ES2239546A1 - Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados. - Google Patents
Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.Info
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Abstract
Nuevos ésteres de quinuclidina cuaternizados. Compuestos de fórmula I en los que los diferentes sustituyentes, radicales y sustituyentes tienen los valores indicados en la memoria. Asimismo, la invención describe un procedimiento de obtención de dichos compuestos. Por último, también se describen composiciones farmacéuticas que contengan los susodichos compuestos, así como combinaciones de los mismos con otros compuestos activos, que sean activos en el tratamiento de enfermedades o trastornos, principalmente, de índole respiratoria, urológica o gastrointestinal.
Description
Nuevos ésteres de quinuclidina cuaternizados.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
quinuclidina terapéuticamente útiles, a procedimientos para su
preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Las nuevas estructuras conforme a la invención
son agentes antimuscarínicos con un efecto potente y de duración
prolongada. En particular, estos compuestos muestran una elevada
afinidad por los receptores muscarínicos M3. Este subtipo de
receptor muscarínico está presente en glándulas y músculo liso y
media los efectos excitadores del sistema parasimpático sobre la
secreción glandular y sobre la contracción del músculo liso
visceral (Capítulo 6, Cholinergic Transmission, en H.P. Rang
et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New
York, 1995).
Por tanto, los antagonistas de M3 son conocidos
por su utilidad para tratar: enfermedades caracterizadas por un
aumento del tono parasimpático, por una excesiva secreción
glandular o por contracción del músculo liso (R.M. Eglen and S.S.
Hegde, (1997), Drug News Perspect.,
10(8):462-469).
Ejemplos de esta clase de enfermedades son
trastornos respiratorios tales como enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos y
rinitis; trastornos urológicos tales como incontinencia urinaria,
polaquiuria, vejiga neurogénica o inestable, cistitis con
citoespasmos y crónica; trastornos gastrointestinales tales como
síndrome del intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis
y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares tales como
bradicardia sinusal inducida por el nervio vago (Capítulo 7,
Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, en Goodman and
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10ª edición,
McGraw Hill, New York, 2001).
Los compuestos de la invención se pueden usar
solos o asociados con otros fármacos considerados corrientemente
eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, ésos
se pueden administrar combinados con agonistas \beta_{2},
esteroides, fármacos antialérgicos, inhibidores de fosfodiesterasa
IV y/o antagonistas del leucotrieno D4 (LTD4) para el uso
simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria. Los compuestos reivindicados son útiles en
el tratamiento de las enfermedades respiratorias detalladas
anteriormente asociados con agonistas \beta_{2}, esteroides,
fármacos antialérgicos o inhibidores de fosfodiesterasa IV.
Se han descrito en varias patentes compuestos con
estructuras relacionadas como agentes anticolinérgicos y/o
antiespamódicos.
Por ejemplo, el documento FR 2012964 describe
derivados de quinuclidinol de la fórmula
en la que R es H, OH o un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R^{1} es un grupo
fenilo o tienilo; y R^{2} es un grupo ciclohexilo, ciclopentilo o
tienilo, o, cuando R es H, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un grupo tricíclico de
fórmula:
en la que X es -O-, -S- o
-CH_{2}-,
o una de sus sales de adición de
ácidos o de amonio
cuaternario.
En la patente de Estados Unidos US 4.465.834 se
describe una clase de fármacos anticolinérgicos que tienen la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo
alifático carbocíclico o ramificado de 3 a 8 átomos de carbono (tal
como fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, cicloheptilo
e isopropilo), R^{2} es un grupo alifático lineal o ramificado
que contiene de 3 a 10 átomos de carbono con 1 ó 2 enlaces
olefínicos o acetilénicos, o es un grupo feniletinilo, estirilo o
etinilo, y R^{3} es un grupo alquilo o cíclico de 4 a 12 átomos
de carbono que contiene un nitrógeno amino terciario. Los
compuestos de la invención también se reivindican como cualquiera
de las formas de base libre o de las sales de adición de ácido o de
amonio cuaternario de los
mismos.
En la patente de Estados Unidos 4.843.074 se
describen productos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X = H, halógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi y R = morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperidinilo,
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decanilo,
4-(2,6-dimetilmorfolinilo),
4-cetopiperidinilo,
4-hidroxipiperidinilo, piperazinilo
4-sustituido. Se incluyen en la invención las sales
cuaternarias de haluro de alquilo inferior y las sales de adición
de ácidos farmacéuticamente
aceptables.
La patente de Estados Unidos 4.644.003 describe
ésteres de 3-quinuclidinol de ácidos glicólicos
alfa-disustituidos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en la que R es fenilo, no sustituido o sustituido
por hasta tres sustituyentes que incluyen alcoxi, halógeno, nitro,
amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y trifluorometilo; y
en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, cicloalquiloxialquilo,
haloalquilo o haloalquenilo.
En el documento WO 92/04346 se describen
compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la que X es fenilo (opcionalmente sustituido) o un
grupo tienilo y "Het" es (a) un grupo heterocíclico que
contiene nitrógeno de cinco miembros, (b) un grupo oxadiazolilo o
tiadiazolilo, o (c) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno
de seis miembros, y m es 1 ó 2. (En la citada publicación puede
encontrarse una descripción más
detallada).
En los documentos WO 01/04118 y WO 02/053564 se
describen compuestos azoniabicíclicos de estructura general
relacionada con los compuestos de la invención.
La presente invención proporciona nuevos
derivados éster de quinuclidina con potente actividad antagonista
en los receptores muscarínicos M3 que tienen la estructura química
descrita en la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B representa un átomo de
hidrógeno o un grupo seleccionado de -R^{1}, -OR^{1}, hidroxi,
-COOR^{1}, -CONR^{1}R^{2},
-OCOR^{1}, -SCOR^{1}, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR^{1}COOR^{2}, -NR^{1}CONR^{1}R^{2} y un grupo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos, estando
-OCOR^{1}, -SCOR^{1}, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR^{1}COOR^{2}, -NR^{1}CONR^{1}R^{2} y un grupo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos, estando
- R^{1} y R^{2} seleccionados independientemente del grupo formado por átomos de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido o R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-,
-CH=CR^{3}-, -CR^{3}=CH-, -CR^{3}R^{4}-, -CO-, -O-, -S-,
-SO-, -SO_{2}-, -NR^{3}- u
-O-(CR^{3}R^{4})_{q}-O-, representando
cada uno de R^{3} y R^{4} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o formando juntos un anillo
alicíclico;
m es un número entero de 0 a 8;
p es un número entero de 1 a 2
q es un número entero de 1 a 4
y la sustitución en el anillo azoniabicíclico
puede estar en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las
configuraciones posibles de los centros asimétricos;
D es un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{5} representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, pudiendo estar dicho grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R_{a};
- R^{6} representa un grupo seleccionado de 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, bencilo y feniletilo, pudiendo estar dicho grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R_{b};
- R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de hidroxilo, hidroximetilo y metilo;
- Q representa un enlace sencillo o un grupo seleccionado de -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- y -CH=CH-;
- R_{a} y R_{b} representan independientemente un grupo seleccionado de átomos de halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, hidroxilo, trifluorometilo, nitro, ciano, -COOR^{8}, -NR^{8}R^{9}, representando R^{8} y R^{9} independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior.
- y es un número entero de 0 a 3
X^{-} representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido mono o polivalente;
con la condición de que el grupo
B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-
no es un grupo alquilo C_{1-4} lineal.
Otros aspectos de la presente invención son: a)
un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula
(I), b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
respiratorias, urinarias y/o gastrointestinales; y d)
procedimientos de tratamiento de enfermedades respiratorias,
urinarias y/o gastrointestinales, comprendiendo los citados
procedimientos la administración de los compuestos de la invención
a un sujeto que necesite el tratamiento.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquilo inferior incluye radicales lineales o ramificados
opcionalmente sustituidos de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más
preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo y tercbutilo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, isopentilo,
1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo o
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, trifluorometilo e
iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquenilo inferior incluye radicales mono o poliinsaturados
lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen de 2 a
8, preferiblemente de 2 a 6 y, más preferiblemente de 2 a 4 átomos
de carbono. En particular, se prefiere que los radicales alquenilo
sean mono o diinsaturados.
Ejemplos incluyen radicales vinilo, alilo,
1-propenilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo y
4-pentenilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquinilo inferior incluye radicales mono o poliinsaturados
lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen de 2 a
8, preferiblemente de 2 a 6 y, más preferiblemente de 2 a 4 átomos
de carbono. En particular, se prefiere que los radicales alquinilo
sean mono o diinsaturados.
Ejemplos incluyen radicales
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo y
3-butinilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alcoxi inferior incluye radicales que contienen oxígeno
lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen cada
uno porciones alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente
de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, secbutoxi, t-butoxi,
trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi,
2-hidroxietoxi o
2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término cicloalquilo incluye radicales carbocíclicos saturados y, a
no ser que se especifique de otro modo, un radical cicloalquilo
tiene de forma típica de 3 a 7 átomos de carbono.
Un radical cicloalquilo está de forma típica no
sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o distintos. Cuando un radical cicloalquilo tiene 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
distintos.
Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Preferiblemente es
ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término cicloalquenilo incluye radicales carbocíclicos parcialmente
insaturados y, a no ser que se indique de otro modo, un radical
cicloalquenilo, tiene de forma típica de 3 a 7 átomos de
carbono.
Un radical cicloalquenilo de forma típica no está
sustituido o está sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden
ser iguales o distintos. Cuando un radical cicloalquenilo tiene 2 o
más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
distintos.
Ejemplos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo y cicloheptenilo. Preferiblemente es ciclopentenilo o
ciclohexenilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término radical heterociclilo incluye de forma típica un anillo
carbocíclico C_{3}-C_{10} saturado o insaturado
no aromático, tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros en el que uno
o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono,
preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono están reemplazados
por un heteroátomo seleccionado de N, O y S, excluyéndose el grupo
benzo[1,3]dioxolilo. Se prefieren los radicales
heterociclilo saturados. Un radical heterocíclico puede ser un
anillo único o dos o más anillos condensados en los que al menos un
anillo contenga un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo
tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
distintos.
