KR20070003940A

KR20070003940A - 신규한 사차화 퀴뉴클리딘 에스테르

Info

Publication number: KR20070003940A
Application number: KR1020067018902A
Authority: KR
Inventors: 포르네르 마리아 돌로르스 페르난데스; 키노네스 마리아 프라트; 알베로 마리아 안토니아 부일
Original assignee: 알미랄-프로데스파르마, 에스. 에이.
Priority date: 2004-03-15
Filing date: 2005-03-10
Publication date: 2007-01-05
Also published as: UA88634C2; NO20064659L; PE20060005A1; ES2239546A1; WO2005090342A1; TW200604196A; HK1101855A1; DE602005007714D1; US20080214600A1; EP1725552A1; ES2239546B1; BRPI0508177A; PT1725552E; CY1108324T1; AU2005223310A1; SI1725552T1; NZ548583A; RS50566B; ZA200605931B; ES2307168T3

Abstract

상이한 치환기 및/또는 라디칼이 청구항에 정의된 값을 가진 하기 화학식 I 의 화합물. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 약제학적 조성물뿐 아니라, 상기 화합물과 호흡기, 비뇨기 또는 위장 장애 또는 질환 치료에 활성인 기타 화합물과의 배합물에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 또한 호흡기, 비뇨기 또는 위장 장애 또는 질환 치료를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 사차화 퀴뉴클리딘 에스테르 {NEW QUATERNIZED QUINUCLIDINE ESTERS}

본 발명은 치료학적으로 유용한 신규한 퀴뉴클리딘 유도체, 이들의 일부 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 신규한 구조는 효력이 있고 오래 지속되는 효과를 가진 항무스카린성 제제이다. 상세하게는, 이들 화합물은 무스카린성 M3 수용체에 대해 높은 친화력을 보인다. 이런 무스카린성 수용체의 아류형은 분비기관 및 평활근육에 존재하며 분비기관의 분비 및 내장 평활근육의 수축에 대한 부교감 신경계의 흥분 효과를 매개한다(Chapter 6, Cholinergic Transmission, in H. P. Rang 등, Pharmacology, Churchill Livingstone, New York , 1995).

따라서, M3 길항제는 증가된 부교감신경계 상태, 과도한 분비기관 분비 또는 평활근육 수축에 의해 특징지어지는 질환 치료에 유용한 것으로 공지된다(R.M. Eglen and S. S. Hegde, (1997), Drug News Perspect., 10(8):462-469).

이러한 종류의 질환의 예에는 호흡기 장애, 예컨대 만성폐쇄폐질환 (COPD), 기관지염, 기관지 반응항진, 천식, 기침 및 비염; 비뇨장애, 예컨대 요실금, 빈뇨증, 신경원성 또는 불안정 방광, 방광연축 및 만성 방광염; 위장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군, 연축결장염, 곁주머니염 및 소화궤양; 및 심장혈관질환, 예컨대 미주신경 유도 굴느린맥이 있다(Chapter 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10the edition, McGraw Hill, New York, 2001).

본 발명의 화합물은 단독 또는 이러한 질환 치료에 유효한 것으로 일반적으로 여겨지는 기타 약제와 배합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기는 호흡기 질환 치료시에 동시적, 개별적 또는 연속적 사용을 위한, β₂-작용제, 스테로이드, 항알레르기성 약제, 포스포디에스테라아제 IV 저해제 및/또는 류코트리엔 D4 (LTD4) 길항제와 배합하여 투여될 수 있다.

관련된 구조를 가진 화합물이 여러 특허에 콜린억제성 및/또는 진경 제제로서 기재되어 있다.

예를 들면, FR 2012964 에는 하기 화학식의 퀴뉴클리디놀 유도체, 또는 이의 산 부가염 또는 4차 암모늄염이 기재되어 있다:

[식 중, R 은 H, OH 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이고; R¹ 은 페닐 또는 티에닐기이고; R² 는 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 티에닐기이거나, 또는, R 이 H 인 경우, R¹ 및R² 는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 삼환성기를 형 성한다:

[식 중, X 는 -O-, -S- 또는 -CH₂- 이다]].

미국 특허 US 4,465,834 에는, 하기 화학식을 가진 콜린억제성 약제류가 기재되어 있다:

[식 중, R¹ 은 탄소수 3 내지 8 의 카르보시클릭 또는 분지형 지방족기 (예컨대, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필, 시클로헵틸 및 이소프로필)이고, R² 는 1 또는 2 개의 올레핀 또는 아세틸렌 결합을 가진 탄소수 3 내지 10 의 분지형 또는 선형 지방족기이거나, 또는 페닐에티닐, 스티릴 또는 에티닐기이고, R³ 은 3차 아미노 질소를 함유하는 탄소수 4 내지 12 의 시클릭기 또는 알킬기이다]. 본 발명의 화합물은 또한 자유 염기, 또는 이의 산 부가염 및 4차 암모늄염 중 어느 하나로서 청구되었다.

미국 특허 4,843,074 에는 하기 화학식의 생성물이 기재되어 있다:

[식 중, X = H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시이고 R = 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데카닐, 4-(2,6-디메틸모르폴리닐), 4-케토피페리디닐, 4-히드록시피페리디닐, 4-치환 피페라지닐이다]. 저급 알킬 할라이드 4 차 염 및 약제학적으로 허용가능한 산 부가염이 상기 발명에 포함된다.

US 특허 4,644,003 에는 하기와 같이, 알파 이치환된 글리콜산의 3-퀴뉴클리디놀의 에스테르 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 기재되어 있다:

[식 중, R 은 페닐로, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노 및 트리플루오로메틸을 포함하는 3 개 이하의 치환기로 치환되거나 또는 비치환되며; R¹ 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키 닐, 알킬옥시알킬, 시클로알킬옥시알킬, 할로알킬 또는 할로알케닐이다].

WO 92/04346 에는 하기 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 기재되어 있다:

[식 중, X 는 페닐 (임의 치환됨) 또는 티에닐기이고, "Het" 는 (a) 5원 질소-함유 헤테로시클릭기, (b) 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴기, 또는 (c) 6원 질소-함유 헤테로시클릭기이고, m 은 1 또는 2 이다] (더 제세하게는 상기 언급된 공보 참고).

본 발명의 화합물과 관련된 일반 구조의 아조니아비시클릭 화합물은 WO 01/04118 및 WO 02/053564 에 기재되어 있다.

WO 2004/096800 에는 하기 화학식의 4차화 3-퀴뉴클리디놀의 에스테르에 대한 것이며:

[식 중, 4차화기(R⁴) 는 다른 것들 중에서, -OR¹¹, -OCO-R¹³ 또는-COO-R¹⁴ 로 치환된 C₁ _-8 알킬기 (식 중, R¹¹ 은 수소, C₁ _-8-알킬, C₁ _-8-알킬-C₁ _-8-알콕시 또는 C_1-8-알킬-O-C_3-15 카르보시클릭기이고, R¹³ 는 C₁ _-8-알킬 또는 C₃ _-15-카르보시클릭기이고, R¹⁴는 C₃ _-15-카르보시클릭기로 임의 치환된 C₁ _-8-알킬, C₁ _-8-알케닐, C_3-15-카르보시클릭기 또는 수소이다], 구체적으로는 다른 것들 중에서, 하기 화합물을 개시하였다: 1-알릴옥시카르보닐메틸-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 및 1-카르복시메틸-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄.

본 발명은 하기 화학식 I 로 나타낸 화학 구조를 가진 무스카린성 M3 수용체에 강력한 길항제 활성을 가진 신규한 퀴뉴클리딘 에스테르를 제공한다:

[식 중,

B 는 수소 원자 또는 -R¹, -OR¹, 히드록시, -O(CO)R¹, 시아노 및 1 개 이상의 헤테로원자를 가진 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릴으로부터 선택된 기를 나타내고 (식 중, R¹ 은 수소 원자, 임의 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의 치환된 C₂ _-8알케닐 및 임의 치환된 C₃- C₈ 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);

n 은 0 내지 4 의 정수이고;

A 는 -CH₂-, -CH=CR³-, -CR³=CH-, -CR³R⁴-, -O-, -CO-, -O-(CH₂)₂-O- 로부터 선택된 기이고 (식 중, R³ 및R⁴ 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기를 나타냄);

m 은 0 내지 8 의 정수이고;

p 는 1 내지 2 의 정수이고;

아조니아비시클릭 고리에서의 치환은, 비대칭 중심의 모든 가능한 입체 구조(configuration)를 포함하는 2, 3 또는 4 위치에서 일어날 수 있으며;

D 는 하기로부터 선택된 기이고:

{식 중,

R⁵ 는 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐로부터 선택된 기를 나타내며, 상기 기는 하나 이상의 치환기 R_a로 임의 치환될 수 있고;

R⁶ 는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, C₃- C₈ 시클로알킬, C₃- C₈ 시클로알케닐, C₁ _-8 알킬, C₂ _-8 알케닐, C₂ _-8 알키닐, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 R_b로 임의 치환될 수 있으며;

R⁷ 은 수소 원자 또는 히드록실, 히드록시메틸 및 메틸로부터 선택된 기를 나타내고;

Q 는 단일 결합 또는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-, -O-CH₂-, -S-, -S-CH₂- 및 -CH=CH- 로 선택된 기를 나타내고;

R_a및R_b 는 독립적으로 할로겐 원자, 임의 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의 치환된 C_1-8 알콕시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, -COOR⁸, -NR⁸R⁹ 로부터 선택된 기를 나타내고 (식 중, R⁸ 및R⁹ 는 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기를 나타냄);

y 는 0 내지 3 의 정수를 나타낸다};

X^- 는 1 가 또는 다가 산의 약제학적으로 허용가능한 음이온을 나타내고;

단, B-(CH₂)_n-A-(CH₂)_m- 기는 선형 C₁ _-4알킬기가 아니며, 더 나아가, 상기 화합물은 하기 중 하나도 아니다:

1-알릴옥시카르보닐메틸-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄; 및

1-카르복시메틸-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄].

본 발명의 한 국면은 하기이다: a) 화학식 I 의 화합물의 제조 방법, b) 상기 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물, c) 호흡기, 비뇨기 및/또는 위장 질환 치료용 약제 제조에서 상기 화합물의 용도; 및 d) 호흡기, 비뇨기 및/또는 위장 질환의 치료 방법으로서, 본 발명의 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 저급 알킬은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다.

