JP4429724B2

JP4429724B2 - ［１，２，４］−トリアゾール二環式アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニスト

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Publication number: JP4429724B2
Application number: JP2003549353A
Authority: JP
Inventors: バーナードアール．ニュースタッド，; ホンリウ，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2001-11-30
Filing date: 2002-11-26
Publication date: 2010-03-10
Anticipated expiration: 2022-11-26
Also published as: EP1453836B1; JP2005511697A; US7078408B2; WO2003048163A1; EP1453836A1; ES2283625T3; PE20030653A1; DE60219196D1; AU2002352933A1; TW200300689A; HK1064097A1; ZA200404168B; US6875772B2; HUP0402324A3; ATE358130T1; CA2468658C; HUP0402324A2; IL161573A0; JP2010018634A; US20030191130A1

Description

（背景）
本発明は、置換［１，２，４］−トリアゾール二環式アデノシンＡ_２ａレセプタアンタゴニスト、中枢神経系疾患（特に、パーキンソン病）の治療における該化合物の使用、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。

アデノシンは、多数の生理的機能の内生モジュレーターとして知られている。心血管系のレベルでは、アデノシンは、強力な血管拡張薬であり、また、心臓抑制剤である。中枢神経系では、アデノシンは、鎮静効果、抗不安効果および抗癲癇効果を誘発する。呼吸器系では、アデノシンは、気管支収縮を誘発する。腎臓レベルでは、それは、二相性作用を発揮し、低濃度では血管収縮を誘発し、また、高用量では、血管拡張を誘発する。アデノシンは、脂肪細胞における脂肪分解阻害剤として作用し、また、血小板における抗凝集剤として作用する。

アデノシンの作用は、Ｇタンパク質とカップリングしたレセプタのファミリーに属する異なる膜特異的レセプタとの相互作用により、媒介される。分子生物学の進歩に伴って、生化学的研究および薬理学的研究により、アデノシンレセプタの少なくとも４種の亜型を同定することが可能となった：Ａ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂおよびＡ_３。Ａ_１およびＡ_３は、親和性が高く、アデニル酸シクラーゼという酵素の活性を阻害するのに対して、Ａ_２ａおよびＡ_２ｂは、親和性が低く、同じ酵素の活性を刺激する。アンタゴニストとしてＡ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂおよびＡ_３レセプタと相互作用できるアデノシンの類似物もまた、同定されている。

Ａ_２ａレセプタの選択的アンタゴニストは、それらの副作用が低いので、薬理学的な関心が高まっている。中枢神経系では、Ａ_２ａアンタゴニストは、抗欝特性を有し得、認知機能を刺激できる。さらに、データにより、Ａ_２ａレセプタは、基底核（これは、運動の制御に重要であることが知られている）において、高密度で存在していることが明らかとなっている。それゆえ、Ａ_２ａアンタゴニストは、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）が原因の運動障害、アルツハイマー病のような老人性痴呆症、および器質的精神病を改善できる。

一部のキサンチン関連化合物は、Ａ_１レセプタ選択性アンタゴニストであることが発見されており、また、キサンチン化合物および非キサンチン化合物は、Ａ_２ａ対Ａ_１の選択性の程度が変わりつつ、高いＡ_２ａ親和性を有することが発見されている。ある種のイミダゾロ置換およびピラゾロ置換トリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプタアンタゴニストは、以前に、例えば、ＷＯ９５／０１３５６；ＷＯ９７／０５１３８；およびＷＯ９８／５２５６８で開示された。ある種のピラゾロ置換トリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプタアンタゴニストは、２００１年５月２４日に出願された米国特許出願第０９／２０７，１４３号で開示されている。ある種のイミダゾロ置換トリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプタアンタゴニストは、２００１年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／３２９，５６７号で開示されている。米国特許第５，５６５，４６０号は、抗欝薬として、ある種のトリアゾロ−トリアジンを開示している；ＥＰ０９７６７５３およびＷＯ９９／４３６７８は、アデノシンＡ_２ａレセプタアンタゴニストとして、ある種のトリアゾロ−ピリミジンを開示している；そしてＷＯ０１／１７９９９は、アデノシンＡ_２ａレセプタアンタゴニストとして、ある種のトリアゾロピリジンを開示している。

（発明の要旨）
本発明は、以下の構造式でＩ表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：

ここで：
Ａは、Ｃ（Ｒ^１）またはＮである；
Ｒ^１およびＲ^１ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロ、ＣＮおよび−ＣＦ_３からなる群から選択される；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、Ｒ^５−ヘテロアリールジイル、Ｒ^５−アリーレンまたは

である；
ｐおよびｑは、別個に、２〜３である；
ＱおよびＱ^１は、別個に、

からなる群から選択されるが、但し、ＱおよびＱ^１の少なくとも１個は、

である；
Ｒは、Ｒ^５−アリール、Ｒ^５−ヘテロアリール、Ｒ^６−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルまたはＲ^６−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルである；
Ｒ^２は、Ｒ^５−アリール、Ｒ^５−ヘテロアリール、Ｒ^５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはＲ^５−ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；またはＲ^２−Ｙは、

である；
Ｕ、ＶおよびＷは、別個に、ＮおよびＣＲ^１からなる群から選択されるが、但し、Ｕ、ＶおよびＷの少なくとも１個は、ＣＲ^１である；
ｎは、１、２または３である；そして
（ａ）Ａは、Ｃ（Ｒ^１）であり、そしてＸは、−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、Ｒ^４−アリーレン、Ｒ^４−ヘテロアリールジイルまたは−Ｎ（Ｒ^９）−である；またはＡは、Ｃ（Ｒ^１）であり、Ｙは、結合であり、そしてＸは、−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、Ｒ^４−アリーレン、−Ｎ（Ｒ^９）−またはＲ^４−ヘテロアリールジイルであるが、但し、Ｘが、−Ｎ（Ｒ^９）−またはＲ^４−ヘテロアリールジイルである場合、Ｒ^２は、フェニルまたはフェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルではない；または
（ｂ）Ａは、Ｎであり、Ｘは、−Ｎ（Ｒ^９）−であり、Ｙは、Ｒ^５−アリーレンであり、そしてＲ^２は、

である；
またはｎは、２または３である；そして
（ｃ）Ａは、Ｎであり、そしてＸは、−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^９）−、Ｒ^４−アリーレンまたはＲ^４−ヘテロアリールジイルである；またはＡは、Ｎであり、Ｙは、結合であり、そしてＸは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^９）−、Ｒ^４−アリーレンまたはＲ^４−ヘテロアリールジイルである；またはＡは、Ｎであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ^９ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９ａ）−または−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ^９ａ）−であり、そしてＸは、−Ｎ（Ｒ^９）−である；またはＡは、Ｎであり、Ｘは、−Ｎ（Ｒ^９）−であり、そしてＹおよびＲ^２は、一緒になって、

