NO309569B1

NO309569B1 - Fusjonerte tropanderivater som inhiberer for neurotransmitteropptak

Info

Publication number: NO309569B1
Application number: NO981609A
Authority: NO
Inventors: Joergen Scheel-Krueger; Gunnar M Olsen; Bjarne Hugo Dahl; Leif Helth Jensen; Elsebet Oestergaard Nielsen
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 1995-11-02
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2001-02-19
Also published as: DE69623799T2; WO1997016451A1; MX9803554A; BR9611300A; EP0858461B1; SK42298A3; KR19990064111A; NO981609D0; CZ113898A3; PL326448A1; EE03566B1; AU7563196A; IL123898A0; HUP9802534A3; PL184843B1; EP0858461A1; CA2236707A1; NO981609L; UA47442C2; IL123898A

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår nye fusjonerte tropanderivater som inhiberer reopptak av monoamin neutrotransmittere, det vil si dopamin, serotonin og noradrenalin. Særlig angår den foreliggende oppfinnelse nye fusjonerte tropanderivater som er potente serotoning reopptaksinhibitorer og derfor nyttig i behandling av lidelser eller sykdommer som responderer på inhibisjon av serotonin gjenopptak, så som depresjon og beslektede lidelser, og obsessiv kompulsiv lidelse, panikklidelse, hukommelsessvikt, oppmerksomhetssviktshyperaktivitetslidelse, fedme, engstelse og spiseforstyrrelser.

Hjernen består av et flertall av neuroner som kommuniserer med hverandre via kjemiske budbringere. Hvert neuron danner nevrokjemikalier, referert til som neurotransmittere og neurotransmitterne virker på steder på den cellulære membran til neuronene, hvor stedene blir kalt reseptorer. En gruppe av neurotransmittere, referert til som monoamin neurotransmittere, inkluderer serotonin, dopamin og noradrenalin.

Monoamin neurotransmittene blir frigjort i den synaptiske kløft ved å stimulere postsynaptisk reseptoraktivitet. Fjerning (eller inaktivering) av monoamin neurotransmittere skjer hovedsakelig ved en gjenopptaks-mekanisme inn i presynaptiske terminaler. Ved å inhibere gjenopptak vil det skje en økning av den fysiologiske aktivitet til monoamin neurotransmittere.

Noradrenalin og serotonin gjenopptakinhibitorer blir for tiden brukt som legemidler ved anti-depressiv behandling (Desipramin, Nortriptylin, og Protriptylin er inhibitorer for noradrenalingjenopptak og Imipramin og Amitriptylin er blandede serotonin- og noradrenalingjenopptakinhibitorer).

Patofysiologien ved viktige følelsesykdommer er dårlig forstått og flere neurotransmittere er blitt implisert i patofysiologien ved depresjon. Imidlertid indikerer flere serier av prekliniske og kliniske bevis at en forhøyet serotoninmediert neurotransmisjon kan ligge under den terapeutiske virkningen til flesteparten av de tidligere og for tiden brukte legemidler i antidepressiv terapi: Fluoxetin, Citalopram og Paroxetin.

Som et paradoks inhiberer serotoningjenopptaksinhibitorer serotonin-transporten innenfor minutter mens den fulle anti-depressive virkning sees først etter tre til fire ukers behandling, noe som angir at gjenopptaks-inhibisjonen i seg selv ikke er ansvarlig for den anti-depressive virkning, men snarere at ytterligere adaptive forandringer ligger under og/eller bidrar til deres terapeutiske virkning. Den forsinkede inntreden av anti depressiv virkning er vurdert å være en alvorlig ulempe ved monoamin gjenopptaksinhibitorer som brukes for tiden.

Det er derfor en hensikt å tilveiebringe forbindelser uten de angitte ulemper. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.

Forbindelsene tilveiebragt i den foreliggende oppfinnelse er kraftige serotonin (5-hydroksy-tryptamin, 5-HT) gjenopptaksinhibitorer. Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen har også noradrenalin- og dopamin gjenopptaksinhiberende aktivitet, hvor serotoningjenopptaks- og noradrenalingjenopptaks-inhiberende virkning av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er sterkere enn dopamingjenopptaksinhiberende virkning av forbindelsene, se tabell nedenfor.

En sterk dopamingjenopptaksinhiberende aktivitet er for tiden vurdert med

risikoen for uønskede sentralstimulerende virkninger. På den annen side er en aktiverende virkning på det mesolimbiske dopaminsystem for tfden ment å ligge under den generelle mekanismen til pågående anti-depressiv behandling ved en mekanisme som forsterker det endogene belønningssystem.

Forbindelse med en sterk serotoningjenopptaksinhiberende virkning kombinert med en godt balansert moderat dopamingjenopptaksinhiberende virkning kan derfor tilveiebringe midler med en hurtig inntreden av anti-depressiv virkning.

Det serotonerge neurale system i hjernen er blitt vist å påvirke et utvalg av fysiologiske funksjoner, og forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse forutsees å ha evnen til å behandle hos pattedyr, inkludert hos mennesker, et uvalg av lidelser assosiert med dette neurale system, så som spiseforstyrrelser, depresjon, obsessiv kompulsive lidelser, panikklidelser, alkoholisme, smerte, hukommelsessvikt og engstelse. Derfor tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse også fremgangsmåte til å behandle flere lidelser koblet til redusert neurotransmisjon av serotonin i pattedyr. Inkludert blant disse lidelser er depresjon og beslektede lidelser, såsom pseudodemens eller Ganser's syndrom, migrene smerte, bullimi, fedme, premenstruelt syndrom eller sen luteal fase syndrom, alkoholisme, tobakkmisbruk, panikklidelse, engstelse, posttraumatisk syndrom, hukommelsessvikt, aldersdemens, sosial fobi, oppmerkssomhetssvikt hyperaktivitetslidelser, kronisk tretthetssyndrom, prematur ejakulasjon, erektile vanskeligheter, anorexia nervosa, lidelser i forbindelse med søvn, autisme, mutisme eller trikotillomani.

I tillegg er forbindelse med dopamingjenopptaksinhiberende virkning også vurdert nyttig for behandling av Parkinsonisme, depresjon, fedme, narkolepsi, medikamentavhengighet, eller medikamentmisbruk, oppmerksomhetssvikthyperaktivitetslidelser og senil demens. Dopamin gjenopptaksinhibitorer øker indirekte via dopaminneuronene frigjøring av acetylcholin og er derfor nyttig for behandling av hukommelsessvikt, f.eks. ved Alzheimers sykdom og presenil demens, og kronisk tretthetssyndrom. Noradrenalingjenopptakinhibitorer er vurdert nyttig for å øke oppmerksomhet, årvåkenhet, oppvåkning, vaktsomhet og for å behandle depresjon.

Det er en hensikt med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye fusjonerte tropanderivater som er monoamin neurotransmitter-gjenopptaksinhibitorer. Særlig er det en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe kraftig seretoningjenopptaksinhibitorer som er nyttig for behandling av depresjon og beslektede sykdommer, obsessiv kompulsive lidelser, panikklidelser, hukommelsessvikt, oppmerksomhetssvikt, hyperaktivitetlidelser, fedme, engstelse, og spiseforstyrrelser.

En annen hensikt med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye farmasøytiske blandinger som inneholder de nye fusjonerte tropanderivater som er nyttige for behandling av lidelser eller sykdommer som responderer på monoamin neuotransmittergjenopptaksinhiberende aktivitet til forbindelsen i henhold til oppfinnelsen.

Ennå en annen hensikt med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte til å behandle sykdommer eller lidelser som responderer på inhibisjon av monoamin neurotransmitter gjenopptak og særlig seretoningjenopptak såsom depresjon og beslektede lidelser, obsessiv kompulsive lidelser, panikklidelser, hukommelsessvikt, oppmerksomhetssvikthyperaktivitets lidelser, fedme, engstelse og spiseforstyrrelser.

Andre hensikter vil bli klart heretter for en med kunnskap på området.

