JP2877231B2 - スピロキヌクリジン誘導体の光学異性体、それらの製造法、それらからなる薬剤組成物およびそれらを使用した治療法 - Google Patents

スピロキヌクリジン誘導体の光学異性体、それらの製造法、それらからなる薬剤組成物およびそれらを使用した治療法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、スピロキヌクリジン誘導体の光学異性体、
このような異性体からなる薬剤組成物、これらによる中
枢神経系の病気の治療法およびこのような異性体の製造
法に関するものである。
本発明の出願人は、例えば、イスラエル特許出願第75
166号（1985年５月10日提出）および同第77568号（1986
年１月10日提出）に基ずくヨーロッパ出願第205247A2
（1986年12月17日公開）および米国特許出願第853,404
号（1986年４月18日提出）で例示されるような、キヌク
リジンの新規スピロ誘導体に関する先行特許出願の共同
発明者であり、本発明ではこれらの特許の内容を参考文
献として引用する。ここで述べられている新規キヌクリ
ジン誘導体は中枢神経系活性を持つものであることが発
明されている。２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラ
ン−５′,3）キヌクリジンという化合物は、２−メチル
基がキヌクリジン環の窒素原子に関してオキサチオラン
環と同じ側に配位されている（シス）か、またはキヌク
リジン環の窒素原子の反対の側に配位されている（トラ
ンス）かによって、幾何シス−およびトランス−異性体
があるが、その生物学的活性について、特に深く研究さ
れており、臨床の前段階テストにおいてシス−異性体が
アルツハイマー型の老人性痴呆（以下SDATとする）の症
状緩和を特に有効に作用することが発見された。
幾何異性体の存在に加えて、今問題としているこれら
の化合物は、本発明の技術分野の人々に認められている
ように光学異性体についての可能性をも持つものであ
る。公知にようにこのような可能性は、実際には必らず
しも実在しない。さらに２−メチルスピロ（1,3−オキ
サチオラン−５′,3）キヌクリジンという化合物の幾何
異性体がSDATの治療に有効であるという見込みから、当
然のことながら、これらの化合物の相関的な生物学的活
性についての知見に興味が持たれている。一つの特定の
光学異性体による偏光面の旋光の方向と、その生物学的
効力との間の関係は全く予測不可能である。
本発明の主な目的な、２−メチルスピロ（1,3−オキ
サチオラン−５′,3）キヌクリジンの光学異性体を提供
することである。本発明のその他の目的、そして特に有
効な薬剤組成物の提供、および哺乳類における病気の治
療法については、以後の記載から明らかになるであろ
う。
本発明は（＋）−シス−，（−）−シス−，（＋）−
トランス−、および（−）−トランス−の２−メチルス
ピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンから
なる群から選択される各々の光学異性体であって、特に
その比旋光度が決定された光学異性体を提供するもので
ある。好ましくは、これらの異性体は、高純度状態特に
95％以上の光学純度を持つものとして得ることができ
る。
本発明にはこのような各々の光学異性体の酸付加塩、
そのうちでも特に薬剤として使用できるそれらの付加塩
も包含されるものである。
本発明において得られる各々の光学異性体は下記のも
のである。
（＋）−シス−２−メチルスピロ（1,3−オキサチオ
ラン−5,3′）キヌクリジン；エタノール中でのその遊
離塩基が［α］20約＋32±１である。
（−）−シス−２−メチルスピロ（1,3−オキサチオ
ラン−5,3′）キヌクリジン；エタノール中でのその遊
離塩基が［α］20約−32±１である。
（＋）−トランス−２−メチルスピロ（1,3−オキサ
チオラン−5,3′）キヌクリジン；エタノール中でのそ
の遊離塩基は［α］20が約＋24±1.2である。
（−）−トランス−２−メチルスピロ（1,3−オキサ
チオラン−5,3′）キヌクリジン；エタノール中でのそ
の遊離塩基は［α］20が約−24±1.2である。
さらに、本発明のその他の目的は、（＋）−シス−，
（−）−シス−，（＋）−トランス−および（−）−ト
ランス−の２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラン−
5,3′）キヌクリジンからなる群から選択された１種以
上またはそれらの薬剤適性のある酸付加塩と、不活性担
体または稀釈剤とからなる薬剤組成物をも提供すること
である。薬剤組成物は例えば、経口、経直腸、非経口投
与、またはインサフレーション（insufflation）または
鼻スプレーによる投与に適した形態のものである。そう
でない場合、経皮投与の適した形態であってもよく、こ
の場合にはさらに追加成分として低分子量脂肪酸を含有
するものであってもよい。
本発明の詳細の説明および特許請求項において使用さ
れる「１種以上のもの」または「１種以上の光学異性
体」は、１種のもの（即ち光学異性体）および２種また
は２種以上のものであって、混合物の場合、シス−また
はトランス−ラセミ体からなるものであってはならな
い。これらのラセミ体については上記した先行特許出願
中にも無論記載されている。
本発明の薬剤組成物は、投与単位形態のものであって
もよい。好ましくは、上記に相当する１種以上の光学異
性体またはそれらの薬剤として使用可能な酸付加塩を、
0.5〜500mgの範囲の量で含有し、不活性担体または稀釈
剤をも含有するものがよい。好ましくは５〜100mg、さ
らに好ましくは10〜50mgの範囲で含有しているものがよ
い。
