミン（３．７４ｍＬ、２６．８１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃にてＮ_２下で滴下し、この温度で１時間攪拌し、次いで室温まで温めた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、そしてジクロロメタンで抽出した。これを、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、そして少量のシリカゲルに吸着させて、カラムに移し、そしてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を使用して溶出して、トリフレートＤを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）、Ｍ^＋１：４１１．１、３５５．１。

（工程４）：工程３からの化合物Ｄを、１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ｄｐｐｆ、および酢酸カリウムの存在下で、８０℃でＮ_２下にて一晩ビス（ピナコラト）ジボロンで処理し、室温まで冷却して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してそしてエバポレートした。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物Ｅを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）、Ｍ^＋１：３８９．１。

（工程５）：工程４からの化合物Ｅを、工程１、実施例４のように、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジンで処理して、化合物Ｆを形成した。質量スペクトル（ＥＳＩ）、Ｍ^＋１：３９０．１。

（工程６）：実施例４の工程２と同じ手順を行って、化合物Ｇを形成した。質量スペクトル（ＥＳＩ）、Ｍ^＋１：４８０．１。

（工程７）：実施例４の工程３と同じ手順を行って、化合物Ｈを形成した。

以下の化合物を、類似の様式で調製した：

（実施例１１）

（工程１）：保護したエノールトリフレートＢを、適合させた文献の手順（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．９９３、１９９１）により調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ５．６６（ｔ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，４Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｔ，２Ｈ）。

（工程２）：ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中の、工程１の生成物Ｂ（５．７０ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（６．１０ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２．５０ｇ、５８．９８ｍｍｏｌ）、２Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液（２７．７０ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、還流温度で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、ジクロロメタンで希釈し、そして２Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液中の６％水酸化アンモニウム混合物１００ｍＬで洗浄した。水性部分をさらに１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物Ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）δ ７．１６（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、５．９８（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，４Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，２Ｈ）。

（工程３）：工程２からの生成物Ｃ（２．２０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、０℃にて不活性雰囲気下で、トリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．７５ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌して室温まで温め、そしてさらに２時間攪拌した。この混合物を水で抽出した。有機部分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣（１．３６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を、さらに精製することなく使用し、そしてジオキサン（８０ｍＬ）に入れた。この溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．１０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を不活性雰囲気下で一晩８０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機部分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物Ｄを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３４３．１。

（工程４）：工程３の生成物Ｄ（０．６４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．３１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の１／１／／アセトニトリル／水（６０ｍＬ）中の溶液を、９０℃で３時間加熱した。この混合物を冷却し、そして酢酸エチルおよびブラインで抽出した。酢酸エチル層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｅを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３４４．１。

（工程５）：工程４の生成物Ｅ（０．６０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および２−フロン酸ヒドラジド（０．３３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１５ｍＬ）溶液を、９０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、５ｍＬのＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドに入れ、そして窒素雰囲気下で１２０℃に３時間加熱した。この混合物を冷却し、氷水に注ぎ、次いで、４時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルおよびブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物Ｆを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：４１６．１。

（実施例１２）

工程１：３−アセチルベンゼンボロン酸（２．００ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（４．００ｇ、２４．４０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．４７ｇ、６１．００ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の１／１／／アセトニトリル／水（１００ｍＬ）中の溶液を、９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルおよびブラインで抽出した。酢酸エチル層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物Ｂを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：２４８．０。

工程２：工程１のケトン生成物Ｂ（３．００ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）の７５ｍＬのエチルアルコール中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．９２ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、次いで室温まで温めて１時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機部分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物Ｃを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：２５０．０。

（工程３）：工程２からの生成物Ｃ（０．２７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および２−フロン酸ヒドラジド（０．３３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのｎ−ブタノール中の容器を、９０℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機部分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣Ｄを、さらに精製することなく次の工程で使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３４０．１。

（工程４）：工程３からの生成物Ｄ（０．３７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドに入れて、窒素雰囲気下で３時間１２０℃に加熱した。この混合物を冷却し、氷水に注ぎ、次いで４時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルおよびブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物Ｅを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３２２．１。