である；
またはｎは、０である；そして
（ｄ）Ａは、Ｎであり、Ｙは、結合であり、Ｘは、−Ｎ（Ｒ^９）−であり、そしてＲ^２は、

である；または
（ｅ）Ａは、Ｎであり、Ｘは、−Ｎ（Ｒ^９）−であり、そしてＹおよびＲ^２は、一緒になって、

であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−または−ＣＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＨ_２−である；
Ｒ^３およびＲ^３ａは、別個に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからなる群から選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル−アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカンスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^６−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、Ｒ^６−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−アミノまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ^６は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよびハロからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ^７およびＲ^７ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^８−アリールおよびＲ^８−ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または同じ炭素上のＲ^７およびＲ^７ａ置換基は、＝Ｏを形成できる；
Ｒ^８は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ^９およびＲ^９ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル、ハロ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルケニル、ＣＦ_３−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ^１０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^５−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^５−アリール）またはＲ^５−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

本発明の他の局面は、薬学的に受容可能な担体中にて式Ｉの少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物である。

本発明のさらに他の局面は、中枢神経系疾患（例えば、鬱病、認知障害および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老人性痴呆症または器質性精神病）または脳卒中を治療する方法であり、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する。特に、本発明は、パーキンソン病を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する。

本発明のさらに他の局面は、式Ｉに記載の少なくとも１種の化合物とパーキンソン病を治療するのに有用な１種またはそれ以上の薬剤（例えば、ドーパミン；ドーパミン作動性アゴニスト；モノアミン酸化酵素の阻害剤、Ｂ型（ＭＡＯ−Ｂ）；ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤（ＤＣＩ）；またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤）との組合せでパーキンソン病を治療する方法である。薬学的に受容可能な担体中に式Ｉの少なくとも１種の化合物とパーキンソン病を治療するのに有用な１種またはそれ以上の薬剤を含有する医薬組成物もまた、請求されている。本発明の組成物を投与する工程を包含する方法では、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物と１種またはそれ以上の他の抗パーキンソン病剤とは、同時に、または別々の剤形で順次に、投与され得る。従って、また、単一パッケージで別々の容器にパーキンソン病を治療するのに併用される医薬組成物を含むキットも請求されており、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能な担体中に式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬組成物を含み、ここで、別々の容器に、１種またはそれ以上の医薬組成物は、それぞれ、薬学的に受容可能な担体中にてパーキンソン病の治療で有用な薬剤の有効量を含有する。

（詳細な説明）
上記式Ｉの化合物を参照すると、式Ｉの好ましい化合物は、ＡがＮである化合物である。Ｒは、好ましくは、フリルである。Ｒ^１ａは、好ましくは、水素である。好ましい化合物の他の群には、Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^９）−またはＲ^４−アリーレンであるものがあり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^９）−である化合物は、さらに好ましい。Ｒ^９は、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、メチルおよびエチルは、最も好ましい。

Ｙの好ましい定義は、結合またはピペラジニル（すなわち、次式の基

であって、ここで、ＱおよびＱ^１は、それぞれ、窒素であり、ｐおよびｑは、それぞれ、２であり、そして各Ｒ^７および各Ｒ^７ａは、それぞれ、Ｈである）である。Ｒ^２は、好ましくは、Ｒ^５−アリール、さらに好ましくは、Ｒ^５−フェニルである。

Ｙおよび／またはＲ^２が、

のとき、Ｑは、好ましくは、Ｎであり、Ｑ^１は、好ましくは、Ｎであり、ｐおよびｑは、それぞれ好ましくは、２であり、各Ｒ^７およびＲ^７ａは、好ましくは、水素であり、そしてＲ^１０は、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^５−アリール）である。

Ｒ^５は、好ましくは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ハロおよび−ＣＦ_３からなる群から選択される１個または２個の置換基である。Ｈ、メトキシ、メトキシエトキシ、フルオロおよびクロロは、さらに好ましい。

Ｒ^４は、好ましくは、Ｈ、ハロまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。Ｒ^３およびＲ^３ａは、好ましくは、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから別個に選択される。Ｒ^９ａは、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。Ｒ^６は、好ましくは、水素である。

本明細書中で使用する場合、用語アルキルは、飽和の直鎖または分枝炭素鎖を含む。

ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

アルケニルとは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝炭化水素鎖を意味する。同様に、アルキニルとは、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分枝炭化水素鎖を意味する。

アリールとは、６個〜１０個の炭素原子の単一芳香族炭素環または二環式縮合炭素環（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。

ヘテロアリールとは、５個〜６個の原子の単環式ヘテロ芳香族基（これは、２個〜５個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から別個に選択される）または５個〜１０個の原子の二環式ヘテロ芳香族基（これは、１個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から別個に選択される）を意味するが、但し、それらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含まない。単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。二環式ヘテロアリール基の例には、ナフチジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリドピリミジルおよび７−アザインドリルがある。フェニル環に隣接した炭素原子にて縮合される、上で定義されるようなヘテロアリール環を含むベンゾ縮合ヘテロアリール基もまた、ヘテロアリールの定義に含まれる。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例には、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルがある。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が、考慮される。全てのヘテロアリール基に対する環窒素のＮ−オキシドもまた、含まれる。Ｒ^４置換ヘテロアリールおよびＲ^５置換ヘテロアリールは、置換可能な環炭素原子が上で定義した置換基を有するこのような基を意味する。

ヘテロアリールジイルとは、２個の異なる基に結合したヘテロアリール基を意味する。例えば、本発明の状況では、ＹがＲ^５−ヘテロアリールジイルであるとき、一方の環メンバーは、−（ＣＨ_２）_ｎ−基に結合され、そして他の環メンバーは、可変Ｒ^２に結合されている；Ｒ^５置換基は、残りの環炭素の１個またはそれ以上に結合されている。一例として、ピリジンジイル環を示す：

。

同様に、アリーレンとは、二価アリール環、すなわち、２個の異なる基に結合したアリール環（例えば、フェニレン）を意味する。

ヘテロシクロアルキルとは、３員〜６員の飽和環を意味し、これは、２個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択されるが、但し、２個のヘテロ原子は、互いに隣接していない。典型的なヘテロシクロアルキル環は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルである。

Ｙおよび／またはＲ^２が、

を含むとき、各Ｒ^７置換基およびＲ^７ａ置換基は、別個に、上の定義に含まれる群から選択される；好ましくは、これらの置換基の２個以下は、水素以外のものである。

本発明のある種の化合物は、異なる立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体およびアトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方で、これらの立体異性体の全てを考慮する。

ある種の化合物は、事実上酸性であり、例えば、フェノール性水酸基を有する化合物がある。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。