예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실 또는 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 트리플루오로메틸 및 이소-헥실 라디칼이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 저급 알케닐에는 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형, 단 또는 다 불포화 라디칼이 포함된다. 특히, 알케닐 라디칼이 단 또는 이 불포화인 것이 바람직하다.

예에는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-펜테닐 라디칼이 포함된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 저급 알키닐에는 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형, 단 또는 다불포화 라디칼이 포함된다. 특히, 알키닐 라디칼이 단 또는 이 불포화인 것이 바람직하다.

예에는 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 라디칼이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 저급 알콕시는 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 의 알킬 부분을 가진 임의 치환된, 선형 또는 분지형 옥시 함유 라디칼을 각각 포함한다.

바람직한 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 또는 2-히드록시프로폭시를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 시클로알킬은 포화 카르보시클릭 라디칼을 포함하고, 달리 상술되지 않는 한, 시클로알킬 라디칼은 전형적으로 탄소수가 3 내 지 7 이다.

시클로알킬 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 상동이거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 시클로알킬 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 상동이거나 상이할 수 있다.

예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 시클로알케닐은 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함하고, 달리 상술되지 않는 한, 시클로알케닐 라디칼은 전형적으로 탄소수가 3 내지 7 이다.

시클로알케닐 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 상동이거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 시클로알케닐 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 상동이거나 상이할 수 있다.

예에는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐이 포함된다. 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 헤테로시클릴 라디칼은 전형적으로 비방향족, 포화 또는 불포화 C₃-C₁₀ 카르보시클릭 고리, 예컨대 5, 6 또는 7 원 라디칼을 포함하며, 여기서 탄소 원자 중 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4 개, 바람직하게는 탄소 원자 중 1 또는 2 개는 벤조[1,3]디옥솔릴 기를 배제하고 N, O 및 S 로부터 선택된 헤테로원자로 치환된다. 포화 헤테로시클릴 라디칼이 바람직하 다. 헤테로시클릭 라디칼은 단일 고리 또는 하나 이상의 고리가 헤테로 원자를 함유하는 둘 이상의 융합 고리일 수 있다. 헤테로시클릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 상동이거나 상이할 수 있다.

헤테로시클릴 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 상동이거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기가 할로겐 원자,바람직하게 불소 원자, 히드록시기, 옥소기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택되는 것이 바람직하다. 헤테로시클릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 상동이거나 상이할 수 있다.

비방향족 헤테로시클릭 라디칼의 예에는 피페리딜, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퀴뉴클리디닐, 이미다졸리디닐, 옥시라닐 및 아자리디닐이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 전형적으로는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게는 염소 또는 불소를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 기 또는 라디칼이 임의 치환된 것으로 언급될 경우, 할로겐 원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기를 포함하는 군으로부터 선택된 3 개 이하의 치환기로 대체된 수소 원자 일부를 가질 수 있는 것을 의미한다. 상기 기가 하나 이상의 치환기를 갖는 경우, 상기 치환기는 기 내 상이한 원자에 결합된 것이 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 1가 또는 다가 산은 약제학적으로 허용가 능한 산이 포함되고, 상기 산에는 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 이중인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산, 및 유기산, 예컨대 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 둘 모두가 포함된다.

본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 경우, 키랄 중심의 모든 입체 구조가 적용되며, 특히 다중 입체 구조로부터 비롯되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 키랄 중심의 비 제한적인 예는, 아조니아비시클릭 고리의 4차 질소 원자, 이에 D-COO- 기가 결합되는 아조니아비시클릭 고리 내 탄소 원자, 및 D 기가 에스테르기에 연결되게 하는 탄소 원자이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 바람직한 화합물은 하기인 화합물이다:

B 가 수소 원자, 또는 -R¹, -OR¹, 히드록시, -O(CO)R¹, 시아노 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릴로부터 선택된 기를 나타내고(식 중, R¹ 은 수소 원자, 임의 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의 치환된 C₂ _-8알케닐 및 임의 치환된 C₃- C₈ 시클로알킬로 이루어진 기로부터 선택됨);

n 이 0 내지 4 의 정수이고;

A 는 -CH₂-, -CH=CR³-, -CR³=CH-, -CR³R⁴-, -O-, -CO-, -O-(CH₂)₂-O- 로부터 선택된 기를 나타내고(식 중, R³ 및R⁴ 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기를 나타냄);

m 은 0 내지 8 의 정수를 나타내고;

p 는 1 내지 2 의 정수를 나타내고

아조니아비시클릭 고리에서 치환은, 비대칭 중심의 모든 가능한 입체 구조를 포함하는 2, 3 또는 4 위치에서 일어날 수 있으며;

D 는 하기로부터 선택된 기이고:

[식 중,

R_a및R_b 는 독립적으로 할로겐 원자, 임의 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의 치환된 C₁ _-8 알콕시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, -COOR⁸, -NR⁸R⁹ 로부터 선택된 기를 나타내고 (식 중, R⁸ 및R⁹ 는 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기를 나타냄);

y 는 0 내지 3 의 정수를 나타낸다];

단, B-(CH₂)_n-A-(CH₂)_m- 기는 -OR¹¹, -OCO-R¹³ 또는-COO-R¹⁴ 로 치환된 선형 C₁ _-4 알킬기 또는 C₁ _-8 알킬기가 아니다(식 중, R¹¹ 은 수소, C₁ _-8-알킬, C₁ _-8-알킬-C₁ _-8-알콕시 또는 C_1-8-알킬-O-C_3-15 카르보시클릭기이고, R¹³ 은 C₁ _-8-알킬 또는 C_3-15-카르보시클릭 기이고, R¹⁴ 는 수소, C₃ _-15-카르보시클릭기로 임의 치환된 C₁ _-8-알킬, C₃ _-15-카르보시클릭기 또는 C₁ _-8-알케닐임)].

본 발명의 구현예에서, 화학식 I 의 바람직한 화합물은 A 가 -CH₂-, -CH=CR³-, -CR³=CH-, -CR³R⁴-, -O-, -O-(CH₂)₂-O-로부터 선택된 기를 나타내는(식 중, R³및R⁴ 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기를 나타냄) 것이다;

본 발명의 또다른 구현예에서는, 화학식 I 의 바람직한 화합물은 B 가 수소 원자, 히드록시기, 임의 치환된 C₁-C₈ 알킬, 임의 치환된 C₂-C₈ 알케닐, 임의 치환된 C₃-C₈ 시클로알킬기 및 적어도 히드록시기로 치환된 비방향족 헤테로시클릴기로 이루어진 기로부터 선택된 것이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 아조니아비시클로기는 하기로부터 선택된 기로 질소 원자 상에서 치환된다: 알릴, 4-메틸펜트-3-에닐, 이소프로필, 시클로프로필메틸, 이소부틸, 헵틸, 시클로헥실메틸, 3-시클로헥실프로필, 3,7-디메틸옥타-(E)-2,6-디에닐, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 2-에톡시에틸, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 옥시라닐메틸, 2-[1,3]디옥솔란-2-일에틸, 2-[2-(2-히드록시에톡시)-에톡시]에틸, 3-[1,3]디옥솔란-2-일프로필, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필, 4-에톡시카르보닐부틸, 4-아세톡시부틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 4- 시아노부틸, 6-시아노헥실, 4,4,4-트리플루오로부틸, 3-(4-히드록시피페리딘1-일)프로필 및 4-(4-히드록시피페리딘1-일)부틸. 더욱 바람직하게는 아조니아비시클로기는 질소 원자 상에서 하기로부터 선택된 기로 치환된다: 알릴, 4-메틸펜트-3-에닐, 이소프로필, 시클로프로필메틸, 이소부틸, 헵틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 4-에톡시카르보닐부틸, 4-아세톡시부틸, 3-시아노프로필 및 4-시아노부틸. 아조니아비시클로기가 질소 원자 상에서 알릴, 4-메틸펜트-3-에닐 및 n-헵틸로부터 선택된 기, 더욱 바람직하게는 알릴 및 n-헵틸로부터 선택된 기, 가장 바람직하게는 알릴기로 치환되는 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 또다른 구현예에서, p 는 2 이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 아조니아비시클릭 고리에서의 치환은 3 위치이고, 비대칭 탄소의 모든 가능한 입체 구조를 포함한다. 더욱 바람직하게 아조니아비시클릭 고리에서 탄소 3의 입체 구조는 R 입체구조이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, R⁵ 는 비치환 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴 또는 3-푸릴기를 나타낸다.

본 발명의 또다른 구현예에서, R⁶ 은 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴 3-푸릴 또는 시클로펜틸기를 나타낸다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 -O-CO-C(R⁵)(R⁶)(R⁷) 기는 2,2-디티엔- 2-일아세톡시, 2,2-디티엔-2-일프로피오닐옥시, 2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시, 2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시, 2-푸르-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시, 2-푸르-2-일-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시, (2^*)-2-히드록시-2,3-디페닐프로피오닐옥시, 2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4-엔오일옥시, (2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시 및 (2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시로부터 선택된 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게, -O-CO-C(R⁵)(R⁶)(R⁷) 기는 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시; 2,2-디티엔-2-일아세톡시, 2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시, 2,2-디티엔-2-일프로피오닐옥시; 2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시, 2-푸르-2-일-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시 및 2-푸르-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시로부터 선택된 기를 나타낸다. 보다 더욱 바람직하게는, -O-CO-C(R⁵)(R⁶)(R⁷) 기는 2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시 및 (2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시로부터 선택된 기를 나타내고, 가장 바람직하게는 2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시기이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 D-COO- 기는 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시, 9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시, 9H-잔텐-9-카르보닐옥시, 9-메틸-9H-잔텐-9-카르보닐옥시, 9-히드록시-9H-잔텐-9-카르보닐옥시, 9,10-디히드로안트라센-9-카르보닐옥시 및 10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시로부터 선택된 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, 화학식 D-COO- 기는 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시, 9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시, 9H- 잔텐-9-카르보닐옥시, 9-메틸-9H-잔텐-9-카르보닐옥시 및 9-히드록시-9H-잔텐-9-카르보닐옥시로부터 선택된 기를 나타내고, 가장 바람직하게는 9-메틸-9H-잔텐-9-카르보닐옥시 및 9-히드록시-9H-잔텐-9-카르보닐옥시로부터 선택된 기를 나타낸다.

