JP2020526533A - 2−オキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2−オキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、それらを調製する方法、それらを含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
式中、
R1は、1つ以上(すなわち、1、2又は3)のハロゲン置換基で任意に置換されたC1−4アルキル又はC2−4アルケニルであり;
R2は、ハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)又は少なくとも1つ(すなわち、1、2又は3)のハロゲン置換基を含むC1−4アルキルのいずれかであり;
R3は、少なくとも1つのヒドロキシ(OH)又はアルコキシ(例えば、メトキシ又はエトキシ又はプロポキシ)置換基を含むC1−4アルキル(例えば、メチル又はエチル部分)であり;
R4は水素又はメチル基のいずれかである。
式中、
R1は、少なくとも1つのハロゲン置換基を含むC1−4アルキルであり;
R2は、ハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)又は少なくとも1つのハロゲン置換基を含むC1−4アルキルのいずれかであり;
R3は、少なくとも1つのヒドロキシ(OH)又はアルコキシ(例えば、メトキシ又はエトキシ又はプロポキシ)置換基を含むC1−4アルキル(例えば、メチル又はエチル)である。
式中
R1は、1つ以上(1〜6、好ましくは2、3又は5)のハロゲンにより、置換もしくは非置換のフェニルにより、又は置換もしくは非置換のC1−4シクロアルキルにより、任意に置換されたC1−4アルキルであり;
R2は、ハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)又は1つ以上(すなわち、1、2又は3)のハロゲン置換基を含むC1−4アルキルのいずれかであり;
R3は、少なくとも1つのヒドロキシ(OH)又はアルコキシ(例えば、メトキシ又はエトキシ又はプロポキシ)置換基を含むC1−4アルキル(例えば、メチル又はエチル)である。
本発明は、式(I)の新しい2−オキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、同位体及び混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる態様は、詳細な説明から明らかになるであろう。
本発明は、式(I)の2−オキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体に関する。
式中、
R1は、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されるC1−4アルキルであり;
R2は、アルコキシ置換基で置換されるC1−4アルキルである。
・R1は、n−プロピル、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロプロピル又は2,2,2−トリフルオロエチル部分であり;
・R2は、メトキシメチル、[(2H3)メチルオキシ]メチル、メトキシ(2H2)メチル、又は[(2H3)メチルオキシ](2H2)メチル部分である。
・R1は、n−プロピル又は2,2,2−トリフルオロエチル部分であり;
・R2は、メトキシメチル、メトキシ(2H2)メチル、[(2H3)メチルオキシ]メチル、又は[(2H3)メチルオキシ](2H2)メチル部分である。
・(4S)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(4R)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]エチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(+)−4−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン;
・(−)−4−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン;
・(4S)−1−[[2−[ジデュウテリオ(トリデュウテリオメトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(4R)−1−[[2−[ジデュウテリオ(トリデュウテリオメトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(4S)−1−[[2−[ジデュウテリオ(メトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(4R)−1−[[2−[ジデュウテリオ(メトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(−)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]イミダゾリジン−2−オン;
・(+)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]イミダゾリジン−2−オン;
・(+)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−(2,2−ジフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・(−)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−(2,2−ジフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・(+)−5,5−ジデュウテリオ−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]− 4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(−)−5,5−ジデュウテリオ−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]− 4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン。
「アルコキシ」は、Rが「C1−4アルキル」を含む場合、−O−R基を指す。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード原子、好ましくはフルオロ及びクロロ原子を指す。
式中、R1及びR2は、式(I)の化合物について上記で定義したのと同じ定義を有する。
式中、R2は、式(I)の化合物について上記で定義したのと同じ定義を有する。
式中、R2は、式(I)の化合物について上記で説明したのと同じ定義を有する。
式中、R1は上記と同じ定義を有し、Pはベンゾイルなどの保護基である。
本特許出願に記載のプロトコルに従ってこのアッセイで試験する場合、本発明の化合物は、典型的には40%未満のCYP3A4/5によって代謝される画分(Fm、CYP3A4/5)を示し、これにより、CYP450誘導剤と同時投与した場合の薬物相互作用のリスクは最小限になる。
加えて、本発明の化合物が低い固有クリアランスを示すことは有益であり得る。
略語/頻出する試薬
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
塩水:塩化ナトリウム飽和水溶液
nBu:n−ブチル
tBu:tert−ブチル
Bz:ベンゾイル
CV:カラム体積
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et:エチル
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
h:時間
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
LC:液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH:メタノール
分(min.):分(minutes)
NMR:核磁気共鳴
iPrOH:イソプロパノール
PTSA:p−トルエンスルホン酸
RT:室温
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
空気又は水分感受性試薬を含むすべての反応は、乾燥した溶媒及びガラス器具を使用して、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。マイクロ波照射を必要とする実験は、動作ソフトウェアのバージョン2.0でアップグレードされたBiotage Initiator Sixtyマイクロウェーブオーブンで実行する。可能な限り迅速に必要な温度に到達するように実験を行なう(最大照射電力:400W、外部冷却なし)。適切な場合は無水溶媒を含む、市販の溶媒及び試薬は一般的に、さらに精製することなく使用した(一般的に、Aldrich Chemical CompanyのSure−Seal(商標)製品又はACROS OrganicsのAcroSeal(商標))。一般に、反応の後に薄層クロマトグラフィー、HPLC、又は質量分析を行った。
−塩基性溶出の場合、分析は以下を使用して実施される:
QDA Waters単一四重極質量分光計をLC−MS分析に使用する。この分光計は、ESI源、及びダイオードアレイ検出器(200〜400nm)を備えたUPLC Acquity Hclassを装備している。データを、塩基性溶出による、ポジティブモードでのm/z 70〜800の全MS走査で得る。逆相分離は、塩基性溶出用の、Waters Acquity UPLC BEHC18 1.7μm(2.1×50mm)カラム上で、45℃にて行う。勾配溶出は、水/ACN/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/L)(溶媒A)及びACN/水/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/L)(溶媒B)を使用して行う。注入量:1μL。MSで全流量。
QDA Waters単一四重極質量分光計をLC−MS分析に使用する。この分光計は、ESI源、及びダイオードアレイ検出器(210〜400nm)を備えたUPLC Acquity Hclassを装備している。データを、酸性溶出による、ポジティブモードでのm/z 70〜800の全MS走査で得る。逆相分離は、酸性溶出用の、Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1×50mm)カラム上で、45℃にて行う。勾配溶出は、水/ACN/TFA(95/5/0.5mL/L)(溶媒A)及びACN(溶媒B)で行う。注入量:1μL。MSで全流量。
順相逆相(normal reverse phase)クロマトグラフィーは、シリカゲルカラム(100:200メッシュシリカゲル又はInterchimのPuriflash(登録商標)−50SIHC−JPカラム)を使用して行う。
−SQD又はQM Watersトリプル四重極質量分光計を使用したLCMS精製(塩基性モード、LCMS 分取(prep))を、LCMS精製に使用する。この分光計には、ESI光源とダイオードアレイ検出器(210〜400nm)を備えた分取 LCコントローラーWatersクォータナリポンプが装備されている。
