HUT77938A - 7-Azabiciklo[2,2,1]-heptán- és -heptén-származékok és kolinerg receptor ligandumként történő alkalmazásuk - Google Patents

7-Azabiciklo[2,2,1]-heptán- és -heptén-származékok és kolinerg receptor ligandumként történő alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUT77938A
HUT77938A HU9801527A HU9801527A HUT77938A HU T77938 A HUT77938 A HU T77938A HU 9801527 A HU9801527 A HU 9801527A HU 9801527 A HU9801527 A HU 9801527A HU T77938 A HUT77938 A HU T77938A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
compound
exo
methyl
azabicyclo
Prior art date
Application number
HU9801527A
Other languages
English (en)
Inventor
Javier Gonzalez
W. Dean Harman
Dao Fei Huang
T. Y. Shen
Original Assignee
University Of Virginia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University Of Virginia filed Critical University Of Virginia
Publication of HUT77938A publication Critical patent/HUT77938A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány 7-azabiciklo[2.2.1]-heptán és -heptén-származékokra, valamint előállításukra szolgáló eljárásokra és a vegyületek gyógyászati alkalmazására vonatkozik.
Az ópiumszármazékokat, különösen pedig a morfint rutinszerűen alkalmazzák közepes-súlyos fájdalom kezelésére. A morfinnál kevésbé hatékony szereket, például a kodeint, a vegyes agonistaantagonista ópiodiokat és a nem ópiát fájdalomcsillapító szereket, ezek közé értve a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagokat (NSAID-ket) gyakran használják enyhe-közepes fájdalom enyhítésére. Az ópiumszármazékok jól ismert mellékhatásai miatt - ilyenek például a kémiai függőség és a légzés nehézsége -, igen nagy az igény olyan nem ópiumszármazék fájdalomcsillapítók iránt, amelyek közepes-súlyos fájdalmak kezelésére alkalmasak, és amelyek legalább annyira hatékonyak, mint az ópiumszármazék fájdalomcsillapító szerek, mindazonáltal nem rendelkeznek azon súlyos mellékhatásokkal, amelyek az ópiumszármazékok adagolásakor fellépnek.
Standé és munkatársai 1992-ben beszámoltak arról, hogy hatékony nem ópiumszármazék fájdalomcsillapító szert izoláltak az Equadori mérgesbéka (Epipedobates tricolor) bőréből [lásd Spande és munkatársai, 1992., J. Am. Chem. Soc., 114, 3475-3478. A vegyület szerkezetét, tömegspektroszkópiás eljárással, infravörös spektroszkópiával és mágneses magrezonancia spektroszkópiával
85174-6051 BÉ/Pk
• · · · • · ·
-2az 1. ábrán látható exo-2-(2-klór-5-piridil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptánként határozták meg. A vegyület, amelyet epibatidinnek neveztek, az első tagja a természetben található 7-azabiciklo[2.2.1]-heptán-származékok családjának. Az epibatidint bizonyos farmakológiai vizsgálatoknak is alávetették, és azt találták, hogy a vegyület kb. 500-szor hatékonyabb, mint a morfin a Straub-farok reakció kiváltásában, és hogy ezt a hatást nem szünteti meg a naloxon nevű ópium antagonista. A forró lemezes fájdalomcsillapító hatás vizsgálatban az epibatidin kb. 200-szor olyan hatékony, mint a morfin. Azt is kimutatták, hogy az epibatidin elhanyagolható affinitással rendelkezik az ópiumszármazék receptorokhoz (a morfin affinitásának 1/8000-szerese).
Ezen adatok alapján úgy tűnik, hogy az epibatidin fájdalomcsillapító, amely nem ópium mechanizmuson keresztül hat.
1993-ban arról számoltak be a kutatók, hogy az epibatidin egy nikotin kolinerg receptor agonista (lásd Qian, C., Li, T. Shen, T.Y., Libertine, G.L., Eckman, J., Biftu, T., Ip, S.)., Az epibatidin egy nikotin fájdalomcsillapító szer (lásd European J. Pharmacology, 1993, 250(3): R-13-14, Fletcher S., Baker R., Chambers M.M., Herbert R.H., Hobbs S.C., Thomas S.R., Veerler H.M., Watt A.P., Ball R.G.). Beszámoltak az epibatidin teljes szintéziséről és abszolút konfigurációjának meghatározásáról is (lásd Totál synthesis and determination of the absolute configuration of epibatidine, J. Org. Chem., 1994, 59(7): 1771-1778, Baldio B., Daly J.W.). Számos egyéb szakcikk is foglalkozott az epibatidinnel (lásd Epibatidine. A potent analgetic and nicotinic agonist. FASEB Journal, 194, 8(4-5): A875; Mól. Pharmacol., 1994, 45:563-569; Dukat M., Damaj Μ. I. Glassco W., Dumas D., May E.I., Martin B. R., Glennon R.A.; Epibatidine: A very high affinity nicotine-receptor ligand. Medicinái Chem. Rés., 1994, 4:131139).
• · • · ·· ·· ·· · • · · · · ·ϊ· ··. ·· «
Γ -3A kolinerg receptorok nagyon fontos szerepet játszanak az izmok, a szervek és általában központi idegrendszer működésében. Bonyolult kölcsönhatások is léteznek a kolinerg receptorok és az egyéb neurotranszmitterek receptorjai, például dopamin, szerotonin vagy katekolamin működése között.
Az acetil-kolin (ACh) neurotranszmitterként szolgál valamenynyi autonóm gangliumnál, a posztganglionos paraszimpatikus idegvégződéseknél és a posztganglionos szimpatikus idegvégződéseknél működtetve a váladékkiválasztó verítékmirigyeket. Különböző ACh receptorok léteznek, az autonóm ganglionokon belüli posztganglionos neuronokon és a kapcsolódás utáni autonóm effektor helyeken. Az autonóm ganglionokon és mellékvesevelőn belüli receptorokat főként a nikotin stimulálja, ezek nikotin receptorként ismertek. Az autonóm effektor sejteken lévő receptorokat elsősorban a muszkarin alkaloidák stimulálják, ezeket muszkarin receptorként ismerjük.
Az autonóm ganglionok és vázizomzat nikotin receptorai nem homogének, mivel ezeket különböző antagonisták képesek blokkolni. Például a ő-tubokurarin hatékonyan blokkolja a nikotin reakciókat vázizomzatban, míg a hexametónium és mekamil-amin hatékonyabb a nikotin reakciók blokkolásában az autonóm ganglionokban. A nikotin kolinerg receptorokat NM illetve Nn receptornak nevezik.
A muszkarin receptorokat legalább négy alosztályba (Μ-1-től Μ-4-ig) osztják. Egy M-5 receptort emberi sejtekben klónoztak. Az M-1 receptor a központi idegrendszerben lokalizálódik és talán a paraszimpatikus gangliumban. Az M-2 receptor a nem ideg muszkarin receptor simaizomzatban, szívizomban és mirigy-epitéliumban. A muszkarin receptorok atropin adagolásával blokkolhatok. A betánkol
szelektív agonista M-2 receptorra, a pirenzepin pedig szelektív antagonista az M-1 receptorra.
Annak tükrében, hogy az epibatidin egy erős kolinerg receptor ligandum, érdeklődésre tarthat számot új, gyógyhatású 7-azabiciklo-[2.2.1]-heptán- és -heptén-származékok kidolgozása.
A találmány egyik célja tehát olyan új 7-azabiciklo-[2.2.1]-heptán- és -heptén-származékok kidolgozása, amelyek fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és egyéb gyógyászati hatással rendelkeznek.
A találmány további célja olyan vegyületek kidolgozása, amelyek kolinerg receptor ligandumok.
A találmány további célja olyan vegyületek kidolgozása, amelyek a muszkarin és nikotin receptorok agonistái és antagonistái.
Az is a találmány célja, hogy új, fájdalom kezelésére alkalmas eljárásokat találjunk.
A találmány további célja olyan készítmények és eljárások kidolgozása, amelyek kognitív idegrendszeri és mentális rendellenességek, valamint olyan egyéb rendellenességek kezelésére alkalmasak, amely rendellenességekre a csökkent vagy megnövekedett kolinerg működés jellemző.
A találmány tárgya (I) általános képletű 7-azabiciklo-[2.2.1]-heptán- és -heptén-származékok, ahol
R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, beleértve a metilcsoportot, hidroxi-alkil-csoport, például CH2OHcsoport, alkoxi-alkil-csoport, például -CH2OCH3-csoport, alkil-tio-alkil-csoport, például -CH2SCH3-csoport, alkil-amino-csoport, például -CH2NH2-csoport, alkil-amino-alkil- vagy alkil-amino-dialkil-csoport, például CH2NH(CH3) vagy CH2N(CH3)2csoport, alkoxicsoport, például -OCH3-csoport, karbo-alkoxi-, • · · ·
-5például karbo-metoxi-csoport, allil-, aril-, valamint tio-alkilcsoport, például -SCH3-csoport;
R3, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, beleértve a metilcsoportot, hidroxi-alkil-csoport, például CH2OH-csoport, alkoxi-alkil-csoport, például -CH2OCH3csoport, alkil-tio-alkil-csoport, például -CH2SCH3-csoport, alkilamino-csoport, például -CH2NH2-csoport, alkil-amino-alkil- vagy alkil-amino-dialkil-csoport, például CH2NH(CH3) vagy CH2N(CH3)2-csoport, alkoxicsoport, például -OCH3-csoport, tioalkil-csoport, például -SCH3-csoport; halogénatom, például klóratom, fluoratom, halogén-alkil-csoport, például CF3-csoport, NH2-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport, például -N(CH3)2 vagy -NHCH3-csoport, gyűrűs dialkil-amino-csoport, például
—N
/\ —N N-CH3 \_Z
-N N-CH2CH2OH \_/ amidin, gyűrűs amidin, beleértve a következő két csoport:
N
IN
H valamint ezek N-alkil-származékai,
-CO2H-, C02-alkil-csoport, például -CO2CH3-csoport, -C(O)-alkil-csoport, például -C(O)CH3-csoport, -CN-, -C(O)NH2-,
-6-C(O)NH(alkil)-, -C(O)N(alkil)-, például -CO)N(CH3)2-csoport, allil-, -SO2-(alkil)-, -SO2-aril-csoport, például -SO2(C6H5)csoport, -S(O)-alkil-, -S(O)-aril-, aril-, heteroaril- vagy általános képletű csoport,
R5 és R6 együtt jelenthet alkilidén- vagy halogén-alkilidén-csoportot, például -CH2- vagy -CF2-csoportot; epoxid(-O-), episzulfid(-S-), imino(-N(alkil)- vagy -N(H)-) csoportot vagy kondenzált arilvagy heteroarilgyűrűt, például kondenzált fenilgyűrűt;
R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, például CH3-csoport, alkenilcsoport, például -CH2-HC=CH2-csoport, hidroxi-alkil-, például -CH2-OH-csoport, alkoxi-alkil-, például -CH2-O-(alkil)-csoport, alkil-amin-, például -CH2NH2-csoport, karboxilát-, C(O)Oalkil-csoport, például CO2Me-csoport; C(O)Oaril-, C(O)Oheteroaril-, COOaralkil-csoport, -CN-csoport, -NHC(O)R12-, -CH2NHC(O)R12-, Q-, C(O)Q-, -alkil-(Q)-, -alkenil-(Q)-, -alkinil-(Q)-, -O-(Q), -S-Q-, -NH-Q- vagy -N(alkil)-Qcsoport;
R2 és R3 együttes jelentése lehet -C(O)-NR®-C(O)- vagy CH(OH)-N(R®)-C(O)- általános képletű csoport, ahol R8 jelentése alkil-, arilcsoport, például fenil- vagy heteroarilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, például CH3 vagy CH2CH3-csoport, egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, például CH2CH2CI-csoport; -CH2-(cikloalkil)-csoport, például -CH2-ciklopropil-csoport; -CH2CH=CH2-csoport, -CH2CH2(C6H5)-csoport, hidroxi-alkil-csoport, például CH2CH2OH-csoport, alkil-amino-(alkil)2-csoport, például r
7CH2CH2N(CH3)2 csoport, alkoxi-alkil-, alkil-tioalkil-, aril-, dialkilcsoport, amely kvaterner ammóniumcsoportot alkot, például
N(CH3)2
A
N- (Re) —C—H
N-(R9) -C—alkil
N—(Rg) II k 97 —C—aril n-(R9)
-c—0-(alkil) n—(Rg)
-C—N—N(R9)2
H
N—(Rg)
II
-C-NHY'
N~(Rg)
II
-C—S—(alkil) rövidszénláncú alkil -csoport, vagy
N.
Z —(CH2O)o —P-R10 Ru z
—(CH2)NR9—p—r10 Ru
Z
II —P—R-io Rl1
(CH2O)o —s-R10 —CH2OCC(CH3)3 ΐ V —CH2OC—aril —CH2OC—alkil csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
Y jelentése CN-, NO2-, alkil-, OH-, -O-alkil-csoport,
- 8 Z jelentése oxigénatom vagy kénatom,
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül -0-, -OH-, -O-alkil-, -Ο-aril-, -NH2-, -NH(alkil)-, -N(alkil)2-, -NH(aril)- vagy -N(aril)2csoport,
R12 jelentése alkil-, aril-, alkaril-, aralkil-, heteroaril-, alkenil-, alkinilvagy heteroaral ki leső port,
Q jelentése
• · · · ·
- 10•·· ·· ··
- 12H
I
Η
- 13csoport, ahol a Q csoport adott esetben 1-3 W szubsztituenssel helyettesítve van, és
W jelentése alkil-, például metilcsoport, halogénatom, például klóratom vagy fluoratom, aril-, heteroaril-, hidroxil-, alkoxi-, például metoxicsoport, SH-csoport, tioalkil-, például -SCH3-csoport, -SO(alkil)-, például -SOCH3-csoport, -SO2alkil-, például -SO2CH3-csoport, -OCH2CH=CH2, -OCH2(C6H5), CF3, CN, alkilén-dioxi-, például metilén-dioxi-csoport, -CO2H, -CO2-alkil-, például -CO2CH3, -OCH2CH2OH, -NO2i -NH2i -NH(alkil)-, például -NHCH3-csoport, -N(alkil)2-, például -N(CH3)2-csoport, -NHC(O)alkil-, például -NHC(O)CH3-csoport, -SO2CF3 vagy -NHCH2aril-, például -NHCH2(C6H5)-csoport, C(O)alkil-, -C(O)aril-, -C(O)aralkil-, -C(O)alkaril-, -C(O)heteroaril-csoport, -P(O)2OM+ általános képletű csoport, amelyben M jelentése valamely gyógyszerészetileg elfogadható kation, és ahol — adott esetben kettős kötést jelöl.
Az egyik változatban Q egy metil szubsztituenssel rendelkezik. Ezek a vegyületek kolinerg receptor ligandumok, és ezért nikotin vagy muszkarin agonistaként vagy antagonistaként hatnak. A vegyületek ennél fogva használhatók kognitív, idegrendszeri és mentális rendellenességek kezelésére, továbbá olyan egyéb rendellenességek kezelésére, amelyekre a csökkent vagy megnövekedett kolinerg működés jellemző.
A kiválasztott vegyületek szelektivitása a különböző receptor altípusokkal szemben könnyen meghatározható rutin in vitro és in vivő farmakológiai vizsgálatokkal, amelyek szakember számára ismertek és amelyeket a későbbiekben részletesen ismertetünk. Várható, hogy a receptor altípus szelektivitás a 7-aza-norbornán vagy -norbornén gyűrűn lévő szubsztituensektől függ.
- 14···· ··· ·
Azoknak a vegyületeknek, amelyek nikotin receptor agonistaként hatnak, centrális vagy perifériális fájdalomcsillapító hatásuk vagy gyulladásgátló hatásuk van, ezért emlősnek, beleértve az embert is, fájdalom és gyulladásos megbetegedések kezelésére adagolható. Ismertetünk egy fájdalom kezelésére szolgáló eljárást, amely abból áll, hogy a vegyületből vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sójából vagy származékából, vagy ezek keverékéből hatékony mennyiséget adagolunk a fájdalomcsillapító kezelésre szoruló betegnek, adott esetben gyógyszerészetileg alkalmazható vivő- vagy hígítószerben.
A következőkben röviden ismertetjük az ábrákat.
Az 1. ábra az epibatidin, vagyis az exo-2-(2-klór-5-piridil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptán kémiai szerkezetét mutatja be.
A 2a. és 2b. ábra sematikusan ábrázolja a hatóanyag előállítására szolgáló eljárásokat egy N-(elektronvonzó szubsztituenssel helyettesített)-pirrol és egy aril-szulfonil-(adott esetben aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált)-acetilén Diels-Alder reakciójával.
A 3. ábra a 7-aza-2-[oxazol és oxadiazol]-biciklo[2.2.1]heptán előállítását mutatja be sematikusan exo-2-karbometoxi-7-metil-7-azanorbornánból.
A 4. ábra 7-aza-2-[heterociklus]-biciklo[2.2.1]heptán előállítását mutatja be sematikusan exo-2-ciano-7-metil-7-azanorbornánból.
Az 5. ábrán az exo-2-karbometoxi-7-metil-7-azanorbornán és az exo-2-ciano-7-metil-7-azanorbornán átalakulását ábrázoljuk 7-metil-7-aza-2-(metil-amino és metil-acetamido)-biciklo[2.2.1 ]heptánná.
A 6. ábrán 7-metil-7-aza-2-[izoxazolil]-biciklo[2.2.1]heptán előállítását mutatjuk be.
• · · ·
- 15* ·» ··· ···
A következőkben a találmányt részletesen ismertetjük.
I. Megadjuk a leírásban használt definíciókat
Alkilcsoporton a leírásban telített, egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs (vagy ezek kombinációja), 1-10 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk, ezek közül példaként a következőket említjük; metil-, etil-, propil-, izopropil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, ciklopentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, ciklohexil-, 3-metil-pentil-, 2,2-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, heptil-, oktil-, nonil- vagy decilcsoport.
Rövidszénláncú alkilcsoporton a leírásban 1-6 szénatomos telített, egyenes, elágazó vagy gyűrűs (5-6 szénatom esetében) szénhidrogéncsoportot értünk, ezek közül példaként a következőket említjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- izobutil-, terc-butil-, ciklopropil-metil-, pentil-, ciklopentil-, ciklobutil-metil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, ciklohexil-, 3-metil-pentil-, 2,2-dimetil-butil- vagy 2,3-dimetil-butil-csoport.
Alkil-amino-csoporton olyan aminocsoportot értünk, amely egy alkil szubsztituenssel rendelkezik.
Alkinilcsoporton a leírásban 2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, legalább egy hármas kötést tartalmazó szénhidrogéncsoportot értünk.
Rövidszénláncú alkinilcsoporton a leírásban 2-6 szénatomos alkinilcsoportot értünk, ezek közül példaként acetilenil- és a propinilcsoportot említjük.
Arilcsoporton fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, halogén-alkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, metilén-dioxi-, ciano-, C(O)rövidszénláncú alkil-, karboxi-, CO2alkil-, amid-, amino-, alkil-amino»»
-16vagy dialkil-amino-csoport, ahol az arilcsoport legfeljebb háromszorosan szubsztituálva is lehet.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk.
Aralkilcsoporton olyan arilcsoportot értünk, amely alkilcsoporttal szubsztituálva van.
Alkarilcsoporton olyan alkilcsoportot értünk, amely arilcsoporttal szubsztituálva van, példaként a benzil-, szubsztituált benzil-, fenetil-, szubsztituált fenetilcsoportot említjük, ahol a szubsztituensek jelentése ugyanaz, mint fentebb az arilcsoportok esetén.
Heteroaril- vagy heteroaromás csoporton a leírásban olyan aromás csoportot értünk, amely az aromás gyűrűben legalább egy kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz. Példaként, bár nem kizárólag a következőket említjük: furil-, piridil-, pirimidil-, tienil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazinil-, benzofuranil-, kinolil-, izokinolil-, benzotienil-, izobenzofuril-, pirazolil-, indolil-, izoindolil-, benzimidazolil-, purinil-, karbazolil-, oxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, 1,2,5tiadiazolil-, izooxazolil-, pirrolil-, pirazolil-, kinazolinil-, piridazinil-, pirazinil-, cinnolinil-, ftalazinil-, kinoxalinil-, xantinil-, hipoxantinil-, pteridinil-, 5-azacitidinil-, 5-azauracilil-, triazolopiridinil-, imidazolopiridinil-, pirrolo-pirimidinil- és pirazolo-pirimidinil-csoport.
Szerves vagy szervetlen anionon olyan szerves vagy szervetlen csoportot értünk, amely negatív töltéssel rendelkezik, és amelyet egy só negatív részeként lehet használni.
Gyógyszerészetileg elfogadható kationon olyan szerves vagy szervetlen csoportot értünk, amely pozitív töltéssel rendelkezik, és amelyet egy gyógyhatású szerrel együtt, például egy sóban ellenionként alkalmazva lehet adagolni.
Enantiomer szempontból dúsított készítmény vagy vegyület kifejezésen olyan készítményt vagy vegyületet értünk, amely lég• 9 *
- 17*<·« «· alább 95 %, általában 98, 99 vagy 100 tömeg%-ban a vegyület egyetlen enantiomerjéből áll.
A gyógyszerészetileg aktív származékon olyan vegyületet értünk, amely az egyénnek történő adagolás után képes közvetlenül vagy közvetett úton a találmány szerinti vegyületet leadni.
Bipolarofil kifejezésen olyan vegyületet vagy vegyületrészt értünk, amely egy bipoláros egységgel reagálva ciklo-addíciós terméket alkot.
A dienofil kifejezés olyan vegyületet vagy vegyületrészt jelent, amely egy diénnel reagálva cikloaddíciós terméket alkot.
A leírásban a η kifejezés egy telítetlen vegyület pi-orbitális komplexét jelenti egy fémmel, ahol a η utáni szám a fémhez kapcsolódó sp2 szénatomok számára utal.
A leírásban az elektronvonzó szubsztituens olyan szubsztituensre vonatkozik, amely az elektronsűrűséget attól a molekularésztől, amelyhez kapcsolódik, indukció vagy rezonancia révén vonzza. A szerves szintézisben jártas szakember nagyon sok féle elektronvonzó szubsztituenst ismer.
II. Néhány példa a hatóanyagokra
A találmány szerint (I) általános képletű 7-azabiciklo-[2.2.1]-heptán- és -heptén-származékokat állítunk elő, amelyek kolinerg receptor ligandumok. Ezek a vegyületek általában nikotin vagy muszkarin receptor agonistaként vagy antagonistaként hatnak. A vegyületek kognitív, idegrendszeri és mentális rendellenességek kezelésére, továbbá egyéb olyan rendellenességek kezelésére használhatók, amelyekre megnövekedett vagy csökkent kolinerg működés jellemző.
* » ·».
• * ··· • · · • «· ··
- 18Néhány vegyület központi és perifériás fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló hatással rendelkezik, ezért emlősnek, beleértve az embert is, fájdalom és gyulladás kezelése céljából adagolható. Ismertetünk olyan fájdalomkezelő eljárást is, amely abból áll, hogy a fájdalom csökkentő terápiát igénylő betegnek adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy vivőanyagban hatékony mennyiségű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sóját vagy származékát vagy az említettek keverékét adagoljuk.
A 7-azabiciklo-[2.2.1]-heptán- és -heptén-származékok számozását a következőképpen végezzük. Lásd (1sz) képlet.
A találmány szerinti 7-azabiciklo-[2.2.1]-heptán- és -hepténszármazékok többféle sztereokémiái konfigurációban létezhetnek. Amint már említettük, a vegyületeket Diels-Alder cikloaddíciós reakcióval állítjuk elő egy dienofil és egy pírról reakciójával, vagy a DielsAlder reakció egy változatával, amely abból áll, hogy egy dipolarofil vegyületet egy pentaammin-ozmium(ll)-vel aktivált pirrollal reagáltatjuk. A cikloaddíciós reakció átmeneti állapotában két lehetséges relatív orientációja létezik a diénnek vagy dienofilnek, ezeket endo és exo néven nevezzük. Endo konfiguráció alakul ki, amikor a dienofilben (vagy dipolarofilben) egyéb telítetlen csoportok közel vannak a kialakuló diénben lévő kettős kötéshez. Exo konfiguráció alakul ki, mikor a dienofilben (vagy dipolarofilben) lévő egyéb telítetlen csoportok távol vannak a diénben a kialakuló kettős kötéstől. A szénatomok szubsztituensei függvényében az endo és exo orientációk különböző sztereoizomereket eredményezhetnek.
A 2-es, 3-as, 5-ös és 6-os helyzetű szénatomok a 7-azabiciklo-[2.2.1]-heptán-származékokban, valamint a 2-es és 3-as vagy 5-ös és 6-os szénatomok a 7-azabiciklo-[2.2.1]-heptén-származékokban királisak, ha különböző szubsztituenseket hordoznak. Ha a
- 19molekulában a szénatomok közül legalább egy királis, akkor az aszimmetrikusan szubsztituált biciklusos vegyületek egy vagy több diasztereomer pár formájában léteznek. A találmány szerinti hatóanyagokban lévő R csoportok ugyancsak tartalmazhatnak királis szénatomokat, következésképpen optikailag aktív centrumokat.
Néha azt tapasztaljuk, hogy valamely biológiailag aktív vegyületnek egyik vagy másik enantiomerje aktívabb és talán kevésbé toxikus, mint ugyanazon vegyület másik enantiomerjei. Ezeket az enantiomer gazdag vegyületeket előnyben részesítjük embernek vagy más betegnek történő gyógyszerészeti adagolásnál.
A szakember az ismertetett vegyületek enantiomerjeit könnyel el tudja választani ismert eljárásokkal, és meg tudja határozni az izolált enantiomerek biológiai aktivitását az itt ismertetett vagy egyébként ismert eljárások segítségével. A vegyület optikai feldúsulása királis NMR eltolódási reagensekkel, polarimetriás eljárással vagy királis HPLC eljárással határozható meg.
A rezolválás ismert módszerei között számos fizikai és kémiai eljárás található. Mivel például a vegyület rendelkezik egy bázisos aminnal (N7), reagáltathatjuk egy királis savval, és így olyan diasztereomer sókat kapunk, amelyek lényegesen eltérő oldódási tulajdonságokkal rendelkezhetnek. A királis savak közül példaként megemlítjük az almasavat, mandulasavat, dibenzoil-borkősavat, 3-bróm-kámfor-B-szulfonsavat, a 10-kámforszulfonsavat, a di-p-toluoil-borkősavat és a (-)-mentil-klór-formiátot. Hasonlóképpen a szabad amin vagy hidroxilcsoport molekulán belüli acilezése egy királis sav segítségével szintén olyan diasztereomer amid vagy észter képződést eredményez, amely fizikai tulajdonságaiban elegendően eltér ahhoz, hogy el lehessen választani. Enantiomer-tiszta vagy dúsított vegyületet kaphatunk úgy is, hogy a racém keveréket kromatográfiás oszlo-20pon engedjük át, amely királis elválasztásra alkalmas, ilyenek például a Rainin Corporation által forgalmazott ciklodextrinhez kötött kolonnák.
A 7-azanorbornán-származékok enantioszelektív szintéziséhez királis benzilezett pírról komplexeket, például [Os(NH3)5 (2-(ArRHC-(pirrol)))]2+)-t is alkalmazhatunk.
A következőkben néhány találmány szerinti vegyületet megnevezünk. Ezek azonban csak a találmányt illusztráló példák, semmiképpen sem lehet ezeket az oltalmi kör korlátozására használni.