De forma típica, un radical heterociclilo no está
sustituido o está sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden
ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos alquilo que tienen de 1 a
4 átomos de carbono y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Cuando un radical heterociclilo tiene 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
distintos.
Ejemplos de radicales heterocíclicos no
aromáticos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, quinuclidinilo, imidazolidinilo, oxiranilo y
azaridinilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo o
yodo, de forma típica un átomo de flúor, cloro o bromo, lo más
preferible, cloro o flúor.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término ácido mono- o polivalente incluye ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyendo ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico,
yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos
cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, benzoico, fórmico, acético, trifluoroacético,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o
p-toluenosulfónico.
Cuando los compuestos de la presente invención
contienen uno o más centros quirales, están incluidas todas las
configuraciones del centro quiral y en particular, están dentro del
alcance de la presente invención los enantiómeros o
diastereoisómeros derivados de las diversas configuraciones.
Ejemplos no limitantes de los centros quirales que pueden estar
presentes en los compuestos de la presente invención son el átomo
de nitrógeno cuaternario del anillo azoniabiciclico, el átomo de
carbono en el anillo azoniabicíclico al que está unido el grupo
D-COO- y el átomo de carbono a través del cual está
unido el grupo D al grupo éster.
En una realización de la presente invención,
compuestos preferidos son los de fórmula (I) en la que B representa
un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de -R^{1},
-OR^{1}, hidroxi, -O(CO)R^{1}, ciano y
heterociclilo no-aromático, opcionalmente
sustituido que contiene uno o más heteroátomos, seleccionándose
R^{1} del grupo formado por átomos de hidrógeno, alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente
sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido.
Con preferencia, B se selecciona del grupo
formado por átomos de hidrógeno, grupos hidroxi, alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente
sustituido, grupos cicloalquilo C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituidos y grupos heterociclilo no aromáticos
sustituidos por al menos un grupo hidroxi.
En otra realización de la presente invención,
compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que A
representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-, -CH=CR^{3}-,
-CR^{3}=CH-, -CR^{3}R^{4}-, -O-, -CO- y
-O-(CH_{2})_{2}-O-, representando cada
uno de R^{3} y R^{4} independientemente un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo inferior.
En otra realización más de la presente invención
el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno con
un grupo seleccionado de alilo,
4-metilpent-3-enilo,
isopropilo, ciclopropilmetilo, isobutilo, heptilo,
ciclohexilmetilo, 3-ciclohexilpropilo,
3,7-dimetilocta-(E)-2,6-dienilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo,
6-hidroxihexilo, 2-etoxietilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo, oxiranilmetilo,
2-[1,3]dioxolan-2-iletilo,
2-[2-(2-hidroxietoxi)-etoxi]etilo,
3-[1,3]dioxolan-2-ilpropilo,
2-etoxicarboniletilo,
3-etoxicarbonilpropilo,
4-etoxicarbonilbutilo,
4-acetoxibutilo,
3-acetilsulfanilpropilo,
2-carbamoiletilo, 2-cianoetilo,
3-cianopropilo, 4-cianobutilo,
6-cianohexilo,
4,4,4-trifluorobutilo,
3-(4-hidroxipiperidinl-il)propilo
y
4-(4-hidroxipiperidinl-il)butilo.
Más preferiblemente, el grupo azoniabiciclo está sustituido en el
átomo de nitrógeno con un grupo seleccionado de afilo,
4-metilpent-3-enilo,
isopropilo, ciclopropilmetilo, isobutilo, heptilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo,
6-hidroxihexilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
4-etoxicarbonilbutilo,
4-acetoxibutilo, 3-cianopropilo y
4-cianobutilo.
En otra realización de la presente invención, p
es un número entero de 1 a 2.
En otra realización más de la presente invención,
la sustitución en el anillo azoniabiciclico está en la posición 3 e
incluye todas las posibles configuraciones del carbono asimétrico.
Más preferiblemente, la configuración del carbono 3 en el anillo
azoniabiciclico tiene configuración R.
En otra realización de la presente invención,
R^{5} representa un grupo fenilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo o
3-furilo no sustituidos.
En otra realización de la presente invención
R^{6} representa un grupo 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo,
3-furilo o ciclopentilo.
En otra realización más de la presente invención,
el grupo de fórmula -O-CO-
C(R^{5})(R^{6})(R^{7}) representa un grupo seleccionado
de
2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2,2-ditien-2-ilpropioniloxi,
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi,
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi,
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi,
(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi,
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi,
(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
y
(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi.
Lo más preferible, el grupo
-O-CO-C(R^{5})(R^{6})(R^{7})
representa un grupo seleccionado de 2-
ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi;
2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2,2-ditien-2-ilpropioniloxi;
2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi,
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
y
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi.
En otra realización más de la presente invención,
el grupo de fórmula D-COO- representa un grupo
seleccionado de
9-metil-9H-fluoreno-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi,
9H-xanteno-9-carboniloxi,
9-metil-9H-xanteno-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboniloxi,
9,10-dihidroantraceno-9-carboniloxi
y
10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-carboniloxi.
Lo más preferible, el grupo de fórmula
D-COO-representa un grupo
seleccionado de
9-metil-9H-fluoreno-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi,
9H-xanteno-9-carboniloxi,
9-metil-9H-xanteno-9-carboniloxi
y
9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboniloxi.
En otra realización de la presente invención, el
carbono sustituido por R^{5}, R^{6} y R^{7} tiene
configuración R.
En otra realización de la presente invención, el
carbono sustituido por R^{5}, R^{6} y R^{7} tiene
configuración S.
Se pretende que los siguientes compuestos
ilustren, aunque sin limitar, el alcance de la presente
invención:
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-isopropil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-ciclopropilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-isobutil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-heptil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-ciclohexilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-ciclohexilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3,7-dimetilocta-(E)-2,6-dienil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-hidroxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-hidroxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-hidroxibutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-etoxietil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Cloruro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-il-acetoxi)-1-oxiranilmetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(2-[1,3]dioxolan-2-iletil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-{2-[2-(2-hidroxietoxi)-etoxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-[1,3]dioxolan-2-ilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-etoxicarbonilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-etoxicarbonilbutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-acetoxibutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-acetilsulfanilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(2-carbamoiletil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-cianopropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-cianobutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(6-cianohexil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-metil-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-heptil-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-oxiranilmetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-[1,3]dioxolan-2-iletil)-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-metil-9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(3-hidroxipropil)-3-(9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(10,11-dihidro-5H-ibenzo[a,d]ciclohepteno-5-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi)]-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alit-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alit-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-atil-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-hidroxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-hidroxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-hidroxibutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(6-hidroxihexil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(5-hidroxipentil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[4-(4-hidroxipiperidin-1-iI)butil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9,10-dihidroantraceno-9-carboniloxi)-1-(2-hidroxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9-metil-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(* Configuración no asignada)
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona procedimientos para preparar compuestos de fórmula
(I).
Los nuevos derivados de amonio cuaternario de
fórmula general (I) se pueden preparar, como se ilustra por el
esquema siguiente, por reacción de un agente alquilante de fórmula
(II) con compuestos de fórmula general (III) usando dos métodos
posibles (a) o (b), descritos con detalle en la sección
experimental. El método (b) conlleva el uso de técnicas de
extracción en fase sólida que permiten la preparación paralela de
varios compuestos.
En la fórmula (II), W representa cualquier grupo
saliente adecuado, preferiblemente un grupo X^{-} como se ha
definido antes para los compuestos de fórmula general (I). Cuando W
es un grupo saliente distinto de X^{-}, la sal de amonio
cuaternario de fórmula (I) se produce a partir del producto del
método (a) o (b) por una reacción de intercambio según métodos
convencionales para reemplazar el anión W^{-} por el anión
deseado X^{-}.
Los compuestos de fórmula general (II) que no
están disponibles de forma comercial se pueden preparar según
métodos convencionales. Por ejemplo, algunos ejemplos de compuestos
de fórmula (II) en la que A = -O-, -S-, -NR^{3}-, se pueden
obtener por reacción del alcohol, tiol o derivado amina
correspondiente, o su sal sódica o potásica, con un agente
alquilante de fórmula general
Y-(CH_{2})_{m}-W, en la que W es como se
ha definido antes; lo más preferible W es un átomo de halógeno e Y
es un átomo de halógeno o un éster sulfonato. En otros ejemplos,
los compuestos de fórmula general (II) se pueden sintetizar a
partir del derivado alcohol correspondiente de fórmula general (IV)
por métodos conocidos en la técnica.
(IV)B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-OH
Los compuestos de fórmula (I) y (III) pueden
tener uno o más carbonos asimétricos. También se incluyen dentro
del alcance de la presente invención todos los posibles
estereoisómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros. Los
diastereoisómeros de los compuestos se pueden separar por métodos
convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar por tres métodos diferentes (c), (d) y (e) que se
describen en el siguiente esquema y se detallan en la sección
experimental.
En los compuestos de fórmula (VI) descritos en el
método (c), R^{10} es un grupo alquilo inferior.
Los siguientes compuestos de Fórmula (V) se
describen en la bibliografía:
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.1]heptano,
descrito en el documento WO 93/15080
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
descrito en Grob, C.A. et. al. Helv. Chim. Acta
(1958), 41, 1184-1190
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
o
(3S)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
descrito en Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16,
281-283 y disponible de forma comercial de CU Chemie
Uetikon GmbH.
Algunos compuestos de fórmula general (III) en
los que D es un grupo de fórmula i), R^{5} y R^{6} son como se
han descrito antes y R^{7} es un grupo hidroxi, también se pueden
preparar a partir de ésteres glioxalato de fórmula general (VII)
por reacción con el derivado organometálico correspondiente como se
describe en el siguiente esquema y se detalla en la sección
experimental (método (f)).
