SK1892001A3

SK1892001A3 - Muscarinic agonists and antagonists, pharmaceutical composition them comprising and use thereof

Info

Publication number: SK1892001A3
Application number: SK189-2001A
Authority: SK
Inventors: Gurmit Grewal; Anna Toy-Palmer; Xiong Cai; George Mark Latham
Original assignee: Ucb Sa
Priority date: 1998-08-18
Filing date: 1999-08-16
Publication date: 2001-11-06
Also published as: DE69903961T2; TR200100462T2; WO2000011001A1; AR020199A1; KR20010072784A; BG105256A; JP2002523416A; HUP0103203A2; CO5130018A1; NO20010804L; ES2191455T3; NO20010804D0; US20020045617A1; US6323194B1; HUP0103203A3; ZA200100978B; AU5775899A; US6423842B1; BR9913072A; HK1038918A1

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka agonistov a antagonistov cholinergických receptorov a ich použitia ako antinociceptív (prostriedkov tíšiacich bolesť) a prostriedkov na liečbu radu neurologických a psychiatrických porúch. Vynález sa konkrétne týka nových tried azaadamantánov a azanoradamantánov.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny podľa vynálezu sa využívajú ako cholinergickí agonisti a antagonisti. Ako také majú využitie pri úprave stavov, v ktorých sa vyskytuje nerovnováha v cholinergickej funkcii. Príkladom cholinergickej nedostatočnosti je Alzheimerova choroba, pri ktorej dochádza k degenerácii cholinergických neurónov v rámci CNS. Postsynaptícké muskarínové receptory v prednom mozgu a hipokampe pretrvávajú a preto muskarínoví agonisti majú využitie pri liečbe Alzheimerovej choroby zastavením jej postupu a zlepšením kognitívnej funkcie. Cholinergickí agonisti majú využitie aj pri liečbe iných porúch CNS vrátane schizofrénie alebo schizofreniformných stavov, mánie, bípolárnych porúch, depresie a anxiety. Cholinergickí agonisti sú osobitne užitoční ako analgetiká a preto majú využitie v liečbe intenzívnej a chronickej bolesti. Cholinergickí agonisti majú využitie aj v zmierňovaní intraokulárneho tlaku, ktorý sa vyskytuje napríklad pri glaukóme.

Mnohé periférne chorobné stavy majú základ vo zvýšenej cholinergickej stimulácii. Cholinergickí antagonisti majú preto využitie práve pri týchto stavoch. Medzi príklady situácií, v ktorých sú užitoční muskarínoví antagonisti, patrí dysfunkcia močového mechúra, poruchy gastrointestinálnej motility a obštruktívna choroba dýchacích ciest, napríklad COPD a astma.

Vo vedeckom lekárskom spoločenstve sa vyvíjali najmä značné snahy o vyvinutie neopiátových prostriedkov tíšiacich bolesť, ktoré si zachovávajú účinnosť opiátov proti intenzívnej a chronickej bolesti, ale nemajú nedostatky opiátov, ako je respiračná depresia, zápcha a závislosť. Štúdie uskutočnené rôznymi autormi a výskumníkmi ukázali dôležitosť vysoko selektívnych muskarínových agonistov pri ·· · ·· ·· ·· · • · · · · · ···· • · · · ····· ·· · • · ···· ·· ·· ··· · · ··· ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ··· 2 použití v antinocicepcii (liečbe bolesti) bez sprievodných nežiaducich účinkov. Výhoda dostupnosti selektívneho muskarínového agonistu na blokovanie bolesti bola opísaná v početných publikáciách. Pozrite napríklad Sauerburg a kol., Life Sci. 56, 807-814 (1995); Naguib a kol., Anesth. Analg. 85, 847-85 (1997); Eglen & Watson, Pharmacol. Toxicol. 78, 59-68 (1996).

Jeppesen a kol. vo WO 97/36906 pod názvom „Heterocyclic Compounds and their Preparation and Use^H (Heterocyklické zlúčeniny a ich príprava a použitie) uvádzajú zlúčeniny zložené z nesubstituovaného azatricyklického heptánu pripojeného priamo na substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú heterocyklickú skupinu, ktorou je 1,2,5-tiadiazol. Uvádza sa tu, že tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečbe chorôb centrálnej nervovej sústavy (CNS) spôsobených nesprávnou funkciou muskarínového cholinergického systému.

Macleod a kol. vo WO 92/11261 pod názvom „4-Azatricyclo[2.2.1.0^2,6]heptanes and Pharmaceutical Compositions“ (4-Azatricyklo[2,2,1,0²'⁶]heptány a farmaceutické kompozície) uvádza zlúčeniny obsahujúce nesubstituovaný azatricyklický heptán pripojený priamo na substituovanú alebo nesubstituovanú 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dva alebo tri heteroatómy, z ktorých aspoň jedným je dusík a ďalším je kyslík alebo síra. Medzi výhodné aromatické heterocyklické skupiny patrí 1,2,4-tiadiazol a 1,3,4-tiadiazol. Tvrdí sa, že zlúčeniny sú užitočné pri liečbe neurologických a psychických chorôb, ktorých klinické prejavy sú spôsobené cholinergickou nedostatočnosťou.

Sauerberg a kol. v americkom patente č. 5,578,602 s názvom „Certain 1Azabicyclo[3.3.1]nonene Derivatives and Their Pharmacological Uses“ (Niektoré 1azabicyklo[3,3,1]nonénové deriváty a ich farmakologické použitie) uvádza zlúčeniny obsahujúce substituovaný alebo nesubstituovaný azabicyklický kruh obsahujúci štyri až desať atómov pripojených priamo na substituovanú alebo nesubstituovanú 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu, ktorou je 1,2,5-tiadiazol alebo 1,2,5-oxadiazol. Výhodné uskutočnenia ilustrujú azabicyklické kruhy obsahujúce 1-azabicyklo[3,3,1]nonén, 1-azabicyklo[3,2,3]oktán, 1-azabicyklo[2,2,2]oktán alebo 1-aza-bicyklo[2,2,1]heptán. Uvádza sa, že zlúčeniny sú užitočné ako muskarínoví agonisti.

• · · • ·· • · ·· •····· • ·· ·· · ··

Sauerberg a kol. v americkom patente č. 5,641,791 s názvom „Heterocyclic Compounds and Their Preparation and Use“ (Heterocyklické zlúčeniny a ich príprava a použitie) uvádza zlúčeniny obsahujúce substituovaný alebo nesubstituovaný azabicyklický oktán pripojený priamo na substituovanú alebo nesubstituovanú 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu, ktorou je 1,2,5tiadiazol alebo 1,2,5-oxadiazol. Azabicyklickým kruhom je 1-azabicyklo[2,2,2]oktán. Uvádza sa, že zlúčeniny sú užitočné ako muskarínoví agonisti.

Georgiev a kol. v americkom patente č. 4,739,074 pod názvom „Adamantane Spiro-Pyrrolidene Derivatives“ (Adamantánové spiro-pyrolidénové deriváty) uvádza zlúčeniny obsahujúce nesubstituovaný tricyklický dekán pripojený priamo na substituovaný alebo nesubstituovaný 5-členný nearomatický heterocyklický kruh obsahujúci jeden heteroatóm, ktorým je dusík. Uvádza sa, že zlúčeniny vykazujú aktivitu proti Parkinsonovej chorobe.

Olesen a kol. pod názvom „3-(3-alkylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1 azabicycles. Structure-activity relationships for antinociception mediated by centrál muscarinic receptors“ (3-(3-alkyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabicykly. Vzťah štruktúra - aktivita pre antinocicepciu sprostredkovanú centrálnymi muskarínovými receptormi) uvádza, ako naznačuje názov, zlúčeniny štruktúry:

kde n je 1 (azanorbornanyltiadiazoly) alebo 2 (chinuklidinyltiadiazoly) a R je alkyl, ktoré vykazujú vysokú afinitu pre muskarínové receptory a indukujú antinocicepciu in vivo.

Shannon a kol. pod názvom „In vivo Pharmacology of Butylthio[2.2.2] (LY297802/NNCC11-1053), An Orally Acting Antinociceptive Muscarinic Agonisť (In vivo farmakológia butyltio[2,2,2] (LY297802/NNCC11-1053), orálne pôsobiaceho antinociceptívneho muskarínového agonistu) uvádza (+)-3(S)-3-[4butyltio-1,2,5-tiadiazol-3-yl]-1-azabicyklo[2,2,2]oktán. Táto zlúčenina bola vybraná

·· · pre ďalšie štúdium na základe výsledkov prezentovaných v práci Olesen a kol., supra. Shannon a kol. naznačujú, že táto azabicyklozlúčenina môže byť selektívnym agonistom receptora M4.