(A) Epibatidin izomerek:
1- 7-aza-2-exo-(2-klór-5-piridil)-biciklo[2.2.1 ]-heptán és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például a hidrokloridsója; l-7-aza-2exo-(2-klór-5-piridil)-biciklo[2.2.1 ]-heptán és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például a hidrokloridsója:
d és l-7-aza-2-enc/o-(2-klór-5-piridil)-biciklo[2.2.1]-heptán és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például hidrokloridsója;
(B) 7-aza-biciklo[2.2.1]-heptán-származékok d és I enantiomerjei, amelyek a következő szubsztituenseket tartalmazzák:
7-metil-, 7-allil-, 7-ciklopropil-metil-, 7-ciklobutil-metil-, 7-fenetil-, 7-hidroxi-etil-, 7-metoxi-etil-, 7-metiI-tio-etil-, 7-dimetil-amino-propil-, 7-formamidinil-, 7-(2-klór-etil)-, 7-dinátrium-foszfát- és 7-(4-metoxi-benzil)- szubsztituensek kombinációja 2-exo-(2-klór-5-piridil)- szubsztituenssel:
2- exo-(3-piridil)-, 2-endo-(3-piridil)-, 7-metil-2-exo-(3-piridil)-, 7-ciklopropil-metil-2-exo-(3-piridil)-, 7-fenetil-2-exo-(3-piridil)-;
2-exo-(4-piridil)-, 7-metil-2-exo-(4-piridil)-, 7-allil-2-exo-(4-piridil)-, 7-ciklopropil-metil-2-exo-(4-piridil)-, • ·
-21 2-exo-(3-klór-4-piridil)-, 7-ciklopropil-metil-2-exo-(3-klór-4-piridil)-, 7-fenetil-2-exo-(3-klór-4-piridil)-2-exo-(2-klór-3-piridil)-, 2-exo-(2-klór-4-piridil)-,
2-exo-(2-fluor-5-piridil)-, 2-exo-(2-metoxi-5-piridil)-, 2-exo-(2-metil-tio-5-piridil)-, 2-exo-(2-metÍI-5-piridil)-, 2-exo-(2-dimetil-amino-5-piridil)-, 2-exo-(2-hidroxi-5-piridil)- és ezek 7-ciklopropil-metil-származékai;
Az exo és endo izomerjei a következő származékoknak:
2-fenil-, 2-(3-klór-fenil)-, 2-(3-dimetil-amino-fenil)-, 2-(3-trifluor-metil-fenil)-, 2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-, 2-(4-fluor-fenil)-, 2-(4-hidroxi-fenil)-, 2-(4-metil-tiofenil)-, 2-(4-metil-szulfonil-fenil)-, 2-(3,5-difluor-fenil)-, 2-(2-klór-fenil)-, 2-(2-naftil)-, 2-(7-metoxi-2-naftil)-, 2-(5-klór-2-tienil)-, 2-(klór-5-tiazolil)-, 2-(4-pirimidil)-, 2-(2-klór-5-pirimidil)-, 2-(5-klór-2-piridazinil)-, 1-(1,2,5-tiadiazol-3-il)-, 2-(5-dimetil-amino-2-furil)-, 2-(5-indolil)-, 2-(5-fluor-3-indolil)-, 2-(5-metoxi-3-indolil)-, 2-(4-klór-benzil)-, 2-(5-klór-3-piridil-metil)-,2-(4-piridil-metil)-, 2-nikotinil-, 2-(6-klór-nikotinil)-, 2-izonikotinil-, 2-(3-klór-izonikotinil)-, 2-(4-klór-benzoil)-, 2-(4-dimetiI-amino-benzoil)-, 2-(3,4-dimetoxi-benzoil)- és ezek 7-metil-, 7-ciklopropil-metil-, 7-allil- és 7-fenetil-származékai.
(C) Az 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os helyzetben a következőkben felsorolt szubsztituenseket tartalmazó 7-aza-2-(2-klór-5-piridil)-biciklo[2.2.1 ]-heptán exo és endo-izomerjei:
1- vagy 4-metil-, 1- vagy 4-hidroxi-metil-, 1- vagy 4-metoxi-metil-, 1- vagy 4-karbometoxi-, 1-vagy 4-allil-, 1-vagy 4-benzil-, 1vagy 4-(4-fluor-benzil)-, 1- vagy 4-(4-metoxi-benzil)-, 1,4-dimetil-,
1,4-bisz(hidroxi-metil)-, 1,4-bisz(metoxi-metil)-, 1,6- vagy 4,5-butilidén;
• · ·
-22Endo- vagy exo-3-metil-, 3-hidroxi-metil-, 3-metoxi-metil-, 3karbometoxi-, 3-karboxi-, 3-karbamil-, 3-ciano-, 3-acetil-, 3-amino-metil-, 3-dimetil-amino-metil-, 3-metil-tiometil-, 3-fenil-szulfonil-,
3-metánszulfonil-, 3-benzil-, 3-allil-, 3-ciano-1,4-dimetil-, 3-hidroxi-metil-1,4-dimetil-, 3-metoxi-metil-1,4-dimetil-, 3-metil-tiometil-1,4-dimetil-, 5,6-bisz(trifluor-metil)-, 5- vagy 6-metoxi-, 5- vagy 6-metil-, 5,6-dimetil-, 5,6-dikarbometoxi-, 5,6-bisz(hidroxi-metil)-, 5,6-bisz-(metoxi-metil)-, 5- vagy 6-klór-, 5- vagy 6-hidroxi-, 5,6-dehidro-, 5,6-dehidro-1,4-dimetil-, 3,3-dimetil-, 2-metil-, 2,3-dimetil-, 5,6-metilén-;
valamint ezek megfelelő 7-metil-, 7-ciklopropil-metíl-, 7-aIlil-, 7-fenetil- és 7-(4-fluor-fenil)-származékaik.
(D) 7-Aza-2-(2-klór-5-piridil)-biciklo[2.2.1 ]hep-2-én és 7-metil-, 7-allil-, 7-ciklopropil-metil-, 7-fenetil- és 7-(4-metoxi-fenil)származékai és a megfelelő 1,4-dimetil-, 1- vagy 4-metil-, 5,6-dimetil- és 5,6-bisz(trifluor-metil)-analógok.
(E) Benzo[5a,6a]epibatidin és N-metil-származéka, 2,3-dehidro-epibatidin, 5,6-bisz(trifluor-metil)-deklór-epibatidin, 2-karbometoxi-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán, 2-ciano-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1 Jheptán, transz-2,3-bisz-karbometoxi-7-azabiciklo[2.2.1 ]-heptán, exo-2-amino-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán, exo-2-(1 pirrolil-métil)-7-métil-7-azabiciklo[2.2.1 ]heptán, exo-2-hidroxi-metil-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán, exo-2-hidroxi-metil-7-metil-2-azabiciklo[2.2.1 ]heptán.
(F) exo-2-acetamido-metil-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán, exo-2-benzamido-metil-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1 ]heptán, N-[exo-2-(7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]-heptil)-metil]-N1-fenil-karbamid, exo-2,5'-(3'-metil-r,2',4'-oxadiazolil)-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán, exo-2,5'-(3'-metil-1', 2' ,4'-oxad i azol i l)-1,4-d i meti I l-7-aza bici klo[2.2.1 ]-heptán, endo-2,5'-(3'-metil-r,2',4'-oxadiazolil)-1,4-dimetill-7-23azabiciklo[2.2.1 ]-heptán, exo-2,5'-(3'-[4'-metoxi-fe n i I] -1 ',2',4'oxadiazolil)-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán, endo-2,2'-(5'-metil-1 ',3',4'-oxadiazolil)-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán, exo-2,2'-(5'-metil-r,3',4'-oxadiazolil)-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán, 2-karbometoxi-7-(3',5,-dimetil-benzil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptán, 2-karbometoxi-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán,(+/-)-(exo)-7-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptán-2-on, (+/-)-7-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-7-azabiciklo[2.2.1 ]heptán-2-iIidéη, (+/-)-(exo)-(1,1 -dimetil-etoxi-karbonil)-2-hidroxi-metil-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán, (+/-)-(exo)7-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-2-formil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán, (+/-)-(exo)-2-[1 *-(2', 2'-d i b róm-1 ’-eten i l)]-7-( 1,1 -dimetil-etoxi-karbonil)-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán, (+/-)-(exo)-2-(1 ’-etinil)-7-(1,1 -dimetil-etoxi-karbonil)-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán, (+/-)-7-(dimetil-etoxi-karbonil)-2-[5'-(3'-metil)-izoxazolil]-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán, 2-[5'-(3'-metil)-izoxazolil]-7-azabiciklo[2.2.1]heptán, (+/-)-(exo)-7-(metoxi-karbonil)-2-(2'-kinolil)-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán, (+/-)-(exo)-2-(2'-kinolil)-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán, (+/-)-(exo)-7-metil-2-(2'-kinolil)-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán, 2-(5'-oxazol)-7-metil-7-azanorbornán, 2-(r,3',4'-oxadiazol)-7-metil-7-azanorbornán, 2-(tetrazol)-7-metil-7-azanorbornán, 2-(imidazol)-7-metil-7-azanorbornán, 2-(benzopirimidinon)-7-metil-7-azanorbornán, 2-(acil-amino)- 7-metil-7-azanorbornán és 2-(acil-amino-metil)-7-metil-7-azanorbornán.
III. A következőkben néhány eljárást ismertetünk adott esetben szubsztituált 7-azabiciklo[2.2.1 jheptán és -heptén-származékok előállítására
A) Az alábbiakban a 7-azabiciklo[2.2.1 jheptán vagy -heptén gyűrű rend szer előállítását ismertetjük pirrolokból penta-amin-ozmium(ll) komplexeken keresztül.
-24Felismertük, hogy 7-azabiciklo[2.2.1]heptán és -hepténszármazékok előállíthatok úgy, ha egy dipolarofil vegyületet egy adott esetben szubsztituált pirrollal reagáltatunk, amelyet előzetesen pentaamin-ozmium(ll)-vel komplexbe vittünk.
Ebben a reakcióban bármely olyan dipolarofil vegyület használhatók, amely a pentaamin-ozmium(ll)-pirrol komplexszel reagál, és a reakcióban adott esetben szubsztituált 7-azabiciklo[2.2.1]-heptén keletkezik, amely könnyen átalakítható a megfelelő 7-azabiciklo-[2.2.1]heptánná. Az ilyen dipolarofil vegyületek közül megemlítjük azokat, amelyek Z1-C=C-Z2 szerkezetűek, ahol Z1 és Z2 jelentése egymástól függetlenül elektronvonzó csoport, például, de nem kizárólag észter, nitril, keton, aldehid, amid, NO2, szulfon, anhidrid, CF3, piridíniumsó, például CO(alkil-, aril- vagy heteroaril)-csoport, C(O)H, CO2-(alkil-, aril- vagy heteroaril)-csoport, SO2-(alkil-, aril- vagy heteroaril)-csoport, vagy ahol Z1 és Z2 együtt (CO)2O vagy (CO)2N csoportot alkot Az ilyen konkrét vegyületek közül példaként az Nmetilezett és 6-helyzetben karboxilezett piridil-akrilátokat, alkil-akrilátot, alkil-metakrilátot, piridilcsoporttal helyettesített vinil-szulfonokat, akril-nitrileket, anhidrideket, maleimideket, a-metilén-8-butiro-laktont, maleátot és fumarátot említjük.
Analóg módon bármely olyan adott esetben szubsztituált pírról is használható, amely a pentaamin-ozmium(ll)-vel történő komplexbe vitelkor a dipolarofil vegyülettel reagál. A megfelelő pirrolok közül példaként a 2-dialkil-pirrolokat, a 2-alkil-pirrolokat, 1 -alkil-pirrolokat,
3,4-dialkil-pirrolokat, a pirrolt, az 1-es helyzetben szililezett pirrolt, az 1-, 2- vagy 3-alkoxi- vagy -amino-pirrolt, a 2,3-dialkoxi-pirrolt, a 2,5-dialkoxi-pirrolt és a 3,4-dialkoxi-pirrolt említjük.
Amint az 1. reakcióvázlatról látható, könnyen képződik komplex a pirrol és a pentaamin-ozmium(ll) π-bázis között, amely utóbbi-25ban az ozmium a heterociklusos csoportot a C2 és C3 helyzeten keresztül koordinálja. 20 °C-on ez a komplex egyensúlyban van azzal az izomerjével, amelyben a fém a C3 és C4 helyzeten keresztül kapcsolódik. Habár a 3,4-η alak csak egy kisebbségben lévő komponens (áGízo>3 kcal/mól), ebben az alakban a fém koordináció a pírról többi részén azometin-iliddé alakítja [R2C+-N(R)-C-R2 θ R2C=N+(R)-C'R2], és ezáltal jelentősen megnöveli a ligandum azon hajlamát, hogy egy 1,3-dipoláros cikloaddíció menjen végbe megfele lő dipolarofilekkel.
Az 2. reakcióvázlaton tehát r|2-pirrol-komplex dipoláros cikloaddícióját mutatjuk be dipolarofilekkel, a reakcióelegyon Os(ll) = [Os(NH3)5] (OTf)2.
A keletkező 7-azabiciklo[2.2.1]hept-5-én ligandum instabil a cikloreverzióval szemben, de a fém koordináció nagymértékben stabilizálja a komplexet, és ezáltal lehetőséget teremt a reakcióképes csoportok átalakítására, miközben a biciklusos szerkezet érintetlen marad. Például a norbornén vázon a 2-es vagy 3-as helyzetben lévő elektronvonzó csoportokon származékokat képezhetünk, és így nagyon sokféle reakcióképes 7-azonorbornént kapunk. Például a 2. reakcióvázlaton bemutatjuk, hogy a (2) exo-karbonil-cikloaddukt komplexet, amelyet 2,5-dimetil-pirrolból egyedényes eljárással állítunk elő, a megfelelő alkohollá redukálunk, és oxidációval megbontjuk a komplexet, így a viszonylag nehezen előállítható 3 5-hidroxi-metil-7-azanorbornént tudjuk előállítani.
A 2. reakcióvázlaton tehát 5-helyzetben szubsztituált 7-azanorbornént állítunk elő, a reakcióvázlaton Os(ll) = [Os(NH3)5] (OTf)2, DMAc = Ν,Ν-dimetil-acetamid, Otf = CF3SO3.
Ezt a módszert használhatjuk az epibatidin gyűrűrendszer kialakítására, ha dipolarofil vegyületként egy 3-vinil-piridin-származé• ·
-26kot használunk. A fenti reakciósorban metil-transz-3-(3-piridil)-akrilát alkalmazása (a 2. reakcióvázlaton bemutatott 2,5-dimetil-pirrol komplexet alkalmazva) (4) képletű vegyületet eredményez, amely a természetben előforduló termék szénvázával rendelkezik.
Az epibatidinen nincs szubsztitúció a hídfő szénatomokon (1-es és 4-es helyzetű szénatom). Az egyszerű pentaammóniaozmium(ll)-pirrol komplexek és a dipolarofilek reakcióképessége a következő sorrendben csökken: 2,5-dimetil-pirrol > N-metil-pirrol > pírról. Általában a hídfő helyzetben szubsztitúció nélküli esetben a dipolarofil vegyület további aktiválása szükséges az olefinhez kapcsolódó elektronvonzó csoport gondos kiválasztásával, vagy nagy nyomást kell alkalmazni a cikloadduktok előállításához. Habár az alap pírról komlex komplex elegyeket eredményez, az N-metil-pirrol az N-metilezett és 6-karboxilezett piridil-akrilátokkal reagálva az (5) és (6) képletű cikloadduktokat egyetlen diasztereomerként eredményezi.
Az azabiciklo[2.2.1]heptán mag stabilizálására egy másik eljárás is lehetséges, amely szerint a szekunder amint (és piridilcsoportot) protonálunk, majd a fémet oxidatív utón eltávolítjuk, és az azanorbornént in situ hidrogénezzük. Erre az eljárásra egy példát mutatunk be a 3. reakcióvázlaton, a (7) képletű 1,4-dimetil-exo-karbometoxi-nor-klór-epibatidin előállítása kapcsán. A reakcióvázlaton tehát komplexbontást és hidrogénezést mutatunk be 7-azanorbornán kialakításához. ([Os]2* = [Os(NH3)s] (OTf)2.
Az adott esetben szubsztituált 7-azabiciklo[2.2.1]heptánok és 7-azabiciklo[2.2.1]hept-5-ének pentaammónia-ozmium(ll) komplexeken keresztül történő előállítása három lépésben történik. Az első lépésben az adott esetben szubsztituált pirrolt pentaammónia-ozmium-27-(ll)-vel reagáltatjuk. Általában előnyösen feleslegben alkalmazzuk a pírról komplexet.
A pentaammónia-ozmium(ll)-t in situ alakítjuk ki pentaammónia-ozmium(lll) redukálásával, amelyet egy elektron-redukáló szerrel végzünk, amelynek redukáló képessége < -0,75 volt a hidrogénhez viszonyítva. A pentaammónia-ozmium(ll) ellenanionja bármely olyan anion lehet, amely nem befolyásolja károsan a teljes reakciót. A tipikus ellenionok közül a következőket említjük: CF3SO3, (Otf), PF6, X' és (alkil- vagy aril)-SO3'.
Redukálószerként bármely olyan kémiai vagy elektrokémiai redukálószert alkalmazhatunk, amely az ozmium-komplexet egy III vegyértékállapotból II vegyértékállapotúra képes redukálni, és amely nem okoz nemkívánatos mellékreakciókat vagy azokban nem vesz részt. Az alkalmazható redukálószerek közül példaként megemlítjük a magnéziumot, cinket, alumíniumot, nátriumot, kobaltocént és az elektrokémiai redukciót.
Előnyösen aktivált magnéziumport alkalmazunk.
Az adott esetben szubsztituált pirrolt a pentaammóniaozmium(lll)-at és a redukálószert 0 °C és 50 °C közötti hőmérséklettartományban addig keverjük, amíg kialakul a kívánt szervesfémkomplex, ez általában 0,1-1,0 óra közötti időtartamot vesz igénybe.
A reakciót végezhetjük poláros vagy nem poláros oldószerben, például, de nem kizárólag Ν,Ν-dimetil-acetamidban, N,N-dimetil-formamidban, vízben, metanolban, acetonitrilben, acetonban, dimetilszulfoxidban, metilén-kloridban vagy dimetoxi-etánban. A reakciót oxigén nélkül, rendszerint nitrogén atmoszférában 1 atmoszféra nyomáson vagy ennél nagyobb nyomáson végezzük.
Az eljárás második lépésében a pirrol-pentaammóniaozmium(ll) komplexhez keverés közben hozzáadjuk a dipolarofil ve-28gyületet, és így adott esetben szubsztituált 7-azabiciklo[2.2.1]hept-5-ént állítunk elő. Minden olyan dipolarofikpirrol mólarány alkalmazható, amely a kívánt eredményt szolgáltatja. Általában a kb. 1 és 10 közötti dipolarofil:pirrol mólaránnyal megfelelő hozammal tudjuk előállítani a terméket. A reakcióelegyet 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten addig keverjük, amíg a termék kialakul, általában 1-24 órán keresztül.
Adott esetben a biciklusos gyűrűrendszer kialakulása után, miközben még a pentaammónia-ozmium(ll) komplexet alkot a heptén pi-orbitális részével, a biciklusos gyűrűn lévő reakcióképes csoportokat ismert eljárásokkal átalakíthatjuk. Például az észtert alkohollá redukálhatjuk, a nitrilt aminná, a szulfont szulfiddá, a nitrocsoportot aminná, az amidot aminná redukálhatjuk. A szulfon- és karboxilátcsoportok reduktíven eltávolíthatók a Barton-féle dekarboxilező eljárással. A származék-képző eljárások során el kell kerülni a magas hőmérsékleteket és az erős bázisokat annak érdekében, hogy a gyűrűszakadást és a nemkívánatos mellékreakciókat elkerüljük.
A reakció harmadik lépésében a pentaammónia-ozmium(ll) komplexet eltávolítjuk az adott esetben szubsztituált 7-azabiciklo-[2.2.1]hept-5-énről, például úgy, hogy savas oldatban cérium(IV)gyel vagy oxigénnel reagáltatjuk. Például a 7-azabiciklo[2.2.1]hept-5-ént reagáltathatjuk egy ekvivalens cérium reagenssel 20 °C-on poláros oldószerben, például acetonitrilben. A megfelelő reagensek közül a következőket említjük: Ce(NO3)6, (NH4)2, DDQ és egyéb olyan szerves vagy szervetlen oxidálószerek, ahol E > +0,70 voltnál a hidrogénnel szemben. Úgy is eljárhatunk, hogy az ozmiumtartalmú reagenst a komplex melegítésével távolítjuk el. A melegítést szükség szerint általában kb. 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
-29A fenti előállítási eljárás alkalmazásával nagyon sokféle szubsztituált 7-azanorbornán és 7-azanorbornén állítható elő. Néhány jellemző vegyületet az 1. és 2. táblázatban adunk meg.
Ezek közül néhány vegyület hasznos intermedier a kívánt vegyületek előállítására, amelyek R2 és/vagy R3 helyén bonyolult heteroaril vagy poláros szubsztituenseket tartalmaznak.
1. táblázat (10 általános képletü vegyületek
R1 R2 R3
7-azabiciklo-
-[2.2.1]heptán H exo-CH2OH H
H exo-CH2OH3 H
H exo-CH2OH endo-3-py
H exo-CO2CH3 endo-3-py
H exo-CO2CH3 exo-3-pi
H exo-SO2Ph endo-3-py
H endo-SO2Ph exo-3-py
H exo-CH2OH H
7-azabiciklo[2.2.1]-
hept-5-én Cbz exo-CH2OH H
Cbz exo-OCBz H
H exo-CH2OH endo-3-py
-302. táblázat (2t) általános képletű vegyületek
Példaszám R1 R2 R3
15. ch3 exo-COOMe H
15. ch3 endo-COOMe H
16. ch3 exo-C^N H
16. ch3 endo-C=N H
17. H exo-COOMe endo-COOMe
18. H exo-C(O)-N(Ph)-C(O)-
18. H endo-C(O)-N(Ph)-C(O)-
19. Et exo-C(O)-N(Ph)-C(O)-
20. H exo-C(O)-N(Ph)-C(O)-
21. ch3 exo-CH2NH2 H
22. ch3 exo-CH2NC4H4 H
23. ch3 exo-CH2OH H
24. 25. ch3 exo-CH2OOCPh X/ H
A következőkben bemutatjuk néhány (I) általános képletű vegyület előállítását 5,6-r|2-7-azabiciklo[2.2.1]hept-5-énből kiindulva. A példák a találmányt csupán illusztrálják, semmiképpen sem szolgálhatnak az oltalmi kör korlátozására.
Néhány vegyület szerkezetét a vegyület számával megegyező arab számmal jelölt képlet formájában is bemutatjuk.
-31 1. példa
1,4-Dimetil-2-exo-(hidroxi-metil)-7-azabiciklo[2.2.1]hept-5-én előállítása [8. számú vegyület]
727 mg (1,0 mmól) 8. számú vegyület 5,6-r|2-ozmium komplexe 2 g acetonitrillel készített oldatát 250 mg (1,67 mmól) feleslegben lévő trifluor-metánszulfonsavval protonáljuk, és -10 °C-on ugyanerre a hőmérsékletre hűtött 560 mg (1,02 mmól) cérium-ammónium-nitrát és 560 mg (3,73 mmól) trilfuor-ecetsav 2 g acetonitrillel készített oldatát hozzáadjuk. A képződött csapadékok feloldására 1-2 ml vizet adagolunk, majd az elegyet 40 ml 10 %-os vizes nátrium-karbonáttal lúgosítjuk és a kapott terméket ötször 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. 147 mg barna színű olajat kapunk. Ezt a nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 15 tömeg% ammóniát tartalmazó metanol és metilén-klorid 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 62 mg tiszta 8. számú vegyületet kapunk olaj formájában. Kitermelés: 41%. Rf= 0,5.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,31 (d, J= 5,3Hz, 1H), 6,09 (d, J= 5,3Hz, 1H), 3,99 (dd, J= 10,3, 2,1 Hz, 1H), 3,67, (dd, J= 10,3, 2,1, 1H), 3,6-2,8 (v br, ~2H, OH és NH), 1,4-1,8 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H);
13C-NMR (75MHz, CDCI3) δ : 145,2 (CH), 141,5 (CH), 69,9 (C), 67,0 (C), 61,5 (CH2), 41,7 (CH), 37,0 (CH2), 18,9 (CH3), 15,7 (CH3).
A kapott vegyületet tovább jellemezzük úgy, hogy pikrátsójává alakítjuk. Ennek olvadáspontja 186-188 °C.
Elemanalízis a Ci5H18N4O8 összegképlet alapján:
-32számított: C: 47,12, H: 4,75, N: 14,65, talált: C: 46,96, H: 4,52, N: 14,66.
2. példa
N-CBZ-1,4-dimetil-2-exo-(hidroxi-metil)-7-azabiciklo[2.2.1]hept-5-én (9. számú vegyület) és N,0-bisz-CBZ-1,4-dimetil-2-exo-(hidroxi-metil)-7-azabiciklo[2.2.1]hept-5-én (10. számú vegyület) előállítása
A fentiek szerint 1,0 mmól ozmium-komplexből előállított 8. számú nyers amino-alkoholt 0,38 g Na2CO3 2 g vízzel készített oldatában szuszpendáljuk, majd az elegyet 0 °C-on lehűtjük. Hozzáadunk 510 mg (3 mmól) klór-hangyasav-benzil-észtert és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni erőteljes keverés közben. Az elegyet 25 °C-on 20 órán keresztül állni hagyjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, megszárítjuk, majd rotációs készüléken desztilláljuk, és így 0,4 g barna színű olajat kapunk. Ezt a nyers terméket kétszer kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/petrol-éter 1:8 térfogatarányú elegyét használjuk. 43 mg (10 %) 9. számú vegyületet és 74 mg (22 %) 10. számú vegyületet kapunk. A 9. számú vegyület Rf értéke 0,5, a 10. vegyület Rf értéke 0,1.
A 9. számú vegyület 1H-NMR adatai (300 MHz, CDCI3): δ
7,32 (m, 5H, fenil), 6,06 (ABq, J= 5,7Hz, 2H, H5 és H6), 5,04 (s, 2H, OCH2Ph), 3,69 (m, 2H, CH2OH), 2,18 (br s, 1H, OH), 1,75 (2Xs, 6H, CH3), 1,7 (m, átfedés, 1H), 1,55 (m, 2H);
13C-NMR (75 MHz, CDCb): δ 155,2 (CO), 140,5 (CH, C5 vagy C6), 140,2 (CH, C6 vagy C5), 136,4 (C, ipso), 128,3 (CH), 127,9 (CH), 127,8 (CH), 71,1 (C), 69,0 (C), 66,4 (CH2OH), 63,0 (CH2), 45,6 (CH), 37,7 (CH2), 19,4 (CH3), 16,8 (CH3).
-33*» « · ·· * * · · ··· • · · ♦ β «·*· ··· ··· · » ·»
Α 10. számú vegyület 1H-NMR adatai (300 MHz, CDCb): δ 7,37 (m, 5H, fenil), 7,32 (m, 5H, fenil), 6,07 (ABq, J= 5,5Hz, 2H, H5 és H6), 5,16 (s, 2H, OCH2Ph), 5,05 (ABq, J= 13,5 Hz, 2H, OCH2Ph),
4,33 (dd, J= 10,5, 7Hz, 1H, 1/2 CH2OCBZ), 4,06 (dd, J= 10,5, 7,5 Hz, 1H, 1/2 CH2OCBZ), 1,94 (m, 1H, H2), 1,79 (s, 3H, CH3), 1,75 (s, 3H, CH3), 1,60 (dd, J= 11,4, 9Hz, 1H, H3endo), 1,4 (dd, J= 11,4, 3,6 Hz, H3exo);
13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 155,0 (CO), 154,9 (CO), 140,5 (CH, C5 vagy C6), 140,5 (CH, C6 vagy C5), 136,4 (C, ipso), 135,2 (C, ipso), 128,5 (2x CH átfedés), 128,4 (CH), 128,3 (CH), 128,0 (CH), 127,8 (CH), 70,8 (C), 69,6 (2xCH2 átfedés), 68,9 (C), 66,3 (CH2O), 43,2 (CH, C5), 38,7 (CH2, C6), 19,3 (CH3), 17,0 (CH3).
3. példa
1.4- Dimetil-2-endo-(3,-piridil)-3-exo-(hidroxi-metil)-7-azabiciklo-[2.2.1]hept-5-én (11. számú vegyület) előállítása
A megfelelő 5,6-η2 ozmium komplexet a 8. számú vegyületnél leírtak szerint reagáltatjuk.
1H-NMR: 6,43 (d, J= 6H, 1H, H5 vagy H6), 6,0 (d, J= 6Hz, H6 vagy H5), 4,0 (dd, J= 10, 2,5 Hz, 1H, 1/2 CH2OH), 3,75 (dd, J= 10,
2,5 Hz, 1/2 CH2OH), 1,55 (S, CH3), 1,38 (s, CH3).
4. példa
1.4- Dimetil-2-exo-(hidroxi-metil)-7-azabiciklo-[2.2.1]heptán (11. számú vegyület) előállítása mg (0,56 mmól) nyers 8. számú vegyületet 30 mg szén hordozóra vitt 10 %-os palládiummal és 0,5 g metanollal 5 ml-es gömblombikban 1 atmoszféra hidrogén nyomáson 30 percig reagál-34-4· « · • *·· tatjuk. A reakcióelegyet cellitszűrőn leszűrjük, majd bepároljuk. 78 mg olajat kapunk. Preparatív vékonyréteg kromatográfiás eljárással tisztítjuk a nyers terméket 0,25 mm-en, 20x20 cm-es lemezen. Eluens: 15% ammóniát tartalmazó metanol és metilén-klorid 1:6 térfogatarányú elegye. 14 mg (16%) tiszta 12. számú vegyületet kapunk. Rf=0,5.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,89 (br, 2H, NH és OH), 3,82 (d, J= 10,6Hz, 1/2 CH2OH), 3,38 (d, J= 10,6 Hz, 1/2 CH2OH), 1,7-1,5 (m, 7H, 3xCH2 + CH), 1,41 (s, 3H, CH3), 1,37 (s, 3H, CH3);
13C-NMR (75 MHz, CDCb): δ 66,8, 64,0, 63,8, 45,5, 40,0, 39,1, 39,07, 20,6, 17,8.