以下の化合物を、類似の様式で調製した：

（実施例１３）

実施例１０と類似の様式で調製されたケタール生成物 （１１３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、２０ｍＬの５％ＨＣｌ水溶液と、２０ｍＬのアセトンとの混合物を、１００℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、そして水で洗浄した。有機部分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３７５．１。

（実施例１４）

実施例１３のケトン生成物（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびエチルアミンの７０％水溶液（０．０１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の５ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で２時間攪拌した。この混合物を３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機部分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：４０４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７７（ｄｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔｄ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｑｔ，３Ｈ）、１．１５（ｍ，４Ｈ）。

以下の化合物を、類似の様式で調製した：

（実施例１５）

実施例１３のケトン生成物（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機部分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３７７．１。

（実施例１６）

実施例１４の生成物（３５ｍｇ、０．０８６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ，０．０９５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（０．０１ｍＬ、０．０９５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そしてこの残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：４７６．１。

以下の化合物を塩化アシルを使用して類似の様式で調製した：

（実施例１７）

実施例１１、工程５の生成物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の９／１／／エタノール／酢酸エチル（５ｍＬ）中の溶液に、１０％炭素担持パラジウム（１６０ｍｇ）を加えた。この混合物を水素化装置で室温にて４０ ｐｓｉ下で１時間振とうした。この混合物をセライトパッドで濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：４１８．１。

（実施例１８）

実施例１０、工程７の化合物を、ＨＣｌの４．０Ｍジオキサン溶液で室温にて一晩処理するか、またはＴＦＡの５０％ジクロロメタン溶液で３０分間Ｎ_２下で処理して脱保護し、減圧下でエバポレートし、そしてさらに精製することなく使用した。

（実施例１９）

実施例１８からの生成物（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロリド（０．０２５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温でＮ_２下にて滴下した。２時間後、水を加え、そして得られたものを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。シリカゲル分取ＴＬＣを使用する精製により生成物を得た。

以下の化合物を、類似の様式で調製した：

（実施例２０）

実施例１８からの生成物（０．１２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、イソプロピルクロロホルメート（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を室温でＮ_２下にて滴下した。２時間後、水を加え、そして得られたものを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。シリカゲル分取ＴＬＣを使用して精製を行い、生成物を得た。

以下の化合物を、類似の様式で調製した：

（実施例２１）

実施例１８からの生成物（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、塩化メチルスルホニル（０．０３８ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、室温にてＮ_２下で滴下した。３時間後、水を加え、そして得られたものを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。シリカゲル分取ＴＬＣを使用して精製を行い、生成物を得た。

以下の化合物を、類似の様式で調製した：

（実施例２２）

（工程１：）実施例１８からの生成物およびジイソプロピルエチルアミンの、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、クロロアセチルクロリドを、０℃、Ｎ_２下で滴下した。この混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。次いで、水を添加し、そして得られたものを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。精製を、酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを使用して実施し、中間体Ｂを得た。質量分析（ＥＳＩ）、Ｍ^＋１：４３８．１。

（工程２：）工程１からの化合物Ｂ（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の過剰のピペリジン（１０当量）で、室温、Ｎ_２下で一晩処理した。この混合物を減圧下でエバポレートし、そして生成物Ｃを、酢酸エチル／メタノール（９：１）を使用する分取ＴＬＣによって精製した。

以下の化合物を、類似の様式で調製した。

（実施例２３）

（工程１：）実施例１８からの生成物（０．１４５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．０４７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム（０．１２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、室温、Ｎ_２下で添加した。５時間後、水酸化ナトリウムの２．０Ｍ溶液を添加し、そして得られたものをジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。分取ＴＬＣによる精製により、生成物を得た。

以下の化合物を、類似の様式で調製した。

（実施例２４）

（工程１：）実施例１８からの生成物（１．２２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（０．６４ｇ、４．０６ｍｍｏｌの５０％水溶液）の、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム（１．０８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、室温、Ｎ_２下で添加した。５時間後、水酸化ナトリウムの２．０Ｍ溶液を添加し、そして得られた化合物Ｂをジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィーによって精製した。質量分析（ＥＳＩ）Ｍ^＋１：４２４．１。