Napriek práci uskutočnenej doposiaľ v tejto oblasti pretrváva potreba antinociceptívnych prostriedkov.

Podstata vynálezu

Predložený vynález prináša riešenie vo forme nových produktov, ktoré sú užitočné ako agonisti a antagonisti cholinergických receptorov. Vo výhodnom uskutočnení môžu zlúčeniny podľa vynálezu pôsobiť selektívne na isté muskarínové receptory, najmä na receptory M4, so zníženými cholinergickými vedľajšími účinkami. Sú preto vhodné na terapeutické použitie pri liečbe bolesti a iných neurologických a psychiatrických porúch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú členmi nových tried azaadamantánov, azanoradamantánov a azahomoadamantánov.

Okrem toho vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu a spôsoby liečby bolesti a neurologických a psychiatrických porúch týmito farmaceutickými kompozíciami.

Všetky patentové prihlášky, patenty a ďalšie publikácie tu citované sa týmto zahŕňajú odkazom vo svojej úplnosti.

Podrobný opis výhodných uskutočnení

Zlúčeniny

Nové zlúčeniny podľa vynálezu sú azacyklické kruhové systémy vzorca I

• ·		•	• ·		• ·	··
•	•	•	e	•	*	•	•	• ·
•	•	• ·	•	•	···	•	•
•	•	····	• ·	•	• ·	• ·	•
··		•	• ·		··	• e		• ·

vrátane svojich geometrických izomérov, enantiomérov, diastereomérov, racemátov, kyselinových adičných solí a solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich prekurzory, kde

Q je

Y ^xz M >	Y^ ^Xx M	x^z ^z M
Y-X A_ZA_R	Χ-Υ A_ZA_R	Y-Z 1
^γ<ϊ Jk ^Z^ R	w \ť Y	W-Y / \ 1 . V z alebo __fj

R ^:

X je CH_2i NH, O alebo S;

V, W, Y a Z sú nezávisle CH alebo N;

n a m sú nezávisle 0,1, 2, 3 alebo 4;

R¹ a R² sú v akejkoľvek polohe na azacyklickom kruhu, vrátane miesta pripojenia heterocyklu Q, a sú navzájom nezávisle vodík, -OH, halogén, -NH2, karboxy, lineárny alebo rozvetvený Ci_10-alkyl, C2.10-alkenyl alebo C2-io-alkinyl, lineárny alebo rozvetvený Ci-io-alkoxy, alebo lineárny alebo rozvetvený Cvio-alkyl substituovaný -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH2, -NHR³, -NR³R⁴, -NO2, -S0R³, -SO2R³, -COR³, -CO2R³, -CONH2, -CONHR³, -CONR³R⁴ alebo -CH=NOR³; alebo

R¹ a R² sú navzájom nezávisle fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl alebo benzyioxykarbonyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo substituovaný nasledujúcimi: halogén, -CN, Ci-w-alkyl, Ci-i₀-alkoxy alebo Ci-i₀-alkyltio;

R je vodík, halogén, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH₂, -NHR³, -NR³R⁴,

-NO₂, -SOR³, -S02R³, -COR³, -CO2R³, -CONH_2i -CONHR³, -CONR³R⁴ alebo

-CH=NOR³; alebo ·

··

R je fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl alebo benzyloxykarbonyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo substituovaný nasledujúcimi: halogén, -CN, Ci-i_S-alkyl, Ci-w-alkoxy alebo Ci-w-alkyltio; alebo

R je 5 alebo 6-členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo aromatický heterocyklický kruh obsahujúci jeden až tri heteroatómy; a

R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle lineárny, rozvetvený alebo cyklický 0,.,5alkyl, C2.i5-alkenyl, C2.iS-alkinyl alebo ich kombinácie, alebo R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl alebo benzyloxykarbonyl, pričom každý z predchádzajúcich je nesubstituovaný alebo substituovaný nasledujúcimi: H, halogén, -CN, Ci-i5-alkyl, Ci-w-alkoxy, Ci.₁₀-alkyltio, alebo aryl; alebo

R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle 5 alebo 6-členné nasýtené, čiastočne nasýtené alebo aromatické kruhy obsahujúce jeden až tri heteroatómy.

Vo výhodnom uskutočnení m aj n v štruktúrnom vzorci I je 1 a zlúčeniny podľa vynálezu majú štruktúrny vzorec:

kde

Q je:

X je S,

Y a Z sú N a

R je OR³ alebo SR³.

V osobitne výhodnom uskutočnení zlúčenín štruktúrneho vzorca II R³ je

-CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃ alebo -CH₂CH(CH₃)₂.

·· · ·· ···· · • · · · · ····· • · · · · · ···· · · • · ···· ·· · · ···· t • · · ······· ·· · ·· ·· ·· ···

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu (t.j. vzorce I a II) sú osobitne vhodné na indukovanie analgézie selektívnym agonizmom voči muskarínovému receptoru M4. Sú užitočné in vivo (napr. na liečbu bolesti u cicavcov, s výhodou človeka, s takou potrebou) ako aj in vitro (napr. na štúdium úlohy muskarínových receptorov M4 v biologických procesoch).

Definície

Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, sú tu použité nasledujúce definície:

Pojem alkyl sa vzťahuje na nasýtené lineárne, rozvetvené alebo cyklické (alebo ich kombináciu) C1-C10 uhľovodíkov a špecificky zahŕňa okrem iného metyl, etyl, propyl, izopropyl, cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, cyklohexyl, 3-metylpentyl,

2,2-dimetylbutyl, 2,3-dímetylbutyl, heptyl, oktyl, nonyl a decyl.

Pojem nižší alkyl v tu používanom význame sa vzťahuje na C1 až C₆ nasýtené lineárne, rozvetvené alebo cyklické (v prípade C₆) uhľovodíky a špecificky zahŕňa okrem iného metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, cyklopropylmetyl, pentyl, cyklopentyl, cyklobutylmetyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, cyklohexyl, 3-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl a 2,3-dimetylbutyl.

Pojem alkylamino sa vzťahuje na aminoskupinu, ktorá má alkylový substituent.

Pojem alkinyl sa vzťahuje na C₂ až C10 lineárny alebo rozvetvený uhľovodík s aspoň jednou trojitou väzbou.

Pojem nižší alkinyl sa vzťahuje na C₂ až C₆ alkinylovú skupinu, špecificky zahŕňajúc okrem iného acetylenyl a propinyl.

Pojem aryl sa vzťahuje na fenyl, substituovaný fenyl alebo heteroaryl (ako je ďalej definovaný nižšie), kde substituentom je halogén, alkyl, alkoxy, alkyltio, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, metyléndioxy, kyano, C(O)(nižší alkyl), karboxy, CO₂-alkyl, amid, amino, alkylamino a dialkylamino, a kde aryl môže mať až 3 substituenty.

Pojem halogén v tu používanom význame zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód.

·· · • ·· • · ·· • · ···· • ·· • · ·

Pojem aralkyl sa vzťahuje na aryl s alkylovým substituentom.

Pojem alkaryl sa vzťahuje na alkyl, na ktorom je aryl, vrátane benzylu, substituovaného benzylu, fenetylu alebo substituovaného fenetylu, pričom substituenty majú význam podľa definície pre aryl.

Heteroatóm je N, S alebo O.

Pojem heterocyklyl, heterocyklický, heterocyklus a ich obmeny znamenajú cykloalkyl substituovaný v kruhu jedným alebo viacerými heteroatómami. Medzi príklady na heterocykly patria okrem iného pyrolidinyl, piperidinyl a piperazinyl.

Pojmy heteroaryl a heteroaromatický sa v tu používanom význame vzťahujú na aromatické zoskupenie, ktoré obsahuje aspoň jeden heteroatóm v aromatickom kruhu. Medzi príklady patria okrem iných furyl, pyridyl, pyrimidyl, tienyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, benzofuranyl, chinolyl, izochinolyl, benzotienyl, izobenzofuryl, pyrazolyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, purinyl, karbazolyl, oxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, izooxazolyl, pyrolyl, pyrazolyl, chinazolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, xantinyl, hypoxantinyl, pteridinyl, 5azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridinyl, imidazolopyridinyl, pyrolopyrimidinyl a pyrazolopyrimidinyl.