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden
preparar a partir de los ácidos glioxílicos correspondientes
siguiendo los métodos convencionales (c), (d) y (e) o como se
describe en los documentos WO 01/04118 y WO 92/04346.
Como se describe en el esquema siguiente, los
compuestos de fórmula (III) en los que R^{7} es un grupo
-CH_{2}OH se pueden preparar también a partir del compuesto
correspondiente de fórmula (III), en la que R^{7} es un átomo de
H, por reacción con formaldehído en condiciones básicas (véase el
método (g)). (documentos WO 93/06098 y WO 02/053564).
Las estructuras de los compuestos preparados se
confirmaron por RMN de ^{1}H y MS (Espectro de masas). Las RMN se
registraron usando un aparato Varian a 300 MHz y los
desplazamientos químicos se expresan como partes por millón
(\delta) desde el tetrametilsilano de referencia interno. Su
pureza se determinó por HPLC, usando cromatografía de fase inversa
en un aparato Waters. Los iones moleculares se obtuvieron por
espectrometría de masas con ionización por electronebulización en
un aparato Hewlett Packard.
Las rotaciones ópticas se determinaron usando un
polarímetro PERKIN-ELMER 241 MC.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero
no limitar los procedimientos experimentales que se han descrito
hasta ahora.
Método
(a)
Se disolvieron en 4 ml de acetonitrilo y 5 ml de
CHCl_{3} 250 mg (0,75 mmol) del éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboxílico
(Intermedio I-3). A esta solución se añadieron 0,59
ml 0,67, 3,75 mmol) de 1-bromoheptano. Después de
agitar durante 72 horas a temperatura ambiente y en atmósfera de
nitrógeno, se evaporaron los disolventes. Se añadió éter y se agitó
la mezcla. El sólido obtenido se lavó varias veces con éter y se
filtró. El rendimiento fue 330 mg (85,5%) del compuesto del
epígrafe.
p.f.: 214,9-216,6°C
MS [M-Br]^{+}: 434
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,88 (t, 3 H),
1,12-1,70 (m, 12 H), 1,70-1,93 (m,
2 H), 2,04 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,96-3,18 (m, 3
H), 3,18-3,48 (m, 3 H), 3,77 (m, 1 H), 5,01 (m, 1
H), 6,84 (s, 1 H, OH), 7,34 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,61 (m, 2 H),
7,84 (d, 2 H).
Se disolvieron en 10 ml de acetonitrilo y 15 ml
de CHCl_{3} 0,5 g (0,0015 mol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboxílico
(Intermedio I-3). A esta solución se añadieron 1,02
ml (1,37 g, 0,0075 mol) de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas.
Después de este tiempo se añadió una nueva porción (0,2 ml, 0,27 g,
0,0015 mol) de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
Después de este tiempo se evaporaron los disolventes. Se añadió
éter y la mezcla se agitó para obtener un sólido, se extrajo el
disolvente y se añadió más éter. Este procedimiento se repitió
varias veces con el fin de eliminar el agente alquilante residual.
Finalmente, se filtró la suspensión y se lavó el sólido obtenido con
éter y se secó. El rendimiento fue de 610 mg (78,2%) del compuesto
del epígrafe.
p.f.: 194°C
MS [M-Br]^{+}: 438
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (m, 1 H), 1,64 (m,
1 H), 1,85 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H),
3,18-3,28 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H),
3,30-3,60 (m, 9 H), 3,73 (m, 2 H), 3,88 (m, 1 H),
5,00 (m, 1 H), 6,83 (s, 1 H, OH), 7,35 (m, 2 H), 7,45 (m, 2
I-I), 7,61 (m, 2 H), 7,83 (d, 2 H).
Se disolvieron en 15 ml de THF 1,05 g (3 mmol) de
éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilico
del ácido
9-metil-9H-xanteno-9-carboxílico
y se añadieron 0,544 g (4,5 mmol) de
3-bromoprop-1-eno
(bromuro de alilo). La mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas y
se dejó agitando a temperatura ambiente durante 15 horas. Después
de este tiempo, se concentró el disolvente hasta ¼ parte del
volumen inicial. Se añadió éter y la mezcla se agitó durante 20
minutos hasta obtener un sólido, se extrajo el disolvente y se
añadió más éter. Este procedimiento se repitió varias veces con el
fin de eliminar el agente alquilante residual. Finalmente, la
suspensión se filtró y el sólido obtenido se lavó con éter y se
secó. El rendimiento fue 1,04 g (73,8%) del compuesto del
epígrafe.
p.f.: 64,3-67,8°C
MS [M-Br]^{+}: 390
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,35 (m, 1 H), 1,65 (m,
1 H), 1,73-1,91 (m, 2 H), 1,89 (s, 3 H), 2,11 (m, 1
H), 2,75 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,15-3,45 (m, 3
H), 3,70-3,90 (m, 3 H), 5,03 (m, 1 H),
5,50-5,65 (m, 2 H), 5,86 (m, 1 H),
7,12-7,19 (m, 4 H), 7,35 (m, 2 H), 7,42 (m, 2
H).
Método
(b)
Se disolvieron en 0,7 ml de DMSO 60 mg (0,17
mmol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético.
A esta solución se añadieron 161 mg (0,128 ml, 0,85 mmol) de
7-bromoheptanonitrilo disuelto en 0,3 ml de DMSO.
Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la
mezcla se purificó por extracción en fase sólida con un cartucho de
intercambio iónico Mega Bond Elut, previamente acondicionado a pH =
7,5 con tampón NaH_{2}PO_{4} 0,1 M. La mezcla de reacción se
aplicó al cartucho y se lavó primero con 2 ml de DMSO y luego tres
veces con 5 ml de CH_{3}CN, aclarando todos los materiales de
partida. El derivado de amonio eluyó con 5 ml de solución de TFA
0,03 M en CH_{3}CN:CHCl_{3} (2:1). Esta solución se neutralizó
con 300 mg de poli(4-vinilpiridina), se
filtró y se evaporó hasta sequedad. El rendimiento fue 19,1 mg
(19,6%) del compuesto del
epígrafe.
epígrafe.
MS [M-CF3COO]^{+}:
459
Método
(c)
Se pueden preparar derivados éster metilo de
fórmula general (VI) por métodos convencionales de esterificación a
partir del ácido carboxílico correspondiente o según procedimientos
descritos en la bibliografía: documento FR 2012964; Larsson,
L. et al., Acta Pharm, Suec. (1974), 11 (3),
304-308; Nyberg, K. et al., Acta
Chem. Scand. (1970), 24, 1590-1596;
Cohen, V.I. et al., J. Pharm. Sciences
(1992), 81, 326-329; documento WO 01/04118,
documento WO 02/053564 y las referencias citadas en los mismos.
Intermedio
I-1
Se disolvieron en 40 ml de tolueno 1,67 g (0,007
mol) de éster metílico del ácido
2,2-ditien-2-ilacético.
A esta solución se añadieron 1,04 g (0,0082 mol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 0,14 g (0,0035 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral).
La mezcla se llevó a reflujo durante 10 minutos y, después de este
tiempo, se llevó a reflujo con eliminación continua del destilado
con sustitución por tolueno nuevo cuando fuera necesario durante
dos horas. La mezcla fría se extrajo con ácido clorhídrico 2N, la
fase acuosa se lavó con acetato de etilo, se basificó con
K_{2}CO_{3} y se extrajo con CHCl_{3}. La fase orgánica se
lavó con un pequeño volumen de agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se evaporó. El aceite obtenido (2 g) se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5. Las fracciones apropiadas se
reunieron y evaporaron obteniendo el producto del epígrafe como un
aceite (0,82 g, 35%).
Este producto se solidificó por formación de la
sal fumarato. Se trató una porción de 0,43 g (0,00128 mol) del
aceite obtenido (base libre) con ácido fumárico en acetona/éter
dietílico obteniendo un sólido que se filtró y se lavó con éter. El
rendimiento fue 0,44 g de la sal fumarato.
Sal fumarato del éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2,2-ditien-2-ilacético:
p.f.:122°C
MS [M base libre+l]^{+}: 334
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (m, 1 H), 1,64 (m,
3 H), 2,03 (m, 1 H), 2,62-2,98 (m, 5 H), 3,30 (m, 1
H), 4,89 (m, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 6,54 (s, 2 H), 7,01 (m, 2 H),
7,09 (m, 2 H), 7,48 (m, 2 H).
El éster metílico del ácido
2,2-ditien-2-ilacético
se preparó por reducción del éster metílico del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
siguiendo el método descrito en F. Leonard; I. Ehranthal, J. Am.
Chem. Soc, Vol 73, páginas 2216-2218, (1951).
Intermedio
I-2
Se disolvieron en 25 ml de tolueno 0,86 g (0,0034
mol) de éster metílico del ácido
2,2-ditien-2-ilpropiónico.
A esta solución se añadieron 0,51 g (0,004 mol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 0,055 g (0,0014 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite
mineral). La mezcla se llevó a reflujo durante 10 minutos y,
después de este tiempo, se llevó a reflujo con eliminación continua
de destilado y con sustitución por tolueno nuevo cuando fuera
necesario cada 1,5 horas. La mezcla fría se extrajo con ácido
clorhídrico 2N, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo, se
basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CHCl_{3}. La fase
orgánica se lavó con un pequeño volumen de agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento fue 1,11 g del
producto del epígrafe como un aceite (94,07%).
GC/MS [M]^{+}: 347
Este producto solidificó por formación de la sal
oxalato: se trataron 0,25 g de la base libre (0,00072 mol) con
ácido oxálico (0,065 g, 0,00072 mol) en acetona/éter dietílico. Se
obtuvo un sólido que se filtró y se lavó con éter. El rendimiento
fue 0,25 g (79,4%).