ある種の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、そのピリド−窒素原子は、強酸を備えた塩を形成し得るのに対して、塩基性官能基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、弱酸を備えた塩を形成する。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、通常の様式で、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形態は、この塩を適当な希釈塩基水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、ある程度、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）について、それらの各個の塩形態とは異なるが、これらの酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的のために、それらの各個の遊離塩基形態と同等である。

このような酸および塩基の全ての塩は、本発明の範囲内において、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。

式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知の一般方法により、調製される。好ましくは、式Ｉの化合物は、以下の反応図式で示された方法により、調製される。これらの図式および以下の実施例では、以下の略語が使用される：Ｐｈは、フェニルであり、Ｍｅは、メチルであり、Ｅｔは、エチルであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＢＳＡは、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドであり、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、ＥｔＯＡｃは、酢酸であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、そしてＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンである。

式ＩＩａの化合物（ここで、Ａは、Ｃ（Ｒ^１）である）は、出願ＷＯ０１／１１７９９で記述された方法により、調製できる。それに加えて、Ｙが結合ではない化合物は、図式１で図示した方法により、調製できる。

（図式１）

Ｘがアリーレンである場合、２型の中間体は、例えば、塩化物に活性化され得、これは、次いで、求核試薬４（例えば、Ｙ＝ピペラジニル）と反応されて、ＩＩａを提供し得る。あるいは、臭化物３は、型５の求核試薬と反応されて、ＩＩａを提供し得る。

式ＩＩｂの化合物（ここで、Ａは、Ｎであり、そしてＸは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^９）−である）は、図式２および３で記述した方法により、調製できる。

（図式２）

塩化物６は、塩基の存在下にて、アミン、アルコールまたはチオールで処理されて、７が得られる。適当なヒドラジンと反応すると、８が得られる。次いで、ＢＳＡのような試薬との脱水的環化により、式ＩＩｂの所望化合物が得られる。

この図式の変形では、ヒドラジドＲＣＯＮＨＮＨ_２中のＲは、除去可能保護基（例えば、ｔ−ブトキシまたはベンジルオキシ）であり得る。このような場合、８の脱保護により、８ａが得られ、

これは、ＲＣＯＯＨまたは対応する酸塩化物、無水物または混合無水物でアシル化され得る。これにより、新しい８が生じ、これは、式ＩＩｂの所望化合物に変換され得る。

図式３では、これらの工程の順序は、式ＩＩｂの化合物を調製するために、逆にされている。

（図式３）

図式４では、式ＩＩｃの化合物（ここで、Ａは、Ｎであり、そしてＸは、−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）−である）が調製される。

（図式４）

ケト−エステル１１は、ピリミジン１２に変換され、次いで、塩化物１３に変換される。ヒドラジンと反応させると、１４が得られ、ＢＳＡ環化により、１５が生じる。そのオレフィン性結合は、開裂されて、アルデヒド１６が得られる。ＩＩｃ中のＹが窒素原子を介してアルキレン鎖に結合されるとき、１６の還元アミノ化により、所望化合物ＩＩｃが生じる。

式ＩＩｄまたはＩＩｅの化合物（ここで、Ａは、Ｎであり、そしてＸは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−である）を調製する方法は、図式５で記述する。

（図式５）

塩化物６は、Ｎａ_２Ｓと反応され、次いで、その中間体は、塩化物またはその等価物でアルキル化されて、７ａが得られる。これは、次いで、図式２のように、ＩＩｄに変換される。引き続いて酸化を使用して、式ＩＩｅのスルホキシドまたはスルホンを調製する。

化合物ＩＩｆ（ここで、Ｒ^２は、Ｒ^１０部分を含む）について、このような部分は、図式６で示すように、変性され得る。Ｒ^１０がｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどであるとき、その基は、例えば、それぞれ、酸（例えば、ＴＦＡ）で処理するか水素化分解により、Ｈに変換され得る。得られる１７は、次いで、異なる化合物ＩＩｆに変換され得る。Ｒ^１０＝アルコキシカルボニルまたはアロイルについて、アシル化は、クロロギ酸アルキルまたは塩化アロイルまたは類似のアシル化剤を使って、達成され得る。Ｒ^１０＝アラルキルについて、１７の還元アルキル化は、アリールアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を使って、達成され得る。

（図式６）

類似の方法論を使用して、式ＩＩｇの化合物を調製できる：

。

（調製例１）

工程１：２−（４−フルオロフェニル）エタノール（２．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ_２（７．１４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加える。２滴のＤＭＦを加え、そして７０℃で、３時間加熱する。濃縮し、ヘキサンと氷水との間で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、殆ど無色のオイルとして、その塩化物を得る。

工程２：工程１の塩化物（１．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と４０％ＣＨ_３ＮＨ_２水溶液（２０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）とを混ぜ合わせる。封管中にて、６５℃で、２．５時間加熱する。冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。そのＥｔＯＡｃを０．５ＭＨＣｌで抽出し、２０％ＮａＯＨで塩基化し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色オイルとして、表題アミンを得る。

同様に、対応するアルコールを以下のアミンに変換する：

。

同様に、対応するアルコールを、メシレートを経由して、以下のアミンに変換する：

。

（調製例２）

ＴＨＦ（５ｍｌ）中にて、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。還流状態で４時間加熱し、冷却し、そして水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配する。このＣＨ_２Ｃｌ_２をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色オイルとして、表題アルコールを得る。

同様に、以下を調製する：

。

（調製例３）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の調製例２の生成物（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ_２（０．４９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加える。２滴のＤＭＦを加え、そして４時間攪拌する。濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、殆ど無色のオイルとして、その塩化物を得る。

工程２：ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中で、工程１の生成物（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と４０％ＣＨ_３ＮＨ_２水溶液（１０ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）とを混ぜ合わせる。封管中にて、８０℃で、２時間加熱し、冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色オイルとして、表題アミンを得る。

同様に、以下を調製する：

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（調製例４）

トルエン（４０ｍｌ）中にて、２，４−ジフルオロブロモベンゼン（４．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、２−メチルピペラジン（２４．９ｇ、２４９ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔＢｕ（２．７９ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、±−ＢＩＮＡＰ（０．７７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。還流状態で１６時間加熱し、冷却し、そして１ＮＨＣｌ（４×５０ｍｌ）で抽出する。ＮａＯＨでｐＨ１３まで塩基化し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、褐色オイルとして、生成物を得る。

（調製例５）

工程１：トルエン（１００ｍｌ）中にて、２，４−ジフルオロアニリン（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルアミン・ＨＢｒ（１５．９ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。還流状態で１６時間加熱し、冷却し、そのトルエン層を除去する。その油層を水に溶解し、ＮａＯＨでｐＨ１１に塩基性化し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして１２０−３０℃（１ｍＭ）で蒸留する。シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、褐色オイルとして、生成物が得られる。

工程２：工程１の生成物（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ））をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）に溶解する。氷で冷却し、そしてＥｔ_３Ｎ（５．３ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化２−ブロモプロピオニル（２．１ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を加える。室温まで暖め、１６時間攪拌し、氷で冷却し、さらに多くの臭化物（１．１ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１．０ｇ）を加える。室温まで暖め、２時間攪拌し、水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、粗褐色オイルを得る。

工程３：工程２の生成物（５．８６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中にて、ＤＩＰＥＡ（２．９７ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．５８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）で処理する。８０℃で、１８時間加熱し、冷却し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、褐色固形物として、生成物を得る。

工程４：工程３の生成物（１．３３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、そして氷で冷却する。１．０ＭＢＨ_３・ＴＨＦ溶液（１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。室温まで暖め、１時間攪拌し、追加ＢＨ_３・ＴＨＦ溶液（７ｍｌ）を加え、そして２時間攪拌する。氷で冷却し、そしてＭｅＯＨでゆっくりとクエンチする。濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２および０．５ＮＮａＯＨで分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色オイルとして、表題化合物を得る。

（調製例６）

工程１：Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（３．５７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）、３−エトキシメタクロレイン（３．７６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（０．８２ｇ、１１ｍｍｏｌ）および２８％アンモニア水（４．１７ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。封管中にて、９０℃で、４８時間加熱し、冷却し、そしてＥｔ_２Ｏと１ＮＮａＨＣＯ_３との間で分配する。このＥｔ_２Ｏを１ＮＨＣｌで抽出し、その抽出物をＮａＯＨでｐＨ１３まで塩基性化する。Ｅｔ_２Ｏで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮する。このオイルを、０．５ｍｍで、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留にかけて、９０〜１６０℃で集め、橙色オイルとして、生成物を得る。

工程２：工程１の生成物（１．７３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を１０：１のＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（４４ｍｌ）に溶解する。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ）を加え、そして６０ｐｓｉで、１８時間水素化する。セライトで濾過し、そして固形物に濃縮する。９５％ＥｔＯＨに溶解し、そしてＮａＯ−ｔＢｕ（０．７０ｇ）を加える。濃縮し、ＥｔＯＨで処理し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物として、粗生成物を得た。

工程３：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にて、工程２の生成物（０．２００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．４５ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。４８時間攪拌し、１ＮＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてＥｔ_２Ｏで抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色オイルとして、生成物を得る。

工程４：工程３の生成物（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、４０％ＭｅＮＨ_２水溶液（５．０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）と混ぜ合わせる。封管中にて、１００℃で、３時間加熱し、冷却し、１ＮＮａＯＨ（３ｍｌ）を加え、濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、淡黄色オイルとして、表題化合物を得る。

（調製例７）

ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中にて、塩化４−フルオロベンジル（１．７４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３．１７ｇ、３６ｍｏｌ）、ＫＩ（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１．５１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。還流状態で４時間加熱し、濾過し、そして濃縮する。１ＮＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで分配し、その水層をＮａＯＨで塩基性化する。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮する。０．５ｍｍで１００℃まで蒸留して、無色液体として、表題化合物を得る。

（調製例８）

ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中にて、２，４−ジフルオロフルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１．００ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）を混ぜ合わせる。白色固形物まで濃縮する。３−メチル−２−オキサゾリジノン（０．６０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加える。１６０℃で、１８時間加熱する。冷却し、ＮａＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色オイルとして、表題化合物を得る。これは、アニリンメチルが除去された、生成物の一部を含有する。

（実施例１）

工程１：ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中にて、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−フェニル）エチルアミン（０．５１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．４６ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）を混ぜ合わせる。封管中にて、９０℃で、１時間加熱する。さらに１６時間攪拌し、水（１５ｍｌ）で希釈し、濾過し、そしてＰＬＣで精製して、白色固形物として、そのクロロピリミジンを得た。

工程２：ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中にて、工程１の生成物（０．３０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２−フロ酸ヒドラジド（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１．０ＮＨＣｌ（０．４ｍｌ）を混ぜ合わせる。封管中にて、９０℃で、１６時間加熱する。ＮＨ_３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＰＬＣで精製して、黄色固形物として、そのヒドラジドを得る。

工程３：工程２の生成物をＢＳＡ（４．０ｍｌ）に加える。１２０℃で、１８時間加熱する。ＣＨ_３ＯＨに注ぎ、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、白色固形物として、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ３５１（Ｍ＋１）。

類似の様式で、以下の化合物を調製する（工程１で、塩基として、Ｅｔ_３Ｎを使用する）。

ここで、Ｒ^２−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^９）は、以下の表で定義したとおりである：

同様にして、フロ酸ヒドラジドに代えて安息香酸ヒドラジドを使用することにより、黄色固形物として、実施例１−１５を調製する：

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（実施例２）

工程１：ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮａＨ（オイル中の６０％、０．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、２−（４−メトキシ−フェニル）エタノール（０．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加える。０．５時間攪拌し、そして２−アミノ−４，６−ジクロロピリジン（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加える。還流状態で、２４時間加熱する。濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、白色固形物として、そのクロロピリミジンを得る。

実施例１と同様にして、工程２および３を行い、白色固形物として、表題化合物を得る、ＭＳ：ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋１）。

類似の様式で、以下を調製する：

ここで、Ｒ^２−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−は、以下の表で定義したとおりである：

同様に、フロ酸ヒドラジドに代えて５−クロロ−２−フロ酸ヒドラジドを使用することにより、黄色固形物として、実施例２−７を調製する：

。

（実施例３）

工程１：

ＤＭＦ（３０ｍｌ）中にて、３−ヨードベンジルアルコール（２．００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（０．６７ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４．３ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。Ｎ_２でパージし、そして（Ｐｈ_３Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。封管中にて、１２０℃で、３日間加熱し、冷却し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色オイルとして、そのニトリルが得られる。

工程２：

ＤＭＦ（１５ｍｌ）中にて、工程１の生成物（１．２５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．４２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．６９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。７時間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏと水との間で分配し、そのＥｔ_２Ｏを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、無色オイルとして、そのシリルエーテルを得る。

工程３：

カリウムｔ−ブトキシド（２．３４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）沸騰懸濁液に、５時間にわたって、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の工程２の生成物（２．１５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および３−（２−フリル）−５−フェニルスルホニルメチル［１，２，４］トリアゾール（２．２７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。１８時間加熱し、冷却し、水（３０ｍｌ）を加え、そして５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色固形物として、その二環物を得る。

工程４：

ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程３の生成物（０．７５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２．１４ｍｌ）を加える。２時間攪拌し、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色固形物として、そのアルコールを得る。

工程５：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の工程４の生成物（０．２００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ_２（０．１９ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）およびピリジン２滴を加える。還流状態で１時間加熱し、冷却し、１ＮＮａＯＨで洗浄し、濃縮し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色固形物として、その粗塩化物を得る。

工程６：工程５の生成物（０．０９０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の１−（２，４−ジフロオロ−フェニル）ピペラジン（０．０６５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍｌ）と混ぜ合わせる。３日間攪拌し、３時間にわたって６０℃まで加熱し、冷却し、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、白色固形物として、表題化合物を得る：ＭＳｍ／ｅ＝４８７（Ｍ＋１）。

類似の様式で、１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジンを使用して、白色固形物として、実施例３−２を得る。

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（実施例４）

工程１：ＤＭＦ（６ｍｌ）中にて、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮａ_２Ｓ（０．２９ｇ、３．７ｍｍｏｌｅ）を混ぜ合わせる。１時間攪拌する。４−メトキシフェネチルクロライド（０．６４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃で、１８時間加熱する。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。ＰＬＣで精製して、白色固形物として、クロロピリミジンを得る。

工程２および３：実施例１、工程２および３と同様に行って、白色固形物として、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ３６８（Ｍ＋１）。

類似の様式で、調製例３−２、工程１および調製例３−６、工程１の生成物から、以下を調製する：

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（実施例５）

工程１：ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中にて、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．００ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、２−フロ酸ヒドラジド（０．９７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．１３ｇ、８．２ｍｍｏｌｅ）を混ぜ合わせる。封管中にて、１００℃で、１８時間加熱する。冷却し、濾過し、そして水洗して、生成物を得る。その濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃから再結晶して、黄色固形物として、追加生成物を得る。

工程２：工程１の生成物（０．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＢＳＡ（１５ｍｌ）に加える。１２０℃で、１８時間加熱し、冷却し、そしてＣＨ_３ＯＨ（２０ｍｌ）に注ぐ。濃縮し、そして還流状態で、５０％ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中にて、１時間加熱する。ＥｔＯＨを除去し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。乾燥し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物を得る。

工程３：ＤＭＦ（２ｍｌ）中にて、工程２の生成物（０．０９３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、調製例３−２の生成物（０．１２７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０５９ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。１４０℃で２時間加熱し、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色固形物として、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ４９３（Ｍ＋１）。

類似の様式で、調製例１または調製例３からの適当なアミンを使用して、以下を調製する：

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類似の様式で、出発物質として２−アミノ−４，５，６−トリクロロピリジンを使用して、黄色固形物として、実施例５−４４を得る：

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（実施例６）

工程１：ＤＭＦ（５ｍｌ）中にて、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．４７７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、調製例３−２の生成物（０．８００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌｅ）を混ぜ合わせる。封管中にて、９０℃で、１４時間加熱する。冷却し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色固形物として、生成物を得る。

工程２：ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中にて、工程１の生成物（１．０７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルカルバザート（１．０１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌ／ジオキサン（０．７６ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌｅ）を混ぜ合わせる。封管中にて、１００℃で、１８時間加熱し、冷却し、そして２ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨＭ（１０ｍｌ）を加える。濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色固形物として、生成物を得る。

工程３：工程２の生成物（０．９０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（１：１７、２０ｍｌ）に溶解する。４．０ＭＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍｌ、２０ｍｍｏｌｅ）を加える。１８時間攪拌し、１ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色固形物として、生成物を得る。

工程４：３−シアノ安息香酸（０．０４７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、工程３の生成物（０．１１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６１ｇ、０．３２ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．０４３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０３５ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加える。３時間攪拌し、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色固形物として、生成物を得る。

工程５：工程４の生成物（０．１０１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＢＳＡ（６．０ｍｌ）に加える。１２０℃で、１８時間加熱し、冷却し、濃縮し、そしてＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、０．５時間攪拌し、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色固形物として、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ５２８（Ｍ＋１）。

類似の様式で、出発物質として調製例３の生成物を使用して、白色固形物として、実施例６−２を得る。

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（実施例７）

工程１：ＤＭＦ（３ｍｌ）中にて、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．５１５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２Ｓ（０．２９４ｇ、３．７６ｍｍｏｌｅ）を混ぜ合わせる。１時間攪拌する。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の調製例３、工程１の生成物（０．９００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃で、１８時間加熱する。冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、そして濾過する。濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色固形物として、生成物を得る。

工程２〜５：実施例６、工程２〜５に従って、工程１の生成物を処理して、灰白色固形物として、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ４９３（Ｍ＋１）。

（実施例８）

工程１：ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中にて、３−オキソ−６−ヘプタン酸エチル（６．６８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および炭酸グアニジン（１２．７ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。還流状態で、２０時間加熱し、冷却し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）を加える。濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、白色固形物を得る。

工程２：工程１の生成物（２．３５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（２０ｍｌ）を処理する。還流状態で、２時間加熱し、濃縮し、氷水に注ぎ、そしてＮａＯＨでｐＨ９に塩基性化する。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色オイルを得る。

工程３：ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中にて、工程２の生成物（０．９０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、２−フロ酸ヒドラジド（０．８６５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌ／ジオキサン（１．４７ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。封管中にて、１００℃で、１８時間加熱し、冷却し、そして２ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加える。濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色固形物として、生成物を得る。

工程４：工程３の生成物（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＢＳＡ（１０ｍｌ）に加える。１３０℃で、６時間加熱し、冷却し、そして濃縮する。水洗して、黄色固形物を得る。

工程５：工程４の生成物（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、氷で冷却し、水（５ｍｌ）を加え、次いで、ＮａＩＯ_４（０．４１９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加える。ＯＳＯ_４の２個の結晶を加え、そして５時間攪拌する。ＣＨ_２Ｃｌ_２および水で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色固形物を得る。

工程６：工程５の生成物（０．０８０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶解する。１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（０．１８５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３０ｍｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（０．０６６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加える。１８時間攪拌し、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、白色固形物として、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０（Ｍ＋１）。

類似の様式で、適当なアリール−ピペラジンを使用して、黄色粉末として、実施例８−２を得る。

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（実施例９）

工程１：１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、そして氷で冷却する。Ｂｏｃ_２Ｏ（５．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。暖め、３時間攪拌し、濃縮し、そして熱ヘキサン（５０ｍｌ）で処理する。−１５℃に冷却し、そのヘキサンをデカントすると、粘稠な橙色オイルが残る。

工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中にて、工程１の生成物（３．４９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．７２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そして氷で冷却する。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中にて、ＭｓＣｌ（１．９６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。温め、０．５時間攪拌し、そして濃縮する。Ｅｔ_２Ｏと水との間で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、固形物を伴う粘稠なオイルとして、粗生成物を得る。

工程３：工程２の粗生成物（４．６ｇ、約１５ｍｍｏｌ）と４０％ＭｅＮＨ_２水溶液（３５ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３５ｍｌ）とを混ぜ合わせる。１時間後、濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と１ＮＮａＯＨとの間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色オイルとして、粗生成物を得る。

工程４：ＤＭＦ（８ｍｌ）中にて、工程３の粗生成物（０．４６ｇ、約１．５ｍｍｏｌ）と、実施例５、工程２の生成物（０．２３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２０７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とを混ぜ合わせる。封管中にて、１３０℃で、１８時間加熱し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）と水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、そしてＥｔ_２Ｏで倍散して、黄色固形物として、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋１）。

（実施例１０）

工程１：トルエン（４０ｍｌ）中にて、２−（４−ブロモフェニル）エタノール（４．８８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１２．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔＢｕ（３．２７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、±−ＢＩＮＡＰ（０．９１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。還流状態で、２時間加熱し、冷却し、そして１ＮＨＣｌ（４×５０ｍｌ）で抽出する。ＮａＯＨでｐＨ１３に塩基性化し、そしＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、褐色オイルを得る。

工程２：工程１の生成物（４．０２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に溶解する。Ｂｏｃ_２Ｏ（４．５１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（３．２６ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ）を加える。１時間攪拌し、そして１ＮＮａＯＨで洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、褐色オイルを得る。

工程３：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中にて、工程２の生成物（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．７３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。氷で冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．３０ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を徐々に加える。１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色オイルを得る。

工程４：工程３の生成物（１．１５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解する。４０％ＭｅＮＨ_２水溶液（１０ｍｌ）を加え、そして封管中にて、１００℃で、１６時間加熱し、冷却し、濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と１ＮＮａＯＨとの間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色オイルを得る。

工程５：ＤＭＦ（８ｍｌ）中にて、工程４の生成物（０．４６６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、実施例５、工程２の生成物（０．２２９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２０２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。封管中にて、１４０℃で、１８時間加熱し、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色発泡体として、表題化合物を得、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色オイルとして、生成物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１）。

（実施例１１）

実施例１０の化合物（０．２１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、そして４ＭＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍｌ）を加える。１８時間攪拌し、そして７ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）を加える。濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、白色発泡体として、生成物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋１）。

（実施例１２）

実施例１１の化合物（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶解する。ＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（０．０１０ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。１時間攪拌し、濃縮し、そしてＰＬＣで乾燥して、白色発泡体として、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１（Ｍ＋１）。

（実施例１３）

工程１：１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶解する。氷で冷却し、そして塩化クロロアセチル（０．４５ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）と共に、Ｎ−メチルモルホリン（０．６６ｍｌ、６．０５ｍｍｏｌ）を加える。２時間攪拌し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色オイルを得る。

工程２：工程１の生成物（１．４９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解する。４０％ＭｅＮＨ_２水溶液（１５ｍｌ）を加え、そして封管中にて、１００℃で、４８時間加熱し、冷却し、濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と１ＮＮａＯＨとの間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色オイルを得る。

工程３：ＤＭＦ（４ｍｌ）にて、工程２の生成物（０．１３７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、実施例５、工程２の生成物（０．０８０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０７０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。封管中にて、１４０℃で、１８時間加熱し、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色発泡体として、表題化合物を得、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色固形物として、生成物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１）。

類似の様式で、工程１で臭化２−ブロモプロピオニルを使用して、灰白色粉末として、実施例１３−２を調製する。

。

（実施例１４）

工程１：実施例１３−２、工程２の生成物（０．４０５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解する。１．０ＭＬｉＡｌＨ_４／Ｅｔ_２Ｏ（０．８６ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を加える。６０℃で、４時間加熱し、冷却し、水（０．０６５ｍｌ）を加え、次いで、１５％ＮａＯＨ（０．０６５ｍｏｌ）を加え、次いで、水（３×０．０６５ｍｌ）を加える。濾過し、そして濃縮する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と１ＮＨＣｌとの間で分配する。その水溶液を、ＮａＯＨで、ｐＨ１２に塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮する。ＰＬＣで精製して、無色オイルを得る。

工程２：工程１の生成物を、実施例１３、工程３の手順に従って、実施例５、工程２の生成物で処理して、黄色オイルとして、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１）。

（実施例１５）

工程１：ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中にて、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸エチル（１．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。８０℃で、１８時間加熱し、さらに多くの臭素（０．０７ｇ）を加え、さらに５時間加熱し、冷却し、濾過し、そして濃縮する。Ｅｔ_２Ｏと水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、無色液体を得る。

工程２：工程１の生成物（２．３８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）と４０％ＭｅＮＨ_２水溶液（９．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）とを混ぜ合わせる。封管中にて、８０℃で、１８時間加熱し、冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色固形物を得る。ＭｅＯＨ−水から再結晶すると、白色針状物が得られる（融点１１２−３℃）。

工程３：実施例１４、工程１と同様に（２４時間の加熱）、工程２の生成物をＬｉＡｌＨ_４で処理して、黄色オイルを得る。

工程４：工程３の生成物を、実施例１３、工程３の手順に従って、実施例５、工程２の生成物で処理して、無色オイルとして、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋１）。

（実施例１６）

実施例５−４１の化合物（０．２０６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶解する。４ＭＨＣＩ／ジオキサン（４．０ｍｌ）を加えた．２時間撹拌し、そして２ＭＭＨ_３／ＭｅＯＨでクエンチする。濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色オイルとして、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ＋１）。

類似の様式で、実施例１６−２および１６−３を調製する：

。

（実施例１７）

ＤＭＦ（４ｍｌ）中にて、実施例１６の化合物（０．０７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、塩化４−メトキシベンゾイル（０．０５８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。２時間攪拌し、濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、黄色固形物として、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ＋１）。

類似の様式で、実施例１６の各化合物を実施例１７−２および１７−３に変換する。

。

（実施例１８）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中にて、実施例１７−２の化合物（０．１１９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．０５４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１５７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。３時間攪拌し、さらに多くのアルデヒド（０．０１６ｇ）およびホウ水素化物（０．０４５ｇ）を加える。１８時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮する。ＰＬＣで精製し、無色オイルとして、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ４４０（Ｍ＋１）。

（実施例１９）

工程１：トルエン（２０ｍｌ）中にて、２，４−ジフルオロブロモベンゼン（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、４−ピペラジノンエチレンケタール（２．２７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔＢｕ（１．３９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、±−ＢＩＮＡＰ（０．３８７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせる。還流状態で、１８時間加熱し、冷却し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、褐色オイルが得られる。

工程２：ＴＨＦ（２５ｍｌ）中にて、工程１の生成物（２．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と５ＮＨＣｌ（４０ｍｌ）とを混ぜ合わせる。５日間攪拌し、そしてＮＨ_４ＯＨで塩基化する。濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、褐色オイルを得る。

工程３：ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（１．７５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を氷で冷却し、そしてＮａＢＨ_４（０．１６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加える。１時間攪拌し、氷に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色オイルを得る。

工程４：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中にて、工程３の生成物（１．６５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎとを混ぜ合わせる。氷で冷却し、そして塩化メタンスルホニル（１．０７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加える。１時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色オイルを得る。

