KR100441404B1 - 신규한 알케닐 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

신규한 알케닐 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음의 일반식 (I)로 표시되는 신규한 알케닐 아자 두 고리 화합물(bicyclic compounds) 및 그 제조방법에 관한 것이다. 일반식 (I)의 화합물은 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 대하여 우수한 결합 친화도를 나타내므로, 알쯔하이머씨 병을 비롯한 콜린성 신경전달의 이상에서 기인하는 뇌신경 질환 치료제로서 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

신규한 알케닐 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법{A NOVEL ALKENYL AZABICYCLIC COMPOUND AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 대하여 우수한 결합 친화도를 나타내는, 질소를 포함하는 신규한 알케닐 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
중추신경계에 존재하는 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 작용하는 화합물들은 콜린 결핍에 의해 일어나는 알쯔하이머씨 병, 헌팅톤씨 병, 운동 장애 및 운동 과다증 등의 신경질환에 좋은 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 기억력, 집중력, 언어 및 시각 인식 능력의 뚜렷한 부족에 의해 특징 지워지는 알쯔하이머씨 병은 점진적으로 진행하는 뇌신경질환의 하나이다. 이러한 알쯔하이머씨 병을 치료하기 위하여 과거에는 인식 향상제(nootropics)와 같은 증상 개선제를 주로 사용하였다. 그러나, 최근에는 이와 관련된 생화학적 및 신경화학적 발견을 토대로 하여 이를 콜린성 신경계의 손상과 관련지어 설명하는 콜린성 가설에 입각하여, 이들 신경계를 보강해주는 무스카린성 효능제 및 아세틸콜린 분해효소 억제제를 사용하는 접근방법이 연구되고 있다. 그 중, 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 작용하여 콜린 결핍을 복구시켜주는 화합물로서, 옥사디아졸계 화합물 (유럽 특허 제 0307140 호), 탈사클리딘 퓨마레이트(유럽특허 제 0370415 호)등 많은 화합물들이 보고된 바 있다.
현재 FDA의 승인을 받아 시판되고 있는 알쯔하이머씨 병 치료제로는 아세틸콜린 에스테라제 저해제인 1993년 Warner-Lambert사의 Cognex(Tacrine) 및 1996년 허가를 받은 Eisai의 Aricept(Conepezil, E2020)가 있다. Cognex의 경우 초기 및 중기 치매 환자들에게 효과가 있으나, 떨림증, 현기증, 구토 및 간독성 등의 부작용이 심한 것으로 알려져 있다. 효능 및 Cognex의 부작용을 개선한 제품으로 시판된 Aricept는 Cognex 보다 선택성이 우수하여 부작용이 적지만, 이 역시 현기증, 구토 및 설사 등의 부작용이 보고되어 있다.
따라서, 무스카린 수용체에 대하여 높은 친화도 및 선택성을 갖는 알쯔하이머씨 병의 치료제 개발이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 대하여 우수한 결합 친화도를 가짐으로써 알쯔하이머씨 병을 비롯한 콜린성 신경전달의 이상에서 기인하는 뇌신경 질환에 대하여 우수한 선택성을 갖는 치료제로 사용될 가능성이 있는, 질소를 포함하는 신규한 알케닐 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 무스카린계 아세틸콜린 수용체에 대하여 우수한 결합 친화도를 가짐으로써 알쯔하이머씨 병을 비롯한 콜린성 신경전달의 이상에서 기인하는 뇌신경 질환 치료제로서 사용될 가능성이 있는, 질소를 포함하는 두 고리 화합물과 약학적으로 허용되는 이들의 염 및 그 제조 방법에 관한 것이며, 구체적으로는 다음의 화학식 1에 나타낸 것과 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용되는 이들의 염 및 그 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물에서, n은 1 또는 2이며, R은 벤젠고리에 하나 이상 치환되어 있는 치환기로서, 수소, F, Cl, 메톡시, 헤테로 원자, 3, 4-디메톡시, 2, 4-디메톡시, 시아노, 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 히드록시, 아미노, 4-메톡시벤질옥시, t-부톡시카르보닐, 탄소 수 2 - 6 개의알케닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의알케닐, 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 니트로, 및 탄소 수 3 - 7 개의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
일반식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 일반적으로 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 초산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 젖산염 및 옥살산염 등이다.
본 발명에 따른 상기 일반식 (I) 화합물은 다음의 화학식 2에 나타낸 것과 같은 일반식 (I) 화합물의 기하 이성체 (Ia), (Ib) 및 이들의 혼합물을 포함하는 것이다.
이성체 (Ia) 및 (Ib)는 크로마토그래피법에 의하여 각각 분리할 수 있으며, 이들의 염은 산을 가하여 고체화하여 얻는다. 상기 화학식 2에 있어서, n 및 R은 앞에서 정의된 것과 같다.
또한 본 발명은 상기의 일반식 (I)로 표시되는 화합물에서 n = 1인 화합물의 광학 이성체 및 그 혼합물을 포함한다. 각 이성체는 크로마토그래피법에 의하여 분리될 수 있으며, 이들의 염은 재결정에 의하여 얻어진다.
일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 1에 있어서, n 및 R은 일반식 (I)에 대하여 정의한 것과 같다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 일반식 (II)로 표시되는 화합물을 일반식 (III)으로 표시되는 포스포러스 일리드 화합물 또는 일반식 (IV)로 표시되는 포스포네이트 화합물과 반응시켜 제조된다.
일반식 (III)과 (IV)에서 R1, R2및 R3는 각각 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 아릴 또는 아릴알킬을 나타낸다. 반응식 1에서 사용되는 일반식 (III)과 (IV)의 화합물을 제조하기 위해서는 염기가 필요한데, 사용할 수 있는 염기의 예로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 알카리금속 히드리드, 알카리금속 아미드, 알카리금속 히드록시드, 칼륨 t-부톡시드 등을 들 수 있다.
상기 반응식 1의 반응온도는 일반적으로 -40℃ 내지 25℃가 적당하다. 또한 일반식 (II)의 화합물 1 당량에 대하여 일반식 (III) 또는 (IV)의 화합물을 1 내지 5 당량의 범위 내에서 사용할 수 있으며, 1.5 당량이 가장 적당하다. 반응시간은10분 내지 100시간이 가능하며, 적당하게는 30분이 소요된다. 사용 가능한 용매의 예로는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, N, N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
실시예
이하에서는 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 그러나 아래의 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
1. 아자 두 고리 화합물의 제조
실시예 1
3-[2-{3-(4-클로로페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 염산 염의 제조
포타슘 t-부톡시드 (157 mg, 1.40 mmol)을 1㎖의 무수 테트라히드로퓨란에 녹인 용액에 디에틸 (3-(4-클로로페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (462 mg, 1.40 mmol)을 1 mL의 무수 테트라히드로퓨란에 녹인 용액을 천천히 적가한 다음, 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (130 mg, 0.93 mmol)을 1 mL의 무수 테트라히드로퓨란에 녹인 용액을 천천히 적가 하고, 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압 증류하여 농축하고, 잔여물에 6N 염산을 가하여 pH 3으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트 용매로 추출하였다. 수층을 2N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 9로 염기화하고, 다시 에틸 아세테이트 용매로 추출하고, 유기층을 모아 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 고체를 제거하고, 용액을 감압 증류하여 농축한 다음, 잔여물을 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(4-클로로페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (157mg, 53%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.69-7.65 (m, 2H, ArH), 7.39-7.35 (m, 2H, ArH), 6.56 (dd, 1H,J= 7.5Hz, -CH=CH-), 6.46-6.36 (m, 2H, 이소옥사졸-H, -CH=CH-), 3.61-2.60 (m, 7H, -N(CH 2)3,-CH-CH=), 2.13-1.69 (m, 5H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 173.84, 168.46, 162.15, 138.47, 136.60, 129.65, 128.40, 117.54, 102.61, 51.62, 47.05, 46.04, 38.13, 26.64, 25.28, 19.84.
실시예 2
3-[2-{3-(4-플루오로페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 염산 염의 제조
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (56 mg, 0.50 mmol), 디에틸 (3-(3-클로로페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (155 mg, 0.50mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (53 mg, 0.38 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(4-플루오로페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (97 mg, 86%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300 MHz) δ 7.83-7.78 (m, 2H, ArH), 7.20-7.14 (m, 2H, ArH), 6.45 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 6.43 (d, 1H,J= 11.1Hz, -CH=CH-), 6.14-6.10 (m, 1H, -CH=CH-), 3.49-3.45 (m, 2H, -CHCH2N), 3.12-3.04 (m, 4H, -N(CH 2)2), 2.92-2.80 (m, 1H, -CHC=), 1.96-1.50 (m, 5H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 168.44, 161.95, 139.44, 129.16, 129.05, 116.57, 116.56, 116.38, 53.77, 47.37, 46.57, 35.25, 26.72, 25.76, 20.45.
실시예 3
3-[2-{3-(4-메틸페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 염산 염의 제조
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (52 mg, 0.47 mmol), 디에틸 (3-(4-메틸페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (144 mg, 0.47 mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (50 mg, 0.36 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(4-메틸페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (62mg, 59%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.67 (d, 2H,J= 7.2Hz, ArH), 7.28-7.22 (m, 2H, ArH), 6.58 (dd, 1H,J= 7.5Hz, -CH=CH-), 6.45-6.37 (m, 2H, 이소옥사졸-H, -CH=CH-), 3.51-2.85 (m, 7H, -N(CH 2)3,-CH-CH=), 2.38 (s, 1H, -CH3), 2.05-1.62 (m, 5H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 173.44, 168.36, 163.03, 140.74, 139.37, 130.06, 127.02, 117.09, 102.39, 53.73, 47.39, 46.67, 38.95, 26.89, 26.17, 23.03, 20.65.
실시예 4
(3-[2-{3-(3,4-디메톡시페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 염산 염의 제조
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (63 mg, 0.56 mmol), 디에틸 (3-(3,4-디메톡시페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (199 mg, 0.56 mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (60 mg, 0.43 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, (3-[2-{3-(3,4-디메톡시페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (83 mg, 56%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.35-7.32 (m, 1H, ArH), 7.22 (d, 1H,J= 9.0Hz, ArH), 6.86 (d, 1H,J= 9.0Hz, ArH), 6.55 (dd, 1H,J= 7.5Hz, -CH=CH-), 6.37-6.27 (m, 2H, 이소옥사졸-H, -CH=CH-), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.32-2.61 (m, 7H, -N(CH 2)3,-CH-CH=), 1.89-1.45 (m, 5H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 173.96, 168.72, 162.71, 150.96, 149.61, 141.05, 122.05, 120.30, 116.43, 111.46, 101.79, 56.32, 54.17, 47.49, 46.71, 39.68, 35.98, 26.96, 22.95, 21.12.
실시예 5
3-[2-{3-(2,4-디메톡시페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 염산 염의 제조.
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (66 mg, 0.59 mmol), 디에틸 (3-(2,4-디메톡시페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (209 mg, 0.59mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (63 mg, 0.45 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(2,4-디메톡시페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (100 mg, 65%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.81 (d, 2H,J= 7.2Hz, ArH), 6.61-6.51 (m, 4H, 이소옥사졸-H, -CH=CH-, ArH), 6.37-6.31 (m, 1H, -CH=CH-), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.32-2.58 (m, 7H, -N(CH 2)3,-CH-CH=), 1.88-1.45 (m, 5H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 167.76, 162.67, 160.41, 158.82, 140.95, 130.56, 116.46, 111.23, 105.56, 102.25, 99.23, 55.94, 54.95, 47.98, 47.21, 40.11, 36.33, 27.39, 26.82, 21.62.
실시예 6
3-[2-{3-(4-시아노페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄염산 염의 제조
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (68 mg, 0.61 mmol), 디에틸 (3-(4-시아노페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (194 mg, 0.61mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (65 mg, 0.47 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(4-시아노페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (83 mg, 58%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.90-7.86 (m, 2H, ArH), 7.72-7.68 (m, 2H, ArH), 6.68 (dd, 1H,J= 9.0Hz, -CH=CH-), 6.44 (s, 1H, 이소옥사졸-H), 6.38-6.30 (m, 1H, -CH=CH-), 3.47-2.46 (m, 7H, -N(CH 2)3,-CH-CH=), 1.84-1.46 (m, 5H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 169.99, 161.44, 141.99, 133.84, 127.68, 118.74, 115.74, 113.77, 101.38, 98.64, 53.66, 48.02, 47.19, 40.33, 27.42, 27.09, 21.71.
실시예 7
3-[2-{3-(4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 염산 염의 제조
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (79 mg, 0.70 mmol), 디에틸 (3-(4-메톡시페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (217 mg, 0.70mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (75 mg, 0.53 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (100 mg, 65%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.75 (d, 2H,J= 9.0Hz, ArH), 7.38 (d, 2H,J= 8.7Hz, ArH), 7.05 (d, 2H,J= 9.6Hz, ArH), 6.94 (d, 2H,J= 8.7Hz, ArH), 6.64(dd, 1H,J= 7.5Hz, -CH=CH-), 6.45-6.40 (m, 2H, 이소옥사졸-H, -CH=CH-), 5.05 (s, 2H, -OCH 2 Ph), 3.84 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.36-2.87 (m, 7H, -N(CH 2)3,-CH-CH=), 1.95-1.52 (m, 5H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 173.84, 168.46, 162.15, 138.47, 136.60, 129.65, 128.40, 117.54, 102.61, 51.62, 47.05, 46.04, 38.13, 26.64, 25.28, 19.84.
실시예 8
3-[2-{3-(3,4-비스-(4-메톡시벤질옥시)-페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 염산 염의 제조
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (52 mg, 0.47 mmol), 디에틸 (3-(3,4-비스-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (245 mg, 0.43 mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (50 mg, 0.36 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드 = 3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(3,4-비스-(4-메톡시벤질옥시)-페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (133 mg, 67%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.48 (s, 1H, ArH), 7.40-7.35 (m, 4H, ArH), 7.28-7.25 (m, 1H, ArH), 7.00-6.89 (m, 5H, ArH), 6.41-6.36 (m, 2H, -CH=CH-, 이소옥사졸-H), 6.08-6.05(m, 1H, -CH=CH-), 5.14 (s, 4H, -OCH 2 PH), 3.82 (s, 6H, PhOCH 3 ), 3.51-3.48 (m, 2H, -CHCH 2 N), 3.15-3.07 (m, 4H, -N(CH 2)2), 2.84-2.81 (m, 1H,-CH-CH=), 2.05-1.65 (m, 5H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 168.14, 162.47, 159.78, 151.09, 149.63, 139.42, 129.57, 129.39, 129.25, 122.23, 120.84, 116.35, 115.21, 114.31, 113.48, 102.32, 71.57, 71.33, 55.69, 53.76, 47.25, 46.46, 35.32, 26.74, 25.91, 23.05, 20.56.
실시예 9
3-{2-[3-(4-클로로페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산 염의 제조
포타슘 t-부톡시드 (58 mg, 0.52 mmol)을 1 mL의 무수 테트라히드로퓨란에 녹이고, 이 용액에 디에틸 (3-(4-클로로페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (171 mg, 0.52 mmol)을 1 mL의 무수 테트라히드로퓨란에 녹인 용액을 천천히 적가한 다음, 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보알데히드 (50 mg, 0.40 mmol)을 1 mL의 무수 테트라히드로퓨란에 녹인 용액을 천천히 적가하고, 22 ℃에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류하여 농축하고, 잔여물에 6N 염산을 가하여 pH 3으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트 용매로 추출하였다. 수층을 2N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 9로 염기화하고, 이를 에틸 아세테이트 용매로 추출한 다음, 유기층을 모아 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 고체를 제거하고, 용액을 감압 증류하여 농축한 다음, 잔여물을 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모니움 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 3-{2-[3-(4-클로로페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (157 mg, 53%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.58-7.49 (m, 2H, ArH), 7.24-7.19 (m, 2H, ArH), 6.43-6.30 (m, 2H, -CH=CH-, 이소옥사졸-H), 5.81-5.71 (m, 1H, -CH=CH-), 3.23-2.58 (m, 7H, -N(CH 2)3), -CHC=), 1.81-1.51 (m, 3H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 173.46, 168.33, 163.01, 140.80, 138.54, 130.01, 127.02, 116.40, 99.49, 60.16, 57.90, 53.43, 45.53, 42.82, 29.75, 23.09.
실시예 10
3-[2-{3-(4-플루오로페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.1]헵탄 염산 염의 제조
상기 실시예 9에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (58 mg, 0.52 mmol), 디에틸 (3-(4-플루오로페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (163 mg, 0.52 mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (50 mg, 0.40 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드 = 3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(4-플루오로페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.1]헵탄 (69 mg, 61%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.82-7.76 (m, 2H, ArH), 7.19-7.12 (m, 2H, ArH), 6.48-6.35 (m, 2H, 이소옥사졸-H, -CH=CH-), 5.82-5.95 (m, 1H, -CH=CH-), 3.40-2.62 (m, 7H, -N(CH 2)3), -CHC=), 1.85-1.65 (m, 3H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 168.44, 162.16, 138.82, 129.17, 129.05, 116.75, 116.56, 116.27, 99.57, 59.62, 57.80, 53.19, 45.19, 42.67, 29.05.
실시예 11
3-[2-{3-(4-메틸페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.1]헵탄 염산 염의 제조
상기 실시예 9에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (58 mg, 0.52 mmol), 디에틸 (3-(4-메틸페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (161 mg, 0.52 mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (50 mg, 0.40 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드 = 3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(4-메틸페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.1]헵탄 (67 mg, 60%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.69-7.65 (m, 2H, ArH), 7.28-7.23 (m, 2H, ArH), 6.48-6.31 (m, 2H, -CH=CH-, 이소옥사졸-H), 5.91-5.81 (m, 1H, -CH=CH-), 3.29-2.63 (m, 7H, -N(CH 2)3), -CHC=), 2.39 (s, 3H, PhCH 3 ), 1.85-1.46 (m, 3H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 173.46, 168.33, 163.01, 140.80, 138.54, 130.01, 127.02, 116.40, 99.49, 60.16, 57.90, 53.43, 45.53, 42.82, 29.75, 23.09.
실시예 12
(3-[2-{3-(3,4-디메톡시페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 염산 염의 제조
상기 실시예 9에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (58 mg, 0.52 mmol), 디에틸 (3-(3,4-디메톡시페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (185 mg, 0.52 mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (50 mg, 0.40 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드 = 3/1/2%)로 정제하여, (3-[2-{3-(3,4-디메톡시페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (76 mg, 58%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.34 (d, 1H,J= 8.7Hz, ArH), 7.23-7.20 (m, 1H, ArH), 6.88-6.86 (m, 1H, ArH), 6.38-6.19 (m, 2H, -CH=CH-, 이소옥사졸-H), 5.71-5.86 (m, 1H, -CH=CH-), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 3.10-2.26 (m, 7H, -N(CH 2)3), -CHC=), 1.85-1.64 (m, 3H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH)
13C NMR (CDCl375MHz) δ 173.51, 168.67, 162.66, 150.82, 149.51, 139.88, 122.03, 120.20, 115.65, 111.33, 98.95, 61.03, 58.08, 56.33, 53.82, 46.09, 43.02, 30.22, 23.05
실시예 13
3-[2-{3-(2,4-디메톡시페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 염산 염의 제조
상기 실시예 9에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (58 mg, 0.52 mmol), 디에틸 (3-(2,4-디메톡시페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (185 mg, 0.52 mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (50 mg, 0.40 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드 = 3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(2,4-디메톡시페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (71 mg, 55%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.80 (d, 2H,J= 8.4Hz, ArH), 6.64-6.51 (m, 3H, 이소옥사졸-H, ArH), 6.82-6.70 (m, 1H, -CH=CH-), 6.38-6.27 (m, 1H, -CH=CH-), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.18-2.45 (m, 7H, -N(CH 2)3), -CHC=), 1.82-1.56 (m, 3H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 167.76, 162.67, 160.41, 158.82, 140.95, 130.56, 116.46, 111.23, 105.56, 102.25, 99.23, 55.94, 54.95, 47.98, 47.21, 40.11,36.33, 27.39, 26.82, 21.62.
실시예 14
3-[2-{3-(4-시아노페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.1]헵탄염산 염의 제조
상기 실시예 9에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (58 mg, 0.52 mmol), 디에틸 (3-(4-시아노페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (166 mg, 0.52 mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (50 mg, 0.40 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드 = 3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(4-시아노페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.1]헵탄 (62 mg, 53%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.90 (d, 2H,J= 8.1Hz, ArH), 7.76 (d, 2H,J= 8.1Hz, ArH), 6.56-6.48 (m, 2H, 이소옥사졸-H, -CH=CH-), 5.81-5.91 (m, 1H, -CH=CH-), 3.52-2.75 (m, 7H, -N(CH 2)3), -CHC=), 1.86-1.71 (m, 3H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 169.99, 161.44, 141.99, 133.84, 127.68, 118.74, 115.74, 113.77, 101.38, 98.64, 53.66, 48.02, 47.19, 40.33, 27.42, 27.09,21.71.
실시예 15
3-[2-{3-(4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.1]헵탄 염산 염의 제조
상기 실시예 9에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (58 mg, 0.52 mmol), 디에틸 (3-(4-플루오로페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (161 mg, 0.52 mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (50 mg, 0.40 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드=3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.1]헵탄 (67 mg, 60%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.69 (d, 2H,J= 9.0Hz, ArH), 7.31 (d, 2H,J= 8.7Hz, ArH), 7.01 (d, 2H,J= 9.6Hz, ArH), 6.89 (d, 2H,J= 8.7Hz, ArH), 6.61(dd, 1H,J= 7.5Hz, -CH=CH-), 6.41-6.39 (m, 2H, 이소옥사졸-H, -CH=CH-), 5.01 (s, 2H, -OCH 2 Ph), 3.82 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.48-2.69 (m, 7H, -N(CH 2)3), -CHC=), 1.78-1.68 (m, 3H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 173.84, 168.46, 162.15, 138.47, 136.60, 129.65,128.40, 117.54, 102.61, 51.62, 47.05, 46.04, 38.13, 26.64, 25.28, 19.84.
실시예 16
3-[2-{3-(3,4-비스-(4-메톡시벤질옥시)-페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.1]헵탄 염산 염의 제조
상기 실시예 9에서와 동일한 방법으로 포타슘 t-부톡시드 (58 mg, 0.52 mmol), 디에틸 (3-(4-플루오로페닐)-5-이소옥사졸릴)포스포네이트 (295 mg, 0.52 mmol), 퀴누클리딘-3-카르보알데히드 (50 mg, 0.40 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/메탄올/암모늄 히드록시드 = 3/1/2%)로 정제하여, 3-[2-{3-(3,4-비스-(4-메톡시벤질옥시)-페닐)-이소옥사졸-5-일}-비닐]-1-아자-비시클로[2.2.1]헵탄 (112 mg, 52%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음에 나타낸 것과 같다. 이 화합물을 염화수소 기체가 포화된 디에틸 에테르 용액으로 처리하여 염산 염을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3300MHz) δ 7.72-7.25 (m, 6H, ArH), 6.98-6.89 (m, 5H, ArH), 6.54-6.28 (m, 2H, -CH=CH-, 이소옥사졸-H), 5.86-5.82 (m, 1H, -CH=CH-), 5.10 (s, 4H, -OCH 2 PH), 3.79 (s, 6H, PhOCH 3 ), 3.51-3.48 (m, 7H, -N(CH 2)3), -CHC=), 1.88-1.62 (m, 3H, -N(CH2CH 2)2, CH(CH2)2CH).
13C NMR (CDCl375MHz) δ 173.27, 168.38, 162.66, 159.77, 151.10, 149.60, 138.89, 129.62, 129.36, 129.28, 122.58, 120.80, 116.21, 114.30, 99.29, 71.56,60.33, 57.86, 55.66, 53.47, 45.68, 26.32, 23.02.
2. 생리활성 검사
실시예 17
화확식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물의 유용성을 검사하기 위하여 본 발명의 대표적인 화합물의 무스카린 수용체 결합 친화력을 다음과 같은 절차에 따라 시험하였다.
(1) 수용체 서스펜션의 제조
-70℃에서 냉동 보관된 수용체 세포 분획을 50㎖ 당 4.5㎖의 Tris 완충용액(50 mM Trizma base, 10mM MgCl2, 1nM EDTA, pH 7.4)으로 현탁시키고, 단백질 함량을 Bio-Rad DC Protein Assay Kit로 측정한 다음, 70-74 mg/㎖ 농도로 조정하였다. 이때 수용체의 함량으로 대변되는 단백질 농도의 설정은 기초실험을 통하여 결정한 것이며, 그후 알맞은 부피씩 분주하여 -70℃에 냉동 보관하였다. 이렇게 보관하였을 때 수개월까지 결합 활성에는 변함이 없었다.
(2) 결합 분석
모든 시험의 시료에 대하여 4회 또는 2회 반복하여 실험하였으며, 분석 완충용액으로는 10 nM MgCl2와 1 mM EDTA를 함유하는 50 mM 완충용액, pH 7.2를 사용하였다. 그리고 반응의 최종 부피는 0.25㎖이었으며, 여기에 50㎖의 더운-리간드와 10㎖의 시험약물이 포함되도록 하였다. 반응은 100㎖의 수용체 서스펜션을 첨가하는 것으로부터 시작하여, 27℃에서 60분 동안 흔들 배양기에서 반응시켰다. 평형결합 분석에서는 [3H] N-메틸-스코폴아민의 12단계 농도 구배를 사용하였는데, 비선택성 결합은 1 mM의 아트로핀 설페이트로 측정하였다. 경쟁 분석에서는 1 nM의 [3H] N-메틸-스코폴아민과 10단계 농도 구배의 표준 약물로 결합 친화도를 측정하였다. 1단계 약효 검색에서는 두 종류의 농도 (0.1 μM, 1 μM)를 갖는 약물의 무스카린 수용체에 대한 결합 친화도를 검사하였으며, 그 결과를 다음의 표 1에 나타내었다.
실시예 억제 %(1 μM)a 억제 % (10 μM)b
6 8.2 53.5
7 49.1 92.3
8 45.6 93.4
9 11.2 10.5
13 0.00 28.7
16 23.6 74.1
Arecoline(기준물질) 85.8 98.5
aM1수용체에 결합되어 있는 [3H] NMS를 1 μM의 화합물이 대치시키는 정도
bM1수용체에 결합되어 있는 [3H] NMS를 10 μM의 화합물이 대치시키는 정도
본 발명에 따라 신규한 알케닐 아자 두 고리 화합물과 약학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 제조방법이 제공되었다. 본 발명에 의해 제공된 알케닐 아자 두 고리 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염은 알쯔하이머씨 병을 비롯한 중추 신경계 장애 개선을 위한 약으로 개발될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (6)

  1. 다음의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염:
    식 중에서, n은 1 또는 2이며, R은 벤젠고리에 치환되어 있는 하나 이상의 치환기로서, 수소, F, Cl, 메톡시, OH, NH2, NO2, 3, 4-디메톡시, 2, 4-디메톡시, 시아노, 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 4-메톡시벤질옥시, t-부톡시카르보닐, 탄소 수 2 - 6 개의 알케닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알케닐, 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐 및 탄소 수 3 - 7 개의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, n = 1 인 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  3. 제 2 항에 있어서, 3-{2-[3-(4-클로로페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 3-{2-[3-(4-클로로페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 3-{2-[3-(4-플루오로페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 3-{2-[3-(4-메틸페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로 [2.2.1]헵탄, 3-{2-[3-(4-시아노페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로 [2.2.1]헵탄, 3-{2-[3-(4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 3-{2-[3-(3,4-비스-(4-메톡시벤질옥시)-페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄인 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염산염.
  4. 제 1 항에 있어서, n = 2 인 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  5. 제 4 항에 있어서, 3-{2-[3-(4-클로로페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 3-{2-[3-(4-플루오로페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 3-{2-[3-(4-메틸페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로 [2,2,2]옥탄, 3-{2-[3-(3,4-디메톡시페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로 [2.2.2]옥탄, 3-{2-[3-(2,4-디메톡시페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로 [2.2.2]옥탄, 3-{2-[3-(4-시아노페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로[2. 2.2]옥탄, 3-{2-[3-(4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 3-{2-[3-(3,4-비스-(4-메톡시벤질옥시)-페닐)-이소옥사졸-5-일]-비닐}-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄인 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염산염.
  6. 다음의 일반식 (II)의 화합물을 일반식 (III)의 화합물 또는 일반식 (IV)의 화합물과 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    식 중에서, n은 1 또는 2이며, R은 벤젠고리에 치환되어 있는 하나 이상의 치환기로서, 수소, F, Cl, 메톡시, OH, NH2, NO2, 3, 4-디메톡시, 2, 4-디메톡시, 시아노, 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 4-메톡시벤질옥시, t-부톡시카르보닐, 탄소 수 2 - 6 개의 알케닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알케닐, 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된 탄소 수 2 - 6 개의 알키닐 및 탄소 수 3 - 7 개의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며, R1, R2및 R3는 각각 탄소 수 1 - 6 개의 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
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