Pojem organický alebo anorganický anión sa vzťahuje na organické alebo anorganické zoskupenie, ktoré nesie záporný náboj a ktoré možno použiť ako záporne nabitú časť soli.

Pojem „farmaceutický prijateľná kyselina“ sa vzťahuje na organické alebo anorganické zoskupenie, ktoré možno podávať v spojení s farmaceutickým prostriedkom napríklad ako kontraión v soli.

Pojem „enantiomérne obohatená kompozícia alebo zlúčenina“ sa vzťahuje na kompozíciu alebo zlúčeninu, ktorá obsahuje aspoň 95 % hmotnostných jedného enantioméru zlúčeniny.

Pojem farmaceutický aktívny derivát sa vzťahuje na akúkoľvek zlúčeninu, ktorá je po podaní príjemcovi schopná poskytnúť priamo alebo nepriamo zlúčeniny tu uvedené.

• ·· • · ·· • · · · · • ·· ·· · • ·· • · ·e · • · · t· • · ·· • · ·· : x ·:

• · · • v · ·· · · ·

Pojem „prekurzor“ sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sa rýchlo transformujú in vivo za vzniku zlúčeniny vyššie uvedených vzorcov, napríklad hydrolýzou v krvi. Dôkladná diskusia je uvedená v T. Higuchi a V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery Systems“ (Prekurzory ako nové systémy dodávky liečiv), zv. 14 A.C.S. Symposium Šerieš, a v Bioreversible Carriers in Drug Design (Bioreverzibilné nosiče v návrhu liečiv), vyd. Edward B. Roche, Amexican Pharmaceutical Association a Pergamon Press, 1987, ktoré práce sa obe zahŕňajú odkazom.

Syntetické schémy

Nasledujúce syntetické schémy ilustrujú, ako možno pripraviť zlúčeniny podľa vynálezu. Odborníci v danej oblasti budú schopní rutinne modifikovať a/alebo prispôsobovať nasledujúce schémy na syntézu akejkoľvek zlúčeniny podľa vynálezu.

Syntéza východiskovej látky 1-azaadamantán-4-ónu:

• ·

Syntéza azaadamantánov z 1-azaadamantán-4-ónu:

CN

COzEt , Et&N

H₂, Pd/C, AcOH

HCI v MeOH

Ako je tu opísané v príkladoch, nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podľa vyššie uvedených schém:

·

Tabuľka 1

Azaadamantánové deriváty

n	V/ X	HCI.lL___4 ,N^S\ R	Π1 HCI.N^ A Vít\ <Y S-N
Zlúčenina	X	Zlúčenina	R	Zlúčenina	R
9	-O-metyl	20	-O-metyl	21	-O-metyl
10	-O-etyl	22	-O-etyl	23	-O-etyl
19	-O-propyl	11	-O-propyl	12	-O-propyl
		13	-O-butyl	14	-O-butyl
		15	-0cyklopropylmetyl	16	-0cyklopropylmetyl
		17	-O-izobutyl	18	-O-izobutyl
		24	-0cyklopropyletyl	25	-0cyklopropyletyl
		26	-O-se/r-butyl	27	-O-se/c-butyl
		28	-S-propyl	29	-S-propyl
				30	-S-etyl
				31	-S-butyl
				32	-Scyklopropylmetyl

Syntéza oxadiazolových derivátov z 1 -azaadamantán-4-ónu:

CN

*>

• · • · · • ····

Syntéza 3-azanoradamantán-9-ónu:

Pozrite Bok a kol., Heterocycles 12, 343 (1979); Speckamp a kol., Tetrahedron 27, 3143 (1971); a Bok a kol., Tetrahedron 35, 267 (1979); a Bok a kol., Tetrahedron 33, 787 (1977).

2. KOH

1. Kone. HCI/HOAc

·· · ·· ·· ·· · • · · · · * ···· • · · · · · ··· · ·β • · ···· · · 9 9 9 · · ·· • · · · · · · ··· ·· · ·· ·· ··999

Syntéza derivátov 3-azanoradamantán-9-ónu:

rovnaká reakčná postupnosť ako pre zlúčeninu 1 až zlúčeninu 5

---►

+

Tabuľka 2:

Azanoradamantánové deriváty

/ \ 1 N—s VVo R	«v S—-N
Zlúčenina	R	Zlúčenina	R
33	-O-etyl	34	-O-etyl
35	-O-propyl	36	-O-propyl
37	-O-izobutyl	38	-O-izobutyl
41	-S-propyl	42	-S-propyl

··	•	• ·	··	·· ·
•	•	•	• ·	•	• ·	• ·
•	•	• ·	• ·	···	• ·	•
•	•	····	• ·	•	• e	• · e	•
• ·	•	•	•	• ·	• ·	•
e e	•	• ·	··	• ·	• · ·

Syntéza 3-azanoradamantán-6-ónu:

Pozrite Bok a kol., Heterocycles 12, 343 (1979).

EtsN, DMF

H

PPTS, benzén

CH3C₆H₄SO₂CI

PhCH₂CI	z^Ts r 1· NaBH4	Ts
Bu₄NI, 10% KOH, CH2CI2 0^	J_Bn 2. KH, MezS* Mel MeS(S)CCT	OBn

Bu₃SnH, EtgB c₆h₆ **

kone. HCI

---►

AcOH

Alternatívne možno použiť ďalší podobný prístup:

··	•	• ·	··	·· ·
• ·	•	• ·	•	• ·	• ·
• ·	• ·	• ·	···	• ·	•
• ·	····	• · ·	• ·	• · ·	•
• ·	•	• ·	• ·	• ·	•
··	•	··	··	··	···

PPTS. pyrolidín, benzén

1. TsCI, TEA, DMF

TsNHNH₂₁ EtOH

--------------»>

1. PCC

2. BR₂

3. HCI/AcOH

Syntéza 3-azanoradamantán-6-(chlórtiadiazolu):

Syntéza azahomoadamantánov:

0 II	CN	CN
A	(EtO)₂POCH₂CN	Λ	H₂, Pd/C	Λ	LAH, THF
><	- NaH, DME		MeOH	U	reflux
0 0 \_J		CTO VJ		c/o V_7

vod. H₂SO₄reflux

postup podľa schémy pre syntézu zlúčeniny 1 až zlúčeniny 5

·· · ·· ···· • · · ··· ·· · • · · · · · ··· ·· • · ···· · · ·· · · ·· • · · · · 9 · 99 ·· · ·· ···· ·

Farmaceutické kompozície, spôsoby liečby a podávania

Zlúčeniny podľa vynálezu sa využívajú ako agonisti a antagonisti cholinergických receptorov. Vo výhodnom uskutočnení pôsobia zlúčeniny podľa vynálezu selektívne na centrálne muskarínové receptory M4 a tým blokujú bolesť.

Ľudia, kone, psy, hovädzí dobytok a iné zvieratá a najmä cicavce trpiace bolesťou možno liečiť podaním účinného množstva jednej alebo viacerých z vyššie uvedených zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľného derivátu alebo soli vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle, aby sa znížila tvorba kyslíkových radikálov. Aktívne látky možno podávať akoukoľvek vhodnou cestou, napríklad orálne, parenterálne, intravenózne, intradermálne, subkutánne, alebo lokálne, v kvapalnej, krémovej, gélovej alebo tuhej forme.

V tu používanom význame sa pojem farmaceutický prijateľné soli alebo komplexy vzťahuje na soli alebo komplexy, ktoré si zachovávajú požadovanú biologickú aktivitu vyššie uvedených zlúčenín a vykazujú minimálne nežiaduce toxikologické účinky. Medzi príklady na také soli patria okrem iných kyselinové adičné soli tvorené s anorganickými kyselinami (napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou a podobne) a soli tvorené s organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina trieslová, kyselina pamová, kyselina algínová, kyselina polyglutámová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina polygalakturónová. Zlúčeniny možno podávať aj ako farmaceutický prijateľné kvartérne soli známe odborníkom, ktoré špecificky zahŕňajú kvartérne amóniové soli vzorca -NR⁺Z’, kde R je alkyl alebo benzyl a Z je kontraión, napríklad chlorid, bromid, jodid, -O-alkyl, toluénsulfonát, metylsulfonát, sulfonát, fosfát alebo karboxylát (napríklad benzoát, sukcinát, acetát, glykolát, maleát, malát, citrát, tartrát, askorbát, benzoát, cinamoát, mandeloát, benzyloát a difenylacetát).

