DE69903961T2

DE69903961T2 - Muscarinagonisten und antagonisten

Info

Publication number: DE69903961T2
Application number: DE69903961T
Authority: DE
Inventors: Xiong Cai; Gurmit Grewal; Mark Latham; Anna Toy-Palmer
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1998-08-18
Filing date: 1999-08-16
Publication date: 2003-07-03
Anticipated expiration: 2019-08-17
Also published as: KR20010072784A; NO20010804L; HUP0103203A2; US6323194B1; IL141050A0; CO5130018A1; US20020045617A1; US6251916B1; ID27544A; WO2000011001A1; HUP0103203A3; SK1892001A3; HK1038918A1; JP2002523416A; EE200100096A; US6555550B1; TR200100462T2; PL346247A1; CN1312812A; US6093724A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft cholinerge Rezeptoragonisten und -antagonisten und deren Verwendung als Antinociceptions-(schmerzlindernde)-Mittel und als Mittel zur Behandlung einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Störungen. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Klassen von Azaadamantanen und Azanoradamantanen.

Kurzdarstellung des Standes der Technik

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als cholinerge Agonisten und Antagonisten verwendbar. Als solche weisen sie Nützlichkeit beim Modifizieren von Zuständen auf, bei denen es ein Ungleichgewicht in der cholinergen Funktion gibt. Ein Beispiel von cholinergem Mangel ist Alzheimer- Krankheit, wo es einen Abbau von cholinergen Neuronen innerhalb des ZNS gibt. Die postsynaptischen muscarinen Rezeptoren im Vorderhirn und Hippokampus wirken weiter und deshalb haben muscarine Agonisten Nutzen beim Behandeln von AD durch Aufhalten ihres Fortschreitens und Verbessern der Gedächtnisfunktion. Cholinerge Agonisten haben auch Nutzen bei der Behandlung von anderen ZNS-Störungen, einschließlich Schizophrenie oder schizophreniformen Zuständen, Manien, bipolaren Störungen, Depression und Angstzustand. Cholinerge Agonisten sind besonders als analgetische Mittel verwendbar und haben deshalb Nutzen bei der Behandlung von starkem und chronischem Schmerz. Cholinerge Agonisten haben auch Verwendbarkeit bei der Linderung von intraokularem Druck, wie bei Glaukom, gefunden.
Viele periphere Erkrankungszustände haben eine Grundlage bei stark vergrößertem cholinergem Antrieb. Cholinerge Antagonisten haben deshalb Verwendbarkeit bei diesen Zuständen. Beispiele, worin Muscarin-Antagonisten Verwendbarkeit aufweisen, sind Blasenfehlfunktion, gastrointestinale Bewegungsstörungen und obstruktive Luftwegserkrankung, wie COPD und Asthma.
Insbesondere wurden auf wissenschaftlichem/medizinischem Gebiet starke Bemühungen unternommen, um Nicht- Opiat-Schmerzmittel zu entwickeln, die die Wirksamkeit von Opiaten gegen schweren und chronischen Schmerz beibehalten, jedoch die Opiatanfälligkeiten auf Atmungsabsenkung, Konstipation und Abhängigkeit vermeiden. Die von verschiedenen Autoren und Forschern unternommenen Untersuchungen haben die Bedeutung von stark selektiven Muscarin-Agonisten zur Verwendung bei Antinociception (die Behandlung von Schmerz), ohne die gleichzeitig auftretenden, unerwünschten Nebenwirkungen, gezeigt. Der Vorteil eines selektiven Muscarin-Agonisten zum Blockieren von Schmerz wurde in zahlreichen Publikationen beschrieben. Siehe beispielsweise Sauerburg et al., Life Sci. 56, 807-814 (1995); Naguib et al., Anesth. Analg. 85, 847-85 (1997); Eglen & Watson, Pharmacol. Toxicol. 78, 59-68 (1996).
Jeppesen et al. offenbaren in WO 97/36906, mit dem Titel "Heterocyclic Compounds and their Preparation and Use," Verbindungen, die ein unsubstituiertes azatricyclisches Heptan umfassen, das direkt an eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe gebunden ist, die ein 1,2,5-Thiadiazol darstellt. Die Verbindungen werden als beim Behandeln von Erkrankungen des zentralen Nervensystems ("ZNS"), die durch Fehlfunktion des muscarinen cholinergen Systems verursacht werden, verwendbar angegeben.
Macleod et al. offenbaren in WO 92/11261, mit dem Titel "4-Azatricyclo[2.2.1.02.6]heptanes and Pharmaceutical Compositions", Verbindungen, die ein unsubstituiertes azatricyclisches Heptan umfassen, das direkt an eine substituierte oder unsubstituierte, 5-gliedrige aromatische, heterocyclische Gruppe, die zwei oder drei Heteroatome umfasst, gebunden ist, wobei mindestens eines davon Stickstoff darstellt und ein weiteres davon Sauerstoff oder Schwefel darstellt. Bevorzugte aromatische heterocyclische Gruppen schließen 1,2,4-Thiadiazol und ein 1,3,4-Thiadiazol ein. Die Verbindungen werden als beim Behandeln von neurologischen und mentalen Erkrankungen, deren klinische Manifestationen aufgrund von cholinergem Mangel vorliegen, verwendbar angegeben.
Sauerberg et al. offenbaren in U. S. 5 578 602, mit dem Titel "Certain 1-Azabicyclo[3.3.1]nonene Derivatives and Their Pharmacological Uses" Verbindungen, die einen substituierten oder unsubstituierten azabicyclischen Ring umfassen, der zwischen vier und zehn Gesamtatome, die direkt an eine substituierte oder unsubstituierte 5-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe gebunden sind, welche ein 1,2,5- Thiadiazol oder 1,2,5-Oxadiazol ist, umfasst. Bevorzugte Ausführungsformen erläutern azabicyclische Ringe, die 1-Azabicyclo[3.3.1]nonen, 1-Azabicyclo[3.2.3]octan, 1-Azabicyclo- [2.2.2]octan oder 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan umfassen. Die Verbindungen werden als verwendbare Muscarin-Agonisten angegeben.
Sauerberg et al. offenbaren in U. S. 5 641 791, mit dem Titel "Heterocyclic Compounds and Their Preparation and Use", Verbindungen, die ein substituiertes oder unsubstituiertes azabicyclisches Octan umfassen, welches direkt an eine substituierte oder unsubstituierte 5-gliedrige, aromatische heterocyclische Gruppe gebunden ist, die ein 1,2,5- Thiadiazol oder ein 1,2,5-Oxadiazol darstellt. Der azabicyclische Ring ist 1-Azabicyclo[2.2.2]octan. Die Verbindungen werden als verwendbare Muscarin-Agonisten angegeben.
Georgiev et al. offenbaren in U. S. 4 739 074, mit dem Titel "Adamantane Spiro-Pyrrolidene Derivatives" Verbindungen, die ein unsubstituiertes tricyclisches Decan umfassen, das direkt an eine substituierte oder unsubstituierte 5-gliedrige, nicht-aromatische, heterocyclische Gruppe gebunden ist, die ein Heteroatom, welches Stickstoff darstellt, umfasst. Es wird angegeben, dass die Verbindungen Anti-Parkinson-Aktivität zeigen.
Olesen et al., mit dem Titel "3-(3-Alkylthio- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicycles. Structure-activity relationships for antinociception mediated by central muscarinic receptors" offenbaren als die Titelverbindung, Verbindungen der Struktur:
worin n 1 (Azanorbornanylthiadiazole) oder 2 (Chinuclidinylthiadiazole) ist und R Alkyl darstellt, das hohe Affinität für muscarine Rezeptoren zeigt und Antinociception in vivo induziert.
Shannon et al. offenbaren mit dem Titel "In Vivo Pharmacology of Butylthio[2.2.2](LY297802/NNCC11-1053). An Orally Acting Antinociceptive Muscarinic Agonist", (+)- 3(S)-3-[4-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-azabicyclo- [2.2.2]octan. Diese Verbindung wurde für eine weitere Untersuchung ausgewählt, die auf den von Olesen et al. vorstehend wiedergegebenen Ergebnissen basiert. Shannon et al. vermuten, dass diese Azabicycloverbindung ein selektiver M4-Rezeptor- Agonist sein kann.
Trotz dieser bis jetzt auf dem Gebiet Vorgenommenen Arbeit verbleibt noch ein Bedarf für antinociceptive Mittel.

KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bringt eine Lösung in Form von neuen Produkten, die als cholinerge Rezeptoragonisten und -antagonisten verwendbar sind. In einer bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv auf bestimmte Muscarin-Rezeptoren, insbesondere auf M4-Rezeptoren, mit verminderten cholinergen Nebenwirkungen wirken. Folglich sind sie zur therapeutischen Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und anderen neurologischen und psychiatrischen Störungen gut geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Mitglieder von neuen Klassen von Azaadamantanen, Azanoradamantanen und Azahomoadamantanen.
Zusätzlich stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die erfindungsgemäße Verbindungen und Methoden zum Behandeln von Schmerz und neurologischen und psychiatrischen Störungen mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN IM EINZELNEN

Die Verbindungen

Die neuen Verbindungen der Erfindung sind eine azacyclische Ringverbindung der Formel I
einschließlich geometrischer Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren, Racemate, Säureadditionssalze und Salze davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, worin
darstellt;
X -CH&sub2;-, -NH-, -O- oder -S- darstellt;
V, W, Y und Z unabhängig CH oder N darstellen;
n und m unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 sind;
R¹ und R² an beliebiger Position an dem azacyclischen Ring, einschließlich des Bindungspunkts von Heterocyclus Q, vorliegen und unabhängig Wasserstoff, -OH, Halogen, -NH&sub2;, Carboxy, gerades oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, mit der Ausnahme von C&sub1;-Alkenyl, oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, mit der Ausnahme von C&sub1;-Alkinyl, gerades oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy oder gerades oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, substituiert mit -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH&sub2;, -NHR³, -NR³R&sup4;, -NO&sub2;, -SOR³, -SO&sub2;R³, -COR³, -CO&sub2;R³, -CONH&sub2;, -CONHR³, -CONR³R&sup4; oder -CH=NOR³, darstellen; oder
R¹ und R² unabhängig Phenyl, Phenoxy, Benzoyl, Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei jeder davon unsubstituiert oder mit Halogen, -CN, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio substituiert ist, darstellen;
R Wasserstoff, Halogen, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH&sub2;, -NHR³, -NR³R&sup4;, -NO&sub2;, -SOR³, -SO&sub2;R³, -COR³, -CO&sub2;R³, -CONH&sub2;, -CONHR³, -CONR³R&sup4; oder -CH=NOR³ darstellt; oder]
R Phenyl, Phenoxy, Benzoyl, Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei jeder davon unsubstituiert oder mit Halogen, -CN, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio substituiert ist, darstellt; oder
R einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring, enthaltend ein bis drei Heteroatome, darstellt; und
R³ und R&sup4; unabhängig gerades, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl oder Kombinationen davon darstellen oder R³ und R&sup4; unabhängig Phenyl-, Phenoxy-, Benzoyl-, Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppen, wobei jede davon unsubstituiert oder mit H, Halogen, -CN, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio oder Aryl substituiert ist, darstellen; oder
R³ und R&sup4; unabhängig 5- oder 6-gliedrige gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische heterocyclische Ringe, enthaltend ein bis drei Heteroatome, darstellen, mit Ausnahme der nachstehenden Verbindungen
5-Aza-6-phenyltricyclo[3.3.3.1< 3,7> ]decan-2-ol,
2-(3-Pyridyl)-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,
6-(3-Pyridyl)-5-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan-2-ol,
2-[5-Brom-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,
2-[5-Amino-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,
2-[5-Ethoxy-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,
2-[5-Isopropoxy-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind sowohl m als auch n 1 in Strukturformel I und die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Strukturformel:
worin Q
darstellt,
X S darstellt,
Y und Z N darstellen, und
R OR³ oder SR³ darstellt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Strukturformel II ist R³ -CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; oder -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (d. h. Formeln I und II) sind besonders verwendbar, um Analgesie durch selektiven Agonismus des Muscarin-M4-Rezeptors zu induzieren. Sie sind sowohl in vivo (beispielsweise für die Behandlung von Schmerz in Säugern, vorzugsweise Menschen, bei Bedarf dafür) sowie in vitro (beispielsweise zum Untersuchen der Rolle von Muscarin-M4-Rezeptoren in biologischen Verfahren) verwendbar.

