JPH04128226A - 医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、特定の複素環式化合物およびそれらを含む医
薬組成物の新薬への応用に関する。さらに詳しくは本発
明は、英国特許第２１５７６９１Ａ号に記載されている
ベンゾジオキシノビロール化合物およびその生理学的に
受け入れられる塩および水和物の、不安治療における使
用に関する。

英国特許第２１５７６９１Ａ号には式（Ｉ）で表わされ
る化合物： 〔式中、 Ｒは水素原子、またはＣ１−６アルキル（場合によって
０３−７シクロアルキルにより置換されてよい）、Ｃ３
−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル”３−７シクロア
ルキル、アラルキル（アルキル部分が１〜５個の炭素原
子を含む）および−ＣＨｏから選択される基である。Ｒ
１は水素原子、またはＣ１−４アルキル、Ｃアルコキシ
、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、および−ＨＲ３Ｒ４
（Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子マたはＣ１−４ア
ルキル基である）から選択される基である。Ｒ２は水素
原子、ノ翫ロゲン原子または上記のＲ１に関して定義し
た基である〕およびそれらの生理学的に受け入れられる
塩および水和物が記載されている。

英国特許第ＧＢ２１５７６９１Ａ号に記載されている式
（１）の好ましい化合物は、式（ＩＩ）で表わされるト
ランス−５−フルオロ−２，３゜３ａ、９ａ−テトラヒ
トｏ−ＩＢ−（１，４）ペンゾジオキシノ（２，３−ｃ
）　　−ピロールおよびその生理学的に受け入れられる
塩および水和物である。

上記の特許に記載されている化合物は、片頭痛、血栓症
、糖尿病、肥満症、高血圧、便秘、麻痺性イレウス、老
年痴呆の治療、および特にｔ病の治療で重要な選択的α
２−アドレノ受容体拮抗剤として説明されている。

〔発明の詳細な説明〕

我々は、ここに、式（Ｉ）の特定な化合物が不安の治療
にも使用できることを発見した。

不安は、通常、ジアゼパム、クロルジアゼポキシドまた
はロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの投与により治療
する。しかし、ベンゾジアゼピンは、依存および睡気を
始めとする、多くの深刻な副作用を引き起こすことがあ
る。

式（１）の特定の化合物の不安解消作用は、Ｓ、　Ｆｉ
ｌｅ　　（神経科学方法誌（Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎ
ｃｅＭｅｔｈｏｄｓ　）　、　ｖ、２．　ｐ２１９−２
８８．１９８０　；神経精神薬理学における最近の進歩
（Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎＮｅｕｒｏｐ
ｓｙｃｈｏｐｈａｒｓａｃｏｌｏｇｙ　）　ｒ　ｖ、３
１　ｐ２４１−２５１゜１９８１）により説明されてい
る実験方法に基づく、例えばラットの社会相互作用試験
を使用する動物試験、およびＪ　ＲＶｏｇｅｌ著の実験
方法（ＪＲＶｏｇｅｌ、Ｂ　ＢｅｅｒおよびＤ　Ｅ　Ｃ
１ｏｄｙ　、精神薬理学（Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｓａ
ｃｏｌ、）　ｖ、２１　ｐｌ−７，１９７１）に基づく
飲水葛藤試験（ｌａｔｅｒ　１ｉｃｋ　ｃｏｎｆｌｉｏ
ｔ　ｔｅｓｔ）により立証されている。

したがって、我々は本発明の一特徴により、式（［） の化合物またはその生理学的に受け入れられる塩および
水和物を、不安効果の治療、軽減または予防における使
用に供する。

別の特徴において本発明は、不安に悩まれている、また
は不安に敏感であり、治療を必要としている。人間を始
めとする哺乳動物に有効量の式（ＩＩ）の化合物または
その生理学的に受け入れられる塩および水和物を投与す
ることからなる哺乳動物の治療方法を提供する。

無論、式（ＩＩ）の化合物は、明らかな症状を緩和する
のに先ず使用するが、予防にも使用できる。

さらに別の特徴では、本発明は、不安効果の治療、緩和
または予防用の医薬品製造に使用するための式（ｎ）の
化合物またはその生理学的に受け入れられる塩および水
和物を提供する。