본 발명의 또다른 구현예에서, R⁵, R⁶ 및R⁷ 로 치환된 탄소는 R 입체 구조를 가진다.

본 발명의 또다른 구현예에서, R⁵, R⁶ 및R⁷ 로 치환된 탄소는 S 입체 구조를 갖는다.

하기 화합물은 본 발명을 예시하기 위한 것이나, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다:

(3R)-1-알릴-3-(2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(2,2-디티엔-2-일프로피오닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-3-(2,2-디티엔-2-일프로피오닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-이소프로필-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-시클로프로필메틸-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-이소부틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-헵틸-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-시클로헥실메틸-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조나비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(3-시클로헥실프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-알릴-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(3,7-디메틸옥타-(E)-2,6-디에닐)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(2-히드록시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-히드록시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(4-히드록시부틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(2-에톡시에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일-아세톡시)-1-옥시라닐메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(2-[1,3]디옥솔란-2-일에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-{2-[2-(2-히드록시에톡시)-에톡시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(3-[1,3]디옥솔란-2-일프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(3-에톡시카르보닐프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(4-에톡시카르보닐부틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(4-아세톡시부틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(3-시아노프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(4-시아노부틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(6-시아노헥실)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-알릴-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(2-푸르-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(2-푸르-2-일-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(9-메틸-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-헵틸-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-옥시라닐메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(2-[1,3]디옥솔란-2-일에틸)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-3-(9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(9-메틸-9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(9-히드록시-9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(3-히드록시프로필)-3-(9-히드록시-9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-[(2^*)-2-히드록시-2,3-디페닐프로피오닐옥시]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2^*)-2-히드록시-2,3-디페닐프로피오닐옥시)]-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4-엔오일옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-3-(2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4-엔오일옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-[(2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(2-히드록시 에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(3-히드록시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(4-히드록시부틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(6-히드록시헥실)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(5-히드록시펜틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)부틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(9,10-디히드로안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(2-히드록시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(2-히드록시에틸)-3-(9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(2-히드록시에틸)-3-(9-히드록시-9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니 아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(2-히드록시에틸)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(2-히드록시에틸)-3-(9-메틸-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(* 지정되지 않은 입체 구조)

하기 화합물이 매우 관심있다:

1-헵틸-(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

1-알릴-(3R)-3-(9-메틸-9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

1-알릴-(3R)-3-(9-히드록시-9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.

또 다른 국면에서, 본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

신규한 화학식 I 의 4 차 암모늄 유도체는 하기 도식에 나타낸 바와 같이 실험 부분에서 더 자세히 설명된 두 가지의 가능한 방법 (a) 또는 (b) 를 이용하여 화학식 II 의 알킬화제를 화학식 III 의 화합물와 반응시켜 제조될 수 있다. 방법 (b) 는 여러 화합물의 평형 제조를 허용하는 고체상 추출 기술을 이용하는 것을 포함한다.

화학식 II 에서, W 는 임의의 적합한 이탈기, 바람직하게는, 화학식 I 의 화합물에서 상기에 정의된 X^- 기를 나타낸다. W 가 X^-이외의 이탈기인 경우, 화학식 I 의 4 차 암모늄 염은 음이온 W^- 를 원하는 음이온 X^- 로 대체하도록 표준 방법에 따른 교환 반응으로 방법 (a) 또는 (b) 의 생성물로부터 제조된다.

시판되지 않는 화학식 II 의 화합물은 표준 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, A = -O-, -S-, -NR³- 인 화학식 II 의 화합물의 일부 예는 해당하는 알콜, 티올 또는 아민 유도체, 또는 상기의 나트륨 또는 칼륨 염을 화학식 Y-(CH₂)_m-W (식 중, W 는 상기에서 정의한 바와 같고; 가장 바람직하게 W 는 할로겐 원자이며, Y 는 할로겐 원자 또는 술포네이트 에스테르임)의 알킬화제와 반응시켜 수득될 수 있다. 기타 예에서, 화학식 II 의 화합물은 당 기술에 공지된 방법으로 하기 화학식 IV 의 해당하는 알콜 유도체로부터 합성될 수 있다:

화학식 I 및 III 의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 가질 수 있다. 모든 가능한 입체 이성질체, 단일 이성질체 및 이성질체들의 혼합물이 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 화합물의 부분입체 이성질체가 종래 방법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.

화학식 III 의 화합물은 하기 도식에서 설명되고 실험 부분에서 자세히 설명된 바와 같이 3 개의 다른 방법인 (c), (d) 및 (e) 로 제조될 수 있다:

방법 (c) 에 기재된 화학식 VI 의 화합물에서, R¹⁰ 은 저급 알킬기이다.

화학식 V 의 하기 화합물이 문헌에 기재되어 있다:

4-히드록시-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄, (WO 93/15080 에 기재)

4-히드록시-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄, (문헌[Grob, C.A. 등 Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190]에 기재)

(3R)-3-히드록시-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 또는 (3S)-3-히드록시-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 (문헌[Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281-283]에 기재되어 있으며, 이는 CU Chemie Uetikon GmbH 사에서 시판함).

또한 하기 도식에 기재된 바와 같으며 실험 부분(방법 (f))에 기술된, D 가 화학식 i) 의 기이고, R⁵ 및R⁶ 이 상기에 기재된 바와 같고, R⁷ 이 히드록시기인 화학식 III 의 일부 화합물은 화학식 VII 의 글리옥살레이트 에스테르로부터 해당 유기금속 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다:

화학식 VII 의 화합물은 WO 01/04118 및 WO 92/04346 에 기재된 바 대로 또는 표준 방법 (c), (d) 및 (e) 를 따라 해당 글리옥실산으로부터 제조될 수 있다.

하기 도식에 기재된 바와 같이, R⁷ 이 -CH₂OH 기인 화학식 III 의 화합물은 또한 R⁷ 이 H 원자인 해당 화합물로부터 염기 조건 하에서 포름알데히드와 반응시켜 제조될 수 있다(방법 (g), WO 93/06098 및 WO02/053564 참고):

제조된 화합물의 구조는 ¹H-NMR 및 MS 로 확인되었다. NMR 을 Varian 300 MHz 기구를 이용하여 기록하고 화학적 이동은 내부 기준 테트라메틸 실란으로부터 백만분율(ppm:δ)로 표현했다. 이들 순도를 HPLC 로 Waters 기구 상에 역상 크로마토그래피를 이용해 측정했다. 분자 이온을 Hewlett Packard 기구 상에서 전자분무 이온화 질량 분광측정법으로 수득했다.

광학 회전을 PERKIN-ELMER 241 MC 편광계를 이용해 측정했다.

하기 실시예는 이전에 기재된 실험 절차를 설명하기 위한 것으로 이를 제한하지는 않는다.

방법 (a)

실시예 37

(3R)-1- 헵틸 -3-(9-히드록시-9H- 플루오렌 -9- 카르보닐옥시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

250 mg (0.75 mmol) 의 9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르복실산 (3R)-1-아자 비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (중간체 I-3) 를 4 ml 의 아세토니트릴 및 6 ml 의 CHCl₃ 중에 용해시켰다. 상기 용액에 0.59 ml (0.67 g, 3.75 mmol) 의 1-브로모헵탄을 첨가했다. 72 시간 동안 N₂ 분위기 하 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 에테르를 첨가하고 상기 혼합물을 교반했다. 수득된 고체를 수 회 에테르로 세정하고 여과시켰다. 330 mg (85.5%) 의 표제 화합물을 수득했다.

용융점 : 214.9 ~ 216.6℃

MS [M-Br]⁺ : 434

실시예 39

(3R)-3-(9-히드록시-9H- 플루오렌 -9- 카르보닐옥시 )-1-[2-(2- 메톡시에톡시 )에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

0.5 g (0.0015 mol) 의 9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르복실산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (중간체 I-3)를 10 ml 의 아세토니트릴 및 15 ml 의 CHCl₃ 중에 용해시켰다. 상기 용액에 1.02 ml (1.37 g, 0.0075 mol) 의 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 첨가하고 상기 혼합물을 96 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 시간 후에, 새 분량 (0.2 ml, 0.27 g, 0.0015 mol) 의 1- 브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 첨가하고 상기 혼합물을 24 시간 더 실온에서 교반했다. 상기 시간 후에 용매를 증발시켰다. 에테르를 첨가하고 상기 혼합물을 교반해 고체를 수득하고, 상기 용매를 추출하고 에테르를 더 첨가했다. 상기 절차를 잔류 알킬화제를 제거하기 위해 수 회 반복했다. 마지막으로 부유물을 여과하고, 상기 고체를 에테르로 세정하고 건조시켰다. 610 mg (78.2%) 의 표제 화합물을 수득했다.

용융점: 194℃

MS [M-Br]⁺ : 438

실시예 43

(3R)-1-알릴-3-(9- 메틸 -9H- 잔텐 -9- 카르보닐옥시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

1.05 g (3 mmol) 의 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르를 15 ml 의 THF 중에 용해시키고, 0.544 g (4.5 mmol) 의 3-브로모프로프-1-엔 (알릴 브로마이드)을 첨가했다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고 15 시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 상기 시간 후, 용매를 최초 부피의 1/4 이 될 때까지 농축시켰다. 에테르를 첨가하고 혼합 물을 20 분 동안 교반하여 고체를 수득하고, 상기 용매를 추출하고 에테르를 더 첨가하였다. 상기 절차를 잔류 알킬화제를 제거하기 위해 수 회 반복했다. 마지막으로 부유물을 여과하고, 수득한 고체를 에테르로 세정하고 건조시켰다. 1.04 g (73.8%) 의 표제 화합물을 수득했다.