Sal oxalato del éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2,2-ditien-2-ilpropiónico:
p.f.: 126,7-128,6°C
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,61 (m, 2 H), 1,83 (m,
2 H), 2,08 (s, 3 H), 2,19 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H),
2,95-3,28 (m, 4 H), 3,61 (m, 1 H), 5,09 (m, 1 H),
7,01 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 7,51 (m, 2 H), 9,15 (s ancho, 2
H).
El éster metílico del ácido
2,2-ditien-2-ilpropiónico
se preparó por el método convencional de esterificación a partir de
ácido
2,2-ditien-2-ilpropiónico,
preparado como se describe en M. Sy et al; Bull. Soc. Chim.
Fr.; Vol 7, 2609-2611, (1957).
Intermedio
I-3
Se disolvió en 25 ml de tolueno 1,0 g (0,0042
mol) de éster metílico del ácido
9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboxílico.
A esta solución se añadieron 0,67 g (0,0053 mol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 0,064 g (0,0016 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite
mineral). La mezcla se llevó a reflujo durante 15 minutos y,
después de este tiempo, se llevó a reflujo con eliminación continua
de destilado y con sustitución con tolueno nuevo cuando era
necesario durante 1,5 horas. La mezcla fría se extrajo con HCl 2N,
se lavó la fase acuosa con éter dietílico, se basificó con
K_{2}CO_{3} y se extrajo con CHCl_{3}. La fase orgánica se
lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El
sólido obtenido se trató con éter dietílico y se filtró. El producto
obtenido se recristalizó en una mezcla de CHCl_{3}/éter
diisopropílico, se filtró y se lavó con éter diisopropílico. El
rendimiento fue de 0,75 g del producto del epígrafe. (53,2%).
p.f.: 217°C
MS [M+1]^{+}: 336
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,00 (m, 2 H),
1,25-1,50 (m, 2 H), 1,60 (m, 1 H),
2,0-2,16 (m, 2 H), 2,37-2,56 (m, 3
H), 2,91 (m, 1 H), 4,57 (m, 1 H), 6,74 (s ancho, 1 H, OH), 7,31 (m,
2 H), 7,42 (m, 2 H), 7,51 (m, 2 H), 7,81 (m, 2 H).
Se preparó éster metílico del ácido
9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboxílico
a partir de ácido
9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboxílico
(disponible de forma comercial) usando un método convencional de
esterificación.
Los siguientes compuestos de fórmula (III)
también se han preparado según el método (c):
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacético,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9-metil-9H-fluoreno-9-carboxílico,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9-metil-9H-xanteno-9-carboxílico,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboxílico,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoico,
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético,
y
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético.
(los dos últimos compuestos también se han
preparado por el método (f)).
Método
(d)
Intermedio
I-4
Se disolvieron en 40 ml de CHCl_{3} (exento de
etanol) 2,15 g of ácido
10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-carboxílico
(9,0 mmol). La solución se enfrió hasta 0°C y se añadieron, gota a
gota 0,86 ml de cloruro de oxalilo (9,9 mmol) y una gota de DMF. La
mezcla se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente.
Después de una hora a esta temperatura, se evaporaron los
disolventes y el residuo se disolvió en CHCl_{3} y se evaporó de
nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces. El aceite obtenido
se disolvió en 20 ml de tolueno y se añadió a una solución de 1,26
g (9,9 mmol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
en 40 ml de tolueno caliente. La mezcla de reacción se llevó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla se extrajo
con HCl 2 N. La fase acuosa se basificó con K_{2}CO_{3} y se
extrajo con CHCl_{3}. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 95:5:0,5). El rendimiento fue 1,5 g
(48%) del producto del epígrafe.
p.f.: 112-113°C
CG/MS [M]^{+}: 347
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,10-1,35 (m, 2 H), 1,40-1,52
(m, 1 H), 1,52-1,68 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H),
2,40-2,60 (m, 2 H), 2,60-2,77 (m, 3
H), 2,83-2,96 (m, 2 H), 3,07-3,19
(m, 1 H), 3,25-3,40 (m, 2 H), 4,80 (m, 2 H),
7,10-7,30 (m, 8 H).
El ácido
10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-carboxílico
se preparó como se describe en Kumazawa T. et al., J. Med.
Chem., (1994), 37, 804-810.
Los siguientes compuestos de fórmula (III) se han
preparado también según el método (d) a partir del ácido
carboxílico correspondiente:
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
9H-Xanteno-9-carboxílico.
Método
(e)
Intermedio
I-5
Se disolvieron en 9 ml de DMF 660 mg (0,00282
mol) de ácido
(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético
(obtenido como se describe en el documento WO 02/053564). Se agitó
esta solución a temperatura ambiente y se añadieron 548 mg (0,00338
mol) de 1,1'-carbonildiimidazol. La reacción se
controló por TLC (CHCl_{3}/MeOH/AcOH 70:30:2) después de la
formación de imidazol. Después de 1 hora se completó la reacción.
La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadieron 394 mg
(0,0031 mol) de
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 104 mg (0,00259 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral.
Después de 44 horas de agitación a temperatura ambiente, se trató
la mezcla de reacción con agua y se extrajo tres veces con éter
dietílico. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera
y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con CHCl_{3} a CHCl_{3}/MeOH 15:1. El
rendimiento fue 300 mg (31%) del producto del epígrafe.
[\alpha]^{22}_{D}= -27,6° (c=1,
CHCl_{3})
MS: [M+1]^{+}: 344
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,0-1,55 (m, 7H), 1,55-1,75
(m, 2H), 1,75-1,85 (m, 1H),
1,85-2,05 (m, 6H), 2,10-2,22 (m,
1H), 2,90-3,10 (m, 6H), 3,60-3,80
(s ancho, 1H, OH), 7,20-7,40 (m, 3H),
7,57-7,67 (m, 2H).
Método
(f)
Intermedio
I-6
Se añadió cloruro de bencil magnesio, 0,00386 mol
(1,93 ml de una solución 2M en THF), a una solución de 1 g (0,00385
mol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-
3-ílico del ácido
2-oxo-2-fenilacético,
disuelto en 8 ml de THF, a -70°C en un atmósfera de N_{2}. La
mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y luego se
calentó hasta temperatura ambiente y se diluyó con 4 ml más de THF.
Después de una hora, la mezcla se trató con solución de
K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo dos veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas se reunieron y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente, se repartió el
aceite obtenido entre HCl 2N y éter etílico. La fase acuosa se
basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CHCl_{3}. La
solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se evaporó el disolvente dando 1,2 g de un aceite. Este proceso
de reacción se reprodujo partiendo de 2 g (0,0077 mol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-oxo-2-fenilacético
y 0,0077 mol de cloruro de bencil magnesio (3,85 ml de una solución
2M en THF), obteniendo 2,91 g del aceite final.
La cantidad total de producto (4,11 g) se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con
CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 99:1:0,1 \rightarrow 95:5:0,5. Las
fracciones apropiadas se reunieron dando 1,86 g de un producto puro
como una mezcla sólida de diastereoisómeros I-6a y
I-6b, que se separaron por maceración usando éter
dietilico/éter diisopropílico.
Intermedio
I-6a
Se trataron 1,86 g de la mezcla de
diastereoisómeros (I-6) con una mezcla de éter
dietilico/éter diisopropílico y se filtró dando un sólido
identificado como un diastereoisómero puro.
El rendimiento fue 0,87 g (42,6% tomando como
base el isómero aislado),
p.f.: 132°C.
MS [M+1]^{+}: 352
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,30-1,60 (m, 2 H), 1,60-1,90
(m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 2,20-2,35 (m, 1 H),
2,50-2,90 (m, 4 H), 3,0-3,15 (m, 1
H), 3,25 y 3,60 (dd, 2 H), 3,70 (s ancho, 1 H, OH),
4,70-4,80 (m, 1 H), 7,15-7,45 (m, 8
H), 7,65-7,75 (m, 2 H).
Intermedio
I-6b
Se enriquecieron las aguas madres de la
filtración del primer diastereoisómero en el segundo
diastereoisómero. Después de evaporar los disolventes, se trataron
0,55 g del residuo con éter dietílico y se filtró dando un sólido
identificado como el segundo diastereoisómero puro.
El rendimiento fue 0,23 g (11,2% tomando como
base el isómero aislado),
p.f.: 107°C.
MS [M+1]^{+}: 352
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,35 (m, 1 H), 1,35-1,55
(m, 2 H), 1,55-1,70 (m, 1 H),
1,80-1,95 (m, 1 H), 2,55-2,90 (m, 5
H), 3,10-3,20 (m, 1 H), 3,25 y 3,60 (dd, 2 H), 3,80
(s ancho., 1 H, OH), 4,65-4,80 (m, 1 H),
7,20-7,50 (m, 8 H), 7,65-7,75 (m, 2
H).
((*): Configuración no asignada, se pueden
obtener cualquiera de los isómeros (2R)- o (2S)- de los compuestos
anteriores)
\newpage
Se preparó éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-oxo-2-fenilacético
como se describe en el documento WO 92/04346.
Los siguientes compuestos de fórmula (III)
también se han preparado siguiendo el método (f):
éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético,
éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético
(compuestos también preparados por el método (c)),
y
éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacético.
Se podrán preparar como se describe en las
siguientes referencia a otros ácidos carboxílicos de fórmula
D-C(O)OH, cuya preparación (o la
síntesis de sus derivados éster metílico, cloruro o imidazol) no se
ha descrito en los métodos (c), (d), (e), y que no están
disponibles de forma comercial:
Documento FR 2012964
M.A. Davis et al; J. Med.
Chem. (1963), 6, 513-516.
T. Kumazawa et al; J.Med.
Chem, (1994), 37(6), 804-810.
M.A. Davis et al; J. Med.
Chem., (1964), Vol(7), 88-94.
Sestanj, K; Can. J. Chem.,
(1971), 49, 664-665.
Burtner, R.; J. Am. Chem. Soc.,
(1943), 65, 1582-1585
Heacock R.A. et al; Ann. Appl.