二二に開示する適当な生理学的に受け入れられる塩は、
無機酸により形成される付加塩、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩および硫酸塩、および有機酸により形
成される塩、例えばクエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、マ
レイン酸塩およびコハク酸塩である。

本発明の特に好ましい実施形態で使用する（式（ｎ）の
）化合物は、特に水和した形の、例えば半水和物として
の塩酸塩である。

無論、式（ＩＩ）の化合物は、トランス異性体であり、
２つの鏡像異性体として存在する。したがって、不確か
さを避けるために、式（Ｉｆ）は、いずれの異性体並び
にラセミ化合物を含めて両異性体の混合物を表わすが、
ここに説明する様に、正確な構造はただ一つの鏡像異性
体にのみ関連する。

本発明の特に好ましい実施形態で使用する（式（ｎ）の
）化合物は、ラセミ化合物、（±）−トランス−５−フ
ルオロ−２＋　　３．２　ａ　、９　ａ−テトラヒドロ
−ＩＨ−（１，４３−ベンゾジオキシノー　［２，３，
−ｃ）　　−ピロール、およびその生理学的に受け入れ
られる塩および水和物、特に塩酸塩、特に塩酸塩の半水
和物である。

不安の治療／緩和／防止における式（ＩＩ）の化合物の
有利な効果は、特に驚くべきものである。

これは、本発明以前には、α−２拮抗剤は、不安解消性
ではなく、不安発生性（つまり不安の原因）と考えられ
ていたためである。例えば、Ｄ、Ｓ　Ｃｈａｒｎｅｙ　
らのＬｌｆｅ　５ｃ１ｅｎｃｅ、　１９８３．３３．１
９゜では、人間における不安がα−２拮抗剤、ヨヒンビ
ンにより誘発されている。

したがって、本化合物の不安解消効果は予期せぬもので
あり、先行技術からは予見できなかった。

本発明に使用する化合物は、化合物そのままでも投与で
きるが、有効成分を医薬処方物として与えるのが好まし
い。有効成分は、単位投与形態で与えるのが都合が良い
。

本発明に使用する化合物は、一つ以上の医薬品として受
け入れられる担体または付形剤を使用する従来の方法で
、都合の良い経路で、例えば経口、直腸内、または非経
口投与するように処方することができる。本発明に使用
する化合物は、非経口投与または好ましくは経口投与用
に処方するのが有利である。

経口投与には、この医薬組成物は、結合剤（例えば予め
ゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロ
リドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）
、充填材（例えばラクトース、微結晶セルロースまたは
リン酸カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えばジャ
ガイモデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム
）、または潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）な
どの医薬品として受け入れられる付形剤を使って通常の
手段で調整できるような、例えば錠剤またはカプセルの
形態を取ることができる。錠剤はこの技術で公知の方法
により被覆することができる。経口投与用の液体製剤は
、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形を採るか、あ
るいは乾燥製品の形で与え、使用前に水または他の適当
な賦形剤を加えて調製することもできる。その様な液体
製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチル
セルロースまたは水素化食用脂肪）、乳白剤（例えばレ
シチンまたはアラビアゴム）、非水性賦形剤（例えばｐ
−ヒドロキシ宋息香酸メチルまたはプロピル、またはソ
ルビン酸）まどの医薬品として受け入れられる添加剤を
使用して、通常の方法で調製することができる。

本発明に使用する化合物は、注射、好ましくは静脈内ま
たは皮下注射、例えばポラス（ｂｏｌｕｓ　）注射また
は連続静脈内注入による非経口投与用に調製することが
できる。注射用処方は、単位投与形態、例えばアンプル
または防腐剤を加えた繰り返し投与容器で与えることが
できる。

この組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液
またはエマルジョンの様な形を採ることができ、懸濁剤
、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含むこ
とができる。あるいは、有効成分は、粉体の形にして、
使用前に適当な賦形剤、例えば滅菌した、発熱質を含ま
ない水を加えて調製すれば良い。

直腸内投与用の組成物は、通常の生薬賦形剤を使用する
生薬の形で良い。

無論、正確な投与量は、患者の年齢および状態、使用す
る化合物の特定形態、投与の頻度および経路により異な
る。この化合物は、単一または分割投与で、−日一回ま
たは数回、例えば１〜４回に分けて投与しても良い。

本発明により使用する化合物の、人間に対する一日の投
与量は、０．Ｏ１〜１０■／ｋｇ、例えば０．０５〜３
■／ｋｇである。毎日の投与量は、各単位が例えば０．
０１〜３■／ｋｇの有効成分を含む、単位量形態で投与
するのが有利である。

〔実施例〕

以下に、式（ＩＩ）の化合物の特定の形態、即ち塩酸塩
半水物のラセミ混合物の調製および使用を、実施例とし
てのみ説明する。

調 製 和物 （ａ）　　中間体１ ３−フルオロベンゼン−１，２−ジオール（５，１２ｇ
）および（Ｒ，Ｒ）−（±）−１，４−ビス（フェニル
メトキシ）−２，３−ブタジオール、ビス（４−メチル
ベンゼンスルホネート）（２４，４ｇ）の混合物を、ジ
メチルポルムアミド（ＤＭＦ）（１６０ｍｌ）と、窒素
気流中で４５分間撹伴した。無水炭酸セシウム（１３，
０ｇ）を加え、その混合物を、還流下で１８時間１５０
＠に加熱した。暗褐色の混合物を３０°に冷却し、ジイ
ソプロピルエーテル（３７０ｍｌ）および水（３０ｍｌ
）で希釈した。液層を分離し、水層をジイソプロピルエ
ーテル（１５０ｍｌ、次いで１００ｍ１）で再抽出した
。抽出物を順次１Ｍ塩酸（３００ｍｌ）　、３０％塩化
ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗い、−緒にして真
空下で蒸発させ、暗褐色のオイル（１２，６ｇ）を得た
。このオイルを石油エーテル−ジクロロメタン（３：１
）（４０ｍｌ）に溶解し、石油ニーチル−ジクロロメタ
ンを使用し、徐々に極性を高くしながら、５ｏｒｂｓｉ
ｌ　　（商標）（１２６ｇ）上でクロマトグラフィーに
かけた。適当な両分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、
標題の化合物を、黄色オイル（７，０ｇ）　、ＮＭＲ（
ＣＤ　Ｃｌ　３）２、６−２．８　（ＩＯＨ，ｍ、　Ｐ
ｈ）　、　３．　１８−３．３８　（３Ｈ，ｍ、　６−
Ｈ，７−Ｈ。

８−Ｈ）　、　５．３：２−５．　５８　（４Ｈ，ｍ。

ＣＨ２Ｐ　ｈ）　、５．６４　（２Ｈ９ｍ、２−　Ｈ。

３−Ｈ）、６．０６−６．３２　（４Ｈ，ｍ。

ＣＨ２０）として得た。

中間体２ 中間体１　（７，０ｇ）をトルエン（７０ｍｌ）および
アニソール（７，８ｍ１）の混合物に溶解し、その溶液
を撹伴し、緩やかな窒素気流中で一５″に冷却した。無
水塩化アルミニウム（２，４ｇ）を加え、温度を０−５
＠に２０分間保持した。さらに無水塩化アルミニウム（
２，４ｇ）を加え、０−５”で２０分後に、この混合物
を撹伴を続けながら２０＠まで暖めた。２０°で２０分
間後、この混合物を再び０″に冷却し、水（２５ｍｌ）
を加え、２０″で５分間撹拌した後、この混合物を酢酸
エチル（７５ｍｌ）で希釈し、各層を分離した。

水層（下側）を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で再抽出し
、その有機性溶液を３０％塩化ナトリウム水溶液（２５
ｍｌ）で洗ってから一緒にし、真空中で３６、に濃縮し
、僅かに紫がかった結晶の濃いスラリーを得た。２０″
で３０分後、その結晶を採取し、トルエン（１０ｍｌ）
、石油エーテル（２０ｍｌ）およびジイソプロピルエー
テル（２０ｍｌ）で洗い、乾燥させて、標題の化合物（
２，９３ｇ）イ、９．１２２−１２４”を得た。母液を
濃縮して、標題の化合物の二次粗製物（０，３２ｇ）を
得たが、これをクロマトグラフィーにより精製し、純粋
な標題の化合物０．　２４　ｇ＋ｎ、ｐ、１２１−１２
３°を得た。

（Ｃ）　　中間体３ 中間体２　（３，１０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ
）溶液およびトリエチルアミン（６，４ｍ１）を水浴中
で冷却しながら、１０分間撹撹伴た。