（工程２：）工程１からの化合物Ｂ（０．０９、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の過剰のモルホリン（１０当量）で、室温、Ｎ_２下で一晩処理した。この混合物を減圧下でエバポレートし、そして酢酸エチル／メタノール（９：１）を使用する分取ＴＬＣによって精製して、化合物Ｃを得た。

以下の化合物を、類似の様式で調製した；

（実施例２５）

実施例１８の生成物（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．０７９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とともに、１００℃、Ｎ_２下で１２時間の間加熱した。この混合物を減圧下でエバポレートし、そして酢酸エチル／ヘキサン（７：３）を使用する分取ＴＬＣによって精製した。

（実施例２６）

実施例４におけるように調製したフェノール誘導体（０．０５４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、クロロエチルモルホリン塩酸塩（０．０４１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で、Ｎ_２下で、１９時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。

以下の化合物を、類似の様式で調製した。

（実施例２７）

（工程１：）２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジノール一水和物（２．０ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）および２−フロン酸ヒドラジド（１．９１ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）中１００℃で２０時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮して、固体残渣Ｂを提供し、これを精製せずに使用した。
質量分析（ＥＳＩ）、Ｍ^＋１：２３６．１。

（工程２：）工程１の生成物Ｂ（３．２４ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２０．５ｍＬ、８２．４４ｍｍｏｌ）中１２０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、次いで、メタノールおよび水をゆっくりと添加し、そして４時間加熱還流した。得られた混合物を室温まで冷却し、そしてその沈澱物Ｃを、濾過によって収集した。質量分析（ＥＳＩ）、Ｍ^＋１：２１８．０。

（工程３：）トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、工程２からの生成物Ｃ（１．０６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃、Ｎ_２下で滴下した。１時間後、この混合物を室温まで温め、そして重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過後、エバポレートした。次いで、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、生成物Ｄを得た。質量分析（ＥＳＩ）、Ｍ^＋１：３５０．１。

（工程４：）工程３からの生成物Ｄ（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−ピリジルトリブチルスズ（０．３２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０２９ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中８０℃で６４時間、Ｎ_２下で加熱した。水を添加し、次いで、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過した。エバポレーション後の残渣Ｅを、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７０（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒ．Ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、１Ｈ）。質量分析（ＥＳＩ）、Ｍ^＋１：２７９．０。

（実施例２８）

（工程１：）２−ヒドロキシメチル−５−ブロモピリジン（２．１７ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９３ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３．４０ｇ、３４．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）中８０℃、Ｎ_２下で一晩加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、次いで、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（３．７９ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウムの２．０Ｍ溶液（２０ｍＬの水中６．１２ｇ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で２０時間加熱し、冷却し、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｂを得た。

（工程２および３：）実施例４の工程２および３と同じ。

（実施例２９）

（工程１：）３−クロロフェノール（０．０６２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％のＮａＨの０．０５８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、室温、Ｎ_２下で、実施例２２の工程１の生成物（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、一晩撹拌した。次いで、水を添加し、そしてこの混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチルを使用する、シリカゲルでの分取ＴＬＣによる精製により、生成物を得た。

（実施例３０）

（工程１：）ペンタン中のｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｎの１１．５６ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８６ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、そしてＮ_２下で−７８℃まで冷却した。この混合物を、１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のベンジル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１．３５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。この混合物を、室温まで温め、２時間撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機物を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィーで分離して、Ｂを得た。質量分析（ＥＳＩ）：３２８．１、３１０．０。

（工程２：）トリエチルシラン（１．４５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．４２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２３ｍＬ）中の工程１の生成物Ｂ（０．８７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そしてＮ_２下で−７８℃に冷却した。撹拌を、−７８℃で２時間、および室温で２０時間続けた。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。有機物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィーで分離して、Ｃを得た。質量分析（ＥＳＩ）：３１２．０。

（工程３：）工程２の生成物Ｃ（４５８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、実施例１１の工程３と同様に処理して、Ｄを得た。質量分析（ＥＳＩ）：４４４．１。

（工程４：）工程３の生成物Ｄ（４１２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、実施例１１の工程４と同様に処理して、Ｅを得た。質量分析（ＥＳＩ）：４２２．１。