工程５：工程４の生成物（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解する。４０％ＭｅＮＨ_２水溶液（２０ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を加える。封管中にて、１００℃で、３時間加熱し、冷却し、そして濃縮する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮する。ＰＬＣで精製して、黄色オイルを得る。

工程６：ＤＭＦ（３ｍｌ）中にて、工程５の生成物（０．０３５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、実施例５、工程２の生成物（０．０４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０３１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とを混ぜ合わせる。１４０℃で、１８時間加熱する。濃縮し、そしてＰＬＣで精製して、無色粘性物質として、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋１）。

本発明の化合物は、それらのアデノシンＡ_２ａレセプタアンタゴニスト活性のために、鬱病、認知機能障害および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）、アルツハイマー病のような老人性痴呆症、および器質性精神病を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）が原因の運動機能障害を改善できる。

式Ｉの化合物と併用して投与され得るパーキンソン病を治療するのに有用であることが公知の他の薬剤には、以下が挙げられる：Ｌ−ＤＯＰＡ；ドーパミン作動性アゴニスト（キンピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチン）；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、デプレニルおよびセレジリン）；ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤（例えば、カルビドパおよびベンセラニド）；ならびにＣＯＭＴ阻害剤（例えば、トルカポンおよびエンタカポン）。３種の他の薬剤のうちの１種は、式Ｉの化合物（好ましくは、１種）と併用できる。

本発明の化合物の薬理学的活性は、Ａ_２ａレセプタ活性を測定する以下のインビトロおよびインビボアッセイにより、決定した。

（ヒトアデノシンＡ_２ａおよびＡ_１レセプタ競合結合アッセイプロトコル）
膜源：
Ａ_２ａ：ヒトＡ_２ａアデノシンレセプタ膜、Ｃａｔａｌｏｇ＃ＲＢ−ＨＡ２ａ，ＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ。膜希釈緩衝液中で、１７μｇ／１００μｌまで希釈する（以下を参照）。
アッセイ緩衝液：
膜希釈緩衝液：ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭＭｇＣｌ_２。

化合物希釈緩衝液：ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭＭｇＣｌ_２（これは、１．６ｍｇ／ｍｌメチルセルロースおよび１６％ＤＭＳＯで補足した）。毎日、新たに調製した。
リガンド：
Ａ_２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６、カスタム合成、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストックは、膜希釈緩衝液中にて、１ｎＭで、調製する。最終アッセイ濃度は、０．５ｎＭである。

Ａ_１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストックは、膜希釈緩衝液中にて、２ｎＭで、調製する。最終アッセイ濃度は、１ｎＭである。
非特異的結合：
Ａ_２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭのＣＧＳ１５９２３（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を加える。ワーキングストックは、化合物希釈緩衝液中にて、４００ｎＭで調製する。

Ａ_１：非特異的結合を決定するために、１００μＭのＮＥＣＡ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を加える。ワーキングストックは、化合物希釈緩衝液中にて、４００μＭで調製する。

（化合物希釈）
１００％ＤＭＳＯ中に化合物の１ｍＭストック溶液を調製する。化合物希釈緩衝液に希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの範囲の１０の濃度で試験する。化合物希釈緩衝液中、４×最終濃度でワーキング溶液を調製する。

（アッセイ手順）
深いウェルの９６ウェルプレートにおいてアッセイを実施する。全アッセイ容積は２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（全リガンド結合）または５０μｌのＣＧＳ１５９２３ワーキング溶液（Ａ_２ａ非特異的結合）または５０μｌのＮＥＣＡワーキング溶液（Ａ_１非特異的結合）または５０μｌの薬物ワーキング溶液を添加する。５０μｌのリガンドストック（Ａ_２ａについて［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１、Ａ_１について［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を添加する。適切なレセプタを含む希釈された膜（１００μｌ）を添加する。混合する。９０分間、室温でインキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌ細胞ハーベスターを用いてＰａｋａｒｄＧＦ／Ｂフィルタープレート上に回収する。４５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加して、ＰａｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンターを用いてカウントする。反復カーブフィッティングプログラム（Ｅｘｃｅｌ）を用いて変位カーブを適合させることによってＩＣ_５０を決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いてＫｉ値を決定する。

（ラットにおけるハロペリドール誘導カタレプシー）
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌａｙラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）（体重１７５〜２００ｇ）を使用する。カタレプシー状態を、垂直グリッド試験における動物の試験の９０分前に、ドーパミンレセプタアンタゴニストハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）の皮下投与によって誘導する。この試験について、これらのラットを、ベンチテーブルに約７０度の角度で配置される２５×４３プレキシグラスケージのワイヤメッシュカバー上に配置する。このラットを、全４つの肢を外転させ伸長させてグリッド上に置いた（「カエルのポーズ」）。このような不自然なポーズの使用は、カタレプシーに関するこの試験の特異性のために必須である。第１の片脚の完全な移動までの肢の配置からの時間スパン（下降潜伏（ｄｅｃｅｎｔｌａｔｅｎｃｙ））を、１２０秒間最大で測定した。

評価の下で、選択的なＡ_２Ａアデノシンアンタゴニストを、動物のスコアリングの１時間前および４時間前に、０．０３ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の範囲の用量で経口投与する。

（ラットにおける中前脳束の６−ＯＨＤＡ損傷）
成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌａｙラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｃｏｍｏ，Ｉｔａｌｙ）（体重２７５〜３００ｇ）を全ての実験において使用する。これらのラットを、１ケージあたり４匹の群にて収容し、制御された温度および１２時間の明／暗サイクル下で、餌および水を自由に与える。手術の前日、ラットを一晩絶食させ、水を自由に与えた。

中前脳束の一側性６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）損傷を、Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら、ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，２４（１９７０）、４８５〜４９３頁、およびＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５（１９６８）、１０７〜１１０頁に記載の方法（わずかな変更を伴う）に従って、実行する。簡単にまとめると、これらの動物を、ノルアドレナリン作動性末端による毒素の取り込みをブロックするために、抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で麻酔し、そしてデシプラミン（１０ｍｐｋ、ｉｐ）で６−ＯＨＤＡ注入の３０分前に処置する。次いで、これらの動物を、定位フレームに置く。頭蓋骨上の皮膚に反映させ、定位で調整する（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏら（ＰｅｌｌｅｇｒｉｎｏＬ．Ｊ．ＰｅｌｌｅｇｒｉｎｏＡ．Ｓ．およびＣｕｓｈｍａｎＡ．Ｊ．、ＡＳｔｅｒｅｏｔａｘｉｃＡｔｌａｓｏｆｔｈｅＲａｔＢｒａｉｎ、１９７９、ＮｅｗＹｏｒｋ：ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ）の図解書に従って、ブレグマから−２．２後方（ＡＰ）、ブレグマから＋１．５側方（ＭＬ）、硬膜から７．８腹側（ＤＶ）をとる）。次いでバー穴を、損傷部位上の頭蓋骨に開け、Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジにつけた針を左ＭＦＢ内に挿入する。次いで、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを、０．０５％アスコルビン酸（抗酸化剤として）を含む生理食塩水（４μｌ）中に溶解し、そして注入ポンプを用いて１μｌ／１分の一定流速で注入する。さらに５分後、この針を引き抜き、そして手術外傷を閉じ、そしてこれらの動物を２週間回復のために静置する。