5. példa ^-Dimetil^-exo-karboxi-metil^-azabiciklo^^.ljheptán (13. számú vegyület) előállítása
A megfelelő 18. számú 2,3-η2 ozmium komplexet a 8. számú vegyületnél ismertetett módon protonáljuk, majd Ce(IV)-gyel a komplexet megbontjuk. Az acetonitrilt lepároljuk és az instabil protonált 7azanorbornént metanolban hidrogénezzük a 12. számú vegyület előállításánál leírt eljárással. A 13. számú vegyületet olaj formájában kapjuk meg, ezt vizes közegben feldolgozzuk (például a 8. számú vegyületnél ismertetett módon), és preparatív vékonyréteg kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,60 (s, 3H, CH3O), 2,63 (dd,
J= 8,1, 5,1Hz, 1H, H2), 2,49 (br s, 1H, NH), 1,82 (dd, J= 12,2, 8,1Hz, 1H, H3endo), 1,75-1,2 (m, átfedés, 5H), 1,32 (s, CH3), 1,2 (s, 3H,CH3);
13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 176,5 (CO), 67,7, 63,4, 53,0, 51,3, 44,0, 38,3, 36,7, 20,5, 18,3.
-356. példa l^-Dimetil^-endo-P'-piridilJ-S-exo-karboxi-metil^-azabiciklo-[2.2.1]heptán (14a. számú vegyület) és exo-piridil-endo-karboxil izomerje (14b. számú vegyület) előállítása
Ezeket az izomereket elválaszthatatlan 94:6 arányú elegy formájában állítjuk elő a megfelelő ozmium komplex keverékből a 13. számú vegyületnél ismertetett eljárással.
A 14a. számú vegyület 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) adatai: δ 8,45 (m, 2H, H2' és H6' átfedés), 7,49 (dt, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H, H4'), 7,23 (dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 1H, H5'), 3,64 (s, 3H, CH3O), 3,29 (dd, J= 5,9, 2,1 Hz, 1H, H2), 2,95 (d, J= 5,9 Hz, 1H, H3), 2,62 (br s, 1H,
NH), 1,85-1,6 (m, 2H, CH2's), 1,5 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,29 (s, 3H, CH3), 1,26 (s, 3H, CH3);
13C-NMR (75 MHz, CDCb): δ 175,7 (CO), 149,8 (CH), 148,2 (CH), 135,3 (CH), 134,1 (C), 123,1 (CH), 67,6 (2xC átfedés), 58,7 (CH), 58,3 (CH), 51,7 (CH3O), 38,6 (CH2), 30,3 (CH2), 19,3 (CH3), 18,7 (CH3).
A 14b. számú vegyület diagnosztikai jellemzői: δ 3,36 (d, J= 6Hz, H2), 2,8 (dd, J= 6,2 Hz, H3).
7. példa
1,4-Dimetil-2-endo-(3'-piridil)-3-exo-(hidroxi-metil)-7-azabiciklo-[2.2.1]heptán (15. számú vegyület) előállítása
A 14. számú vegyületet dietil-éterben lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, majd vizesen feldolgozzuk, és így átlátszó gyantát kapunk. Diagnosztikai 1H-NMR értékek: 3,87 (dd, J= 10,6, 2,8Hz,
1H, 1/2 CH2OH), 3,46 (dd, J= 10,6, 3,0Hz, 1H, 1/2 CH2OH), 3,16 (dd, J= 5,0, 1,9 Hz, 1H, H2), 1,5, (s, 3H), CH3), 1,25 (s, 3H, CH3).
-368. példa
1,4-Dimetil-2-endo-(3'-piridil)-3-exo-fenil-szulfonil-7-azabiciklo-[2.2.1]heptán (16a. számú vegyület) és exo-piridil- és endo-fenil-szulfonil izomerjei (16b. számú vegyület) előállítása
A 13. és 14. számú vegyületeknél ismertetett eljárással izomer 7-azanorbornán keveréket állítunk elő. A fő izomer diagnosztikai 1H-NMR csúcsai: 3,6 (d, J= 7Hz, 1H, CHendo), 2,95 (dd, J= 7, 1,5 Hz, 1H, CHexo), 1,85 (s, 3H, CH3), 1,26 (s, 3H, CH3).
9. példa [Os(CH3)5 (2,3-q2-2,5-dimetil-pirrol)] (OTf)2 (17. számú vegyület) előállítása
1,445 g (2,00 mmól) [Os(CH3)5OTf] OTf21,5 g N,N-dimetil-acetamiddal készített oldatához hozzáadunk 1,5 g (16 mmól) 2-dimetil-pirrolt és 1,0 g (41 mmól) aktivált Mg°-t, majd a szuszpenziót 45-60 percig keverjük. A szuszpenziót közepes porusméretű zsugorított szűrőn 150 ml metilén-kloridba szűrjük, majd a kapott halványsárga csapadékot leszűrjük, metilén-kloriddal és dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. 1,23-1,31 g halványsárga színű port kapunk. Kitermelés: 92-98 %.
10. példa
5,6-exo-n2-Os(CH3)5-1,4-dimetil-2-exo-karbometoxi-7-azabiciklo-[2.2.1]hept-5-én (OTf)2 (18. számú vegyület) előállítása
669 mg (1,0 mmól) 2,5-dimetil-pirrol komplexet 2 g metil-akrilátban szuszpendáljuk és a szuszpenziót egy órán keresztül keverjük. Hozzáadunk kb. 1 ml acetonitrilt, amellyel a szilárd anyagot feloldjuk, majd a kapott oldatot cseppenként 50 ml dietil-éterhez cse-37pegtetjük keverés közben. A képződött csapadékot leszűrjük, dietiléterrel mossuk és megszárítjuk. 730 mg piszkosfehér színű port kapunk. Kitermelés: 97%.
1H-NMR (300 MHz, CD3CN): δ 3,97 (br s, 3H, transz-NH3), 3,65 (s, 3H, CH3O), 3,34 (brs, 12H, cisz-NH3), 3,17 (d, J= 6,3 Hz, 2H, H5 vagy H6), 3,13 (d, J= 6,3 Hz, 1H, H6 vagy H5, 2,77 (dd, J= 8,1, 4,2 Hz, 1H, H2), 2,14 (brs, 1H, NH), 2,05 (dd, J= 11,6, 8,1 Hz,
IH, H3endo), 1,63 (dd, J = 11,6, 4,2 Hz, H3exo), 1,39 (s, 3H, CH3),
1,24 (s, 3H, CH3).
13C-NMR (75 MHz, CD3CN): δ 176,4 (CO), 75,7 (C), 71,0 (C),
59,1 (CH), 58,0 (CH), 55,3 (CH), 51,6 (OCH3), 47,1 (CH2), 18,3 (CH3), 15,9 (CH3).
Elemanalízis a Ci2H3oN608S2F6Os összegképlet alapján: számított: C: 19,10, H: 4,01, N: 11,14, talált: C: 18,57, H: 3,96, N: 11,02.
II. példa
Pentaammónia-ozmium-pirrol komplexek: 2,3-n2-[Os(NH3)5]ligandum] (OTf)2, ahol a ligandum pírról vagy N-metil-pirrol
723 mg (1,0 mmól) [Os(NH3)5]-OTf] (OTf2), 1 g N,N-dimetil-acetamid, 3 g DME, 1 g pírról illetve N-metil-pirrol és 0,5 g magnézium elegyét 1 órán keresztül keverjük. Az oldatot 60 ml-es közepes zsugorított üvegszűrőn leszűrjük 10-15 ml DME-vel, majd a szűrletet 150 ml metilén-kloridhoz csepegtetjük. A kapott csapadékot leszűrjük, 20 ml metilén-kloriddal, majd kétszer 20 ml dietil-éterrel mossuk és nitrogén atmoszférában megszárítjuk. A reakció eredményeképpen általában 90-95 % narancssárga színű szilárd anyagot kapunk, amely kb. 8 % binukleáris szennyezést tartalmaz.
-3812. példa
Pentaammónia-ozmium-cikloaddukt komplexek előállítása
A 11. példa szerint előállított pentaammónia-ozmium-pirrol komplexet feleslegben lévő (3-30 ekvivalens) dipolarofil vegyülettel reagáltatjuk acetonitrilben vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid oldatban. 1-10 óra elteltével az oldatot dietil-éterhez vagy metilén-kloridhoz adjuk keverés közben (20 ml/dietil-éter/1 g acetonitril vagy 0,75 ml metilén-klorid /1 g Ν,Ν-dimetil-acetamid). A kapott csapadékot a 11. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és így 85-95 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet.
13. példa
Egyedényes eljárás pentaammónia-ozmium-cikloaddukt komplexek előállítására
Egy dipolarofil vegyületet (például metil-akrilátot) közvetlenül hozzáadunk a 11. példában ismertetett anya pírról komplex előállítása során keletkező reakcióelegyhez. Megfelelő reakcióidő (például 1-10 óra) elteltével a reakcióelegyet leszűrjük, így a magnéziumot eltávolítjuk, és a szűrletet metilén-klorid/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéhez hozzáadjuk (100 ml-t alkalmazunk a szintézis során felhasznált Ν,Ν-dimetil-acetamid minden grammjára). A reakcióelegyet keverjük. A kapott szilárd anyagot a 11. példában leírtak szerint izoláljuk, és így a cikloaddukt komplexet mono-N,N-dimetil-acetamid-szolvátként kapjuk meg 95 % körüli kitermeléssel.
-3914. példa
Egyedényes eljárás 7-azanorbornánok előállítására a pentaammónia-ozmium-cikloaddukt komplexből
1,0 mmól 13. példa szerint előállított cikloaddukt komplexet feloldunk 4 g acetonitrilben, 3-5 ekvivalens trifluormetánszulfonsavval protonáljuk, majd 1 ekvivalens DDQ-t adunk hozzá. A sötét színű oldatot 50 ml-es gömblombikba töltjük további 20 ml acetonitrillel, hozzáadunk kb. 0,5 g (40 mól%) szén hordozóra vitt 10 %-os palládiumot, 1 atmoszféra hidrogén nyomáson megfelelő időtartamig (2-20 óra) hidrogénezzük. A pirrolszármazék komplexek, amelyekben a nitrogénatom nincs szubsztituálva, reduktív aminálást szenvednek, és az acetonitrilben N-etil-származékok keletkeznek. Ezekben az esetekben az oldószert lepároljuk és a redukciót metanolban végezzük el.
A) feldolgozási módszer: A reakcióelegyet cellitszűrőn leszűrjük a Pd/C eltávolítása érdekében, a szűrőlepényt acetonitrillel (vagy metanollal) mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kb. 10-15 ml vízben feloldjuk, elválasztótölcsérbe töltjük, 20 mMO %-os vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk és háromszor 40 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, majd bepároljuk. így kapjuk meg a nyers 7-azanorbornánokat.
B) feldolgozási módszer: A hidrogénező reakcióelegyhez 1 ml ammónium-hidroxidot adunk, azonos térfogatú (kb. 30 ml) metilén-kloriddal hígítjuk, majd közvetlenül leszűrjük 20 cm3 szilikagélen keresztül 30 ml-es közepes pórusú zsugorított üvegtölcséren. A lombikot és a szilikagélt további kétszer 30 ml 1:1 térfogatarányú metilén-klorid/acetonitril (vagy metanol) keverék, amely kb. 3-5 térfogat%
-40ammónium-hidroxidot is tartalmaz, mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük, bepároljuk, és így kapjuk meg a nyers azanorbornánokat.
15. példa
2-Karbometoxi-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptánok előállítása
Ezeket a vegyületeket, amelyeket 1:1 arányú izomer keverék formában állítunk elő, 66 %-os összes kitermeléssel kapjuk meg N-metil-pirrolból és metil-akrilátból a 13. és 14. példa szerinti eljárással [B) feldolgozással]. Az izomereket preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással választjuk el, eluensként HMDS/metanol/metilénklorid 1:1:5 térfogatarányú elegyét használjuk.
Az exo izomer adatai (1): Rf = 1,76.
1H-NMR (CDCb): δ 3,66 (s, 3H, CH3O), 3,62 (d, J= 4,2 Hz,
1H, H4), 3,30 (t, J= 4,0 Hz, 1H, H4), 2,40 (dd, J= 9,6, 5,4 Hz, 1H, H2), 2,21 (s, 3H, CH3N), 2,18 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,57 (dd, J= 12,6, 9,6 Hz, 1H, H3endo), 1,33 (m, 2H); 13C-NMR (CDCI3): δ 174,6 (C, CO), 64,2 (CH, Cl vagy C4), 61,1 (CH, C4 vagy Cl), 51,9 (CH3, CH3O), 47,4 (CH, C2), 34,5 (CH3, CH3N), 33,3 (CH2), 26,7 (CH2),
26,2 (CH2).
Az endo izomer adatai (2): Rf = 0,62.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,65 (s, 3H, CH3O), 3,44 (t, J= 4,5Hz, 1H, H1 vagy H4), 3,21 (t, J= 4,5 Hz, 1H, H4 vagy H1), 3,08 (m, 1H, H2), 2,26 (s, 3H, CH3N), 1,95 (m,1H), 1,75 (m, átfedés, 3H), 1,36 (m,2H). 13C-NMR (CDCIs, 50 °C): δ 174,3 (C, CO), 64,1 (CH, Cl vagy C4), 62,1 (CH, C4 vagy C1), 51,4 (CH3, CH3O), 45,2 (CH, C2), 34,4 (CH3, CH3N), 30,6 (CH2), 28,0 (CH2), 24,2 (CH2).
A pikrátsót (a két izomerből együtt) nedves etanolból kristályosítjuk. Ennek olvadáspontja 102-108 °C.
Elemanalízis a Οι5Η18Ν4Ο9 összegképlet alapján:
-41 számított: C: 45,23, H: 4,55, N: 14,07, talált: C: 45,42, H: 4,59, N: 14,10.
16. példa
2-Ciano-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptánok előállítása
Ezeket a vegyületeket, amelyeket 1:1 arányú izomer keverék formában állítunk elő, 57 %-os összes kitermeléssel kapjuk meg N-metil-pirrolból és acetonitrilből a 13. és 14. példa szerinti eljárással [B) feldolgozás]. Az izomereket preparatív vékonyréteg kromatográfiás eljárással választjuk el, eluensként HMDS/metanol/metilén-klorid 1:1:8 térfogatarányú elegyét használjuk.
Az exo-izomer adatai (3): Rf = 0,71.
1H-NMR (CDCb): δ 3,53 (d, J= 3,3 Hz, 1H, H1), 3,37 (t, J= 3,8 Hz, 1H, H4), 2,44 (dd, J= 9,3, 5,1 Hz, 1H, H2), 2,36 (s, 3H, CH3N),
2,1 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,75 (dd, J= 12,6, 9,3Hz, 1H, H3endo), 1,3 (m, 2H). 13C-NMR (CDCb): δ 122,7 (C, CN), 65,5 (CH, C1 vagy C4), 60,8 (CH, C4 vagy C1), 35,7 (CH2), 35,3 (CH3), 31,9 (CH), 27,5 (CH2), 26,9 (CH2).
Az endo izomer adatai (4): Rf = 0,55.
1H-NMR (CDCb): δ 3,44 (t, J= 4,5 Hz, 1H, H1 vagy H4), 3,29 (t, J= 4,5Hz, 1H, H4 vagy H1), 2,92 (dtd [11 soros minta], J= 12, ~4,8, 1,8Hz, 1H, H2), 2,26 (s, m átfedés, 4H, CH3N és Η3θχ0), 2,0-1,8 (m, 3H), 1,57 (dd, J= 12,3 (5,1 Hz, 1H, H3endo), 1,45 (m, 1H).
13C-NMR (CDCb, 50 °C): δ 121,7 (C, CN), 63,8 (CH, C1 vagy C4), 61,6 (CH, C4 vagy C1), 34,6 (CH2), 34,4 (CH3, CH3N), 29,2 (CH, C2), 27,9 (CH2).
A pikrátsót (a két izomerből együtt) etanolból kristályosítjuk. Ennek olvadáspontja 218-224 °C.
-42Elemanalízis a C14H15N5O7 összegképlet alapján: számított: C: 46,03, H: 4,14, N: 19,17, talált: C: 45,85, H: 4,08, N: 18,88.
17. példa transz-2,3-Bisz-karbometoxi-7-azabiciklo[2.2.1]heptán előállítása
A vegyületet 42 %-os összes kitermeléssel állítjuk elő pirrolból és dimetil-fumarátból a 11., 12. példa (oldószerként acetonitrilt használva) és 14. példa (a hidrogénezésként oldószerként metanolt használva, 2 óra reakcióidőt és A) feldolgozást alkalmazva) szerinti eljárással.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,95 (t, J= 4,5Hz, 1H, H4), 3,84 (d, J= 4,8 Hz, 1H, H1), 3,70 (s, 3H, CH3O), 3,695 (s, 3H, CH3O), 3,22 (transzdermális, J= 4,8, 1,8 Hz, 1H, H3), 3,03 (d, J= 4,8Hz, 1H, H2), 2,55 (brs, 1H, NH), 1,8-1,3 (átfedő m, 4H).
13C-NMR (CDCb): δ 174,8 (C, CO), 172,1 (C, CO), 61,8 (CH, C1 vagy C4), 59,1 (CH, C4 vagy C1), 52,3 (CH), 52,1 (CH3, CH3O), 52,0 (CH3, CH3O), 50,1 (CH), 28,7 (CH3), 24,9 (CH2).
18. példa
Hexahidro-2-fenil-4,7-imino-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion előállítása
A vegyületet exo és endo izomerek 4:1 arányú keveréke formájában kapjuk meg 39 %-os összes kitermeléssel pirrolból és N-fenil-malein-iminből a 11., 12. példa (oldószerként acetonitrilt használva), és a 14. példa (oldószer a hidrogénezésnél: metanol, reakcióidő: 2 óra, A) feldolgozás) szerinti eljárással. A nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (20x20 cm-es 2 mm vastag grádiens eluálást alkalmazunk dietil-éterrel, amely kb. 4% koncentrált ammónium-hidroxidot
-43és 5-10 illetve 20 % metanolt tartalmaz. Két sávot extrahálunk éter/metanol eleggyel: F1 (Rf = 0,75, a dietil-éter 3% ammónium-hidroxidot és 10 % metanolt tartalmaz). A kapott terméket etil-acetát/petrol-éter keverékből átkristályosítjuk, és így színtelen kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 206-209 °C.
Az exo-izomer adatai: 1H-NMR (CDCb): δ 7,5-7,3 (m, 5H,
Ph), 4,15 (t, J= 2Hz, 2H, H1, H4), 2,86 (s, 2H, H2, H3), 1,7 (m, 4H, 2x CH2), 1,54 (brs, 1H, NH). 13C-NMR (CDCI3): δ 177,3 (CO), 132,1 (C), 129,0 (CH), 128,5 (CH), 126,5 (CH), 59,9 (CH, C1, C4), 49,0 (CH, C2, C3), 29,5 (CH2).
A második frakció, amelynek Rf értéke 0,21, eredményezte az endo-izomert. 1H-NMR (CDCI3): δ 7,6-7,2 (m, 5H, Ph), 4,18 (br s, 2H, H1 és H4), 3,64 (br s, 1H, NH), 3,41 (br s, 2H, H2 és H3), 1,81,6 (m, 4H). 13C-NMR (CDCI3): δ 175,9 (C), 132,0 (C), 129,7 (CH),
129,3 (CH), 126,9 (CH), 59,6 (CH), 51,5 (CH), 26,5 (CH2).
19. példa
8-Etil-hexahidro-2-fenil-exo-4,7-imino-1H-izoindol-1,3(2H)-dion előállítása
A vegyület akkor képződik, amikor a hexahidro-2-fenil-4,7-imino-1H-izoindol-1,3(2H)-dion előállítását acetonitril felhasználásával végezzük a 14. példában ismertetett eljárás hidrogénezési lépésében (reakcióidő: 18 óra, A/ feldolgozási eljárás). A nyers terméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (a kolonnái mérete: 3,5x13 cm). Eluensként dietil-étert használunk, így 56 mg (21%) cím szerinti vegyületet kapunk. (Rf = 0,8; NH4OH-t tartalmazó dietil-éterrel.) Az eluálást 10 % metanolt és 3 % koncentrált NH4OH-t tartalmazó dietil-éterrel folytatva egy második frakciót kapunk, amely 69 mg nyers hexahidro-2-fenil-4,7-imino-1H-izoindol-1,3(2H)-diont
-44• · tartalmaz (Rf = 0,2; NH4OH-t tartalmazó dietil-éter). Az első frakciót csontszénnel színtelenítjük, leszűrjük, bepároljuk és a maradékot etil-acetát/petrol-éter elegyből átkristályosítjuk. 21 mg fényes, színtelen kristályt kapunk, olvadáspontja 126-128 °C.
1H-NMR (CDCb): δ 7,5-7,25 (m, 5H, Ph), 3,82 (t, J= 2,2 Hz, 2H, H1, H4), 2,80 (s, 2H, H2, H3), 2,37 (q, J= 7,2 Hz, 2H, NCH2),
1,93 (m, 2H, Η5βχ0, Η6βχο), 1,51 (m, 2H, Hendo, H6end0), 1,04 (t, J= 7,2 Hz, 3H, CH3).
13C-NMR (CDCI3): δ 177,8 (CO), 132,4 (C, Cl'), 129,1 (CH),
128,5 (CH), 126,7 (CH), 62,6 (CH, C1, C4), 49,5 (CH, C2, C3), 40,4 (CH2N), 25,0 (CH2), 14,5 (CH3).
20. példa
Hexahidro-1 -hidroxi-2-fenil-4,7-imino-1 H-izoindol-3(2H)-on előállítása mg (kb. 0,1 mmól) 18. példa szerint előállított exo imidhez 40 mg (kb. 1,0 mmól) nátrium-bórhidrid 5 ml etanollal készített oldatát adjuk és az elegyet 20 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etanolt lepároljuk, a maradékot 1 mólos sósavval savanyítjuk, majd nátrium-karbonátot és metilén-kloridot adunk hozzá. A metilén-kloridos oldatot lepároljuk, és így 20 mg nyers terméket kapunk. A terméket preparatív vékonyréteg kromatográfiás eljárással tisztítjuk, grádiens eluálást végzünk 5 % ammónium-hidroxidot és 10-20 % metanolt tartalmazó dietil-étert használunk. A kívánt termék, amelynek Rf értéke 3 térfogat% ammónium-hidroxidot és 10 térfogat% metanolt használva 0,25, még szennyezett egy kevés kisebbségben lévő termékkel.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,55-7,2 (m, 5H, Ph), 5,22 (s, 1H, NCH(OH)), 3,82 (d, J= 2Hz, 1H), 2,60 (d, J= 2H, 1H), 2,71 (d, J=
-4510Hz, 1H), 2,08 (d, J= 10Hz, 1H), 1,63-1,3 (m, átfedés, 6H, 2xCH2, NH, OH).
21. példa exo-2-Amino-metil-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán előállítása mg (0,4 mmól) 16. példa szerint előállított nitrilhez 30 mg (0,79 mmól) lítium-alumínium-hidrid 10 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk keverés közben. Öt perc alatt fehér színű szuszpenzió képződik, ezután a reakciót 0,1 g metanollal, majd 0,1 g vízzel befagyasztjuk, az elegyet 1 mólos sósavval savanyítjuk, majd koncentrált ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatot megszárítjuk, majd bepároljuk. A megfelelő primer amint olaj formájában kapjuk meg. 17 mg terméket kapunk, kitermelés; 30 %.
1H-NMR (CDCb): δ 3,18 (t, J= 3,9Hz, 1H, H4), 3,03 (d, J= 3,9Hz, 1H, H1), 2,70 (dd, J= 12, 7,8Hz, 1/2 CH2N), 2,51 (dd, J= 12, 6Hz, 1H, 1/2 CH2N), 2,22 (s, 3H, CH3N), 1,86 (m, 2H, 1,6-1,2 (m,
7H, CH2 + CH2 átfedés).
22. példa exo-2-(1-Pirrolil·metil)-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán előállítása mg (0,121 mmól) 21. példa szerint előállított primer aminhoz 25 mg (0,189 mmól) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán 0,1 g ecetsavval készített oldatát adjuk és az elegyet 5 percig olajfürdőn 150 '’Con melegítjük. A reakcióelegyet 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatban vegyület keverék van, amelyből 8 mg (kb. 30 %) nyers exo-2-(1-pirrolil-metil)-származékot állítunk elő preparatív vékonyréteg
-46kromatográfiás eljárással, amelynél eluensként hexametil-diszilazán, metanol, metilén-klorid 1:1:8 térfogatarányú elegyét használjuk.
1H-NMR (CDCb): δ 6,68 (s, 2H), 6,18 (s, 2H), 3,92 (dd, J=
15, 12 Hz, 1H, 1=2 CH2N), 3,72 (dd, J= 15, 7Hz, 1H, 1/2 CH2N), 3,22 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,26 (s, 3H, CH3N), 1,98 (m, 1H), 1,83 (m,
2H), 1,5-1,22 (m, 4H).
23. példa exo-2-Hidroxi-metil-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán előállítása mg (0,243 mmól) 15. példa szerint előállított amino-észterhez 10 mg (0,264 mmól) lítium-alumínium-hidrid 5 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk. Öt perc elteltével a reakcióelegyhez metanolt adunk, 1 mólos sósavval savanyítjuk, koncentrált ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatot bepároljuk, és így 11 mg kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 32 %.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,80 (dd, J= 9,1 Hz, 1H, 1/2 CH2O), 3,39 (dd, J= 9,2 Hz, 1H, 1/2 CH2O), 3,21 (t, J= 5Hz, 1H, H4), 3,19 (d, J= 4Hz, 1H, H1), 2,18 (s, 3H, CH3N), 1,82 (m, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,5-1,2 (m, 4H).
24. példa exo-2-Benzoil-oxl·metil-7-metil·7-azabiciklo[2.2.1]heptán előállítása mg (0,078 mmól) 23. példa szerint előállított alkoholhoz 34 mg (0,15 mmól) benzoesav-anhidrid és 10 mg DMAP metilén-kloridos oldatát adjuk. A képződött terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk (20x20 cm x 0,25 mm), eluensként ammónium-hidroxid/metanol/dietil-éter 1:3:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Rf = 0,6. Kitermelés: 10 mg (52 %).
-471H-NMR (CDCIs): δ 8,05 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto-H), 7,55 (t, J= 7,2Hz, 1H, para-H), 7,44 (t, J= 7,2Hz, 2H, meta-H), 4,18 (m, 2H, CH2O), 3,22 (t, J= 3,9 Hz, 1H, H4), 3,18 (d, J= 3,6 Hz, 1H, H1), 2,25 (s, 3H, CH3N), 2,05-1,85 (m, átfedés, 3H), 1,48 (dd, J= 12,9 Hz, 1H, H3endo), 1,34 (m, 3H).
25. példa
Az epibatidin norbornán analógjának előállítása reduktív Heckféle eljárással: exo-2-(3-piridil)-biciklo[2.2.1]heptán
Az eljárás az R. Larock és munkatársai (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1989, 1368) irodalmi helyen ismerteit eljárásra alapul. 101 mg (1,07 mmól norbornén, 205 mg (1,0 mmól) 3-jód-piridin, 287 mg (1,03 mmól) tetra-n-butil-ammónium-klorid, 255 mg (3,03 mmól) kálium-formiát és 28 mg (0,125 mmól) palládium-acetát keverékét 1,2 g dimetil-formamidban keverjük szobahőmérsékleten 72 órán keresztül. A reakcióelegyet 10 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát oldattal és 10 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk (20x20cm, 2,5 mm, eluensként petrol-éter/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk). Rf = 0,5. 73 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Kitermelés: 42%.
1H-NMR (CDCI3): δ 8,42 (s, 1H, H2'), 8,33 (d, J= 4,5 Hz, 1H, H6'), 7,43 (d, J= 7,8Hz, 1 Η, H4'), 7,11 (dd, J= 7,8, 4,5 Hz, 1 Η, H5'), 2,67 (dd, J= 8,7 Hz, 1H, H2), 2,30 (m, 2H, 1H, H1 és H4), 1,8-1,2 (m, átfedés, 8H, 4xCH2). 13C-NMR (CDCI3): δ 149,1 (CH), 146,3 (CH), 142,3 (C), 134,0 (CH), 122,9 (CH), 44,7 (CH), 42,5 (CH), 38,7 (CH2), 36,7 (CH), 35,9 (CH2), 30,3 (CH2), 28,6 (CH2).
• · ·
-48B) A 7-azabiciklo[2.2.1 jheptán vagy -heptén gyűrűrendszer előállítása Diels-Alder reakcióval
A hatóanyagokat vagy prekurzoraikat úgy is előállíthatjuk, amint azt a 2a) és 2b) ábrán bemutatjuk, hogy egy N-(elektronvonzó csoporttal szubsztituált) pirrolt egy aril-szulfonil (adott esetben szubsztituált aril vagy heterociklusos) acetilénnel Diels-Alder reakcióval reagáltatunk. Az N7-helyzetben lévő elektronvonzó csoport csökkenti a pirrolgyűrű aromás jellegét és a gyűrűt aktiválja a cikloaddíciós reakció irányába.