（工程５：）工程４の生成物Ｅ（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１９５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で、実施例４の工程１においてと同様に（４当量のＮａ_２ＣＯ_３を使用したことを除く）処理して、Ｆを得た。質量分析（ＥＳＩ）：４２３．１。

（工程６：）工程５の生成物Ｆ（１５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中で２−フロン酸ヒドラジド（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を撹拌し、そして１１０℃で２０時間加熱した。その温度を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、固体Ｇを得、これを、さらに精製せずに続けた。質量分析（ＥＳＩ）：５１３．１。

（工程７：）工程６の生成物Ｇ（１８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．６５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を撹拌し、そして１１０℃で４時間、Ｎ_２下で加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、２：１のＨ_２Ｏ／ＭｅＯＨに溶解し、１００℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮し、そしてＨ_２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィーで分離して、固体Ｈを得た。質量分析（ＥＳＩ）：４９５．１。

（実施例３１）

実施例３０の工程７の生成物（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、酢酸アンモニウム（７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）と、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で混合した。この混合物を、Ｈ_２下、大気圧および室温で、３時間撹拌した。この混合物を、セライトで濾過し、そしてその濾液を、減圧下で濃縮した。この濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、固体を得た。

（実施例３２）

２−（アミノメチル）ピリジン（９２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、実施例２の工程２の生成物（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の、ｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で４８時間、密封したチューブ内で加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、固体を得た。

以下の化合物を、類似の様式で調製した：

（実施例３３）

（工程１：）３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（９．１１ｇ、９０ｍｍｏｌ）と、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中で混合した。この混合物を、Ｎ_２下で０℃まで冷却し、そしてＳＯＣｌ_２（８．９４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、０℃で１時間攪拌し、氷で処理し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機物をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、固体Ｂを得、これを、さらに精製せずに続けた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ），７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）。

（工程２：）工程１の生成物Ｂ（１．０４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルピペラジン（１．２４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５９ｇ、１９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１．０４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（７５ｍＬ）中で混合し、そしてＮ_２下で２０時間還流した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、Ｃを得た。質量分析（ＥＳＩ）：３１４．１。

（工程３：）工程２の生成物Ｃ（０．９６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＬＡＨ（０．１２８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、そしてＮ_２下で０℃まで冷却した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、０℃まで冷却し、氷で処理し、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、そして温めて室温に戻した。得られた固体を濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｄを得、これを、さらに精製せずに続けた。質量分析（ＥＳＩ）：３１８．１。

（工程４：）工程３の生成物Ｄ（２７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、実施例２の工程２の生成物（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、実施例３２においてと同様に混合して、固体Ｅを得た。

以下の化合物を、類似の様式で調製した：

（実施例３４）

（工程１：）３−（クロロメチル）−５−シアノピリジニウム塩酸塩［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８，１９９０，２４４６−５８；Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３，１９９７，４１０−１６に記載されるように調製した］（２６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルピペラジン（２２８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３２６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中で混合した。この混合物を、室温で４８時間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、そしてＨ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィーで分離して、固体Ｂを得た。質量分析（ＥＳＩ）：３１５．１。

（工程２：）工程１の生成物Ｂ（２２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、２５％ ＮＨ_４ＯＨ_（ａｑ）（３ｍＬ）、およびＲａｎｅｙニッケルを混合し、Ｐａｒｒ瓶中でＥｔＯＨ（０．０５０ｇ）で湿式洗浄し、そして５０ｐｓｉで２４時間水素化した。この混合物を、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、固体のＣを得、これを、さらに精製せずに続けた。質量分析（ＥＳＩ）：３１９．１。

（工程３：）工程２の生成物Ｃ（２３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および実施例２の工程２の生成物（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、実施例３２においてと同様に混合して、固体Ｄを得た。

（実施例３５）

（工程１：）４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−シアノフェノール（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、実施例３３の工程２においてと同様に混合して、油状物Ｂを得た。質量分析（ＥＳＩ）：２３３．０。

（工程２：）工程１の生成物Ｂ（５０２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程２においてと同様に水素化して、油状物Ｃを得た。質量分析（ＥＳＩ）：２３７．０。

（工程３：）工程２の生成物Ｃ（２０２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および実施例２の工程２の生成物（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、実施例３２においてと同様に混合して、固体Ｄを得た。