용융점: 64.3 ~ 67.8℃

MS [M-Br]⁺ : 390

방법 (b)

실시예 29

(3R)-1-(6-시아노헥실)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

60 mg (0.17 mmol) 의 2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르를 0.7 ml 의 DMSO 중에 용해시켰다. 상기 용액에 0.3 ml 의 DMSO 중에 용해된 161 mg (0.128 ml, 0.85 mmol) 의 7-브로모헵탄니트릴을 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 0.1M NaH₂PO₄ 완충액으로 pH = 7.5 에서 이전에 조건화된 양이온 교환 Mega Bond Elut 카트리지를 이용해 고체상 추출하여 혼합물을 정제했다. 반응 혼합물을 상기 카트리지에 적용하고 먼 저 2 ml 의 DMSO 로 세정하고 이어서 5 ml 의 CH₃CN 로 3 회 세정하여, 출발 물질 모두를 헹구어 내었다. 암모늄 유도체를 CH₃CN:CHCl₃ (2 : 1)중 5 ml 의 0.03 M TFA 용액으로 용출시켰다. 상기 용액을 300 mg 의 폴리(4-비닐피리딘)으로 중화, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 19.1 mg (19.6%) 의 표제 화합물을 수득했다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 459

방법 (c)

화학식 VI 의 메틸 에스테르 유도체는, 하기 문헌에 기재된 절차에 따르거나 또는 해당 카르복실산으로부터 에스테르화 표준 방법으로 제조할 수 있다: FR 2012964; Larsson, L. 등, Acta Pharm, Suec. (1974), 11 (3), 304-308; Nyberg, K. 등, Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590-1596; Cohen, V. I. 등, J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329; WO 01/04118, WO 02/053564 및 그 안에 인용된 참고 문헌.

중간체 I-1

2,2- 디티엔 -2- 일아세트산 (3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 에스테르의 제조

1.67 g (0.007 mol) 의 2,2-디티엔-2-일아세트산 메틸 에스테르를 40 ml 의 톨루엔 중에 용해시켰다. 상기 용액에 1.04 g (0.0082 mol) 의 (3R)-3-히드록시-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 0.14 g (0.0035 mol) 의 HNa (60% 분산 미네랄 오일)을 첨가했다. 상기 혼합물을 10 분 동안 환류하고, 상기 시간 후, 필 요하다면 2 시간 동안 신선한 톨루엔으로 교체와 함께 증류액을 연속해서 제거하면서 환류하였다. 냉각된 혼합물을 2N HCl 산으로 추출하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 세정하고, K₂CO₃으로 염기성화하고 CHCl₃로 추출했다. 유기층을 적은 부피의 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 증발시켰다. 수득된 오일 (2 g) 을 CHCl₃/MeOH/NH₄OH 95:5:0.5 으로 용출되는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제했다. 적절한 분획을 배합하고 증발시켜 오일로서 표제 생성물을 수득했다(0.82 g, 35%).

푸마레이트 염을 형성시켜 상기 생성물을 고체화시켰다. 0.43 g (0.00128 mol) 의 수득한 오일(자유 염기) 일부를 아세톤/디에틸 에테르 중에 푸마르산으로 처리하여 고체를 수득하고, 이를 여과하고 에테르로 세정했다. 0.44 g 의 푸마레이트 염을 수득했다.

2,2-디티엔-2-일아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 푸마레이트 염:

용융점:122℃

MS [M 자유 염기+1]⁺: 334

2,2-디티엔-2-일아세트산 메틸 에스테르를 하기 문헌에 기재된 방법에 따라 2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세트산 메틸 에스테르를 환원시켜 제조하였다: F. Leonard; I. Ehranthal, J. Am. Chem. Soc, Vol 73, pag 2216-2218, (1951).

중간체 I-2

2,2- 디티엔 -2- 일프로피온산 (3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 에스테르의 제조

0.86 g (0.0034 mol) 의 2,2-디티엔-2-일프로피온산 메틸 에스테르를 25 ml 의 톨루엔 중에 용해시켰다. 상기 용액에 0.51 g (0.004 mol) 의 (3R)-3-히드록시-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 0.055 g (0.0014 mol) 의 HNa (60% 분산 미네랄 오일)을 첨가했다. 상기 혼합물을 10 분 동안 환류하고, 상기 시간 후, 필요하다면 1.5 시간 동안 신선한 톨루엔으로 교체와 함께 증류액을 연속해서 제거하면서 환류하였다. 냉각된 혼합물을 2N HCl 산으로 추출하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 세정하고, K₂CO₃ 로 염기성화시키고 CHCl₃로 추출했다. 유기층을 소량의 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발시켰다. 1.11 g 의 표제 생성물을 오일로서 수득했다 (94.07%).

GC/MS [M]⁺: 347

옥살레이트 염의 형성으로 인해 상기 생성물을 고체화시켰다: 0.25 g 의 자유 염기(0.00072 mol) 를 아세톤/디에틸 에테르 중 옥살산 (0.065 g, 0.00072 mol)으로 처리하였다. 고체를 수득하고, 이를 여과하고 에테르로 세정하였다. 수율은 0.25 g (79.4%) 였다.

2,2-디티엔-2-일프로피온산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 옥살레 이트 염:

용융점: 126.7 ~ 128.6℃

2,2-디티엔-2-일프로피온산 메틸 에스테르를 하기 문헌에 기재된 대로 제조된 2,2-디티엔-2-일프로피온산으로부터 에스테르화 표준 방법으로 제조했다: M. Sy 등; Bull. Soc. Chim. Fr.; Vol 7, 2609-2611, (1957).

중간체 I-3

9-히드록시-9H- 플루오렌 -9- 카르복실산 (3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 에스테르의 제조

1.0 g (0.0042 mol) 의 9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르복실산 메틸 에스테르를 25 ml 의 톨루엔 중에 용해시켰다. 상기 용액에 0.67 g (0.0053 mol) 의 (3R)-3-히드록시-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 0.064 g (0.0016 mol) 의 HNa (미네랄 오일 중 60% 분산)을 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 환류하고, 상기 시간 후, 필요하다면 1.5 시간 동안 신선한 톨루엔으로 교체와 함께 증류액을 연속적으로 제거하면서 환류하였다. 냉각된 혼합물을 2N HCl 산으로 추출하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 세정하고, K₂CO₃으로 염기성화하고 CHCl₃으로 추출했다. 유기 층을 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 증발시켰다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로 처리하고 여과시켰다. 수득한 생성물을 디이소프로필 에테르 로 세정하고 여과한 CHCl₃/디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하였다. 0.75 g 의 표제 생성물을 수득했다 (53.2%).

용융점: 217℃

MS [M+1]⁺ : 336

9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르복실산 메틸 에스테르를 에스테르화의 표준 방법을 이용하여 9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르복실산 (시판됨) 으로부터 제조하였다.

하기 화학식 III 의 화합물을 또한 방법 (c) 에 따라 제조하였다:

2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르,

2-푸르-2-일-2-히드록시-2-페닐아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르,

2-푸르-2-일-2-히드록시-2-티엔-2-일아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일 에스테르,

9-메틸-9H-플루오렌-9-카르복실산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르,

9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르,

9-히드록시-9H-잔텐-9-카르복실산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르,

2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4-엔 산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르,

(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일 아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 및

(2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일 아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르

(마지막 두 개의 화합물은 또한 방법 (f) 로도 제조되었음) .

방법 (d)

중간체 I-4

10,11- 디히드로 -5H- 디벤조[a,d]시클로헵텐 -5- 카르복실산 (3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 에스테르의 제조

2.15 g 의 10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르복실산 (9.0 mmol) 을 40 ml 의 CHCl₃ (에탄올 없음) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃ 에서 냉각시키고 0.86 ml 의 옥살릴 클로라이드 (9.9 mmol) 및 DMF 의 방울을 첨가했다. 상기 혼합물을 교반하고 실온으로 데웠다. 실온에서 한 시간 후 용매를 증발시키고 잔류물을 CHCl₃중에 용해시키고 다시 증발시켰다. 상기 절차를 2 회 반복했다. 수득된 오일을 20 ml 의 톨루엔 중에 용해시키고, 40 ml 의 뜨거운 톨루엔 중 1.26 g (9.9 mmol) 의 (3R)-3-히드록시-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후 혼합물을 2N HCl 산으로 추출했다. 수성 층을 K₂CO₃으로 염기성화하고 CHCl₃으로 추출했다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl₃:MeOH:NH₄OH, 95:5:0.5)로 정제했다. 1.5 g (48%) 의 표제 생성물을 수득했다.

용융점: 112 ~ 113℃

CG/MS [M]⁺: 347

10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르복실산을 문헌[Kumazawa T. 등, J. Med. Chem., (1994), 37, 804-810]에 기재된 바와 같이 제조했다.

화학식 III 의 하기 화합물을 해당하는 카르복실산으로부터 방법 (d) 에 따라 제조했다:

9H-잔텐-9-카르복실산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르.

방법 (e)

중간체 I-5

(2R)-2- 시클로헥실 -2-히드록시-2-페닐아세트산 1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -4-일 에스테르의 제조.

660 mg (0.00282 mol) 의 (2R)-2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세트산 (WO 02/053564 에 기재된 바와 같이 수득됨)을 9 ml 의 DMF 중에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 교반하고 548 mg (0.00338 mol) 의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가했다. 반응을 TLC (CHCl₃/MeOH/AcOH 70:30:2)로 모니터링한 후 이미다졸라이드를 형성했다. 1 시간 후 반응을 완성했다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고 394 mg (0.0031 mol) 의 4-히드록시-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 104 mg (0.00259 mol) 의 HNa (미네랄 오일 중 60% 분산) 을 첨가했다. 실온에서 44 시간의 교반 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고 3 회 디에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 배합하고 염수로 세정하고 마그네슘 술페이트 무수물 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CHCl₃ 대 CHCl₃/MeOH 15:1 로 용출되는 실리카 겔로 정제했다. 300 mg (31 %) 의 표제 생성물을 수득했다.

[α]²² _D= -27.6 °(c=1, CHCl₃)

MS: [M+1]⁺: 344

방법 (f)

중간체 I-6

2-히드록시-2,3- 디페닐프로피온산 (3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 에스테르의 제조

벤질마그네슘 클로라이드, 0.00386 mol (THF 중 1.93 ml 의 2 M 용액) 을 N₂ 분위기 하 -70℃에서 8 ml 의 THF 중에 용해된, 1 g (0.00385 mol) 의 2-옥소-2-페닐아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 데우고 4 ml 이상의 THF로 희석했다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 10% K₂CO₃ 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기상을 배합하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 수득한 오일을 HCl 2N 및 디에틸 에테르사이에서 분획화하였다. 수성상을 K₂CO₃으로 염기성화하고 CHCl₃ 으로 추출하였다. 유기 용액을 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 1.2 g 의 오일을 수득했다.