Az N-(elektronvonzó csoporttal szubsztituált) pírról és az aril-szulfonil-(adott esetben szubsztituált aril vagy heterociklusos) acetilén reakciójának terméke egy 7-(elektronvonzó csoporttal szubsztituált)-2-(adott esetben szubsztituált aril vagy heteroaromás)-3-aril-szulfonil-7-azabiciklo[2.2.1]hepta-2-dién (a 23. és 32. számú vegyület, lásd 2. ábra). Ebből a diénből hagyományos eljárásokkal számos 7-azabiciklo[2.2.1]heptán- és -heptén-származékot állíthatunk elő. Például egy R3 alkil- vagy aralkilcsoportot úgy vihetünk be, hogy a
23. vagy 32. számmal jelölt telített bicikloheptán-származékot n-butil-lítiummal és egy R3I általános képletü vegyületel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet redukálószerrel reagáltatjuk, és így a 3-aril-szulfonil-csoportot eltávolítjuk (lásd Júlia M. és Paris J-M., Tetrahedron Letters, 49. 4833 (1973)). A 24. számú vegyületbe R5 és R6 csoportot vihetünk be (lásd 2. ábra) a kettős kötés megfelelő ismert reakcióival (lásd Advanced Organic Chemistry, F.A.Carey és R. J. Sundberg (1990), 167-218. oldal, Plenum Publishing Co.). Az addíciós reakciók közül néhány példa a hidrogénező, hidrobórozó, hidrohalogénező, hidroxilező, halogén-hidrinező, alkilező, karbén és dihalogén-karbén addíció, és epoxidálás, majd gyűrűnyitási reakciók
-49nukleofil vegyületekkel, például alkoxidokkal, aminokkal, alkil-szulfidokkal, halogenidekkel vagy hidroxidokkal.
A 24. és 25. számú vegyületben lévő reakcióképes klóratomot (lásd 2. ábra) könnyen helyettesíthetjük nukleofil csoportokkal, például alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, alkil-tio-, hidroxil-, amino-, ciano-, azid-, bromid-, jodid- vagy dimetil-amino-csoporttal.
Az N-(elektronvonzó csoporttal szubsztituált) pírról és az aril-szulfonil-(adott esetben szubsztituált aril vagy heterociklusos) acetilén-származék reakcióját feleslegben lévő N-(e,ektronvonzó csoporttal szubsztituált) pirrolban vagy valamely oldószerben, például toluolban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, dietoxi-etánban vagy más inért oldószerben végezzük. Bármely pírról dienofil mólarányt alkalmazhatunk, amellyel elfogadható kitermeléssel kapjuk meg a terméket, ez a mólarány általában 0,5:1 és 50:1 közötti, előnyösen 1-5:1.
A reakciót bármely olyan hőmérsékleten végezhetjük, amelyen a kívánt terméket megkapjuk, a hőmérséklet általában szobahőmérsékleten és 150 °C közötti, az időtartam a reakció teljessé válásáig, ez általában 1 óra és 72 óra között következik be, a reakció nyomása 1 atm vagy annál magasabb nyomás zárt reaktorban.
Az N-elektronvonzó csoportot különösen az N-karbometoxi védőcsoportot a kívánt 7-azabiciklo[2.2.1]heptán vagy -heptén váz előállítása után többféle eljárással eltávolíthatjuk. A 25. számú vegyületet például (lásd 2. ábra) kálium-hidroxiddal hidrolizálhatjuk metanolban, és így a gyengén reakcióképes klóratomot a piridingyűrűn metoxicsoporttal helyettesítjük. Ha a 25. számú vegyületet metil-lítiummal reagáltatjuk, a reakció megáll az N-acetil-epibatidin keletkezésénél (azonosan a később ismertetendő rac-epibatidin acetilezéséhez), amely ellenállt a további metil-lítiumos hasításnak
-50hosszú ideig tartó reagáltatás után is. Ez összhangban van az N-acetil-epibatidin ismert stabilitásával. A 25. számú vegyületről sikeresen távolítjuk el a védőcsoportot hidrogén-bromiddal reagáltatva ecetsavban 24 órán keresztül szobahőmérsékleten. A kapott termékeket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát, metilén-klorid és ammónia metanollal készített elegyét használjuk, 25 % 19. számú rac-epibatidint, 28,4 % 19'. számú racendo-epibatidint, és 20 % 25. számú el nem reagált karbamátot izolálunk. Pontosabban a visszanyert kiindulási vegyület lényegében a 25. számú vegyület tiszta endo-izomerje, ami azt jelzi, hogy az Nkarbometoxi-csoport hidrogén-bromiddal történő lehasításának bizonyos fokú sztereoszelektivitása van. Láthatóan tehát az exo izomert magasabb kitermeléssel hasítjuk le, mint az endo-izomert, ezt valószínűleg a piridilcsoport és a karbamátcsoport közelsége befolyásolja. Az így előállított rac-epibatidin nagyon tiszta, olvadáspontja 50-51 °C, ezt a spektruma igazolja.
i) N-(elektronvonzó csoporttal szubsztituált)-pirrol
Számos szubsztituált pírról ismert, ezeket könnyen át lehet alakítani N-(elektronvonzó csoporttal szubsztituált)-pirrollá a DielsAlder eljárásban történő alkalmazáshoz, amellyel a 7-azabiciklo[2.2.1]heptánokat és -hepténeket elő lehet állítani. Ilyenek például a következők: 3-(tioalkil)-pirrol, például 3-(SCH3)-pirrol; 2,5-dialkil-pirrol, például 2,5-dimetil-pirrol; 3,4-dihalogén-alkil-pirrol, például
3,4-bisz(trifluor-metil)-pirrol, 2-alkil-pirrol, például 2-metil-pirrol; 2-alkoxi-alkil-pirrol, például 2-metoxi-metil-pirrol; 2-alkil-tioalkil-pirrol, például 2-metil-tiometil-pirrol; 2-dialkil-amino-alkil-pirrol, például 2-dimetil-amino-metil-pirrol; alkil-pirrol-2-acetát, például dimetil-amino-metil-pirrol; alkil-pirrol-2-acetát, például metil-pirrol-2-acetát;
• ·
-51 2-alkoxi-alkoxi-alkil-pirrol, például 2- metoxi-mtoxi-etil-pirrol; 3-aril-oxi-alkil-pirrol, például 3-benzil-oxi-metil-pirrol; 2-alkoxi-pirrol, például 2-metoxi-pirrol; 3-alkoxi-pirrol, például 3-metoxi-pirrol; 3-aril-oxi-pirrol, például 3-benzil-oxi-pirrol; 3,4-dialkil-pirrol és 3-alkil-pirrol, például 3-metil-pirrol és 3,4-dimetil-pirrol; 1,6- és 4,5-alkilidén-pirrol, például 4,5,6,7-tetrahidro-indol és 2-metil-4,5,6,7-tetrahidroindol.
A pirrolgyűrűn lévő N-szubsztituens bármely olyan csoport lehet, amely elektronvonzó, és amely a gyűrűt a dienofil vegyülettel való cikloaddíciós reakcióhoz aktiválja. Az N-szubsztituens előnyösen karbometoxicsoport, de más elektronvonzó csoportok, például a karbo-benzil-oxi-, a terc-butoxi-karbonil- és az optikailag aktív alkoxi-karbonil-, például a (+)- és (-)-mentil-oxi-karbonil-csoport is használható.
ii) Aril-szulfonil (adott esetben szubsztituált aril vagy heteroaromás) acetilén
Ebben az eljárásban egy ail-SO2C=C- (adott esetben szubsztituált aril vagy heteroaromás csoport) általános képletű vegyületet reagáltatunk az N-(elektronvonzó csoporttal szubsztituált)-pirrollal vagy származékaival.
Az aril-szulfoni-(adott esetben szubsztituált aril vagy heteroaromás)-acetilén-származékot a szakember számára ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az egyik eljárás szerint, amelyet részletesen a 26. példában ismertetünk, a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy metil-(aril)-szulfon lítiumsóját a kívánt adott esetben szubsztituált aril vagy heteroaromás sav-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott 1 -(aril vagy heteroaromás)-2-aril-szulfonil-etanont egy enol-foszfát intermedieren keresztül a 27. példában leírtak szerint a megfelelő acetilén-származékká alakítjuk. Bármely adott esetben szubsztituált aril • · ·
-52vagy heteroaromás sav klorid használható, példaként, de nem kizárólag a következőket említjük: nikotinsav, izonikotinsav, 5-klór-nikotinsav, 6-metil-nikotinsav, 6-metoxi-nikotinsav, 6-fenil- nikotinsav, 6-metil-tio- nikotinsav, 2-klór-piridin-4-karbonsav, 2,6-dimetil-piridin-4-karbonsav, 1 -metil-2(1 H)-piridon-3-karbonsav, 6-metil-tionikotinsav, 3-kinolinsav, 4-kinolinsav, 7-klór-3-kinolinsav, 6-metoxi-3-kinolinsav, izokinolin-4-karbonsav, 5-klór-tiofén-2-karbonsav, pirimidin-5-karbonsav, 5-metoxi-indol-3-karbonsav, 1,2,5-tiadiazol-2-karbonsav, tiazol-5-karbonsav, 2-klór-tiazol-5-karbonsav és 5-klór-piridazin-2-karbonsav sav-kloridja. Az aromás vagy heteroaromás csoporton lévő szubsztituensek közül példaként a következőket említjük: alkilcsoport, halogénatom, aril-, alkoxi-, dialki-amino-, alkil-tio-, hidroxil-, hidroxi-alkil- és C(O)-(alkil vagy aril)-csoport.
A szulfonhoz kapcsolódó arilcsoport bármely olyan csoport lehet, amely elegendően aktiválja az acetiléncsoportot ahhoz, hogy dienofilként működjön az aktivált pirrollal, és amely nem lép kölcsönhatásba a cikloaddíciós reakcióval. Nem kizárólagos példaként a következőket említjük: fenil-, ρ-alkil-fenil-, például p-metil-fenil-csoport, halogén-fenil-, például ρ-klór-fenil-, p-fluor-fenil- vagy p-nitrofenil-csoport. Az aril- vagy heteroaril-acetilén aktiválására fluor-alkán-szulfonil-csoportot, például CF3SO2 vagy C4F9SO2 csoportot is használhatunk.
Sokféle aril-szulfonil (aril- vagy heteroaromás)-acetilén előállítása ismert a Bhattacharya, S. N. és munkatársai,Organomet. Chem. Synth. 1, 145 (1970) irodalmi helyről, ismert továbbá az aril- vagy heteroaromás trimetil-szilil-acetilén (lásd Sakamoto T. és munkatársai, Synthesis, 312 (1983)) tozil-kloriddal alkotott reakciója Lewissav katalizátor, például alumínium-triklorid jelenlétében.
• · ·
-53A hatóanyagok előállítására szolgáló eljárást egy N-(elektronvonzó csoporttal szubsztituált) pírról és egy aril-szulfonil-(adott esetben szubsztituált aril- vagy heterociklusos)-acetilén Diels-Alder reakciójával történő előállítását az alábbi példákban mutatjuk be részletesen. A példák kizárólag illusztráció céljára szolgálnak, semmiképpen sem lehet ezeket a találmány szerinti eljárásra vagy vegyületekre vonatkozó oltalmi kör korlátozására használni. Amint az előzőekben kifejtettük, ez egy általános eljárás, amelyet ismert eljárásokkal kombinálhatunk különböző vegyületek előállításához, ezeket úgy tekintjük, mint amelyek a találmány körébe tartoznak. A vegyületeket a
2. ábrán bemutatott módon számozzuk.
26. példa
1-(2-Klór-5-piridil)-2-fenil-szulfonil-etanon (9. számú vegyület) előállítása g metil-fenil-szulfon 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített -30 °C-ra lehűtött oldatához 128 ml (2,5 mól) n-butil-lítiumot (2,4 ekvivalens) adunk lassan. A kapott oldatot -30 °C-on 30 percig keverjük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk 26 g 6-klór-nikotinil-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet azonos hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd kb. 100 ml telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor extraháljuk kloroformmal. A szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó barna szilárd anyagot 150 ml metanollal eldörzsöljük. 7,06 g enyhén sárga színű szilárd anyagot kapunk. Egy további 11,75 g terméket kapunk az anyalúgból rövid szilikagél oszlopon való kromatográfiás eljárással, ahol eluens-54ként 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó petrol-étert használunk. Összesen tehát 18,81 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 49,7 %. O.p.: 152-153 °C. MS (Cl) m/z 296, 298 (M+1).
Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő keto-szulfonokat, ha a kondenzációs reakcióban a 6-klór-nikotinil-klorid helyett a következő savak kloridját használjuk: nikotinsav, izonikotinsav, 5-klór-nikotinsav, 6-metil-nikotinsav, 6-metoxi-nikotinsav, 6-fenil-nikotinsav, 6-metil-tio-nikotinsav, 2-klór-piridin-4-karbonsav, 2,6-dimetil-piridin-4-karbonsav, 1 -metil-2(1 H)-piridon-3-karbonsav, 6-metil-tionikotinsav, 3-kinolinsav, 4-kinolinsav, 7-klór-3-kinolinsav, 6-metoxi-3-kinolinsav, izokinolin-4-karbonsav, 5-klór-tiofén-2-karbonsav, pirimidin-5-karbonsav, 5-metoxi-indol-3-karbonsav, 1,2,5-tiadiazol-2-karbonsav, tiazol-5-karbonsav, 2-klór-tiazol-5-karbonsav és 5-klór-piridazin-2-karbonsav.
27. példa
2-Klór-5-piridil-fenil-szulfonil-acetilén (22. számú vegyület) előállítása
3,34 g (11,3 mmól) 20. számú vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 840 mg 60 %-os nátrium-hidrid (amelyet etil-éterrel mostunk) 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. Az elegyet 10 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 1,88 ml (11,3 mmól) dietil-klór-foszfátot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd -78 °C-ra hűtjük és több részletben hozzáadunk 1,35 g kálium-tercier-butoxidot. A kapott barna színű oldatot -78 °C-on még 10 percig keverjük, majd kb. -30 °C-ig hagyjuk felmelegedni. Ekkor vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot • · ·
-55szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó petrol-étert használunk. Az oldószert ledesztilláljuk, 1,2 g fehér színű szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 140-141 °C. MS (Cl) m/z 278, 280 (M+1). Kitermelés: 38 %.
Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő acetiléneket úgy, hogy a 20. számú vegyület helyett a 26. példában leírt egyéb heterociklusos ketoszulfonokat használjuk.
28. példa
N-karbometoxi-pirrol (21. számú vegyület) előállítása
5,85 g (0,15 mól) káliumot több részletben hozzáadunk 10 ml (0,145 mól) pírról 80 ml forró ciklohexánnal készített oldatához. A reakcióelegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kapott oldathoz lassan hozzáadunk 15 g (0,16 mól) klór-hangyasav-metil-észtert. Adagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezalatt az idő alatt katalizátorként 2,5 ml dimetil-szulfoxidot adagolunk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és így 17,4 g folyadékot kapunk. Buborékdesztillációval 16,5 g N-karbometoxi-pirrolt (21. számú vegyület) kapunk, amely színtelen folyadék, kitermelés: 91 %. A terméket -20 °C-on kell tárolni.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: 2,5-dimetil-pirroi, 3,4-bisz(trifluor-metil)-pirrol, 2-metil-pirrol, 2-metoxi-metil-pirrol, 2-metil-tiometil-pirrol, 2-dimetil-amino-metil-pirrol, metil-pirrol-2-acetát, 2-metoxi-metoxi-etil-pirrol, 3-benzil-oxi-metil-pirrol,
-562-metoxi-pirrol, 3-metoxi-pirrol és 3-benzil-oxi-pirrol N-karbometoxi-, N-karbo-benzil-oxi- és N-tercier-butoxi-karbonil-származékait is.
29. példa
7-Karbometoxi-2-(2-klór-5-piridil)-3-fenil-szulfonil-7-azabiciklo-[2.2.1]-2,5-dién (23. számú vegyület) előállítása
1,12 g (40,3 mmól) 22. számú 2-klór-5-piridil-fenil-szulfonil-acetilént feloldunk 8,0 g 21. számú N-karbometoxi-pirrolban. A reakcióelegyet zárt lombikban 80-85 °C-on 24 órán keresztül keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk az N-karbometoxi-pirrol visszanyerése érdekében, majd a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 25-50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó petrol-étert használunk. 0,2 g 22. számú acetilént visszanyerünk és 1,21 g enyhén sötét terméket kapunk. Ezt a nyers terméket metanollal eldörzsöljük, és így 0,94 g (kitermelés: 58 vagy 70 % a visszanyert kiindulási vegyület függvényében) fehér szilárd anyagot kapunk. O.p.: 101 °C. MS (Cl) m=z403, 405 (M+1). Ha a 22. számú vegyület helyett a 27. példa szerinti aril-szulfonil-acetilén-származékokat használjuk a fenti eljárásban, a megfelelő Diels-Alder adduktokat kapjuk.
30. példa
7-Karbometoxi-5-(2-klór-5-azabiciklo[2.2.1]hept-2-én (24. számú vegyület) előállítása
0,726 g (1,9 mmól) 23. számú vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes metanolban, és 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban, amely 1,0 g (8,0 mmól) nátrium-dihidrofoszfátot tartalmaz. Az elegyhez két részletben -20 °C-on nitrogén atmoszférában hozzáadunk 3,0 g 6 % nátriumot tartalmazó amalgámot. Az elegyet keverés közben hagyjuk ·«·
-57szobahőmérsékletre melegedni 2 óra alatt, majd szobahőmérsékleten még egy órán keresztül keverjük. A felső réteget dekantáljuk és a maradékot metanollal mossuk. Vizet és 10 %-os sósavat adunk az egyesített metanolos oldatokhoz, így az oldat pH-ját 6-ra állítjuk be, majd a metanol legnagyobb részét vákuumban ledesztilláljuk. A reakcióelegyet ezután metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 33 térfogat% etil-acetátot tartalmazó petrol-étert használunk. 215,3 mg színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 42,9 %.
Az 1H-NMR vizsgálattal kimutatjuk, hogy a kapott termék az exo és endo izomer 1:2 arányú keveréke. MS (Cl) m/z 265, 267 (M+1). 1H-NMR: 6,01-6,53 (2H, H5,6), 4,61-4,91 (2H, H1i4). A 29. példában leírt egyéb Diels-Alder adduktokat hasonló módon nátrium-amalgámmal reagáltatva a megfelelő szubsztituált 7-azabiciklo[2.2.1]hept-2-éneket állítjuk elő.
31. példa
7-Karbometoxi-2-(2-klór-5-piridil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptán (25. számú vegyület) előállítása
178,4 mg (0,674 mmól) 24. számú vegyületet (izomer elegyet) feloldunk 5 mg 10 %-os szén hordozóra vitt palládiumot tartalmazó 10 ml metanolban. Az elegyet 1 atmoszféra hidrogén nyomáson hidrogénezzük. Öt perc alatta reakcióelegy 18 ml hidrogént nyel el, ekkor a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. 165 mg színtelen olajat kapunk, kitermelés: 92 %. Az 1H-NMR spektrum alapján megállapítható, hogy a termés az exo és endo izomerek 1:2 arányú keveréke. MS (Cl) m/z267, 269 (M+1).
-581H-NMR: 4,21-4,44 (2H, H14). Hasonló módon a 30. példában ismertetett egyéb 7-azabiciklo[2.2.1]hept-2-ének hidrogénezésével a megfelelően szubsztituált 7-azabiciklo[2.2.1]heptán analógokat állítjuk elő.
32. példa
Racém epibatidin (19. számú vegyület) és endo-epibatidin (19*. számú vegyület) előállítása mg (0,338 mmól) 25. számú vegyületet feloldunk 2,5 ml hidrogén-bromidban, amely 33 %-os ecetsavas oldat. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és dietil-éterrel extraháljuk, így a kiindulási vegyületet visszanyerjük (26 mg). A vizes fázist kálium-hidroxiddal semlegesítjük, pH-ját 11-re állítjuk be, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott 56 mg maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetát, metilén-klorid és ammóniával telített metanol 2:1:0,03 térfogatarányú elegyét használjuk. 18 mg (25%) 19. számú epibatidint kapunk, amelynek olvadáspontja 50-51 °C, és 20 mg (28,4%) 19'. számú endo-epibatidint kapunk. A vegyületek spektroszkópiai adatait a 3. táblázatban adjuk meg.
-593. táblázat
19. számú epibatidin és 19'. endo-epibatidin spektroszkópiai adatai
epibatidin (19.) endo-epibatidin (19')
MS (Cl) m/z 209, 211 (M+1) 209, 211 (M+1)
1H-NMR 3,80 (t, 3,9 Hz, 3,76 (q, 4,8 Hz)
Hl,4, 3,56 (br.s)
H3e 1,90 (dd, 12,0, 9,0 Hz) 2,12 (tdd, 12,3, 4,8 3,3Hz)
Az epibatidin N-acetil-származékait epibatidinből és ecetsav-anhidridből állíthatjuk elő trietil-amin jelenlétében. Hasonlóképpen a 31. példában ismertetett N-szubsztituált 7-azabiciklo[2.2.1]heptánokból a védőcsoport eltávolításával a megfelelő szabad amint állítjuk elő. Az aminokat egyszerűen acilezéssel amiddá, alkilezéssel tercier-aminná, és kvaterner ammónium-származékokká alakítjuk ismert eljárásokkal. Az aminok szerves és szervetlen savakkal stabil és vízoldható sókká alakíthatók, ami a gyógyszerkészítményekben előnyös.
33. példa
7-Karbometoxi-2-(2-metoxi-piridil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptán (29. számú vegyület) előállítása mg (0,076 mmól) 25. számú 7-karbometoxi-2-(2-klór-5-piridil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptánt feloldunk 1,0 ml metanolban, amely 12,8 mg (0,2 mmól) kálium-hidroxidot tartalmaz. A reakcióelegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk és etil-étert és vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és • V
-60vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és így 10 mg maradékot kapunk. Az 1H-NMR spektrum alapján megállapítható, hogy a maradék a cím szerinti vegyület exo- és endo-izomerjének 1:2 arányú keveréke.
1H-NMR: 3,92, 3,90 (2s, Py-OCH3), 3,7.1, 3,66 (2s,
NCOOCH3).
34. példa
Epibatidin deklór-analógjainak (30. számú vegyület) előállítása mg 25. számú 7-karbometoxi-2-(2-klór-5-piridil)-7-azabiciklo[2.2.1 jheptánt feloldunk 3 ml metanoban, amely 7 mg szén hordozóra vitt 10 %-os palládiumot tartalmaz. Az elegyet enyhén megnövelt hidrogén nyomáson egy órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátor és az oldószer eltávolítjása után a maradékot dietil-éterrel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal rázzuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és így 10 mg 12. számú 7-karbometoxi-2-(3-piridil)-7-azanorbornánt kapunk. MS (Cl) m/z 233 (M+1). 1H-NMR: 3,72, 3,66 (2s, N-COOCH3).
35. példa
Epibatidin 5,6-dehidro-analógjainak előállítása
Amikor a 30. példa szerint előállított N-acilezett 7-azabiciklo-[2.2.1]hept-5-én-származékokat savas hidrolízisnek vetjük alát a 32. példában leírt körülmények között, a megfelelő 19. számú epibatidin és 19'. számú endo-izomerje 5,6-dehidro-analógjait állítjuk elő.
-61 «· « * *» ··«' »·* «·· ·· «·
36. példa l^-Dimetil-Z-íe-klór-S-piridiO-S-fenil-szulfoil-y-karbometoxi-?-azabiciklo[2.2.1]hept-2,5-dién előállítása
0,14 g (0,5 mmól) 22. számú 2-klór-5-piridil-fenil-szulfonil-acetilén és 0,7 g 31. számú 2,5-dimetil-N-karbometoxi-pirrol elegyét 85 °C-on 48 órán keresztül melegítjük. A feleslegben lévő 31. számú pirrol-származékot vákuumban ledesztilláljuk, a sötét színű maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 25-33 térfogat% etil-acetátot tartalmazó petrol-étert használunk. 76 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 35 %.
MS (Cl) m/z431,433 (M+1). 1H-NMR: 6,79, 6,55 (AB J= 5,4Hz, Hs.e), 3,52 (s, 3H, N_COOCH3), 1,96, 1,68 (2s, 6H, 2CH3).
37. példa
Benzoil-fenil-szulfonil-metán (32. számú vegyület) előállítása
A 20. számú vegyület előállításánál ismertetett eljáráshoz hasonló eljárást alkalmazunk. A terméket 60 %-os kitermeléssel kapjuk meg fehér kristály formájában. Ezt szén-tetrakloridból kristályosítjuk. O.p.: 91-93 °C (az irodalom szerint 93-94 °C).
Ha benzol-klorid helyett a következő savak sav-kloridját használjuk: 4-klór-benzoesav, 3-metoxi-benzoesav, 3,4-metilén-dioxi-benzoesav, 3,4,5-trimetoxi-benzoesav, 3-trifluor-metil-benzoesav, 3-dimetil-amino-benzoesav, 4-metil-tio-benzoesav, 4-metil-szulfinil-benzoesav, 4-metil-szulfonil-benzoesav, 3,5-difluor-benzoesav, 2-naftoesav, 4-dimetil-amino-2-naftoesav, 6-metoxi-2-naftoesav, 2-fenil-propionsav és 2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-propionsav, akkor a megfelelően helyettesített keto-szulfonokat állítjuk elő.
• ·
-6238. példa
34. számú fenil-fenil-szulfonil-acetilén előállítása
A 22. számú vegyület előállításánál ismertettt eljáráshoz hasonló eljárást alkalmazunk. A nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 5 % etil-acetátot tartalmazó petrol-étert használunk. 20 %-os kitermeléssel kapjuk meg a 34. számú vegyületet szilárd anyag formájában.
Hasonló eljárással a 37. példában ismertetett egyéb ketoszulfonokat a megfelelően helyettesített aril- és aralkil-acetil-származékokká alakítjuk.
39. példa
35. számú 7-karbometoxi-2-fenil-3-fenil-szulfonil-7-azanorborna-2,5-díén előállítása
84,3 mg (0,35 mmól) 34. számú fenil-fenil-szulfonil-acetilént összekeverünk 0,42 g 21. számú N-karbometoxi-pirrollal. Az elegyet 85 °C-ra melegítjük és azon a hőmérsékleten tartjuk 48 órán keresztül. A pírról felesleg eltávolítása után a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 25-33 térfogat% etil-acetátot tartalmazó petrol-étert használunk. 30 mg adduktot kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 23 %.
MS (Cl) m/z 368 (M+1). 1H-NMR: 7,05 (s, 2H, H5.6), 5,51, 5,48 (2s, 2H, H1i4), 3,5 (brs, 3H, N-COOCH3).
Hasonló eljárással a 28. példában ismertetett szubsztituált pirrolok és a 38. példa szerint előállított szubsztituált acetilénszármazékok cikloaddíciójával állítjuk elő a megfelelő 7-azabiciklo-[2.2.1 ]hepta-2,5-dién adduktokat.
-6340. példa
2-Fenil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán (36. számú vegyület) előállítása
A 35. számú biciklusos adduktot reduktív deszulfonálásnak vetjük alá, hidrogénezzük és savasan hidrolizáljuk a 30., 31. és 32. példában leírt módon. így a 36. számú vegyületet állítjuk elő. Hasonló módon a 39. példa szerinti többi biciklusos adduktot a megfelelő 2-es helyzetben szubsztituált aril-7-azabiciklo[2.2.1]heptánokká alakítjuk.
41. példa
2-Fenil-7-azabiciklo[2.2.1]hept-5-én (37. számú vegyület) előállítása
A 35. számú biciklusos adduktot reduktív deszulfonálásnak vetjük alá, majd savasan hidrolizáljuk a 30. és 32. példában leírtak szerint, és így a 37. számú vegyületet kapjuk. Hasonló módon a 39. példában ismertetett többi biciklusos adduktot a megfelelő 2-es helyzetben szubsztituált aril-7-azabiciklo[2.2.1]hept-5-énekké alakítjuk.
42. példa
5-és és/vagy 6-os helyzetben szubsztituált 2-aril- (vagy heteroaril)-7-azanorbornánok előállítása a megfelelő 7-N-acil- vagy 7-aza-2-aril (vagy heteroaril)-norborn-5-énekből
Az 5-ös és/vagy 6-os helyzetű szubsztituenseket úgy visszük be, hogy az 5,6-helyzetű kettős kötést ismert reakciókkal, például addícióval, hidrobórozással, epoxidálással, reakcióképessé tesszük, majd a gyűrűt nukleofil vegyületekkel, alkoxidokkal, aminokkal, azidokkal, alkil-szulfidokkal, halogenidekkel, hidroxidokkal vagy hasonló vegyületekkel felnyitjuk.