Foreliggende oppfinnelse omfatter blant annet følgende, alene eller i kombinasjon:

En forbindelse som har formelen,

eller enhver av dets enantiomerer eller en blanding derav, et farmasøytisk akseptabelt addisjonsalt derav eller N-oksid derav, hvorav X og Y sammen danner =0, =NOR<2>, =CR<3>R<4>, eller en av X eller Y er hydrogen og den andre er -OR<5>, eller -NR<5>R<6>;

Z er hydrogen,

R3 og R4 er uavhengig hydrogen, eller -(CH2)q-COOR<2>;

R<2>, R5 og R6 er uavhengig hydrogen,CrC6 alkyl, C2-C7 alkenyl, eller fenyl-CrC4-aklyl, -CO-alkyl, eller -S02-alkyl;

R<1> er fenyl;

hvor nevnte fenylgrupper kan substitueres en eller flere ganger med halogen, n er 1, 2, 3 eller 4; og

qer O, 1, 2, 3 eller 4;

en forbindelse som ovenfor som er

(lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Diklorfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0<48>]undekan-ll-one, (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Diklorfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0<4-8>]undekan-ll-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan-5-one, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan-5-one 0-metyloksim,

(lS,2S,4S,7R)-2-(4-Klorofenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0<48>]undekan-ll-one, (lS,3S,4S8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-aza-tricyklo[5.3.0.048]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo{5.3.0.0<48>]dek-5-yl acetat, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dek-5-yl/metan

sulfat,

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-5-metoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>'<8>]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan-5-one, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Klorfenyl)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48]>dekan-5-one O-benzyloksim,

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan-5-one-O-allyl-oksim,

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan5-one oksim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan-5-one oksim,

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan-5-one 0-tert.-butyloksim,

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan-5-oneO-etyl-oksim,

(lS,3S,4S,8R)-5-Allyloksy-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[53.0.0<48>] dekan,

Etyl(lS,3S,4S,8R)-2-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dek-5-yliden] acetat,

(lS,3S,4S,8R9-3-(4-Klorofenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-one oksim, Nl-(lS,3S,4S,8R)-3-(4-Klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dek-5-yl]acetamid, eller

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dek-5-ylamin eller et faramsøytisk akseptabel addisjonssalt derav;

en farmasøytisk sammensetning, som består av en effektiv mengde av en forbindelse som en av de ovenfor sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel;

anvendelse av forbindelsen som enhver av de ovenfor for fremstilling av et legemiddel til behandling av en lidelse eller sykdom i en levende dyrkropp, inkludert et menneske, hvor lidelsen eller sykdommen responderer på inhibisjon av monoamin neurotransmittergjenopptak i sentralnervesystemet;

anvendelse av forbindelsen som enhver av de ovenfor for fremstilling av et legemiddel til behandling av en lidelse eller sykdom i en levende dyrekropp,

inkludert et menneske, hvor lidelsen eller sykdommen responderer på inhibisjon av serooningjenopptak i sentralnervesystemet;

anvendelsen av en forbindelse som enhver av de ovenfor for fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjon og beslektede lidelser, såsom pseutodemens eller Gansers syndrom, obsessiv kompulsive lidelser, panikklidelser, hukommelsessvikt, oppmerksomhetssvikthyperaktivitets lidelse, fedme, engstelse og spiseforstyrrelser;

anvendelse av en av de ovenfor, hvori forbindelsen som anvendes er (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Diklorfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.<0>4<8>]undekan-ll-one, (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Diklofenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0<4-8>]undekan-ll-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan-5-one, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo{[5.3.0.048]dekan-5-one 0-matyloksim,

(lS,2S,4S,7R)-2-(4-Klorfenyl)-8-aza-tricyklo[5.4.0.0<48>]undekan-ll-one, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dek-5-yl acetat, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dek-5-yl metan sulfat,

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-5-metoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan-5-one, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Klorfenyl)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan-5-one O-benzyloksim,

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-one-O-allyl-oksim,

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-one-oksim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan-5-one O-tert.-butyl-oksim,

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>8<]>dekan-5-one O-etyl-oksim,

(lS,3S,4S,8R)-5-Allyloksy-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>'<8>]dekan, Etyl(lS,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dek-5-ylidenjacetat,

(lS53S,s4S,8R)-3-(4-klorfenyl)/7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan-5-one oksim, Nl-(lS,3S,4S,8R)-3-(4-korfenyl)-7-azatircyklo{[5.4.0.0<4-8>]dek-5-yl]acetamid, eller (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dek-5-yl amin

eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav;

en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene som ovenfor som omfatter å danne en fusjonert tropanring som har formelen

hvor i n og R<1> er som definert i krav 1, ved ring-lukking av en forbindelse som har formelen

hvori n og R<1> er definert som i krav 1 og deretter eventuelt konvertere forbindelsen oppnådd til en annen forbindelse i henhold til oppfinnelsen ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter, og/eller eventuelt å danne et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter inkluderer uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, såsom hydroklorid, hydrobromid, fosfat, nitrat, perklorat, sulfat, sitrat, laktat, tartrat, maleat, fumarat, mandelat, benzoat, askorbat, cinnamat, benzenesulfonat, metansulfonatstearat, suksunat, glutamat, glykollat, toluen-p-sulfonat, format, malonat, naftalen-2-sulfonat, salicylat, og acetat. Slike salter dannes ved fremgangsmåter som er vel kjent på området.

Andre syrer såsom oksalsyre, skjønt de i seg selv ikke er farmasøytisk akseptable, kan være nyttig ved fremstilling av salter nyttig som mellom-produkter for å oppnå forbindelser i henhold til oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter.

Halogen er fluor, klor, brom eller jod.

Alkyl betyr en rett kjede eller forgrenet kjede med en til seks karbonatomer, inkludert men ikke begrenset til metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, og heksyl; metyl, etyl, propyl og isopropyl er foretrukne grupper.

Cykloalkyl betyr cyklisk alkyl med tre til syv karbonatomer, inkludert men ikke begrenset til cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; Alkenyl betyr en gruppe fra to til seks karbonatomer, inkludert minst en dobbelbinding, f.eks. men ikke begrenset til etenyl, 1,2- eller 2,3-propenyl, eller 1,2-, 2,3- eller 3,4-butenyl.

Alkynyl betyr en gruppe fra to til seks karbonatomer, inkludert minst en trippelbinding, f.eks. men ikke begrenset til etynyl, 1,2-, 2,3-propynyl, eller 1,2-, 2,3- eller 3,4-butynyl.

Cykloalkylalkyl betyr cykloalkyl som ovenfor og alkyl som ovenfor, og betyr f.eks. syklopropylmetyl.

Alkoksy er O-alkyl, hvori alkyl er som definert ovenfor.

Cykloalkyl er O-cykloalkyl, hvor cykloalkyl er som definert ovenfor.

Amino er NH2 eller NH-alkyl eller N-(alkyl)2, hvori alkyl er som definert ovenfor.

Aryl er et aromatisk hydrokarbon, så som fenyl eller naptyl.

Lp. betyr intraperitonialt, som er en velkjent administrasjonsrute.

P.o. betyr peroral, som er en velkjent administrasjonsrute.

Videre kan forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse eksistere i usolvatert såvel som i solvaterte former med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler såsom vann, etanol og lignende. Generelt er de solvaterte former betraktet ekvivalente til de usolvaterte former med foreliggende oppfinnelses hensikt.

Det er vurdert at de med kunnskap på området kjenner til at noen forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse inneholder kiralsentra og at slike forbindelser eksisterer i form av isomerér (det vil si enantiomerer). Oppfinnelsen inkluderer alle slike isomerer og alle blandinger derav, inkludert rasemiske blandinger.

Noen av forbindelene i henhold til foreliggende oppfinnelse eksisterer i (+) og (-) former såvel som i rasemiske former. Rasemiske former kan oppløses i de optiske antipoder ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved adskillelse av diastereomeriske salter derav med en optisk aktiv syre, og frigjøring av den optiske aktive aminforbindelse med behandling med en base. En annen metode for å oppløse rasemater i de optiske antipoder er basert på kromatografi på en optisk aktiv matriks. Rasemiske forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse kan således oppløses i sine optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonell krystallisering av d- eller 1- salter, (f.eks. tartrater, mandelater eller kamforsulfonater).

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan også oppløses ved dannelse av diastereomere amider ved omsetning av forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse med optisk aktiv aktivert karboksylsyre, såsom den avledet fra (+) eller (-) fenylalanin, (+) eller (-) fenylglysin), (+) eller (-) kamfansyre eller ved dannelse av diastereomere karbamater ved omsetning av forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse med et optisk aktivt klorformat eller lignende.