Biol., (1958), 46(3), 352-365.
Rigaudy J. et al; Bull. Soc.
Chim. France, (1959), 638-43.
Ueda I. et al; Bull. Chem.
Soc. Jpn; (1975), 48 (8), 2306-2309.
E.L. May et al.; J. Am. Chem.
Soc., (1948), 70, 1077-9.
G.W. Moersch et al;
Synthesis, (1971), 647-648;
A. Waldemar et al; J.Org.
Chem., (1977), Vol 42 (1), 38-40.
Documentos WO 01/04118 y WO 02/053564.
También se incluyen dentro del alcance de la
presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden, como
ingrediente activo, al menos un derivado de quinuclidina de fórmula
general (I) asociado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Con preferencia, la composición puede estar constituida
por una forma adecuada para administración oral.
El vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable que se mezcla con el compuesto o compuestos activos,
formando la composición de esta invención, son conocidos per
se y los excipientes reales usados dependen, entre otros, del
método deseado de administración de la composición.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente a administración oral. En este caso, la composición
para administración oral puede adoptar la forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos de película, líquido para inhalación, polvo
para inhalación y aerosol para inhalación; conteniendo todos uno o
más compuestos de la invención; tales preparaciones pueden
prepararse por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en las
preparaciones de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos
y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes, en caso de que se desee. Los
comprimidos o comprimidos con recubrimiento pelicular pueden
contener convenientemente de 1 a 500 mg, preferiblemente, de 5 a 300
mg de ingrediente activo. Las composiciones para inhalación pueden
contener de 1 \mug y 1,000 \mug, preferiblemente de 10 \mug a
800 \mug de ingrediente activo. En terapia de seres humanos, la
dosis de compuesto de fórmula general (I) depende del efecto y
duración deseados de tratamiento; las dosis para adultos varían por
lo general de 3 mg a 300 mg por día como comprimidos y de 10 \mug
a 800 \mug por día como composición para inhalación.
Los resultados sobre la unión a receptores
muscarínicos humanos y en el ensayo de broncoespasmo en cobayos, se
obtuvieron como se describe a continuación.
Se llevó a cabo la unión de
[3H]-NMS a receptores muscarínicos humanos conforme
a Waelbroek et al. (1990), Mol. Pharmacol., 38:
267-273. Los ensayos se llevaron a cabo 25°C. Se
usaron preparaciones de membrana de células K1 de ovario de hámster
chino (CHO) que expresan los genes de los receptores muscarínicos
humanos M3.
Para la determinación de las CI_{50}, se
suspendieron preparaciones de membrana en DPBS hasta una
concentración final de 89 \mug/ml para el subtipo M3. La
suspensión de membrana se incubó con el compuesto tritiado durante
60 minutos. Después de incubar, se separó la fracción de membrana
por filtración y se determinó la radiactividad ligada. Se determinó
la unión no específica por adición de atropina 10^{-4} M. Se
ensayaron al menos seis concentraciones por duplicado para generar
curvas individuales de desplazamiento.
Los resultados muestran que los compuestos de la
presente invención tienen elevadas afinidades por los receptores
muscarínicos M3, preferiblemente los receptores muscarínicos
humanos. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen
un valor de CI_{50} (nM) para receptores muscarínicos M3 menor
que 50, preferiblemente menor que 25, más preferiblemente, menor que
15 y, lo más preferido, menor que 10, 8 ó 5.
Los estudios se llevaron a cabo según H. Konzett
and F. Rössler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195:
71-74. Se nebulizaron soluciones acuosas de los
agentes a ensayar y se inhalaron por cobayos macho ventilados con
anestesia (Dunkin-Hartley). Se determinó la
respuesta bronquial a la estimulación de acetilcolina intravenosa
antes y después de la administración de fármaco y se expresaron los
cambios en la resistencia pulmonar en varios tiempos como
porcentaje de la inhibición del broncoespasmo.
Los compuestos de la presente invención inhiben
la respuesta de broncoespasmo a acetilcolina con una alta potencia
y una larga duración de la acción.
A partir de los resultados antes descritos, un
experto en la técnica puede comprender fácilmente que los
compuestos de la presente invención tienen una excelente actividad
antimuscarínica (M3) y, por ello, son útiles en el tratamiento de
enfermedades en las que esté implicado el receptor muscarinico M3,
incluyendo trastornos respiratorios tales como enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, hiperreactividad bronquial,
asma, tos y rinitis; trastornos urológicos tales como incontinencia
urinaria, polaquiuria, vejiga neurogénica o inestable, citoespasmo
y cistitis crónica; trastornos gastrointestinales tales como
síndrome del intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis
y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares tales como
bradicardia sinusal inducida por el nervio vago.
La presente invención proporciona además un
compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéuticamente
aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I) para usar en un
método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal mediante
terapia, en particular, para el tratamiento de enfermedades o
trastornos respiratorios, urológicos o gastrointestinales.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéuticamente
aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal.
Además, los compuestos de fórmula (I) y las
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) se pueden usar en un método para tratar una enfermedad o
trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal, comprendiendo
dicho método administrar a un paciente humano o animal que necesite
dicho tratamiento una cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto de
fórmula (I), o una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I).
Además, los compuestos de fórmula (I) y las
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) se pueden usar en combinación con otros fármacos eficaces en el
tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, con agonistas
\beta_{2}, esteroides, fármacos antialérgicos, inhibidores de
fosfodiesterasa IV y/o inhibidores de leucotrieno D4 (LTD4), para el
uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a a partir del Intermedio I-1.
El rendimiento de la etapa final fue 310 mg, 90,9%.
MS [M-Br]^{+}: 374
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,72-2,07 (m, 4 H), 2,28 (m, 1 H),
3,07-3,56 (m, 5 H), 3,78-3,99 (m, 3
H), 5,19 (m, 1 H), 5,52-5,68 (m, 2 H), 5,89 (s, 1
H), 5,98 (m, 1 H), 7,01 (m, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a a partir del Intermedio I-1.
El rendimiento de la etapa final fue 270 mg, 72,9%.
p.f.: 163,5-165,1°C
MS [M-Br]^{+}: 416
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,62 (s, 3 H), 1,67 (s,
3 H), 1,73-2,03 (m, 4 H), 2,20-2,43
(m, 3 H), 3,05-3,46 (m, 6 H), 3,52 (m, 1 H), 3,92
(m, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 5,18 (m, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 7,01 (m, 2
H), 7,13 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a a partir del Intermedio I-2.
El rendimiento de la etapa final fue 260 mg, 77,2%.
p.f.: 156-158°C
MS [M-Br]^{+}: 388
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,65 (m, 1 H), 1,80 (m,
1 H), 1,95 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 2,28 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H),
3,25-3,52 (m, 4 H), 3,82-4,05 (m, 3
H), 5,20 (m, 1 H), 5,53-5,67 (m, 2 H), 5,97 (m, 1
H), 7,01 (m, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 7,51 (m, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a a partir del Intermedio I-2.
El rendimiento de la etapa final fue 380 mg, 100%.
p.f.: 130-131°C
MS [M-Br]^{+}: 430
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,57-1,82 (m, 2 H), 1,62 (s, 3 H), 1,67(s, 3
H), 1,91 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 2,22-2,42 (m, 3
H), 3,10 (m, 1 H), 3,17 (m, 2 H), 3,25-3,42 (m, 3
H), 3,48 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 5,19 (m, 1 H),
7,02 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 21,6
mg, 25,2%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
392
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 5,5 mg,
6,2%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
404
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 25,0
mg, 28,3%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
406
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue 490 mg,
66,6%.
p.f.: 134°C
MS [M-Br]^{+}: 448
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 0,86 (t, 3 H), 1,16-1,32 (m, 8 H), 1,60 (m, 2
H), 1,91 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 2,42 (m, 1 H),
3,32-3,48 (m, 2 H), 3,48-3,80 (m, 5
H), 4,24 (m, 1 H), 5,28 (m, 1 H), 5,98 (s, 1 H, OH), 6,95 (m, 2 H),
7,17 (m, 1 H), 7,22-7,28 (m, 3 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 23,4
mg, 24,6%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
446
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 12,6
mg, 12,6%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
474
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue 400 mg,
70,0%.
p.f.: 176°C
MS [M-Br]^{+}: 390
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,77 (m, 2 H), 1,92 (m,
2 H), 2,31 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,20-3,52 (m, 4
H), 3,81-4,01 (m, 3 H), 5,24 (m, 1 H),
5,53-5,68 (m, 2 H), 5,96 (m, 1 H), 7,02 (m, 2 H),
7,16 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H, OH), 7,53 (m, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue 260 mg,
36,0%.
p.f.: 199°C
MS [M-Br]^{+}: 432
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,58 (s, 3 H), 1,64 (m, 3 H), 1,87 (m, 2 H), 2,03 (m, 2 H),
2,26-2,47 (m, 3 H), 3,22-3,45 (m, 2
H), 3,45-3,82 (m, 5 H), 4,23 (m, 1 H), 4,92 (m, 1
H), 5,27 (m, 1 H), 6,07 (s, 1 H, OH), 6,93 (m, 2 H), 7,15 (m, 1 H),
7,24 (m, 3 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 14,5
mg, 14,2%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
486
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 16,6
mg, 19,3%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
394
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 16,0
mg, 18,0%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
408
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 6,5 mg,
7,1%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
422
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue 220 mg,
31,0%.
p.f.: 155°C
MS [M-Br]^{+}: 422
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,15 (t, 3 H), 1,88 (m, 2 H), 2,03 (m, 2 H), 2,46 (m, 1 H),
3,49 (c, 2 H), 3,54-3,96 (m, 8 H), 4,06 (m, 1 H),
4,31 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 5,73 (s, 1 H, OH), 6,97 (m, 2 H), 7,20
(m, 1 H), 7,22-7,33 (m, 3 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue 580 mg,
14,0%.
p.f.: 156°C
MS [M-Cl]^{+}: 438
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,72 (m, 2 H), 1,92 (m,
2 H), 2,27 (m, 1 H), 3,10-3,70 (m, 11 H), 3,79 (m, 2
H), 3,96 (m, 1 H), 4,72 (m, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 6,97 (m, 2 H),
7,15 (m, 2 H), 7,51 (m, 3 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue 260 mg,
35,0%.