-6443. példa
3-Metil-7-aza-2-exo-(2-klór-5-piridil)-biciklo[2.2.1]heptán (38. számú vegyület) előállítása
A 23. számú 7-karbometoxi-2-(2-klór-5-piridil)-3-fenil-szulfonil-7-azabiciklo-[2.2.1]-2,5-diént metanolban hidrogénezzük, amely 10 %-os szén hordozóra vitt palládiumot tartalmaz, mindaddig, amíg mindkét kettős kötést telítjük. A 39. számú terméket, a 7-karbometoxi-2-(2-klór-5-piridil)-3-fenil-szulfonil-7-azabiciklo[2.2.1]-heptánt vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, majd (-30)-0 °C-ig hozzáadunk 1,1 ekvivalens n-butil-lítiumot, majd 1,1 ekvivalens tetrahidrofurános metil-jodidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük. A terméket dietil-éterrel extraháljuk és vízzel mossuk. Az éteres oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként petrol-éter/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 40. számú 7-karbometoxi-2-(2-klór-5-piridil)-3-metil-3-fenil-szulfonil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán sztereoizomerjeit kapjuk. Az egyes alkilezett terméket nátrium-amalgámmal reagáltatjuk a 30. példában leírtak szerint a fenil-szulfonil-csoport eltávolítása érdekében, majd a 7-karbometoxi-csoportot a 32. példában leírtak szerint savasan lehasítjuk. így a 8. és 8'. számú vegyület izomer 3-metilanalógjait kapjuk.
Hasonló módon a metil-jodid helyett etil-bromidot, allil-bromidot, benzil-kloridot, metoxi-metil-kloridot vagy metoxi-etán-metán-szulfonátot használva a megfelelő 3-etil-, 3-allil-, 3-metoxi-metil- és 3-metoxi-etil-származékot állíthatjuk elő.
A 29. példában leírt egyéb 7-N-acil-7-aza-3-fenil-szulfonil-biciklo[2.2.1 ]hepta-2,5-dién 2-aril- vagy 2-heteroaril-származékait
-65hasonlóképpen hidrogénezzük és a szulfonil-karbanionná alakítjuk, alkilezzük, deszulfonáljuk és dezacilezzük a megfelelő 3-alkil- vagy aralkil-analógok előállítására.
44. példa
7-Metil-7-aza-2-exo-(2-klór-5-piridil)-biciklo[2.2.1]heptán (41. számú vegyület) előállítása
A 32. példa szerint előállított 19. számú epibatidint 1,1 ekvivalens metil-jodiddal alkilezzük vízmentes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, majd a szokásos izolálási eljárással kapjuk meg a 7-N-metil-származékot.
Hasonló módon, ha az alkilezést etil-jodiddal, izopropil-bromiddal, ciklopropil-metil-bromiddal, benzil-kloriddal, 4-metoxi-benzil-kloriddal, 3,4-dimetoxi-benzil-kloriddal, fenetil-bromiddal, propargil-bromiddal, hidroxi-etil-kloriddal vagy metoxi-etil-jodiddal végezzük, a megfelelő 7-N-alkil-származékokat állíthatjuk elő.
Az egyéb fenti példákban ismertetett 7-azabiciklo[2.2.1]heptán analógokat hasonló módon alkilezhetjük a megfelelő 7-N-alkil-származékaikká.
A 7. példában ismertetett epibatidin N-acetil-származékot N-etil-származékká redukáljuk lítium-alumínium-hidrides reakcióval vízmentes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten. Hasonlóképpen az epibatidin 7-N-propionil-, Ν-benzoil-, N-fenil-acetil- és Ν-2-furoil-származékát a megfelelő 7-propil-, 7-benzil-, 7-fenetil- és 7-(2-furfuril)-származékká redukáljuk.
-6645. példa
Racém vegyületek rezolválása
A szubsztituált 7-azabiciklo[2.2.1]heptán-származékokat hagyományos eljárásokkal rezolváljuk optikai izomerjeikké. Ilyen eljárás például a királis kolonnán végzett oszlopkromatográfiás szétválasztás, a királis savak diasztereomer sóinak frakcionált kristályosítása, vagy a királis észter- vagy amidszármazékok elválasztása, majd az optikailag tiszta enantiomerek kinyerése. (Lásd Optical Resolution Procedures fór Chemical Compounds, Vol. 1, Amines, P. Newman, 1980, Optical Resolution Information Center, N.Y. 10491).
46. példa
19. számú racém epibatidin rezolválása
A 19. számú racém epibatidint és 1,1 ekvivalens trietil-amint feloldunk metilén-kloridban, majd hozzáadunk 1,1 ekvivalens (-)-klór-hangyasav-mentil-észtert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük, jeges vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként petrol-éter/etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A d- és l-epibatidin 7-N-(-)-mentil-oxi-karbonil-származékai két diasztereoizomerjének keverékét kapjuk. A diasztereomereket HPLC eljárással királis oszlopon elválasztjuk, majd az egyes izomereket hidrogén-bromiddal és ecetsavval reagáltatjuk a 32. példában leírtak szerint, és így a megfelelő d- és l-epibatidint állítjuk elő.
-6747. példa
Szubsztituált 7-azabiciklo[2.2.1]heptán-származékok optikai izomerjeinek előállítása királis intermedierekből
N-karbo-(-)-mentil-oxi-pirrolt állítunk elő pirrolból és (-)-klór-hangyasav-mentil-észterből a fentiekben ismertetett eljárással a királis pirrolt 22. vagy 34. számú szulfonil-acetilénnel reagáltatjuk a 29. példában leírtak szerint, és így a 7-azabiciklo[2.2.1]hepta-2-dién-származék királis cikloaddukja diasztereomer keverékét kapjuk. A kapott terméket a 30. példában leírtak szerint nátrium-amalgámmal reagáltatjuk, és így a 2-exo-aril-7-azabiciklo[2.2.1]hepta-5-én-származékok diasztereomer keverékét kapjuk meg. Ezeket a diasztereomereket kromatográfiás eljárással elválasztjuk, és így a d- és l-enantiomereket állítjuk elő. Az optikailag aktív intermediereket redukáljuk és HBr/AcOH eleggyel reagáltatjuk, és így az optikailag aktív epibatidin enantiomereket kapjuk. Hasonlóképpen állíthatunk elő egyéb szubsztituált 7-azabiciklo[2.2.1]heptán analógokat a megfelelő királis pirrolokból és királis cikloadduktokból.
48. példa
39. számú benzo[5a,6a]-epibatidin előállítása
A 4. reakcióvázlaton mutatjuk be a 39. számú vegyület előállítását.
a) 40. számú N-metánszulfonil-izoindol előállítása
0,88 g nátrium-hidridet 3 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. Az elegyhez keverés közben hozzáadjuk 0,95 g (10 mmól) metán-szulfon-amid 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az adagolást cseppenként nitrogén atmoszférában végezzük. A reakcióelegyet 0,5 órán keresztül 60 °C-on keverjük, majd hozzáadjuk
-682,54 g (10 mmól) α,α'-dibróm-o-xilol 7 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy a hőmérsékletet 60-70 °C között tudjuk tartani. A reakcióelegyet további egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót befagyasztjuk úgy, hogy az elegyet vízre öntjük. A képződött csapadékot összegyűjtjük, vízzel, majd petrol-éterrel, végül dietil-éterrel mossuk. 1,57 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 80 %.
1H-NMR: δ 2,37 (s, 3H, -CH3), 4,709 (s, 4H, 2CH2), 7-25-7,35 (m, 4H, ArH).
b) 2-(6-Klór-3-piridil)-3-fenil-szulfonil-1,4-dihidro-fantalin-1,4 -Imin előállítása (41. számú vegyület)
560 mg (5,0 mmól) kálium-terc-butoxidot nitrogén atmoszférában feloldunk 3 ml dimetil-szulfoxidban. Az oldathoz keverés közben több részletben hozzáadunk 197 mg (1,0 mmól) N-metán-szulfonil-izoindolt. Az adagolás után az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük, majd a reakciót 3 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. A reakcióelegyet 45 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és 10 percig vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után a szűrlethez 83 mg (0,3 mmól) 1-(6-klór-3-piridil)-2-fenil-szulfonil-acetilént (22. számú vegyület) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakát át keverjük, majd vákuumban bepároljuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát, metilén-klorid és ammónia metanolos elegyét használjuk. 108 mg kék színű maradékot kapunk. A színes terméket úgy távolítjuk el, hogy a savanyított anyagot mossuk. Lúgosítás és dietil-éteres extrahálás után 62 mg tiszta 41. számú vegyületet kapunk hab formájában. Kitermelés: 52 %. MS (Cl) 395, 397 (M+1).
-691H-NMR (CDCb): δ 5,242 (d, J= 1,5Hz, 1H), 5,362 (d, J= 0,9Hz, 1H) (H! vagy H4).
c) 39. számú exo- és endo-benzo[5a,6a]epibatidin előállítása mg (0,137 mmól) 41. számú vegyületet feloldunk 3 ml metanol és 1 ml tetrahidrofurán keverékében. Az oldatot -20 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 66 mg 6% nátriumot tartalmazó amalgámot. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A reagens felesleget vízzel elbontjuk és a folyadékfázist dekantáljuk. A folyadékot vákuumban koncentráljuk, a maradékot háromszor 5 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 33 térfogat% metilén-kloridot tartalmazó etil-acetátot használunk. 5,5 mg exo-benzo[5a,6a]-epibatidint és 8,5 mg endo-benzo[5a,6a]-epibatidint kapunk. Mindkét izomer olaj. A kitermelés 15 illetve 25 %. MS (Cl) 257, 259 (M+1).
1H-NMR (CDCb): δ (az exo-izomerre) 2,753 (dd, J= 4,8,
8,4Hz, 1H, H2), 4,371 (s, 1H, H-i), 4,656 (d, J= 4Hz, 1H, H4).
49. példa
N-metil-benzo[5a,6a]-epibatidin (42. számú vegyület) előállítása
A 42. számú N-metil-benzo[5a,6a]-epibatidin előállítását az 5. reakcióvázlaton mutatjuk be.
a) 43. számú N-metil-izoindol előállítása
Az N-metil-izoindolt a B. Zeeh és K.H.König, Synthesis, 1982,
45. irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő.
-70b) 44. számú Z-fe-klór-S-piridilJ-S-fenil-szulfonil-l^-dihidro -naftalin-1,4-imin előállítása mg (0,7 mmól) N-metil-indolt elegyítünk 139 mg (0,5 mmól) 22. számú 1-(6-klór-3-piridil)-2-fenil-szulfonil-acetilénnel dietil-éterben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd bepároljuk és szilkagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetátot használunk. 204 mg 44. számú vegyületet kapunk átlátszó olaj formájában. Kitermelés: 100 %.
MS (Cl) 409, 411 (M+1). 1H-NMR (CDCI3): δ 2,36 (br, 3H, NCH3), 4,805 (s, 1H), 4,93 (br s, 1H) (bh vagy H4).
c) 42. számú N-metil-benzoESajGal-epibatidin előállítása
125 mg (0,306 mmól) 44. számú vegyületet feloldunk 10 ml metanol és 4 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldatot -20 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 216 mg nátrium-dihidro-foszfátot, majd 1,0 g 6% nátriumot tartalmazó amalgámot. A reakcióelegyet azután 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót vízzel befagyasztjuk. A szerves fázist dekantáljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó petrol-étert haszálunk. 19 mg exo-N-metil-benzo[5a,6a]-epibatidint kapunk. Kitermelés: 19 %. Az eluálást kevert oldószerrel (etil-acetát, metilén-klorid és ammónia metanolos elegyével) folytatva 55 mg endo-izomert kapunk. Kitermelés: 66 %. Összes kitermelés: 85 %. MS (Cl) 271, 273 (M+1). 1H-NMR (CDCI3): δ az exo-izomerre: 2,679 (dd, J=
-71 4,5, 8,7Hz, 1 Η, Η2), 3,395 (s, 1 Η, Η-ι), 4,203 (d, J= 4,0Hz, 1 Η, Η4), 2,072 (s, 3Η, NCH3).
50. példa
N-formamidinil-epibatidin-dihidroklorid (45. számú vegyület) előállítása
A 45. vegyület előállítását a 6. reakcióvázlaton mutatjuk be.
mg (0,2 mmól) 19. számú racém epibatidint összekeverünk 77 mg (0,7 mmól) frissen előállított etil-formamidinát-hidrokloriddal és 129 mg (1,0 mmól) diizopropil-etil-aminnal 1 ml acetonitrilben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük, majd az elegyet 1,0 mólos dietil-éteres sósavval savanyítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 25 térfogatit» metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 25 mg 45. számú vegyületet kapunk higroszkópos szilárd anyag formájában. Kitermelés: 36 %. MS (Cl) 236, 238 (szabad bázis M+1). 1H-NMR (CD3OD): 3,40 (Μ, 1H, H2).
51. példa
Az 50. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy etil-formamidinát helyett S-metil-pszeudo-tiokarbamidot, S-metil-N-metil-pszeudo-tiokarbamidot, S-metil-N-nitro-pszeudo-tiokarbamidot vagy metil-acetanidinátot használunk, és így az N-guanidil-, Ν-metil-guanidinil-, N-nitro-guanidil- és N-acetamidinil-epibatidint állítjuk elő.
-7252. példa
46. számú N-formamidinil-deklór-epibatidin-dihidroklorid előállítása mg (0,04 mmól) N-formamidinil-epibatidint (45. számú vegyület) feloldunk 2 ml metanolban, amely 5 mg szén hordozóra vitt 10 %-os palládiumot tartalmaz. Az elegyet 1 atmoszféra hidrogén nyomáson 3 órán keresztül hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és így 10 mg 46. számú vegyületet kapunk higroszkópos szilárd anyag formájában. Kitermelés: 100 %. MS (Cl) 202 (M+1 - 2HCI). 1H-NMR (CD3OD): δ 3,5 (M, 1H, H2).
53. példa
47. számú 1-metil-epibatidin és 48. számú 4-metil-epibatidin előállítása
a) 49. számú 2-metil-pirrol előállítása
A 2-metil-pirrolt a J. Org. Chem. 28. 3052. irodalmi helyen leírt eljárással állítjuk elő.
b) 50. számú N-terc-butoxi-karbonil-2-metil-pirrol előállítása
2,5 g 2-metil-pirrolt feloldunk 6 ml tetrahidrofuránban és az oldatot lassan hozzáadjuk 2,4 g 60 %-os nátrium-hidrid (amelyet dietil-éterrel mostunk) 30 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet lehűjük és hozzáadjuk 7,6 g di-terc-butil-dikarbonát 20 ml azonos oldószerrel készített oldatát. A reakcióelegyet időnként rázatjuk 3 órán keresztül, majd óvatosan vízzel elbontjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fe-73lett megszárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és így 6 g maradékot kapunk. Buborékdesztillációval 4,5 g enyhén sárga színű olajat kapunk (kb. 80 °C / 5 Hgmm). Kitermelés: 80 %. MS (Cl) 183 (M+2).
1H-NMR (CDCIs): δ 1,584 (s, 9H, 3CH3), 2,421 (s, 3H, CH3).
c) 1- (és ^-metil-Z-íe-klór-S-piridilJ-S-fenil-szulfonil^-terc-butoxi-karbonil-7-azanorborna-2,5-dién (51. számú vegyület) előállítása mmól (1,8 g) 50. számú vegyületet elegyítünk 555 mg (2,0 mmól) 22. számú 1-(6-klór-3-piridil)-2-fenil-szulfonil-acetilénnel. A reakcióelegyet 78 °C-on nitrogénáramban szorosan lezárt lombikban melegítjük 24 órán keresztül. Az elegyet ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó petrol-étert használunk. 1,5 g 50. számú vegyület, majd 120 mg 22. számú vegyület kinyerése után 636 mg 51. számú vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Kitermelés: 69,3%. Az 1H-NMR spektroszkópia adatai alapján az olaj az 1-metil-izomer és a 4-metil-izomer 2:1 arányú keveréke. MS (Cl) 459, 461. 1H-NMR (CDCI3): δ (a fő izomer): 1,37 (s, 9H, 3CH3), 1,748 (s, 3H, CH3),
5,45 (d, J= 3Hz, 1H, H4); (a kisebb mennyiségben jelenlévő izomer): 1,346 (s, 9H, 3CH3), 1,958 (s, 3H, CH3), 5,26 (d, 1H, J= 3Hz, Hí).
d) N-terc-Boc-1- (és 4-)-metil-epibatidin előállítása (52. számú vegyület)
1,0 mmól (459 mg) 51. számú vegyületet feloldunk 20 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldatot keverjük és -20 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz hozzáadunk 720 mg nátrium-dihidro-foszfátot, majd 1,5 g (6,0 mmól) 6%-os nátrium-amalgámot. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd további 0,8 g 6%-os nátrium-amalgámot adagolunk, és a keverést még 2
-74órán keresztül folytatjuk. A reagens felesleget vízzel elbontjuk és az oldatot dekantáljuk. Az oldatot szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk, a maradékot négyszer 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk.
A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a kapott 372 mg maradékot 1 atmoszféra hidrogén nyomáson 8,4 mg platina-oxid jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 360 mg maradékot kapunk. Az elválasztást oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen végezzük, eluensként 17 térfogat% etil-acetátot tartalmazó petrol-étert használunk. 95 mg endoizomert és 65 mg exo-izomert kapunk. Összes kitermelés: 50%. MS (Cl) 323, 325 (M+1). 1H-NMR (CDCb) (a fő exo-izomerre): δ 2,78 (dd, 1H, J= 5,4Hz, 7,8Hz, H2). 4,45 (t, 1H, J= 4,5Hz, H4).
e) 47. számú 1-metil-epibatidin és 48. számú 4-metil-epibatidin előállítása mg 52. számú exo-izomert feloldunk 5 ml metilén-kloridban. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 2,5 ml trifluormetánszulfonsavat. A kapott rózsaszínű oldatot szobahőmérsékleten
1,5 órán keresztül keverjük, majd 4,5 g kálium-karbonát 10 ml vízzel készített oldatával semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással választjuk szét, eluensként kevert oldószert (etil-acetát, metiién-klorid és ammónia metanolos elegyét) használunk, és így 6 mg 48. számú 4metil-epibatidint és 12 mg 47. számú 1 -metil-epibatidint kapunk.
-75Összes kitermelés: 40,2 %. MS (Cl) 223, 225. 1H-NMR (CDCI3) (az 1-metil-epibatidinre, ami a fő exo-izomer): δ 2,657 (dd, J= 4,8, 8,7Hz, 1H, H2), 3,694 (t, J= 4,7Hz, 1H, H4); (a 4-metil-epibatidinre, amely a kisebb mennyiségben jelen lévő exo-izomer): 2,887 (dd, J= 4,7Hz,
1H, H2), 3,486 (d, J= 4,5 Hz, 1H, H-i).
54. példa
53. számú 2-(2-fluor-5-piridil)-7-azanorbornán előállítása
a) 4. számú (1-(2-fluor-5-piridil)-2-fenil-szulfonil-etanon előállítása
A 26. példában ismertetett eljárást alkalmazzuk, azzal az eltéréssel, hogy 6-klór-nikotinil-klorid helyett 6-fluor-nikotinil-kloridot alkalmazunk (lásd Anderson és munkatársai, J. Med. Chem., 1990, 33(6), 1667), és így az 54. számú vegyületet fehér kristály formájában kapjuk meg. O.p.: 127-128 °C. Kitermelés: 72 %.
MS (Cl) 280 (M+1). ’H-NMR (CDCI3): δ 2,70 (S, 2H, CH2).
b) 1-(2-Fluor-5-piridil)-2-fenil-szulfonil-acetilén (55. számú vegyület) előállítása
A 27. példában leírt eljárást alkalmazzuk, és így az 54. számú vegyületből 62 %-os kitermeléssel kapjuk meg az 55. számú vegyületet, amely fehér szilárd anyag. O.p.: 97-98,5°C. MS (Cl) 262 (M+1).
c) 7-Karbometoxi-2-(2-fluor-5-piridil)-3-fenil-szulfonil-7-azabiciklo[2.2.1]hepta-2,5-dién (56. számú vegyület) előállítása
A 29. példában leírt eljárással kapjuk meg 66 %-os kitermeléssel az 56. számú vegyületet és 22 %-ban visszanyerjük az 55. számú acetilén-származékot. Az 56. számú vegyület fehér kocka
-76alakú kristály. O.p.: 85-87 °C. MS (Cl) 387 (M+1). 1H-NMR (CDCb): δ 3,446 (br s, 3H, CH3), 5,459 (d, J= 7,2Hz, 2H, H1>4).
d) 57. számú 7-karbometoxi-5-(2-fluor-5-piridil)-7-azabiciklo-[2.2.1]hept-2-én előállítása
A 30. példában leírt eljárást alkalmazzuk, és így az 57. számú vegyületet az exo- és endo-izomer 1:2,5 arányú keverékeként állítjuk elő az 56. számú vegyületből kiindulva, az összes kitermelés: 64%.
MS (Cl) 249 (M+1). 1H-NMR (CDCb) (az endo-izomerre): δ 3,682 (s, 3H, OCH3); (az exo-izomerre): 3,655 (s, 3H,OCH3).
e) 7-Karbometoxi-2-(2-fluor-5-piridil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptán (58. számú vegyület) előállítása
A 31. példában leírt eljárással az 57. számú vegyületből 93,3 %-os kitermeléssel állítjuk elő az 58. számú vegyületet, amely színtelen olaj. MS (Cl) 251 (M+1). 1H-NMR (CDCb) (endo-izomer): δ 3,722 (s, OCH3); (exo-izomer): 3,671 (s, 3H, OCH3).
f) 2-(2-Fluor-5-piridil)-7-azanorbornán (53. számú vegyület) előállítása
A 32. példában leírt eljárással 185 mg 58. számú vegyületből 16,2 %-os kitermeléssel 23 mg 53. számú exo-izomert és 38 %-os kitermeléssel 54,8 mg endo-izomert kapunk. Az izomereket olaj formájában nyerjük ki. MS (Ci) 193 (M+1). 1H-NMR (CDCI3): δ 2,763 (dd, J= 8, 9,0 Hz, 1H, H2), 3,532 (s, 1H, H^, 3,769 (t, J= 3,6Hz, 1H, H4); (az endo-izomerre): 3,324 (dt, J= 12Hz, 5,7Hz, 1H, H2), 3,779 (q, J= 5,1 Hz, 2H, H1>4).
• · *
-π 55. példa
59. számú (2-(2-klór-3-piridil)-7-azanorbornán előállítása
a) 60. számú 1-(2-klór-3-piridil)-2-fenil-szulfonil-etanon előállítása
A 26. példában leírt eljárással 2-klór-nikotinil-kloridból 74 %os kitermeléssel állítjuk elő a 60. számú vegyületet, amely fehér szilárd anyag. O.p.: 103-104 °C. MS (Cl) 296, 297 (M+1). 1H-NMR (CDCb): δ 4,871 (s, 2H, -CH2-).
b) (61. számú) 1-(2-klór-3-piridil)-2-fenil-szulfonil-acetilén előállítása
A 27. példában leírt eljárással a 60. számú vegyületből 27 %os kitermeléssel kapjuk meg a 61. számú vegyületet, amely fehér szilárd anyag. O.p.: 90-94 °C. MS (Cl) 278, 280 (M+1).
c) 62. számú 7-karbometoxi-2-(2-klór-3-piridil)-3-fenil-szulfonil-7-azabiciklo[2.2.1]hepta-2,5-dién előállítása
A 29. példában leírt eljárással a 61. számú vegyületből 62,4 %-os kitermeléssel kapjuk meg a 62. számú vegyületet, amely olaj. MS (Cl) 403, 405 (M+1). 1H-NMR (CDCI3): δ 3,612 (s, 3H, OCH3), 5,429 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 5,497 (t, J= 2,1 Hz, 1H).
d) 63. számú 7-karbometoxi-5-(2-klór-3-piridil)-7-azabiciklo-[2.2.1]hept-2-én előállítása
A 30. számú példában leírt eljárással 12 %-os kitermeléssel kapjuk meg a 63. számú vegyület exo-izomerjét és 35 %-os kitermeléssel az endo-izomerjét. MS (Cl) 265-267 (M+1). 1H-NMR (CDCI3) (az endo-izomerre): δ 3,66 (s, 3H, OCH3), 6,502 (br s, 2H, H5i6); 1H-78« · · ·«· ί · * » «« »·· *» ··
NMR (CDCb) (az endo-izomerre): δ 3,686 (s, 3H, OCH3), 4,882 (5,129 (2 br s, 2H, H1i4), 5,88, 6,544 (2br s, 2H, H5,6).
e) 64. számú 7-karbometoxi-2-(2-klór-3-piridil)-7-azabiciklo -[2.2.1]heptán előállítása
A 31. példában leírt eljárással hidrogénezzük a 63. számú exo-izomert, és így kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg a 64. számú vegyületet. MS (Cl) 267, 269 (M+1). 1H-NMR (CDCI3): δ 3,277 (dd, J= 4,5, 8,4 Hz, 1H, H2), 3,654 (s, 3H, OCH3).
f) 59. számú 2-(2-klór-3-piridil)-7-azanorbornán előállítása
A 32. példában leírt eljárással a 64. számú exo-vegyületből 41 %-os kitermeléssel kapjuk meg az 59. számú vegyületet, amely olaj. MS (CI)209, 211. 1H-NMR (CDCI3): δ 3,162 (d, J= 4,8, 8,7Hz, 1H, H2), 3,681 (S, 1H), 3,795 (t, J= 3,6Hz, 1H), H-i, H4).
56. példa
2-(2-Klór-4-piridil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptán (65. számú vegyület) előállítása
a) 66. számú 1-(2-klór-4-piridil)-2-fenil-szulfonil-etanon előállítása
A 26. példában ismertetett eljárást alkalmazzuk, azzal az eltéréssel, hogy 6-klór-nikotiniI-klorid helyett 2-klór-izonikotinil-kloridot (lásd Anderson és munkatársai, J. Med. Chem. 1990, 33(b), 1667) alkalmazunk. A 66. számú vegyületet 51 %-os kitermeléssel állítjuk elő és fehér kristály formájában nyerjük ki. O.p.: 124-125,5 °C (metanol). MS (Cl) 296, 298 (M+1).
-79b) 67. számú 1-(2-klór-4-piridil)-2-fenil-szulfonil-acetilén előállítása
A 27. példában ismertetett eljárást alkalmazzuk, a 66. számú vegyületből 54 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 67. számú vegyületet, amely fehér kristály. O.p.: 78-79 °C. MS (Cl)278, 280 (M+1).
c) 68. számú 7-karbometoxi-2-(2-klór-4-piridil)-3-fenil-szulfonil-7-azabiciklo[2.2.1]hepta-2,5-dién előállítása
A 29. példában bemutatott eljárással a 67. számú vegyületből 68 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 68. számú vegyületet, amely barnás színű olaj. MS (Cl) 403, 405 (M+1). 1H-NMR (CDCI3): δ 3,502 (br s, 3H, OCH3), 5,420, 5,483 (25, 2H, H14), 7,065 (s, 2H, H5,6).
d) 69. számú 7-karbometoxi-5-(2-klór-4-piridil)-7-azabiciklo-[2.2.1]hept-2-én előállítása
Az 30. példában bemutatott eljárással a 68. számú vegyületből deszulfonálással állítjuk elő a 69. számú vegyületet 13,6 %-os kitermeléssel az exo- és endo-izomer 1:2 arányú keverékeként. MS (Cl) 265, 267 (M+1). 1H-NMR (CDCb) (az endo-izomerre): δ 3,682 (s, 3H, OCH3); (az exo-izomerre): 3,665 (s, 3H, OCH3).
e) 70. számú 7-karbometoxi-2-(2-klór-4-piridil)-7-azabiciklo-[2.2.1]heptán előállítása
A 31. példában ismertetett eljárással a 69. számú vegyület hidrogénezésével 95 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 70. számú vegyületet. MS (Cl) 267, 269 (M+1). 1H-NMR (CDCb) (az endo-izomerre): δ 3,694 (s, 3H, OCH3); (az exo-izomerre): 3,655 (s, 3H, OCH3).
-80%s q & 01~
f) 65. számú 2-(2-klór-4-piridil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptán előállítása
A 32. példában ismertetett eljárással a 70. számú vegyületről a védőcsoport eltávolításával kapjuk meg a a 65. számú vegyületet
23,6 %-os kitermeléssel (exo-izomer). MS (Cl) 209, 211 (M+1). 1HNMR (CDCb): δ 2,738 (dd, J= 9,0, 5,1 Hz, 1H, H2), 3,629 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,791 (brs, 1H). Kevés endo-izomer izolálható.