상기 반응 공정을 2 g (0.0077 mol) 의 2-옥소-2-페닐아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 및 0.0077 mol 의 벤질마그네슘 클로라이드 (THF 중 3.85 ml 의 2M 용액)으로부터 시작하여 재현해 2.91g 의 최종 오일을 수득했다.

생성물의 총 양 (4.11 g) 을 CHCl₃/MeOH/NH₄OH 99:1:0.1→95:5:0.5 로 용출되는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔) 로 정제했다. 적절한 분획을 배합하여 1.86 g 의 순 생성물을 I-6a 및 I-6b 부분입체 이성질체의 고체 혼합물로서 수득하고, 이를 디에틸 에테르/디이소프로필 에테르를 이용하여 침연으로 분리했다.

중간체 I-6a

(2 ^* )-2-히드록시-2,3- 디페닐프로피온산 (3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 에스테르의 제조 (부분입체 이성질체 1, 수득한 제 1 의 부분입체 이성질체)

1.86 g 의 부분입체 이성질체 (I-6) 혼합물을 디에틸 에테르 / 디이소프로필 에테르 혼합물로 처리하고 여과시켜 순수 부분입체 이성질체로 동정된 고체를 수득했다.

수율은 0.87 g (단일 이성질체 기준 42.6%)이다.

용융점: 132℃.

MS [M+1]⁺ : 352

중간체 I-6b

(2 ^* )-2-히드록시-2,3- 디페닐프로피온산 (3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일 에스테르의 제조 (부분입체 이성질체 2, 수득한 제 2 의 부분입체 이성질체).

제 1 의 부분입체 이성질체의 여과의 모액을 제 2 의 부분입체 이성질체에 부유하게 하였다. 용매를 증발시킨 후, 0.55 g 의 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고 여과시켜 순수 제 2 의 부분입체 이성질체로서 동정된 고체를 수득했다.

수율은 0.23 g (단일 이성질체 기준 11.2%) 이었다.

용융점: 107℃.

MS [M+1]⁺ : 352

((^*): 입체구조는 지정되지 않음, 상기 화합물의 (2R)- 또는 (2S)- 이성질체가 수득될 수 있음)

2-옥소-2-페닐아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르를 WO 92/04346 에 기재된 바와 같이 제조했다.

하기 화학식 III 의 화합물을 또한 방법 (f) 에 따라 제조하였다:

(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일 아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르, (2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일 아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (방법 (c)로 또한 제조한 화합물) 및 2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세트산 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르.

그의 제조 (또는 이들 유도체인 메틸 에스테르, 클로라이드 또는 이미다졸라이드의 합성) 를 방법 (c), (d), (e) 에 기재된 대로하지 않는, 시판되지 않는 화학식 D-C(O)OH 의 기타 카르복실산을 하기 문헌에 기재된 대로 제조할 수 있다:

FR 2012964

M. A. Davis 등; J. Med. Chem. (1963), 6, 513-516.

T. Kumazawa 등; J. Med. Chem, (1994), 37(6), 804-810.

M. A. Davis 등; J. Med. Chem., (1964), Vol(7), 88-94.

Sestanj, K; Can. J. Chem., (1971), 49, 664-665.

Burtner, R.; J. Am. Chem. Soc., (1943), 65, 1582-1585

Heacock R.A. 등; Ann. Appl. Biol., (1958), 46(3), 352-365.

Rigaudy J. 등; Bull. Soc. Chim. France, (1959), 638-43.

Ueda I. 등; Bull. Chem. Soc. Jpn; (1975), 48 (8), 2306-2309.

E.L. May 등; J. Am. Chem. Soc., (1948), 70, 1077-9.

G.W. Moersch 등; Synthesis, (1971), 647-648;

A. Waldemar 등; J. Org. Chem., (1977), Vol 42 (1), 38-40.

WO 01/04118 및 WO 02/053564.

또한, 활성 성분으로서, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 공동으로 화학식 I의 하나 이상의 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 경구 투여용으로 적합한 형태로 이루어진 조성물이 바람직하다.

본 발명의 조성물을 형성하도록 활성 화합물 또는 화합물들과 혼합된 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 그 자체로 매우 잘 공지되어 있고 실제 사용된 부형제는 그 중에서도 특히 조성물의 의도된 투여 방법에 좌우된다.

본 발명의 조성물은 바람직하게 경구 투여용으로 채택된다. 이러한 경우, 경구 투여용 조성물은 정제, 필름 코팅된 정제, 액형 흡입제, 분말 흡입제 및 흡입 에어로졸의 형태로 취해질 수 있다; 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 모든 것; 예컨대 제제가 당분야에 매우 잘 공지된 방법으로 형성될 수 있다.

조성물 제조에 사용될 수 있는 희석제에는 활성 성분과 혼화가능한 액체 및 고체 희석제가 원한다면 착색제 또는 향미제와 함께 포함된다. 정제 또는 필름 코팅된 정제는 통상적으로 1 내지 500 mg, 바람직하게는 5 내지 300 mg 의 활성 성분을 함유할 수 있다. 흡입 조성물은 1 ㎍ 내지 1,000 ㎍, 바람직하게는 10 ㎍ 내지 800 ㎍ 의 활성 성분을 함유할 수 있다. 인간 치료에서, 화학식 I 의 화합물의 투여량은 원하는 효과 및 치료 기간에 좌우된다; 성인 투여량은 일반적으로 1 일 당 정제로서 3 mg 내지 300 mg 이고, 흡입 조성물로서 1 일 당 10 ㎍ 내지 800 ㎍ 이다.

약리 작용

인간 무스카린성 수용체 결합에 대한 결과 및 시험에서 기니피그의 기관지경련에 대한 결과를 하기와 같이 수득했다.

인간 무스카린성 수용체 연구.

인간 무스카린성 수용체에 대한 [3H]-NMS의 결합을 문헌[Waelbroek 등 (1990), Mol. Pharmacol., 38: 267-273]에 따라 실시했다. 25℃ 에서 검정했다. 인간 무스카린성 수용체 M3 에 대한 유전자를 발현하는 안정하게 트랜스펙션된 중국산 햄스터 난소-K1 세포(CHO)유래 막 제제를 이용했다.

IC₅₀의 측정을 위해 막 제제를 DPBS 중에 현탁시켜 M3 아류에 대해 최종 농도 를 89 ㎍/ml 로 하였다. 상기 막 현탁액을 삼중수소화 화합물로 60 분간 배양했다. 배양 후, 막 분획을 여과하여 분리하고 결속 방사능(bound radioactivity)를 측정했다. 비특이 결합을 10^-4 M 아트로핀을 첨가하여 측정했다. 6 개 이상의 농축물을 이중으로 검정하여 개별 치환 곡선을 만들었다.

결과는 본 발명의 화합물은 무스카린성 M3 수용체에 대해 고친화력, 바람직하게는 인간 무스카린성 수용체에 대해 고친화력을 가진다. 본 발명의 바람직한 화합물의 M3 수용체에 대한 IC₅₀ (nM) 값은 50 미만, 바람직하게는 25 미만, 더욱 바람직하게는 15 미만, 가장 바람직하게는 10 미만, 8 또는 5 이다.

기니아 피그의 기관지 경련에 대한 시험

문헌 [H. Konzett 및 F. Roessler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71-74]에 따라 상기 연구를 실행했다. 시험될 작용제의 수용액을 분무하고 마취된 혈액에 산소공급된 수컷 기니아 피그(Dunkin-Hartley)에 흡입시켰다. 정맥내 아세틸콜린 도전에 대한 기관지 반응을 약물 투여 전 후에 측정하고, 여러 시점에서 폐 저항에 대한 도전을 기관지 경련의 백분율로 나타냈다.

본 발명의 화합물은 고 효력으로 오랜 기간 작용하면서 아세틸콜린에 대한 기관지 경련 반응을 억제하였다.

상기 기재한 결과로부터, 일반 당업자는 본 발명의 화합물이 우수한 항무스카린 활성 (M3) 을 가졌으며 이에 따라 호흡기 장애, 예컨대 만성폐쇄폐질환(COPD), 기관지염, 기관지 반응항진, 천식, 기침 및 비염; 비뇨장애, 예컨대 요실 금, 빈뇨증, 신경원성 또는 불안정 방광, 방광연축 및 만성 방광염; 위장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군, 연축결장염, 곁주머니염 및 소화궤양; 및 심장혈관질환, 예컨대 미주신경 유도 굴느린맥을 포함하는 무스카린성 M3 수용체와 관련된 질환 치료에 유용하다는 사실을 손쉽게 이해할 수 있다.

본 발명은 추가로 인간 치료 방법 또는 동물 신체 요법, 특히 호흡기, 비뇨기 또는 위장 질환 또는 장애 치료에 사용하기 위한 화학식 I 의 화합물 또는 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 호흡기, 비뇨기 또는 위장 질환 또는 장애 치료를 위한 약제 제조용 화학식 I 의 화합물 또는 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 용도를 제공한다.

추가로, 화학식 I 의 화합물 및 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 호흡기, 비뇨기 또는 위장 질환 또는 장애 치료 방법에 사용될 수 있으며, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 유효하고, 비독성인 양의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

추가로, 화학식 I 의 화합물 및 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 상기 질환 치료에 유효한 기타 약제와 배합하여 사용될 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 호흡기 질환 치료에서 동시적, 개별적 또는 연속적 사용을 위해 예를 들면 β₂ 작용제, 스테로이드, 항알레르기성 약제, 포스포디에스테라아제 IV 저해제 및/또는 류코트리엔 D4 (LTD4) 저해제와 배합될 수 있다.

화학식 I 의 화합물의 실시예

실시예 1

(3R)-1-알릴-3-(2,2- 디티엔 -2- 일아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마 이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 중간체 I-1 로부터 합성했다. 최종 단계의 수율은 310 mg, 90.9% 였다.

MS [M-Br]⁺ : 374

실시예 2

(3R)-3-(2,2- 디티엔 -2- 일아세톡시 )-1-(4- 메틸펜트 -3- 에닐 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 중간체 I-1 부터 합성했다. 최종 단계의 수율은 270 mg, 72.9% 였다.

용융점: 163.5 ~ 165.1℃

MS [M-Br]⁺ : 416

실시예 3

(3R)-1-알릴-3-(2,2- 디티엔 -2- 일프로피오닐옥시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 중간체 I-2 로부터 합성했다. 최종 단계의 수율은 260 mg, 77.2% 였다.