生成物は通常、最終的な分析及び生物学的試験への提出前に真空下で乾燥した。
メタノール(400mL)中のN−α−ベンジルオキシカルボニル−L−ノルバリン(CAS:21691−44−1、1.0当量、10g、38.60mmol)の溶液に、硫酸(0.05当量、0.1mL、2mmol)を添加し、該混合物を75℃で16時間撹拌した。メタノールについて蒸発乾固させ、無色の油を得、これを酢酸エチルに溶解させた。有機層を水と塩水で洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、メチル(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタノアートI(10.41g、39.24mmol)を無色の油(不純物を含む)として得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
LC/MS:[M+H]+=266.3
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.45−7.12(m、5H)、5.04(s、2H)、4.11−3.93(m、1H)、3.63(s、3H)、2.50(p、J=1.8Hz、1H)、1.79−1.47(m、2H)、1.45−1.22(m、2H)、0.86(t、J=7.4Hz、3H)。
推定収率:定量的。
−10℃で、エタノール(1L)中のメチル(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタノアートI(1.0当量、48g、180.9mmol)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(1.05当量、7.2g、190mmol)をゆっくりと添加した。該混合物を室温まで昇温させて、24時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、NaHCO3の飽和水溶液をゆっくりと添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、無色の油を得た(83g)。粗生成物を分取LC(SiO210μm、直径8cm、1.2kg、99/0.9/0.1〜95/4.5/0.5のCH2Cl2/MeOH/NH4OH勾配)により精製して、ベンジルN−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]カルバマート(26g、103.1mmol)IIを白色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=238.3
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.33(tdd、J=8.6、5.7、2.1Hz、5H)、6.91(d、J=8.6Hz、1H)、4.99(s、2H)、4.57(t、J=5.6Hz、1H)、3.42(dp、J=13.9、5.3、4.9Hz、1H)、3.29−3.17(m、1H)、1.49−1.17(m、4H)、0.84(t、J=6.9Hz、3H)。
0℃で、ジクロロメタン(1L)中のベンジルN−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]カルバマートII(1.0当量、31.2g、131mmol)及びトリエチルアミン(1.1当量、20.4mL、145mmol)の混合物に、塩化メタンスルホニル(1.1当量、11.2mL、145mmol)を添加した。反応物を室温まで昇温させて、32時間撹拌した。粗混合物を水(2回)及び次に塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の固体(41g)を得、これを、分取LC(SiO210μm、直径8cm、1.2kg、100/0/0〜95/4.5/0.5のCH2Cl2/MeOH/NH4OH勾配)により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンチル]メタンスルホナートIII(25.7g、81.5mmol)を黄色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=316.4
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.44−7.26(m、5H)、5.05(s、2H)、4.32−4.01(m、3H)、3.75(d、J=5.7Hz、1H)、3.15(s、3H)、1.52−1.30(m、4H)、0.87(t、J=7.1Hz、3H)。
DMF(50mL)中の[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンチル]メタンスホナートIII(1.0当量、2.3g、7.3mmol)の混合物に、アジ化ナトリウム(1.1当量、520mg、7.9mmol)を添加し、該混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水(3回)及び塩水(2回)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ベンジルN−[(1S)−1−(アジドメチル)ブチル]カルバマートIV(1.18g、4.0mmol、純度90%)を黄色の油として得た。生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
LC/MS:[M+H]+=263.3
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.39−7.27(m、5H)、5.04(s、2H)、3.69−3.54(m、1H)、3.28(dd、J=10.3、6.1Hz、2H)、1.32(m、4H)、0.85(t、J=7.1Hz、3H)。
アルゴン雰囲気下、室温で、メタノール(200mL)中のベンジルN−[(1S)−1−(アジドメチル)ブチル]カルバマートIV(1.0当量、4.7g、17.8mmol)の溶液に、Pd/C(5%w/w、230mg、2.2mmol)を添加した。次に、該混合物を、Parr(登録商標)圧力容器反応器内でH2圧力(1気圧)下、室温で24時間水素化した。粗混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させて、(2S)−ペンタン−1,2−ジアミンV(2.0g、19.5mmol)を黄色の油として得て、これを、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
LC/MS:イオン化せず
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ2.46(dt、J=11.6、3.5Hz、1H)、2.22(dd、J=11.7、6.9Hz、1H)、1.45−1.20(m、3H)、1.19−0.99(m、1H)、0.86(t、J=7.1Hz、3H)。
室温にて、メタノール(160mL)中の(2S)−ペンタン−1,2−ジアミンV(1.0当量、16.5g、161mmol)の溶液に、S,S’−ジメチルジチオカルボナート(1.0当量、20.3g、161mmol)を添加し、該混合物を60℃で一晩撹拌した。粗反応物を濃縮乾固させて、黄色の固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕(triturated)した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し(3回)、真空下で乾燥させて、(4S)−4−プロピルイミダゾリジン−2−オンVI(6.99g、54.5mmol)を白色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=129.17
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.35(s、1H)、6.03(s、1H)、3.63−3.47(m、1H)、3.39(s、1H)、2.87(ddd、J=8.4、6.9、1.3Hz、1H)、1.48−1.15(m、4H)、0.87(t、J=7.1Hz、3H)。
100℃で、DMF(100mL)中の5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(CAS:15884−86−3、1.0当量、6.5g、45mmol)の溶液に、DMF(5mL)中の3−ブロモ−1,1−ジフルオロ−プロパン−2−オン(CAS:883233−85−0、1.05当量、8.1g、47mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、完了をLC/MSで確認した。NaHCO3飽和水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を水で洗浄し(5回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、茶色の固体(7.6g)を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜5%のメタノール勾配で12CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製し、純粋な画分を合わせ、高真空下で蒸発させて、6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾールVII(3.95g、17.8mmol)をオレンジ色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=220.2
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.53(t、J=2.2Hz、1H)、7.01(t、J=54.6Hz、1H)、4.83(s、2H)、3.43(s、3H)。
密封チューブ内で、6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾールVII(1.0当量、3.95g、18.0mmol)、パラホルムアルデヒド(6.0当量、3.24g、108mmol)及び塩酸の水溶液(2N)(0.9当量、8.1mL、16.2mmol)を1,4−ジオキサン(8mL)中で混合した。混合物を100℃で3.5時間撹拌し、反応をLC/MSで確認した。粗混合物を室温に温め、NaHCO3の飽和水溶液をpH=6〜7まで加えた。水層を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜10%のメタノール勾配で15CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製し、黄色の油(3g)を得て、これを逆相HPLC(KROMASIL−Eternity XT C18 10μm/20/80/0.1〜50/50/0.1のACN/H2O/NH4OH勾配)で再度精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固させて、[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノールVIII(2g、8.02mmol)を、白色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=250.2
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.11(t、J=53.6Hz、1H)、5.47(t、J=5.4Hz、1H)、4.84(s、2H)、4.79(d、J=5.5Hz、2H)、3.44(d、J=0.9Hz、3H)。
スルホラン(30mL)中の[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノールVIII(1.0当量、1.5g、6.0mmol)及び(4S)−4−プロピルイミダゾリジン−2−オンVI(1.8当量、1.4g、11mmol)の混合物に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、1.1g、5.8mmol)を加え、該混合物を110℃で3.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、メチルtert−ブチルエーテル及び水で希釈した。水層をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した(3回)。合わせた有機層をHCl水溶液(1N)、水(2回)で洗浄し、蒸発乾固させて、褐色の固体(1.3g)を得た。粗生成物を逆相分取HPLC(KROMASIL−Eternity XT C18 10μm/30/70/0.1〜60/40/0.1の/ACN/H2O/NH4OH勾配)により精製して、ベージュ色の固体(位置異性体混合物923mg)を得、これをアキラルSFC(シリカベータ22×250mm、CO2/EtOH共溶媒10%/150bar/360mL/分)により精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固させて、(4S)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン1(315mg、0.87mmol)をベージュ色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=360.4
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ6.85(t、J=54.5Hz、1H)、4.89−4.63(m、4H)、4.53(s、1H)、3.60(dtd、J=8.2、6.6、1.4Hz、1H)、3.48(d、J=22.2Hz、4H)、2.96(dd、J=8.6、6.8Hz、1H)、1.56−1.37(m、2H)、1.29(ddt、J=13.9、6.9、5.2Hz、2H)、0.91(t、J=7.3Hz、3H)。
0℃で、ジクロロメタン(100mL)中の4,4,4−トリフルオロブタ−2−エン−1−オール(1.0当量、15g、118.9mmol)の混合物に、トリエチルアミン(1.0当量、17mL、120.6mmol)及びジクロロメタン(25mL)中の塩化p−トルエンスルホニル(1.0当量、22.7g、119mmol)の溶液を連続して添加した。該混合物を室温で16時間撹拌した(転化はTLCにより確認した)。有機層を水(3回)及び塩水(2回)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の油(16g)を得た。粗生成物を分取LC(SiO210μm、直径8cm、1.2kg、10/90〜15/85のCH2Cl2/ヘプタン勾配)により精製して、[(E)−4,4,4−トリフルオロブタ−2−エニル]4−メチルベンゼンスルホナートIX(8.0g、28.5mmol)を黄色の油として得た。
LC/MS:[M+H]+=281.3
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.83(t、J=8.4Hz、2H)、7.50(dd、J=8.4、2.1Hz、2H)、6.54−6.00(m、2H)、4.81(dtt、J=21.3、4.8、2.3Hz、2H)、2.43(d、J=2.1Hz、3H)。
酢酸イソプロピル(3mL)及び2−プロパノール(6.3mL)の混合物中のベンジルアミン(1.5当量、4.8mL、43mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.0当量、4g、28.6mmol)及びヨウ化カリウム(0.08当量、380mg、2.3mmol)を添加した。該混合物を60℃で(to)撹拌し、水(22mL)を加えて溶液を均質化した。60℃の反応混合物に、酢酸イソプロピル(3mL)中の[(E)−4,4,4−トリフルオロブタ−2−エニル]4−メチルベンゼンスルホナートIX(1.0当量、8g、28.5mmol)の溶液を2時間かけて滴下し、該混合物を60℃で3時間撹拌した。粗混合物を水(30mL)で処理し、水層を酢酸イソプロピルで抽出した(2回)。合わせた有機層をNH4Clの飽和水溶液及び塩水で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、(E)−N−ベンジル−4,4,4−トリフルオロ−ブタ−2−エン−1−アミンX(5.5g、21mmol)を粗黄色の油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した
LC/MS:[M+H]+=216.2
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.39−7.14(m、5H)、6.60−5.78(m、2H)、3.68(d、J=6.2Hz、2H)、3.42−3.18(m、2H)。
0℃の2−メチルテトラヒドロフラン(35mL)中の(E)−N−ベンジル−4,4,4−トリフルオロ−ブタ−2−エン−1−アミンX(1.0当量、5.5g、26mmol)の混合物に、2−メチルテトラヒドロフラン(16mL)中のエトキシカルボニルイソシアナート(1.0当量、2.9mL、26mmol、90質量%)の溶液を滴下した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次に、水(15mL)で処理し、10℃に昇温させた。酢酸(3mL)を加えた後、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ベージュ色の油(8.8g)を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜1%のメタノール勾配で12CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製した。最も純粋な画分を蒸発させ、高真空下で乾燥させて、エチルN−[ベンジル−[(E)−4,4,4−トリフルオロブタ−2−エニル]カルバモイル]カルバマートXI(3.3g、10mmol)を白色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=331.3
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.65(d、J=35.1Hz、1H)、7.42−7.15(m、5H)、6.47−5.82(m、2H)、4.51(d、J=8.6Hz、2H)、4.19−3.99(m、4H)、1.20(td、J=7.2、1.4Hz、3H)
2,2,2−トリフルオロエタノール(250mL)中のエチルN−[ベンジル−[(E)−4,4,4−トリフルオロブタ−2−エニル]カルバモイル]カルバマートXI(1.0当量、69.7g、179mmol、85質量%)及び水酸化ナトリウム(1.0当量、7.32g、179mmol)の混合物を80℃で120時間撹拌した(反応はLC/MSにより確認した)。減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られたペーストをジクロロメタン中に入れた。有機層を水で洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ベージュ色のペーストを得、これをジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、1−ベンジル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オンXII(29.43g、114.0mmol)を、白色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=259.2
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.42−7.18(m、5H)、6.71(s、1H)、4.25(q、J=15.1Hz、2H)、3.93−3.73(m、1H)、3.41(t、J=8.8Hz、1H)、2.96(dd、J=8.9、7.1Hz、1H)、2.55(dt、J=11.9、3.5Hz、1H)、2.47−2.35(m、1H)。
室温で、ジクロロメタン(100mL)と水(12,5mL)の混合物中の1−ベンジル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オンXII(1.0当量、5.0g、19.3mmol)と臭化カリウム(1.0当量、2.30g、19.3mmol)の混合物に、ペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(登録商標)、1.5当量、17.8g、29.0mmol)を加えた。該混合物を30℃で24時間撹拌した。Na2SO3の飽和水溶液を混合物に加え、水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた混合物をメタノールで粉砕し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜5%のメタノール勾配で12CV以上の50gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オンXIII(1.8g、10mmol)を得た。
LC/MS:[M+H]+=169.1
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.39(s、1H)、6.29(s、1H)、3.88(ttd、J=8.5、6.4、1.9Hz、1H)、3.47(t、J=8.7Hz、:1H)、3.05(t、J=8.0Hz、1H)、2.55(ddd、J=15.5、7.7、4.4Hz、1H)、2.49−2.42(m、1H)。
スルホラン(2mL)中の[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノールVIII(1.0当量、350mg、1.4mmol)及び4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オンXIII(1.5当量、354mg、2.1mmol)の混合物に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、267mg、1.4mmol)を加え、該混合物を110℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、分取逆相HPLC(KROMASIL−Eternity XT C18 10μm、05/95/0.1〜95/05/0.1のACN/H2O/NH4OH勾配)により精製して、白色の固体(260mg:位置異性体の混合物)を得、これをアキラルSFC(Phenomenex SiO2 Beta 50×340mm、1%〜40%/150bar/360mL/分のCO2/EtOH共溶媒勾配)により精製し、予想される位置異性体を白色の固体として得た(143mgのラセミ体)。主要な位置異性体の2つのエナンチオマーをキラルSFC(相:LuxCell4、CO2/EtOH共溶媒20%/360mL/分)で分離して、(+)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン3(最初に溶出、4.3−5.8分、52mg、0.13mmol)及び(−)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン4(次に溶出、6.5−9分、52mg、0.13mmol)を白色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=400.3
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ6.84(t、J=54.6Hz、1H)、4.90−4.65(m、4H)、3.97(dd、J=7.9、5.6Hz、1H)、3.60(t、J=8.8Hz、1H)、3.08(dd、J=9.0、7.0Hz、1H)、2.48−2.18(m、2H)。
アルファ−D(3、MeOH、10mg/mL、28.6℃)=+13.2
アルファ−D(4、MeOH、10mg/mL、28.6℃)=−12.8
100℃で、DMF(105mL)中の5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(1.0当量、8.8g、50mmol)の溶液に、DMF(5mL)中の3−ブロモ−1,1−ジフルオロ−プロパン−2−オン(1.05当量、、9.0g、52mmol)の溶液を(ゆっくりと滴下して)添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。NaHCO3の飽和水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を水で洗浄し(5回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、茶色の固体(9.0g)を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜10%のメタノール勾配で14CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製し、純粋な画分を高真空下で蒸発させて、エチル6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボキシラートXIV(4.48g、18.1mmol)をベージュ色の固体として得た。
収率:36%
LC/MS:[M+H]+=248.2
−20℃で、エタノール(80mL)中のエチル6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボキシレートXIV(1.0当量、4.48g、18.1mmol)の溶液を、重水素化ホウ素ナトリウム(2.0当量、1.52g、36.2mmol)で処理した。該反応混合物を−20℃で20分間撹拌し、NH4Clの飽和溶液で処理した。エタノールを蒸発させ、水層をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(2回)及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ジデュウテリオ−[6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]メタノールXV(3.55g、17.0mmol)を白色の
固体として得、そのまま次のステップで使用した。
収率:93%
LC/MS:[M+H]+=208.2
室温で、メタノール(50mL)中のジデュウテリオ−[6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]メタノールXV(1.0当量、1.77g、8.5mmol)の溶液に、酸化銀(1.3当量、2.57g、11.1mmol)及びヨードメタン−d3(4当量、、4.96g、34.2mmol)を連続して加えた。該反応混合物を40℃で16時間撹拌し、次に、濾過し、濃縮乾固させて、黄色の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜2%のメタノール勾配で12CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製し、2−[ジデュウテリオ(トリデュウテリオメトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾールXVI(1.12g、4.84mmol)を白色の固体として得た。
収率:57%
LC/MS:[M+H]+=225.2
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.53(t、J=2.2Hz、1H)、7.01(t、J=54.6Hz、1H)。
密封チューブ中で、2−[ジデュウテリオ(トリデュウテリオメトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾールXVI(1.0当量、1.050g、4.7mmol)、パラホルムアルデヒド(6.0当量、28.1mmol)及び塩酸の水溶液(2N)(0.9当量、、2.1mL、4.2mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)中で混合した。該混合物を90℃で2時間撹拌し、反応をLC/MSで確認した。粗混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液を、pH=6〜7になるまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBipotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜10%のメタノール勾配で12CV以上の25gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製し、黄色の油(1.03g)を得、これを分取逆相HPLC(KROMASIL−Eternity XT C18 10μm、10/90/0.1〜40/60/0.1のACN/H2O/NH4OH勾配)により再度精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固させて、[2−[ジデュウテリオ(トリデュウテリオメトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノールXVII(536mg、2.1mmol)をベージュ色の固体として得た。
収率:45%
LC/MS:[M+H]+=255.3
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.11(t、J=53.6Hz、1H)、5.47(t、J=5.5Hz、1H)、4.79(dt、J=5.4、1.2Hz、2H)。
スルホラン(2mL)中の[2−[ジデュウテリオ(トリデュウテリオメトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノールXVII(1.0当量、100mg、0.39mmol)及び(4S)−4−プロピルイミダゾリジン−2−オンVI(2.0当量、、0.78mmol)の混合物に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、、0、39mmol)を添加し、該混合物を110℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、逆相分取HPLC(塩基性条件)により直接精製して、ベージュ色の固体(位置異性体の混合物83mg)を得、アキラルSFC(Phenomenex SiO2 Beta 50×340mm、1%から40%のCO2/EtOH共溶媒の勾配/150bar/360mL/分)により精製して、予想される位置異性体を油(42mg)として得た。この単離された位置異性体を分取HPLC(塩基性条件)でもう一度精製して、(4S)−1−[[2−[ジデュウテリオ(トリデュウテリオメトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン5(27mg、0.074mmol)を白色の固体として得た。
収率:19%
LC/MS:[M+H]+=365.4
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.12(t、J=53.4Hz、1H)、6.76(s、1H)、4.72−4.48(m、2H)、3.46(h、J=5.9Hz、1H)、3.36(t、J=8.4Hz、1H)、2.84(dd、J=8.4、6.7Hz、1H)、1.42−1.10(m、4H)、0.83(t、J=7.1Hz、3H)。
(4R)−1−[[2−[ジデュウテリオ(トリデュウテリオメトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン6を、(4R)−4−プロピルイミダゾリジン−2−オンVIAから出発して、同じ手順に従って調製する。収率:25%
4.1 2−[ジデュウテリオ(メトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾールXVIIIの合成
室温で、メタノール(50mL)中のジデュウテリオ−[6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]メタノールXV(1.0当量、1.77g、8.5mmol)の溶液に、酸化銀(1.3当量、2.57g、11.1mmol)及びヨードメタン(4.0当量、、4.96g、34.0mmol)を連続して加えた。該反応混合物を40℃で16時間撹拌した後、濾過し、濃縮乾固させて黄色の油を得た。NaHCO3飽和水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の油を得た。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜2%のメタノール勾配で15CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製し、2−[ジデュウテリオ(メトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾールXVIII(1.24g、5.43mmol)を黄色の固体として得た。
収率:63%
LC/MS:[M+H]+=222.2
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.54(t、J=2.2Hz、1H)、7.01(t、J=54.6Hz、1H)、3.43(s、3H)。
密封チューブ中で、2−[ジデュウテリオ(メトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾールXVIII(1.0当量、1.18g、5.33mmol)、パラホルムアルデヒド(6.0当量、、960mg、32.0mmol)及び塩酸の水溶液(2N)(0.9当量、2.4mL、4.80mmol)を1,4−ジオキサン(2.2mL)中で混合した。該混合物を90℃で2時間撹拌し、反応をLC/MSで確認した。粗混合物を室温に冷却し、NaHCO3の飽和水溶液を、pH=6〜7になるまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBipotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜10%のメタノール勾配で12CV以上の25gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製し、黄色の油(910mg)を得、これを分取逆相HPLC(KROMASIL−Eternity XT C18 10μm、10/90/0.1〜40/60/0.1のACN/H2O/NH4OH勾配)で再度精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固させて、[2−[ジデュウテリオ(メトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノールXIX(596mg、2.37mmol)を白色の固体として得た。
収率:44%
LC/MS:[M+H]+=252.2
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.11(t、J=53.5Hz、1H)、5.47(t、J=5.4Hz、1H)、4.80(dt、J=5.5、1.2Hz、2H)、3.43(s、3H)。
スルホラン(2mL)中の[2−[ジデュウテリオ(メトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノールXIX(1.0当量、100mg、0.39mmol)及び(4S)−4−プロピルイミダゾリジン−2−オンVI(2.0当量、102mg、0.79mmol)の混合物に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、76mg、0.39mmol)を添加し、該混合物を110℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、逆相分取HPLC(塩基性条件)により直接精製して、ベージュ色の固体(位置異性体の混合物83mg)を得、これをアキラルSFC(Phenomenex SiO2 Beta 50×340mm、1%〜40%のCO2/EtOH共溶媒勾配/150bar/360mL/分)により精製して、(4S)−1−[[2−[ジデュウテリオ(メトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン7(28mg、0.08mmol)をベージュ色の固体として得た。
収率:19%
LC/MS:[M+H]+=362.4
(4R)−1−[[2−[ジデュウテリオ(メトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン8を、(4R)−4−プロピルイミダゾリジン−2−オンVIAから出発して、同じ手順に従って調製する。収率:29%。
5.1 エチル3−ベンジル−5−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボキシラートXXの合成
DMF(790mL)中のエチルN−[ベンジル−[(E)−4,4,4−トリフルオロブタ−2−エニル]カルバモイル]カルバマートXI(1.0当量、39g、118mmol)の混合物に、カリウムtert−ブトキシド(1.1当量、14.6g、130mmol)を添加し、該混合物を75℃で5時間撹拌した。次に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて黄色の油を得、これを順相の分取クロマトグラフィー(100%ジクロロメタン中の1.2kgシリカゲルカラム)により精製した。得られた不純物を含む化合物を、逆相分取HPLC(KROMASIL−Eternity XT C18 10μm 8*14cm 500g 40/70/0.1%のACN/H2O/NH4OH Gr勾配)で2回目の精製を行い、エチル3−ベンジル−5−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボキシラートXX(7.1g、21.5mmol)を黄色の油として得た。
LC/MS:[M+H]+=311.07
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.47−7.16(m、5H)、4.98−4.71(m、2H)、4.34(s、2H)、4.22−4.01(m、2H)、3.54(td、J=9.1、1.4Hz、1H)、3.03−2.96(m、1H)、1.20(t、J=7.1Hz、3H)。
塩酸(0.32m、61ml)及び酢酸(3.2m、6.1ml)の混合物中のエチル3−ベンジル−5−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボキシラートXX(1.0当量、6.1g、20mmol)の溶液を70℃で88時間撹拌した。該混合物をNaHCO3飽和水溶液で、pH6〜7になるまで中和し、水層を酢酸エチルで抽出し(2回)、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、茶色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜5%のメタノール勾配で15CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製した。最も純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、1−ベンジル−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ−エチル)イミダゾリジン−2−オンXXI(4.2g、13.0mmol)を白色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=275.04
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.44−7.20(m、6H)、6.71(d、J=2.0Hz、1H)、4.37−4.15(m、2H)、3.90(pd、J=6.8、1.9Hz、1H)、3.44(t、J=8.8Hz、1H)、3.00(dd、J=9.0、7.2Hz、1H)、2.84−2.58(m、2H)。
ジクロロメタン(90ml)及び水(10ml)の混合物中の1−ベンジル−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ−エチル)イミダゾリジン−2−オンXXI(1.0当量、4.2g、15.0mmol)及び臭化カリウム(1.0当量、1.8g、15.0mmol)の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム(1.5当量、14g、22.7mmol)を添加し、該混合物を50℃で48時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Na2SO3の飽和水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜5%のメタノール勾配で15CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製して、茶色の固体を得た。該茶色の固体をジエチルエーテル中に入れ、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ−エチル)イミダゾリジン−2−オンXXII(780mg、4.2mmol)を白色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=185.07
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.37(s、1H)、6.29(s、1H)、3.91(dtdd、J=8.6、7.0、5.7、1.8Hz、1H)、3.48(t、J=8.7Hz、1H)、3.07(dd、J=9.0、7.2Hz、1H)、2.83−2.56(m、2H)。
スルホラン(2ml)中の[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノールVIII(1.0当量、100mg、0.40mmol)及び4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ−エチル)イミダゾリジン−2−オンXXII(1.1当量、85mg、0.46mmol)の混合物に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、76mg、0.40mmol)を添加し、該混合物を110℃で4時間撹拌した。混合物を塩基性モードの逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、透明な油を得た。得られた混合物をアキラルSFC(Phenomenex SiO2 Beta 10μm D=5cm L=34cm 300gr、1%〜40%1%〜40%の共溶媒EtOH)により精製して、白色の固体を得、これをキラルSFC(LuxCell4*EtOH 50%−ヘプタン50%−DEA0.1%))により精製して、(−)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]イミダゾリジン−2−オン9(12mg、0.03mmol、収率7%)及び(+)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ)−エチル)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]イミダゾリジン−2−オン10(10mg、0.02mmol、収率6%)を白色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=416.02
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ6.84(t、J=54.5Hz、1H)、4.79(d、J=31.3Hz、5H)、4.03(dt、J=12.1、6.1Hz、1H)、3.60(t、J=8.8Hz、1H)、3.52(s、3H)、3.08(dd、J=9.0、7.2Hz、1H)、2.65−2.42(m、2H)。
アルファ−D(9、MeOH、10mg/mL、25℃)=−13
0℃で、無水THF(330mL)中のエチル3,3−ジフルオロブタノアート(1.0当量、10g、65.7mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(2.2当量、72mL、144.6mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、そして室温で一晩撹拌した。冷却された溶液(0℃)に、Glaubler’sSalt(Na2SO4・10H2O及びセライト)ならびに水の混合物を、水素の放出がもはや見えなくなるまで加えた。追加量のGlaubler反応物を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて(浴温:最高20℃)、3,3−ジフルオロブタン−1−オールXXIII(8.8g、58mmol)を淡黄色の油として得た。
収率:88%
0℃で、ジクロロメタン(210ml)中の3,3−ジフルオロブタン−1−オールXXIII(1.0当量、6.3g、42mmol)の溶液に、デスマーチンペルヨージナン(1.2当量、22g、50mmol)を添加し、該反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次に、粗混合物を−78℃に冷却し、濾過し、得られた固体を冷たいジクロロメタン(−78℃)で洗浄した。室温で温めた濾液に、炭酸カリウム(15.0当量、87g、630mmol)及びニトロメタン(30.0当量、77g、1.3mol)を加え、該混合物を45℃で2時間撹拌した。粗混合物をセライトで濾過し、得られた濾液を真空下、30℃で濃縮して、黄色/オレンジ色のガムを得た。ガムをフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(100%ジクロロメタンで6CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム、次に(than)、ジクロロメタン中0%〜10%のメタノールで10CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製し、4,4−ジフルオロ−1−ニトロ−ペンタン−2−オールXXIV(1.3g、7.5mmol)を黄色/オレンジ色のオイルとして得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.78−4.65(m、1H)、4.59−4.37(m、2H)、2.78(d、J=4.0Hz、1H)、2.33−2.02(m、2H)、1.71(t、J=18.9Hz、3H)。
エタノール(60mL)中の4,4−ジフルオロ−1−ニトロ−ペンタン−2−オールXXIV(1.0当量、2.0g、12.1mmol)の溶液を、Pd/C10%カートリッジを備えたH−Cube反応器(流速1mL/分、50℃、50bar)を使用して水素化し、1−アミノ−4,4−ジフルオロ−ペンタン−2−オールXXV(1.8g、8.4mmol、収率69%)を無色のオイルとして得た。これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.83(tt、J=7.9、3.7Hz、1H)、2.93−2.83(m、1H)、2.58(dd、J=12.7、8.2Hz、1H)、2.13−1.82(m、2H)、1.70(td、J=19.0、2.2Hz、3H)。
0℃で、アセトニトリル(65mL)中の1−アミノ−4,4−ジフルオロ−ペンタン−2−オールXXV(1.0当量、1.8g、13.0mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.1当量、3.2g、14.3mmol)及びトリエチルアミン(1.5当量、2.72mL、19.5mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間、そして次に室温で3日間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、tert−ブチルN−(4,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−ペンチル)カルバマートXXVI(3.38g、11.3mmol)を黄色の油として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.94(s、1H)、4.17−4.03(m、1H)、3.34(ddd、J=14.2、7.0、3.3Hz、1H)、3.13(dt、J=13.6、6.3Hz、1H)、2.93(s、1H)、2.56(q、J=7.1Hz、1H)、2.09−1.99(m、2H)、1.70(d、J=18.9Hz、3H)、1.46(d、J=10.9Hz、9H)。
0℃で、ジクロロメタン(17mL)中のtert−ブチルN−(4,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−ペンチル)カルバマートXXVI(1.0当量、2.5g、8.4mmol)の混合物に、トリエチルアミン(3.0当量、3.5mL、25mmol)及び塩化メタンスルホニル(1.5当量、1mL、13mmol)を添加し、該混合物を0℃で3時間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、[1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3,3−ジフルオロ−ブチル]メタンスルホナートXXVII(3.09g、8.2mmol)をオレンジ色の油として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ5.15−4.89(m、2H)、3.66−3.50(m、1H)、3.46−3.30(m、1H)、3.05(s、3H)、2.50−2.09(m、2H)、1.69(t、J=18.7Hz、3H)、1.53−1.42(m、9H)。
室温で、DMF(41mL)中の[1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3,3−ジフルオロ−ブチル]メタンスルホートXXVII(1.0当量、3.1g、8.3mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(1.1当量、、592mg、9.1mmol)を添加し、該混合物を80℃で12時間撹拌した。粗混合物を室温に冷却し、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層を水で洗浄し(4回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、オレンジ色の油を得た。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜12%のメタノール勾配で10CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム100gKP−SNAPシリカゲルカラム、次に(than)、12%のメタノールで4CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製し、tert−ブチルN−(2−アジド−4,4−ジフルオロペンチル)カルバマートXXVIII(1.2g、4.5mmol)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.84(s、1H)、3.82(dq、J=8.0、5.0、4.0Hz、1H)、3.41(dt、J=11.7、5.9Hz、1H)、3.10(ddd、J=14.0、7.7、6.0Hz、1H)、2.13−1.97(m、2H)、1.68(t、J=18.6Hz、3H)、1.47(d、J=8.8Hz、9H)。
エタノール(15mL)中のtert−ブチルN−(2−アジド−4,4−ジフルオロペンチル)カルバマートXXVIII(1.0当量、800mg、3.0mmol)の溶液を、Pd/C10%カートリッジを備えたH−Cube反応器(流速1mL/分、50℃、50bar)を使用して水素化し、tert−ブチルN−(2−アミノ−4,4−ジフルオロ−ペンチル)カルバマートXXIX(718mg、2.86mmol)を無色の油として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.95(s、1H)、3.24(tt、J=18.8、4.5Hz、2H)、2.99(dt、J=13.4、6.5Hz、1H)、2.09−1.75(m、2H)、1.64(td、J=18.7、1.7Hz、3H)、1.45(s、9H)。
ジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチルN−(2−アミノ−4,4−ジフルオロ−ペンチル)カルバマートXXIX(1.0当量、512mg、2.1mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4m、5mL)を添加し、該反応混合物を室温で12時間撹拌した。粗混合物を蒸発乾固させて、ベージュ色のグルーを得、これをメタノールで希釈し、StratoSpheres(SPE PL−HCO3 MP SPE)のカラムに通し、蒸発乾固させて、4,4−ジフルオロペンタン−1,2−ジアミンXXX(330mg、2.3mmol)をベージュ色の固体として(不安定な生成物/次のステップで直ぐに使用する必要がある)得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.21(tt、J=8.1、4.2Hz、1H)、2.87(dd、J=12.7、4.2Hz、1H)、2.69−2.63(m、2H)、2.12−1.82(m、1H)、1.64(t、J=18.6Hz、3H)。
室温で、THF(8mL)中の4,4−ジフルオロペンタン−1,2−ジアミンXXX(1.0当量、330mg、2.4mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.0当量、395mg、2.4mmol)及び水素化ナトリウム(0.1当量、9.5mg、0.24mmol)を添加した。該反応物を室温で16時間撹拌した。数滴の水を加え(NaH中和)、混合物を蒸発乾固させて、茶色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(ジクロロメタン中0%〜10%のメタノール勾配で10CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム、次に(than)、10%メタノールで4CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製して、4−(2,2−ジフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オンXXXI(156mg、0.95mmol)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.72(s、1H)、4.37(s、1H)、4.17(qd、J=7.8、3.9Hz、1H)、3.68(t、J=8.5Hz、1H)、3.32−3.04(m、1H)、2.39−1.98(m、2H)、1.66(t、J=18.6Hz、3H)。
スルホラン(0.2M、3mL)中の[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノールVIII(1.0当量、130mg、0.52mmol)及び4−(2,2−ジフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オンXXXI(1.2当量、102mg、0.62mmol)の混合物に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、99mg、0.52mmol)を添加し、該混合物を100℃で3時間撹拌した。粗製物を塩基性モードの逆LCにより直接精製して、茶色の固体を得、これをアキラルSFC(Phenomenex SiO2 Beta 10μm D=5cm L=34cm 300gr、共溶媒EtOH5%)により精製した。主要化合物の最も純粋な画分を蒸発乾固させて、白色の固体を得、それをキラルSFC(CCO−F4*EtOH50%−ヘプタン50%−DEA0.1%)により精製して、(+)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−(2,2−ジフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン11(22mg、0.05mmol)及び(−)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−(2,2−ジフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン12(22.5mg、0.06mmol)を白色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=396.05