57. példa
71. számú dinátrium-7-epibatidinil-foszfát előállítása
40,0 g mg epibatidint feloldunk 3 ml foszfor-oxi-kloridban és a reakcióelegyet 3 órán keresztül nedvesség kizárásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reagens felesleget vákuumban ledesztilláljuk, és így 100 mg 7-epibatidinil-foszforil-dikloridot kapunk barna olajos maradék formájában. Ebből a maradékból 28 mg-ot 2 ml tetrahidrofuránban feloldunk és jeges fürdőn hozzáadunk 2 ml 1 mólos nátrium-hidroxidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd a szerves oldószert ledesztilláljuk, a vizes oldatot kétszer 5 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Kb. 0,5 ml térfogatra besűrítjük, majd szobahőmérsékleten néhány órán keresztül állni hagyjuk. A 71. számú vegyü letet fehér kristály formájában kapjuk meg. Kitermelés: 14 mg (80%). 1H-NMR (D2O): δ 2,745 (p, J= 4,5Hz, 1 Η, H2), 3,723 (br s, 1H),
3,920 (brs, 1H), 7,357 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,073 (dd, J= 2,4, 8,4Hz, 1H, 8,263 (d, J= 2,4Hz, 1H). 31P-NMR (D2O): 5,332.
A foszfor-oxi-klorid helyett azonos reakciókörülmények között klórszulfonsavat vagy más N-szulfát reagenst is használhatunk, és
-81 így az epibatidin-N-szulfát-származékát és annak analógjait állíthatjuk elő.
58. példa
72. számú 2,3-dehidro-epibatidin előállítása
A 72. számú vegyület előállítását a 7. reakcióvázlaton szemléltetjük.
a) 73. számú 7-karbo-t-butoxi-2-(2-klór-5-piridil)-3-fenil-szulfonil-7-azabiciklo[2.2.1]hepta-2,5-dién előállítása
A 29. példában leírt eljárással állítjuk elő a 73. számú vegyületet 22. számú 1-(2-klór-5-piridil)-2-fenil-szulfonil-acetilén és N-karbo-terc-butoxi-pirrol (N-t-Boc-pirrol) Diels-Alder reakciójával. A kívánt vegyületetet 64 %-os kitermeléssel kapjuk meg fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 133-134 °C. MS (Cl)445, 447 (M+1).
b) 73. számú 7-t-boc-2-(2-klór-5-piridil)-3-fenil-szulfonil-7-azabiciklo[2.2.1]hept-2-én előállítása
445 mg 73. számú adduktot feloldunk 20 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében, amely 8 mg platina-oxidot is tartalmaz. Az elegyet 3 órán keresztül 1 atmoszféra hidrogén nyomással hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és így 440 mg maradékot kapunk. Ezt metanollal eldörzsöljük, mire az megszilárdul. Kitermelés: 98 %. MS (Cl) 447, 449 (M+1). 1HNMR (CDCb): δ 1,266 (s,9H, C(CH3)3), 4,905, 4,945 (2brs, 2H, H2>4).
c) 75. számú 2-(2-klór-5-piridil)-3-fenil-szulfonil-7-azabiciklo-[2.2.1]hept-2-én előállítása
Az 53. példa e) lépése szerinti eljárással a 74. számú vegyületből a t-Boc védőcsoportot könnyen eltávolítjuk 0 °C-on trifluor-82metánszulfonsavval, és így 95,4 %-os kitermeléssel kapjuk meg a
75. számú vegyületet fehér szilárd anyag formájában. MS (Cl) 347, 349 (M+1). 1H-NMR (CDCI3): δ 4,423 (d, J= 4,2Hz, 1H, 4,500 (d, J= 3,6Hz, 1H) (H1i4).
d) 72. számú 2,3-dehidro-epibatidin előállítása
365 mg 75. számú vegyületet deszulfonálunk a 30. példában ismertetett eljárással, és így 23 mg 72. számú vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 19%. MS (Cl) 207, 209 (M+1). 1H-NMR (CDCI3): δ 4,323 (s, 1H, H·,), 4,574 (d, J= 3,0Hz, 1H, H4), 6,560 (d, J=2,4Hz, 1H, H3).
59. példa
76. számú klór-etil-epibatidin előállítása
A 44. példában leírt eljárással a 19. számú epibatidint 1-klór-2-bróm-etánnal alkilezzük, és így 35 %-os kitermeléssel kapjuk meg a 76. számú vegyületet, amely átlátszó olaj. MS (Cl) 271,273, 275 (M+1). 1H-NMR (CDCI3): δ 3,225, 3,476 (25, 2H, ΗΊ,4), 3,568 (t, J= 6,6Hz, 2H).
60. példa
77. számú 2-(2-hidroxi-5-piridil)-7-azanorbornán előállítása
8,5 mg (0,044 mmól) 53. számú vegyületet feloldunk 1 ml tercier-butanolban. Az oldathoz 1 ml 2 mólos kálium-hidroxidot adunk, majd a reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A butanolt ezután ledesztilláljuk, az elegy pH-ját 1 mólos sósavval 6-7 közé állítjuk be. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen preparatív vékonyréteg kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 20 térfogat% 7 n metanolos ammóniát
-83tartalmazó kloroformot használunk. 4,2 mg 77. számú vegyületet kapunk olaj formájában. Kitermelés: 50 %. MS (Cl) 191 (M+1). 1H-NMR (CDCb): δ 2,554 (br s, 1H, H2), 3,503, 3,743 (2 br s, 2H, Hi,4).
61. példa
78. számú 2-(2-metil-tio-5-piridil)-7-azanorbornán előállítása
A 33. példában leírt eljárással 28 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 78. számú vegyületet nátrium-metil-merkaptanid etanolos oldatából színtelen olaj formájában. MS (Cl) 221, 223 (M+1). 1H-NMR (CDCb): δ 2,542 (s, 3H, SCH3), 2,757 (dd, J= 5,1, 8,7Hz, 1H, H2), 3,546, 3,781 (2br s, 2H, H1i4).
62. példa
79. számú 5,6-bisz(trifluor-metil)-diklór-epibatidin előállítása
A 79. számú vegyület előállítását a 8. reakcióvázlaton mutatjuk be.
a) 80. számú 7-t-Boc-1,2-bisz(trifluor-metil)-7-azabiciklo-[2.2.1]hepta-2,5-dién előállítása
A 80. számú vegyületet a J. Leroy és munkatársai, Synthesis, 1982, 313 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő.
b) 81. számú 7-t-Boc-2,3-bisz(trifluor-metil)5-(piridil)-7-aza biciklo[2.2.1]hept-2-én előállítása
165 mg (0,5 mmól) 80. számú vegyületet és 105 mg (0,5 mmól) 3-jód-piridint feloldunk 1 ml dimetil-formamidban, amely 9 mg palládium-acetátot, 21 mg trifenil-foszfint, 120 mg piperidintés 60 mg 88 %-os hangyasavat tartalmaz. Az elegyet 60-70 °C közötti hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 1,5 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten éjszakát át keverjük. Az oldószert vákuumban le-84-
desztiHáljuk és a maradékot metilén-kloriddal és vízzel felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott 218 mg maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással választjuk el, eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó petróleumot használunk. 48 mg instabil 81. számú vegyületet kapunk, amely vörös színű olaj. MS (Cl) 409 (M+1). Kitermelés: 23 %. 1H-NMR (CDCI3): δ 1,427 (s, 9H, OC-(CH3)3), 2,974 (dd, J= 4,2, 8,4Hz, 1H, H2), 4,906, 5,147 (2br s, 2H, H1>4).
A vegyület 5-(2-klór-5-piridil) analógját úgy állítjuk elő, hogy a fenti reakcióban alkalmazott jód-piridin helyett 2-klór-5-jód-piridint használunk.
c) 82. számú 2,3-bisz(trifluor-metil)-5-piridil-7-azabiciklo[2.2.1]-hepta-2-én előállítása
Az 53. példa e) lépésében ismertetett eljárással a 81. számú vegyületről könnyen eltávolítjuk a védőcsoportot trilfuor-ecetsavval. 90 %-os kitermeléssel kapjuk meg a 82. számú vegyületet. 1H-NMR (CDCb): δ 2,02 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 2H, H3), 2,88 (dd, J= 4,8, 8,4Hz, 1H, H2), 4,36, 4,63 (2brs, 2H, H1>4).
Az 5-(2-klór-5-piridil)-analógot a fentebb ismertetett módon állítjuk elő.
d) 79. számú 5,6-bisz(trifluor-metil)-deklór-epibatidin előállítása
A 82. számú vegyületet nagy hidrogén nyomáson hidrogénezzük, és így kapjuk meg a 79. számú vegyületet.
Az 5,6-bisz(trifluor-metil)-epibatidint a fentebb ismertetett módon állítjuk elő.
-85C) 7-aza-2-heterociklusos biciklof2.2.11heptánok vagy
-heptének előállítása
Az ismertetett eljárás alkalmazható 7-aza-2-heterociklusos biciklo[2.2.1 jheptánok vagy -heptének előállítására. Amint fentebb már említettük, a penta-ammónia-ozmium-pirrol komplexek bipoláris cikloaddíciójával 2-karbo-metoxi-7-azanorbornánok állíthatók elő, amelyek hasznos kiindulási vegyületek 7-aza-2-heterociklusos biciklo[2.2.1 jheptánok és -heptének előállításához. Ezen észterek acetamid-oximmal végzett reakciójában 7-aza-(r,2',4'-oxadiazol)-biciklo[2.2.1]heptánokat és -hepténeket állítunk elő. Ezen vegyületek közül néhány példát a 4. táblázatban adunk meg. Az analóg 7-benzil- és 7-szubsztituálatlan származékokat a megfelelő metil-észterekből állíthatjuk elő, amelyeket a 66. és 67. példában írtunk le. A megfelelő 3'-metil-5'-2-(7-azanorbornil)-izoxazolok például a 72. és 73. példa szerint előállított metil-észterek és aceton-oxim-dianion reakciójával állíthatók elő.
-86• · · · « · · • · ·· ·· ·· · · • · · · · · · • · · · · ···· · · · ··· *· ··
4. táblázat
Rt Rj_Rj
ch3 exo-CH2NHCOCH3 H
ch3 exo-CH2NHCOPh H
ch3 exo-CH2NHCONHPh H
ch3 n-N l· x>-CH3 exo- H
ch3 O-N exo- 1¾. z CH3 ch3
ch3 °-N endo- JL Z“CH3 H
ch3 H
ch3 — ^o>CH’ H
ch3 N-N endo - 0^ H
ArCH2 endo- COOCH3 H
H cooch3 endo- H
Rí.
-874, táblázat folytatása _Rí.
Rí ch3 endo- orexo-
ch3 ch3 endo- or exo endo- or exo-
endo- or exo-
* Bármely vegyület adagolható enantiomer dúsított formában, amely akár a (+)-, akár a (-)-enantiomerben gazdagabb.
-8863. példa exo-2-(Acetamido-metil-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán előállítása mg (0,19 mmól) 21. példa szerint előállított exo-2-amino-metil-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán 3 ml dietil-éterrel készített oldatához 30 mg (0,3 mmól) ecetsav-anhidridet adunk. Húsz perccel később a reakcióelegyet vizes 10 %-os nátrium-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 29 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 82%.
1H-NMR (CDCb): δ 7,66 (brs, 1H, NH), 3,24-3,14 (m, 3H, CH2N és H4 átfedése), 3,06 (d, J= 3,9Hz, 1H, H1), 2,18 (s, 3H, CH3N), 1,91 (s, 3H, CH3CO, 1,87-1,75 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,25 (m, 2H); 13C-NMR (CDCb): δ 170,5 (CO), 64,9 (CH), 61,5 (CH), 44,2 (CH2), 40,6 (CH, C2), 35,3 (CH2), 34,0 (CH3N), 25,8 (CH2), 25,4 (CH2), 23,2 (CH3).
64. példa exo-2-Benzamido-metil-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán előállítása
A 63. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ecetsav-anhidridsav helyett benzoil-kloridot alkalmazunk. A nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 2 térfogat% ammónium-hidroxidot és 8 térfogat% metanol tartalmazó dietil-étert használunk. A cím szerinti vegyületet 71 %-os kitermeléssel kapjuk meg.
-891H-NMR (CDCb): δ 9,16 (br s, 1H, NH), 7,86-7,4 (m, 5H, Ph),
3,5-3,3 (m, 3H, CH2N és H4 átfedése), 3,18 (d, J= 3,6Hz, 1H, H1), 2,32 (s, 3H, CH3N), 1,99-1,91 (m, 3H), 1,69-1,51 (m, 2H), 1,41-1,37 (m, 2H); 13C-NMR (CDCb): δ 167,4 (CO), 134,8 (C), 130,9 (CH),
128,3 (CH), 126,8 (CH), 65,4 (CH), 61,4 (CH), 44,8 (CH2N), 40,0 (CH, C2), 35,4 (CH2), 34,0 (CH3), 25,6 (CH2), 25,7 (CH2).
65. példa
N-[exo-2-(7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptil)-metil]-N1-fenil-karbamid előállítása
A 63. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ecetsav-anhidrid helyett fenil-izocianátot alkalmazunk. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 5 térfogat% ammónium-hidroxidot és 10 térfogat% metanolt tartalmazó dietil-étert használunk. A cím szerinti vegyületet 67 %-os kitermeléssel állítjuk elő.
1H-NMR (CDCb): δ 7,30-6,9 (m, 5H, Ph), 6,89 (brs, 1H, NH), 3,3-3,2 (m, 3H, CH2N és H4 átfedése), 3,04 (d, J= 3,3Hz, 1H, H1),
2,6 (brs, 1H, NH), 2,07 (s, 3H, CH3N), 1,86-1,81 (m, 3H), 1,51-1,43 (m, 2H), 1,33-1,29 (m, 2H); 13C-NMR (CDCb): δ 156,6 (CO), 138,9 (C), 129,0 (CH), 123,3 (CH), 121,0 (CH), 64,8 (CH), 61,4 (CH), 44,9 (CH2N), 41,4 (CH, C2), 35,2 (CH2), 34,1 (CH3), 25,8 (CH2), 25,5(CH2).
66. példa exo^S'-ÍS'-Metil-l'^'^'-oxadiazolilH-metil^-azabiciklo^^.l]-heptán előállítása
Ezt a vegyületet a Cárról és munkatársai, J. Med. Chem. 1993, 36, 2846 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő. 27 ♦ ♦ ·
-90mg (1,1 mmól) nátrium-hidridet hozzáadunk 77 mg (1,04 mmól, 5 ekvivalens) acetamid-oxim 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához és az elegyet nitrogénáramban keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy órán keresztül. A reakcióelegyhez ezután 34 mg (0,2 mmól) exo-2-karbometoxi-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptánt és 85 mg porított molekulaszitát adunk, és a reakcióelegyet keverés közben további 3 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrőlepényt tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 1 térfogat% ammónium-hidroxidot és 3 térfogat% metanolt tartalmazó dietil-étert használunk. 12 mg exo-terméket kapunk színtelen gyanta formájában. Kitermelés: 31 %.
1H-NMR (CDCb): δ 3,66 (d, J= 4,2 Hz, 1H, H1), 3,39 (t, J= 4,2Hz, 1H, H4), 2,93 (dd, J= 9,3 (5,1 Hz, 1H, H2), 2,36 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 3H), 1,45 (m, 2H); 13C-NMR (CDCb): δ 182,3 (C), 167,4 (C), 65,8 (CH), 61,5 (CH), 41,4 (CH),
36,3 (CH2), 35,1 (CH3N), 26,8 (CH2), 26,3 (CH2), 12,0 (CH3).
67. példa exo^S'-ÍS'-metil-r^'^'-oxaziazolih-l ,4-dimetil-7-azabiciklo-[2.2.1]heptán előállítása
A 66. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy exo-2-karbometoxi-1,4-dimetil-7-azabiciklo[2.2.1]heptánt használunk exo-2-karbometoxi-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1 jheptán helyett.
A kapott terméket preparatív gázkromatográfiás eljárással OV-17 kolonnán tisztítjuk 180 °C-on.
’H-NMR (CDCb): δ 3,30 (dd, 1H, 2,37 (s, 3H), 2,15 (dd, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,6-1,8 (5H), 1,44 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); 13C-NMR • · ·
-91 (CDCb): δ 181,9 (C), 166,8 (C), 68,1 (C), 66,6 (C), 46,4 (CH), 45,9 (CH2), 38,6 (CH2), 37,0 (CH2), 20,6 (CH3), 18,36 (CH3), 11,5 (CH3).
68. példa endo-ZjS'-P'-Metil-r^'^'-oxadiazoliO-T-metil-y-azabiciklo-p.Z.I]-heptán előállítása
A 67. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy molekulaszitát nem használunk és 2,25 ekvivalens acetamid-oximot, valamint 3 ekvivalens NaH-t alkalmazunk. Ily módon az exoés endo-izomert állítjuk elő. Az izomereket preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással választjuk el, 2,0 mm vastag lemezen, 2% ammóniával telített metanolt tartalmazó dietil-éterrel; az exo esetében az Rf = 0,4, az endo vegyület Rf értéke 0,3. A kromatográfiás elválasztás után kapott kitermelés 17 illetve 15 %. Az endo izomer adatai: 1H-NMR (CDCb): δ 3,61 (m, 2H, H1 és H2 átfedése), 3,35 (t, J= 4,5 Hz, 1H, H4), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,15 (m, 1H); 13C-NMR (CDCb): δ 180,5 (C), 166,8 (C), 65,0 (CH), 61,9 (CH), 37,9 (br, CH),
34,5 (NCH3), 32,7 (br, CH2), 28,1 (br, CH2), 23,6 (br, CH2), 11,5 (CH3).
69. példa exo-ZjS’-ÍS’-^’-Metoxi-fenin-r^’^’-oxadiazolilJ-Z-metil-Z-azabiciklo[2.2.1]heptán előállítása
A vegyületet a 68. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy acetamid-oxim helyett 4-metoxi-benzamid-oximot alkalmazunk.
-921H-NMR (CDCb): δ 8,0 (d, J= 9Hz, 2H), 6,96 (d, J= 9Hz, 2H),
3,89 (s, 3H), CH3O), 3,77 (d, J= 4,2Hz, 1H, H1), 3,41 (t, J= 4,2Hz,
1H, H4), 3,00 (dd, J= 8,1,4,2Hz, 1H, H2), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,24 (s, 3H, CH3N), 2,04-1,85 (m, 3H), 1,55-1,42 (m, 2H); 13C-NMR (CDCb): δ 181,8 (C), 167,9 (C), 161,7 (C), 129,1 (CH), 119,5 (C), 114,1 (CH),
65,5 (CH), 61,1 (CH), 55,3 (CH3O), 41,2 (CH, C2), 35,6 (CH2), 34,8 (CH3N), 26,7 (CH2), 26,1 (CH2).
70. példa βι^ο-2,2*-(5’-ιηθίΐΙ-'Γ,3,,4’-οχ30ί3ζοΙιΊ)-7-πιθίιΊ-7-3Ζ30ι'οΐΚΙο[2.2.1]-heptán előállítása
A vegyületet az Ainsworth és munkatársai, J. Org. Chem., 1966, 31, 3442 irodalmi helyen leírt eljárással állítjuk elő.
108 mg (0,64 mmól) endo-2-karbometoxi-7-metil-7-azabiciklo-[2.2.1]heptán, 2 ml etanol és 0,44 g (13,8 ekvivalens) hidrazin-hidrát elegyét 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az illékony alkotórészeket vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers hidrazidot 0,86 g (8,3 ekvivalens), vagyis feleslegben lévő trietil-orto-acetáttal 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet sósavval savanyítjuk és az el nem reagált orto-észtert ledesztilláljuk. A maradékot ammóniás metanollal lúgosítjuk, metilénkloriddal eldörzsöljük és leszűrjük az oldhatatlan ammónium-klorid eltávolítása érdekében. A szűrletet bepároljuk, a nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 7 térfogat% ammóniával telített metanolt tartalmazó dietil-étert használunk. 29 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 24%.
1H-NMR (CDCb): δ 3,51-3,45 (m, 2H, H2 és H1 vagy H4 átfedése), 3,31 (t, J= 4,8Hz, 1H, H4 vagy H1), 2,47 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,29-2,19 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,46• · ·
-931,38 (m, 1H), 1,22-1,14 (m, 1H); ,3C-NMR (CDCI3): δ 168,5 (C),
164,3 (C), 65,6 (CH), 62,4 (CH), 37,5 (br, CH), 35,1 (NCH3), 32,8 (br, CH2), 28,4 (br, CH2, 23,8 (br, CH2), 11,4 (CH3).
71. példa exo^^'-ÍS'-Metil-r^'^'-oxadiazolilJ^-metil^-azabicikloCZ.Z.I]-heptán előállítása mg (0,11 mmól) 70. példa szerint előállított endo-izomert 1 ml metanollal, amely 20 mg (0,3 mmól) kálium-hidroxidot is tartalmaz, 45 percig visszafolyató hűtő alatt forralunk. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel feloldjuk és a kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatot megszárítjuk, majd bepároljuk. 10 mg terméket kapunk, amely az exo és endo izomer 1:1 arányú keveréke. Az izomereket preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással választjuk el, eluensként 10 térfogat% ammóniás metanolt tartalmazó acetonitrilt használunk. 3 mg cím szerinti vegyületet kapunk, ez a kinyert endo-izomerre vonatkoztatva 15 %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCb): δ 3,59 (d, J= 3,9Hz, 1H, H1), 3,37 (t, J= 4,2Hz, 1H, H4), 2,93 (dd, J= 9,3, 5,1 Hz, 1H, H2), 2,46 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,0-1,7 (m, 4H), 1,5-1,37 (m, 2H).
72. példa
2-Karbometoxi-7-(3',5,-dimetil-benzil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptán előállítása
A 2-karbometoxi-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán előállítására használt eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 3',5'-dimetil-benzil-pirrolból a 13. és 14. példában ismertetett módon. Ezt a cím szerinti vegyületet az exo- és endo-izomer 1:3 arányú keveréke formájában kapjuk meg 27 %-os kitermeléssel. A fő (endo) termék
-94adatai a következők: 1H-NMR (CDCI3): δ 7,0 (s, 2H), 6,9 (s, 1H),
3,85 (s, 3H), 3,53 (brs, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,4 (m, 1H),
2,35 (s, 6H), 2,0 (m, 1H), 1,9-1,32 (m, 4H).
73. példa
2-Karbometoxi-7-azabiciklo[2.2.1]heptán előállítása
A 72. példa szerint előállított terméket azonos tömegű szén hordozóra vitt 10 %-os palládiummal elegyítjük és 12 órán keresztül 96 %-os hangyasavban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát oldattal és metilén-kloriddal felvesszük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves oldatot megszárítjuk és bepároljuk. 48 %-os kitermeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.
A fő (endo) izomer adatai: 1H-NMR (CDCI3): δ 4,12 (t, 1H), 3,92 (t, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 2,3 (br s, 1H), 2,2-1,55 (m, 6H).
A 6. ábrán mutatjuk be a 7-aza-2-izoxazol-biciklo[2.2.1]heptán előállításának reakcióvázlatát. Az eljárást részletesen az alábbi 7482. példával illusztráljuk.
74. példa (+/-)-(exo)-7-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-7-azabiciklo[2.2.1]-heptan-2-on (83. számú vegyület) előállítása
A Dess és munkatársai, J. Org. Chem. 1983, 48, 4156 irodalmi helyen ismertetett eljáráshoz hasonló eljárást használunk a 83. számú vegyület előállításához. A Dess-Martin féle perjodinánból 2,0 grammot (4,70 mmól) keverés közben hozzáadunk 1,0 g (4,72 mmól) 82. számú 2-hidroxi-7-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptánhoz. 12 órával később a reakcióelegyet dietiléterrel hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba
-95* J <· » V »» ♦ ♦ V Ρ ··· • · · » · ·<(·· ·«· «· · »· ·· öntjük, amely hétszeres feleslegű nátrium-szulfitot tartalmaz. A szerves fázist telített vizes NaHCO3 oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,83 g
83. számú vegyületet kapunk, kitermelés: 84 %. A vegyület átlátszó olaj, amely állás közben megszilárdul.
75. példa (+/-)-7-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-ilidén (84. számú vegyület) előállítása
A Fitjer és munkatársai, Synthetic Communications 1985, 15 (10), 855 irodalmi helyen ismertetett eljáráshoz hasonló eljárással állítjuk elő a 84. számú vegyületet 1,55 g (4,34 mmól) metil-trifenil-foszfónium-bromidot keverés közben hozzáadunk 0,53 g (4,34 mmól) kálium-tercier-butoxid 8,0 ml abszolút benzollal készített olda tához. A reakcióelegyet 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószer legnagyobb részét ledesztilláljuk. A visszamaradó szuszpenzióhoz 90 °C-on 0,83 g (3,93 mmól) 83. számú ketont adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 90 °C-on keverjük, lehűtjük, majd 25 ml vízzel és 80 ml dietil-éterrel felvesszük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 80 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot kromatog ráfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,52 g 84. számú vegyületet kapunk átlátszó olaj formájában. Kitermelés: 63 %. Rf = 0,72 (10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán). 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 4,93
-96·· ·· ·· φ » * *·« • · · · ··· ··· ·ι ·* (s, 1 Η), 4,73 (S, 1 Η), 4,50-4,36 (m, 1 Η), 4,34-4,20 (m, 1 Η), 2,53-1,54 (m, 5Η), 1,43 (s, 9Η).
76. példa (+/-)-7-(exo)-7-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-2-hidroxi-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-ilidén (85. számú vegyület) előállítása
1,75 ml (2,0 mól) tetrahidrofurános BH° (CH3)2S-t keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 0,52 g (2,49 mmól) 84. számú vegyület 6,0 ml hexánnal készített oldatához. A hűtőfürdőt eltávolítjuk. Három órával később 2 ml etanolt, majd 3 ml (3 mól) NaOH és 3 ml 30 %-os hidrogén-peroxid elegyét adagoljuk. A reakcióelegyet 40 °C-on 2 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, telített vizes nátrium-klorid oldatot és dietil-étert adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A 85. számú vegyületet átlátszó olaj formájában kapjuk meg. Rf = 0,54 (50 térfogat% EtOAc/hexán).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 4,34-4,00 (m, 2H), 3,82-3,26 (m, 2H), 3,00 (s, 1H), 2,51-2,28 (m, 1H), 2,08-0,68 (m, 15H).
77. példa (+/-)-7-(θχο)-7-(1,1<ΙίιηθίϊΙ-θίοχΙ^3ΓϋοηίΙ)-2-ίοι·ΓηΙΙ-7-3Ζ30'ιοίΚΙο-[2.2.1]heptán (86. számú vegyület) előállítása
A Danishefsky és munkatársai, J. Org. Chem. 1991, 56, 2535 irodalmi helyen ismertetett eljáráshoz hasonló eljárással állítjuk elő a
86. számú vegyületet. 0,89 g (2,09 mmól) Dess-Martin féle perjodinánt keverés közben hozzáadunk 0,49 g (2,17 mmól) 85. számú vegyület 0,62 (7,80 mmól) piridinnel alkotott elegyéhez. Két óra elteltével a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk és telített vizes nátrium• · ·
-97hidrogén-karbonát oldatba öntjük, amely hétszeres feleslegű Na2S2O3-at tartalmaz. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,22 g 86. számú cím szerinti vegyületet kapunk átlátszó olaj formájában, kitermelés: 45%, valamint 0,8 g izomer aldehidet is izolálunk. Rf = 0,86 (40 térfogat% EtOAc/hexán).
1H-NMR (CDCI3i 300 MHz): δ 9,79, (s, 1H), 4,68-4,45 (m, 1H), 4,41-3,83 (m, 1H), 3,17-2,94 (m, 1H), 2,11-1,05 (m, 15H).
78. példa (+/-)-(exo)-2-[1 '-(Z'^'-dibróm-l ’-ete n i l)]-7-( 1,1 -dimetil-etoxi-karbonil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptán (87. számú vegyület) előállítása
A Corey és munkatársai, Tetrahedron Lett. 1972, 3769 irodalmi helyen ismertetett eljáráshoz hasonló eljárással állítjuk elő a
87. számú vegyületet. 0,22 (0,98 mmól) 86. számú aldehidet feloldunk metilén-kloridban, majd az oldatot keverés és 0 °C-ra való hűtés közben hozzáadjuk 0,72 g (2,17 mmól) CBr4 és 1,05 g (4,0 mmól) trifenil-foszfin 5,0 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, pentánnal hígítjuk, majd cellitszűrőn leszűrjük. A szűrőlepényt dietil-éterrel mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 0-10 térfogat% dietil-étert tartalmazó pentánt használunk lineáris grádiens összetétellel. A 87. számú vegyületet átlátszó olaj formájában kapjuk meg, amely álláskor megszilárdul. Rf = 0,75 (10 térfogat% dietil-étert tartalmazó pentánnal).
-981H-NMR (CDCb, 300 MHz): δ 6,35 (d, J= 8,7 Hz, 1H, 4,404,00 (m, 2H), 3,05-2,80 (m, 1H), 2,32-2,05 (m, 1H), 1,90-1,32 (m, 12H).