Definitionen

Ausgenommen, wenn anders angegeben, werden hierin die nachstehenden Definitionen angewendet:
Der Begriff Alkyl bezieht sich auf einen gesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen (oder eine Kombination davon) C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff und schließt insbesondere ein, ist jedoch nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, 3-Methylpentyl-2,2-dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl.
Der wie hierin verwendete Begriff Niederalkyl bezieht sich auf einen gesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen (im Fall von C&sub6;) C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff und schließt insbesondere ein, ist jedoch nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Cyclopentyl, Cyclobutylmethyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl und 2,3-Dimethylbutyl.
Der Begriff Alkylamino bezieht sich auf eine Aminogruppe, die einen Alkylsubstituenten aufweist.
Der Begriff Alkinyl bezieht sich auf einengeradkettigen oder verzweigten C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff mit mindestens einer Dreifachbindung.
Der Begriff Niederalkinyl bezieht sich auf eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, insbesondere einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Acetylenyl und Propinyl.
Der Begriff Aryl bezieht sich auf Phenyl, substituiertes Phenyl oder Heteroaryl (wie nachstehend weiter definiert), worin der Substituent Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Methylendioxy, Cyano, C(O)(Niederalkyl), Carboxy, CO&sub2;Alkyl, Amid, Amino, Alkylamino und Dialkylamino ist und worin die Arylgruppe bis zu 3 Substituenten aufweisen kann.
Der wie hierin verwendete Begriff Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
Der Begriff Aralkyl bezieht sich auf eine Arylgruppe mit einem Alkylsubstituenten.
Der Begriff Alkaryl bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die einen Arylsubstituenten aufweist, einschließlich Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenethyl oder substituiertes Phenethyl, worin die Substituenten wie für Arylgruppen definiert sind.
Ein Heteroatom ist N, S oder O.
Der Begriff Heterocyclyl, heterocyclisch, Heterocyclus und Variationen davon bedeutet eine Cycloalkyleinheit, die in dem Ring durch ein oder mehrere Heteroatome substituiert ist. Beispiele für Heterocyclen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl.
Die hierin verwendeten Begriffe Heteroaryl und heteroaromatisch beziehen sich auf eine aromatische Einheit, die mindestens ein Heteroatom in dem aromatischen Ring einschließt. Beispiele schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Isooxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Xanthinyl, Hypoxanthinyl, Pteridinyl, 5-Azacytidinyl, 5-Azauracilyl, Triazolopyridinyl, Imidazolopyridinyl, Pyrrolopyrimidinyl und Pyrazolopyrimidinyl.
Der Begriff organisches oder anorganisches Anion bezieht sich auf eine organische oder anorganische Einheit, die eine negative Ladung trägt und als ein negativer Teil eines Salzes verwendet werden kann.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säure" bezieht sich auf eine organische oder anorganische Einheit, die in Verbindung mit einem pharmazeutischen Mittel, beispielsweise als ein Gegenion in einem Salz, verabreicht werden kann.
Der Begriff "enantiomer angereicherte Zusammensetzung oder Verbindung" bezieht sich auf eine Zusammensetzung oder Verbindung, die mindestens 95 Gewichtsprozent eines einzelnen Enantiomers der Verbindung einschließt.
Der Begriff "pharmazeutisch wirksames Derivat" bezieht sich auf jede Verbindung, die bei Verabreichung an den Rezipienten in der Lage ist, direkt oder indirekt die hierin offenbarten Verbindungen bereitzustellen.
Der Begriff "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die schnell in vivo transformiert werden, um die Stammverbindung der vorstehenden Formeln, beispielsweise durch Hydrolyse in Blut, zu ergeben. Eine gründliche Erörterung wird bereitgestellt in T. Higuchi und V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Band 14 der A. C. S. Symposium-Reihen, und in Bioreversible Carriers in Drug Designs, Hrsg. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Syntheseschemata

Die nachstehenden Syntheseschemata erläutern, wie erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden können. Der Fachmann wird in der Lage sein, routinemäßig die nachstehenden Schemata zu modifizieren und/oder anzupassen, um eine beliebige erfindungsgemäße Verbindung zu synthetisieren. Synthese von 1-Azaadamantan-4-on-Ausgangsmaterial: Synthese von Azaadamantanen aus 1-Azaadamantan-4-on:
Wie später in den Beispielen beschrieben, wurden die nachstehenden Verbindungen durch die vorangehenden Schemata hergestellt: Tabelle 1 Azaadamantan-Derivate Synthese von Oxadiazol-Derivaten aus 1-Azaadamantan- 4-on:

Synthese von 3-Azanoradamantan-9-on:

Siehe Bok et al., Heterocycles 12, 343 (1979); Speckamp et al., Tetrahedron 27, 3143 (1971); und Bok et al., Tetrahedron 35, 267 (1979); und Bok et al., Tetrahedron 33, 787 (1977). Synthese von 3-Azanoradamantan-9-on-Derivaten: Tabelle 2 Azanoradamantan-Derivate

Synthese von 3-Azanoradamantan-6-on:

Siehe Bok et al., Heterocycles 12, 343 (1979).
Alternativ kann man einen anderen ähnlichen Versuch anwenden: Synthese von 3-Azanoradamantan-6-(chlorthiadiazol): Synthese von Azahomoadamantanen:

Pharmazeutische Zusammensetzungen, Behandlungsverfahren und Verabreichung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als cholinerge Rezeptoragonisten und -antagonisten verwendbar. In einer bevorzugten Ausführungsform wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv auf M4-zentrale muscarine Rezeptoren und blockieren dabei den Schmerz.
Menschen, Pferd, Hund, Rind und andere Tiere und insbesondere Säuger, die unter Schmerz leiden, können durch Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge von einer oder mehreren der vorstehend ausgewiesenen Verbindungen oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats oder Salzes davon in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel zum Vermindern der Bildung von Sauerstoffradikalen behandelt werden. Die wirksamen Materialien können durch jeden geeigneten Weg, beispielsweise oral, parenteral, intravenös, intradermal, subkutan oder örtlich, in Flüssigkeit, Creme, Gel oder fester Form, verabreicht werden.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff pharmazeutisch verträgliche Salze oder Komplexe auf Salze oder Komplexe, die die gewünschte biologische Wirkung der vorstehend ausgewiesenen Verbindungen beibehalten und minimale unerwünschte toxikologische Wirkungen zeigen. Beispiele für solche Salze schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren (beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen) gebildet werden, und Salze, die mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Gerbsäure, Pamoasäure, Alginsäure, Polyglutaminsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure und Polygalacturonsäure, gebildet werden. Die Verbindungen können auch als pharmazeutisch verträgliche quaternäre Salze, die dem Fachmann bekannt sind, verabreicht werden, welche insbesondere das quaternäre Ammoniumsalz der Formel -NR&spplus;Z&supmin; einschließen, worin R Alkyl oder Benzyl darstellt und Z ein Gegenion, einschließlich Chlorid, Bromid, Jodid, -O-Alkyl, Toluolsulfonat, Methylsulfonat, Sulfonat, Phosphat oder Carboxylat (wie Benzoat, Succinat, Acetat, Glycolat, Maleat, Malat, Citrat, Tartrat, Ascorbat, Benzoat, Cinnamoat, Mandeloat, Benzyloat und Diphenylacetat), darstellt.
Der Wirkstoff ist in dem pharmazeutisch verträglichen Träger oder dem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel in einer zur Abgabe an den Patienten therapeutisch wirksamen Menge ohne Verursachen von schweren Nebenwirkungen in dem behandelten Patienten ausreichenden Menge enthalten. Eine bevorzugte Dosis des Wirkstoffs für alle vorstehend erwähnten Zustände liegt im Bereich von etwa 0,01 bis 300 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/kg pro Tag, im Allgemeinen 0,5 bis etwa 25 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Rezipienten pro Tag. Eine typische örtliche Dosierung wird im Bereich von 0,01-3% Gewicht/Gewicht in einem geeigneten Träger liegen. Der wirksame Dosierungsbereich der pharmazeutisch verträglichen Derivate kann, bezogen auf das Gewicht der abzugebenden Stammverbindung, berechnet werden. Wenn das Derivat selbst Aktivität zeigt, kann die wirksame Dosierung, wie vorstehend, unter Verwendung des Gewichts des Derivats oder durch andere, dem Fachmann bekannte Mittel geschätzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren umfassen Verabreichung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in einer zur Linderung des Schmerzes ausreichenden Menge an einen unter Schmerz leidenden Säuger (vorzugsweise Mensch). Die Verbindung wird geeigneterweise in jeder geeigneten Einheitsdosierungsform verabreicht; einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf jene, die 1 bis 3000 mg, vorzugsweise 5 bis 500 mg, des Wirkstoffs pro Einheitsdosierungsform enthält. Eine orale Dosierung von 1-500, vorzugsweise 10-250, bevorzugter 25-250 mg, ist gewöhnlich zweckmäßig.
Der Wirkbestandteil sollte zum Erreichen von Peak-Plasmakonzentrationen der Wirkstoffe von etwa 0,001-30 uM, vorzugsweise etwa 0,01-10 uM, verabreicht werden. Dies kann beispielsweise durch die intravenöse Injektion einer Lösung oder Formulierung des Wirkbestandteils, gegebenenfalls in Salzlösung oder einem wässrigen Medium, oder verabreicht als ein Bolus des Wirkbestandteils erreicht werden.
Die Konzentration der Wirkstoffe in der Arzneimittelzusammensetzung hängt von Absorption, Verteilung, Inaktivierung und Exkretionsgeschwindigkeiten des Arzneistoffs sowie anderen Faktoren, die dem Fachmann bekannt sind, ab. Es sollte angemerkt werden, dass Dosierungswerte auch mit der Schwere des zu lindernden. Zustands variieren werden. Es sollte weiterhin selbstverständlich sein, dass für jeden einzelnen Patienten spezielle Dosierungsregime über die Zeit gemäß dem individuellen Bedarf und der ärztlichen Einschätzung der zu behandelnden Person und Anweisung der Verabreichung der Zusammensetzungen eingestellt werden und dass die hierin angeführten Konzentrationsbereiche nur beispielhaft sind und nicht vorgesehen sind, den Umfang oder die Ausführung der beanspruchten Zusammensetzung zu beschränken. Ein Wirkbestandteil kann auf einmal verabreicht werden oder kann in eine Vielzahl von kleineren Dosen, um beim Variieren der Zeitintervalle verabreicht zu werden, verteilt werden.
Orale Zusammensetzungen werden im Allgemeinen ein inertes Verdünnungsmittel oder einen essbaren Träger einschließen. Sie können in Gelatinekapseln oder verpresst in Tabletten eingeschlossen sein. Für den Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung kann der Wirkstoff mit Exzipienten eingeschlossen sein und in Form von Tabletten, Pastillen oder Kapseln verwendet werden. Pharmazeutisch verträgliche Bindemittel und/oder Hilfsmaterialien können als Teil der Zusammensetzung eingeschlossen sein.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können jeden der nachstehenden Bestandteile oder Verbindungen von ähnlicher Beschaffenheit enthalten: ein Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine; einen Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, ein Dispergiermittel, wie Alginsäure, Primogel, oder Maisstärke; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Sterogene; ein Gleitmittel (Glidant), wie kolloidales Siliziumdioxid; ein Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin; oder ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminze, Salicylsäuremethylester oder Orangengeschmack. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Material des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger, wie ein fettes Öl, enthalten. Zusätzlich können Dosierungseinheitsformen verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, beispielsweise Beschichtungen von Zucker, Schellack oder enterische Mittel.
Der Wirkstoff oder das pharmazeutisch verträgliche Salz oder Derivat davon können als eine Komponente eines Elixiers, einer Suspension, eines Sirups, einer Waffel, eines Kaugummis oder dergleichen verabreicht werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und färbende Mittel und Geschmacksmittel enthalten.
Der Wirkstoff oder die pharmazeutisch verträglichen Derivate oder Salze davon können auch mit anderen Wirkmaterialien, die nicht die gewünschte Wirkung beeinträchtigen, oder mit Materialien, die die gewünschte Wirkung ergänzen, wie Antibiotika, Antipilzmittel, andere Antientzündungsmittel oder antivirale Verbindungen, vermischt werden.
Lösungen oder Suspensionen, die zur parenteralen, intradermalen, subkutanen oder örtlichen Verabreichung verwendet werden, können die nachstehenden Komponenten einschließen: ein steriles Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Salzlösung, fette Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidanzien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; chelatisierende Mittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel für die Einstellung von Tonizität, wie Natriumchlorid oder Glucose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Wegwerfspritzen oder Mehrfachdosisfläschchen, hergestellt aus Glas oder Kunststoff, enthalten sein.
Wenn intravenös verabreicht wird, sind bevorzugte Träger physiologische Salzlösung oder Phosphat-gepufferte Salzlösung (PBS).
In einer Ausführungsform werden die Wirkstoffe mit Trägern hergestellt, die die Verbindung gegen schnelle Entfernung aus dem Körper schützen, wie die gesteuerte Freisetzungsformulierung, einschließlich Implantate und mikroeingekapselte Freisetzungssysteme. Bioabbaubare, bioverträgliche Polymere können verwendet werden, wie Ethylenvinylacetat, Polyanhydride, Polyglycolsäure, Collagen, Polyorthoester und Polymilchsäure. Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen werden dem Fachmann geläufig sein. Die Materialien können auch kommerziell von Alza Corporation (CA) und Scios Nova (Baltimore, Md.) erhalten werden. Liposomale Suspensionen können auch pharmazeutisch verträgliche Carder sein. Diese können gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise wie beschrieben in US-Patent Nr. 4 522 811 (welches hierin durch Hinweis in seiner Vollständigkeit einbezogen ist). Beispielsweise können Liposom-Formulierungen durch Auflösen geeignetem/r Lipid(e) (wie Stearoylphosphatidylethanolamin, Stearoylphosphatidylcholin, Arachadoylphosphatidylcholin und Cholesterin) in einem anorganischen Lösungsmittel, das dann verdampft wird, unter Hinterlassen eines dünnen Films von getrocknetem Lipid auf der Oberfläche des Behälters hergestellt werden. Eine wässrige Lösung der Wirkstoff oder ihrer Monophosphat-, Diphosphat- und/oder Triphosphatderivate wird dann in den Behälter eingeführt. Der Behälter wird dann per Hand zum Freisetzen von Lipidmaterial von den Behälterseiten und zum Dispergieren von Lipidaggregaten gerührt, wodurch sich die liposomale Suspension bildet.
Die nachstehenden Beispiele werden nur für Erläuterungszwecke bereitgestellt und sind weder vorgesehen, noch aufzufassen, die Erfindung in irgend einer Weise zu beschränken. Der Fachmann wird einschätzen, dass Variationen und Modifizierungen der nachstehenden Beispiele, ohne vom Gedanken oder Umfang der Erfindung abzuweichen, ausgeführt werden können.

BEISPIELE

Beispiel 1

2-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yliden)-2-cyanoessigsäureethylester (2)

Ein Gemisch von 5-(Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan-2-on (Becker und Flynn, Synthesis 1992, 1080) (1, 5,0 g, 33 mMol), Cyanoessigsäureethylester (7,0 ml, 66 mMol) und Triethylamin (6,9 ml, 49,5 mMol) wurde 3 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Toluol (250 ml) wurde dazugegeben. Die Toluollösung wurde mit Wasser (3 · 200 ml) gewaschen, über NaHCO&sub3; getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Hi-Vac-Pumpe getrocknet, unter Gewinnung von 2 (4,5 g, braunes Öl, 55%), das für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 2

2-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-2-cyanoessigsäureethylester (3)

Das Rohprodukt 2 (4,5 g, 18,3 mMol) wurde in absolutem Ethanol (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde durch Einleiten von Argon entgast und dazu wurde Eisessig (5 ml) und Pd/C (10%, 500 mg) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, durch eine Lage Celite filtriert, am Rotationsverdampfer eingedampft und an einer Hi-Vac-Pumpe getrocknet, unter Gewinnung des Acetatsalzes des gewünschten Produkts. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (300 ml) und gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (150 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (3 · 150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft, unter Gewinnung von 3 als ein gelbes Öl (4,5 g, 99%).

Beispiel 3

3-(5-Aza-2-chlortricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4- chlor-1,2,5-thiadiazol (4)

Natriumhydrid (400 mg, 60%ige Ölsuspension, 10 mMol) wurde zu Methanol/Ethanol-Gemisch (1 : 1, 15 ml) gegeben. Ein Lösung von 3 (2, 5 g, 10 mMol) in dem gleichen Methanol/Ethanol-Gemisch (2 ml) wurde zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch 30 Minuten bei RT gerührt. Es wurde auf 0ºC gekühlt und Isoamylnitrit (1,5 ml, 11 mMol) wurde dazugegeben. 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mit 3-mal zugegebenem Toluol azeotrop behandelt. Der Rückstand wurde in DMF (5 ml) gelöst, auf 0ºC gekühlt und wurde zu einer gekühlten Lösung (0ºC) von S&sub2;Cl&sub2; (2,4 ml, 30 mMol) in 2 ml DMF tropfenweise unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 48 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugeben von eiskaltem Wässer (50 ml) gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten auf 70ºC erhitzt, filtriert, auf RT gekühlt und wurde mit wässriger 4 N NaOH-Lösung basisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wurde mit Toluol (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über NaHCO&sub3; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch eine kleine Kieselgelsäule durch Elution mit Ammoniak-gesättigtem Methanol (5%) in Chloroform geleitet, unter Gewinnung eines Gemisches der Isomeren 4 (800 mg, 28%), welche geringe Verunreinigungen enthielten und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 4

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-chlor- 1,2,5-thiadiazol (5)

Das Isomerengemisch 4 (800 mg, 2,76 mMol) wurde in 50 ml Ethanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde durch Einleiten von Argon entgast. Pd/C (300 mg, 10%) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Wasserstoffatmosphäre 2 d gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und der Katalysator wurde mit Methylenchlorid, enthaltend 15% Ammoniak-gesättigtes Methanol (200 ml), gewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand wurde Radialchromatographie, unter Verwendung eines Chromatotrons (Elutionsmittel, 5%iges Ammoniak-gesättigtes Methanol in Methylenchlorid), unterzogen, unter Gewinnung des Isomerengemisches 5. Ein Teil von diesem Gemisch wurde in seine zwei Komponenten 6 und 7 aufgetrennt, unter Verwendung von HPLC (Cle, 7% Acetonitril in Wasser + 0,1% TFA). Die Pseudoasymmetrie für diese zwei Komponenten (,r' für 6 und ,s' für 7) wurde unter Verwendung von NOE-Unterschied und Homonuclear-Proton- COSY-Versuchen zugeordnet. Der Rest des Gemisches 5 wurde in 2 N wässriger HCl in Methanol (5 ml) gelöst und unter Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung eines schwach gelben Feststoffs 8 (300 mg, 37%).

Beispiel 5

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-alkoxy- 1,2,5-thiadiazole: Allgemeines Verfahren

Natriumalkoxid wurde durch Zugeben von NaH (35 mg, 60%ige Ölsuspension, 0,9 mMol) in entsprechendem Alkohol (5 ml) unter Rühren hergestellt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten fortgesetzt. Das Chlorthiadiazol 8 (25 mg, 0,08 mMol) wurde zu der erhaltenen Alkoxidlösung gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 60-70ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid (20 ml) aufgenommen, mit Wasser (2 · 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet und am Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wurde durch eine kleine Kieselgelsäule filtriert und dann Radialchromatographie an einem Chromatotron durch Elution mit 5% Ammoniak-gesättigtem Methanol in Methylenchlorid oder Umkehrphasen-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ, 20 · 10 mm i.D., S-5 uM; mobile Phase Wasser: Acetonitril mit 0,1% TFA) unterzogen, um die "r"- und die "s"-Isomeren zu erhalten, welche mit methanolischer HCl behandelt wurden, unter Gewinnung der entsprechenden Hydrochloridsalze.

Beispiel 6

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-methoxy- 1,2,5-thiadiazole (20 und 21)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von Methanol als dem Alkohol, unter Gewinnung eines Rohgemisches von "r"- und "s"-Isomeren (10 mg, 50%). Ein Teil dieses Gemisches wurde zur Trennung der Isomeren an HPLC (Wasser : Acetonitril/80 : 20 mit 0,1% TFA), gefolgt von Umwandlung zu deren HCl-Salzen, unter Gewinnung von 0,5 mg 20 und 1,3 mg 21, verwendet.

Beispiel 7

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-methoxy- 1,2,5-thiadiazole (22 und 23)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von Ethanol als dem Alkohol, unter Gewinnung eines Rohgemisches von "r"- und "s"-Isomeren (10 mg, 50%). Ein Teil dieses Gemisches wurde zur Trennung der Isomeren an HPLC (Wasser : Acetonitril/75 : 25 mit 0,1% TFA), gefolgt von Umwandlung zu deren HCl-Salzen, unter Gewinnung von 1,5 mg 22 und 0,8 mg 23, verwendet.

Beispiel 8

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-propoxy- 1,2,5-thiadiazol (11 und 12)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von n-Propanol als dem Alkohol, unter Gewinnung von 11 (12 mg) und 12 (6 mg, 71% kombiniert für sowohl 11 als auch 12).

Beispiel 9

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-butoxy- 1,2,5-thiadiazol (13 und 14)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von n-Butanol als dem Alkohol, unter Gewinnung von 13 (6 mg) und 14 (2,5 mg, 33% kombiniert für sowohl 13 als auch 14).

Beispiel 10

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-(cyclopropylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol (15 und 16)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von Cyclopropylmethanol, unter Gewinnung von 15 (2 mg) und 16 (2 mg, 16% kombiniert für sowohl 15 als auch 16).

Beispiel 11

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-(2-methylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol (17 und 18)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von Isobutanol als dem Alkohol, unter Gewinnung von 17 (4,6 mg) und 18 (2 mg, 26% kombiniert für sowohl 17 als auch 18).

Beispiel 12

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-(cyclopropylethoxy-1,2,5-thiadiazole (24 und 25)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von Cyclopropylethanol als dem Alkohol, unter Gewinnung von 24 (2,2 mg) und 25 (2,7 mg, 20% kombiniert für sowohl 24 als auch 25).

Beispiel 13

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-(1-methylpropoxy)-1,2,5-thiadiazole (26 und 27)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von sec-Butanol als dem Alkohol, unter Gewinnung von 26 (1,3 mg) und 27 (2,4 mg, 15% kombiniert für sowohl 26 als auch 27).

Beispiel 14

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-alkylthio- 1,2,5-thiadiazole: Allgemeines Verfahren

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4- chlor-1,2,5-thiadiazol (8,34 mg, 0,117 mMol) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (18 mg, 0,130 mMol) und wasserfreiem Natriumhydrogensulfid (8 mg, 0,142 mMol) kombiniert. Zu diesem trockenen, luftfreien Gemisch unter Argon wurde wasserfreies Dimethylformamid (4 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei das DC kein verbleibendes Chlorthiadiazol (Rf 0,31, verfolgt an analytischen SiO&sub2;-Platten, unter Verwendung von 10% MeOH(NH&sub3;)/CHCl&sub3;) zeigte. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch auf 0ºC gekühlt und es wurde entsprechendes 1-Bromalkan (0,40 mMol) zugesetzt. Nach Rühren für 30 Minuten bei 0ºC wurde das Gemisch verdampft und unter Verwendung von Säulenchromatographie (neutrales Aluminiumoxid: 1% MeOH(NH&sub3;)/CHCl&sub3;) gereinigt, unter Gewinnung der s- und r-Isomeren.

Beispiel 15

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-propylthio- 1,2,5-thiadiazole (28 und 29)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von 1-Brompropan als dem Alkylbromid, unter Gewinnung von 28 (7,5 mg), 29 (4,2 mg, 33% kombiniert für sowohl 28 als auch 29) und 10 mg des Gemisches der Zwei.

Beispiel 16

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-ethylthio- 1,2,5-thiadiazol (30)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von 39 mg 8 und Bromethan als dem Alkylbromid, unter Gewinnung von 30 (4,8 mg, 13%).

Beispiel 17

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-butylthio- 1,2,5-thiadiazol (31)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von 36 mg 8 und 1-Brombutan als dem Alkylbromid, unter Gewinnung von 31 (2,6 mg, 7%).

Beispiel 18

3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-(cyclopropylmethyl)thio-1,2,5-thiadiazol (32)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von 32 mg 8 und Cyclopropylmethylbromid als dem Alkylbromid, unter Gewinnung von 32 (5,1 mg, 15%).

Beispiel 19

4-(3-Azatricyclo[3.3.1.0< 3,7> ]non-9-yl)-3-chlor- 1,2,5-thiadiazol (40)

40 wurde synthetisiert, ausgehend von 39 (siehe Bok et al., Heterocycles 12, 343 (1979); Speckamp et al., Tetrahedron 27, 3143 (1971); und Bok et al., Tetrahedron 35, 267 (1979); und Bok et al., Tetrahedron 33, 787 (1977)), gemäß dem Syntheseschema, das gleich ist wie für die Synthese von 8 aus 1.

Beispiel 20

4-(3-Azatricyclo[3.3.1.0< 3,7> ]non-9-yl)-3-alkoxy- 1,2,5-thiadiazole: Allgemeines Verfahren

Natriumalkoxid wurde durch Zugeben von NaH (15 mg, 60%ige Ölsuspension, 0,4 mMol) in den entsprechenden Alkohol (2 ml) unter Rühren hergestellt. Das Rühren wurde 30 Minuten bei RT fortgesetzt.
Das Chlorthiadiazol 40 (10 mg, 0,04 mMol) wurde zu der erhaltenen Alkoxidlösung gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 60-70ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (20 ml) aufgenommen, mit Wasser (2 · 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet und am Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wurde durch eine kleine Kieselgelsäule filtriert und dann Umkehrphasen-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ, 20 · 10 mm im Durchmesser, S-5 uM; mobile Phase Wasser : Acetonitril mit 0,1% TFA) unterzogen, unter Gewinnung der "r"- und "s"-Isomeren, die mit methanolischer HCl behandelt wurden, unter Gewinnung der entsprechenden Hydrochloridsalze.

Beispiel 21

4-(3-Azatricyclo[3.3.1.0< 3,7> ]non-9-yl)-3-ethoxy- 1,2,5-thiadiazole (33 und 34)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von Ethanol als dem Alkohol, unter Gewinnung von 33 (1,1 mg) und 34 (0,9 mg 19,2% kombinierte Ausbeute).

Beispiel 22

4-(3-Azatricyclo[3.3.1.0< 3,7> ]non-9-yl)-3-propyloxy- 1,2,5-thiadiazole (35 und 36)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von Propanol als dem Alkohol, unter Gewinnung von 35 (2,95 mg) und 36 (2,11 mg, 47% kombinierte Ausbeute).

Beispiel 23

4-(3-Azatricyclo[3.3.1.0< 3,7> ]non-9-yl)-3-isobutyloxy-1,2,5-thiadiazole (37 und 38)

Dem vorstehend erwähnten allgemeinen Verfahren wurde gefolgt, unter Verwendung von Butanol als dem Alkohol, unter Gewinnung von 37 (2,51 mg) und 38 (1,68 mg, 47% kombinierte Ausbeute).

Beispiel 24

Schwanz-Schlage-Assay

Das Schwanz-Schlage-Assay wird üblicherweise als Tiermodell von Analgesie verwendet. Es ist ein genügend strenges Assay, sodass Opiate (beispielsweise Morphin) Wirkung in diesem Modell zeigen, wohingegen die nicht-steroiden Antientzündungsmittel (NSAD), wie Ibuprofen, unwirksam sind. Als solches ist es ein verwendbares Assaysystem zum Untersuchen des Nutzens der neuen Verbindungen für die Behandlung von starkem und chronischem Schmerz.
Weibliche CD-1-Mäuse, mit dem Gewicht von 20- 30 Gramm, wurden von Charles River Laboratories (Wilmington, MA, USA) erhalten. Ein kommerziell erhältliches Schwanz- Schlage-Analgesie-Messgerät wurde verwendet (Model TF-6 Analgesia Meter, Emdie Instrument Co., Maidens, Virginia). Die Radiantwärmequelle wurde so eingestellt, dass die Konrollmaus eine Schwanz-Schlage-Latenz von 2-4 Sekunden hatte. Eine 10- Sekundencut-off-Zeit wurde als die maximale Latenz zum Vermeiden der Schädigung der Mäuseschwänze verwendet. Die Latenz von jeder Maus (ein Mittelwert von zwei getrennten Testergebnissen für jeden Zeitpunkt) wurde bei 0 (unmittelbar vor dem Dosieren), 5, 15, 30 und 60 Minuten, Zeitpunkten nach Injektion der Verbindungen, erhalten, und die % Maximal mögliche Wirkung [Maximum Possible Effect] (% MPE) wurde, unter Verwendung der Formel, % MPE = [(Nach-Arzneimittel-Latenz - Vor- Arzneimittel-Latenz) + (cut-off-Zeit - Vor-Arzneimittel- Latenz)] · 100, berechnet. Die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 1 wiedergegeben.
Bewertung von Speichelabsonderung: Die Speichelabsonderung wurde durch enge visuelle Untersuchung des Tiermunds angeführt und wurde gemäß der nachstehenden Skale bewertet: 0, kein Zeichen von Speichel innerhalb des Tiermundes; 1, deutlich Speichel in dem Tiermund, jedoch keiner an der Schnauze; und 2, deutlicher Speichelfluss am Tiermund und an der Tierschnauze. Jedes Tier wurde mit 5, 15, 30 und 60 Minuten Zeitpunkten nach Injektion der Verbindungen eingestuft.
Körpertemperatur: Bei Umgebungstemperatur wurde eine Temperatursonde (Typ T Thermoelement-Thermometer, BAT-10; Physitemp Inc., Clifton, NJ) 1,0 cm in das Rektum der Maus zum Messen ihrer Innentemperatur, und aufgezeichnet bei 0 (vor Arzneimittel als eine Kontrollgrundlinie), 10, 25 und 55 Minuten nach Injektion der Verbindungen, eingeschoben.
Sedation: Sedation wurde durch visuelle Untersuchung des Tiers von Nahem festgestellt.

Beispiel 25

Binden von geklonten humanen M4 nAChRs, exprimiert in CHO-K1-Zellen

Das nachstehende Protokoll wurde verwendet, um das Binden an geklonte humane M4 mAChRs, exprimiert in CHO- K1-Zellen, nachzuweisen.
Eine Membranzubereitung wurde aus CHO-K1- Zellen, unter Exprimieren von humanen M4 mAChRs, hergestellt. Aliquote Mengen von Membran wurden bei -70ºC gelagert, bis sie am Tag des Assays aufgetaut wurden. Für jedes Assay wurde CHO-K1-M4-Membranzubereitung (ungefähr 20 ug Protein) mit Testverbindung und 2,5 nM ³H-Oxotremorin M (DuPont, NEN) in 20 mM HEPES-Puffer, pH 7, in einem Assayvolumen von 200 ul inkubiert. Die Assays wurden in 96-Vertiefungs-Polypropylenplatten für 40 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Nicht- spezifisches Binden wurde in Proben, parallel inkubiert in Gegenwart von 10 uM Atropin (Sigma), anstelle der Testverbindung bestimmt. Die Inkubationen wurden durch schnelle Vakuumfiltration, unter Verwendung eines Packard-Plattenernters durch 96-Vertiefungs-Whatman-GF/B-Filterplatten, vorgesaugt in 0,5% Polyethylenimin, beendet. Die Filterplatte wurde schnell viermal mit 0,2 ml aliquoten Mengen Wasser gewaschen. Die Platte wurde durch Anordnen unter einer Heizlampe für 5 Minuten getrocknet. Die Platte wurde unter Verwendung eines Packard-Szintillationszählers nach Zugabe von 35 ul Microscint 20 Szintillationsfluid gezählt. Die Daten wurden durch nichtlineare Regressionsanalyse analysiert.
Die Ergebnisse aus diesem Assay werden verwendet, um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, an der Agonistenbindungsstelle des Muscarin-M4- Rezeptors zu binden. Verbindungen, die an diese Stelle binden, haben einen speziellen Nutzen bei der Behandlung von Schmerz, schizophrenen Störungen und kognitiven Störungen, wie AD. Tabelle 3

Claims

1. Azacyclische Ringverbindung der Formel I

einschließlich geometrischer Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren, Racemate, Säureadditionssalze und Salze davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, worin Q

darstellt;

X -CH&sub2;-, -NH-, -O- oder -S- darstellt;

V, W, Y und Z unabhängig CH oder N darstellen;

n und m unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 sind;

R¹ und R² an beliebiger Position an dem azacyclischen Ring, einschließlich des Bindungspunkts von Heterocyclus Q, vorliegen und unabhängig Wasserstoff, -OH, Halogen, -NH&sub2;, Carboxy, gerades oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkenyl, mit der Ausnahme von C&sub1;-Alkenyl, oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkinyl, mit der Ausnahme von C&sub1;-Alkinyl, gerades oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy oder gerades oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, substituiert mit -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH&sub2;, -NHR³, -NR³R&sup4;, -NO&sub2;, -SOR³, -SO&sub2;R³, -COR³, -COR³, -CO&sub2;R³, -CONH&sub2;, -CONHR³, -CONR³R&sup4; oder -CH=NOR³, darstellen; oder

R¹ und R² unabhängig Phenyl, Phenoxy, Benzoyl, Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei jeder davon unsubstituiert oder mit Halogen, -CN, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Al- kylthio substituiert ist, darstellen;

R Wasserstoff, Halogen, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH&sub2;, -NHR³, -NR³R&sup4;, -NO&sub2;, -SOR³, -SO&sub2;R³, -COR³, -CO&sub2;R³, -CONH&sub2;, -CONHR³, -CONR³R&sup4; oder -CH=NOR³ darstellt; oder

R Phenyl, Phenoxy, Benzoyl, Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei jeder davon unsubstituiert oder mit Halogen, -CN, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio substituiert ist, darstellt; oder

R einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring, enthaltend ein bis drei Heteroatome, darstellt; und

R³ und R&sup4; unabhängig gerades, verzweigtes oder cyclisches C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl oder Kombinationen davon darstellen oder R³ und R&sup4; unabhängig Phenyl-, Phenoxy-, Benzoyl-, Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppen, wobei jede davon unsubstituiert oder mit H, Halogen, -CN, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio oder Aryl substituiert ist, darstellen; oder

R³ und R&sup4; unabhängig 5- oder 6-gliedrige gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische heterocyclische Ringe, enthaltend ein bis drei Heteroatome, darstellen, mit Ausnahme der nachstehenden Verbindungen

5-Aza-6-phenyltricyclo[3.3.3.1< 3,7> ]decan-2-ol,

2-(3-Pyridyl)-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,

6-(3-Pyridyl)-5-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan-2-ol,

2-[5-Brom-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,

2-[5-Amino-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,

2-[5-Ethoxy-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,

2-[5-Isopropoxy-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo- [3.3.1.1< 3,7> ]decan.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin m und n beide 1 sind und die Strukturformel aufweist:

worin Q

darstellt,

X S darstellt,

Y und Z N darstellen, und

R OR³ oder SR³ darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ -CH&sub3;, -CH&sub2;OH&sub3;, -CH&sub2;OH&sub2;CH&sub3; oder -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; darstellt.

4. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

a) 2-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yliden)-2-cyanessigsäureethylester;

b) 2-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-2-cyanessigsäureethylester;

c) 3-(5-Aza-2-chlortricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4- chlor-1,2,5-thiadiazol;

d) 3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-chlor- 1,2,5-thiadiazol;

e) 3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-methoxy- 1,2,5-thiadiazol;

f) 3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-ethoxy- 1,2,5-thiadiazol;

g) 3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-propoxy- 1,2,5-hiadiazol;

h) 3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-butoxy- 1,2,5-thiadiazol;

i) 3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-(cyclopropylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol; und

j) 3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-(2-methylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol.

5. Verbindung 3-(5-Azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]dec-2-yl)-4-propylthio-1,2,5-thiadiazol.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine azacyclische Ringverbindung der Formel I

einschließlich geometrischer Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren, Racemate, Säureadditionssalze, Salze davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, worin Q

darstellt,

X -CH&sub2;-, -NH-, -O- oder -S- darstellt;

V, W, Y und Z unabhängig CH oder N darstellen;

n und m unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 sind;

R¹ und R² an beliebiger Position an dem azacyclischen Ring, einschließlich des Bindungspunkts von Heterocyclus Q, vorliegen und unabhängig Wasserstoff, -OH, Halogen, -NH&sub2;, Carboxy, gerades oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkenyl, mit der Ausnahme von C&sub1;-Alkenyl, oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkinyl, mit der Ausnahme von C&sub1;-Alkinyl, gerades oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy oder gerades oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, substituiert mit -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH&sub2;, -NHR³, -NR³R&sup4;, -NO&sub2;, -SOR³, -SO&sub2;R³, -COR³, -CO&sub2;R³, -CONH&sub2;, -CONHR³, -CONR³R&sup4; oder -CH=NOR³, darstellen; oder

R¹ und R unabhängig Phenyl, Phenoxy, Benzoyl, Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei jeder davon unsubstituiert oder mit Halogen, -CN, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkylthio substituiert ist, darstellen;

2-(3-Pyridyl)-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,

6-(3-Pyridyl)-5-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan-2-ol,

2-[5-Brom-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,

2-[5-Amino-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,

2-[5-Ethoxy-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,

2-[5-Isopropoxy-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo- [3.3.1.1< 3,7> ]decan.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 2 oder 3 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 4 oder 5 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

9. Azacyclische Ringverbindung der Formel I

darstellt;

X -CH&sub2;-, -NH-, -O- oder -S- darstellt;

V, W, Y und Z unabhängig CH oder N darstellen;

n und m unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 sind;

R¹ und R² unabhängig Phenyl, Phenoxy, Benzoyl, Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei jeder davon unsubstituiert oder mit Halogen, -CN, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkylthio substituiert ist, darstellen;

2-(3-Pyridyl)-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,

6-(3-Pyridyl)-5-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan-2-ol,

2-[5-Brom-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,

2-[5-Amino-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo[3.3.1.1< 3,7> ]decan,

2-[5-Ethoxy-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo-[3.3.1.1< 3,7> ]decan und

2-[5-Isopropoxy-(3-pyridyl)]-1-azatricyclo- [3.3.1.1< 3,7> ]decan

zur Verwendung als Arzneimittel.

10. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Verwendung als Arzneimittel.

11. Verbindung nach Anspruch 4 oder 5 zur Verwendung als Arzneimittel.

12. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 9 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen oder Erkrankungen auf Grund eines Ungleichgewichts bei einer cholinergen Funktion.

13. Verwendung nach Anspruch 12, worin die behandelte Störung oder Erkrankung ausgewählt ist aus chronischem oder starkem Schmerz, anderen ZNS-Störungen, einschließlich Schizophrenie, schizophreniformen Zuständen und kognitiven Störungen, wie AD.

14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen oder Erkrankungen auf Grund eines Ungleichgewichts bei einer cholinergen Funktion.

15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.

16. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 9 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.