Aktívna zlúčenina je obsiahnutá vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle v množstve dostatočnom na dodanie terapeuticky účinného množstva ·· · ·· ·· ·· · ··· ··· ···· • · · · · · ··· · · e • · ···· ·· ·· ··· · · • · · ···· ·· · ·· · ·· ·· ·· ··· pacientovi bez toho, aby sa u liečeného pacienta spôsobili vážne toxické účinky. Výhodná dávka účinnej zlúčeniny pre všetky vyššie uvedené stavy je v rozmedzí od asi 0,01 do 300 mg/kg, s výhodou 0,1 až 100 mg/kg za deň, všeobecne 0,5 až asi 25 mg na kilogram telesnej hmotnosti príjemcu denne. Typická lokálna dávka sa bude pohybovať od 0,01 do 3 % hmotnostných vo vhodnom nosiči. Rozmedzie účinných dávok farmaceutický prijateľných derivátov možno vypočítať na základe hmotnosti zlúčeniny, ktorá sa má podávať. Ak aktivitu vykazuje aj samotný derivát, účinnú dávku možno odhadnúť, ako je uvedené vyššie, pomocou hmotnosti derivátu alebo iným spôsobom známym odborníkom v danej oblasti.

Metódy podľa vynálezu zahŕňajú podávanie farmaceutickej kompozície podľa vynálezu v množstve dostatočnom na zmiernenie bolesti cicavcovi (s výhodou človeku) trpiacemu bolesťou. Zlúčenina sa prakticky podáva v akejkoľvek vhodnej jednotkovej liekovej forme vrátane okrem iných formy obsahujúcej 1 až 3000 mg, s výhodou 5 až 500 mg aktívnej zložky na jednotkovú liekovú formu. Obyčajne je praktická orálna dávka 1 až 500, s výhodou 10 až 250, s väčšou výhodou 25 až 250 mg.

Účinná zložka by sa mala podávať tak, aby dosahovala špičkové plazmové koncentrácie aktívnej zlúčeniny asi 0,001 až 30 μΜ, s výhodou asi 0,01 až 10 μΜ. Toto možno dosiahnuť napríklad intravenóznou injekciou roztoku alebo formulácie aktívnej zložky, voliteľne vo fyziologickom roztoku alebo vo vodnom médiu alebo podané ako bolus aktívnej zložky.

Koncentrácia aktívnej zlúčeniny v liekovej kompozícii bude závisieť od rýchlostí absorpcie, distribúcie, deaktivácie a exkrécie liečiva ako aj ďalších faktorov známych odborníkom v danej oblasti. Treba poznamenať, že hodnoty dávok sa budú meniť aj podľa závažnosti stavu, ktorý sa má liečiť. Treba ďalej predpokladať, že pre akýkoľvek konkrétny subjekt by sa v priebehu času mali upravovať špecifické dávkové režimy podľa individuálnej potreby a profesionálneho úsudku osoby podávajúcej kompozície alebo vykonávajúcej dohľad nad ich podávaním a že koncentračné intervaly tu uvedené sú len príkladom a nemajú obmedzovať rozsah alebo prax používania nárokovanej ·· · ·· ·· • · · ·· · • · · · ·· ··· • · ···· · · · ·· • · · · · ·· ·· · ·· ·· kompozície. Aktívnu zložku možno podať naraz, alebo ju možno rozdeliť na niekoľko menších dávok a podať ju v rôznych časových intervaloch.

Orálne kompozície budú vo všeobecnosti obsahovať inertné riedidlo alebo jedlý nosič. Môžu byť uzavreté v želatínových kapsliach alebo lisované do tabliet. Na účely orálneho terapeutického podávania možno aktívnu zlúčeninu zmiešať svehikulami a použiť vo forme tabliet, pastiliek alebo kapslí. Ako súčasť kompozície možno použiť farmaceutický kompatibilné spojivá a/alebo adjuvans.

Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobne môžu obsahovať ktorékoľvek z nasledujúcich zložiek alebo zlúčeniny podobnej povahy: spojivo, napríklad mikrokryštalickú celulózu, tragant alebo želatínu; vehikulum, napríklad škrob alebo laktózu, dispergačné činidlo, napríklad kyselinu algínovú, Primogel alebo kukuričný škrob; lubrikant, napríklad stearan horečnatý alebo Sterory; látku podporujúcu kĺzanie, napríklad koloidný oxid kremičitý; sladidlo, napríklad sacharózu alebo sacharín; alebo príchuť, napríklad silicu mäty piepornej, metylsalicylát alebo pomarančovú príchuť. Keď je liekovou formou kapsľa, môže popri látkach vyššie uvedeného typu obsahovať aj kvapalný nosič, napríklad mastný olej. Okrem toho môžu liekové formy obsahovať rôzne iné látky, ktoré upravujú fyzickú formu liekovej formy, napríklad povlaky z cukru, šelaku alebo enterických prostriedkov.

Aktívnu zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo derivát možno podávať ako zložku elixíru, suspenzie, sirupu, oblátky, žuvačky alebo podobne. Sirup môže popri aktívnych zlúčeninách obsahovať aj sacharózu ako sladidlo a isté konzervačné prostriedky, farbivá a príchute.

Aktívna zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty alebo soli možno tiež miešať s inými aktívnymi látkami, ktoré nenarušujú žiadaný účinok, alebo s látkami, ktoré dopĺňajú požadované pôsobenie, napríklad antibiotikami, fungicídnymi látkami, inými protizápalovými látkami alebo protivírovými zlúčeninami.

Roztoky alebo suspenzie používané na parenterálne, intradermálne, subkutánne alebo lokálne použitie môžu obsahovať nasledujúce zložky: sterilné riedidlo, napríklad vodu pre injekcie, fyziologický roztok, stužené oleje, • · · • · ··

·· • • •	• • ·	• ·	·· • ··· • ·	·· • · • · • · ·	• ·
• • • ·	• • •
• •	• · ····
··		•	··		··	··	• ·

polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo iné syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne prostriedky ako benzylalkohol alebo metylparabény; antioxidanty ako kyselina askorbová alebo hydrogensiričitan sodný; chelačné činidlá ako kyselina etyléndiamíntetraoctová; tlmivé roztoky ako acetáty, citráty alebo fosfáty, a činidlá na úpravu tonicity ako chlorid sodný alebo dextróza. Prípravok možno uzavrieť do ampuliek, jednorazových striekačiek alebo ampuliek s viacerými dávkami vyrobených zo skla alebo plastu.

Pri intravenóznom podaní sú výhodnými nosičmi fyziologický roztok alebo fosfátmi tlmený fyziologický roztok.

V jednom uskutočnení sa aktívne zlúčeniny pripravujú s nosičmi, ktoré budú zlúčeninu chrániť proti rýchlej eliminácii z tela, napríklad formulácie s kontrolovaným uvoľňovaním vrátane implantátov a mikroenkapsulovaných systémov dodávky. Možno použiť biologicky odbúrateľné biologicky kompatibilné polyméry, napríklad etylénvinylacetát, polyanhydridy, kyselinu polyglykolovú, kolagén, polyortoestery a kyselinu polyoctovú. Spôsoby prípravy takých formulácií budú zrejmé odborníkom v danej oblasti. Tieto materiály možno získať aj komerčne od Alza Corporation (CA) a Scios Nová (Baltimore, Md.). Aj lipozómové suspenzie môžu byť farmaceutický prijateľnými nosičmi. Tie možno pripraviť podľa metód známych odborníkom, napríklad podľa popisu v americkom patente č. 4,522,811 (ktorý sa týmto celý zahŕňa odkazom). Lipozómové formulácie možno napríklad pripraviť rozpustením vhodných lipidov (napríklad stearoylfosfatidyletanolamínu, stearoylfosfatidylcholínu, arachadoylfosfatidylcholínu a cholesterolu) v anorganickom rozpúšťadle, ktoré sa potom odparí a zanechá tenký film vysušeného lipidu na povrchu nádoby. Do nádoby sa potom zavedie vodný roztok aktívnej zlúčeniny alebo jej monofosfátových, difosfátových a/alebo trifosfátových derivátov. Nádoba sa potom ručne pretrepe, aby sa uvoľnila lipidová látka zo stien nádoby a aby sa dispergovali agregáty lipidov, čím sa vytvorí lipozómová suspenzia.

Nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustratívne účely a nie sú mienené ako akékoľvek obmedzenie vynálezu, ani by sa tak nemali vysvetľovať.

*· · ·· ·· ·· • e · · · ♦·· • · · · · · ···· · • · ···· · · · · ♦ ·· · ··· ······ ·· · ·· ·· ··

Odborníkom v danej oblasti bude zrejmé, že nasledujúce príklady možno upravovať a modifikovať bez odchýlenia sa od ducha alebo rozsahu vynálezu. Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Etyl 2-(5-azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-ylidén)-2-kyanoacetát (2)

Zmes S-íazatricyklop.S.I.IcS.Z^dekan^-ónu (Becker a Flynn, Syntesis 1992, 1080) (1, 5,0 g, 33 mmol), etylkyanoacetátu (7,0 ml, 66 mmol) a trietylamínu (6,9 ml, 49,5 mmol) sa 3 hodiny zahrievala na 80 °C. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa toluén (250 ml). Toluénový roztok sa premyl vodou (3 x 200 ml), vysušil nad NaHCO₃ a odparil na rotačnej odparke. Zvyšok sa vysušil na olejovej výveve, čím sa získala látka 2 (4,5 g, hnedý olej, 55 %), ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

Príklad 2

Etyl 2-(5-azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl]-2-kyanoacetát (3)

Surový produkt 2 (4,5 g, 18,3 mmol) sa rozpustil v absolútnom etanole (100 ml). Roztok sa zbavil plynov prebublávaním argónom a pridala sa ľadová kyselina octová (5 ml) a Pd/C (10 %, 500 mg). Zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou cez noc, prefiltrovala sa cez vrstvu celitu, odparila na rotačnej odparke a vysušila na olejovej výveve, čím sa získala acetátová soľ požadovaného produktu. Tento zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (300 ml) a nasýtenom roztoku NaHCO₃ (150 ml). Organická vrstva sa oddelila a premyla nasýteným roztokom NaHCO₃ (150 ml x 3), vysušila nad síranom sodným a odparila na rotačnej odparke, čím sa získala látka 3 vo forme žltého oleja (4,5 g, 99 %).

Príklad 3

3-(5-Aza-2-chlórtricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-chlór-1,2,5-tiadiazol (4)

Hydrid sodný (400 mg, 60 % suspenzia v oleji, 10 mmol) sa pridal do zmesi metanol/etanol (1:1, 15 ml). Pridal sa roztok látky 3 (2,5 g, 10 mmol) v tej istej zmesi metanolu a etanolu (2 ml) a získaná reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút. Ochladila sa na 0°C a pridal sa izoamylnitrit (1,5 ml, 11 • · · · · · ··· · · • · ···· · « · 4 ·>· « • · · ···· ·· ·· · ·· ·· ·· · 21 mmol). Zmes sa miešala 10 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke a zo zvyšku sa 3 krát azeotropicky oddestilovala voda s toluénom. Zvyšok sa rozpustil v DMF (5 ml), ochladil sa na 0 °C a po kvapkách s miešaním sa pridal do chladeného (0 °C) roztoku S₂CI₂ (2,4 ml, 30 mmol) v 2 ml DMF. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 48 hodín. Reakcia sa ukončila pridaním ľadovo studenej vody (50 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na 70 °C počas 30 minút, prefiltrovala, ochladila na teplotu miestnosti a pH sa zvýšilo na bázické 4N vodným roztokom NaOH. Získaná zmes sa extrahovala toluénom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyli roztokom chloridu sodného a vysušili sa nad NaHCO3. Rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa pretlačil cez malý stĺpec silikagélu elúciou metanolom nasýteným amoniakom (5 %) v chloroforme, čím sa získala zmes izomérov 4 (800 mg, 28 %), ktorá obsahovala malé nečistoty a použila sa bez ďalšieho čistenia.

Príklad 4

3-(5-Azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-chlór-1,2,5-tiadiazol (5)

Zmes izomérov 4 (800 mg, 2,76 mmol) sa rozpustila v 50 ml etanolu a získaný roztok sa zbavil plynov prebublávaním argónom. Pridalo sa Pd/C (300 mg, 10%) a reakčná zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou 2 dni. Zmes sa prefiltrovala cez celit a katalyzátor sa premyl dichlórmetánom obsahujúcim 15% metanolu nasýteného amoniakom (200 ml). Filtrát sa odparil na rotačnej odparke a podrobil sa radiálnej chromatograf i i na chromatotrone (eluent: 5 % metanol nasýtený amoniakom v dichlórmetáne), čím sa získala zmes izomérov 5. Časť tejto zmesi sa rozdelila na svoje dve zložky 6 a 7 pomocou HPLC (C₁₈, 7 % acetonitril vo vode + 0,1 % TFA). Pseudoasymetria pre tieto dve zložky („r“ pre 6 a „s“ pre 7) bola priradená pomocou rozdielu NOE a homonukleárnych protónových COSY experimentov. Zvyšok zmesi 5 sa rozpustil v 2N vodnej HCI v metanole (5 ml) a nakoncentroval sa vo vákuu, čím sa získala svetložltá tuhá látka 8 (300 mg, 37 %).

·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ··· · • · ···· · · · · · · · • · • ·

Príklad 5

3-(5-Azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-yl)-4-alkoxy-1,2,5-tiadiazoly: Všeobecný postup

Alkoxid sodný sa pripravil pridaním NaH (35 mg, 60 % olejová suspenzia, 0,9 mmol) do príslušného alkoholu (5 ml) s miešaním. Miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti 30 minút. Do získaného roztoku alkoxidu sa pridal chlórtiadiazol 8 (25 mg, 0,08 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri 60 až 70 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (20 ml), premyl sa vodou (2 x 20 ml) a soľankou (20 ml), vysušil sa nad uhličitanom sodným a odparil na rotačnej odparke. Zvyšok sa prefiltroval cez malý stĺpec oxidu kremičitého a potom sa podrobil radiálnej chromatografii na chromatotrone elúciou 5% metanolom nasýteným amoniakom v dichlórmetáne na HPLC na reverznej fáze (YMC-pack ODS-AQ, 20 x 10 mm vnút. priem., S-5 μΜ; mobilná fáza voda a acetonitril s 0,1 % TFA), čím sa získali „r“ a „s“ izoméry, ku ktorým sa pridal metanolický HCI, čím sa získali príslušné hydrochloridové soli.

Príklad 6

3-(5-azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-metoxy-1,2,5-tiadiazoly (20 a 21)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím metanolu ako alkoholu, čím sa získala surová zmes „r“ a „s“ izomérov (10 mg, 50 %). Časť tejto zmesi sa použila na rozdelenie izomérov na HPLC (voda, acetonitril, 80:20 s 0,1 % TFA) s nasledujúcou konverziou na HCI soli, čím sa získalo 0,5 mg látky 20 a 1,3 mg látky 21.

Príklad 7

3-(5-azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-etoxy-1,2,5-tiadiazoly (22 a 23)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím etanolu ako alkoholu, čím sa získala surová zmes „r“ a „s“ izomérov (10 mg, 50 %). Časť tejto zmesi sa použila na rozdelenie izomérov na HPLC (voda, acetonitril, 75:25 s 0,1 % TFA) s nasledujúcou konverziou na HCI soli, čím sa získalo 1,5 mg látky 22 a 0,8 mg látky 23.

·· · • · ·· • · · ·· • · ···· · · • · ·· ·· · ·· ·· ·· • · ·· • ··· ·· • · · · ·· • · · ·· ·· ·· ··

Príklad 8

3-(5-azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-yl)-4-propoxy-1,2,5-tiadiazol (11a 12)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím n-propanolu ako alkoholu, čím sa získala látka 11 (12 mg) a 12 (6 mg, 71 % kombinovaný výťažok pre 11 a 12).

Príklad 9

3-(5-azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-butoxy-1,2,5-tiadiazol (11 a 14)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím n-butanolu ako alkoholu, čím sa získala látka 13 (6 mg) a 14 (2,5 mg, 33% kombinovaný výťažok pre 13 a 14).

Príklad 10

3-(5-azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-yl)-4-(cyklopropylmetoxy)1,2,5-tiadiazol (15 a 16)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím cyklopropylmetanolu, čím sa získala látka 15 (2 mg) a 16 (2 mg, 16% kombinovaný výťažok pre 15 a 16).

Príklad11

3-(5-azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-yl)-4-(2-metylpropoxy)-1,2,5-tiadiazol (17 a 18)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím izobutanolu ako alkoholu, čím sa získala látka 17 (4,6 mg) a 18 (2 mg, 26% kombinovaný výťažok pre 17 a 18).

Príklad 12

3-(5-azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-(cyklopropyletoxy)-1,2,5-tiadiazoly (24 a 25)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím cyklopropyletanolu ako alkoholu, čím sa získala látka 24 (2,2 mg) a 25 (2,7 mg, % kombinovaný výťažok pre 24 a 25).

• · ··

Príklad 13

3-(5-azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-yl)-4-(1-metylpropoxy)-1,2,5-tiadiazoly (26 a

27)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím se/c-butanolu ako alkoholu, čím sa získala látka 26 (1,3 mg) a 27 (2,4 mg, 15% kombinovaný výťažok pre 26 a 27).

Príklad 14

4-(5-Azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-yl)-4-alkyltio-1,2,5-tiadiazoly: Všeobecný postup:

3-(5-Azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-chlór-1,2,5-tiadiazol (8, 34 mg, 0,117 mmol) sa zmiešal s bezvodým uhličitanom draselným (18 mg, 0,130 mmol) a bezvodým hydrogensulfidom sodným (8 mg, 0,142 mmol). Do tejto suchej, vzduch neobsahujúcej zmesi pod argónom sa pridal bezvodý dimetylformamid (4 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 minút, po ktorých TLC neukazovala žiadny nespotrebovaný chlórtiadiazol (Rf 0,31, monitorované na analytických platničkách SiO₂ s použitím 10 % MeOH(NH₃)/CHCI₃). Zmes sa ochladila na 0 °C a pridal sa do nej príslušný 1-brómalkán (0,40 mmol). Po miešaní počas 30 minút pri 0 °C sa zmes odparila a vyčistila pomocou stĺpcovej chromatografie (neutrálny oxid hlinitý; 1 % MeOH(NH₃)/CHCI₃), čím sa získal s a r izomér.

Príklad 15

4-(5-azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-yl)-4-propyltio-1,2,5-tiadiazoly (28 a 29)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím 1-brómpropánu ako alkylbromidu, čím sa získala látka 28 (7,5 mg) a 29 (4,2 mg, 33 % kombinovaný výťažok pre 28 a 29) a 10 mg zmesi oboch látok.

Príklad 16

4-(5-Azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-etyltio-1,2,5-tiadiazol (30)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím mg látky 8 a brómetánu ako alkylbromidu, čím sa získala látka 30 (4,8 mg,

13%).

·· · ·· ·· • · · · · ·· • · · · · · ··· ·· • · ···· · · ·· · ·· · ·· · ······ ·· · ·· ····

Príklad 17

4-(5-Azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-butyltio-1,2,5-tiadiazol (31)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím 36 mg látky 8 a 1-brómbutánu ako alkylbromidu, čím sa získala látka 31 (2,6 mg, 7 %).

Príklad 18

4-(5-Azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-yl)-4-(cyklopropylmetyl)tio-1,2,5-tiadiazol (32)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím 32 mg látky 8 a cyklopropylmetylbromidu ako alkylbromidu, čím sa získala látka 32 (5,1 mg, 15%).

Príklad 19

4-(3-Azatricyklo[3,3,1,0<3,7>]non-9-yl)-3-chlór-1,2,5-tiadiazol (40)

Látka 40 bola syntetizovaná vychádzajúc z látky 39 (pozrite Bok a kol., Heterocycles 12, 343 (1979); Speckamp a koľ, Tetrahedron 27, 3143 (1971); a Bok a kol., Tetrahedron 35, 267 (1979); a Bok a kol., Tetrahedron 33, 787 (1977)) podľa rovnakej syntetickej schémy ako pri syntéze látky 8 z látky 1.

Príklad 20

4-(3-Azatricyklo[3,3,1,0<3,7>]non-9-yl)-3-alkoxy-1,2,5-tiadiazoly: Všeobecný postup

Alkoxid sodný sa pripravil pridaním NaH (15 mg, 60% olejová suspenzia, 0,4 mmol) do príslušného alkoholu (2 ml) s miešaním. Miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti 30 minút. Do získaného roztoku alkoxidu sa pridal chlórtiadiazol 40 (10 mg, 0,04 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri 60 až 70 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (20 ml), premyl sa vodou (2 x 20 ml) a soľankou (20 ml), vysušil sa nad uhličitanom sodným a odparil na rotačnej odparke. Zvyšok sa prefiltroval cez malý stĺpec oxidu kremičitého a potom sa podrobil HPLC na reverznej fáze (YMC-pack ODS-AQ, 20 x 10 mm vnút. priem., S-5 μΜ; mobilná fáza voda a acetoriitril s 0,1 % TFA), čím sa získali „r“ a „s“ izoméry, ku ktorým sa pridal metanolický HCI, čím sa získali príslušné hydrochloridové soli.

··

Príklad 21

4-(3-Azatricyklo[3,3,1,0<3,7>]non-9-yl)-3-etoxy-1,2,5-tiadiazoly (33 a 34)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím etanolu ako alkoholu, čím sa získala látka 33 (1,1 mg) a 34 (0,9 mg, 19,2% kombinovaný výťažok).

Príklad 22

4-(3-Azatricyklo[3,3,1_l0<3,7>]non-9-yl)-3-propyloxy-1,2,5-tiadiazoly (35 a 36)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím propanolu ako alkoholu, čím sa získala látka 35 (2,95 mg) a 36 (2,11 mg, 47 % kombinovaný výťažok).

Príklad 23

4-(3-Azatricyklo[3,3,1,0<3,7>]non-9-yl)-3-izobutyloxy-1,2,5-tiadiazoly (37 a 38)

Postupovalo sa podľa vyššie uvedeného všeobecného postupu s použitím butanolu ako alkoholu, čím sa získala látka 37 (2,51 mg) a 38 (1,68 mg, 47 % kombinovaný výťažok).

Príklad 24

Test mykania chvosta

Test mykania chvosta je bežne používaným zvieracím modelom pre analgéziu. Test je natoľko preukazný, že opiáty (napr. morfín) vykazujú v tomto modeli aktivitu, zatiaľ čo nesteroidné protizápalové látky, ako je napríklad ibuprofén, sú neúčinné. Ako taký je užitočným testovacím systémom na skúmanie vhodnosti nových zlúčenín na liečbu intenzívnej a chronickej bolesti.

Samice myši CD-1 vážiace 20-30 gramov boli získané z laboratórií Charles River (Wilmington, MA, USA). Použil sa komerčne dostupný merač analgézie na základe mykania chvostom (Model TF-6 Analgesia Meter, Emdie Inštrument Co., Maidens, Virginia). Zdroj sálavého tepla bol nastavený tak, že kontrolné myši mali latenciu myknutia chvostom 2 až 4 sekundy. Aby sa zabránilo poškodeniu chvosta myší, použil sa časový limit 10 sekúnd. Latencia každej myši (stredná hodnota výsledkov dvoch osobitných testov pre každý časový bod) sa získala pri čase 0 ·· · ·· ···· ··· ··· ·· • · · · · · ··· ·· • · ···· · · · · · ·♦ · • · · ······ ·· · ·· ···· (bezprostredne pred podaním), 5, 15, 30 a 60 minút po injekcii zlúčenín a percentuálny maximálny možný účinok (% MPE) sa vypočítal pomocou vzorca % MPE = [(latencia po podaní - latencia pred podaním): (časový limit - latencia pred podaním)] x 100. Výsledky sú prezentované v tabuľke 1.

Skórovanie salivácie: Salivácia bola zaznamenaná po dôkladnej vizuálnej kontrole úst zvieraťa a bola skórovaná podľa nasledujúcej stupnice: 0, žiadne známky slín v ústach zvieraťa; 1, známky slín v ústach zvieraťa ale žiadne sliny na pysku; 2, známky slín v ústach zvieraťa a na pysku. Každé zviera bolo skórované v časových bodoch 5,15, 30 a 60 minút po injekcii zlúčenín.

Telesná teplota: Pri teplote miestnosti sa do rekta myší zasunula teplotná sonda (termočlánkový teplomer typu T, BAT-10; Physitemp Inc., Clifton, NJ) do hĺbky 1,0 cm na meranie ich teploty a tá sa zaznamenala v čase 0 (pred podaním liečiva ako východisková teplota), 10, 25 a 55 minút po injekcii zlúčenín.

Sedatívny účinok: Sedatívny účinok bol zaznamenaný po dôkladnej vizuálnej kontrole zvieraťa.

Príklad 25

Viazanie klonovaných ľudských M4 nAChRs exprimovaných v bunkách CHO-K1

Na detekciu viazania klonovaných ľudských M4 mAChRs exprimovaných v bunkách CHO-K1 sa použil nasledujúci protokol.