Ytterligere fremgangsmåter for oppløsning av optiske isomerer, kjent for de med kunnskap på området kan anvendes og vil være klart for den gjennomsnittlige fagmannen på området. Slike fremgangsmåter inkluderer de diskutert av J. Jaques, A. Collet og S.Wilen i «Enantiomers, Racemates, and Resolutions», John Wiley and Sons, New York (1981).

Forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på flere måter. Forbindelse i henhold til oppfinnelsene og deres farmasøytiske akseptable derivater kan således fremstilles ved enhver metode kjent på området for fremstilling av forbindelser av analoge strukturer, og som vist i de representative eksemplene som følger.

Det følgende skjema illustrerer en fremgangsmåte som forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles med;

Substituentene R og R" betyr alkyl, Hal betyr halogen og n og R<1> er som definert ovenfor.

Prosessene i reaksjonsskjema ovenfor blir utført på konvensjonell måte.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen hvori X og Y sammen danner =0 eller hvor en av X og Y er OH og de andre er hydrogen kan konverteres til andre forbindelser i henholdt til oppfinnelsen ved å bruk konvensjonelle fremgangsmåter, som illustrert i de følgende illustrasjonsskjema:

I reaksjonsskjemaet ovenfor er W, W", R.1, R^, r<3>, r<4>} r7} r8} n og p som definert ovenfor.

I de ovenfor viste reaksjonsskjemaer er R<P> alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynylk, aryl og arylalkyl og n og R<1> er som definert ovenfor. Fremgangsmåten i de ovenfor viste reaksjonsskjemaer blir utført på konvensjonell måte.

Utgangsmaterialene for prosessene beskrevet i foreliggende patentsøknad er kjent eller kan fremstilles ved kjente prosesser fra kommersielt tilgjengelig materiale, se f.eks. US patentsøknad nr 5.444.070.

Produktene av reaksjonene beskrevet heri er isolert på konvensjonell måte såsom ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, kromatografi og lignende.

Biologi

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er blitt testet for sin evne til å inhibere gjenopptak av dopamin (DA) noradrenalin(NA) og serotonin (5-HT) i synaptosomer.

Bakgrunn:

Spesifikke neurotransmitter/opptakssteder på nerveterminalene fungerer sannsynligvis slik at de avslutter nevronsignalisering ved å fjerne neurotransmitterae dopamin, noradrenalin og serotonin, fra den synaptiske kløft. Aktiviteten til de inkluderte transportproteiner kan måles in vitro ved synaptosomalt opptak av <3>H-dopamin, <3>H-noradrenalin og <3>H-serotonin.

In vitro inhibisjon av <3>H-dopamin (<3>H-DA) opptak i striatal synaptosomer.

Vevsprepareringer: Prepareringer blir utført ved 0-4°C med mindre noe annet er angitt. Corpi striati fra hann Wistar rotter (150-200 g) blir homogenisert i 5-10 sekunder i 100 volumer med iskald 0,32 M sukrose som inneholder 1 mM pargylin ved å bruke en Ultra-Turrax homogenisator. Monoamin oksidase aktivitet vil inhiberes i nærvær av pargylin. Homogenatet blir sentrifugert ved 1000 x g i 10 minutter. Den resulterende supernatant blir deretter sentrifugert ved 27.000 x g i 50 minutter og supernatanten blir kastet. Pelleten (P2) blir resuspendert i oksygenert (ekvilibrert med en atmosfære på 96% 02: 4% C02 i minst 30 minutter) Krebs-Ringer inkubasjonbuffer (8000 ml per g opprinnelig vev) ved pH-verdi 7,2 som inneholder 122 mM NaCl, 0,16 EDTA, 4,8 mM KCI, 12,7 mM Na2HP04, 3.0 mM NaH2P04, 1,2 mM MgS04, 1 mM CaCl2, 10 mM glukose og 1 mM askorbinsyre.

Assay: Porsjoner på 4,0 ml suspensjon blir tilsatt til 100 |il testoppløsning og 100 (il av <3>H-DA (1 nM, avslutte konsentrasjon), blandet og inkubert i 25 min ved 37°C. Ikke-spesifikt opptak blir bestemt ved å bruke benztropin (10 um, avsluttende konsentrasjon). Etter inkubasjon blir prøvene helt direkte på Whatman GF/C glassfiberfiltre under sug. Filteret blir deretter vasket tre ganger med 5 ml iskald 0,9% (vekt/volum) NaCl oppløsning. Mengde av radioaktivitet på filtrene blir bestemt ved konvensjonell væskescintillasjonstelling. Spesifikt opptak blir beregnet som forskjellen mellom totalt opptak og ikke-spesifikt opptak.

25-75% inhibisjon av spesifikk binding må oppnås før det kan beregnes en

Testverdien blir gitt som IC50 (konsentrasjonen (uM) av testsubstans som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-DA med 50%).

In vitro inhibisjon av <3>H-noradrenalin (<3>H-NA) opptak i synaptosomer fra hippocampus.

Vevspreparering: Prepareringen blir utført ved 0-4°C med mindre noe annet er angitt. Hippocampus fra hann Wistar rotter (150-200 g) blir homogenisert i 5-10 sek i 100 volumer iskald 0,32M sukrose, som inneholder 1 mM pargylin ved å bruke en Ultra-Turrax homogenisator. Monoamin oksidaseaktivitet vil inhiberes i nærvær av pargylin. Homogenatet blir sentrifugert ved 1000 x g i 10 min. Den resulterende supernatant blir deretter sentrifugert ved 27.000 x g i 50 min og supernatanten kastet. Pelleten (P2) blir resuspendert i oksygenert (ekvilibrert med en atmosfære på 96% 02:4% C02 i minst 30 min) Krebs-Ringer inkubasjonsbuffer (2000 ml per g originalt vev) ved pH-verdi lik 7,2, som inneholder 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na2HP04, 3,0 mM NaH2P04, 1,2 mM MgS04, 0,97 mM CaCl2, 10 mM glukose og 1 mM askorbinsyre.

Assay: Porsjoner på 4,0 ml vevssupensjon blir tilsatt til 100 ul testoppløsning og 100 ul av <3>H-NA (1 nM, avsluttende konsentrasjon), blandet og inkubert i 90 min ved 37°C. Ikke-spesifikt opptak blir bestemt ved å bruke desipramin (1 uM, avsluttende konsentrasjon). Etter inkubering blir prøvene helt direkte på Whatman GF/C glassfiberfiltre under sug. Filtrene blir deretter vasket tre ganger med 5 ml iskald 0,9% (vekt/vol) NaCl oppløsning. Mengden av radioaktivitet på filtrene blir bestemt ved konvensjonell væske scintillasjonstelling. Spesifikt opptak blir beregnet som forskjellen mellom totalt opptak og ikke-spesifikt opptak.

25-75% inhibisjon av spesifikk binding må oppnås før beregning av en IC50.

Testverdien blir gitt som IC50 (konsentrasjon (uM) av testsubstansen som inhiberer den spesifikke binding til <3>H-NA med 50%).

In vitro inhibisjon av <3>H-5-hydroksytryptamin (<3>H-5-HT, serotonin) opptak i cortikale synaptosomer.

Vevspreparering: Preparering blir foretatt ved 0-4°C med mindre noe annet er angitt. Cerebral cortex fra hann Wistar rotter (150-200 g) blir homogenisert i 5-10 sek i 100 volum iskald 0,32 M sukrose som inneholder 1 mM pargylin ved å bruke en Ultra-Turrax homogenisator. Monoamin oksidaseaktivitet vil inhiberes i nærvær av pargylin. Homogenatet blir sentrifugert ved 1000 x g i 10 min. Den resulterende supernatant blir deretter sentrifugert ved 27.000 x g i 50 min og supernatanten blir kastet. Pelleten (P2) blir resuspendert i oksygenert (ekvilibrert med en atmosfære på 96% O2: 4% C02 i minst 30 min) Krebs-Ringer inkubasjonsbuffer (1000 ml per g opprinnelig vev) ved pH-verdi lik 7,2, som inneholder 122 mM NaCl, 0,16 mM KC1, 12,7 mM Na2HP04, 3,0 mM Na2HP04,l,2 mM MgS04, 1 mM CaCl2, 10 mM glukose og 1 mM askorbinsyre.

Assay: Porsjoner på 4,0 ml vevsuspensjon blir satt til 100 ul testoppløsning

og 100 ul av <3>H-5-HT (1 nM, avsluttende konsentrasjon), blandet og inkubert i 30 min ved 37°C. Ikke-spesifikt opptak blir bestemt ved å bruke citalopram (1 uM, avsluttende konsentrasjon). Etter inkubasjon blir prøvene helt direkte på Whatman GF/C glassfiber filtre under sug. Filtrene blir deretter vasket tre ganger med 5 ml iskald 0,9% (vekt/vol) NaCl oppløsning. Mengden av radioaktivitet på filtrene blir bestemt ved konvensjonell

væskescintillasjonstelling. Spesifikt opptak blir beregnet som differansen mellom totalt opptak og ikke-spesifikt opptak.

25-75% inhibisjon av spesifikk binding må oppnås før beregning av en IC50 kan foretas.

Testverdien er gitt som IC50 (konsentrasjonsn (uM) av testsubstans som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-5-HT med 50%).

Testresultatene oppnådd ved testing av utvalgte forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse vises i nedstående tabell:

Resultatene presentert ovenfor viser at forbindelsene som ble testet hindret effektivt gjenopptak av dopamin, noradrenalin og serotonin i synaptosomene.

Farmasøytiske sammensetninger

Mens det er mulig at en forbindelse i henhold til oppfinnelsen ved anvendelse i terapi kan administreres som et rått kjemikalium, er det foretrukket å fremstille den aktive ingrediensen som en farmasøytisk formulering.

Oppfinnelsen tilveiebringer således videre farmasøytiske formuleringer som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere og eventuelt andre terapeutisk og/eller profylaktiske ingredienser. Bæreren eller bærerne må være «akseptable» i betydning av at de er kompatible med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke skadelig for mottageren.

Farmasøytiske formuleringer inkluderer de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (inkludert bukkal og sublingual), vaginal eller parentereal (inkludert intramuskulær, subkutan og intravenøs) administrering eller i en from som er egnet for administrering ved inhalasjon eller insuflasjon.

Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan sammen med en konvensjonell adjuvans, bærer eller fortynningsmiddel således produseres i form av en farmasøytisk sammensetning eller enhetsdoser derav, og i en slik form kan anvendes som fast stoff, såsom tabletter eller fylte kapsler, eller væsker sånn som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med det samme, alle for oral anvendelse, i form av supositorier for rektal administrering; eller i form av sterile injiserbare oppløsninger for parenterl (inkludert subcutan) anvendelse. Slike farmasøytiske sammensetninger og enhets doseformer derav kan omfatte konvensjonelle ingredienser i konvensjonelle forhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde enhver passende effektiv mengde av den aktive ingrediensansvar med det daglige doseområdet som er ment anvendt. Formuleringene inneholder ti (10) milligram av aktiv ingrediens, eller mer rett, 0,1 til et hundre (100) milligram per tablett, og er følgelig egnet som representative enhetsdoseformer.

Forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse kan administreres i et stort utvalg av orale og parenterale doseformer. Det vil være klart for de med kunnskap på området at de følgende doseformer kan omfatte, som den aktive komponent, enten en forbindelse i henhold til oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.

For å fremstille farmasøytiske sammensetninger fra forbindelsene i henhold til oppfinnelse, kan farmasøytisk akseptable bærere enten være faste eller flytende. Preparater i fast form inkludere pulver, tabletter, piller, kapsler, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være en eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, oppløsningsmidler, smøremidler, suspensjonsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablettdisintegrerende midler eller et inkapslings-materiale.

Ved pulveret er bæreren et fint oppdelt fast stoff som er i en blanding med den fint oppdelte aktive komponent.

I tabletter er den aktive komponent blandet med bæreren som har de nødvendige bindingsevner i nødvendige forhold og gjort kompakte i den fasong og størrelse som er ønsket.

Pulveret og tablettene kan fortrinnsvis inneholde fra fem eller ti til ca sytti per cent av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pectin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og liknende. Betegnelsen «preparat» er ment å inkludere formuleringen med den aktive forbindelse med innkapselmateriale som bærer som tilveiebringer en kapsel i hvilken den aktive komponent, med eller uten bærere, er omgitt av en bærer som således er i assosiasjon med den. På samme måte er kapsler og sugetabletter inkludert. Tabletter, pulver, kapsler, piller, sugetabletter kan brukes som faste former egnet for oral administrering.

For å preparere stikkpiller blir en lavtsmeltende voks, såsom en blanding av fettsyreglyserider eller kakaosmør først smeltet og den aktive komponent blir dispergert homogent deri, f.eks. ved omrøring. Den smeltede homogene blanding blir deretter tømt i former med egnet størrelse til at å avkjøles for deretter å stivne.

Formuleringer som er egnet for administrering i vagina kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, géler, pasta, skum eller sprayer som inneholder, i tillegg til den aktive ingrediens, slike bærere som er kjent for å være egnet på området.

Flytende form preparater inkluderer oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, for eksempel vann eller vannpropylen glykoloppløsninger. F.eks. kan parenteral injeksjonsvæskepreparater formuleres som oppløsninger i vandig polyetylen glykoloppløsning.

Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan således formuleres for parenteral administrering (f.eks. ved injeksjon, f.eks. bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon) og kan presenteres i enhetsdoseformer i ampuller, for-fylte sprøyter, beholdere med små volum for infusjon eller i multi-dosebeholdere med et tilsatt preserveringsmiddel. Sammensetningen kan ta slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeaktig eller vandig vehikler, og kan inneholde formulerende midler såsom suspensjonsmiddel, stabiliseringsmiddel og/eller dispergeringsmiddel. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform, oppnådd ved aseptisk isolering av sterilt fast stoff eller ved lyofilisering fra oppløsning, for opprettelse med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før anvendelse.

Vandig oppløsninger egnet for oral bruk kan fremstilles ved å oppløse den aktive komponent i vann og tilsette egnede fargemidler, smaksmider, stabiliseringsmidler og fortykkelsesmidler som ønsket.

Vandige suspensjoner som er egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å dispergere den fint oppdelte aktive komponent i vann med visoust materiale, såsom naturlig eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller andre velkjente suspensjonsmidler.

Også inkludert er preparater i fast form som er ment å bli konvertert kort før anvendelse, til preparater i flytende form for oral administrering. Slike flytende former inkluderer oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparater kan inneholde, i tillegg til den aktive komponent, fargemidler, smaksmidler, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtstoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, oppløsningsmidler og liknende.

For topisk administrering til epidermis kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen formuleres som salver, kremer eller hudvann, eller som transdermale plastre. Salver og kremer kan f.eks. formuleres med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnet fortykningsmiddel og/eller geleringsmidler. Hudvann kan formuleres med en vandig eller oljeaktig base og vil generelt også inneholde en eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspensjonsmidler, fortyningsmidler eller fargemidler.

Formuleringer som er egnet for topisk administrering i munnen inkluderer sugetabletter som omfatter det aktive middel i en smaksbase, vanligvis sukrose og acacia eller tragakant; pastiller som omfatter den aktive ingrediens i en inert base såsom gelatin og glyserin eller sukrose og acacia; og munnvasker som omfatter det aktive ingrediens i en egnet flytende bærer.

Oppløsninger eller suspensjoner blir påført direkte til nesehulen ved konvensjonelle metoder, for eksempel med en dråpeteller, pipette eller spray. Formuleringene kan tilveiebringes i enkle- eller flerdoseformer. I det siste tilfellet med en dråpeteller eller pipette kan dette utføres ved at pasienten administrerer et egnet, forutbestemt volum av oppløsningen eller suspensjonen. I tilfelle av en spray kan dette f.eks. utføres ved hjelp av en målende, atomiserende sparypumpe.

Administrering til respirasjonstraktene kan også utføres ved hjelp av en aerosolformulering hvori den aktive ingrediens er tilveiebragt i en trykkpakke med et egent drivmiddel såsom klorofluorkarbon (CFC) f.eks. diklorodiflurometan, triklorfluormetan eller diklorteterafluoretan, karbondioksid eller andre egnede gasser.

Aerosolen kan egnet også inneholde et overflateaktivt middel såsom lechtin. Legemiddeldosen kan kontrolleres ved å tilveiebringe en målende ventil.

Alternativt kan de aktive ingredienser tilveiebringes i form av tørt pulver, f.eks. en pulverblanding av forbindelsen i en egnet pulverbase såsom laktose, stivelse, stivelsederivat såsom hydroksypropylmetyl cellulose og polyvinylpyrrolidon (PVP). Egnet vil pulverbæreren danne en gel i nesehulen. Pulversammensetningen kan presenteres i enhetsdoseform, f.eks. i kapsler eller kasetter av f.eks. gelatin, eller blister pakker fra hvilke pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator.

I formuleringer ment for administrering til respirasjonstrakten, inkludert intranasale formuleringer, vil forbindelsene generelt ha små partikkelstørrelser f.eks. på 5 mikron eller mindre. Slik partikkelstørrelse kan oppnås ved hjelp av metoder kjent på området, f.eks. ved mikronisering.

Hvis ønsket, kan det anvendes formuleringer tilpasset å gi opprettholdt frigjøring av den aktive ingrediens.

De farmasøytiske preparatene er fortrinnsvis i enhetsdoseformer. I en slik form blir preparatet oppdelt i enhetsdoser som inneholder egnede mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat, hvor pakken inneholder adskilte mengder av preparatet, såsom pakkete tabletter, kapsler og pulver i ampuller eller flasker. Og så kan enhetsdoseformen være en kapsel, tablett, sugetablett eller den kan være et egnet antall av disse i en pakket form.

Tabletter eller kapsler for administrering og væske for intravenøs administrasjon er foretrukne sammensetninger.

Behandlingsfremgangsmåte

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er meget nyttige ved behandling av depresjon og beslektede lidelser på grunn av deres inhiberende aktivitet på gjenopptak av serotonin, noradrenalin og dopamin sammen med den lave grad av uønskede bivirkninger. Disse egenskaper gjør også forbindelsene i henhold til oppfinnelsen meget nyttig til behandling av obsessiv kompulsive lidelser, panikklidelser, hukommelsessvikt, oppmerksomhetssvikt, hyperaktivitetslidelse, fedme, engstelse og spiseforstyrrelser, såvel som de som er følsomme for foreliggende oppfinnelses forbindelser inhiberende aktivitet på gjenopptak av serotonin, noradrenalin og dopamin. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan følgelig adresseres til en levende dyrekropp, inkludert et menneske, som har behov for behandling, lettelse eller eliminering av en indikasjon assosiert med eller som responderer på dopamin, noradrenalin og serotonin opptakinhiberende aktivitet.

Egnede doser varierer fra 0,1-500 milligram daglig, spesielt 10-70 milligram daglig, administrert en eller to ganger per dag, som vanlig avhengig av nøyaktige administrasjonsmåte, hvilken form den administreres, indikasjoner som administreringen er rettet på, personen involvert og personens kroppsvekt og videre ønskene og erfaringene til legen eller veterinæren som behandler.

De følgende avsnitt vil ytterligere illustrere oppfinnelsen men skal imidlertid ikke bli oppfattet som begrensende.

Eksempel 1

(lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-Diklorfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylsyre etylester (2b): (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-Diklorfenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2-karboksylsyre etylester (lb) (17,9 gjble oppløst i 100 ml tørr 1,2-dikloretan og tilsatt 1-kloretyl klorformat (7,5 ml). Reaksjonsblandingen ble satt for tilbakeløp i 3 timer og deretter inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i metanol, og oppløsningen ble utsatt for tilbakeløp i 14 timer og inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i vann, konsentrert ammoniakk (vandig) ble tilsatt inntil pH-verdien =10, vannfasen ble ekstrahert med eter som ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Utbytte 18,7 g (107%).

Eksempel 2

(lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-Diklorfenyl)-8-(2-etoksykarbonyIetyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylsyre etylester (3b): (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-Diklorfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylsyre etylester (2b) (8,3 g) ble oppløst i dimetylsufoksid (40 ml) og tilsatt kaliumhydroksid (5,6 g) og etyl 3-brompropionat (3,8 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og helt i 200 ml vann, denne oppløsning ble vasket med eter som ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet i olje. Utbytte 8,5 g (80%), MS m/z 427 + 429. Eksempel 3

(lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Diklorfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.048]undekan-ll-one (4): (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-Diklorfenyl)-8-(etoksykarbonyletyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]-oktan-2-kårboksylsyre etylester (3b) (8,5 g) ble oppløst i tørr toluen og tilsatt natriumhydrid (0,5 g) (60% dispergert i olje). Reaksjonsblandingen ble utsatt for tilbakeløp i en halv time, og deretter inndampet til en olje som ble oppløst i 10 M HC1 (vandig), som igjen ble utsatt for tilbakeløp i 16 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og tilsatt 12 M NaOH (vandig) inntil pH-verdi =12. Denne oppløsning ble vasket med eter som ble tørket med magnesiumssulfat og inndampet til en olje. Utbyttet 1,9 g (31%) GC/MS 96% ren M=309 + 311.

Eksempel 4

(lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Diklorfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0<4>'<8>]undekan-ll-one O-metyl-oksim (5): (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Diklorfényl)-8-aza-tricyklo [5.4.0.04,8]undekan-ll -one (4) (1,4 g) ble oppløst i metanol og metoksylamin hydroklorid (0,6 g) og kaliumkarbonat (1,4 g) ble tilsatt. Denne suspensjon ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer og deretter inndampet til en olje som ble oppløst i 1 M HC1 og vasket med eter. Vannfasen ble tilsatt 12 M NaOH inntil pH-verdi = 12 og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Utbytte 0,2 g MS: m/z 338 (M+ 80), 340 (M<+> +2, 51), 342 (M<+>4, 8).

Eksempel 5

(lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Diklorfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0<4,8>]undekan-ll-ol (6): (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Diklorfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.04'8]undekan-l 1-one (4) (0,5 g) ble oppløst i metanol (10 ml) og tilsatt natriumborohydrid (0,2 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter tilsatt vann (0,5 ml) og inndampet til en olje. Oljen ble tilsatt etylacetat (10 ml) og 1 M natriumhydroksid (vandig) (10 ml), den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble renset med flashkromatografi på silica gel, og eluert med diklormetan/metanol/25% ammoniakk (vandig) (89/10/1 vol/vol). Produktfraksjonene ble inndampet til et skum. Utbyttet 200 mg (40%). MS8El+):m/z 311 (M+ 100), 313 (M<+ >+2,68), 315 (M<+> +4, 12). (lS,2S,4S,7R,llR)-2-(3,4-Diklorfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0<4-8>]undekan-ll-ol (6a): Forbindelsen i tittelen ble fremstilt på samme måte som (6), men renset ble kromatografi over silica gel (diklormetan/aceton/metylalkohol (4/1/1)). Utbytte 0,2 g (18%) som hvite krystaller. SMP 185,6-186,9°C. Eksempel 6

(lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-Diklorfenyl)-8-(etoksykarbonyl metyl)-8-aza-bicyklo [3.2.1]oktan-2-karboksylsyre metylester (7): (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-Diklorfenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-2-karboksylsyre metylester (la) (19,4 g) i tørr 1,2-dikloretan (125 ml) ble tilsatt 1-kloretyl klorformat (10 ml). Reaksjonsblandingen ble utsatt for tilbakeløp i 16 timer deretter etterlatt ved romtemperatur i 48 timer og så inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i metanol (125 ml) og utsatt for tilbakeløp i 45 minutter, for deretter å bli inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i vann, og tilsatt konsentrert ammoniakk (vandig) inntil pH-verdi =10, vannfasen ble ekstrahert med eter, den organiske fase tørket med magnesiumsulfat inndamet til en olje. Oljen ble oppløst i absolutt etanol (180 ml) og tilsatt etylbromacetat (7,7 ml) og kaliumkarbonat (10,2 g). Reaksjonsblandingen ble utsatt for tilbakeløp i 2 timer, og deretter omrørt natten over i romtemperatur og inndampet til en olje. Oljen ble tilsatt vann (0,5 1) og ekstrahert med eter (2 , 300 ml), hvor de kombinerte eterfasene ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved flashkromatografi på silica gel 60 (400 g) og eluert med etylacetat og petroleumeter (1:1), produktfraksjonene ble inndampet til en olje. Utbytte 10 g( 42%) MS(E1+): m/z 399 (M<+>, 12), 401 (M<+>2, 7), 403 (M<+> +4,2).