本発明により提供される好ましい光学異性体は、
（−）−シス−２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラ
ン−5,3′）キヌクリジンであり、これはすべての異性
体のうち最高の望ましい生物学的効力を持つものであ
る。この（−）−シス−異性体は、遊離塩基として使用
してもよく、さらにそれらの薬剤として使用可能な酸付
加塩の形態としてもよく、この異性体を含有する薬剤組
成物は、さらに、フィゾスチグミン、テトラヒドロアミ
ノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセタム、アニラ
セタム、プラミラセタム、オキシラセタム、４−アミノ
ピリジン、3,4−ジアミノピリジン、ソマトスタチン、
ピレンゼピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ−ブチルスコ
ポラミン、スコポラミン、クロニジン、クアンファマイ
シンまたは神経成長因子からなる群から選択された１種
以上の化合物および望ましくはさらに不活性担体または
稀釈剤をも含有するものであってもよい。（その理由
は、後述する。） 本発明の他の目的は、哺乳類の中枢神経系の病気の治
療法をも提供することであり、詳細は以後に記載する。
本発明では、さらに上記した各々の光学異性体の１種
以上の製造法をも提供するものであり、（±）−シス−
２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌ
クリジンおよび（±）−トランス−２−メチルスピロ
（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンからなる
群から選択された一種以上の塩基を、化学量論的反応を
行うのに充分な量の鏡像体の酸で処理し、目的とする光
学純度の画分がが得られるまで沈殿した塩を分別するこ
とにより製造する。母液および沈殿物は後述するように
さらに処理してもよい。
本発明では、シス−またはトランス−２−メチルスピ
ロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンを、ｄ
−およびｌ−酒石酸を使用して分別結晶化することによ
り分離し、その際、各々鏡像異性体（＋）および（−）
が得られる、本発明の化合物はその構造式から考えると
全部で四つの異性体が存在する。［例えばサウンダース
等によるJ.Med.Chem.30巻969〜75頁（1987年）を参照す
るとよい。この文献の内容は、本発明において参考文献
として引用するものであり、その中では、本発明の化合
物のジオキソラン類縁物を、クロマトグラフィー分離を
用いる合成法により製造しているものであって、本発明
における様なラセミ体の光学分割によって製造していな
い。］ 本発明の光学分割法においては、（±）−シス−２−
メチルスピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリ
ジンおよび（±）−トランス−２−メチルスピロ（1,3
−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンからなる群か
ら選択された塩基を、化学量論的反応を行うのに充分な
量の鏡像体の酸で処理し、沈殿した塩を目的とする光学
純度の画分が得られるまで分別する。この鏡像体の酸は
Ｌ−またはＤ−酒石酸または／およびＬ−まがはＤ−マ
ンデル酸であって、この他にも、本発明の技術分野で周
知の他の光学活性を有する酸も同様の目的で使用するこ
とができる。鏡像体の酸の量は、例えば、存在するすべ
てのラセミ塩基と反応するのに必要であるような等モル
量の約50％であってもよい。この反応は、エタノールの
ような有機溶媒中で行ってもよい。当然のことながら本
発明の技術分野の技術者にとって、このような目的で使
用される適当な溶媒の選択は容易である。分別の方法は
分別結晶法が手ごろである。発明者等は、通常、ほんの
わずかの回数の結晶化によって（例えば２回）、光学純
度の高い、例えば95％またはそれ以上の生成物を得るこ
とができることを発見したものである。
塩形成反応および／または結晶化により生成された母
液または液は塩基化し、残留塩基は、次に最初に使用さ
れた鏡像体の酸の鏡像体で処理し、沈殿した塩を再び目
的とする光学純度の画分が得られるまで分別してもよ
い。この段階でこの塩基の塩が生成し、ここで得られた
ものは、塩生成反応の第１段階において得られた塩中に
存在する塩基と反対の旋光度を持つものである。
目的とする鏡像体の塩基を得るため、上記の第一およ
び第二段階で生成された塩の一方または両方は、アルカ
リ金属水酸化物のような塩基で処理してもよい。このよ
うにすると、（＋）および（−）−シス−２−メチルス
ピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンおよ
び（＋）および（−）−トランス−２−メチルスピロ
（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンからなる
群から選択された一方の鏡像体塩基を得ることができ
る。このよう鏡像体塩基は、無論、酸（特に薬剤として
使用できる酸）で処理してその酸付加塩にしてもよい。
このような酸として適しているものの具体例については
後述する。
本発明の各々の任意の異性体は、中枢神経系に対して
特異性のあるムスカリン性作働剤（muscarinic agonist
s）である。これらは、ムスカリン受容体の区分、すな
わちピレンゼピン−感受性M1受容体に対して高い特異性
がある。これらの薬剤特性により、これらの化合物はコ
リン作用系が機能不全である場合の条件下において、中