Z buniek CHO-K1 exprimujúcich ľudské M4 mAChRs sa pripravil membránový prípravok. Alikvóty membrány sa uchovávali pri -70 ^eC do roztopenia v deň skúšky. Pre každý test sa prípravok membrány CHO-K1 M4 (približne 20 gg proteínu) inkuboval s testovanou zlúčeninou a 2,5 nM ³H-oxotremorínu M (DuPont, NEN) v 20 mM tlmivého roztoku HEPES, pH 7, v testovacom objeme 200 μΙ. Testy sa inkubovali v 96-jamkových polypropylénových platničkách počas 40 minút pri teplote miestnosti. Nešpecifické viazanie bolo určené vo vzorkách inkubovaných paralelne za prítomnosti 10 μΜ atropínu (Sigma) namiesto testovanej zlúčeniny. Inkubácie sa ukončili rýchlou vákuovou filtráciou pomocou zberača platničiek Packard cez 96-jamkové filtračné platničky Whatman GF/B vopred namočené v 0,5% polyetylénimíne. Filtračná platnička sa rýchlo premyla štyrikrát 0,2 ml • · · • *· • · ·· e · ···· · • ·· ·· · ·· • ·· • ···· • · ·· • · ·· ·· ·· • · · • ··· • ·· • · ·· • ·· ····· alikvótmi vody. Platnička sa vysušila umiestnením pod tepelnú lampu na 5 minút. Platnička sa počítala pomocou scintilačného počítača Packard po pridaní 35 μΙ scintilačnej kvapaliny Microscint 20. Dáta sa analyzovali nelineárnou regresnou analýzou.

Výsledky z tohto testu sú použité na ukázanie schopnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu viazať sa na agonistické väzobné miesto muskarínového receptora M4. Zlúčeniny, ktoré sa viažu na toto miesto, majú špecifické využitie pri liečbe bolesti, schizofrenických poruchách a kognitívnych poruchách, napríklad Alzheimerovej chorobe.

Tabuľka 3

Zlúčenina	Soľ	EDso mykania chvosta (mg/kg)	Profil vedľajších účinkov pri dávke EDso	Test ľudských M4 vCHO-KI (nM)
			Saliváda	Sedatívny účinok	Hypotermia(°C)
7	TFA	-	-	-	-	>88
9	HCI	>15	-	-	-	6,5
10	HCI	5,5	-	-	-	0,66
12	HCI	4,5	1,0	Mierny	1,0	0,74
13	TFA	-	-	-	-	10
14	HCI	>10	1,0	Mierny	2,0	3,8
16	HCI	1,4	1,6	Sedatívny účinok	1,5	<1,4
18	HCI	>5	0	Žiadny sedatívny účinok	0	-
19	-	4	-	-	-	10
21	HCI	>5	0	Žiadny sedatívny účinok	0	5,9
23	HCI	1,5	0,4	Žiadny sedatívny účinok	0,5	0,46
25	HCI	4,5	1,2	Mierny	1,5	-
27	HCI	>5	0	Žiadny sedatívny účinok	0	1,55
29		<1	0	Veľmi mierny	0,5	-
30		0,3	0.4	Sedatívny účinok	1	-
31		0,3	0,6	Žiadny sedatívny účinok	0	-
32		<1	1,2	Sedatívny účinok	<2	-
34	HCI	>2	-	-	-	4,6
36	HCI	>5	-	-	-	3,2
38	HCI	>5	-	-	-	-
42		<2	2	Sedatívny účinok	2	-

p 'Wý-tUDCj

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina s azacyklickým kruhom vzorca I vrátane jej geometrických izomérov, enantiomérov, diastereomérov, racemátov, kyselinových adičných solí a solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich prekurzory, kde Q je

X je -CH₂- -NH-, -O- alebo -S-; V, W, Y a Z sú nezávisle CH alebo N;

n a m sú nezávisle 0,1, 2, 3 alebo 4;

R¹ a R² sú v akejkoľvek polohe na azacyklickom kruhu, vrátane miesta pripojenia heterocyklu Q, a sú navzájom nezávisle vodík, -OH, halogén, -NH2, karboxy, lineárny alebo rozvetvený Ci.io-alkyl, C2-io-alkenyl alebo C2-io-alkinyl, lineárny alebo rozvetvený Ci-w-alkoxy, alebo lineárny alebo rozvetvený Ci.10alkyl substituovaný -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH2, -NHR³, -NR³R⁴, ·· · ·· ···· ··· ····· • · · · · · ··· ·· • · ···· ·· ·· · ·· · ·· · · · · · ·· ·· · ·· ····

-NO_2i -SOR³, -SO2R³, -COR³, -CO₂R³, -CONHz, -CONHR³, -CONR³R⁴ alebo

-CH=NOR³; alebo

R¹ a R² sú navzájom nezávisle fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl alebo benzyloxykarbonyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo substituovaný nasledujúcimi: halogén, -CN, Ci_i₀-alkyl, Ci-w-alkoxy alebo Ci-w-alkyltio;

R je vodík, halogén, -CN, -CHO, -OH, -OR₃, -SR³, -NH2, -NHR³, -NR³R⁴, -NO2,

-SOR³, -SO2R³, -COR³, -CO2R³, -CONH₂, -CONHR³, -CONR³R⁴ alebo

-CH=NOR³; alebo

R je fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl alebo benzyloxykarbonyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo substituovaný nasledujúcimi: halogén, -CN, Ci.₁₅alkyl, Ci_₁₀-alkoxy alebo Ci-i₀-alkyltio; alebo

R je 5 alebo 6-členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo aromatický heterocyklický kruh obsahujúci jeden až tri heteroatómy; a

R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle lineárny, rozvetvený alebo cyklický Ci_is-alkyl, C₂.i5-alkenyl, C₂.i5-alkinyl alebo ich kombinácie, alebo R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl alebo benzyloxykarbonyl, pričom každý z nich je nesubstituovaný alebo substituovaný nasledujúcimi: H, halogén, -CN, Cvis-alkyl, Ci-w-alkoxy, Ci.w-alkyltio, alebo aryl; alebo

R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle 5 alebo 6-členné nasýtené, čiastočne nasýtené alebo aromatické kruhy obsahujúce jeden až tri heteroatómy, s výnimkou prípadu, kedy m a n sú 1 a Q je pripojené na uhlíkový atóm susediaci s atómom dusíka, potom Q je iné ako fenyl, pyridín alebo pyrimidín substituovaný jedným až troma substituentmi s hodnotou sigma m väčšou ako

0, menšou ako 0 alebo 0.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde m a n sú 1 a Q je v polohe 4, 6 alebo 9, je zoskupením iným ako šesťčlenným kruhom.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde m a n sú 1, Q je zoskupením iným ako šesťčlenným kruhom.

·· ··
4.

4.
5.

5.

• · · · • ···· · · ··

Zlúčenina podľa nároku 1 , kde Q je zoskupením iným ako šesťčlenným kruhom.

Zlúčenina podľa nároku 1 , kde m a n sú 1 a zlúčenina má štruktúrny vzorec:
6.

6.
7.

7.

X je S,

Y a Z sú N a

R je OR³ alebo SR³.

Zlúčenina podľa nároku 5, kde R³ je -CH₃, -CH2CH3, -CH₂CH₂CH₃ alebo -CH₂CH(CH₃)₂.

Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich:

a) Etyl 2-(5-azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-ylidén)-2-kyanoacetát;

b) Etyl 2-(5-azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-yl]-2-kyanoacetát;

c) 3-(5-Aza-2-chlórtricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-yl)-4-chlór-1,2,5-tiad iazo I;

d) 3-(5-Azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-chlór-1,2,5-tiadiazol;

e) 3-(5-azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-metoxy-1,2,5-tiadiazol;

f) 3-(5-azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-yl)-4-etoxy-1,2,5-tiadiazol;

g) 3-(5-azatricyklo[3,3,1,1 <3,7>]dec-2-yl)-4-propoxy-1,2,5-tiadiazol;

h) 3-(5-azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-butoxy-1,2,5-tiadiazol;

i) 3-(5-azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-(cyklopropylmetoxy)1,2,5-

·· • ·· ·· ·· • • • • • · • • • • · • • • · • • ··· • • • • • ···· • · • • · • · • • • • • • • • · • • • ·· • ·· ·· ·· • · ·

tiadiazol; a

j) 3-(5-azatricyklo[3,3,1,1<3,7>]dec-2-yl)-4-(2-metylpropoxy)-1,2,5tiadiazol.
8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu s azacyklickým kruhom majúcu vzorec I vrátane jej geometrických izomérov, enantiomérov, diastereomérov, racemátov, kyselinových adičných solí a solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich prekurzory, kde Q je

Λ Y' ^sx M 1 Χ'Ύ^Ζ M t A Z Y-X 1 X-Y Y—z A+ JL Z^ R 1 w V^{< X}Y xA_zJk_R W-Y / \ 1 . v z alebo \x___/j / r ; Xje-CH₂- -NH-, -0- alebo -S-;

V, W, Y a Z sú nezávisle CH alebo N;

n a m sú nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4;

R¹ a R² sú v akejkoľvek polohe na azacyklickom kruhu, vrátane miesta pripojenia heterocyklu Q, a sú navzájom nezávisle vodík, -OH, halogén, -NH₂, • · ·· · • ·· • · ·· • · ···· · • ·· ·· · ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· •· •· •· •· ·· karboxy, lineárny alebo rozvetvený Ci.w-alkyl, C₂-io-alkenyl alebo C₂-i₀-alkinyl, lineárny alebo rozvetvený Ci.w-alkoxy, alebo lineárny alebo rozvetvený C1.10alkyl substituovaný -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH₂, -NHR³, -NR³R⁴,

-NO_2i -SOR³, -SO2R³, -COR³, -CO2R³, -CONH_2i -CONHR³, -CONR³R⁴ alebo

-CH=NOR³; alebo • R¹ a R² sú navzájom nezávisle fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl alebo benzyloxykarbonyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo substituovaný t nasledujúcimi: halogén, -CN, Ci._w-alkyl, Ci-10-alkoxy alebo Ci-io-alkyltio;

R je vodík, halogén, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH2, -NHR³, -NR³R⁴, -NO2, -SOR³, -SO2R³, -COR³, -CO2R³, -CONH_2i -CONHR³, -CONR³R⁴ alebo -CH=NOR³; alebo

R je fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl alebo benzyloxykarbonyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo substituovaný nasledujúcimi: halogén, -CN, Cm₅alkyl, Cvio-alkoxy alebo Ci-w-alkyltío; alebo

R je 5 alebo 6-členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo aromatický heterocyklický kruh obsahujúci jeden až tri heteroatómy; a

R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle lineárny, rozvetvený alebo cyklický Ci-15-alkyl, C2-i5-alkenyl, C2.15-alkinyl alebo ich kombinácie, alebo R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl alebo benzyloxykarbonyl, pričom každý z nich je nesubstituovaný alebo substituovaný nasledujúcimi: H, halogén, -CN, C^s-alkyl, Ci-i0-alkoxy, Ci-w-alkyltio, alebo aryl; alebo

R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle 5 alebo 6-členné nasýtené, čiastočne nasýtené alebo aromatické kruhy obsahujúce jeden až tri heteroatómy, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín

2-(3-pyridyl)-1 -azatricyklo[3,3,1,1³⁷]dekán,

6-(3-pyridyl)-5-azatricyklo[3,3,1,1³⁷]dekan-2-ol,

2-[5-bróm-(3-pyridyl)]-1 -azatricyklo[3,3,1,1^3,7]dekán,

2-[5-amino-(3-pyridyl)]-1 -azatricyklo[3,3,1,1^3,7]dekán,

2-[5-etoxy-(3-py ridyl)]-1 -azatricyklo[3,3,1,1³⁷]dekán,

2-[5-izopropoxy-(3-pyridyl)]-1 -azatricyklo[3,3,1,1³⁷]dekán.

·· • ·· ·· ·· * · • • • • • • • • ·· • · • · • • ··· • • • • • ···· • · • • · • · • • • • • • • • · • • • ·· • • · ·· ·· ·· ·
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 5 alebo 6 a farmaceutický prijateľný nosič.
10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 7 a farmaceutický prijateľný nosič.
11. Spôsob vyvolania analgetického účinku, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie množstva farmaceutickej kompozície s analgetickým účinkom podľa nároku 8, 9 alebo 10 cicavcovi s takou potrebou.
12. Zlúčenina s azacyklickým kruhom vzorca I vrátane jej geometrických izomérov, enantiomérov, diastereomérov, racemátov, kyselinových adičných solí a solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich prekurzory, kde Q je t

··4 • ·· • 4 4· •····· • ·4 ·· · ·· ·· • · · •*44· • · ·· • · ·4 ·· ·· • · •· · •· •· •· ·· ·

X je -CH₂-, -NH-, -O- alebo -S-;

V, W, Y a Z sú nezávisle CH alebo N; n a m sú nezávisle 0,1, 2, 3 alebo 4;

R¹ a R² sú v akejkoľvek polohe na azacyklickom kruhu, vrátane miesta • pripojenia heterocyklu Q, a sú navzájom nezávisle vodík, -OH, halogén, -NH₂₁ karboxy, lineárny alebo rozvetvený Ci-w-alkyl, C₂.₁₀-alkenyl alebo C₂-io-alkinyl, i

lineárny alebo rozvetvený Ci-w-alkoxy, alebo lineárny alebo rozvetvený C1.10alkyl substituovaný -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH2, -NHR³, -NR³R⁴, -NO2, -SOR³, -SO2R³, -COR³, -CO2R³, -CONH_2f -CONHR³, -CONR³R⁴ alebo -CH=NOR³; alebo

R¹ a R² sú navzájom nezávisle fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl alebo benzyloxykarbonyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo substituovaný nasledujúcimi: halogén, -CN, Ci-w-alkyl, Ci._w-alkoxy alebo Cí-w-alkyltio;

R je vodík, halogén, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH21 -NHR³, -NR³R⁴, -NO2, -SOR³, -SO2R³, -COR³, -CO2R³, -CONH₂, -CONHR³, -CONR³R⁴ alebo -CH=NOR³; alebo

R je fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl alebo benzyloxykarbonyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo substituovaný nasledujúcimi: halogén, -CN, Ci_₁₅alkyl, Ci-w-alkoxy alebo Ci-w-alkyltio; alebo

R je 5 alebo 6-členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo aromatický heterocyklický kruh obsahujúci jeden až tri heteroatómy; a

R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle lineárny, rozvetvený alebo cyklický Cv^-alkyl, C₂.i5-alkenyl, C₂.₁₅-alkinyl alebo ich kombinácie, alebo R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle fenyl, fenoxy, benzoyl, benzyl alebo benzyloxykarbonyl, pričom každý z nich je nesubstituovaný alebo substituovaný nasledujúcimi: H, halogén, -CN, Ci-is-alkyl, Ci-w-alkoxy, CMo-alkyltio, alebo aryl; alebo

R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle 5 alebo 6-členné nasýtené, čiastočne nasýtené alebo aromatické kruhy obsahujúce jeden až tri heteroatómy, ·· · • ·· • · ·· •····· • ·· ·· · ·· ·· •· •· •· •· ·· s výnimkou nasledujúcich zlúčenín

2-(3-pyridyl)-1 -azatricyklo[3,3,1,1^3,7]dekán,

6-(3-pyridyl)-5-azatricyklo[3,3,1,1^3,7]dekan-2-ol,

2-[5-bróm-(3-pyridyl)]-1 -azatricyklo[3,3,1,1^3,7]dekán,

2-[5-amino-(3-py r idy I)]-1 -azatricyklo[3,3,1,1³'⁷]dekán,

2-[5-etoxy-(3-pyridyl)]-1 -azatricyklo[3,3,1,1^3,7]dekán,

2-[5-izopropoxy-(3-pyridyl)]-1 -azatricyklo[3,3, 1,1^3,7]dekán, na použitie ako liečivo.
13. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
14. Zlúčenina podľa nároku 2 alebo 3 na použitie ako liečivo.
15. Zlúčenina podľa nároku 4 na použitie ako liečivo.
16. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa nároku 12 na výrobu liečiva na liečbu porúch alebo chorôb spôsobených nerovnováhou v cholinergickej funkcii.
17. Použitie podľa nároku 16, kde liečená porucha alebo choroba je vybraná spomedzi nasledujúcich: chronická alebo intenzívna bolesť, iné poruchy CNS vrátane schizofrénie, schizofreniformné stavy a kognitívne poruchy, napríklad Alzheimerova choroba.
18. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4 na výrobu liečiva na liečbu porúch alebo chorôb spôsobených nerovnováhou v cholinergickej funkcii.
19. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4 na výrobu liečiva na liečbu bolesti.
20. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa nároku 12 na výrobu liečiva na liečbu bolesti.