Eksempel 7

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>'<8>]dekan-5-one (8): (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-Diklorfenyl)-8-(etoksykarbonyl metyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylsyre metylester (7) (22,4 g) i xylen (200 ml) ble tilsatt 1 M natriumetoksid i etanol (63 ml). Oppløsningen ble destillert inntil temperaturen var nådd 138°C, for deretter å bli utsatt for tilbakeløp i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (50 ml) og konsentrert saltsyre (15 ml) og utsatt for tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (200 ml) og xylen ble fjernet ved azeotrop distillasjon med vann, av og til ble vann tilsatt for å opprettholde oppløsningens volum. Resten ble tilsatt vann til et totalt volum på 0,5 liter, konsentrert ammoniakk (vandig) ble tilsatt inntil pH-verdien var lik 10 og produktet utfelt, etter filtratet ble bunnfallet vasket med eter (50 ml). Utbyttet 13 g (78%) smeltepunkt SMP 176-182°C.

Eksempel 8

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04,8]dekan-5-one O-etyloksim (9): (lSs3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04»8] dekan-5-one (8) (0,29 g) og metoksylamin hydroklorid (0,09 g) ble oppløst i absolutt etanol (50 ml). Reaksjonsblandingen ble utsatt for tilbakeløp i 4 timer og deretter inndampet til en olje. Oljen ble suspendert i vann (50 ml) og tilsatt konsentrert ammoniakk (vandig) inntil pH-verdien var lik 10 og deretter ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Resten ble oppløst i absolutt etanol og deretter tilsatt 0,4 M fumarsyre i absolutt etanol (1,9 ml). Oppløsningen ble inndampet til et skum. Utbytte 0,29 g (66%). SMP 143-146°C. Eksempel 9

(lR,2R,3S,5S9-3-/4-Klorfenyl)-8-(etoksykarbonetyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]-oktan-2-karboksylsyre metylester (11): (lS,2S,4S,7R)-2-(4-klorfenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylsyre metylester (lc) (23 g) ble oppløst i tørr 1,2-dikloretan (100 ml) og tilsatt 1-koloretyl klorformat (12 g). Reaksjonsbindingen ble utsatt for tilbakeløp i 4,5 timer og deretter inndampet til en olje. Resten ble oppløst i metanol (100 ml) og utsatt for tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en olje som ble oppløst i vann og tilsatt 25% ammoniakk (vandig) inntil pH-verdien var lik 10, hvoretter oppløsningen ble ekstrahert med eter, som ble vasket med vann og tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en olje som krystalliserte ved henstand ved romtemperatur. Faste ble oppløst i absolutt etanol (200 ml) og tilsatt kaliumkarbonat (15 g) og etyl 3-brompropionat (12 ml), reaksjonsblandingen ble utsatt for tilbakeløp i 3 timer og deretter inndampet til en olje, det ble tilsatt eter og vann. Eterfasen ble vasket med vann og tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved flash kromatografi på silica gel (300 g) og eluert med etylacetat. Produktfraksjonene ble inndampet til en olje. Utbytte 24 g (80%) MS(El+):m/z 379 (M+ 52), 381 (M<+> +2,17), 383 (M<+> +4, 2).

Eksempel 10

(lS,2S,4S,7R)-2-(4-klorofenyl)-8-azatricyklo [5.4.0.0<4,8>]undekan-ll-one (12): (lR,2R,3S,5S)-3-(4-klorofenyl)-8-(etoksykarbon metyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylsyre metylester (10) (3,15 g) ble oppløst i tørr xylen (20 ml) og tilsatt natriumhydrid (0,35 g 60% dispergert i olje), reaksjonsblandingen ble utsatt for tilbakeløp i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og tilsatt knust isog 4 N saltsyre (15 ml). Når isen var smeltet ble fasene adskilt, vannfasen ble vasket med eter (2x50 ml) og tilsatt konsentrert ammoniakk (vandig) inntil pH-verdi var lik 10, og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning og tørket med magnesiumsulfat inndampet til en olje. Oljen ble tilsatt konsentrert saltsyre (20 ml) og etanol (96%) inntil alt var i oppløsning, reaksjonsblaningen ble utsatt for tilbakeløp i 16 timer, den ble deretter avkjølt i romtemperatur og tilsatt knust is og tilsatt konsentrert ammoniakk (vandig) inntil pH-verdi var lik 10 og deretter ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en olje som ble krystallisert fra etanol (96%). Utbyttet 0,24 g (11%) SMP 156,5-157,7°C.

Eksempel 11

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04'8]dekan-5-ol (13):

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.4.0.04»8]dekan-5-one (8)

(1 g) ble oppløst i metanol og tilsatt natriumborhydrid (0,26 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og deretter tilsatt vann (0,5 ml) og inndampet til tørrhet. Resten ble tilsatt etylacetat (200 ml) og 1 M natriumhydroksid (vandig) (50 ml), den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til et skum. Utbyttet 0,67 g (66%) SMP 203-205°C.

Fumarat: Tittelforbindelsen (7 g b, 25,5 mmol) ble oppløst i metylalkohol og tilsatt fumarsyre (3 g, 16 mmol) i metylalkohol og ble opphetet under tilbakeløp inntil oppløsningen var klar, fumaratsaltet til tittelforbindelse ble utfelt når oppløsningen ble avkjølt på is/vannbad, krystallene ble rekrystallisert fra absolutt etylalkohol (150 ml) og vann (46 ml). Utbyttet 5,42 g. SMP 250,5-251°C.

Eksempel 12

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4,8>]dek-5-yl acetat fumarat (14): (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>»8] dekan-5-ol (13) (lg, 3,3 mmol) ble oppløst iseddiksyre (5 ml) dg tilsatt konsentrert saltsyre (5 ml) hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 90 minutter hvoretter den ble avkjølet i romtemperatur og tilsatt 20% vandig ammoniakk inntil pH-verdi var lik 9,5, vannfasen ble ekstrahert med dietyleter. Eterfasen ble konsentrert i en olje hvor resten ble kromatografert over silica gel (diklormetan/aceton/metyl alkohol, 4/1/1). Produktfraksjonene ble konsentrert til en olje,, olje ble oppløst i dietyl eter/metyl alkohol og tilsatt en oppløsning av fumarsyre (0,14 g, 1,2 mmol) i metyl alkohol, hvoretter hvite krystaller ble utfelt og produktet ble isolert ved filtrering. Utbytte 0,36 g (24%) SMP 214-216°C.

Eksempel 13

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4,8>]dek-5-yl metan sulfat (15): (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>5<8>] dekan-5-ol (13) (lg, 3,3 mmol) ble oppløst i diklormetan (150ml) og tilsatt metansulfonylklorid (0,3 ml, 3,7 mmol) og trietylamin (1,6 ml, 12 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i en time for deretter å bli konsentrert til en olje. Oljen ble tilsatt 4 M NaOH og diklormetan, den organiske fase ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til et skum. Utbytte 0,61 g (48%) SMP 139-141°C.

Eksempel 14

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-5-metoksy-7-azatricyklo[5.3.0.04'8] dekan (16): (lS,3S.4S.8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>»<8>] dekan-5-ol (13) (1,3 g, 4,4 mmol) ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (30 ml) og tilsatt kalium tert.-butoksid (1,54 g, 13,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogen atmosfære i 45 minutter deretter avkjølt i minst 70°C, dimetylsulfat (4,3 ml, 1 M i vannfri tetrahydrofuran, 4,3 mmol) ble tilsatt med en slik hastighet at temperaturen ikke overskred -65°C, reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i en time deretter tillatt å varmes opp i romtemperatur og tilsatt vann (50 ml) for derved å bli ekstrahert med de dietyleter (3X50 ml). Den organiske fase ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert til en olje, hvoretter denne olje ble krystallisert ved å stå ved romtemperatur. Utbytte 0,32 g (24%) SMP 119,2-120,3°C. Eksempel 15

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0<4,8>]dekan fumarat (17): (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azaricyklo[5.3.0.0<4>5<8>] dekan-5-ol (13) (2 g, 6,7 mmol) ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (40 ml) og tilsatt potassium tert.-butoksid og omrørt i en time ved romtemperatur under en nitrogen atmosfære for deretter å bli avkjølt i -70°C og tilsatt dietylsulfat med en slik hastighet at temperaturen ikke overskred -65°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer og deretter tillatt å varmes til romtemperatur og tilsatt vann (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (3X100ml), hvoretter den organiske fase ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i en metylalkohol og tilsatt fumarsyre (0,6 g, 5,2 mmol) i metylalkohol og produktet ble utfelt. Utbyttet 2 g (67%) som hvite krystaller. SMP 164,1-165,9°C.

Eksempel 16

Etyl 2-[(lR,3S,5R)-3-(4-klorofenyI)-2-metoksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-8-yl]acetat (18): Metyl (lR,3S,5R)-3-(4-klorofenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat (10) (0,88 g, 0,31 mol) ble oppløst i absolutt etylalkohol (ca. 600 ml) og tilsatt kaliumkarbonat (55,2 g, 0,4 mol) og etylbromacetat (66,3 g, 0,4 mol). Reaksjonsblandingen ble opphetet ved tilbakeløp i 2 timer og deretter konsentrert til en olje, resten ble kromatografert over silica gel (etylacetat), og produktfraksjonene ble konsentrert i en olje. Utbytte 98 g (87%).

Eksempel 17

(lS,3S,4S,8R)-3-(4-klorofenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>8>]dekan-5-one fumarat (19: Etyl 2-[(lR,3S,5R)-3-(4-klorfenyl)-2-metoksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]oct-8-yl]acetat (18) (42,8 g, 0,12 mol) ble oppløst i toluen (400 ml), oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp, og med en «Dean-stark trap» ble oppløsningsmiddelet oppsamlet inntil det ikke var noe mer vann tilbake, oppløsningen ble avkjølet til romtemperatur og tilsatt natrium metoksid (65 ml, 2,1 M oppløsning i metylalkohol, 0,14 mol), reaksjonsblandingen ble destillert inntil temperaturen nådde 100°C deretter etterlatt ved romtemperatur natten over for så å bli konsentrert. Resten ble tilsatt etylalkohol (100 ml) og konsentrert til en olje hvoretter resten ble tilsatt 4 M saltsyre (35 ml, 0,14 mol) og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt 25% vandig ammoniakk inntil pH-verdien var lik 10, en hvit forbindelse ble utfelt og ble isolert ved filtrering hvoretter faststoffer ble rekrystallisert fra toluene (200 ml). Utbytte 16 g (52%) som hvite krystaller. Noen av krystallene (0,78 g, 3 mmol) ble oppløst i absolutt etylalkohol (25 ml) og tilsatt fumarsyre (0,45 g), 3,8 mmol) og absolutt etylalkohol (5 ml), blandingen ble oppvarmet inntil alt var oppløst og deretter avkjølt i 5°C, produktet ble utfelt og isolert ved filtrering. Utbytte 0,99 g (88% fra den fri base) som beige krystaller. SMP 205-206°C.

Eksempel 18

(lS,3S,4S,8R)-3-(4-klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4,8>)dekan-5-ol fumarate (20): Den fri basen til forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt til (lS,3S,4S,8R)-3-(4,3-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04»8]dekan-5-ol. Fumaratsaltet ble fremstilt fra den fri base(0,7 g, 2,7 mmol) oppløst i etylalkohol (10 ml, 96%) og tilsatt fumarsyre (0,35 g, 3 mmol) i etylalkohol (15 ml, 96%), tittelforbindelsen ble utfelt og ble isolert ved filtrering. Utbytte 0,9 g (80%) som hvite krystaller. MSP 230-231°C.

Eksempel 19

(lS,3S,4S,8R)-3-(4-klorfenyl)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.04'8] dekan (21): Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt til lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>><8>]dekan. Utbytte 0,31 g (36%). SMP 72-74°C. Eksempel 20 (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04,8]dekan-5-one O-benzyl-oksim (22):Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt til (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04»8]dekan-5-one O-metyl-oksim (9). Utbytte 0,51 g (25%). SMP 125,3-126,4°C. Eksempel 21 (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl-7-azatricyklo[5.3.0.04'8]dekan-5-one O-allyl-oksim fumarat (23): Den fri base i tittelforbindelsen ble fremstilt analogt til (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4,8>]-dekan-5-one O-metyl-oksim (9), fri basen i tittelforbindelsen (1 g, 2,8 mmol) ble oppløst i etylalkohol og tilsatt fumarsyre (0,35 g, 3 mmol), hvoretter blandingen ble konsentrert til et skum. Utbytte 0,98 g (42%). SMP 45-52°C. Eksempel 22

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>)<8>]dekan-5-one oksim (24): Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt til (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>><8>]dekan-5-one O-metyl-oksim (9).

Utbytte 0,5 g (32%) som lysebrune krystaller. SMP 143,9-144,7°C.

Eksempel 23

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyk!o[5.3.0.04'8]dekan-5-one O-tert.-butyl-oksim fumarat (25): Den fri basen i tittelforbindelsen ble fremstilt analogt til (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo [5.3.0.0<4>><8>]dekan-5-one O-metyl-oksim (9). Utbytte av fumaratsalt 0,51 g (21%) som lysegrå krystaller. SMP 234-236°C. Eksempel 24 (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04'8]dekan-5-one O-etyl-oksim fumarat (26): Den fri base ble fremstilt analogt til (1S,3S,4S,8R) -3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>»<8>](iekan.5.one O-metyl-oksim (9). Den fri base (0,77 g, 2,3 mmol) ble oppløst i metylalkohol og tilsatt fumarsyre (0,29 g, 2,5 mmol) hvoretter blandingen ble konsentrert i tørrhet. Utbytte 0,52 g (23%) som lys beige faststoff. SMP 62-69°C. Eksempel 25 (lS,3S,4S,8R)-5-Allyloksy-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>'<8>] dekan fumarat (27): (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo [5.3.0.0<4>><8>]dekan-5-ol (13) (2 g, 6,7 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (40 ml) ble tilsatt kalium tert.-butoksid (2,4 g, 21 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 90 minutter for deretter å bli avkjølt i -70°C. Til denne blanding ble det tilsatt dråpevis allyl bromid (0,8 g, 6,6 mmol) mens temperaturen ble holdt under -65°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer og deretter tillatt å varmes opp i romtemperatur og vann ble tilsatt (50 ml), blandingen ble ekstrahert med deityleter (2x100 ml). Den organiske fase ble tørket

(magnesiumsulfat) og konsentrert til en olje hvoretter oljen ble oppløst i dietyleter (10 ml) og tilsatt fumarsyre (0,49 g, 4,2 mmol) i metylalkohol. Blandingen ble konsentrert til en olje, og oljen ble triturert i dietyleter, tittelforbindelsen utfelt og den ble isolert ved filtrering. Utbytte 1,77 g (58%) som hvite krystaller. SMP 150,5-152,2°C.

Eksempel 26

Etyl (lS,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-diklorfenyI)-7-azatricyklo[5.3.0.04'8]dek-5-ylidenjacetat fumarat (28): Trietyl fosfonoacetat (2,51 g, 11,2 mmol) ble tilsatt dråpevis til en blanding av natriumhydrid (0,5 g av en 60% dispensjon i mineralolje, 12 mmol) i vannfritt toluene under en nitrogen atmosfære, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter deretter tilsatt (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.4.0.0458]dekan-5-one (8)

(3,3 g, 11,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert, resten ble kromatografet over silica gel (diklormetan/metyl alkohol/aceto, 4/1/1), produktfraksjonene ble konsentrert til en olje, med utbytte 1,22 g (30%). Noe av olje (0,36 g, 1 mmol) ble oppløst i dietyleter og tilsatt fumarsyre (0,13 g, 1,1 mmol) i metyl alkohol, blandingen ble konsentrert i en olje, og oljen ble omrørt med dietyleter hvoretter tittelforbindelsen ble utført. Utbytte 0,37 g /77% fra den fri base) som hvite krystaller. SMP 158-159°C.