용융점: 156 ~ 158℃

MS [M-Br]⁺ : 388

실시예 4

(3R)-1-(4-메틸 펜트 -3- 에닐 )-3-(2,2-디티엔-2- 일프로피오닐옥시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 중간체 I-2 로부터 합성했다. 최종단계의 수율은 380 mg, 100% 였다.

용융점: 130 ~ 131℃

MS [M-Br]⁺ : 430

실시예 5

(3R)-3-(2-히드록시-2,2- 디티엔 -2- 일아세톡시 )-1-이소프로필-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 21.6 mg, 25.2% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 392

실시예 6

(3R)-1-시클로프로필메틸-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 5.5 mg, 6.2% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 404

실시예 7

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1- 이소부틸 -1-아조니아비시클로[2.2 .2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 25.0 mg, 28.3% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 406

실시예 8

(3R)-1-헵틸-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 490 mg, 66.6% 였다.

용융점: 134℃

MS [M-Br]⁺ : 448

실시예 9

(3R)-1- 시클로헥실메틸 -3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-아조나비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 23.4 mg, 24.6% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 446

실시예 10

(3R)-1-(3- 시클로헥실프로필 )-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 12.6 mg, 12.6% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 474

실시예 11

(3R)-1-알릴-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 400 mg, 70.0% 였다.

용융점: 176℃

MS [M-Br]⁺ : 390

실시예 12

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-(4-메틸 펜트 -3- 에닐 )-1-아조니아 비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 260 mg, 36.0% 였다.

용융점: 199℃

MS [M-Br]⁺ : 432

실시예 13

(3R)-1-(3,7- 디메틸옥타 -(E)-2,6- 디에닐 )-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 14.5 mg, 14.2% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 486

실시예 14

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-(2-히드록시에틸)-1- 아조니아비시 클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 16.6 mg, 19.3% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 394

실시예 15

(3R)-3-(2-히드록시-2,2- 디티엔 -2- 일아세톡시 )-1-(3-히드록시프로필)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 16.0 mg, 18.0% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 408

실시예 16

(3R)-1-(4-히드록시부틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 6.5 mg, 7.1% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 422

실시예 17

(3R)-1-(2- 에톡시에틸 )-3-(2-히드록시-2,2- 디티엔 -2- 일아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 220 mg, 31.0% 였다.

용융점: 155℃

MS [M-Br]⁺ : 422

실시예 18

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-[2-(2-히드록시 에톡시 )에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 580 mg, 14.0% 였다.

용융점: 156℃

MS [M-Cl]⁺ : 438

실시예 19

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-[2-(2-메톡시 에톡시 )에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 260 mg, 35.0% 였다.

MS [M-Br]⁺ : 452

실시예 20

(3R)-3-(2-히드록시-2,2- 디티엔 -2- 일아세톡시 )-1- 옥시라닐메틸 -1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 240 mg, 35.0% 였다.

MS [M-Br]⁺ : 406

실시예 21

(3R)-1-(2-[1,3] 디옥솔란 -2- 일에틸 )-3-(2-히드록시-2,2- 디티엔 -2- 일아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 15.7 mg, 16.4% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 450

실시예 22

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-{2-[2-(2-히드록시 에톡시 )-에톡 시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 7.9 mg, 7.8% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 482

실시예 23

(3R)-1-(3-[1,3] 디옥솔란 -2- 일프로필 )-3-(2-히드록시-2,2- 디티엔 -2- 일아세톡시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 17.1 mg, 17.4% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 464

실시예 24

(3R)-1-(3- 에톡시카르보닐프로필 )-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일 -아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 15.1 mg, 15.4% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 464

실시예 25

(3R)-1-(4- 에톡시카르보닐부틸 )-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-아조니 아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 15.0 mg, 14.9% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 478

실시예 26

(3R)-1-(4- 아세톡시부틸 )-3-(2-히드록시-2,2- 디티엔 -2- 일아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 10.7 mg, 10.9% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 464

실시예 27

(3R)-1-(3- 시아노프로필 )-3-(2-히드록시-2,2- 디티엔 -2- 일아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 14.0 mg, 15.5% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 417

실시예 28

(3R)-1-(4-시아노부틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시 )-1-아조니아비시클 로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 16.2 mg, 17.5% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 431

실시예 29

(3R)-1-(6- 시아노헥실 )-3-(2-히드록시-2,2- 디티엔 -2- 일아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 19.1 mg, 19.6% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 459

실시예 30

(3R)-3-(2-히드록시-2,2- 디티엔 -2- 일아세톡시 )-1-(4,4,4- 트리플루오로부틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

표제 화합물을 방법 c 및 b 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 18.4 mg, 18.8% 였다.

MS [M-CF₃COO]⁺ : 460

실시예 31

(3R)-1-알릴-3-(2-히드록시-2- 페닐 -2-티엔-2- 일아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2. 2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 f 및 a 에 따라 부분입체 이성질체 혼합물로서 합성했다. 최종 단계의 수율은 350 mg, 50.0% 였다.

용융점: 170℃

MS [M-Br]⁺ : 384

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm : (부분입체 이성질체 혼합물) 1.46-1.79 (m, 2 H), 1.81-2.02 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 3.17-3.46 (m, 4 H), 3.80-4.0 (m, 3 H), 5.23 (m, 1 H), 5.53-5.67 (m, 2 H), 5.96 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H, OH), 7.29-7.42 (m, 3 H), 7.42-7.49 (m, 2 H), 7.53 (m, 1 H).

실시예 32

(3R)-1-알릴-3-(2-푸르-2- 일 -2-히드록시-2-페닐아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 부분입체 이성질체 혼합물로서 합성했다. 최종 단계의 수율은 120 mg, 88.8% 였다.

MS [M-Br]⁺ : 368

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm : (부분입체 이성질체 혼합물) 1.45-1.80 (m, 2 H), 1.80-2.03 (m, 2 H), 2.26 (m, 1 H), 2.95-3.24 (m, 2 H), 3.24-3.47 (m, 3 H), 3.75-3.98 (m, 3 H), 5.20 (m, 1 H), 5.52-5.67 (m, 2 H), 5.96 (m, 1 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H, OH), 7.31-7.45 (m, 3 H), 7.48 (m, 2 H), 7.68 (m, 1 H).

실시예 33

(3R)-1-알릴-3-(2-푸르-2- 일 -2-히드록시-2-티엔-2- 일아세톡시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성했다. 최종 단계의 수율은 170 mg, 62.9% 였다.

MS [M-Br]⁺ : 374

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm : (부분입체 이성질체 혼합물) 1.58-1.83 (m, 2 H), 1.83-2.06 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.25-3.54 (m, 3 H), 3.78-4.02 (m, 3 H), 5.22 (m, 1 H), 5.52-5.68 (m, 2 H), 5.97 (m, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H).

실시예 34

(3R)-1-알릴-3-(9-메틸-9H- 플루오렌 -9- 카르보닐옥시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 180 mg, 88.2% 였다.

용융점: 75.2 ~ 76.8℃

MS [M-Br]⁺ : 374

실시예 35

(3R)-1-알릴-3-(9-히드록시-9H- 플루오렌 -9- 카르보닐옥시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 중간체 I-3 으로부터 합성했다. 최종 단계의 수율은 550 mg, 80.3% 였다.

용융점: 260℃

MS [M-Br]⁺ : 376

실시예 36

(3R)-3-(9-히드록시-9H- 플루오렌 -9- 카르보닐옥시 )-1-(4-메틸 펜트 -3- 에닐 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 중간체 I-3 으로부터 합성했다. 최 종 단계의 수율은 490 mg, 65.5% 였다.

용융점: 192.4 ~ 193.1℃

MS [M-Br]⁺ : 418

실시예 37

(3R)-1-헵틸-3-(9-히드록시-9H- 플루오렌 -9- 카르보닐옥시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 중간체 I-3 으로부터 합성했다. 최종 단계의 수율은 330 mg, 85.5% 였다.

용융점: 214.9 ~ 216.6℃

MS [M-Br]⁺ : 434

실시예 38

(3R)-3-(9-히드록시-9H- 플루오렌 -9- 카르보닐옥시 )-1- 옥시라닐메틸 -1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 중간체 I-3 으로부터 합성했다. 최 종 단계의 수율은 270 mg, 38.0% 였다.

MS [M-Br]⁺ : 392

실시예 39

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 중간체 I-3 으로부터 합성했다. 최종 단계의 수율은 610 mg, 78.2% 였다.

용융점: 194℃

MS [M-Br]⁺ : 438

실시예 40

(3R)-1-(2-[1,3] 디옥솔란 -2- 일에틸 )-3-(9-히드록시-9H- 플루오렌 -9- 카르보닐옥시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 중간체 I-3 으로부터 합성했다. 최종 단계의 수율은 660 mg, 85.7% 였다.

용융점: 62℃

MS [M-Br]⁺ : 436

실시예 41

(3R)-1-알릴-3-(9H-잔텐-9- 카르보닐옥시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 d 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 170 mg, 51.5 % 였다.

용융점: 57℃

MS [M-Br]⁺ : 376

실시예 42

(3R)-1-(4-메틸 펜트 -3- 에닐 )-3-(9H-잔텐-9- 카르보닐옥시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 d 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 270 mg, 72.9% 였다.

용융점: 225℃

MS [M-Br]⁺ : 418

실시예 43

(3R)-1-알릴-3-(9-메틸-9H-잔텐-9- 카르보닐옥시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 1.04 g, 73.8% 였다.

용융점: 64.3 ~ 67.8℃

MS [M-Br]⁺ : 390

실시예 44

(3R)-1-알릴-3-(9-히드록시-9H-잔텐-9- 카르보닐옥시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 270 mg, 67.5% 였다.

용융점: 232℃

MS [M-Br]⁺ : 392

실시예 45

(3R)-1-(3-히드록시 프로필 )-3-(9-히드록시-9H-잔텐-9- 카르보닐옥시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 315 mg, 90.5% 였다.

용융점: 87.6 ~ 89.1℃

MS [M-Br]⁺ : 410

실시예 46

(3R)-1-알릴-3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5- 카르보닐옥시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 d 및 a 에 따라 중간체 I-4 로부터 합성했다. 최종 단계의 수율은 260 mg, 95.6% 였다.