枢コリン作用機能を活性化することができる。従ってこ
れらの化合物（そして特にその（−）−シス−異性体）
は、初老期痴呆、アルツハイマー型老人性痴呆（SDA
T）、アルツハイマー型とパーキンソン氏病の複合症、
晩発ジスキネジア、急性錯乱状態、過運動症、躁病、ピ
ック病、ハンティントンの舞踏病、フリードリッヒの運
動失調病、ダウン症候群、ギリ デ ラ トーレット
（Gilles de la Tourette）病、脳炎後遺症としての記
憶消失症候群、アルコール禁断症状、および進行性超核
麻痺（progressive supranuclear palsy）といった症状
の治療に有用である。即ちこれらの病気はすべて中枢コ
リン作用の機能不全がある程度までからみ合っているか
らである。
これらの化合物［そして特にその（−）−シス−異性
体］はSDATの治療に特に有効である。即ち、SDAT患者に
対してはこの（−）−シス−異性体は、フィゾスチグミ
ンまたはテトラヒドロアミノアクリジンのような抗コリ
ンエステラーゼ阻止剤との組合せ：コリンまたはレシチ
ンのようなアセチルコリン前駆物質との組合せ；さらに
はピラセタム、アニラセタム、オキシラセタムまたはプ
ラミラセタムのようなヌートロピック（nootropic）
剤、４−アミノピリジンまたは3,4−ジアミノピリジン
のようなCa2+チャンネルと反応する化合物との組合せ：
ソマトスタチンのようなアセチルコリン放出に調整効果
を持つことのできるペプチド類との組合せ：多量の投与
量で例えば流涎症、下痢、胃液分泌または嘔吐といった
予測されるような末梢の副作用を中和するための末梢の
抗ムスカリン剤（例えばピレンゼピン、Ｎ−メチルアト
ロピンまたはＮ−ブチルスコポラミン）との組合せ：吐
き気および／または嘔吐を防ぐためスコポデルム（Scop
oderm）のような経皮スコポラミンとの組合せ:SDATにお
けるコリン作用とノルアドレナリン作用の複合的な機能
不全による認識力および他の障害を軽くするためのアド
レナリン作用薬（クロニジンまたはクアンファマイシ
ン）との組合せ：神経成長因子（NGF、これは鼻スプレ
ーまたは脳室内注射のいずれかによって投与する。）と
の組合せによって使用することができる。
本発明の（−）−シス異性体は、上記の他の活性物質
と一緒に、または単独に、例えば、適度の稀釈剤または
担体中で注射によって、座薬のかたちで直腸から、イン
サフレーションまたは鼻スプレーによって、または、フ
ィゾスチグミンを含有するかまたはしない適当な基礎剤
中に入れて経皮で（例えばイスラエル特許出願第72684
号中に記記載されている装置を使用して）投与すること
ができる。
本発明の（−）−シス異性体は、それ単独でまたは本
発明の他の光学異性体の１種以上との混合物で、緩和な
活性の長期持続性コリン性作用剤の投与を必要とする患
者の治癒にも利用できる。このような薬剤は、緑内症と
いった患者に必要とされるが、これらの化合物はアセチ
ルコリンを不活性化する酵素即ち、アセチル−およびブ
チル−コリンエステラーゼによって分解されないからで
ある。この化合物は、筋無力症、膀胱機能障害、アディ
（Adi′ｓ）病、およびイートン−ランブレット病のよ
うな末梢コリン作用の不全の治療に使用することもでき
る。
本発明の各々の光学異性体は、有機酸および無機酸と
安定した付加塩を形成する。治療用として使用する場
合、このような塩は、薬剤として使用できるものである
べきであるが、例えば単離のために、薬剤として適さな
い酸付加塩を使用する場合もあるが、本発明にはこのよ
うな酸付加塩をも含まれるものとする。本発明の技術分
野で公知のように、遊離塩基は、適当な酸との反応によ
り酸付加塩に変化させてもよく、さらにこの塩は、塩基
（例えば、水溶液中のアルカリ金属水酸化物）と反応さ
せることによって相当な遊離塩基に変化させてもよい。
本発明で使用される「薬剤として使用できる酸付加
塩」という用語は、相対的に毒性のない無機酸または有
機酸と本発明のクヌクリジン誘導体との組合わせに相当
する。酸として適するものを例示すれば、硫酸、リン
酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、スルファミン酸、
メタルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエン
スルホン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸
および桂皮酸がある。
本発明の詳細の説明および請求項において使用される
「薬剤組成物」の用語は、人間および／または家畜の治
療として適するものであるという意味と理解すべきであ
る。本発明の薬剤組成物において、適切な薬剤担体およ
び稀釈剤は、固形であっても液状のものであってもよ
く、例示としては、コーンスターチ、乳糖、リン酸カル
シウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、水、
ごま油、ピーナッツ油、プロピレングリコール等があ
る。この組成物は、経口、経直腸または非経口投与用と
して適しており、またはインサフレーションまたは鼻ス
プレーによって投与してもよく、また特に経皮投与に適
した形態であってもよいが、いかなる場合においても本
発明の組成物は一つの投与単位をもつ投与形態であれば
よい。組成物は、例えば錠剤、粉末、顆粒、カプセル、
分散液、溶液、座薬、万能薬、軟膏等の形態にしてもよ
い。
本発明の薬剤組成物を経皮投与する場合、イスラエル
特許出願第72684号によるドラツグデリバリーシステム
を利用するのが好ましいが、本発明による経皮投与は、
無論このシステムのみに限られるものではない。以上の
述べたように、経皮投与に適した本発明の薬剤組成物
は、追加成分として低分子量脂肪酸を含有するものから