MS [M-Br]^{+}: 452
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,87 (m, 2 H), 2,04 (m, 2 H), 2,44 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H),
3,48 (m, 2 H), 3,54-3,96 (m, 10 H),
3,98-4,08 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 5,26 (m, 1 H),
6,0 (s ancho, 1 H, OH), 6,97 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H),
7,23-7,32 (m, 3 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue 240 mg,
35,0%.
MS [M-Br]^{+}: 406
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 15,7
mg, 16,4%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
450
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 7,9 mg,
7,8%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
482
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 17,1
mg, 17,4%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
464
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 15,1
mg, 15,4%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
464
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 15,0
mg, 14,9%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
478
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 10,7
mg, 10,9%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
464
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 21,8
mg, 22,2%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
466
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 15,6
mg, 17,2%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
421
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 14,0
mg, 15,5%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
417
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 16,2
mg, 17,5%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
431
\newpage
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 19,1
mg, 19,6%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
459
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue 18,4
mg, 18,8%.
MS [M-CF3COO]^{+}:
460
El compuesto del epígrafe se sintetizó como una
mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos f y a. El
rendimiento de la etapa final fue 350 mg, 50,0%.
p.f.: 170°C
MS [M-Br]^{+}: 384
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de
diastereoisómeros) 1,46-1,79 (m, 2 H),
1,81-2,02 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H),
3,17-3,46 (m, 4 H), 3,80-4,0 (m, 3
H), 5,23 (m, 1 H), 5,53-5,67 (m, 2 H), 5,96 (m, 1
H), 7,03 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,20 (s, 1 H, OH),
7,29-7,42 (m, 3 H), 7,42-7,49 (m, 2
H), 7,53 (m, 1 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como una
mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y a. El
rendimiento de la etapa final fue 120 mg, 88,8%.
MS [M-Br]^{+}: 368
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de
diastereoisómeros) 1,45-1,80 (m, 2 H),
1,80-2,03 (m, 2 H), 2,26 (m, 1 H),
2,95-3,24 (m, 2 H), 3,24-3,47 (m, 3
H), 3,75-3,98 (m, 3 H), 5,20 (m, 1 H),
5,52-5,67 (m, 2 H), 5,96 (m, 1 H), 6,28 (dd, 1 H),
6,46 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H, OH), 7,31-7,45 (m, 3
H), 7,48 (m, 2 H), 7,68 (m, 1 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como una
mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y a. El
rendimiento de la etapa final fue 170 mg, 62,9%.
MS [M-Br]^{+}: 374
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de
diastereoisómeros) 1,58-1,83 (m, 2 H),
1,83-2,06 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H),
3,18 (m, 1 H), 3,25-3,54 (m, 3 H),
3,78-4,02 (m, 3 H), 5,22 (m, 1 H),
5,52-5,68 (m, 2 H), 5,97 (m, 1 H), 6,33 (dd, 1 H),
6,46 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,55
(m, 1 H), 7,69 (m, 1 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue 180 mg,
88,2%.
p.f.: 75,2-76,8°C
MS [M-Br]^{+}: 374
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,54 (m, 1 H), 1,69 (m,
1 H), 1,76 (s, 3 H), 1,87 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H),
3,16-3,47 (m, 4 H), 3,79 (m, 1 H), 3,91 (m, 2 H),
4,99 (m, 1 H), 5,52-5,66 (m, 2 H), 5,93 (m, 1 H),
7,30-7,50 (m, 4 H), 7,64 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H),
7,90 (d, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a a partir del Intermedio I-3.
El rendimiento de la etapa final fue 550 mg, 80,3%.
p.f.: 260°C
MS [M-Br]^{+}: 376
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,40 (m, 1 H), 1,64 (m,
1 H), 1,85 (m, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H),
3,17-3,41 (m, 3 H), 3,70-3,94 (m, 3
H), 5,03 (m, 1 H), 5,50-5,68 (m, 2 H), 5,90 (m, 1
H), 6,85 (s, 1 H, OH), 7,35 (m, 2 H), 7,46 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H),
7,83 (d, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a a partir del Intermedio I-3.
El rendimiento de la etapa final fue 490 mg, 65,5%.
p.f.: 192,4-193,1°C
MS [M-Br]^{+}: 418
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,40 (m, 1 H),
1,55-1,72 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H),
1,84 (m, 2 H), 2,04 (m, 1 H), 2,26 (m, 2 H), 2,76 (m, 1 H),
2,98-3,16 (m, 3 H), 3,18-3,45 (m, 3
H), 3,79 (m, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 5,01 (m, 1 H), 6,82 (s, 1 H, OH),
7,33 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,59 (m, 2 H), 7,82 (d, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a a partir del Intermedio I-3.
El rendimiento de la etapa final fue 330 mg, 85,5%.
p.f.: 214,9-216,6°C
MS [M-Br]^{+}: 434
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,88 (t, 3 H),
1,12-1,70 (m, 12 H), 1,70-1,93 (m,
2 H), 2,04 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,96-3,18 (m, 3
H), 3,18-3,48 (m, 3 H), 3,77 (m, 1 H), 5,01 (m, 1
H), 6,84 (s, 1 H, OH), 7,34 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,61 (m, 2 H),
7,84 (d, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a a partir del Intermedio I-3.
El rendimiento de la etapa final fue 270 mg, 38,0%.
MS [M-Br]^{+}: 392
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a a partir del Intermedio I-3.
El rendimiento de la etapa final fue 610 mg, 78,2%.
p.f.: 194°C
MS [M-Br]^{+}: 438
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (m, 1 H), 1,64 (m,
1 H), 1,85 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H),
3,18-3,28 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H),
3,30-3,60 (m, 9 H), 3,73 (m, 2 H), 3,88 (m, 1 H),
5,00 (m, 1 H), 6,83 (s, 1 H, OH), 7,35 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H),
7,61 (m, 2 H), 7,83 (d, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a a partir del Intermedio I-3.
El rendimiento de la etapa final fue 660 mg, 85,7%.
p.f.: 62°C
MS [M-Br]^{+}: 436
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,43 (m, 1 H), 1,64 (m,
1 H), 1,71-2,15 (m, 5 H), 2,86 (m, 1 H),
3,0-3,64 (m, 8 H), 3,74-3,97 (m, 3
H), 4,89 (m, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H),
7,63 (m, 2 H), 7,82 (d, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue 170 mg,
51,5%.
p.f.: 57°C
MS [M-Br]^{+}: 376
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,63-2,00 (m, 4 H), 2,17 (m, 1 H),
3,06-3,56 (m, 5 H), 3,77 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H),
5,03 (m, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 5,50-5,70 (m, 2 H),
5,94 (m, 1 H), 7,20 (m, 4 H), 7,38 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue 270 mg,
72,9%.
p.f.: 225°C
MS [M-Br]^{+}: 418
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,60-2,0
(m, 4 H), 1,64 (s, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 2,16 (m, 1 H), 2,32 (m, 2
H), 3,10-3,46 (m, 6 H), 3,53 (m, 1 H), 3,85 (m, 1
H), 4,93-5,08 (m, 2 H), 5,32 (s, 1 H), 7,19 (m, 4
H), 7,38 (m, 2 H), 7,52 (m, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue 1,04 g,
73,8%.
p.f.: 64,3-67,8°C
MS [M-Br]^{+}: 390
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,35 (m, 1 H), 1,65 (m,
1 H), 1,73-1,91 (m, 2 H), 1,89 (s, 3 H), 2,11 (m, 1
H), 2,75 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,15-3,45 (m, 3
H), 3,70-3,90 (m, 3 H), 5,03 (m, 1 H),
5,50-5,65 (m, 2 H), 5,86 (m, 1 H),
7,12-7,19 (m, 4 H), 7,35 (m, 2 H), 7,42 (m, 2
H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue 270 mg,
67,5%.
p.f.: 232°C
MS [M-Br]^{+}: 392
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,29 (m, 1 H), 1,62 (m,
1 H), 1,70-1,94 (m, 2 H), 2,06 (m, 1 H), 2,62 (m, 1
H), 2,79 (m, 1 H), 3,13-3,42 (m, 3 H),
3,64-3,87 (m, 3 H), 5,02 (m, 1 H),
5,47-5,65 (m, 2 H), 5,81 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H,
OH), 7,25 (m, 4 H), 7,44 (m, 2 H), 7,65 (m, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue 315 mg,
90,5%.
p.f.: 87,6-89,1°C
MS [M-Br]^{+}: 410
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,28 (m, 1 H),
1,50-1,95 (m, 5 H), 2,05 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H),
2,83 (m, 1 H), 3,10-3,50 (m, 7 H), 3,73 (m, 1 H),
4,76 (t, 1 H, OH), 5,0 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H, OH),
7,18-7,30 (m, 4 H), 7,40-7,50 (m, 2
H), 7,60-7,70 (m, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos d y a a partir del Intermedio I-4.
El rendimiento de la etapa final fue 260 mg, 95,6%.
p.f.: 219,5-220,3°C
MS [M-Br]^{+}: 388
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,52 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H),
2,79-2,94 (m, 2 H), 3,02 (m, 1 H),
3,11-3,31 (m, 2 H), 3,40-3,52 (m, 1
H), 3,52-3,75 (m, 3 H), 4,06-4,39
(m, 3 H), 5,10 (m, 1 H), 5,21 (s, 1 H), 5,57-5,87
(m, 3 H), 7,16 (m, 6 H), 7,39 (m, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos d y a a partir del Intermedio I-4.