용융점: 219.5 ~ 220.3℃

MS [M-Br]⁺ : 388

실시예 47

(3R)-1-(4-메틸 펜트 -3- 에닐 )-3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 d 및 a 에 따라 중간체 I-4 로부터 합성했다. 최종 단계의 수율은 290 mg, 97.9 % 였다.

용융점: 216℃

MS [M-Br]⁺ : 430

실시예 48

(3R)-1-알릴-3-[(2 ^* )-2-히드록시-2,3- 디페닐프로피오닐옥시 ]-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (부분입체 이성질체 1)

표제 화합물을 방법 f 및 a 에 따라 중간체 I-6a로부터 합성했다. 최종 단계의 수율은 250 mg, 75.7% 였다.

용융점: 180℃

MS [M-Br]⁺ : 392

(^*) 지정되지 않은 입체 구조

실시예 49

(3R)-3-[(2 ^* )-2-히드록시-2,3- 디페닐프로피오닐옥시 )]-1-(4-메틸 펜트 -3-에닐)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (부분입체 이성질체 1)

표제 화합물을 방법 f 및 a 에 따라 중간체 I-6a 로부터 합성했다. 최종 단계의 수율은 280 mg, 77.7% 였다.

용융점: 224℃

MS [M-Br]⁺ : 434

(^*) 지정되지 않은 입체구조

실시예 50

(3R)-1-알릴-3-(2-히드록시-2-티엔-2- 일펜트 -4-엔오일옥시)-1-아조니아비시클로[2. 2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 부분입체 이성질체 혼합물로서 합성했다. 최종 단계의 수율은 210 mg, 61.8 % 였다.

용융점: 62.6 ~ 63.9℃

MS [M-Br]⁺ : 348

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: (부분입체 이성질체 혼합물) 1.68-2.05 (m, 4 H), 2.26 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 3.08-3.53 (m, 5 H), 3.74-4.00 (m, 3 H), 5.02-5.21 (m, 3 H), 5.51-5.67 (m, 2 H), 5.78 (m, 1 H), 5.97 (m, 1 H), 6.49 (d, 1 H, OH), 7.01 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H)

실시예 51

(3R)-1-(4-메틸 펜트 -3- 에닐 )-3-(2-히드록시-2-티엔-2- 일펜트 -4-엔오일옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 부분입체 이성질체 혼합물로서 합성했다. 최종 단계의 수율은 290 mg, 78.4 % 였다.

용융점: 56.2 ~ 57.9℃

MS [M-Br]⁺ : 390

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: (부분입체 이성질체 혼합물) 1.52-2.06 (m, 4 H), 1.63 (d, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 2.16-2.43 (m, 3 H), 2.78 (dd, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.07-3.59 (m, 7 H), 3.88 (m, 1 H), 4.92-5.23 (m, 4 H), 5.78 (m, 1 H), 6.48 (d, 1 H, OH), 7.01 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H).

실시예 52

(3R)-1-알릴-3-[(2S)-2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-티엔-2- 일아세톡시 ]-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 f 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 180 mg, 78.3 % 였다.

용융점: 68.2 ~ 70.1℃

MS [M-Br]⁺ : 376

실시예 53

(3R)-1-(4-메틸 펜트 -3- 에닐 )-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 f 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 290 mg, 71.7% 였다.

용융점: 84℃

MS [M-Br]⁺ : 418

실시예 54

(3R)-1-알릴-3-[(2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2- 일아세톡시 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 c 및 a 에 따라 합성했다. 최종 단계의 수율은 230 mg, 85.2 % 였다.

용융점: 65.3 ~ 66.0℃

MS [M-Br]⁺ : 376

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: (부분입체 이성질체 혼합물 (3R,2R):(3R,2S) 72:28) 1.30-1.66 (m, 8 H), 1.67-2.05 (m, 4 H), 2.23 및 2.30 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.06-3.55 (m, 5 H), 3.74-4.03 (m, 3 H), 5.14 (m, 1 H), 5.53-5.68 (m, 2 H), 5.99 (m, 1 H), 6.18 및 6.19 (s, 1 H, OH), 7.00 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H).

실시예 55

(3R)-3-[(2S)-2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-티엔-2- 일아세톡시 ]-1-(2- 히드록시에틸 )- 1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 f 및 a 에 따라 합성했다. 생성물이 물에 의해 용출되는 역 크로마토그래피로 조 혼합물을 정제했다. 최종 단계의 수율은 148 mg, 66% 였다.

MS [M-Br]⁺: 380

실시예 56

(3R)-3-[(2S)-2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-티엔-2- 일아세톡시 ]-1-(3-히드록시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 f 및 a 에 따라 합성했다. 생성물이 물에 의해 용출되는 역 크로마토그래피로 조 혼합물을 정제했다. 최종 단계의 수율은 145 mg, 53% 였다.

MS [M-Br]⁺: 394

실시예 57

(3R)-3-[(2S)-2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-티엔-2- 일아세톡시 ]-1-(4- 히드록시부틸 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 f 및 a 에 따라 합성했다. 생성물이 물에 의해 용출되는 역 크로마토그래피로 조 혼합물을 정제했다. 최종 단계의 수율은 40 mg, 20% 였다.

MS [M-Br]⁺: 408

실시예 58

(3R)-3-[(2S)-2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-티엔-2- 일아세톡시 ]-1-[2-(2- 히드록시에톡시 )에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 f 및 a 에 따라 합성했다. 생성물이 물에 의해 용출되는 역 크로마토그래피로 조 혼합물을 정제했다. 최종 단계의 수율은 110 mg, 37% 였다.

MS [M-Br]⁺: 424

실시예 59

(3R)-3-[(2S)-2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-티엔-2- 일아세톡시 ]-1-(6- 히드록시헥실 )-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

표제 화합물을 방법 f 및 a 에 따라 합성했다. 생성물이 물에 의해 용출되는 역 크로마토그래피로 조 혼합물을 정제했다. 최종 단계의 수율은 90 mg, 35% 였다.

MS [M-Br]⁺: 436

하기 실시예는 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법을 설명한다.

실시예 60

약제학적 조성물의 제조: 정제

제형물:

본 발명의 화합물 5.0 mg

락토오스 113.6 mg

미정질 셀룰로오스 28.4 mg

경질(light) 무수 실리카 1.5 mg

마그네슘 스테아레이트 1.5 mg

혼합기 기계를 이용하여, 15 g 의 본 발명의 화합물을 340.8 g 의 락토오스 및 85.2 g 의 미정질 셀룰로오스와 혼합하였다. 상기 혼합물을 로울러 콤팩터(roller compactor)를 이용하여 압축 성형하여 박편과 같은 압축된 물질을 수득했다. 박편과 같은 압축된 물질을 해머 밀(hammer mill)을 이용해 분쇄하고 상기 분쇄된 물질을 20 메시 스크린을 통해 스크리닝했다. 4.5 g 분량의 경질 무수 실리카 및 4.5 g 의 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝된 물질에 첨가하고 혼합했다. 혼합 생성물을 직경이 7.5 mm 인 형판/펀치 시스템을 장착한 정제화 기계에 적용시켜 각각 150 mg 중량을 가진 3,000 개의 정제를 수득했다.

실시예 61

약제학적 조성물의 제조: 코팅된 정제

제형물:

본 발명의 화합물 5.0 mg

락토오스 95.2 mg

옥수수 전분 40.8 mg

폴리비닐피롤리돈 K25 7.5 mg

마그네슘 스테아레이트 1.5 mg

히드록시프로필셀룰로오스 2.3 mg

폴리에틸렌 글리콜 6000 0.4 mg

티타늄 디옥시드 1.1 mg

정제된 탈크 0.7 mg

유동층 과립기를 이용하여, 15 g 의 본 발명의 화합물을 285.6 g 의 락토오스 및 122.4 g 의 옥수수 전분과 혼합했다. 별도로, 22.5 g 의 폴리비닐피롤리돈을 127.5 g 의 수중에 용해시켜 결합 용액을 제조했다. 유동층 과립기를 이용하여, 상기 결합 용액을 상기 혼합물 상에 분무하여 과립제를 수득했다. 4.5 g 분량의 마그네슘 스테아레이트를 수득한 과립제에 첨가하여 혼합했다. 수득한 혼합물을 직경이 6.5 mm 인 형판/펀치 시스템을 장착한 정제화 기계에 적용시켜 각각 중량이 150 mg 인 3,000 개의 정제를 수득했다.

개별적으로, 72.6 g 의 수중에 2.1 g 의 정제된 탈크, 6.9 g 의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 1.2 g 의 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 3.3 g 의 티타늄 디옥시드를 현탁시켜 코팅 용액을 제조했다. High Coated 를 이용하여, 3,000 개의 상기에서 제조한 정제를 상기 코팅 용액으로 코팅하여 각각 중량이 154.5 mg 인 필름-코팅된 정제를 수득하였다.

실시예 62

약제학적 조성물의 제조: 액형 흡입제

제형물:

본 발명의 화합물 400 ㎍

생리적 식염수 1 ml

40 mg 분량의 본 발명의 화합물을 90 ml 의 생리적 식염수 중에 용해시키고, 상기 용액을 동일한 식염수액으로 총 부피가 100 ml 되도록 조절하고 1 ml 몫으로 1 ml 용량 앰풀에 배분한 후 115°에서 30 분간 멸균하여 액형 흡입제를 수득했다.

실시예 63

약제학적 조성물의 제조: 분말 흡입제

제형물:

본 발명의 화합물 200 ㎍

락토오스 4,000 ㎍

20 g 분량의 본 발명의 화합물을 400 g 의 락토오스와 균일하게 혼합하고, 200 mg 분량의 상기 혼합물을 분말 흡입제 생산용으로서의 분말 흡입기에 채웠다.

실시예 64

약제학적 조성물의 제조: 흡입 에어로졸

제형물:

본 발명의 화합물 200 ㎍

탈수 (무수) 에틸 알콜 USP 8,400 ㎍

1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFC-134A) 46,810 ㎍

활성 성분 농축물을 0.0480 g 의 본 발명의 화합물을 2.0160 g 의 에틸 알콜 중에 용해시켜 제조했다. 상기 농축물을 적절한 충전용 기구에 첨가했다. 상기 활성 성분 농축물을 에어로졸 용기에 분배하고, 상기 용기의 상부공간을 질소 또는 HFC-134A 증기 (퍼지 성분은 1 ppm 이상의 산소를 함유해서는 안된다)로 퍼지(purge)하고 밸브로 밀봉했다. 이어서, 11.2344 g 의 HFC-134A 추진체를 밀봉된 용기에 채워넣었다.

Claims

하기 화학식의 화합물:

[화학식 I]

[식 중,

B 는 수소 원자 또는 -R¹, -OR¹, 히드록시, -O(CO)R¹, 시아노 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릴로부터 선택된 기를 나타내고 (식 중, R¹ 은 수소 원자, 임의 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의 치환된 C₂ _-8알케닐 및 임의 치환된 C₃-C₈ 시클로알킬로 이루어진 기로부터 선택됨);

n 은 0 내지 4 의 정수이고;

A 는 -CH₂-, -CH=CR³-, -CR³=CH-, -CR³R⁴-, -O-, -CO-, -O-(CH₂)₂-O- 로부터 선택된 기를 나타내고(식 중, R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기를 나타냄);

m 은 0 내지 8 의 정수를 나타내고;

p 는 1 내지 2 의 정수를 나타내고;

아조니아비시클릭 고리에서 치환은, 비대칭 중심의 모든 가능한 입체 구조를 포함하는 2, 3 또는 4 위치에서 일어날 수 있으며;

D 는 하기로부터 선택된 기이고:

{식 중,

R⁵ 는 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐로부터 선택된 기를 나타내며, 상기 기는 하나 이상의 치환기 R_a로 임의 치환될 수 있고;

R⁶ 는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, C₃-C₈ 시클로알킬, C₃-C₈ 시클로알케닐, C₁ _-8 알킬, C₂ _-8 알케닐, C₂ _-8 알키닐, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 R_b로 임의 치환될 수 있으며;

R⁷ 은 수소 원자 또는 히드록실, 히드록시메틸 및 메틸로부터 선택된 기를 나타내고;

Q 는 단일 결합 또는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-, -O-CH₂-, -S-, -S-CH₂- 및 -CH=CH- 로부터 선택된 기를 나타내고;

R_a및R_b 는 독립적으로 할로겐 원자, 임의 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의 치환된 C_1-8 알콕시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, -COOR⁸, -NR⁸R⁹ 로부터 선택된 기를 나타내고 (식 중, R⁸ 및R⁹ 는 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬기를 나타냄);

y 는 0 내지 3 의 정수를 나타낸다};

X^- 는 1 가 또는 다가 산의 약제학적으로 허용가능한 음이온을 나타내고;

단, B-(CH₂)_n-A-(CH₂)_m- 기는 선형 C₁ _-4알킬기가 아니며, 더 나아가, 상기 화합물은 하기 중 하나도 아니다:

1-알릴옥시카르보닐메틸-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄; 및

1-카르복시메틸-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄].
제 1 항에 있어서, B 가 수소 원자, 히드록시기, 임의 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의 치환된 C₂ _-8 알케닐, 임의 치환된 C₃-C₈ 시클로알킬기 및 적어도 히드록시기로 치환된 비방향족 헤테로시클릴기로 이루어진 기로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서, 아조니아비시클로기가 질소 원자상에서 하기로부터 선택된 기로 치환된 화합물: 알릴, 4-메틸펜트-3-에닐, 이소프로필, 시클로프로필메틸, 이소부틸, 헵틸, 시클로헥실메틸, 3-시클로헥실프로필, 3,7-디메틸옥타-(E)-2,6-디에닐, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 2-에톡시에틸, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 옥시라닐메틸, 2-[1,3]디옥솔란-2-일에틸, 2-[2-(2-히드록시에톡시)-에톡시]에틸, 3-[1,3]디옥솔란-2-일프로필, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필, 4-에톡시카르보닐부틸, 4-아세톡시부틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 4-시아노부틸, 6-시아노헥실, 4,4,4-트리플루오로부틸, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필 및 4-(4-히드록시피페리딘-1-일)부틸.
제 3 항에 있어서, 아조니아비시클로기가 질소 원자 상에서 하기로부터 선택된 기로 치환된 화합물: 알릴, 4-메틸펜트-3-에닐, 이소프로필, 시클로프로필메틸, 이소부틸, 헵틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 4-에톡시카르보닐부틸, 4-아세톡시부틸, 3-시아노프로필 및 4-시아노부틸.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, p 가 2 인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 아조니아 비시클릭 고리에서 의 치환이 3 위치이고 비대칭 탄소의 모든 가능한 입체구조를 포함하는 화합물.
제 6 항에 있어서, 아조니아비시클릭기의 3-위치에서 탄소 원자가 R 입체구조를 갖는 화합물.
제 6 항에 있어서, 아조니아비시클릭기의 3 위치에서 탄소 원자가 S 입체구조를 갖는 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, D 가 화학식 (i) 의 기를 나타내고, R⁵ 가 비치환된 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴 또는 3-푸릴기를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, D 가 화학식 (i) 의 기를 나타내고, R⁶ 가 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴 또는 시클로펜틸기를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, D 가 화학식 (i) 의 기를 나타내고, -O-CO-C(R⁵)(R⁶)(R⁷) 기가 2,2-디티엔-2-일아세톡시, 2,2-디티엔-2-일프로피오닐옥시, 2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시, 2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2- 일아세톡시, 2-푸르-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시, 2-푸르-2-일-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시, (2^*)-2-히드록시-2,3-디페닐프로피오닐옥시, 2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4-엔오일옥시, (2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시 및 (2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시로부터 선택된 기를 나타내는 화합물.
제 11 항에 있어서, -O-CO-C(R⁵)(R⁶)(R⁷) 기가 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시; 2,2-디티엔-2-일아세톡시, 2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시, 2,2-디티엔-2-일프로피오닐옥시; 2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시, 2-푸르-2-일-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시 및 2-푸르-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시로부터 선택된 기를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, D 가 화학식 (ii) 의 기를 나타내고, D-COO- 기는 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시, 9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시, 9H-잔텐-9-카르보닐옥시, 9-메틸-9H-잔텐-9-카르보닐옥시, 9-히드록시-9H-잔텐-9-카르보닐옥시, 9,10-디히드로안트라센-9-카르보닐옥시 및 10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시로부터 선택된 기를 나타내는 화합물.
제 13 항에 있어서, D-COO- 기는 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시, 9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시, 9H-잔텐-9-카르보닐옥시, 9-메틸-9H-잔텐-9-카르보닐옥시 및 9-히드록시-9H-잔텐-9-카르보닐옥시로부터 선택된 기를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 로 치환된 탄소가 R 입체 구조를 갖는 화합물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 로 치환된 탄소가 S 입체구조를 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:

(3R)-1-알릴-3-(2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(2,2-디티엔-2-일프로피오닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-3-(2,2-디티엔-2-일프로피오닐옥시)-1-아조니아 비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-이소프로필-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-시클로프로필메틸-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-이소부틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-헵틸-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-시클로헥실메틸-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조나비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(3-시클로헥실프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-알릴-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(3,7-디메틸옥타-(E)-2,6-디에닐)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(2-히드록시에틸)-1-아조니 아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-히드록시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(4-히드록시부틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(2-에톡시에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일-아세톡시)-1-옥시라닐메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(2-[1,3]디옥솔란-2-일에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-{2-[2-(2-히드록시에톡시)-에톡시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(3-[1,3]디옥솔란-2-일프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(3-에톡시카르보닐프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)- 1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(4-에톡시카르보닐부틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(4-아세톡시부틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(3-시아노프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(4-시아노부틸)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-(6-시아노헥실)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-3-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트

(3R)-1-알릴-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(2-푸르-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(2-푸르-2-일-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(9-메틸-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2. 2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-헵틸-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-옥시라닐메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(2-[1,3]디옥솔란-2-일에틸)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-3-(9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(9-메틸-9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(9-히드록시-9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2. 2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(3-히드록시프로필)-3-(9-히드록시-9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-[(2^*)-2-히드록시-2,3-디페닐프로피오닐옥시]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2^*)-2-히드록시-2,3-디페닐프로피오닐옥시)]-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-(2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4-엔오일옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-3-(2-히드록시-2-티엔-2-일펜트-4-엔오일옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(4-메틸펜트-3-에닐)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-알릴-3-[(2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(2-히드록시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(3-히드록시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(4-히드록시부틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(6-히드록시헥실)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(5-히드록시펜틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)부틸]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-3-(9,10-디히드로안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(2-히드록시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(2-히드록시에틸)-3-(9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(2-히드록시에틸)-3-(9-히드록시-9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(2-히드록시에틸)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드

(3R)-1-(2-히드록시에틸)-3-(9-메틸-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.
하기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법으로, 하기 화학식 III 의 화합물의 아자비시클릭 고리의 질소 원자를 하기 화학식 II 의 알킬화제로 4 차화하는 것을 포함하는 방법:

[화학식 I]

[식 중, B, n, A, m, p 및 D 는 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다];

[화학식 III]

[식 중, p 및 D 는 상기에 정의된 바와 같다];

[화학식 II]

[식 중, B, n, A 및 m 은 상기에 정의된 바와 같고, W 는 이탈기를 나타낸다].
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합한 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 의한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
인간 또는 동물 신체 치료 방법에서 치료 용도의, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 19 항에 따른 약제학적 조성물.
호흡기, 비뇨기 또는 위장 질환 또는 장애 치료를 위한 약제 제조에서의, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 19 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 19 항에 따른 약제학적 조성물의 비독성 유효량을 투여하는 것을 포함하는 호흡기, 비뇨기 또는 위장 질환 또는 장애의 치료 방법.
동시적, 개별적 또는 연속적 사용을 위한 하기를 포함하는 배합 생성물:

(i) 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및

(ii) 호흡기, 비뇨기 또는 위장 장애 또는 질환 치료에 유효한 기타 화합물.
제 23 항에 있어서, 호흡기 질환 치료에서의 동시적, 개별적 또는 연속적 사용을 위한 하기를 포함하는 배합 생성물:

(i) 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및

(ii) β₂ 작용제, 스테로이드, 항알레르기성 약제, 포스포디에스테라아제 IV 저해제 및/또는 류코트리엔 D4 (LTD4) 길항제.