なるものであってもよい。
上記に述べたように、このような組成物は、その他の
成分として、フィゾスチグミン、テトラヒドロアミノア
クリジン、コリン、レシチン、ピラセタム、アニラセタ
ム、プラミラセタム、オキシラセタム、４−アミノピリ
ジン、3,4−ジアミノピリジン、ソマトスタチン、ピレ
ンゼピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ−ブチルスコポラ
ミン、スコポラミン、クロニジン、クアンファマイシン
または神経成長因子からなる群から選択された１種以上
の化合物を含有していてもよい。
既に述べたように、本発明は哺乳類の中枢神経系の病
気（特に中枢コリン作用の機能不全による病気）の治療
法に関するもので、（＋）−シス−，（−）−シス−，
（＋）−トランス−および（−）−トランス−２−メチ
ルスピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジン
またはこれらの薬剤として使用できる酸付加塩からなる
群から選択さた１種以上を、好ましくは上記に記載され
たような薬剤組成物の形態で哺乳類に投与する。本発明
の具体例としては、アルツハイマー型老人性痴呆を治療
するため、患者に（−）−シス−２−メチルスピロ（1,
3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンまたはその薬
剤を使用できる酸付加塩を、好ましくは上述したような
薬剤組成物の形態で投与する。この治療では（−）−シ
ス−異性体を、0.1〜60mg/体重kg、好ましくは0.5〜10m
g/体重kg、さらに好ましくは１〜5mg/体重kgの範囲内の
量で経口投与する。またこの化合物は、非経口投与で
（これには例えば筋肉内、静脈および皮下投与が含まれ
る）0.01〜40mg/体重kg、好ましくは0.05〜5mg/体重k
g、さらに好ましくは0.1〜2mg/体重kgの範囲内の量で経
口投与する。
投与の形態および投与の割合の処方に際しては、医者
は当然のことながら、症状の激しさ、患者の肉体的状況
等の一般的な症状を考慮するであろう。
患者の通常体重の範囲、上記の投与量範囲、そして、
一回投与よりも多回投与の方が好ましいといった可能性
を考慮すると、経口および非経口投与に適している本発
明の薬剤組成物は活性成分（特に本発明の（−）−シス
−異性体）を、（例えば）0.5〜500mg;好ましくは５〜1
00mg;そしてさらに好ましくは10〜50mgの範囲内の量で
含有しているものである。
さらに明確にするために、本発明の詳細な説明および
請求項における「中枢神経系の病気の治療法」という表
現は、中枢神経系の薬物誘発性の病気の予防法をも含む
ものである。
本発明を、下記の実施例によってさらに詳細に説明す
るが、これらの実施例により本発明は何ら限定されるも
のではない。
実施例１ ［シス−およびトランス−２−メチルスピロ（1,3−オ
キサチオラン−5,3′）キヌクリジンの各々の鏡像体の
分離］ 2lフラスコに、その遊離塩基としてのシス−２−メチ
ルスピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジン
（37.5g,0.188モル）とＬ−酒石酸（14.08g,0.094モ
ル）を入れ、無水アルコール（1120g）を加え、この混
合物を10分間還流してから、一夜放置した。得られた沈
殿物を濾別し、無水エタノールから再結晶化した。固形
生成物を塩基化し、塩酸塩として再沈殿させた。（収
量;11.7g,26％）このものは融点198〜200℃であり、
［α］20＋32±１（エタノール中の遊離塩基）であっ
た。
母液を蒸発させ、同様にして塩基化（basify）し、Ｄ
−酒石酸で処理した。２回再結晶化した後、得られた酒
石酸塩を塩基化し、さらに塩酸塩として再沈殿させた。
（収量;14.7g,33.2％）；このものは融点198〜200℃で
あり、［α］20−32±１（エタノール中の遊離塩基）で
あった。
下記の特性を各々の鏡像体について調べた。純粋なRf
（薄層クロマトグラフィー（TLC）、中世アルミナ、ク
ロロホルム）0.7,2,2,2−トリフルオロ−１−（９−ア
ントリル）エタノール（C6D6）を使用したNMRスペクト
ルは単一鏡像体（95％以上の光学純度）の存在を示し
た。CDCl3中でのその塩酸塩のNMRスペクトルは（±）−
シス−異性体塩酸塩のそれと同一であった。
上記と同じ手順によって、下記のものが得られた。
（−）−トランス−２−メチルスピロ（1,3−オキサ
チオラン−5,3′）キヌクリジン、エタノール中の遊離
塩基は［α］20−24±1.2, （＋）−トランス−２−メチルスピロ（1,3−オキサ
チオラン−5,3′）キヌクリジン、エタノール中の遊離
塩基は［α］20＋24±1.2, 後者の場合、さらにｌ−マンデル酸を使用し、ｌ−マ
ンデル酸塩を、酢酸エチルから再結晶化させた。
実施例２ ［単離した鏡像体の生物学的テスト］ （＋）−，（−）−および（比較のため（±）−シス
−２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キ
ヌクリジン（塩酸塩）のマウス中のLD50は、表１に示す
通りであった。テストされた化合物の毒性には顕著な差
は認められなかった。
ラットの前脳ホモゲネートからの下記の3H−標識化合
物、即ち3H−キヌクリジンベンジレート（3H−QNB;非選
択性M1およびM2拮抗剤）3H−ピレンゼピン（3H−PZ:選
択性M1拮抗剤）および3H−シス−ジオキソラン（3H−C
D,非選択性M1およびM2作動剤）を置換するためのコリン
作動性といわれている化合物の効力を表２中に示す。こ
の中には、比較のため、オキソトレモリン（主にM2作動
剤）、McN−Ａ−343（主にM1作動剤）および（±）−シ
ス−およびトランス−２−メチルスピロ（1,3−オキサ
チオラン−5,3′）キヌクリジンをも含めた。
表２の注） Ki＝IC50÷（１＋C/KD）：ここでＣは放射性リガンド
の濃度であり、KDは、その解離定数である。
テスト化合物については、下記の通りである。
＃１＝オキソトレモリン（Ｍ×10-10で表示した。） ＃２＝McN−Ａ−343 ＃３＝（±）−トランス−異性体 ＃４＝（±）−シス−異性体 ＃５＝（−）−シス−異性体 ＃６＝（＋）−シス−異性体 表２についての検討 表２から明らかなように、（±）−シス−異性体が最
高の、M1選択性を持ち、その（−）および（＋）鏡像体
はそれに次ぐ。（−）−シス−鏡像体は、3H−QNB置換
に際し、そのラセミ体よりも2.2倍有効である。さらに
（±）−シス−異性体は最高の選択性M1作動剤であり、
プロトタイプのM1作動剤のMcN−Ａ−343よりもさらに選
択性がすぐれている。表２の（ｄ）および（ｅ）の欄に
あるKi（3H−PZ）:Ki（3H−CD）とKi（3H−PZ）:Ki（3H
−QNB）の比から明らかなように、この本発明において
構造的にリジツトな化合物は、McN−Ａ−343またはオキ
ソトレモリンよりもM1受容体に対して高い選択性を示し
た。しかしながら、テストした化合物のうち、Ki（3H−
PZ）:Ki（3H−CD）とKi（3H−PZ）:Ki（3H−QNB）の比
の順序の間にはいく分の明白な矛盾があり、特にオキソ
トレモリン、（±）−トランス−異性体およびMcN−Ａ
−343については矛盾している。これらの化合物につい
てのKi（3H−PZ）:Ki（3H−CD）の比の順序は、オキソ
トレモリン＞McN−Ａ−343＞（±）−トランス−異性体
であったが、Ki（3H−PZ）:Ki（3H−QNB）の順序はMcN
−Ａ−343＞（±）−トランス−異性体＞オキソトレモ
リンであった。これらの比は、テストした化合物M1に対
する相対的選択性を示すもので、M2に対するものではな
い。１つのテストでは、オキソトレモリンが、M1結合サ
イト［K1（3H−PZ）:Ki（3H−CD）］に対して最も弱い
相対的親和性を示したが、もう１つのテストではM1結合
サイト［Ki（3H−PZ）:Ki（3H−QNB）］に対するその相
対的親和性はMcN−Ａ−343おとびその（±）−トランス
−異性体よりも相対的親和性はMcN−Ａ−343およびその
（±）−トランス−異性体よりも相対的により強かった
のはどうしてかは明らかでない。この現象の一つの説明
は、オキソトレモリンのすべてのムスカリン受容体に対
する親和性はそれより弱い作動剤McN−Ａ−343またはそ
の（±）−トランス−異性体のそれより大きいので［ワ
トソン等JPET,237;411〜418（1986）］従って、前脳ホ
モゲネートから3H−PZおよび3H−QNBに、特に3H−QNBよ
りもムスカリン受容体にさらに低い親和性をもつ3H−PZ
に置換するためにはオキソトレモリンの濃度をさらに低
くする必要がある。このように原則的には、強い作動剤
は、選択されたリガントの選択性を考慮しなければ、弱
い作動剤よりも、さらに低いKi（3H−PZ）:Ki（3H−QN
B）の比を生ずるであろう。他方3H−PZのKDは、3H−CD
のそれと同様であるので、弱い作用薬も強い作用薬も、
１つの受容体の区分に対するそれらの選択性が異ならな
い限り、これらのラベルされたリガンドを置換する際に
同様に作用するはずである。従って、Ki（3H−PZ）:Ki
（3H−CD）の比率はM1受容体に対する相対的親和性をさ
らに正確に示すはずである。実際にテストした化合物に
ついてのこれらの比率の順は、M1対M2の選択性について
の指数ともなっている、IC50（FB）：IC50（CER）の比
率に対して見出される順と一致している。即ち（±）−
シス−異性体＞（±）−トランス−異性体＞オキソトレ
モリンである。（但し、BRは、前脳であり、主にM1受容
体を含むものであり、CERは小脳であり、主にM2受容体
を含むものである。） 表３には、単離したモルモットの回腸誘発収縮につい
ての研究結果を示す。表３から明らかなように、本発明
の（−）−シス−異性体は、対応ラセミ体と比較して２
倍の活性をもつものであり、（＋）−シス−異性体は、
顕著な作用薬活性はない。
行動実験 エチルコリン アジリジニウム イオン（以下AF64A
と称する。）はシナプス前のコリン系に選択的に作用す
る神経毒であり、これをラットの脳室内に注射すると、
堅固なコリン作用の機能低下を誘発し、SDATで報告され
た大脳皮質および海馬のコリン作用の機能不全および認
識力の低下によく似た症状がみられる。従って、（−）
−および（比較のため）（±）−シス−２−メチルスピ
ロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンによる
AF64A誘発効果の回復の可能性について受動回避反応を
利用して検討した。この実験についての結果は、表４に
示す通りであり、本発明者等は、獲得試行後の薬物処理
モデルを用い、AF64Aおよび生理食塩水を注射したラッ
トで、禁止学習（受動回避−ステツプスルー型）課題の
72時間後の記憶力に対する、これらの物質（0.2mg/kgを
経口投与）の効果を観察した。このテスト動物（Charle
s Riverで飼育されたスプラグダウリーラツト）に行つ
た手術は本発明者等による先行の公開ヨーロッパ特許出
願第205247号に記載されたと同様である。行動テストは
手術後１ヵ月目に行った。
行動テスト 行動テストの手順は２つの段階からなるものである。
予備訓練手順では、各々のラットを２つに仕切られた実
験箱の狭い明室に入れた。60秒の慣らし／適応時間後に