Eksempel 27

(lS,3S,4S,8R)-3-(4-klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04 8]dekan-5-one oksim hydroklorid (29): (lS,3S,4S,8R)-3-(4-korfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04s8] dekan-5-one (19) (4 g, 15,3 mmol) ble oppløst i absolutt etyl alkohol (40 ml) og tilsatt hydroksylamin hydroklorid (1,3 g, 18,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 90 min og deretter tilsatt mer hydroksylamin hydroklorid (0,2 g, 2,9 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt på et is/vannbad og tittelforbindelsen ble utfelt og ble isolert ved filtrering, utbytte 3,93 g (82%). Noe av faststoffet (lg, 3,2 mmol) ble krystallisert fra etylalkohol (tilnærmet 25 ml) og vann (tilnærmet 5 ml). Utbytte 0,6 g (60% for krystallisering). SMP 284-285°C.

Eksempel 28

Nl-(lS,3S,4S,8R)-3-(4-klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4,8>]dek-5-yl]acetamid (30): (lS,3S,4S,8R)-3-(4-klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0458] dekan-5-one oksim hydroklorid (29) (3,13 g, 10 mmol) ble oppløst i metylalkohol (300 ml) og tilsatt noe Raney Nikkel (50% slurry i vann), hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt under en hydrogen atmosfære i 40 timer (bruk av hydrogen, 0,62 1, 26 mmol). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom noe Hy flo Super Cel U.S. A. type, hvoretter filtratet ble konsentrert i tørrhet og resten ble tilsatt vann (150 ml) og 25% vandig ammoniakk inntil pH-verdien var lik 10. Vannfasen ble ekstrahert med dietyleter (3x100 ml) og med diklormetan (100 ml), hvoretter de organiske ekstrakter ble kombinert og tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i tørrhet. Resten ble oppløst i vann (20 ml) og saltsyre (5 ml, 4 M, 20 mmol) og omrørt på en is/vannbad og tilsatt eddik anhydrid (8,6 g, 85 mmol) og natriumacetat (8 g, 98 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt på is/vannbad i 2 timer, deretter filtrert og filtratet ble tilsatt 25% vandig ammoniakk inntil pH-verdien var lik 10, og et faststoff ble utfelt som ble isolert ved filtrering hvoretter bunnfallet ble kromatografert over silica gel (diklormetan/metyl alkohol/aceton 4/1/1), hvoretter produktfraksjonene krystalliserte ved å stå i rom temperatur. Utbytte 0,54 g (18%). SMP 122-123,5°C.

Eksempel 29

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04 8]dek-5-yl amin fumarat (31): Natrium borhydrid (0,81 g, 21,5 mmol) ble suspendert i vannfri tetrahydrofuran (40 ml) og omrørt under en nitrogenatmosfære og tilsatt dråpevis i floureddiksyre (2,45 g, 21,5 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) over en periode på 10 minutter, deretter omrørt ved romtemperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble tilsatt (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>j<8>]dekan-5_one O-metyl-oksim (9) (1,4 g, 4,3 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) over en periode på 20 minutter hvoretter den ble omrørt ved romtemperatur i 30 min for så å bli opphetet i tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i romtemperatur og tilsatt vann (10 ml) og omrørt i 1 time for deretter å bli konsentrert inntil det eneste oppløsningsmiddel var vann, ekstrahert med diklormetan (50 ml). Den organiske fase ble tørket (magnesiumsulfat), konsentrert til et skum som ga 1,22 g (95%), hvoretter noe av skummet (0,5 g, 1,7 mmol) ble oppløst i metylalkohol (10 ml) og tilsatt fumarsyre (0,205 g, 1,77 mmol), blandingen ble konsentrert til et skum, skummet ble omrørt ved dietyleter og filtrert og produktet tørket på et filter. Utbytte 0,35 g (20%). SMP 208-211°C.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen, eller enhver av dens enantiomerer eller enhver blanding derav, et farmasøytisk akseptabelt addisjonsalt derav eller N-oksid derav, hvori X og Y sammen danner =0, =NOR<2>, =CR<3>R<4>, eller en av X eller Y er hydrogen og den andre er -OR<5>, eller -NR<5>R<6>; Z er hydrogen, R<3> og R<4> er uavhengig hydrogen, eller -(CH2)q-COOR<2>; R<2>, R<5> og R<6> er uavhengig hydrogen, CrC6 alkyl, C2-C7 alkenyl eller fenyl-C1-C4 alkyl, -CO-alkyl, eller-S02-alkyl; R<1> er fenyl; hvor nevnte fenylgrupper kan substitueres en eller flere ganger med halogen, n er 1, 2, 3 eller 4; og q ef 0, 1, 2, 3 eller 4.

2. En forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er

(1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Diklorfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.048]undekan-11 -one, (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Diklorfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0<48>]undekan-11-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-one, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-oneO-metyloksim, (lS,2S,4S,7R)-2-(4-Klorofenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0<48>]undekan-ll-one, (lS,3S,4S8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-aza-tricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo{5.3.0.0<4-8>]dek-5-yl acetat, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dek-5-yl/metan sulfat, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-5-metoksy-7-azatricyldo[53.0.0<48>]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-one, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Klorfenyl)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan-5-one O-benzyloksim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-one-O-allyl-oksim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan5-one oksim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-DiMorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-one oksim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan-5-one O-tert.-butyloksim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan-5-one O-etyl-oksim, (lS,3S,4S,8R)-5-Allyloksy-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>] dekan, Etyl(lS,3S,4S,8R)-2-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4>8]dek-5-yliden] acetat, (lS,3S,4S,8R9-3-(4-Klorofenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-one oksim, Nl-(lS,3S,4S,8R)-3-(4-Klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dek-5-yl]acetamid, eller (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7azatricyklo[5.3.0.048]dek-5-yl amin eller et faramsøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

3. En farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse som angitt i krav 1-2, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.

4. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 til fremstilling av et legemiddel for behandling av en lidelse eller sykdom i en levende dyrekropp, inkludert et menneske, hvor lidelsen eller sykdommen responderer på inhibishjon av monoaminneurotransmitter gjenopptak i sentralnervesystemet.

5. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 til fremstilling av et legemiddel for behandling av en lidelse eller sykdom i en levende dyrekropp, inkludert et menneske, hvor lidelsen eller sykdommen responderer på inhibisjon av serotonin gjenopptak i sentralnervesystemet.

6. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 til fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjon og beslektede lidelser, såsom pseudodemens eller Gansers syndrom, obsessiv kompulsive lidelser, panikklidelser, hukommelsessvikt, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetslidelser, fedme, engstelse og spiseforstyrrelser.

7. Anvendelse som angitt i krav 4-6, hvori den anvendte forbindelse er (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Diklorfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0<4-8>]undekan-ll-one, (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dildofehyl)-8-azatricyklo[5.4.0.048]undekan-l l-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan-5-one, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo{[5.3.0.04-8]dekan-5-one 0-matyloksim, (lS,2S,4S,7R)-2-(4-Klorfenyl)-8-aza-tricyklo[5.4.0.0<48>]undekan-ll-one, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dek-5-yl acetat, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dek-5-yl metan sulfat, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-5-metoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-one, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Klorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Klorfenyl)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<4-8>]dekan-5-oneO-benzyloksim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan-5-one- 0-allyl-oksim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan-5-one oxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan-5-one 0-tert.-butyl-oksim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan-5-one 0-etyl-oksim, (lS,3S,4S,8R)-5-Allyloksy-3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dekan, Etyl(lS,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0<48>]dek-5- yliden] acetat, (lS,3S,s4S,8R)-3-(4-klorfenyl)/7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan-5-one oksim, Nl-(lS,3S,4S,8R)-3-(4-korfenyl)-7-azatricyklo{[5.4.0.0<48>]dek-5-yl]acetamid, eller (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Diklorfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dek-5-yl amin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

8. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter å danne en fusjonert tropanring som har formelen hvori n og Ri er som definert i krav 1, ved ringlukking av en forbindelse som har formelen hvori n og Ri er som definert i krav 1 og deretter eventuelt å konvertere forbindelsen oppnådd til en annen forbindelse i henhold til oppfinnelsen ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter, og/eller eventuelt danne et farmasøytisk akseptabelt salt derav.