塩化メタンスルホニル（３、２ｍｌ　）のジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）溶液を１０分間かけて加え、得られた懸
濁液を３０分間撹撹伴た。水（２５ｍｌ）を加え、その
混合物を２０分間撹撹伴、次いで各層を分離し、水層を
ジクロロメタン（２５ｍｌ）で再抽出した。有機層を水
（２５ｍｌ）で洗ってから一緒にし、蒸発させてオイル
を得たが、これをソルブシル（Ｓｏｒｂｓｉｌ　）　　
（商標）（４０ｇ）上で、９：１ジクロロメタン−酢酸
エチルで溶出させるクロマトグラフィーにかけた。適当
な両分を組み合わせ、蒸発させて、淡黄色のオイル（５
，９ｇ）を得たが、これを酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルからゆっくり結晶化させ、柱として標題の化合
物（４，１５ｇ）園、ｐ、６５．５−６７、５”を得た
。

（ｄ）　　中間体４ フェニルメタンアミン（８ｍｌ　）および中間体３（５
，３ｇ）の均質化した混合物を、１３０’に１５分間加
熱してから２５″に冷却した。この部分的に結晶化した
混合物をジイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）と水（８
０ｍｌ）との間で分配した。

水層をジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で再抽出
し、その有機層を２．５％酢酸水溶液（２×５０ｍ１）
および炭酸水素ナトリウム（５ｇ）を含む１５％塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗浄した。

これらの有機層を一緒にし、真空中で蒸発させ、オレン
ジ−褐色のオイル（３，８ｇ）を得たが、これを自然に
結晶化させた。この結晶をジイソプロピルエーテル−石
油エーテル（１：　１）から再結晶化させ、２回に分け
て、標題の化合物の桃色の結晶（１）１．５ｇｓ、ｐ、
７９−８１°および（２）１．４ｇｓ、ｐ、７９．５−
８１＠を得た。母液をクロマトグラフィーにかけて第三
の結晶（０，６ｇ）を得た。

実施例 和物 中間体４　（２，３ｇ）のＩ　ＭＳ　（１１０ｍ１）溶
液を、約２５″で水素中で、木炭上５％パラジウム（１
，１５ｇ）と共に、吸収が終るまで（２７０ｍｌ）撹拌
した。触媒をケイソウ土パッドでン戸別し、このフィル
ターをＩＭＳ　（３Ｘ２０ｍｌ）で洗い、炉液を一緒に
して真空中で蒸発させ、淡い桃色のオイル（１，６ｇ）
を得た。このオイルをＩＭＳ（１０ｍｌ）に溶解し、１
０Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えた。２０″で２０分後、得ら
れた白色の結晶ＩＭＳ　（３ｍｌ）　、１　：　１１Ｍ
５−ジイソプロピルエーテル（４ｍｌ　）およびジイソ
プロピルエーテル（２Ｘ５ｍｌ）で洗浄して、標題の化
合物を半水和物（１，０９ｇ）■、ｐ、約２４５＠　（
２１０＠以上で昇華）として得た。

臼（式（■）、ラセミ化合物）の不安解消作用を、公知
の不安解消剤ジアゼパムおよび公知のα−２拮抗剤イダ
ゾキサン（Ｉｄａｚｏｘａｎ）と比較した。

採用した試験方法は、 （ａ）　Ｓ、　Ｆｉｌｅ（神経科学方法誌（Ｊ　Ｎｅｕ
ｒ。

５ｃｉｅｎｃｅ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　）　、　１９８０．
　ｖ、２．２１９−２８８、および神経精神薬理学にお
ける最近の進歩（ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ
　Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｓ＋ａｅｏｌｏｇｙ
　）　。

１９８１、　ｖ、３１．２４１−２５１．）解説の実験
方法に基づく、ラットの社会相互作用試験（ｒａｔ　５
ｏｃｉａｌ　１ｎｔｅｒａ−ｅｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ）　
、および （ｂ）　Ｊ　ＲＶｏｇｅｌ　　（精神薬理学（Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｇｚａ−ｃｏｌ　）　１９７１．　ｖ、２
１１−７．　）解説の実験方法に基づく飲水葛藤試験（
Ｗａｔｅｒ　１ｉｃｋ　ｃｏｎｆｌｉｃｔ　ｔｅｓｔ）
である。

１、ラットの社会相互作用（Ｓｌ）試験社会相互作用は
環境的な操作に依存し、ラットに不安を与え、それによ
ってラット同士で相互作用する時間が減少する。そのた
め、高光度の慣れない試験場は比較Ｓｌレベルを低くす
るが、抗不安剤はそのレベルを高くする。光度を下げ、
試験場に慣れたラットを使用することにより、比較レベ
ルが高くなり、その比較レベルからのＳｌ低下により示
される不安発生を確認し易くなる。

年齢の合った一対の雄のラットを、試験化合物の投与後
４５分経過してから、試験場内に置いた。

社会相互作用（秒）は、１０分間の試験時間、挙動をビ
デオテープに録画して測定した。

へ 寸 へ 低光度、慣れている場合 賦形剤　　　　　　　　　　　　　　　　５６．６±１
０゜ジアゼパム　　　　　　　　１．５　　　５６．５
±１４゜式（■）、ラセミ化合物　　０．０５　　６８
．９±１５．７式（■）、ラセミ化合物　　０゜２５　
　９０．５±　７．５式（■）、ラセミ化合物　　１．
２５　　９９．３±１０．１”投与量はｍｇ／ｋｇ経口
投与、ｎ−８、結果は平均±ＳＥＭ　　　＊ｐ＜０．０
５　　　ｖｓ賦形剤これらの低不安状態における増加は
、他の不安解消剤、例えばベンゾジアゼピンでは通常見
られない。

２、飲水葛藤試験 この試験は、ラットに引き起こされる、水を飲むことが
できかつ穏やかな刺激（脚に０．７５ｍＡの衝撃）を受
け入れられるか、あるいは、水を飲まなくなるかの葛藤
に基づいて測定する。ラットに水を飲ませるために、試
験前２４時間はラットに水を与えない。ベンゾジアゼピ
ン類は、衝撃の回数を増加させるが、この作用の一部は
、これらの化合物の催渇性によるものである。

ψ ト い へ ロ ロ 自由飲水 この試験は、飲水葛藤試験において有効と判定された化
合物が、それ自体飲水量を増加させないことを確認する
ために行なう。ラットを前と同様に処理し、電流を切る
、即ち衝撃を与えない。したがって、値は総数で与えら
れる。

供試物質　　　　　　　　総　数 賦形剤　　　　　　　　　　　　　　　１１０．６±６
．４ジアゼパム　　　　　　　　２．５　　１４２．９
±１３．３＊式（■）、ラセミ化合物　　０．２　　１
０２．７±１０．１式（■）、ラセミ化合物　　１．０
　　１１３．３±１１．０式（■）、ラセミ化合物　　
５．０　　１２１．３±８．３投与量は■／ｋｇｉ、ｐ
、、ｎｍ１ｏ、結果は平均±ＳＥＭ ＊Ｔ）＜０．０５　　　ｖｓ賦形剤 これらのデータから、公知のα−２−拮抗質、イダゾキ
シンではなく、式（ＩＩ）のラセミ化合物（本発明に係
わる化合物）が、二つのラットによる不安試験で有効で
あることが分かる。

手 続 補 正 書 （方式） ％式％ 発明の名称 医薬品 補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効成分として式（II）の化合物またはその生理学
   的に受け入れられる塩および水和物を有効成物として含
   んでなる、人間医学または獣医学において不安効果を治
   療、緩和または予防するために使用される医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ２、（±）−￥トランス￥−５−フルオロ−２，３，３
   ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１，４〕−ベンゾジ
   オキシノ〔２，３−ｃ〕−ピロールまたはその生理学的
   に受け入れられる塩および水和物を含んでなる、請求項
   １記載の医薬組成物。 ３、（±）−トランス−５−フルオロ−２，３，３ａ，
   ９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１，４〕−ベンゾジオキ
   シノ〔２，３−ｃ〕−ピロール塩酸塩を含んでなる、請
   求項２記載の医薬組成物。 ４、（±）−トランス−５−フルオロ−２，３，３ａ，
   ９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１，４〕−ベンゾジオキ
   シノ〔２，３−ｃ〕−ピロール塩酸塩半水和物を含んで
   なる、請求項３記載の医薬組成物。