以下の化合物を、類似の様式で調製した：

（実施例３６）

（工程１：）２−シアノフェノール（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の溶液を、ＤＭＦ（１２ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、５０２ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、Ｎ_２下で０℃に冷却した。この添加が完了した後に、この混合物を室温で２０分間撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７０時間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサンに懸濁させ、これをデカンテーションした。溶解しない固体を、Ｈ_２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、上記ヘキサン洗浄液と混合し、そしてクロマトグラフィーで分離して、油状物Ｂを得た。質量分析（ＥＳＩ）：１７８．１。

（工程２：）工程１の生成物（６２３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程２においてと同様に水素化して、油状物Ｃを得た。質量分析（ＥＳＩ）：１８２．０。

（工程３：）工程２の生成物（１５２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および実施例２の工程２の生成物（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、実施例３２においてと同様に混合して、油状物Ｄを得た。

（実施例３７）

（工程１：）２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３５，１９８７，１９５３−６８に記載されるように調製した］（４００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（２２８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で混合し、そしてこの混合物を、室温で２０時間、Ｎ_２下で混合した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ_４（１３４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２０時間、Ｎ_２下で撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔ_２Ｏとの間で分配した。有機物をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、油状物Ｂを得これを、さらに精製せずに続けた。質量分析（ＥＳＩ）：２４０．１。

（工程２：）工程１の生成物Ｂ（１８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および実施例２の工程２の生成物（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例３２においてと同様に混合して、固体Ｃを得た。

以下の化合物を、類似の様式で調製した：

（実施例３８）

（工程１：）２−シアノベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、モルホリン（３６５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．２１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で混合した。この混合物を、室温で２０時間、Ｎ_２下で撹拌した。この混合物を、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、そしてＨ_２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機物をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィーで分離して、油状物Ｂを得た。質量分析（ＥＳＩ）：２０３．０。

（工程２：）工程１の生成物（１７２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程２においてと同様に水素化して、油状物Ｃを得た。質量分析（ＥＳＩ）：２０７．０。

（工程３：）工程２の生成物Ｃ（１６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、実施例２の工程２の生成物（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、実施例３２においてと同様に混合して、固体Ｄを得た。

（実施例３９）

（工程１：２−ブロモベンゾニトリル（３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびｔブチル１−ピペラジンカルボキシレート（３．６８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程１においてと同様に（還流時間が２０時間であり、そして粗生成物をクロマトグラフィーで分離したことを除く）混合して、油状物Ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、４Ｈ）、３．１４（ｔ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。

（工程２：）工程１の生成物（４４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程２においてと同様に水素化して、油状物Ｃを得た。質量分析（ＥＳＩ）：２９２．０。

（工程３：）工程２の生成物Ｃ（４７７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および実施例２の工程２の生成物（１９３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、実施例３２においてと同様に混合して、固体Ｄを得た。

以下の化合物を、類似の様式で調製した：

（実施例４０）

実施例３９の工程３からの生成物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）、およびジオキサンを混合した（２ｍＬ）。この混合物を、室温で２０時間、Ｎ_２下で混合し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔ_２Ｏに懸濁させ、再度減圧下で濃縮し、そして数回繰り返した。得られた固体を、Ｅｔ_２Ｏに溶解し、濾過し、そして乾燥し（減圧オーブン、５０℃）固体を得た。質量分析（ＥＳＩ）：３９１．１、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．１７（ｍ、６Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｂｓ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）。

（実施例４１）

（工程１：）実施例３９の工程１からの生成物（１．１１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、実施例４０においてと同様に脱保護して、固体Ｂを得た。質量分析（ＥＳＩ）：１８８．０。

（工程２：）工程１からの生成物Ｂの遊離塩基（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（４ｍＬ）を混合した。この混合物を、室温で２０時間、Ｎ_２下で撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。有機物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、油状物Ｃを得、これを、さらに精製せずに続けた。質量分析（ＥＳＩ）：２３０．０。

（工程３：）工程２の生成物Ｃ（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程２においてと同様に水素化して、油状物Ｄを得た。質量分析（ＥＳＩ）：２３４．０。