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.13(t、J=53.4Hz、1H)、6.65(s、1H)、4.82(s、2H)、4.73−4.47(m、2H)、3.74(t、J=7.2Hz、1H)、3.43(s、4H)、2.99(t、J=8.1Hz、1H)、2.07(td、J=17.5、17.0、6.4Hz、2H)、1.59(t、J=19.3Hz、3H)。
アルファ−D(12、MeOH、10mg/mL、25℃)=−1.5
0℃で、エタノール−d6(7mL)中のニトロメタン−d3(1.03当量、1.81g、27.9mmol)及びブチルアルデヒド(1.0当量、2.0g、27.2mmol)の溶液に、重水酸化ナトリウム(1.0当量、2.78g、27.2mmol、40質量%)を添加し、該反応混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸−d4(1.03当量、1793.9mg、27.9mmol)を加え、該反応混合物を室温で20分間撹拌した。次に、水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した(3回)。合わせた有機層を水で洗浄し(4回)、濃縮乾固させ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、オレンジ色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(ジクロロメタン中1%〜5%のメタノール勾配で10CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製して、1,1−ジデュウテリオ−1−ニトロ−ペンタン−2−オールXXXII(2.15g、15.1mmol、95質量%)を黄色の油として得、さらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.33(dtt、J=6.4、4.9、3.5、1.6Hz、1H)、2.47(d、J=5.0Hz、1H)、1.68−1.34(m、4H)、0.97(t、J=6.9Hz、3H)。
エタノール(80mL)中の1,1−ジデュウテリオ−1−ニトロ−ペンタン−2−オールXXXII(1.0当量、2.15g、15.9mmol)の溶液を、Pd/C10%カートリッジを備えたH−Cube反応器(流速1mL/分、50℃、50bar)を使用して水素化し、1−アミノ−1,1−ジデュウテリオ−ペンタン−2−オールXXXIII(1.66g、14.2mmol、90質量%)を無色の油として得、これをさらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.50(dd、J=7.4、3.9Hz、1H)、1.58−1.31(m、4H)、0.93(dd、J=7.6、6.2Hz、3H)。
0℃で、ジクロロメタン(80mL)中の1−アミノ−1,1−ジデュウテリオ−ペンタン−2−オールXXXIII(1.0当量、1.86g、15.9mmol、90質量%)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.1当量、3.90g、17.5mmol)及びトリエチルアミン(1.5当量、2.42g、23.9mmol)を添加した。該混合物を0℃で30分間、そして次に、室温で3日間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、tert−ブチルN−(1,1−ジデュウテリオ−2−ヒドロキシ−ペンチル)カルバマートXXXIV(3.38g、15.6mmol)を黄色の油として得、これをさらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.88(s、1H)、3.70(d、J=5.7Hz、1H)、2.20(s、1H)、1.52−1.35(m、13H)、0.97−0.84(m、3H)。
0℃で、ジクロロメタン(35mL)中のtert−ブチルN−(1,1−ジデュウテリオ−2−ヒドロキシ−ペンチル)カルバマートXXXIV(1.0当量、3.6g、18mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.0当量、5.4g、53mmol)及び塩化メタンスルホニル(1.5当量、3.0g、26mmol)を添加した。該混合物を0℃で3時間撹拌し、次に、水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、オレンジ色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%〜10%のメタノール勾配で10CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム、次に、10%のメタノールで4CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製し、1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ジデュウテリオ−メチル]ブチルメタンスルホナートXXXV(3.09g、9.27mmol、85質量%)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.92(s、1H)、4.74(dd、J=7.3、5.2Hz、1H)、3.04(s、3H)、1.80−1.58(m、2H)、1.44(s、11H)、0.96(t、J=7.3Hz、3H)。
室温で、DMF(60mL)中の1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ジデュウテリオ−メチル]ブチルメタンスルホナートXXXV(1.0当量、3.46g、12.2mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(1.1当量、873mg、13.4mmol)を添加し、該混合物を80℃で16時間撹拌した。粗混合物を室温に冷却し、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を水で洗浄し(4回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、オレンジ色の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%〜12%のメタノール勾配で10CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム、次に、12%のメタノールで4CV以上の100gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製し、tert−ブチルN−(2−アジド−1,1−ジデュウテリオペンチル)カルバマートXXXVI(1.89g、8.23mmol)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.80(s、1H)、3.49(s、1H)、1.51−1.35(m、13H)、1.02−0.82(m、3H)。
エタノール(40mL)中のtert−ブチルN−(2−アジド−1,1−ジデュウテリオ−ペンチル)カルバマートXXXVI(1.0当量、1.9g、8.3mmol)の溶液を、Pd/C10%カートリッジを備えたH−cube反応器(流速1mL/分、50℃、50bar)を使用して水素化し、tert−ブチルN−(2−アミノ−1,1−ジデュウテリオペンチル)カルバマートXXXVII(1.59g、7.63mmol)を無色の油として得、これを精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.90(s、1H)、2.81(dd、J=7.9、4.1Hz、1H)、1.51−1.20(m、13H)、0.92(t、J=6.9Hz、3H)。
ジクロロメタン(0.4M、2.4mL)中のtert−ブチルN−(2−アミノ−1,1−ジデュウテリオ−ペンチル)カルバマートXXXVII(1.0当量、199mg、0.925mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4M、2.4mL)を添加し、該反応混合物を室温で12時間撹拌した。粗混合物を蒸発乾固させてベージュのグルーを得、これをMeOHで希釈し、StratoSpheresのカラム(SPE PL−HCO3mP SPE)に通し、蒸発乾固させて1,1−ジデュウテリオペンタン−1,2−ジアミンXXXVIII(190mg、0.912mmol)をベージュ色の油として得、これをさらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した(不安定な生成物/次のステップで直ぐに使用する必要がある)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ2.96(q、J=5.5、4.7Hz、1H)、1.49−1.24(m、4H)、0.91(t、J=7.0Hz、3H)
室温で、THF(3mL)中の1,1−ジデュウテリオペンタン−1,2−ジアミンXXXVIII(1.0当量、190mg、0.91mmol、50質量%)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.0当量、151mg、0.91mmol)及び水素化ナトリウム(0.1当量、3.6mg、0.09mmol、60質量%)を添加した。該反応物を室温で4時間撹拌し、次に、数滴の水を加え(NaH中和)、該混合物を蒸発乾固させて、褐色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%〜10%のメタノール勾配で10CV以上の4gKP−SNAPシリカゲルカラム、次に、10%のメタノールで4CV以上の4gKP−SNAPシリカゲルカラム)により精製し、4,4−ジデュウテリオ−5−プロピル−イミダゾリジン−2−オンXXXIX(82mg、0.57mmol、90質量%)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.50(s、1H)、4.29(s、1H)、3.78(t、J=6.5Hz、1H)、1.64−1.43(m、2H)、1.42−1.27(m、2H)、0.95(t、J=7.3Hz、3H)。
スルホラン(2mL)中の[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノールVIII(1.0当量、100mg、0.40mmol)及び4,4−ジデュウテリオ−5−プロピル−イミダゾリジン−2−オンXXXIX(1.2当量、63mg、0.48mmol)の混合物に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、76mg、0.40mmol)を添加し、該混合物を100℃で3時間撹拌した。粗製物を塩基性モードでの逆相クロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマーの混合物を得、これをキラルSFC(AS*EtOH50%−ヘプタン50%−DEA0.1%)により分離した。最も純粋な画分を蒸発乾固させて、(+)−5,5−ジデュウテリオ−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン13(10.8mg、0.03mmol)及び(−)−5,5−ジデュウテリオ−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン14(15.1mg、0.04mmol)を白色の固体として得た。
LC/MS:[M+H]+=362.1
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.12(t、J=53.4Hz、1H)、6.76(s、1H)、4.83(s、2H)、4.75−4.40(m、2H)、3.43(s、4H)、1.48−1.10(m、4H)、0.82(t、J=7.1Hz、3H)
アルファ−D(14meOH、10mg/mL、25℃)=+5.4
ヒトSV2A及びSV2Cタンパク質は、ヒト胎児腎臓(HEK)細胞で発現された。HEK SV2A及びHEK SV2C膜調製物は、Gillardらの「Eur.J.Pharmacol.2006,536,102−108」に記載されているように調製した。非標識化合物の親和性を測定するために、以下のように競合実験を実施した。すなわち、SV2タンパク質(アッセイ当り5〜15μgのタンパク質)を発現する膜を、60分間、37℃で、2mM MgCl2、0.1%ジメチルスルホキシド及び10の増加する濃度の非標識試験化合物(0.1nM〜10μM)を含む0.2mlの50mM Tris−HCl緩衝液(pH7.4)中の[3H]−2−[4−(3−アジドフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド(5nM)及び/又は[3H]−4R−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}ピロリジン−2−オン(25nM)を用いてインキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、膜結合放射性リガンドを、0.1%ポリエチレンイミンに予め浸漬したGF/Cガラス繊維フィルターを通す迅速なろ過によって回収した。膜を、アッセイ容量の少なくとも4倍の氷冷50mM Tris HCl緩衝液(pH7.4)で洗浄した。フィルターを乾燥させ、液体シンチレーションにより放射能を測定した。ろ過ステップ全体で10秒を超えなかった。測定された親和性pIC50値は、Cheng及びPrusoff(Biochem.Pharmacol.1973、22(23)、3099−3108)に従って、pKiに修正した。
本発明による式(I)の化合物は、典型的には少なくとも6.5のpKi SV2A値及び少なくとも6.0のpKi SV2C値を示す。
体重22〜32gの雄NMRIマウス(Charles River、ドイツ)をすべての実験に使用する。動物は、午前6:00に点灯する12/12時間の明暗サイクルで飼育され、20〜21℃に維持された温度及び約40%の湿度で飼育される。マウスは、ケージ当り10匹のグループで飼育される(タイプIII)。すべての動物は、それぞれ10匹のマウスからなる実験グループにランダムに割り当てられる前には、標準ペレットの餌と水に自由にアクセスした。すべての動物実験は、動物実験に関する国内規則に従って行われ、欧州共同体理事会指令2010/63/EUのガイドラインに従って実施される。地元の倫理委員会が実験プロトコルを承認した。
6Hzモデルを、前述のプロトコル(Kaminskiら、Epilepsia(2004)、45、864−867)に従って行なう。要するに、角膜刺激(44mA、0.2ms持続時間、6Hzで3秒間の単極矩形パルス)を、定電流装置(ECT Unit 57800;Ugo Basile、Comerio、イタリア)によって供給する。1滴の0.4%オキシブプロカイン塩酸塩(Unicaine、Thea、フランス)を電気刺激の前に眼の上にのせる。刺激中、マウスを手で拘束し、電流適用の直後に観察ケージ(38×26×14cm)に放す。発作の前には、しばしば短期間(約2〜3秒)の激しい運動性の興奮(激しい走りと跳躍)を起こす。その後、動物は、後肢、前肢の自動運動とひげの間代性引き攣れ、及び挙尾(Strub−tail)を伴う「気絶の」姿勢を示す。発作の終わりに、動物は通常の探索行動を再開する。発作からの保護が実験の終点である。動物が、刺激から7秒以内に通常の探索行動を再開する場合、保護されていると見なす。
ペンチレンテトラゾールを、以前に確立された89mg/kgのCD97用量で使用する。これは、マウスの97%で4肢すべての間代性痙攣を引き起こす痙攣性の用量である(Klitgaardら.Eur.J.Pharmacol.(1998),353,191−206)。ペンチレンテトラゾール注射の直後に、マウスを個別にPerspexケージに入れ、60分間の間、4肢すべての間代性痙攣及び強直性下肢伸展の存在を観察する。
凍結保存されたヒト肝細胞(20人のドナーのプール、Celsis/IVT/BioreclamationからのBSUバッチ)は、提供者の情報に応じて解凍した。生存率(トリパンブルー色素排除法)は75%を超えていた。プレインキュベーション(2×106肝細胞/mLの肝細胞懸濁液250μL)を、2mMのグルタミン及び15mMのHepesを含むWilliam培地を用いて、+37℃の48ウェルプレートで、インキュベーター(5%CO2)中で、30分間の穏やかな攪拌(振動攪拌機、Titramax100、約300rpm)下で行なった。プレインキュベーション後、アザムリン(6μM−特異的CYP3A4/5阻害剤)を含むか又は含まない、UCB化合物(1μM)又はミダゾラム(ポジティブコントロール)を含む250μLの培養培地(上記の組成を参照)を肝細胞に加えることにより、インキュベーションを開始した。培養液中のUCB化合物とアザムリンの最終濃度は、それぞれ0.5μMと3μMである。細胞懸濁液は、2回のインアウトのピペッティングにより急速に再均質化された。インキュベーションの0、30、60、120、180及び240分後、ケトコナゾール1μMを内部標準として含む50μLの氷冷アセトニトリルを含む96ウェルプレートから適切なウェルに50μlの培養液を移して、反応を停止させた。各サンプリングの前に、細胞培養液は2回のインアウトのピペッティングにより再均質化される。
Claims (9)
- 式(I)の2−オキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体及び混合物、又はその薬学的に許容される塩:
(式中、
R1は、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されるC1−4アルキルであり;
R2は、アルコキシ置換基で置換されるC1−4アルキルである。)。 - R1が、i−ブチル、n−プロピル、2,2−ジフルオロプロピル、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、又は2−フルオロエチル部分である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、n−プロピル、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロプロピル又は2,2,2−トリフルオロエチル部分である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、メトキシメチル、[(2H3)メチルオキシ]メチル、メトキシ(2H2)メチル、又は[(2H3)メチルオキシ](2H2)メチル部分である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R1が、n−プロピル又は2,2,2−トリフルオロエチル部分であり;
R2が、メトキシメチル、メトキシ(2H2)メチル、[(2H3)メチルオキシ]メチル又は[(2H3)メチルオキシ](2H2)メチル部分である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - 以下を含む群から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
・(4S)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(4R)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]エチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(+)−4−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン;
・(−)−4−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン;
・(4S)−1−[[2−[ジデュウテリオ(トリデュウテリオメトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(4R)−1−[[2−[ジデュウテリオ(トリデュウテリオメトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(4S)−1−[[2−[ジデュウテリオ(メトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(4R)−1−[[2−[ジデュウテリオ(メトキシ)メチル]−6−(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン;
・(−)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]イミダゾリジン−2−オン
・(+)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]イミダゾリジン−2−オン
・(+)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−(2,2−ジフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン
・(−)−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−(2,2−ジフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン
・(+)−5,5−ジデュウテリオ−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン
・(−)−5,5−ジデュウテリオ−1−[[6−(ジフルオロメチル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル]−4−プロピル−イミダゾリジン−2−オン。 - 薬剤として使用するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- てんかん、てんかん発生、発作障害、痙攣、特に難治性発作の治療に使用するための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
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