２つの室を仕切っていたドアを開き、時計のスイッチを
入れた。広い暗室に入るまでのラットの反応潜時（入り
込むまでの時間）を測定した。暗室に入ったとたんラッ
トはグリッド床から足へのがれられない電気ショック
（0.6mAを３秒間）を受けた。訓練手順の最後に、ショ
ック終了後60秒に、ラットを暗室から取り出し、二回蒸
留水、（−）−および（±）−シス−２−メチルスピロ
（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンを経口投
与した。それから、ラットをそれぞれのもとのゲージの
中にもどした。訓練後24時間にそのラットを再び明室に
入れ、60秒間適応させてから、暗室に入るまでの反応潜
時を測定することにより受動回避反応での記憶保持を測
定した。このテストはラットが暗室に入った時または60
0秒経過後に終りとした。600秒以内に暗室に入りこまな
かったものは実験箱から出し、反応潜時600秒とした。
結果を表４にまとめた。
〈議論〉 AF64Aを処置し、さらに（−）−または（±）−シス
−２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キ
ヌクリジンを投与したラット群では反応潜時は、さらに
二回蒸留した水で処置した群より有意に長かった（各々
Ｐ＜0.005およびＰ＜0.05）。従ってAF64A処置群ではス
テップスルー型受動回避反応で反応潜時は、これら両化
合物により有意に改善されたが生理食塩水処置群ではこ
れらの化合物で処置しても有意な改善はみられなかつ
た。この結果は（−）−シス−異性体または（±）−シ
ス−異性体を投与することによりコリン系神経毒AF64A
によって誘発された認識力の低下は直すことができるこ
とを示している。
以上本発明についてのいくつかの実施例について詳記
したが、本発明の技術分野の人々にとっては、多くの変
更および改良を行なうことができることは自明のことで
ある。従って本発明は、このような実施例によって何ら
限定されるものではなく本発明の範囲は請求項によって
限定されるにすぎない。
（要約） ２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キ
ヌクリジンの（＋）−シス−，（−）−シス−，（＋）
−トランス−および（−）−トランス−体を、（±）−
シスおよび（±）−トランス−異性体の各々の光学分割
により製造する。このような化合物は、哺乳類の中枢神
経系の病気、特に中枢コリン作用の機能不全による病気
の治療に使用することができる。生物学上のテストは、
（−）−シス−異性体は（±）−シス−異性体と同様
に、アルツハイマー型老人性痴呆の治療に特に有効であ
ることを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−280497（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−16787（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−45387（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−104079（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 497/20 A61K 31/435 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＤＥＲＷＥＮＴ) ＭＥＤＬＩＮＥ

Claims (43)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（＋）−シス−，（−）−シス−，（＋）
    −トランス−および（−）−トランス−２−メチルスピ
    ロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンからな
    る群から選択される各々の光学異性体。
  2. 【請求項２】95％以上の光学純度を持つ、請求項第１項
    記載の各々の光学異性体。
  3. 【請求項３】請求項第１項の各々の光学異性体の酸付加
    塩。
  4. 【請求項４】請求項第１項の各々の光学異性体の薬剤と
    して使用できる酸付加塩。
  5. 【請求項５】（＋）−シス−２−メチルスピロ（1,3−
    オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンであってエタノ
    ール中でその遊離塩基が［α］20＋32±１のもの、およ
    びその酸付加塩。
  6. 【請求項６】（−）−シス−２−メチルスピロ（1,3−
    オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンであってエタノ
    ール中でのその遊離塩基が［α］20−32±１のもの、お
    よびその酸付加塩。
  7. 【請求項７】（＋）−トランス−２−メチルスピロ（1,
    3−オキサチラン−5,3′）キヌクリジンであってエタノ
    ール中でその遊離塩基が［α］20＋24±1.2のもの、お
    よびその酸付加塩。
  8. 【請求項８】（−）−トランス−２−メチルスピロ（1,
    3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンであってエタ
    ノール中でのその遊離塩基が［α］20−24±1.2のも
    の、およびその酸付加塩。
  9. 【請求項９】（＋）−シス−，（−）−シス−，（＋）
    −トランス−および（−）−トランス−２−メチルスピ
    ロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンまたは
    それらの薬剤として使用できる酸付加塩からなる群から
    選択された１種以上と、不活性担体または希釈剤とから
    なる中枢神経系疾患の治療用の薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】経口、経直腸、非経口または経皮投与ま
    たはインサフレーション、鼻スプレーによって投与する
    のに適した形態の請求項第９項記載の薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】経皮投与するのに適した形態にあり、追
    加成分として低分子量脂肪酸を含有している、請求項第
    10項記載の薬剤組成物。
  12. 【請求項１２】投与単位量の形態にした請求項第11項記
    載の薬剤組成物。
  13. 【請求項１３】１種以上の上記異性体またはその薬剤と
    して使用できる酸付加塩が、0.5〜500mgの範囲の量で存
    在し、さらに不活性担体または希釈剤を含有するもので
    ある請求項第12項記載の薬剤組成物。
  14. 【請求項１４】量が５〜100mgの範囲内にある、請求項
    第13項記載の薬剤組成物。
  15. 【請求項１５】量が、10〜50mgの範囲内にある、請求項
    第14項記載の薬剤組成物。
  16. 【請求項１６】１種以上のものが、本質的に（−）−シ
    ス−２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）
    キヌクリジンまたはそれの薬剤として使用できる酸付加
    塩である、請求項第13項記載の薬剤組成物。
  17. 【請求項１７】さらに、フィゾスチグミン、テトラヒド
    ロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセタム、
    アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、４−
    アミノピリジン、3,4−ジアミノピリジン、ソマトスタ
    チン、ピレンゼピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ−ブチ
    ルスコポラモン、スコポラミン、クロニジン、クアンフ
    ァマイシン、および神経成長因子（Nerve Growth Facto
    r）からなる群から選択された１種以上の化合物を含有
    する、請求項第16項記載の薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】経口、経直腸、非経口または経皮投与ま
    たはインサフレーションまたは鼻スプレーによる投与に
    適した形態の、請求項第17項記載の薬剤組成物。
  19. 【請求項１９】経皮投与に適した形態の、追加成分とし
    て低分子量脂肪酸を含有している、請求項第18項記載の
    薬剤組成物。
  20. 【請求項２０】（−）−シス−２−メチルスピロ（1,3
    −オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンまたはその薬
    剤として使用できる酸付加塩と、フィゾスチグミン、テ
    トラヒドロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラ
    セタム、アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタ
    ム、４−アミノピリジン、3,4−ジアミノピリジン、ソ
    マトスタチン、ピレンゼピン、Ｎ−メチルアトロピン、
    Ｎ−ブチルスコポラミン、スコポラミン、クロニジン、
    クアンファマイシン、および神経成長因子からなる群か
    ら選択された１種以上の化合物からなる中枢神経系疾患
    の治療用の薬剤組成物。
  21. 【請求項２１】不活性担体または希釈剤をも含有してい
    る、請求項第20項記載の薬剤組成物。
  22. 【請求項２２】経口、経直腸、非経口または経皮投与ま
    たはインサフレーションまたは鼻スプレー投与に適した
    形態の、請求項第21項記載の薬剤組成物。
  23. 【請求項２３】経皮投与に適した形態のものであって、
    追加成分として低分子量脂肪酸を含有している、請求項
    第22項記載の薬剤組成物。
  24. 【請求項２４】（＋）−シス−，（−）−シス−，
    （＋）−トランス−および（−）−トランス−２−メチ
    ルスピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジン
    またはその薬剤として使用できる酸付加塩からなる群か
    ら選択された１種類以上を有効成分として含有する、哺
    乳類の中枢神経の病気の治療用の薬剤組成物。
  25. 【請求項２５】不活性担体または希釈剤をも含有してい
    る、請求項24項記載の薬剤組成物。
  26. 【請求項２６】中枢コリン作用系の機能不全による病気
    を治療するためのものである、請求項第24項記載の薬剤
    組成物。
  27. 【請求項２７】化合物（−）−シス−２−メチルスピロ
    （1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンまたはそ
    の薬剤として使用できる酸付加塩を有効成分として含有
    する、アルツハイマー型老人性痴呆の患者の治療用の薬
    剤組成物。
  28. 【請求項２８】不活性担体または希釈剤をも含有してい
    る、請求項第27項記載の薬剤組成物。
  29. 【請求項２９】薬剤組成物が、経口、経直腸、非経口ま
    たは経皮投与、インサフレーションまたは鼻スプレーに
    よる投与に適した形態のものであり、経皮投与の場合、
    薬剤組成物が追加成分として低分子量脂肪酸を含有する
    ものである、請求項第28項記載の薬剤組成物。
  30. 【請求項３０】キヌクリジン誘動体と共に、フィゾスチ
    グミン、テトラヒドロアミノアクリジン、コリン、レシ
    チン、ピラセタム、アニラセタム、プラミラセタム、オ
    キシラセタム、４−アミノピリジン、3,4−ジアミノピ
    リジン、ソマトスタチン、ピレンゼピン、Ｎ−メチルア
    トロピン、Ｎ−ブチルスコポラミン、スコポラミン、ク
    ロニジン、クアンファマイシン、および神経成長因子か
    らなる群から選択された１種類以上の化合物をも含有し
    ている、請求項第27項記載の薬剤組成物。
  31. 【請求項３１】化合物またはその薬剤として使用できる
    酸付加塩を0.1〜60mg/体重kgの範囲内の量で経口投与で
    きるように含有することを特徴とする、請求項第27項記
    載の薬剤組成物。
  32. 【請求項３２】化合物またはその薬剤として使用できる
    酸付加塩を0.5〜10mg/体重kgの範囲内の量で経口投与で
    きるように含有することを特徴とする、請求項第27項記
    載の薬剤組成物。
  33. 【請求項３３】化合物またはその薬剤として使用できる
    酸付加塩を１〜5mg/体重kgの範囲内の量で経口投与でき
    るように含有することを特徴とする、請求項第27項記載
    の薬剤組成物。
  34. 【請求項３４】キヌクリジンと共に、フィゾスチグミ
    ン、テトラヒドロミアミノアクリジン、コリン、レシチ
    ン、ピラセタム、アニラセタム、プラミラセタム、オキ
    シラセタム、４−アミノピリジン、3,4−ジアミノピリ
    ジン、ソマトスタチン、ピレンゼピン、Ｎ−メチルアト
    ロピン、Ｎ−ブチルスコポラミン、スコポラミン、クロ
    ニジン、クアンファマイシンおよび神経成長要素から成
    る群から選択された１種以上の化合物をも同時投与でき
    るように含有することを特徴とする請求項第31項記載の
    薬剤組成物。
  35. 【請求項３５】化合物またはその薬剤として使用できる
    酸付加塩を0.01〜40mg/体重kgの範囲内の量で非経口投
    与できるように含有することを特徴とする、請求項第27
    項記載の薬剤組成物。
  36. 【請求項３６】化合物またはその薬剤として使用できる
    酸付加塩を0.05〜5mg/体重kgの範囲内の量で非経口投与
    できるように含有することを特徴とする、請求項第27項
    記載の薬剤組成物。
  37. 【請求項３７】化合物またはその薬剤として使用できる
    酸付加塩を0.1〜2mg/体重kgの範囲内の量で非経口投与
    できるように含有することを特徴とする、請求項第27項
    記載の薬剤組成物。
  38. 【請求項３８】キヌクリジンと共に、フィゾスチグミ
    ン、テトラヒドロアミノアクリジン、コリン、レシチ
    ン、ピラセタム、アニラセタム、プラミラセタム、オキ
    シラセタム、４−アミノピリジン、3,4−ジアミノピリ
    ジン、ソマトスタチン、ピレンゼピン、Ｎ−メチルアト
    ロピン、Ｎ−ブチルスコポラミン、スコポラミン、クロ
    ニジン、クアンファマイシンおよび神経成長因子からな
    る群から選択された１種以上の化合物をも同時投与でき
    るように含有することを特徴とする請求項第35項記載の
    薬剤組成物。
  39. 【請求項３９】（±）−シス−２−メチルスピロ（1,3
    −オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンおよび（±）
    −トランス−２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラン
    −5,3′）キヌクリジンからなる群から選択された塩基
    を鏡像体の酸で処理し、沈殿した塩を目的とする光学純
    度が得られるまで分別することからなる、請求項第１項
    記載の各々の光学異性体の１種以上の製造法。
  40. 【請求項４０】母液を塩基化し、残留塩基を、最初に使
    用した鏡像体の酸の鏡像体で処理し、沈殿した塩を目的
    とする光学純度が得られるまで分別することからなる、
    請求項第39項記載の製造法。
  41. 【請求項４１】（＋）−と−（−）−シス−２−メチル
    スピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジン、
    ならびに（＋）−と（−）−トランス−２−メチルスピ
    ロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジンからな
    る群から選択された一つの鏡像体塩基と、一つの鏡像体
    の酸とから得られた塩を、塩基で処理して目的とする鏡
    像体塩基を単離する、請求項第39または40項記載の製造
    法。
  42. 【請求項４２】単離された鏡像体塩基を酸で処理して、
    その酸は酸付加塩を形成する、請求項第41項記載の製造
    法。
  43. 【請求項４３】酸が薬剤として使用できる酸である、請
    求項第42項記載の製造法。
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