（工程４：）工程３の生成物Ｄ（２３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および実施例２の工程２の生成物（１１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例３２においてと同様に混合して、固体Ｅを得た。

以下の化合物を、類似の様式で調製した：

本発明の好ましい化合物としては、以下：

からなる群より選択される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

（実施例４２）
本発明の化合物の薬理学的活性を以下のインビトロアッセイおよびインビボアッセイによって決定し、Ａ_２ａレセプター活性を測定する。

（ヒトアデノシンＡ_２ａおよびＡ_１レセプター競合的結合アッセイプロトコル）
膜の供給源：
Ａ_２ａ：ヒトＡ_２ａアデノシンレセプター膜、カタログ＃ＲＢ−ＨＡ２ａ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ。膜希釈緩衝液（以下を参照）で１７μｇ／１００μｌに希釈。
アッセイ緩衝液：
膜希釈緩衝液：ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２。

化合物希釈緩衝液：ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１．６ｍｇ／ｍｌメチルセルロースおよび１６％ＤＭＳＯを補充した１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２。毎日新たに調製した。
リガンド：
Ａ_２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１、特注合成、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ。ストックは膜希釈緩衝液により１ｎＭに調製する。最終アッセイ濃度は０．５ｎＭである。

Ａ_１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ。ストックは膜希釈緩衝液により２ｎＭに調製する。最終アッセイ濃度は１ｎＭである。
非特異的結合：
Ａ_２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭ ＣＧＳ １５９２３（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を添加する。作業ストックは、化合物希釈緩衝液により４００ｎＭに調製する。

Ａ_１：非特異的結合を決定するために、１００μＭ ＮＥＣＡ（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を添加する。作業ストックは、化合物希釈緩衝液により４００μＭに調製する。
化合物希釈：
１００％ＤＭＳＯにより化合物の１ｍＭストック溶液を調製する。化合物希釈緩衝液で希釈する。試験は３μＭから３０ｐＭの１０段階の濃度で行う。化合物希釈緩衝液により４×最終濃度の作業溶液を調製する。

アッセイ手順：
ディープウェル９６ウェルプレートでアッセイを行う。合計アッセイ容量は、２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（全リガンド結合用）または５０μｌのＣＧＳ １５９２３作業溶液（Ａ_２ａ非特異的結合用）または５０μｌのＮＥＣＡ作業溶液（Ａ_１非特異的結合用）または５０μｌの薬物作業溶液を添加する。５０μｌのリガンドストック（Ａ_２ａの場合、［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１、Ａ_１の場合、［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を添加する。適切なレセプターを含む膜希釈液を１００μｌ添加する。混ぜる。室温で９０分間インキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターを用いてＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタプレート上に取り出す。４５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒを用いてカウントする。反復曲線適合プログラム（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍ）（Ｅｘｃｅｌ）を用いて置換曲線に当てはめることによりＩＣ_５０値を決定する。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて決定する。

（ラットにおけるハロペリドール誘発カタレプシー）
体重１７５〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、イタリア）を使用する。カタレプシー状態は、垂直グリッドテスト（ｖｅｒｔｉｃａｌ ｇｒｉｄ ｔｅｓｔ）で動物を試験する９０分前に、ドーパミンレセプターアンタゴニストのハロペリドールを皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）することにより誘発する。この試験では、作業台に対して約７０度の角度で置いた２５×４３プレキシガラスケージのワイヤーメッシュカバー上にラットを乗せる。ラットは、四肢全てを外転させ伸ばした状態（カエルの姿勢）でグリッドに置く。このような不自然な姿勢にさせることが、この試験のカタレプシー特異性に必須である。手足を置いてから一本の手足が最初に完全に離れるまでのタイムスパン（まともな状態になるまでの時間（ｄｅｃｅｎｔ ｌａｔｅｎｃｙ））を最大１２０秒間測定する。

評価する選択的Ａ_２Ａアデノシンアンタゴニストは、動物を採点する１時間前および４時間前に、０．０３〜３ｍｇ／ｋｇの間の用量で経口投与する。

別の実験で、参照化合物、Ｌ−ＤＯＰＡ（２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）の抗カタレプシー作用を決定した。