El rendimiento de la etapa final fue 290 mg, 97,9%.
p.f.: 216°C
MS [M-Br]^{+}: 430
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,53 (m, 1 H), 1,62 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,81 (m, 1 H),
1,98 (m, 2 H), 2,18-2,35 (m, 3 H),
2,75-2,98 (m, 3 H), 3,11-3,46 (m, 5
H), 3,54-3,76 (m, 3 H), 4,20 (m, 1 H), 4,95 (m, 1
H), 5,14 (s, 1 H), 5,10-5,20 (m, 1 H), 7,19 (m, 6
H), 7,36 (m, 2 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos f y a a partir del Intermedio I-6a.
El rendimiento de la etapa final fue 250 mg, 75,7%.
p.f.: 180°C
MS [M-Br]^{+}: 392
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,72 (m, 2 H), 1,92 (m,
2 H), 2,21 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H),
3,18-3,52 (m, 5 H), 3,74 (m, 1 H), 3,84 (m, 2 H),
5,04 (m, 1 H), 5,49-5,64 (m, 2 H), 5,90 (m, 1 H),
6,15 (s, 1 H, OH), 7,14 (m, 5 H), 7,23-7,40 (m, 3
H), 7,53 (m, 2 H).
(*) Configuración no asignada
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos f y a a partir del Intermedio I-6a.
El rendimiento de la etapa final fue 280 mg, 77,7%.
p.f.: 224°C
MS [M-Br]^{+}: 434
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,61 (s, 3 H), 1,67 (s,
3 H), 1,63-1,75 (m, 2 H), 1,75-2,00
(m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 2,28 (m, 2 H), 2,99-3,20
(m, 4 H), 3,20-3,50 (m, 5 H), 3,77 (m, 1 H), 4,97
(m, 1 H), 5,04 (m, 1 H), 6,14 (s, 1 H, OH), 7,14 (m, 5 H),
7,23-7,39 (m, 3 H), 7,54 (m, 2 H).
(*) Configuración no asignada
El compuesto del epígrafe se sintetizó como una
mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y a. El
rendimiento de la etapa final fue 210 mg, 61,8%.
p.f.: 62,6-63,9°C
MS [M-Br]^{+}: 348
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de
diastereoisómeros) 1,68-2,05 (m, 4 H), 2,26 (m, 1
H), 2,76 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 3,08-3,53 (m, 5
H), 3,74-4,00 (m, 3 H), 5,02-5,21
(m, 3 H), 5,51-5,67 (m, 2 H), 5,78 (m, 1 H), 5,97
(m, 1 H), 6,49 (d, 1 H, OH), 7,01 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,48 (m,
1 H)
El compuesto del epígrafe se sintetizó como una
mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y a. El
rendimiento de la etapa final fue 290 mg, 78,4%.
p.f.: 56,2-57,9°C
MS [M-Br]^{+}: 390
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de
diastereoisómeros) 1,52-2,06 (m, 4 H), 1,63 (d, 3
H), 1,69 (s, 3 H), 2,16-2,43 (m, 3 H), 2,78 (dd, 1
H), 2,96 (m, 1 H), 3,07-3,59 (m, 7 H), 3,88 (m, 1
H), 4,92-5,23 (m, 4 H), 5,78 (m, 1 H), 6,48 (d, 1
H, OH), 7,01 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos f y a. El rendimiento de la etapa final fue 180 mg,
78,3%.
p.f.: 68,2-70,1°C
MS [M-Br]^{+}: 376
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,26-1,66 (m, 8 H), 1,78-2,08 (m, 4
H), 2,30 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H),
3,20-3,58 (m, 4 H), 3,78-4,03 (m, 3
H), 5,15 (m, 1 H), 5,52-5,68 (m, 2 H), 5,97 (m, 1
H), 6,18 (s, 1 H, OH), 7,01 (m, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,45 (d, 1
H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos f y a. El rendimiento de la etapa final fue 290 mg,
71,7%.
p.f.: 84°C
MS [M-Br]^{+}: 418
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,19-1,76 (m, 8 H), 1,63 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H),
1,77-2,05 (m, 4 H), 2,20-2,42 (m, 3
H), 2,81 (m, 1 H), 3,11-3,24 (m, 3 H),
3,24-3,61 (m, 4 H), 3,89 (m, 1 H), 5,01 (m, 1 H),
5,14 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H, OH), 7,00 (m, 1 H), 7,16 (d, 1 H),
7,44 (d, 1 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue 230 mg,
85,2%.
p.f.: 65,3-66,0°C
MS [M-Br]^{+}: 376
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de
diastereoisómeros (3R,2R):(3R,2S) 72:28) 1,30-1,66
(m, 8 H), 1,67-2,05 (m, 4 H), 2,23 y 2,30 (m, 1 H),
2,83 (m, 1 H), 3,06-3,55 (m, 5 H),
3,74-4,03 (m, 3 H), 5,14 (m, 1 H),
5,53-5,68 (m, 2 H), 5,99 (m, 1 H), 6,18 y 6,19 (s, 1
H, OH), 7,00 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos f y a. La mezcla bruta se purificó por
cromatografía inversa eluyendo el producto con agua. El rendimiento
de la etapa final fue 148 mg, 66%.
MS [M-Br]^{+}: 380
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,25-1,99 (m, 12H), 2,29 (m, 1H),
2,75-2,85 (m, 1H), 3,30-3,60 (m,
7H), 5,13 (m, 1H), 5,29-5,32 (t, 1H), 6,21 (s, 1H),
6,98-7,01 (dd, 1H), 7,13-7,15 (dd,
1H), 7,42-7,44 (dd, 1H)
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos f y a. La mezcla bruta se purificó por
cromatografía inversa eluyendo el producto con agua. El rendimiento
de la etapa final fue 145 mg, 53%.
MS [M-Br]^{+}: 394
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos f y a. La mezcla bruta se purificó por
cromatografía inversa eluyendo el producto con agua. El
rendimiento de la etapa final fue 40 mg, 20%.
MS [M-Br]^{+}: 408
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,25-1,93 (m, 18H), 2,29 (m, 1H), 2,81 (m, 1H),
3,08-3,48 (m, 5H), 3,75-3,90 (m,
1H), 4,61-4,64 (tm 1H), 5,10-5,20
(m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,99-7,02 (t, 1H),
7,14-7,16 (m, 1H), 7,43-7,45 (d,
1H)
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos f y a. La mezcla bruta se purificó por
cromatografía inversa eluyendo el producto con agua. El rendimiento
de la etapa final fue 110 mg, 37%.
MS [M-Br]^{+}: 424
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,10-1,53 (m, 14H), 1,82-2,04 (m,
3H), 2,17-2,37 (m, 1H), 2,76-2,87
(m, 1H), 3,23-3,51 (m, 5H),
3,79-3,95 (m, 2H), 4,67-4,71 (t,
1H), 5,09-5,19 (m, 1H), 6,20 (s, 1H),
6,99-7,01 (dd, 1H), 7,14-7,16 (m,
1H), 7,42-7,44 (dd, 1H)
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con los métodos f y a. La mezcla bruta se purificó por
cromatografía inversa eluyendo el producto con agua. El rendimiento
de la etapa final fue 90 mg, 35%.
MS [M-Br]^{+}: 436
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,20-2,00 (m, 20H), 2,28 (m, 1H), 2,81 (m, 1H),
3,10-3,50 (m, 9H), 3,81 (m, 1H),
4,38-4,41 (t, 1H), 5,12 (m, 1H), 6,20 (s, 1H),
6,69-7,02 (t, 1H), 7,14-7,15 (m,
1H), 7,43-7,46 (m, 1H)
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la presente invención y procedimientos
para su preparación.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 113,6 mg |
| Celulosa microcristalina | 28,4 mg |
| Anhídrido silícico pirolítico | 1,5 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
Usando una mezcladora se mezclaron 15 g del
compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g
de celulosa microcristalina. La mezcla se sometió a moldeo por
compresión usando un compactador de cilindros para dar un material
comprimido con aspecto de copos. El material comprimido con aspecto
de copos se pulverizó usando un molino de bolas y se tamizó el
material pulverizado a través de un tamiz de malla 20. Se añadieron
una porción de 4,5 g de anhídrido silícico pirolítico y 4,5 g de
estearato de magnesio al material tamizado y se mezcló. El producto
mezclado se sometió a una máquina de comprimidos equipada con un
sistema de matriz/punzón de 7,5 mm de diámetro, obteniendo de este
modo 3.000 comprimidos que pesaba cada uno 150 mg.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 95,2 mg |
| Almidón de maíz | 40,8 mg |
| Polivinilpirrolidona K25 | 7,5 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,3 mg |
| Polietilenglicol 6000 | 0,4 mg |
| Dióxido de titanio | 1,1 mg |
| Talco purificado | 0,7 mg |
\newpage
Usando una máquina de granulación de lecho
fluidizado se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención
con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado,
se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua
para preparar una solución aglomerante. Usando una máquina de
granulación en lecho fluidizado, se pulverizó la solución
aglomerante sobre la mezcla anterior para dar un granulado. Se
añadió una porción de 4,5 g de estearato de magnesio al granulado
obtenido y se mezcló. La mezcla obtenida se sometió a una máquina
de comprimidos equipada con un sistema de matriz/punzón bicóncavo
de 6,5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos que
pesaba cada uno 150 mg.
Por separado, se preparó una solución de
recubrimiento suspendiendo 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa
2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y
2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Usando un High Coated,
se recubrieron los 3.000 comprimidos preparados antes con una
solución de recubrimiento dando comprimidos con un recubrimiento
pelicular que pesaba cada uno 154,5 mg.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 400 \mug |
| Solución salina fisiológica | 1 ml |
Se disolvió una porción de 40 mg del compuesto de
la presente invención en 90 ml de solución salina fisiológica y se
ajustó el volumen total de la solución a 100 ml con la misma
solución salina, se dispensó en porciones de 1 ml en ampollas de 1
ml de capacidad y a continuación se esterilizó a 115°C durante 30
minutos dando un líquido para inhalación.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 200 \mug |
| Lactosa | 4,000 \mug |
Se mezcló de forma homogénea una porción de 20 g
del compuesto de la presente invención con 400 g de lactosa y se
envasó una porción de 200 mg de la mezcla en un inhalador de polvo
para uso exclusivo para producir un polvo para inhalación.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 200 \mug |
| Alcohol etílico deshidratado (absoluto) USP | 8,400 \mug |
| 1,1,1,2-Tetrafluoroetano (HFC-134A) | 46,810 \mug |
Se prepara el concentrado de ingrediente activo
disolviendo 0,0480 g del compuesto de la presente invención en
2,0160 g de alcohol etílico. El concentrado se añade a un aparato
de llenado apropiado. Se dispensa el concentrado de ingrediente
activo en un envase de aerosol, se purga la parte superior del
envase con nitrógeno o vapor de HFC-134A (los
ingredientes de purga no contendrán más de 1 ppm de oxígeno) y se
cierra herméticamente con una válvula. Se llenan a presión a
continuación 11,2344 g de propulsor HFC-134A en el
recipiente herméticamente cerrado.
Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la que B representa un átomo de
hidrógeno o un grupo seleccionado de -R^{1}, -OR^{1}, hidroxi,
-COOR^{1}, -CONR^{1}R^{2},
-OCOR^{1}, -SCOR^{1}, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR^{1}COOR^{2}, -NR^{1}CONR^{1}R^{2} y un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos, estando
-OCOR^{1}, -SCOR^{1}, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR^{1}COOR^{2}, -NR^{1}CONR^{1}R^{2} y un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos, estando
- R^{1} y R^{2} seleccionados independientemente del grupo formado por átomos de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido o formando R^{1} y R^{2} juntos un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido
n es un número entero que varía de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-,
-CH=CR^{3}-, -CR^{3}=CH-, -CR^{3}R^{4}-, -CO-, -O-, -S-,
-SO-, -SO_{2}-, -NR^{3}- o
-O-(CR^{3}R^{4})_{q}-O-, representando
cada uno de R^{3} y R^{4} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior o formando juntos un anillo
aliciclico;
m es un número entero que varía de 0 a 8;
p es un número entero que varía de 1 a 2
q es un número entero que varía de 1 a 4
y la sustitución en el anillo azoniabiciclico
puede estar en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las posibles
configuraciones de centros asimétricos;
D es un grupo seleccionado de:
- en las que R^{5} representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, pudiendo estar dicho grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R_{a};
- R^{6} representa un grupo seleccionado de 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, bencilo y feniletilo, pudiendo estar dicho grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R_{b};
- R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de hidroxilo, hidroximetilo y metilo;
- Q representa un enlace sencillo o un grupo seleccionado de -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- y -CH=CH-;
- R_{a} y R_{b} representan independientemente un grupo seleccionado de átomos de halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, hidroxilo, trifluorometilo, nitro, ciano, -COOR^{8}, -NR^{8}R^{9}, representando R^{8} y R^{9} independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior.
- y es un número entero de 0 a 3
X^{-} representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido mono o polivalente;
con la condición de que el grupo
B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-
no es un grupo alquilo C_{1-4} lineal.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que B representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de
-R^{1}, -OR^{1}, hidroxi, -O(CO)R^{1}, ciano y
un grupo heterociclilo no-aromático, opcionalmente
sustituido que contiene un o más heteroátomos, estando
- R^{1} seleccionado del grupo formado por átomos de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que B se selecciona del grupo formado por átomos de hidrógeno,
grupos hidroxi, grupos alquilo inferior opcionalmente sustituido,
alquenilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido y grupos
heterociclilo no aromáticos sustituidos por al menos un grupo
hidroxi.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que A representa un grupo
seleccionado de -CH_{2}-, -CH=CR^{3}-, -CR^{3}=CH-,
-CR^{3}R^{4}-, -O-, -CO-,
-O-(CH_{2})_{2}-O-, representando cada
uno de R^{3} y R^{4} independientemente un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo inferior.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno
con un grupo seleccionado de alilo,
4-metilpent-3-enilo,
isopropilo, ciclopropilmetilo, isobutilo, heptilo,
ciclohexilmetilo, 3-ciclohexilpropilo,
3,7-dimetilocta-(E)-2,6-dienilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo,
6-hidroxihexilo, 2-etoxietilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo, oxiranilmetilo,
2-[1,3]dioxolan-2-iletilo,
2-[2-(2-hidroxietoxi)-etoxi]etilo,
3-[1,3]dioxolan-2-ilpropilo,
2-etoxicarboniletilo,
3-etoxicarbonilpropilo,
4-etoxicarbonilbutilo,
4-acetoxibutilo,
3-acetilsulfanilpropilo,
2-carbamoiletilo, 2-cianoetilo,
3-cianopropilo, 4-cianobutilo,
6-cianohexilo,
4,4,4-trifluorobutilo,
3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propilo
y
4-(4-hidroxipiperidin-1-il)butilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno
con un grupo seleccionado de alilo,
4-metilpent-3-enilo,
isopropilo, ciclopropilmetilo, isobutilo, heptilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo,
6-hidroxihexilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
4-etoxicarbonilbutilo,
4-acetoxibutilo, 3-cianopropilo y
4-cianobutilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que p es un número entero que
varía de 1 a 2.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la sustitución en el anillo
azoniabicíclico está en la posición 3 e incluye todas las posibles
configuraciones del carbono asimétrico.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que el átomo de carbono en la posición 3 del grupo azoniabicíclico
tiene configuración R.
10. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que el átomo de carbono en la posición 3 del grupo azoniabiciclico
tiene configuración S.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que D representa un grupo de
fórmula (i) y R^{5} representa un grupo fenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-furilo o 3-furilo no
sustituido.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que D representa un grupo de
fórmula (i) y R^{6} representa un grupo 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo,
3-furilo o ciclopentilo.
13. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que D representa un grupo de
fórmula (i) y en el que el grupo
-O-CO-C(R^{5})(R^{6})(R^{7})
representa un grupo seleccionado de
2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2,2-ditien-2-ilpropioniloxi,
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi,
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi,
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi,
(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi,
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi,
(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
y
(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que el grupo
-O-COC(R^{5})(R^{6})(R^{7}) representa
un grupo seleccionado de
2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi;
2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi,
2,2-ditien-2-ilpropioniloxi;
2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi,
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
y
2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi.
15. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que D representa un grupo de
fórmula (ii) y en el que el grupo D-COO- representa
un grupo seleccionado de
9-metil-9H-fluoreno-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi,
9H-xanteno-9-carboniloxi,
9-metil-9H-xanteno-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboniloxi,
9,10-dihidroantraceno-9-carboniloxi
y
10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-carboniloxi.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en
el que el grupo D-COO- representa un grupo
seleccionado de
9-metil-9H-fluoreno-9-carboniloxi,
9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi,
9H-xanteno-9-carboniloxi,
9-metil-9H-xanteno-9-carboniloxi
y
9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboniloxi.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el carbono sustituido por
R^{5}, R^{6} y R^{7} tiene configuración R.
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que el carbono sustituido por
R^{5}, R^{6} y R^{7} tiene configuración S.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-isopropil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-ciclopropilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-isobutil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-heptil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-ciclohexilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-ciclohexilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3,7-dimetilocta-(E)-2,6-dienil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-hidroxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-hidroxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-hidroxibutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-etoxietil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Cloruro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-il-acetoxi)-1-oxiranilmetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(2-[1,3]dioxolan-2-iletil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-{2-[2-(2-hidroxietoxi)-etoxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-[1,3]dioxolan-2-ilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-etoxicarbónilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-etoxicarbonilbutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-acetoxibutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-acetilsulfanilpropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(2-carbamoiletil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-cianopropil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(4-cianobutil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(6-cianohexil)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-fur-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-fur-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2joctano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-metil-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-atil-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-heptil-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-oxiranilmetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-[1,3]dioxolan-2-iletil)-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alit-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-atil-3-(9-metil-9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(3-hidroxipropil)-3-(9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi)]-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(4-metilpent-3-enil)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
\newpage
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-hidroxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-hidroxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-hidroxibutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(6-hidroxihexil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(5-hidroxipentil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)butil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(9,10-dihidroantraceno-9-carboniloxi)-1-(2-hidroxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9-hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-(9-metil-9H-fluoreno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
20. Un procedimiento para producir compuestos de
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B, n, A, m, p, y D son
como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19,
comprendiendo dicho procedimiento convertir en cuaternario el átomo
de nitrógeno del anillo azabiciclico de un compuesto de fórmula
(III):
en la que p y D son como se definen
antes, con un agente alquilante de fórmula
(II):
(II)B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-W
en la que B, n, A y m son como se
definen antes, y W representa un grupo
saliente.
21. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19
mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
22. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, o una composición farmacéutica según la
reivindicación 21, para uso terapéutico en un método de tratamiento
del cuerpo de un ser humano o animal.
23. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19, o de una composición farmacéutica
según la reivindicación 21, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio,
urológico o gastrointestinal.
24. Un método para tratar una enfermedad o
trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal, comprendiendo
dicho método administrar a un paciente humano o animal que necesite
el tratamiento una cantidad eficaz, no tóxica de un compuesto según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o de una composición
farmacéutica según la reivindicación 21.
25. Un producto de combinación que comprende
- (i)
- un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; y
- (ii)
- otro compuesto eficaz en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal
para el uso simultáneo, por
separado o
secuencial.
26. Un producto de combinación según la
reivindicación 25, que comprende
- (i)
- un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; y
- (ii)
- un agonista \beta_{2}, un esteroide, un fármaco antialérgico, un inhibidor de fosfodiesterasa IV y/o un antagonista del leucotrieno D4 (LTD4)
para el uso simultáneo, por
separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad
respiratoria.
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