損傷の２週間後、これらのラットに、Ｌ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）＋ベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与し、そして自動化ロータメータによる２時間の試験時間において数量化された完全な対側性回転の数を基礎として選択する（プライミング試験）。２時間あたり少なくとも２００回の完全な回転を示さない全てのラットを、この研究から除く。

選択したラットに、プライミング試験３日後（最大のドーパミンレセプタ感受性）に試験薬物を与える。新規のＡ_２Ａレセプタアンタゴニストを、閾値以下用量のＬ−ＤＯＰＡ（４ｍｐｋ、ｉｐ）＋ベンセラジド（４ｍｐｋ、ｉｐ）の注入および回転行動の評価の前に、異なる時点（すなわち、１時間、６時間、１２時間）で、０．１ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の範囲の用量レベルで経口投与する。

上記手順を使用して、本発明の好ましいおよび／または代表的な化合物について、以下の結果を得た。

本発明の化合物に関する結合アッセイの結果は、約０．３〜約５０ｎＭのＡ_２ａＫｉ値を示し、好ましい化合物は、０．３と１０ｎＭとの間のＫｉ値を示した。

選択性を、Ａ_１レセプタについてのＫｉをＡ_２ａレセプタについてのＫｉで除算することによって決定する。本発明の化合物は、約１〜約１６００の範囲の選択性を有する。好ましい化合物は、＞１００の選択性を有するものである。

好ましい化合物は、ラットにおいて抗カタレプシー活性について、１〜３ｍｇ／ｋｇで経口試験した場合、下降潜伏における約５０〜７０％の減少を示した。

式Ｉの３種の化合物の１種は、本発明の方法（好ましくは、１方法）で投与できる。

本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。

座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。

液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体）と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、この化合物は、経口投与される。

好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適切な量の各活性成分を含有する単位用量（例えば、所望の目的を達成する有効量）に細分される。

単位用量の製剤中での式Ｉの活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇで、変えられ得るかまたは調整され得る。

使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する状態の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。一般に、処置は、この化合物の最適用量未満であるさらに少ない投薬量で、開始される。その後、この投薬量は、その状況で最適な効果に達するまで、少しずつ増やされる。便宜上、全毎日投薬量は、もし望ましいなら、その日に、分割して少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な式Ｉの化合物の推奨投薬レジメンは、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）を軽減するために、２回〜４回に分割した用量で、１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日の範囲、好ましくは、１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日であり得る。これらの化合物は、この投薬量範囲内で投与するとき、非毒性である。

パーキンソン病を治療する際に使用される他の薬剤の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態や疾患の重症度を考慮して、添付文書にある認可された用量および投薬レジメンに照らして、担当医により決定される。式Ｉの化合物および他の抗パーキンソン病薬剤の組合せを投与するとき、単独療法として投与した成分の用量と比較して、成分の用量が少なくて有効であると予想される。組み合わせて投与するとき、式Ｉの化合物と、パーキンソン病を処置する他の薬剤とは、同時または順次に投与できる。これは、この組合せの成分が、好ましくは、異なる投薬スケジュールとき（例えば、一方の成分を、毎日投与し、他を、６時間ごとに投与する）、または好ましい医薬組成物が異なるとき（例えば、一方は、好ましくは錠剤であり、一方は、カプセルである）、特に有用である。従って、別々の剤形を含むキットが有利である。

以下は、本発明の化合物を含有する薬学的投薬形態の例である。当業者は、投薬形態が式Ｉの化合物およびドーパミン作動剤の両方を含有するように改変できることを認識している。本発明の範囲は、その薬学的組成物局面にて、提示された実施例には限定されない。

（薬学的投薬形態実施例）
（実施例Ａ−錠剤）

（製造様式）
適切な混合機にて、品目番号１および２を、１０〜１５分間混合する。この混合物を品目番号３と共に顆粒化する。湿らした顆粒を、必要なら、粗いふるい（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）に通して粉砕する。湿らした顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒を、必要なら、ふるい分けし、そして品目番号４と混合し、１０〜１５分間混合する。品目番号５を加え、１〜３分間混合する。その混合物を適当な大きさまで圧縮して、適当な錠剤機で秤量する。

（実施例Ｂ−カプセル）

（製造方法）
適切な配合機にて、品目番号１、２および３を、１０〜１５分間混合する。品目番号４を加え、１〜３分間混合する。その混合物を、適切なカプセル化機械にて、適切なツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。

本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ることを意図される。

Claims

以下の構造式で表される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：

ここで：
Ａは、Ｎである；
Ｒ^１およびＲ^１ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロ、ＣＮおよび−ＣＦ_３からなる群から選択される；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ ^９）−である；
Ｙは、結合または

である；
ｐおよびｑは、それぞれ２である；
ＱおよびＱ^１は、それぞれ、

である；
Ｒは、Ｒ^５−アリール、Ｒ^５−ヘテロアリール、Ｒ^６−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルまたはＲ^６−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルである；
Ｒ^２は、Ｒ^５−アリール、Ｒ^５−ヘテロアリール、Ｒ^５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはＲ^５−ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；またはＲ^２−Ｙは、

である；
Ｕ、ＶおよびＷは、別個に、ＮおよびＣＲ^１からなる群から選択されるが、但し、Ｕ、ＶおよびＷの少なくとも１個は、ＣＲ^１である；
ｎは、２または３である；
Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル−アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカンスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^６−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、Ｒ^６−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−アミノまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ^６は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよびハロからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ^７およびＲ^７ａは、それぞれＨである；
Ｒ^９は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル、ハロ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルケニル、ＣＦ_３−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ^１０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^５−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^５−アリール）またはＲ^５−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、
化合物。
次式の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：

ここで、Ｒ^２−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^９）−は、以下の表で定義したとおりである：

。
薬学的に受容可能な担体中にて請求項１または２に記載の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
中枢神経系疾患または脳卒中を処置する医薬を調製するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
薬学的に受容可能な担体中にて請求項１または２に記載の化合物とパーキンソン病を処置するのに有用な１〜３種の他の薬剤との組合せの治療有効量を含有する、医薬組成物。
パーキンソン病を処置する医薬を調製するための、請求項１または２に記載の化合物とパーキンソン病を処置するのに有用な１〜３種の他の薬剤との組合せの使用。