（ラット中前脳束の６−ＯＨＤＡによる損傷）
全ての実験において、体重２７５〜３００ｇの成熟雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、Ｃｏｍｏ、イタリア）を使用する。ラットは、ケージ当たり４匹の群で飼い、餌と水を自由に与え、温度を管理して１２時間の明暗サイクルとする。手術の前日には、ラットは一夜絶食とし、水は自由に与える。

Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら、（Ｂｒｉａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９７１、６−ＯＨＤＡ ａｎｄ Ｃａｔｈｅｃｏｌａｍｉｎｅ Ｎｅｕｒｏｎｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｈｏｌｌａｎｄ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１０１−１２７）に記載されている方法を少し変えて、中前脳束を６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）により一側性に損傷させる。簡単に言うと、動物を抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で麻酔し、６−ＯＨＤＡ注射の３０分前にデシプラミン（１０ｍｐｋ、ｉｐ）で処置してノルアドレナリン作動性末端によるこのトキシンの取り込みを阻止する。次に、動物を定位枠に設置する。頭皮を反転させ、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏらのアトラス（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ｌ．Ｊ．）、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ａ．Ｓ．およびＣｕｓｈｍａｎ Ａ．Ｊ．、Ａ Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ Ａｔｌａｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ、１９７９年、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）に従って、定位座標（ブレグマの後方（ＡＰ）−２．２、ブレグマの側方（ＭＬ）＋１．５、硬膜の腹側（ＤＶ）７．８）を測定する。次に、バーホールを損傷部位の上方の頭蓋に配置し、Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジを付けた針を左側ＭＦＢ中へ下ろしていく。次いで、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを抗酸化剤の０．０５％アスコルビン酸と共に４μｌの生理食塩水に溶かし、注入ポンプを用いて１μｌ／１分の一定の流速で注入する。針は、さらに５分後、抜き取り、手術創を閉じ、動物を２週間そのままにして回復させる。

損傷の２週間後、ラットはＬ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）とベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）の投与を受け、自動ロタメータによる２時間の試験期間中に定量される完全反転回数に基づき、選ばれる（プライミング試験）。２時間当たり完全な回転を少なくとも２００回示さないラットは全て、この試験から除く。

（ドーパミンレセプター感受性が最大となる）プライミング試験の３日後に、選んだラットに試験薬剤を投与する。新規Ａ_２Ａレセプターアンタゴニストを０．１〜３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量レベルで経口投与した後、異なる時点（すなわち、１、６、１２時間後）で閾値下用量のＬ−ＤＯＰＡ（４ｍｐｋ、ｉｐ）とベンセラジド（４ｍｐｋ、ｉｐ）を注射し、回転行動を評価する。

（実施例４３）
以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。

（薬学的投薬形態の例）
（錠剤）

（製造方法）
品番１および２を適切なミキサーで１０〜１５分間混合する。この混合物を品番３とともに顆粒化する。必要な場合、この湿った顆粒を粗目篩（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）を通して製粉する。湿った顆粒を乾燥する。必要な場合、乾燥した顆粒を篩にかけ、品番４と混合し、１０〜１５分間混合する。品番５を加え、１〜３分間混合する。適切な錠剤機で混合物を適切な大きさに圧縮し、重さを測る。

（カプセル）

（製造方法）
品番１、２および３を適切なブレンダー中で１０〜１５分間混合する。品番４を加え、１〜３分間混合する。この混合物を適切なカプセル充填機を用いて適切なツーピース硬ゼラチンカプセルに充填する。

本発明は上述の具体的な実施形態と併せて開示したが、これに対する多くの代替、改良および変形は当業者には明らかであろう。そのような代替、改良および変形は全て本発明の精神および範囲に含まれることになる。

Claims (2)

1. 構造式Ｉ：
   

   

   を有する化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって；ここで、
   Ｒは、
   

   

   であり；
   Ｒ^２は、−Ｗ−Ｘであり；
   Ｒ^３は、Ｈであり；
   Ｒ^４は、１〜３個の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよい）であり、そして水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ^１７および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^５は、１個〜５個の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよい）であり、そして水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−ＣＨ_２−ＳＯ_２−フェニルからなる群から独立して選択され；
   Ｒ^６およびＲ^７は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^８は、１個〜５個の置換基（同一であっても異なっていてもよい）であり、そして水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、アミノ、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アセチル、−ＮＯ_２、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、フェノキシ、
   