79. példa (+/-)-(exo)-2-(r-etinil)-7-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-7-azabiciklo-[2.2.1]heptán (88. számú vegyület) előállítása
A Corey és munkatársai, Tetrahedron Lett 1972, 3769 irodalmi helyen ismertetett eljáráshoz hasonló eljárással állítjuk elő a
88. számú vegyületet. 56 ml (2,69 mól) hexános n-butil-lítiumot keverés és -78 °C-ra történő hűtés közben hozzáadunk 0,26 g (0,68 mmól) 87. számú dibromid 7,0 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet -78 °C-on egy órán keresztül keverjük, szobahőmérsékletre melegítjük, majd egy további órán keresztül keverjük. A reakciót víz hozzáadásával befagyasztjuk, majd dietil-étert adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,16 g 88. számú vegyületet kapunk átlátszó sárga olaj formájában. Kitermelés: 60 %. Rf= 0,75 (10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal).
1H-NMR (CDCb, 300 MHz): δ 4,35-4,05 (m, 2H), 2,94-2,73 (m, 1H), 2,28-0,97 (m, 2H), 1,89-1,24 (m, 13H).
-9980. példa (+/-)-7-(Dimetil-etoxi-karbonil)-2-[5,-(3,-metil)-izoxazolil]-7-azabiciklo[2.2.1]heptán (89. számú vegyület) előállítása
A Kozikowski és munkatársai, J. Org. Chem. 1985, 50, 778 irodalmi helyen ismertett eljáráshoz hasonló eljárással állítjuk elő a
89. számú vegyületet. 0,16 g (0,73 mmól) alkin, 0,69 g (5,79 mmól) fenil-izocianát, 3 csepp trietil-amin és 0,11 g (1,45 mmól) nitro-etán benzollal készített oldatát keverés közben 16 órán keresztül 75-85 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és leszűrjük. A szűrlethez vizet és hexánt adunk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként lineáris grádiens eluálással 10-20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,12 g 89. számú vegyületet kapunk halványsárga félszilárd anyag formájában. Kitermelés: 60 %. Rf = 0,33 (10 térfogat% EtOAc/hexán).
1H-NMR (CDCIs, 300 MHz): δ 5,89 (s, 1H), 4,50-4,37 (m, 1H), 4,34-4,24 (m, 1H), 3,50-3,37 (m, 1H), 2,45-1,16 (m, 18H) ppm.
81. példa
2-[5,-(3'-Metil)-izoxazolil]-7-azabiciklo[2.2.1]heptán (90. számú vegyület) előállítása
1,49 g (13,0 mmól) trifluor-metánszulfonsavat keverés közben hozzáadunk 56,4 mg (0,212 mmól) 89. számú izoxazol 2 ml kloroformmal készített és 0 °C-ra lehűtött oldatához. A reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük, az illékony komponenseket lepároljuk, a maradékot telített vizes kálium-karbonát oldattal és kloroformmal fel• ·
-100vesszük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 41,2 mg 90. számú vegyületet kapunk átlátszó olaj formájában, amely állás közben viaszszerű szilárd anyaggá alakul. Kitermelés: 69 %. A kapott terméket tovább tisztíthatjuk kromatográfiás eljárással, amelynél 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Rf = 0,33 (10 térfogat% CH3OH/CH2CI2).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 5,92 (s, 1H), 4,10-3,87 (m, 2H), 3,63-3,13 (m, 2H), 2,42-2,11 (m, 4H), 1,89-1,32 (m, 5H).
82. példa
2-[5’-(3,-Metil)-izoxazolil]-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1]heptán (91. számú vegyület) előállítása
A Garvey és munkatársai, J. Med. Chem. 1994, 37, 1055 irodalmi helyen ismertetett eljáráshoz hasonló eljárással állítjuk elő a
91. számú vegyületet. 19,3 mg (0,18 mmól) 90. számú izoxazol, 0,32 ml vizes 37 %-os formaiin és 0,22 ml vizes 88 %-os hangyasav elegyét keverés közben 20 órán keresztül 85-90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 6 mólos sósavat adunk hozzá és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist telített vizes kálium-karbonát oldattal lúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 11,5 mg 91. számú vegyületet kapunk olaj formájában. Kitermelés: 55 %. Rf = 0,52 (CH3OH/CH2CI2).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 5,89 (s, 1H), 3,63-3,24 (m, 3H), 2,58-2,08 (m, 7H), 1,97-1,13 (m, 5H).
-101 83. példa (+/-)-(exo)-7-(Metoxi-karbonil)-2-(2'-kinoil)-7-azabiciklo[2.2.1]-heptán (92. számú vegyület) előállítása
A Regen és munkatársai, Tetrahedron Lett. 1993, 7493 irodalmi helyen ismertetett eljáráshoz hasonló eljárással állítjuk elő a
92. számú vegyületet. 5,6 mg (0,0249 mmól) palládium-acetát, 12 mg (0,046 mg) trifenil-foszfin, 90 mg (0,11 mmól) piperidin, 38 mg (0,83 mmól) hangyasav és 21,8 mg (0,86 mmól) 2-jód-kinolin 0,3 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez N-metoxi-karbonil-7-azabiciklo[2.2.1 jheptént adunk. A reakcióelegyet 7 órán keresztül 75 ‘’Con melegítjük, lehűtjük, majd 30 ml etil-acetátot és 10 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist háromszor 10 ml vízzel mossuk. A szerves oldatot azután vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Lineáris grádiens elúciót végzünk 20-40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal. 45,4 mg 92. számú vegyületet kapunk olaj formájában. Kitermelés: 49 %. Rf = 0,33 (40 % EtOAc/hexán).
1H-NMR (CDCb, 300 MHz): δ 9,00-7,45 (m, 6H), 4,84-4,05 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,29-2,95 (m, 1H), 2,34-1,42 (m, 6H).
84. példa (+/-)-(exo)-2-(2'-kinolil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptán (93. számú vegyület) előállítása
45,4 mg (0,168 mmól) 92. számú vegyület 9,0 ml koncentrált 33 % HBr-t tartalmazó ecetsavval készített oldatát 30 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott szilárd maradékot vízben feloldjuk. A vizes oldatot 2 n nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, majd • ·
-102 négyszer 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 5 térfogat% ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 21,5 mg 93. számú vegyületet kapunk olaj formájában. Kitermelés: 60 %. Rf = 0,28 (5 térfogat% ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-kloriddal).
1H-NMR (CDCI3i 300 MHz): δ 9,03-7,37 (m, 6H), 4,00-3,57 (m, 2H), 3,10-2,87 (m, 1H), 2,32-1,13 (m, 7H).
85. példa (+/-)-(exo)-7-metil-2-(2,-kinolil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptán (94. számú vegyület) előállítása
A 94. számú vegyületet előállításához a Garvey és munkatársai, J. Med. Chem. 1994, 37, 1055 irodalmi helyen leírt eljáráshoz hasonló eljárást alkalmazunk. 12,5 mg (0,059 mmól) kinolin, 0,32 ml vizes 37 %-os formaiin és 0,22 ml vizes 88 %-os hangyasav elegyét keverés közben 20 órán keresztül 85-90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 6 mólos sósavat adunk hozzá és dietil-éterrel extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist telített vizes kálium-karbonát oldattal lúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. 9,3 mg 94. számú vegyületet kapunk olaj formájában. Kitermelés: 70 %. Rf = 0,32 (10 % CH3OH/CH2CI2).
1H-NMR (CDCb, 300 MHz): δ 8,97-7-89 (m, 6H), 3,63-3,39 (m, 2H), 3,11-2,92 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,29-1,00 (m, 6H).
• · ···· · · » ··· ·· ·*
- 103 86. példa
2-(5'-Oxazol)-7-metil-7-azanorbornán (95. számú vegyület) előállítása
A 2-karbometoxi-7-metil-7-azanorbornánt és 15. példában leírtak szerint állítjuk elő. A vegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással szétválasztjuk exo- és endo-izomerré.
Az exo-2-karbometoxi-7-metil-7-azanorbornánt lítio-metil-izocianiddal reagáltatjuk (elvégezzük a Schollkopf-reakciót) a Jacobi P.A. és munkatársai, J. Org. Chem. 1981,46, 2065 irodalmi helyen ismertetett módon, így kapjuk meg a 95. számú 2-(5'-oxazol)-7-metil-7-azanorbornánt. Az eljárást a 3. ábrán mutatjuk be.
87. példa
2-(1',3,,4,-oxadiazol)-7-metil-7-azanorbornán (96. számú vegyület) előállítása
A 2-karbometoxi-7-metil-7-azanorbornánt és 15. példában leírtak szerint állítjuk elő. A vegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással szétválasztjuk exo- és endo-izomerré.
Az exo-2-karbometoxi-7-metil-7-azanorbornánt az Ainsworth C. és munkatársai, J. Org. Chem. 1966, 31, 3442 irodalmi helyen ismertetett eljárással 2-(1 ',3',4'-oxadiazol)-7-metil-7-azanorbornánná alakítjuk. A reakció úgy megy végbe, hogy egy etoxi-metilén-hidrazid intermediert orto-hangyasav-trietil-észterrel gyűrűzárási reakcióba viszünk, és így kapjuk meg a 96. számú 2-(1',3',4'-oxadiazol)-7-metil-7-azanorbornánt.
• · ···· ··· ··· ·· ··
-10488. példa
2-(Tetrazol)-7-metil-7-azanorbornán (97. számú vegyület) előállítása
A 2-ciano-7-metil-7-azanorbornánt a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő. A vegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással szétválasztjuk exo- és endo-izomerré.
Az exo-2-ciano-7-metil-7-azanorbornánt egy lépésben 97. számú tetrazol-származékká alakítjuk a 4. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint, az eljárást a Kadaba P.K. Synthesis, 1973, 71 irodalmi helyen írták le.
89. példa
2-(lmidazol)-7-metil-7-azanorbornán (98. számú vegyület) előállítása
A 2-ciano-7-metil-7-azanorbornánt a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő. A vegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással szétválasztjuk exo- és endo-izomerré.
Az exo-2-ciano-7-metil-7-azanorbornánt imidát-észter intermedierré (99. számú vegyület) alakítjuk a 4. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint a Pirrer-reakcióval, amely a Patai S., ed. The Chemistry ofAmidines and Imidates, Wiley, 1975 irodalmi helyről ismert.
A 99. számú imidát-észter intermediert azután a 2-szubsztituált imidazollá (98. számú vegyület) alakítjuk a 4. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint a Lawson A., J. Chem. Soc. 1957, 4225 irodalmi helyen ismertetett reakció felhasználásával.
-10590. példa
2-(Benzopirimidinon)-7-metil-7-azanorbornán (100. számú vegyület) előállítása
A 2-ciano-7-metil-7-azanorbornánt a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő. A vegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással szétválasztjuk exo- és endo-izomerré.
Az exo-2-ciano-7-metil-7-azanorbornánt 99. számú imidát-észter intermedierré alakítjuk a 4. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint a Pinner-reakcióval, amely a Patai S., ed. The Chemistry of Amidines and Imidates, Wiley, 1975 irodalmi helyről ismert.
A 99. számú imidát-észter intermediert a 100. számú 2-es helyzetben szubsztituált benzopirimidinonná alakítjuk a 4. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint a Ried W. és munkatársai, Chem. Bér. 1962, 95, 3042 irodalmi helyen ismertetett reakcióval.
91. példa
2-(ΑείΙ-3ηΊϊηο)-7-ΠΊ6ΐίΙ-7-3Ζ3ηοι1}οηΊύη és 2-(acil-amino-metil)-7-metil-7-azanorbornán előállítása
Akár az exo-2-ciano-7-metil-7-azanorbornánt, akár az exo-2-karbometoxi-7-metil-7-azanorbornánt a 101. számú exo-2-amino intermedierré alakítjuk az 5. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint.
A 101. számú exo-2-amino-származékot akár úgy reagáltatjuk, hogy heterociklusos gyűrű keletkezzen, akár acilezzük, és így a nyílt láncú analógokat állíthatjuk elő, például a 102. és 103. számú vegyületet az 5. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint. Például a kapott amidből Hoffmann-féle átrendeződéssel a Wallis E.S. és munkatársai, Org. Reactions, 1946, 3, 267 irodalmi helyen ismertetett eljárás felhasználásával enyhe lúgos nitril hidrolízissel, akár a megfelelő sav
-106Schmidt-reakciójával a Wolff H. Organic Reactions,, 1946, 3, 307 irodalmi helyen leírt eljárás felhasználásával a 101. jelű exo-2-amin származékot kapjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy az exo-2-karbometoxi-származékot hidrazinolízisnek vetjük alá, majd módosított Curtius átrendeződést alkalmazunk, és így állíthatjuk elő a 104. jelű karbamátot, lásd 5. ábra.
A reakciót úgy is végezhetjük, hogy a 2-ciano-részt lítium-alumínium-hidriddel redukálva 105. számú exo-2-amino-metil-származékot állítunk elő, és ezt acilezzük, így a 106. számú nyílt láncú amid vagy karbamát származékhoz jutunk.
92. példa (ij-exo-Z-p-Metil-l^^-oxadiazol-S-iO-T-metil-y-azabiciklo-[2.2.1]heptán optikai rezolválása
356 mg (1,85 mmól) (±)-exo-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-metil-7-azabiciklo-[2.2.1]heptánt 661 mg (1,85 mmól) O,O-dibenzoil-(L)-borkősavval reagáltatunk 20 ml vízmentes etanolban. Az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó félszilárd maradékot 20 ml forrásban lévő izopropanolban feloldjuk, 5 ml vízzel hígítjuk, majd éjszakán át -20 °C-on hagyjuk kristályosodni. A kristályokat leszűrjük, ml 4:1 térfogatarányú izopropanol/víz eleggyel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 456 mg fehér szilárd anyagot kapunk. O.p.: 132-134 °C. Ehhez a szilárd anyaghoz 30 ml 2:1 térfogatarányú metanokizopropanol elegyet adunk, és a kapott szuszpenziót kb. 10 ml térfogatra főzőlapon bepároljuk. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül -20 °C-ra lehűtjük, a képződött kristályokat leszűrjük, 3 ml izopropanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 374 mg balraforgató sót kapunk. O.p.: 150 °C. [a]D= -63,6° (c= 0,22, MeOH).
• ·
-107A kapott szilárd anyagot 20 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát oldat és 20 ml metilén-klorid elegyével elkeverjük, majd a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, kis térfogatra besűrítjük és bázisos alumínium-oxid szűrőn leszűrjük egy pipettába, hogy a szuszpendált szilárd anyagokat eltávolítsuk. Az oldatot óvatosan lepárolva kapjuk meg a jobbraforgató szabad bázis színtelen olaj formájában. 149 mg terméket kapunk (0,77 mmól). [a]D= +3,2° (c= 7,45, CH2CI2).
A balraforgató só kristályosításából származó anyalúgokat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-karbonát oldattal és metilén-kloriddal felvesszük a fentiekben leírtak szerint, így 204 mg (1,06 mmól) halványsárga olajat kapunk. Ezt az olajat 20 ml izopropanolban feloldjuk és hozzáadunk 379 mg (1,06 mmól) O.O-dibenzoil-(D)-borkősavat. A sav feloldódása után a só csapadék formájában elkezd kiválni.
Ajánlatos a borkősav izopropanolban való feloldása a szabad bázis oldatával való összekeverés előtt. Az ismertetett eljárásban a borkősav lassan megy oldatba, de a tartarátsó gyorsan kristályosodik, szilárd keveréket eredményez. A metanollal való elkeverés a leírtak szerint azt célozza, hogy a reagensek a kristályosodás befejeződése előtt teljesen elkeveredjenek. A szuszpenziót 10 ml metanollal elegyítjük és 10 percig forraljuk, majd -20 °C-ra fagyasztószekrénybe helyezzük egy éjszakára. A képződött kristályokat leszűrjük, ml izopropanollal mossuk, vákuumban megszárítjuk, és így 386 mg jobbraforgató sót kapunk fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 149150 °C. [a]D 20= +59,1° (c= 0,22, MeOH). A szilárd anyagot a fentiek szerint alakítjuk szabad bázissá, és így a balraforgató bázist kapjuk meg színtelen olaj formájában. 146 mg terméket kapunk (0,756 mól). [a]D= -3,4° (c/3,23, CH2CI2).
-108A két enantiomer összeadott kitermelése 295 mg (83 %).
IV. Az alábbiakban a gyógyszerészeti készítményeket ismetetiük.
Az olyan embereket, lovakat, kutyaféléket, szarvasmarhát és egyéb állatokat, elsősorban emlősöket, amelyek illetve akik olyan betegségben szenvednek, amelyre a megnövekedett vagy csökkent kolinerg működés jellemző - ezt a leírásban részletesen ismertetjük -, úgy kezelhetjük, hogy a betegnek hatékony mennyiségű egy vagy több fentebb azonosított vegyületet vagy gyógyszerészetileg alkalmazható származékát vagy sóját adagoljuk gyógyszerészetileg alkalmazható vivő- vagy hígítószerben. A hatóanyagot bármely megfelelő módon adagolhatjuk, például orálisan, parenterálisan, intravénásán, intradermálisan, szubkután vagy helyileg, folyadék, krém, gél vagy szilárd alakban.
A leírásban a gyógyszerészetileg alkalmazható sók vagy komplexek kifejezés olyan sókra vagy komplexekre értendő, amelyek a fentebb azonosított vegyületek kívánt biológiai hatását megőrzik és minimális nemkívánatos toxikológiai hatásuk van. Az ilyen sók közül példaként, de nem korlátozó jelleggel, megemlítjük (a) a savaddíciós sókat, amelyek szervetlen savakkal (például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval vagy hasonló savakkal), vagy szerves savakkal, például ecetsavval, oxálsavval, borkősavval, borostyánkősavval, almasavval, aszkorbinsavval, benzoesawal, persavval, pamoesavval, alginsavval, poliglutaminsavval, naftalin-szulfonsavval, naftalin-diszulfonsavval vagy poligalakturonsavval keletkeznek; (b) a bázisos addíciós sókat, amelyek fém-kationokkal, például cink-, kálcium-, bizmut-, bárium-, magnézi-109um-, alumínium-, réz-, kobalt-, nikkel-, kadmium-, nátrium-, káliumvagy hasonló fémkationnal, vagy ammóniából, Ν,N-dibenzil-etilén-diaminból, D-glükózaminból, tetraetil-ammóniumból vagy etilén-diaminból képződött kationnal keletkeznek; vagy (c) az (a) és (b) pontban ismertetettek kombinációit, például egy cink-tannátsót vagy hasonló sókat
A hatóanyagot a gyógyszerészetileg alkalmazható vivő- vagy hígítószerbe olyan mennyiségben keverjük be, hogy a betegnek gyógyszerészetileg hatékony mennyiséget tudjunk adagolni anélkül, hogy súlyos toxikus hatásokat váltanánk ki az ismertetett rendellenességek valamelyikében szenvedő betegnél. A hatóanyagból valamennyi ismertetett állapot esetén az előnyös dózis kb. 0,0001-20 mg/kg, előnyösen 0,001-2 mg/kg naponta, általában 0,05-0,5 mg/kg testtömeg naponta. Helyi adagolás esetén a dózis 0,001-0,5 tömeg% megfelelő vivőanyagban. A gyógyszerészetileg alkalmazható származékból a hatékony dózistartományt a beadandó alapvegyület tömegében számíthatjuk ki. Ha a származék maga is hatékony, a hatékony dózist a fentiek szerint becsülhetjük meg, a származék tömegét alkalmazva, vagy egyéb, a szakember számára ismert módon.
Az vegyületet rendszerint bármely megfelelő adagolási egység formában adagolhatjuk, például, de nem kizárólag 0,001-1000 mg, előnyösen 0,01-500 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegység formájában. 0,1-200 mg orális adagolás rendszerint megfelelő.
A hatóanyagot adagolhatjuk intravénás injekcióval, amikor a hatóanyag megfelelő oldatát vagy készítményét adagoljuk adott esetben sóoldatban, vagy más vizes közegben, vagy adagolhatjuk nagy kapszula formájában is.
A hatóanyag koncentráció a gyógyszerkészítményben függ a hatóanyag abszorpciós, eloszlási, inaktiválódási és kiválasztási se-
-110bességétől, továbbá a szakember számára ismert egyéb tényezőktől. Meg kell jegyezni, hogy a dózisértékek változnak a kezelendő állapot súlyosságának függvényében is. Továbbá magától értetődik, hogy az egyes betegek esetén az adott konkrét alkalmazott dózist az idő függvényében is változtatni lehet az egyedi igények, valamint a készítmény adagolását előíró vagy felügyelő személy szakmai ítélete szerint. A leírásban ismertetett koncentráció tartományok tehát csak példaként szolgálnak, semmiképpen sem alkalmazhatók a találmány oltalmi körének korlátozására. A hatóanyagot adagolhatjuk egyszerre vagy eloszthatjuk különböző időintervallumonként adagolandó dózissá.
Az orálisan adagolandó készítmények általában tartalmaznak valamely inért hígítószert vagy ehető hordozóanyagot. Ezek lehetnek zselatinkapszulában kiszerelve vagy tablettává préselt formában. Orális gyógyászati adagolás céljából a hatóanyagot segédanyagokkal keverhetjük és tabletta, pirula vagy kapszula formájában használhatjuk. A készítménybe gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagokat és/vagy egyéb segédanyagokat is bekeverhetünk.
A tabletták, pirulák, kapszulák és a hasonlók bármely következő komponenst vagy hasonló jellegű vegyületet tartalmazhatnak: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint; vivőanyagot, például keményítőt vagy laktózt, szétesést elősegítő szert, például alginsavat, primogélt, vagy kukoricakeményítőt; síkosítóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotes-t, csúszást elősegítő szert, például kolloid szilícium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint; vagy ízesítőszert, például borsmentát, metil-szalicilátot vagy narancsaromát. Amikor az egységnyi dózis egy kapszula, az tartalmazhat a fent felsorolt anyagcsaládokon kívül folyékony vivőanyagot is, például valamely olajat. Ezen • · ·
- 111 kívül a dózisegységek tartalmazhatnak különböző egyéb olyan anyagokat is, amelyek a dózisegység fizikai alakját módosítják, például cukorbevonatot, sellakot vagy egyéb bélben oldódó anyagot.
A hatóanyagot vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sóját vagy származékát adagolhatjuk valamely elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi vagy hasonló komponenseként is. A szirup a hatóanyagon kívül tartalmazhat édesítőszerként szacharózt vagy bizonyos konzerválószereket, színezékeket és festékeket, valamint ízesítőszereket.
A hatóanyagot vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható származékát vagy sóját elkeverhetjük egyéb hatóanyagokkal is, amelyek nem rontják a kívánt hatást, vagy olyan anyagokkal, amelyek kiegészítik a kívánt hatást, például antibiotikumokkal, gombaellenes szerekkel, gyulladásgátlókkal vagy vírusellenes hatású vegyületekkel.
A parenterális, intradermális, szubkután vagy helyi alkalmazásra szánt oldatok vagy szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják: steril hígítószer, például injekció minőségű víz, sóoldat, zsírosított olaj, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; baktériumellenes szerek, például benzil-alkohol vagy metil-paraben; antioxidánsok, például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfid; kelátképző szerek, például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, például acetátok, cifrátok vagy foszfátok, és a tonicitás beállítására alkalmas szerek, például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményt kiszerelhetjük ampullákban, eldobható fecskendőkben vagy többszöri dózist tartalmazó üveg vagy műanyag üvegcsékben. Intravénás adagolás esetén az előnyös vivőanyagok a fiziológiai sóoldat, vagy a foszfáttal pufferolt sóoldat (PBS).
• 6 • «* · · ·* * « • · · cJ · «9 • · 9 · · • •·· ··· ·»· * » »*
- 112 Az egyik megvalósítási módnál a hatóanyagot olyan vivőanyagokkal szerelhetjük ki, amelyek meggátolják a vegyület gyors eliminációját a testből, ilyenek például a szabályozott hatóanyagleadású készítmények, beleértve az implantátumokat és a mikrokapszulázott leadó rendszereket is. Ehhez biodegradálható biokompatibilis polimereket, például etilén-vinil-acetátot, polianhidrideket, poliglikolsavat, kollagént, poliortoésztereket és politejsavat használhatunk. Az ilyen készítmények előállítására szolgáló eljárások szakember számára jól ismertek. Az ehhez szükséges anyagokat szintén kereskedelmi forgalomban be lehet szerezni, például az Alza Corporation-tól.
V. A következőkben a 7-azabiciklor2.2.11heptánok és
-heptének fájdalomcsillapító hatását vizsgáljuk.
Számos olyan biológiai vizsgálat létezik, amely egy vegyület fájdalomcsillapító hatásának értékelésére használható. A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatásának értékelésére bármely ismert vizsgálati módszer alkalmas. A Straub-farok reakciót, amely az ópiumszármazék alkaloidákra jellemző, ópium-származék agonista és antagonista vizsgálatra alkalmazták. A vizsgálat részletesen a Br. J. of Pharmacol. 1969, 36, 225 irodalmi helyen található. A fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára egy másik elfogadott módszer az ún. forró lapos fájdalomcsillapító vizsgálat, amelynek leírása a J. of Pharmacol. Exp. Therap. 1953, 107, 385 irodalmi helyen található. Ugyancsak ismert egy vizsgálat a vegyület azon képességének megállapítására, hogy egy ópium-receptorhoz kötődjön (lásd Mól. Pharmacol., 1974, 10, 868).
-113A központi fájdalomcsillapító hatás lehetőségén kívül bizonyos szubsztituált 7-azabiciklo[2.2.1]heptánok és -heptének a találmány szerinti vegyületek közül különböző fokú perifériás gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek, amelyeket gyógyászatban lehet alkalmazni. A perifériás gyulladásgátló hatás megállapítására a következő vizsgálati módszereket ismertetik a Barber A. és Gottschlich R., Opioid Agonists and Antagonists: An Evaluation of Their Peripheral Actions in Inflammation, Medicinái Research Review, 12. kötet, No. 5, 525-562 (1992. szeptember) irodalmi hely: patkánynál mancs hiperalgézia, amelyet prosztaglandin E2-vel vagy karragenánnal váltanak ki; gyulladt térdizület macskánál, amelyet karragenánnal, bradikininnel vagy PGE2-vel váltanak ki, formalintest egérnél vagy patkánynál, amelyet formalinnal váltanak ki; neurogén gyulladás patkányban, macskában vagy tengerimalacban, amelyet az érzékelő idegek ellentétesen vezető stimulálásával váltanak ki; a vonaglás teszt egérnél, amelyet ecetsavval, fenil-benzokinonnal, prosztaglandinnal vagy bradikininnel váltanak ki; végül az adjuváns arthritis patkánynál, amelyet a Freund-féle adjuvánssal indukálnak.
93. példa
A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata
Az 5. táblázatban megadjuk az ED50 (pg/kg-ként mért) fájdalomcsillapító hatást néhány találmány szerinti vegyület esetén, amelyet a Straub-farok vizsgálat felhasználásával állapítottunk meg (lásd J. Daly és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 830; T.F. Spande és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 3475; T. Li és munkatársai, Bioorganic and Medicinái Chemistry Letters, 1993,3, 2759.
·· · ·
-1145. táblázat
Szerkezeti képlet ED50 pg/kg
Magyarázat
H i
Xv-G° H H 1 M 9 (gg/Kg) 7.5
ΓΜ >100
ch3 H <10
H 1 10000
H 1 ÉXGT H 750
ch2-<] /VG” 100%@ 1000 (gg/Kg)
H
I-epibatidin d-epibatidin endo- és exoizomer 1,3:1 arányú keveréke
-115Szerkezeti képlet
ED50 pg/kg
Magyarázat
<1000
H
250 <1000
100-200 ca. 50
-116Szerkezeti képlet ed50 pg/kg
Magyarázat
ca. 100 ca. ío
CH=NH.HC1
H
99* @ 100 racém
ca. 1000
-117·**·
94. példa
Nikotin receptorhoz való kötődési hatás megállapítása
Megvizsgáltuk bizonyos 7-azabiciklo[2.2.1]heptánok és -heptének alkalmasságát az acetil-kolin nikotin receptorhoz való kötődésre standard kapcsolódási vizsgálat felhasználásával (például X. Zhang és A. Nordberg, Arch.Pharmacol., 348, 28 (1993); R. E. Middleton és J.B. Cohen, Biochemistry, 30, 6987 (1991)), referencia vegyületként nikotin-szulfátot, szövetszubsztrátumként patkány agykérget, és rádióligandként [3H]-NMCI-t használtunk. Az eredményeket a 6. táblázatban adjuk meg.
• · · *·«·
1186. táblázat
Szerkezeti képlet
Vizsgált koncentráció
Gátló hatás %-ban
10-7M 10S
10·’ 72
10'11 13
10·7 102
10’ 77
10’11 10
IQ7 102
10·’ 22
10'11 5
10'5 104
10’7 103
10*’ 103
10'^ 104
10·7 100
10·’ 49
10'7 104
10·’ 49
10- 22
10'7M 103.:
10-* 7i.:
10-’ 5
10-^1 103
10-7 24
1O’S 81
-11995. példa
Citizinnel való versengés patkány agykérgi receptoraihoz való kötődésben
A [3H]-(-)-citizin egy olyan nikotin kolinerg receptor ligandum, amely nagy affinitással kapcsolódik az a4b2 altípus receptorhoz, amelynek a fő altípusa rágcsáló agyában >90%-ban tartalmazza a (-)-nikotin kapcsolódási helyeket (lásd Flores és munkatársai, 1992; Whiting és munkatársai, 1992). Ez a nikotin receptor altípus sokkal érzékenyebb a (-)-nikotinra, mint az egyéb receptor altípusok (lásd Conolly és munkatársai, 1992). Az olyan vegyületeket, amelyek a citizinnel versenyeznek a nikotin kolinerg receptorért, nikotin receptor agonistáknak tekintjük.