   

   −Ｏ−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６）_２−および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６）_２からなる群から独立して選択されるか；または
   隣接Ｒ^８置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２ＣＦ_２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子と共に環を形成し；
   Ｒ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^８−アリール−、Ｒ^８−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、チエニル、ピリジル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノメチル、シクロヘテロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび
   

   

   からなる群より選択され；
   Ｒ^１０は、１個〜２個の置換基（これらは、同一であっても異なっていてもよい）であり、そして水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^５−アリールおよびＲ^４−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または同じ炭素上の２個のＲ^１０置換基は、＝Ｏを形成し得；
   Ｒ^１１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−Ｃ（Ｏ）アルキルであるか；またはＲ^１７およびＲ^１１は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ａ−（ＣＨ_２）_ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、各々独立して、２または３であり、そしてＡは、結合、−ＣＨ_２−、−Ｓ−および−Ｏ−からなる群より選択され、それらが結合する窒素と共に環を形成し；
   Ｒ^１２は、１個〜２個の置換基（これらは、同一であっても異なっていてもよい）であり、そして水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲンおよび−ＣＦ_３からなる群より独立して選択され；
   Ｒ^１３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^１４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群より選択され；
   Ｒ^１５は、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^１６は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−からなる群より選択され；
   Ｒ^１７は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリル、プロパルギル、Ｒ^８−ヘテロアリール−、Ｒ^８−アリール−およびＲ^８−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群より選択され；
   Ｒ^１８は、結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、および−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−からなる群より選択され、
   ＱおよびＱ^１は、同一であっても異なっていてもよく、そして各々独立して、
   

   

   からなる群より選択され；
   ｍおよびｎは、各々独立して１〜３であり；
   ｐおよびｑは、各々独立して０〜２であり；
   ｓは、０〜４であり；
   Ｗは、アリールまたは１〜３個のヘテロ原子（これらは、同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される）を有するヘテロアリールであり、そして該アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個の置換基（これらは、同一であっても異なっていてもよく、そしてアルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＮＲ^６Ｒ^７、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキレン、および−ＣＮからなる群より独立して選択される）で必要に応じて置換され、
   Ｘは、Ｈ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｒ^６）（ＣＨ_２）_ｓ−アリール、−ＮＨ（Ｒ^６）（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^６）（ＣＨ_２）_ｍ＋１−ＯＨ、および−Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群より選択されるか、または
   Ｘは、−Ｒ^１８−Ｙ−Ｚであり；
   Ｙは、−Ｎ（Ｒ^６）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｎ（Ｒ^６）（ＣＨ_２）_ｎアリール、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−（ＣＨ_２）_２〜３−Ｎ（Ｒ^６）−、Ｒ^８−二価ヘテロアリール、
   

   

   からなる群より選択され；そして
   Ｚは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ^８−アリール−、Ｒ^８−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^８−ヘテロアリール−、Ｒ^８−二環式アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、ＮＨ_２、−Ｎ−（Ｒ^６）（ＣＨ_２）_ｓ−アリール、−Ｎ−（Ｒ^６）（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、アルキルシクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルコキシシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール；Ｒ^８−ベンゾ縮合ヘテロアリール−、ジフェニルメチルおよびＲ^９−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択されるか；または
   Ｙが、
   

   

   である場合、Ｚはまた、−ＯＨ、Ｒ^９−ＳＯ_２−、Ｒ^１７−Ｎ（Ｒ^１１）（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１７−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^１７−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、ベンゾ縮合ヘテロアリール（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、ベンゾ縮合ヘテロアリール（ＣＨ_２）_ｎ−またはＲ^１７−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｓ）−であり得るか；または
   Ｑが、
   

   

   である場合、Ｚはまた、Ｒ^１７Ｒ^１１Ｎ−、フェニルアミノまたはピリジルアミノであり得るか；または
   ＺおよびＹは、一緒になって、
   

   

   からなる群より選択される、化合物。
2. 

   

   からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。