Patkány agykéregből membránfrakciót készítünk (Harlan Laboratories), egy kialakított módszer (Pabreza és munkatársai, 1991) adaptálásával. A vizsgálandó vegyületet és a [3H]-(-)-citizint (New England Nuclear, 42 Ci/mmól) összekeverünk a membrán (0,5 mg protein) hozzáadása előtt, majd üvegcsében 75 percig jégen inkubáljuk; a teljes vizsgált térfogat 0,24 ml. Párhuzamos vizsgálatot végzünk a nem specifikus kötés meghatározására, az erre szolgáló vizsgálati anyagot 10 pmól (-)-nikotin (Sigma) jelenlétében inkubáljuk. A kötött rádióaktivitást úgy határozzuk meg, hogy az anyagot vákuumban leszűrjük üveg mikroszál szűrőn (Whatman GF-B), millipore csöveket alkalmazunk, majd 3x4 ml pufferral mossuk a szűrőt. A szűrőt 0,5 %-os polietilén-iminnel leöblítjük, mielőtt a mintát szűrjük a nem specifikus kötődés csökkentésére. A kötött rádióaktivitást szcintillációs számlálással határozzuk meg.
A 7. és 8. táblázatban megadjuk a nikotin receptor IC50 értékét bizonyos vegyületek esetén nanomól koncentrációban.
- 120 7. táblázat • ·· ·
Szerkezet
Nikotin receptor citizin IC5o (nM)
Farok-csapás vizsgálat ED5o %-os hatás 5 és 60 perc elteltével (mg/kg)
- 121 8. táblázat
Szerkezet
Nikotin receptor ICso (nM)
Farok-csapás vizsgálat EDso (mg/kg)
0.230 >2,000
-1,000 >2,000
- 12296. példa
Farok-csapás vizsgálat egérnél és patkánynál
20-25 grammos nőstény CD-1 egereket (Charles River Labs) és 300-400 grammos hímnemű CD patkányokat (Charles River Labs) kettős illetve ötös csoportokban ketrecben tartunk. Az állatoknak táplálékot és vizet tetszés szerint adunk. A legtöbb vizsgálatot 5 állat/kezelés csoportokkal végzünk, kivéve ha másként jelezzük.
A vizsgálandó vegyületek fájdalomérzés-ellenes (vagyis analgetikus) hatását egereknél és patkányoknál a farokcsapásos teszttel mértük farokcsapás-analgézia mérő készülékkel (EMDIE Instrument Co.). Legfeljebb 10 másodperc lappangási időt állapítottunk meg, amennyiben ezen időn belül nem kaptunk választ. A fájdalomérzetellenes hatást, amelyet MPE %-ként mértünk, a következő képlettel számítottuk: [(teszt - összehasonlító)/(10 - összehasonlító) x100].
A vizsgált vegyület és a (-)-nikotinnel indukált fájdalomérzetcsökkentés időtartamát egérnél határoztuk meg úgy, hogy a fájdalomellenes hatást 2, 5, 10 és 20 perccel a vizsgált vegyület (20 pg/kg s.c.), vagy a nikotin (5 mg/kg s.c.) adagolása után.
Az egereket (hetes csoportokban) vagy a patkányokat előkezeltük intravénásán (0,9% sóoldatot vagy antagonistát, mekamilamint, hexamtoniumot, atropint, naloxont vagy yohimbint adagoltunk) 10 perccel a vizsgált vegyület vagy a nikotin különböző dózisokban történő adagolása előtt. Az egyes állatoknál meghatároztuk az öszszehasonlító reakciót (1,5-4 sec) a kezelés előtt, és a vizsgált látens idejét 5 perccel a vizsgált vegyület adagolása (5 mg/kg s.c.) vagy két perccel a nikotin adagolása (5 mg/kg s.c.) utánra állapítottuk meg.
A farokcsapásos vizsgálat eredményeit bizonyos kiválasztott vegyületek esetén a 6., 7., 8. és 9. táblázatban adjuk meg.
·»·
-1239. táblázat
Vegyület Patkány agy 3Hcitizin kapcsolódás IC5o (nmól) Farokcsapás ED50 (mg/kg, s.c. patkány egér További látható farmakológiai hatások patkány egér
racém A/B 100 2,2 0,2 nic. musc.
A 1400 < 0,1 musc
B >1,0 musc.
nic = nikotin-agonista-szerű hatások, például nyugtatás, remegés és szív-érrendszeri hatások musc = muszkarin-agonista-szerű hatások, például nyugtatás és nyálfolyás
VI. Nikotin és muszkarin aqonisták és antagonisták azonosítása és felhasználása
Ismert vizsgálatok alapján könnyen meghatározhatók az olyan módszerek, amelyekkel egy bizonyos vegyület specifikus kolinerg receptor hatásprofilja megállapítható. Például ha azt akarjuk meghatározni, hogy egy vegyület milyen típusú acetil kolinerg receptorral vagy receptorokkal lép kölcsönhatásba, in vitro kompetitív kapcsoló···» *·· *«» «·«
-124dási vizsgálatokat végezhetünk specifikus rádióligandokkal. Egy vegyület azon képessége, hogy verseng egy specifikus rádióliganddal a receptorhoz való kapcsolódásban, azt jelzi, hogy a vegyületnek affinitása van azon receptor típussal szemben. A nikotin illetve muszkarin receptor típusokhoz rádióaktív nikotin (vagy citizin) illetve kinuklidinil-benzilát szoktak használni. Az ilyen vizsgálatokkal azonban rendszerint nem határozható meg az, hogy a vegyület agonista vagy antagonista.
Az agonisták vagy antagonisták közötti különbségtételhez rendszerint sejtekre, szövetekre vagy állatokra alapuló in vitro vagy in vivő vizsgálatokat végeznek. A nikotin receptor ligandumokhoz ismert egy olyan vizsgálat, amely abból áll, hogy egy állatot az adott vegyülettel kezelnek, majd megmérik a nikotin receptor agonizmussal, például farokcsapás-analgéziával együtt járó farmakológiai aktivitást. Ha a vegyülettel való kezelés analgetikus hatást vált ki, a vegyületet nikotin agonistának tekintjük. A vegyület agonista hatását ismert nikotin receptor antagonistákkal feltehetően gátolni lehet. Hasonló módon végezhetjük a vizsgálatot, ha sejtre alapozott kísérletet végzünk például dopamin corpus striatum szinaptoszómából való leadását vizsgáljuk.
Ha a példában nem tapasztalunk nikotin agonista hatást, például analgéziát, a vegyülettel való kezelés után, akkor hatékony dózisban ismert nikotin agonistát (például nikotint) adagolunk később a vegyülettel kezelt állatnak. Ha a vegyület antagonista, és azzal a képességgel rendelkezik, hogy egy ismert agonista hatását gátolja, akkor a kapott analgetikus aktivitás kisebb lesz, mint ami várható egy adott dózisú agonistától.
A muszkarin agonisták/antagonisták muszkarin receptorral közvetített megfelelő in vitro és in vivő kísérletek elvégzésével jelle-
-125mezhetők. A farmakológiai vizsgálati lehetőségek közé példaként megemlítjük a Ca+2 receptorral közvetített mobilizálását tenyésztett sejtekben, a felső nyaki ganglion depolarizálását, vagy a tengerimalac myenteron-plexus preparátum longitudinális izomzatának összehúzódását.
Az olyan vegyületek, amelyek nikotin receptor agonisták, különféle kognitív idegrendszeri és mentális rendellenességek kezelésére használhatók, ezek közül példaként a következőket említjük: Parkinson-kór, Tourette-féle szindróma, Alzheimer-kór, figyelemhiány-rendellenesség, elmebaj, többszörös infarktus utáni elmebaj, érrendszeri problémák által kiváltott elmebaj, kognitív problémák, amelyek szervi agybetegség következményei, például alkoholizmus vagy agybetegségek következményei, általános információfeldolgozási problémák, agyi regionális vérállátás-hiány és nem megfelelő agyi glükózhasznosítás, pszichiátriai rendellenességek, például skizofrénia vagy depresszió, továbbá egyéb állapotok, például analgézia, fekélyes colitis, aftás fekély, dohányzás abbahagyása, testtömeg-csökkenés, vagy olyan nyugtalansági és frusztrációs tünetek kezelése, amelyek függőséget okozó anyagok, például kokain, diazepam vagy alkohol megvonásával kapcsolatosak. A nikotin receptor agonisták állatgyógyászati célra is használhatók, például légzésstimulátorként, ektoparaziták ellen vagy féreghajtószerként.
Az olyan vegyületek, amelyek nikotin receptor antagonista hatással rendelkeznek, ganglion-blokkoló szerként használhatók, valamint vérnyomás szabályozására magas vérnyomás esetén, autonóm hiperreflexia szabályozóként, alacsony vérnyomás szabályozására sebészeti beavatkozás alatt, és vérzés csökkentésére műtét alatt. Ezek a vegyületek használhatók ezen kívül neuromuszkuláris blokkolószerek stabilizálására, amelyeket kiterjedten alkalmaznak • · · · · · · • · · · · ···· ··· ··· ·· ··
-126anesztéziában adalékként a vázizomzat ellazítására, továbbá különböző eredetű, például légutak elzáródásából eredő súlyos izomgörcsök és légzési zavarok kezelésére. Ezen kívül a nikotin receptor antagonisták használhatók depolarizáló neuromuszkuláris blokkolószerként, például vázizom-relaxánsként, endo-tracheális intubáláskor vagy pszichiátriai elektrosokk terápiánál az izom- és csontkárosodás megelőzésére. A nikotin antagonisták használhatók ezen kívül a nikotin kiválasztást fokozó és mitogén hatásának gátlására rákos sejteken, például humán kissejtes tüdőkarcinóma esetén. Végül a nikotin antagonisták használhatók antidótumként kurare/nikotin-mérgezéskor.
A muszkarin receptor agonistákat széleskörűen alkalmazzák szemészeti célokra, például glaukóma kezelésére, a szemen belüli nyomás csökkentése érdekében, itt alkalmazhatják önmagában vagy β-adrenerg blokkoló hatóanyagokkal vagy szimpatomimetikus szerekkel kombinálva, vagy alkalmazkodó konvergáló kancsalítás kezelésére. Az ilyen agonisták használhatók továbbá egy vagy több következő indikáció esetében: az írisz és a lencse közötti adhézió megszűnése; különböző rendellenességek kezelése, például a simaizom-aktivitás gyengülése obstrukció nélkül (műtét utáni ernyedtség, veleszületett tágult vastagbél); simaizom-aktivitás stimulálására a húgyutakban és a gyomor-bélrendszerben nyelőcső-reflux esetén, műtét utáni gyomor- vagy bélernyedtség kezelésére; kétoldali vagotómia utáni gyomorvisszatartás esetén; veleszületett tágult vastagbél és nyelőcső reflux esetén; vizelet-visszatartás és hólyag nem megfelelő ürítése kezelésére műtét után vagy szülés után; Alzheimer-kóros betegek memóriazavarai és kognitív zavarai kezelésére. A muszkarin receptorok hatékonyságát és mellékhatásait javíthatjuk, ha a különböző muszkarin receptor altípusokkal, például M1 illetve M2/M3 • · ···· ··· ···
-127receptorokkal szemben tapasztalt differenciális hatásukat optimalizáljuk (lásd Showell G.A. és munkatársai, Medicinái Chemical Research, 1993, 3:171-177).
A muszkarin receptor antagonistákat (antimuszkarin szereket) széleskörűen alkalmazzák a szemészetben pupillatágulás és/vagy sugárizom-bénulás kiváltására. A szelektív M1 receptor antagonistákat hatékonyan alkalmazzák gyomorfekély kezelésére és a gyomor savkiválasztásának gátlására. Az antimuszkarin szerek használhatók a gyomor-bélrendszer megnövekedett tónusának vagy mozgékonyságának, például hasmenés kezelésére, valamint epe és vese kólika kezelésére gyakran fájdalomcsillapító hatóanyaggal kombinálva. Az antimuszkarin szerek, beleértve a kvaterner ammónium vegyületeket is, elzáródásos tüdőmegbetegedések, például krónikus bronchitis vagy hörgőasztma kezelésére használhatók. A kardioszelektív antimuszkarin szerek szimptómás sinus bradycardia kezelésére használhatók, például akut szívinfarktusban, nagyfokú szívblokk esetén, és bizonyos fajta kamraarrhytmiák esetén. A muszkarin receptor antagonisták használhatók továbbá műtét előtti gyógyszerezésre a vegetális hatások ellensúlyozására, a túlzott hörgőkiválasztás csökkentésére és bizonyos fokú nyugtatásra és amnézia kiváltására.
A központilag hatású antimuszkarin szerek Parkinson-kór kezelésére használhatók azáltal, hogy a kolinerg és a dopaminerg neuro-transzmisszió normális egyensúlyát helyreállítják a bazális ganglionokban, használhatók továbbá mozgási betegségek megelőzésére, nyugtatóként, a súlyos izomgyengeség tüneteinek enyhítésére, neuro-muszkuláris blokkolószerek vázizomlazító hatásának antagonizálására, és kolineszteráz inhibitorok okozta mérgezések kezelésére, amilyeneket inszekticidekben és vegyi fegyverekben
-128 használnak. Ezek a vegyületek használhatók továbbá anesztézia hatások ellensúlyozására és gombamérgezésnél.
A muszkarin receptor antagonisták klinikai hatékonyságát és biztonságát optimalizálhatjuk, ha beállítjuk a szövet-szelektivitást, a receptor altípus specifikusságot, és egy egyensúlyt a különböző receptor altípusokkal szembeni antagonizmus és agonizmus között, továbbá ha a hatóanyagot szelektíven lokálisan (helyileg, aeroszol vagy szemcsepp formában) vagy szisztemikusan adagoljuk.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    -1291. (I') általános képletű 7-azabiciklo[2.2.1]heptán-származékok, ahol
    R3, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, hidroxil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkíl-, alkil-tioalkil-, amino-alkil-, alkil-amino-alkil-, dialkil-amino-alkil-, alkil-oxi-, alkil-tio-csoport, halogénatom, halogén-alkil-, -NH2, alkil-amino-, dialkil-amino-, gyűrűs dialkil-amino-, amidin-, gyűrűs amidincsoport és ezek N-alkil-származékai, -CO2H, -CO2-alkil-, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NH(alkil), -(CO)N(alkil)2, allil-, -SO2-(alkil)-, -SO2-aril-, -S(O)-alkil-, -S(O)-aril-csoport, heteroarilcsoport, amely lehet izotiazolil-, benzofuranil-, indolil-, izoindolil-, benzimidazolil-, purinil-, karbazolil-, oxazolil-, tiazolil-, 1,2,5-tiadiazolil-, izooxazolil-, pirrolil-, pirazolil-, kinazolinil-, cinnolinil-, ftalazinil-, kinoxalinil-, xantinil-, hipoxantinil-, pteridinil-, 5-azacitidinil-, 5-azauracilil-, triazolo-piridinil-, imidazolo-piridinil-, pirrolopirimidinil- vagy pirazolo-pirimidinil-csoport;
    —SO2- általános képletű csoport,
    -NHC(O)-alkil-csoport, —N
    -N
    0 θ' csoport, vagy
    R5 és R6 együtt alkilidén- vagy halogén-alkilidén-, episzulfid(-S-), imino-(N-(alkil)- vagy -N(H)-) vagy kondenzált heteroarilcsoportot alkot, • · • · ♦ · ·· ··· · • · « · · · * ···· ··· ··· ·· · *
    - 130R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, amino-alkil-, karboxilát-, C(O)O-alkil-, C(O)-aril-, C(O)O-heteroaril-, COO-aralkil-, -CN, -NHC(O)R12, -CH2NHC(O)R12,
    Q't C(O)Q, -alkil(Q), -alkenil(Q), -alkinil(Q), -O-(Q), -S-Q, -NH-Q vagy -N(alkil)-Q általános képletű csoport;
    R1 és R2 együtt jelenthet -C(O)-N(R8)-C(O)- vagy -CH(OH)-N(R8)-C(O)- általános képletű csoportot, amelyben R8 jelentése alkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    R7 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, cikloalkil-metil-, -CH2CH=CH2, -CH2CH2(C6H5), hidroxi-alkil-, (alkil)2-amino-alkil-, alkoxi-alkil-, alkil-tioalkil-, aril- vagy dialkilcsoport, amellyel kvaterner ammóniumrészt alkot;
    R12 jelentése alkil-, aril-, alkaril-, aralkil-, heteroaril-, alkenil-, alkinilvagy heteroalkilcsoport,
    Q jelentése egy a következők közül választott csoport:
    • · ·
    132
    Ν • ·
    -133
    Ο
    Ν ϊ
    /!
    //
    Ν-Ν ν-'
    Ο
    Η
    Ν
    I
    Η
    Ν /°\ • ·
    335633 l
    - 135 Q' jelentése egy a következők közül választott csoport:
    • · · ο
    -137-
    - 138 ahol
    Q vagy Q' adott esetben 1 -3 W csoporttal helyettesítve lehet, amelyben
    W jelentése alkilcsoport, halogénatom, aril-, heteroaril-, -OH, alkoxi-, -SH, alkil-tio-, -SO-(alkil)-, -SO2-alkil-, -OCH2=CH2, -OCH2(C6H5), CF, -CN, alkilén-dioxi-, -CO2H, -CO2-alkil-, -OCH2CH2OH, -NO2, -NH2, -NH-(alkil)-, -N-(alkil)2, -NHC(O)-alkil-, -S02CF3 vagy -NHCH2-aril-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, —N /^A
    N-CH3 / \
    N N—CH2CH2OH
    A/ <
    o
    H 0 I II —N—C—alkil • · ·
    -139-CO2H, -CO2CH3, -C(O)CH3, -CN, -C(O)NH2i -C(O)N(CH3)2, -SO2(C6Hs) ct.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R7 jelentése hidrogénatom, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CI, ciklopropil-, -CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2 vagy dialkilcsoport, amellyel kvaterner ammóniumcsoportot alkot, vagy egy a következők közül választott csoport:
    n-(R9) —C—aril n—(Rg) —C—alkil
    N—(Rg)
    II —C—O-(alkil)
    N—(Rg
    II
    C-S—(alkil)
    N— Rg II —c—N—N(Rg)2 H
    N—(Rg) II 9 —C—NHY' rövidszénláncú alkil
    Z —(CH2O)o — P-R10 z
    —(CH2)NR9—p—r10 R11
    II —CH2OC—alkil —CH2OC—aril ahol
    R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
    -140 Y' jelentése CN, NO2, alkil-, OH-, -O-alkil-csoport,
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom, és
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül -0-, -OH, -O-alkil-, -Ο-aril-, -NH2, -NH-(alkil)-, -N-(alkil)2, -NH-(aril)- vagy -N(aril)2csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R7 jelentése metil-, allil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, fenetil-, hidroxi-etil-, metoxi-etil-, metil-tio-etil-, dimetil-amino-propil- vagy 4-metoxi-benzil -csoport.
  5. 5. Emlősöknél megnövekedett vagy csökkent kolinerg aktivitással jellemezhető betegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját és gyógyszerészetileg alkalmazható vivő- vagy hígítóanyagot tartalmaznak.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol az emlős ember.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 és R4 jelentése hidrogénatom,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
    R2 jelentése csoport endo vagy exo formában.
    - 141
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 és R4 jelentése hidrogénatom,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R2 jelentése endo vagy exo
    P~~N '^'n^~CH3
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 és R4 jelentése hidrogénatom,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R2 jelentése endo vagy exo csoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése egy a következők közül választott csoport:
HU9801527A 1994-08-25 1995-08-25 7-Azabiciklo[2,2,1]-heptán- és -heptén-származékok és kolinerg receptor ligandumként történő alkalmazásuk HUT77938A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/296,463 US5817679A (en) 1993-04-01 1994-08-25 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77938A true HUT77938A (hu) 1998-11-30

Family

ID=23142109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801527A HUT77938A (hu) 1994-08-25 1995-08-25 7-Azabiciklo[2,2,1]-heptán- és -heptén-származékok és kolinerg receptor ligandumként történő alkalmazásuk

Country Status (3)

Country Link
US (2) US5817679A (hu)
HU (1) HUT77938A (hu)
WO (1) WO1996006093A1 (hu)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6060473A (en) * 1993-04-01 2000-05-09 Ucb S.A. - Dtb 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
WO1995007078A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Cytomed, Inc. Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists
SK4699A3 (en) * 1996-07-29 2000-04-10 Pharmacia & Upjohn Ab Arylcycloalkane carboxylic esters, their use, pharmaceutical compositions and preparation
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
US20020156246A1 (en) * 1998-11-06 2002-10-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 15625 receptor, a novel G-protein coupled receptor
CA2380072C (en) * 1999-07-28 2007-07-10 John Cooke Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
US6277855B1 (en) 2000-04-21 2001-08-21 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with nicotinic acetylcholine receptor agonists
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
US6284765B1 (en) 2000-04-27 2001-09-04 The University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth (+) naloxone and epinephrine combination therapy
US6448276B1 (en) 2000-05-17 2002-09-10 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating vaginal dryness with nicotinic acetylcholine receptor agonists
JP2003534344A (ja) 2000-05-25 2003-11-18 ターガセプト，インコーポレイテッド ニコチン性コリン受容体リガンドとしてのヘテロアリールジアザビシクロアルカン
US6579878B1 (en) * 2000-07-07 2003-06-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6624167B1 (en) * 2000-08-04 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
DE10044905A1 (de) 2000-09-12 2002-03-21 Merck Patent Gmbh (2-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol-Derivate als nikontinische Acetylcholinrezeptor Agonisten
US6538010B1 (en) * 2000-11-08 2003-03-25 Research Triangle Institute Compounds and methods for promoting smoking cessation
CA2455773A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
EP1419161A1 (en) * 2001-08-24 2004-05-19 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted-heteroaryl-7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
EP1425286B1 (en) * 2001-09-12 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases
ATE404544T1 (de) * 2001-12-19 2008-08-15 Bristol Myers Squibb Co Kondensierte heterocyclische verbindungen und deren analoga; modulatoren der funktion von nukleären hormonrezeptoren
FR2834511B1 (fr) * 2002-01-07 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique
KR100465277B1 (ko) * 2002-01-24 2005-01-13 한국과학기술연구원 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법
KR100441404B1 (ko) * 2002-01-24 2004-07-23 한국과학기술연구원 신규한 알케닐 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법
AU2003217275A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
JP2005523288A (ja) * 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
BR0307874A (pt) * 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
US20030162770A1 (en) 2002-02-22 2003-08-28 Davis Bonnie M. Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction
DE10251963A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosale pharmazeutische Darreichungsform
CA2516329A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Exo-(t-butyl 2r(+))-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate, intermediates, and process to prepare and isolate them
CA2573674A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Proteosys Ag Muscarinic antagonists with parp and sir modulating activity as agents for inflammatory diseases
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
NZ553202A (en) * 2004-08-19 2010-12-24 Vertex Pharma Modulators of muscarinic receptors
AU2005309365B2 (en) * 2004-11-29 2011-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2006239418A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Neurosearch A/S Novel oxadiazole derivatives and their medical use
FR2889701B1 (fr) * 2005-08-12 2007-10-05 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation en therapeutique.
AU2006330866A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
NZ570497A (en) * 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
KR20080094964A (ko) 2006-02-22 2008-10-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
US7858790B2 (en) * 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021375A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021545A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2207549A1 (en) * 2007-10-03 2010-07-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7884125B2 (en) * 2008-04-30 2011-02-08 Universiteit Gent Straightforward entry to 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonitriles and subsequent synthesis of epibatidine analogues
US8389561B2 (en) * 2008-04-30 2013-03-05 Universiteit Gent Substituted 7-azabicyclo[2.2.1]heptyl derivatives useful for making pharmaceutical compositions
EP2379080A1 (en) 2009-01-13 2011-10-26 ProteoSys AG Pirenzepine as otoprotective agent
US8809365B2 (en) 2009-11-04 2014-08-19 Universiteit Gent 1-substituted 2-azabicyclo [3.1.1] heptyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating neurologic disorders

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4910193A (en) * 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
US4966916A (en) * 1987-02-12 1990-10-30 Abood Leo G Agonists and antagonists to nicotine as smoking deterrents
US4835162A (en) * 1987-02-12 1989-05-30 Abood Leo G Agonists and antagonists to nicotine as smoking deterents
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
US5405853A (en) * 1987-09-10 1995-04-11 Merck Sharpe & Dohme Ltd. Thiadiazoles useful in the treatment of senile dementia
US5324723A (en) * 1987-09-10 1994-06-28 Merck Sharpe & Dohme Ltd. Oxazoles and thiazoles for the treatment of senile dementia
US5260293A (en) * 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8808433D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB8816299D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5106853A (en) * 1989-05-15 1992-04-21 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Oxadiazole and its salts, their use in treating dementia
GB8911080D0 (en) * 1989-05-15 1989-06-28 Merck Sharp & Dohme Chemical process
EP0445974A3 (en) * 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
US5128118A (en) * 1990-08-09 1992-07-07 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
ATE154354T1 (de) * 1991-02-11 1997-06-15 Merck Sharp & Dohme Azabicyclische verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre therapeutische verwendung
US5124460A (en) * 1991-05-06 1992-06-23 Merck Sharp & Dohme Ltd. Enantioselective synthesis of 3-substituted 1-azabicyclo (2.2.1)heptanes
US5288730A (en) * 1991-06-24 1994-02-22 Merck Sharp & Dohme Limited Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0536817A1 (en) * 1991-07-05 1993-04-14 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azabicyclic compounds as tachykinin antagonists
US5459270A (en) * 1991-08-20 1995-10-17 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2713669B2 (ja) 1991-11-05 1998-02-16 株式会社ピーエフユー データベース検索システムで用いられる端末
JPH05178500A (ja) 1991-12-26 1993-07-20 Nec Corp 媒体搬送制御システム
US5314899A (en) * 1992-03-03 1994-05-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Epibatidine and derivatives, compositions and methods of treating pain
US5227385A (en) * 1992-03-13 1993-07-13 Wake Forest University Method for treatment of neurodegenerative diseases
GB9206266D0 (en) * 1992-03-23 1992-05-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5278176A (en) * 1992-08-21 1994-01-11 Abbott Laboratories Nicotine derivatives that enhance cognitive function
WO1994007489A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 The Salk Institute For Biological Studies Non-competitive inhibitors of neuronal nicotinic acetylcholine receptors
WO1994020497A1 (en) * 1993-03-01 1994-09-15 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrrolo-pyridine derivatives
JPH06312989A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Nippon Chemiphar Co Ltd （１ｒｓ，２ｒｓ，４ｓｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造方法
JP3446899B2 (ja) * 1993-06-28 2003-09-16 エーザイ株式会社 ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造法および中間体

Also Published As

Publication number Publication date
US5817679A (en) 1998-10-06
US6255490B1 (en) 2001-07-03
WO1996006093A1 (en) 1996-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77938A (hu) 7-Azabiciklo[2,2,1]-heptán- és -heptén-származékok és kolinerg receptor ligandumként történő alkalmazásuk
AU775426B2 (en) New compounds
RU2603140C2 (ru) Соединения имидазотриазинона
DE60017575T2 (de) Trizyklische inhibitoren von poly(adp-ribose) polymerasen
US6060473A (en) 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
JP2019142954A (ja) Ｃ−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途
US20030176413A1 (en) Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors
CZ304702B6 (cs) (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití
US6117889A (en) 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
CA3065077A1 (en) Novel biphenyl compound or salt thereof
JP2005523288A (ja) 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
TW201024268A (en) Novel spiro imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
CN107849047A (zh) 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
HUT74380A (en) 7-azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives pharmaceutical compositions containing them, and process for producing former compounds
KR20190110106A (ko) 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 중성 스핑고미엘리나제 2(nSMAse2)의 저분자 억제제
US20030105118A1 (en) Tricyclic quinazolinediones
JP2877231B2 (ja) スピロキヌクリジン誘導体の光学異性体、それらの製造法、それらからなる薬剤組成物およびそれらを使用した治療法
AU708112B2 (en) 7-azabicyclo{2.2.1}-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
CZ139298A3 (cs) Amidinové a isothiomočovinové deriváty jako inhibitory synthasy oxidu dusičného
US20100048606A1 (en) 10-Substituted Cytisine Derivatives and Methods of Use Thereof
KR20010006453A (ko) 6,7-이치환-4-아미노피리도[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
CA3214894A1 (en) Fused ring compound as wee-1 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
CN117186045A (zh) 异苯并呋喃-1(3h)-酮类trek-1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal