CN102093246B

CN102093246B - 酯类化合物、其制备方法和应用

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Publication number: CN102093246B
Application number: CN200910201157.XA
Authority: CN
Inventors: 张瑱; 于振鹏; 秦燕; 徐智儒; 于美静; 肖璘; 吴学军; 檀琼; 刘珉宇; 孙海燕; 刘�英; 孙文劼; 肖旭华; 闫兆峰; 刘畅; 刘全海
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2009-12-15
Filing date: 2009-12-15
Publication date: 2014-10-29
Anticipated expiration: 2029-12-15
Also published as: CN102093246A

Abstract

本发明公开了式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、n如说明书中所定义。本发明还公开了式I化合物的制备方法、含有该化合物的组合物以及该化合物的用途。本发明所公开的式I化合物在体外稳定，在药学上应用的有机溶剂中溶解性好，在动物体内具有较好生物利用度。本发明同时公开了式I化合物的制备方法以及式I化合物在制备调节血脂和防治胆结石的药物中的应用。

Description

酯类化合物、其制备方法和应用

技术领域：

本发明涉及一种新颖的酯类化合物及其制备方法和应用。具体涉及对羟基苯乙酮及其衍生物与苯氧芳酸所构成的酯及其制备方法和应用。

背景技术：

心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，是中老年人的常见病和多发病。在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，调血脂药物成为当前新药研究的重要领域。

通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率。而且进一步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展和消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。

目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如HMG-CoA还原酶抑制剂类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中他汀类药物(即HMG-CoA还原酶抑制剂类)尤为引人注意。

他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂。HMG-CoA在HMG-CoA还原酶的作用下转变为甲氧龙酸，他汀类药为化学结构的开放酸部分与HMG-CoA相似，它可竞争性抑制甲氧龙酸的形成，从而降低了胆固醇的合成，因而可以降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白(LDL-C)水平，进一步的临床研究证明，冠心病患者即使血清中胆固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀类药物同样可以预防动脉粥样硬化斑块的发生、发展和减少冠心病的严重临床事件。但是他汀类药物长期服用除了有上腹不适等消化系统症状外，相当部分病人会产生肝功能损害，转氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。

苯氧芳酸(称纤维酸类或贝特类)降脂药，这类药物主要适用于三酰甘油脂量的升高类型的高血脂病人，家族型或原发性高TG血症，家族型混合型高血脂血症和糖尿病型血脂紊乱等。主要通过过氧化物酶体增殖激活受体(PPARs)的激活剂而发挥作用。苯氧芳酸类药物通过激活PPAR，降低APOCIII在富含TG脂蛋白代谢和影响致动脉粥样硬化LDL颗粒形成中起重要作用，LPL作为LDL受体相关蛋白影响血浆中VLDL和LDL代谢。

苯氧芳酸类药物一般耐受性良好，有些患者有些轻度的胃肠道反应，但是该类药物一般对血中胆固醇和低密度脂蛋白水平影响不大。而他汀类药物主要是降低血中胆固醇和低密度脂蛋白。有人试图将两种类型的药物联合应用，结果在一部分患者中出现横纹肌溶解综合症的严重副作用。

对羟基苯乙酮经研究证明有降低血中胆固醇、低密度脂蛋白的作用，并且有促进胆汁分泌，降低胆汁中胆固醇的含量，增加胆汁酸的含量，因而有防治胆石症的效果。

因此，客观上存在继续开发效果好、副作用小的新型降脂药的需要。

发明内容

本发明是将对羟基苯基酮及其衍生物和苯氧芳酸以酯键的形式连接而在体内可以发挥调血脂和/或防治胆石症作用。它不仅可以降低高脂模型动物血中甘油三酯的水平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用，本发明所提供化合物的效果不低于、甚至超过对羟基苯乙酮及其衍生物或者苯氧芳酸的在同等剂量下的效果，而且在金黄地鼠致石模型上，有防治胆结石的效果。尤其重要的是，本发明提供的化合物的毒性较低。

本发明的第一个目的是提供一类如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，

R₁、R₅为卤素，C₁-C₁₀的烷基，C₃-C₁₀的环烷基，带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的芳杂基，取代的C₁-C₁₀的烷基、C₃-C₁₀的环烷基，取代的甲酰基；

R₂选自H或未被取代或任选被取代的下述基团：C₁-C₁₀的烷基、C₂-C₁₀的烯基、C₂-C₁₀的炔基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的芳杂基或烷基；

R₃选自H或未被取代或任选被取代的C₁-C₁₀的烷基、C₃-C₁₀的环烷基；

R₄选自H或未被取代或任选被取代的C₁-C₁₀的烷基、C₃-C₁₀的环烷基；

n选自0-10；

本发明所述取代基选自卤素、C₁-C₁₀的烷基，C₃-C₁₀的环烷基，带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的芳杂基，苯甲酰基，酰胺基。

优选地，R₁、R₅选自卤素、C₁-C₁₀的烷基、C₃-C₁₀的环烷基；

R₂选自H或未被取代或任选被取代的下述基团：C₁-C₁₀的烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基。

更优选地，R₁、R₅选自卤素、C₁-C₃的烷基、C₃-C₆的环烷基；

R₂选自H或未被取代或任选被取代的下述基团：C₁-C₃的烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₃的烷基、C₅-C₁₀的芳基；

R₃选自H或未被取代或任选被取代的C₁-C₃的烷基、C₃-C₆的环烷基；

R₄选自H或未被取代或任选被取代的C₁-C₃的烷基、C₃-C₆的环烷基。

优选地，卤素为氯或溴；R₂为H。

最优选地，本发明化合物I选自如下结构：

本发明所述式I化合物最优选为以下化合物：

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯(式V)；

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-乙酰苯基酯(式VI)；和

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯(式VII)。

除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：

本发明中使用的“烷基”意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，C₁-C₁₀，如在“C₁-C₁₀烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C₁-C₁₀烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。

术语“环烷基”是指具有指定数目碳原子的单环饱和脂族烃基。例如，“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基等等。

术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。

术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。例如，“C₂-C₁₀烯基”是指具有2-10个碳原子的烯基。“C₂-C₆烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。

术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。例如，“C₂-C₁₀炔基”是指具有2-10个碳原子的炔基。“C₂-C₆炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。

术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。例如，具有3-20个碳原子的环可以表示为C_3-20环烷基；具有5-15个碳原子的环可以表示为C_5-15环烷基；具有3-8个碳原子的环可以表示为C_3-8环烷基，等等。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上，并且当允许时可以对其进行进一步取代。

在此使用的“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。

在此使用的术语“芳杂基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。

在此使用的术语“杂环”或者“杂环基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以经碳原子或者杂原子进行连接。

本发明中，所述的药学上可接受的盐较佳的为本发明化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的化合物和碱性化合物反应生成的盐。其中，所述的酸较佳的选自无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等)，和有机酸(如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸等)；所述的碱性化合物较佳的选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸氢钾等。上述药学上可接受的盐容易分离，可采用常规分离方法提纯，如溶剂萃取、稀释、重结晶、柱色谱和制备薄层色谱等。

本发明的第二个目的是提供上述如式I所示的化合物的两种制备方法。

方法一：

如式I所示的酯的制备方法，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、n如上所述；

所述方法包括将II所表示的酸和III所表示的取代的对羟基苯基酮及其衍生物在缩合剂和溶剂存在下直接缩合的步骤，反应式如下：

所述的缩合剂为常用的酯缩合剂，如N，N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺等。

所述的溶剂选自卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等。

上述反应中可加入含氮类催化剂，如N，N-二甲氨基吡啶，加快反应速度。

方法二：

如式I所示的酯的制备方法，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、n如上所述；

该方法包括如下步骤：1)II所表示的酸和卤化试剂反应，制得酰卤IV；2)IV再和III所表示的取代的对羟基苯基酮及其衍生物在溶剂中进行缩合，反应式如下：

所述的卤化试剂包括二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、二溴亚砜、三溴化磷等。

在缩合反应中可加无机碱或有机碱，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等；有机碱如三乙胺、吡啶等，增加反应速度。

本发明的第三个目的是提供含有本发明的如式I所示的化合物或其药学上可接受盐以及药学上可接受添加剂的药物组合物。

本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂(如稀释剂和赋形剂等)制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。

为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。

为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。

为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。

为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。根据需要，在治疗精神分裂症期间，也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂和其它药物等。

本发明的如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比1-70％，较佳的为质量百分比1-30％。

本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。

本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。通常的给药剂量可为：约0.1～300mg药物活性成分/kg体重/天。一般来说，每个给药单位剂型可含1～200mg的药物活性成分。

本发明的最后一个目的是提供本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备调血脂、防胆石症以及调血脂并防胆石症作用药物中的应用。

本发明的化合物在药理学研究中具有两点突出的优势：

1)安全性高。这一点无论在急性毒性试验还是在初步的长期毒性试验中均显示了该类化合物非常安全。

本发明所涉及的化合物，按相同克分子计算，其毒性明显低于对羟基苯乙酮。初步安全评价：

小鼠口服对羟基苯乙酮急性毒性试验：

LD50＝1.15g/kg±0.19(雌)

LD50＝1.28g/kg±0.28(雄)

小鼠口服大剂量对羟基苯乙酮后可发生昏迷，部分昏迷小鼠于1～3小时后苏醒。本项研究曾做过药物代谢动力学研究，发现小鼠昏迷及苏醒的时间与对羟基苯乙酮进入脑内，并再脑内达到高浓度的时间是一致的。

而苯氧芳酸对羟基苯乙酮酯的LD50均≥5～8g/kg，观察1～2周均未发现明显毒性反应。

苯氧芳酸对羟基苯乙酮酯初步的长期毒性试验证明1～2g/kg/日，口服15～30天以上未见明显毒性反应。因此，本发明所提供的苯氧芳酸对羟基苯乙酮酯的安全性很高。

2)效果好。本发明所涉及的化合物能同时降低血中胆固醇，低密度脂蛋白和甘油三酯，在药效上是有明显优势的。对羟基苯乙酮或苯氧芳酸类化合物不具有同时减低这三种成分的能力，对羟基苯乙酮对甘油三酯几乎没有作用，而苯氧芳酸类化合物则对血中胆固醇和低密度脂蛋白作用不明显。

具体而言，本发明化合物在80mg/kg剂量时，其降低胆固醇和低密度脂蛋白的水平与对羟基苯乙酮150mg/kg相似，而该类化合物分子内实则含对羟基苯乙酮大约仅在1/4，而该类化合物20mg/kg时，降低胆固醇和低密度脂蛋白仍有30％左右，这与我们实验中发现对羟基苯乙酮75mg/kg剂量相似，而37.5mg/kg对羟基苯乙酮则无明显的降低胆固醇和低密度脂蛋白的疗效。

具体实施方式

实施例1

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯的制备

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯乙酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，乙醇重结晶得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯800mg。MS(ESI)：480(M+H⁺)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.774(6H)，2.607(3H)，2.898-2.934(2H)，2.687-3.736(2H)，6.019(1H)，6.945-6.967(2H)，7.127-7.182(4H)，7.367-7.389(2H)，7.610-7.632(2H)，7.981-8.003(2H)。

实施例2

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-丙酰苯基酯的制备

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯丙酮0.40g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，乙醇重结晶得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-丙酰苯基酯700mg。MS(ESI)：494(M+H⁺)。

实施例3

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-丁乙酰苯基酯的制备

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯丁乙酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，乙醇重结晶得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-丁酰苯基酯600mg。MS(ESI)：508(M+H⁺)。

实施例4

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-环丙甲酰苯基酯的制备

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，4-环丙甲酰苯酚0.58g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-环丙甲酰乙酰苯基酯900mg。MS(ESI)：506(M+H⁺)。

实施例5

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-苯甲酰苯基酯的制备

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对苯甲酰苯酚0.638g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，乙醇重结晶得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-苯甲酰苯基酯900mg。MS(ESI)：542(M+H⁺)。

实施例6

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-乙酰苯基酯的制备

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯乙酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-乙酰苯基酯700mg。MS(ESI)：369(M+H⁺)。

实施例7

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-丙酰苯基酯的制备

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯丙酮0.40g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-丙酰苯基酯800mg。MS(ESI)：383(M+H⁺)。

实施例8

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-丁酰苯基酯的制备

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯丁酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-丁酰苯基酯800mg。MS(ESI)：397(M+H⁺)。

实施例9

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-环丙甲酰苯基酯的制备

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，4-环丙甲酰苯酚0.58g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-环丙甲酰苯基酯900mg。MS(ESI)：395(M+H⁺)。

实施例10

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-苯甲酰苯基酯的制备

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对苯甲酰苯酚0.638g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-乙酰苯基酯900mg。MS(ESI)：431(M+H⁺)。

实施例11

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯的制备

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯乙酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯800mg。MS(ESI)：437(M+H⁺)。

实施例12

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-丙酰苯基酯的制备

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯丙酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-丙酰苯基酯650mg。MS(ESI)：451(M+H⁺)。

实施例13

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-丁酰苯基酯的制备

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯丁酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-丁酰苯基酯620mg。MS(ESI)：465(M+H⁺)。

实施例14

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-环丙甲酰苯基酯的制备2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，4-环丙甲酰苯酚0.52g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-环丙甲酰苯基酯600mg。MS(ESI)：463(M+H⁺)。

实施例15

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-苯甲酰苯基酯的制备

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，4-苯甲酰苯酚0.62g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-苯甲酰苯基酯930mg。MS(ESI)：499(M+H⁺)。

实施例16

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯的制备

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯乙酮0.42g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯750mg。MS(ESI)：407(M+H⁺)。

实施例17

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-丙酰苯基酯的制备2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯丙酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应7小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-丙酰苯基酯600mg。MS(ESI)：421(M+H⁺)。

实施例18

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-丁酰苯基酯的制备2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯丁酮0.45g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应8小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-丁酰苯基酯860mg。MS(ESI)：435(M+H⁺)。

实施例19

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-环丙甲酰苯基酯的制备

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，4-环丙甲酰苯酚0.52g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-环丙甲酰苯基酯450mg。MS(ESI)：433(M+H⁺)。

实施例20

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-苯甲酰苯基酯的制备2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，4-苯甲酰苯酚0.62g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应11小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-苯甲酰苯基酯650mg。MS(ESI)：469(M+H⁺)。

实施例21

2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯的制备

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯乙酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯650mg。MS(ESI)：333(M+H⁺)。

实施例22

2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸4-丙酰苯基酯的制备

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯乙酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-丙酰苯基酯780mg。MS(ESI)：347(M+H⁺)。

实施例23

2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸4-丁酰苯基酯的制备

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，对羟基苯乙酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-丁酰苯基酯780mg。MS(ESI)：361(M+H⁺)。

实施例24

2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸4-环丙甲酰苯基酯的制备

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，4-环丙甲酰苯酚0.52g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应7小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-环丙甲酰苯基酯560mg。MS(ESI)：359(M+H⁺)。

实施例25

2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸4-苯甲酰苯基酯

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，4-苯甲酰苯酚0.62g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应10小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-苯甲酰苯基酯780mg。MS(ESI)：395(M+H⁺)。

实施例26

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯的制备

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸1g，二氯亚砜2g，二氯甲烷30ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，加入对羟基苯乙酮0.43g，二氯甲烷60ml置于，三乙胺6ml常温下反应4小时，蒸干溶剂，乙醇重结晶得到2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯750mg。MS(ESI)：437(M+H⁺)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.858(6H)，2.603(3H)，7.013-7.035(2H)，7.110-7.132(2H)，7.466-7.486(2H)，7.724-7.745(2H)，7.799-7.820(2H)，7.986-8.008(2H)

实施例27

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯的制备

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，N，N-二甲基吡啶，对羟基苯乙酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应2小时，蒸干溶剂，柱层析，乙醇重结晶得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯800mg。

实施例28

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-(哌嗪基乙酰)苯基酯的制备

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，N，N-二甲基吡啶，4-(N-叔丁氧羰酰基哌嗪基乙酰)苯酚1.8g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应2小时，冷却至0℃，加入三氟乙酸0.5ml，搅拌反应10小时，碱洗，蒸干溶剂，柱层析，乙醇重结晶得到2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-(哌嗪基乙酰)苯基酯600mg。MS(ESI)：521(M+H⁺).

实施例29

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-(哌嗪基乙酰)苯基酯

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，N，N-二甲基吡啶，4-(N-叔丁氧羰酰基哌嗪基乙酰)苯酚2.0g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应2小时，冷却至0℃，加入三氟乙酸0.5ml，搅拌反应10小时，碱洗，蒸干溶剂，柱层析，得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-(哌嗪基乙酰)苯基酯450mg。MS(ESI)：521(M+H⁺)MS(ESI)：564(M+H⁺)。

实施例30

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-(二乙氨基乙酰)苯基酯

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，N，N-二甲基吡啶，4-(N-叔丁氧羰酰基二乙氨基乙酰)苯酚2.0g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应2小时，冷却至0℃，加入三氟乙酸0.5ml，搅拌反应10小时，碱洗，蒸干溶剂，柱层析，得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-(二乙氨基乙酰)苯基酯520mg，MS(ESI)：495(M+H⁺)。

实施例31

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-(环丙氨基乙酰)苯基酯

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，N，N-二甲基吡啶，4-(N-叔丁氧羰酰基环丙氨基乙酰)苯酚2.0g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应2小时，冷却至0℃，加入三氟乙酸0.5ml，搅拌反应10小时，碱洗，蒸干溶剂，柱层析，得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-(环丙氨基乙酰)苯基酯570mg，MS(ESI)：535(M+H⁺)。

实施例32

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-(乙氧基乙酰)苯基酯的制备

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，4-(乙氧基乙酰)苯酚0.78g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-(乙氧基乙酰)苯基酯600mg。MS(ESI)：524(M+H⁺)。

实施例33

2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸4-(乙氧基乙酰)苯基酯

2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，4-(乙氧基乙酰)苯酚0.78g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸4-(乙氧基乙酰)苯基酯500mg。MS(ESI)：481(M+H⁺)。

实施例34

片剂的制备：

处方：2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯 40mg

淀粉 55mg

蔗糖 190mg

硬脂酸镁 4mg

制备方法：

将2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯与淀粉、糖粉充分混合均匀，用10％淀粉浆混和制粒，60℃以下通风干燥，加入硬脂酸镁，整粒，混匀，压片，即得。

实施例35

片剂的制备：

处方：

4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯

40mg

淀粉 55mg

蔗糖 190mg

硬脂酸镁 4mg

制备方法：

将4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯与淀粉、糖粉充分混合均匀，用10％淀粉浆混和制粒，60℃以下通风干燥，加入硬脂酸镁，整粒，混匀，压片，即得。

实施例36

片剂的制备：

处方：

2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯

80mg

淀粉 55mg

蔗糖 190mg

硬脂酸镁 4mg

制备方法：

将2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯与淀粉、糖粉充分混合均匀，用10％淀粉浆混和制粒，60℃以下通风干燥，加入硬脂酸镁，整粒，混匀，压片，即得。

实施例37

片剂的制备：

处方：

2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯

160mg

淀粉 55mg

蔗糖 190mg

硬脂酸镁 4mg

制备方法：

实施例38

针剂的制备：

处方：

2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯

40mg

PEG400 2mg

氯化钠 10mg

水 50mg

制备方法：

取适量煮沸通氮冷却至50℃左右的注射用水，加入处方量氯化钠搅拌溶解，再加入0.1％活性炭(W/V)脱炭过滤。在上述滤液中加入PEG400溶解后的处方量2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯，调节pH值至7.0左右，加注射用水至配制量，混匀，经0.45μm微孔滤膜过滤至澄清，灌装于2ml安瓿中，通氮熔封。置100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。

实施例39

针剂的制备：

处方：

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯

3mg

PEG400 2mg

氯化钠 10mg

水 50mg

制备方法：

取适量煮沸通氮冷却至50℃左右的注射用水，加入处方量氯化钠搅拌溶解，再加入0.1％活性炭(W/V)脱炭过滤。在上述滤液中加入PEG400溶解后的处方量2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯，调节pH值至7.0左右，加注射用水至配制量，混匀，经0.45μm微孔滤膜过滤至澄清，灌装于2ml安瓿中，通氮熔封。置100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。

实施例40

针剂的制备：

处方：

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯

4mg

PEG400 2mg

氯化钠 10mg

水 50mg

制备方法：

实施例41

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯对大鼠高血脂模型的抑制作用研究

1材料和方法

1.1试剂

辛伐他汀片(购自杭州默沙东制药有限公司，批号：20070115)

熊去氧胆酸(购自BIO BASIC公司，批号：YY0201B207Y)

对羟基苯乙酮(购自上海邦成化工有限公司)

苯扎贝特片(购自浙江亚太药业股份有限公司，批号：070301)

猪油(市售)，胆固醇(购自国药集团化学试剂有限公司，分析纯，批号：F20061011)，丙硫氧嘧啶片(购自上海复星朝晖药业有限公司，批号：060804，规格：50mg/片)，吐温80(购自上海申宇医药化工有限公司，符合2005年版药典，批号：060132)，1，2-丙二醇(购自国药集团化学试剂有限公司，分析纯，批号：F20050732)，脱氧胆酸钠(购自国药集团化学试剂有限公司，进口分装，批号：F20060920)。

1.2动物

SD大鼠，雄性，150-180g，由上海斯莱克实验动物责任有限公司提供。

1.3仪器

YP2001N电子天平，上海精密科学仪器有限公司。日立自动生化分析仪7080。

1.4方法

脂肪乳剂制备方法：取猪油25g，放在200ml的烧杯里，放在煤气灶上加热，待温度升到100℃时，加入10g胆固醇，溶化，再加入1g丙硫氧嘧啶，充分搅匀，然后加入25ml吐温80，制成油相。同时在另一烧杯中加入30ml蒸馏水和1，2-丙二醇20ml，放在水浴锅中加热至60℃，然后加入2g脱氧胆酸钠，充分搅拌直到完全溶解，制成水相。然后将水相加入油相，充分混匀，即制成脂肪乳剂。

动物适应性喂养3天，根据体重分出6只作为空白对照组(Control)，其余动物每天上午9:00-11:00灌胃脂肪乳，1ml/100g体重，连续灌胃2周。

再根据体重将给予脂肪乳剂的动物分为模型组、辛伐他汀组(10mg/kg)、熊去氧胆酸组(40mg/kg)、对羟基苯乙酮组(150mg/kg)、2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯(80mg/kg)、2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯(40mg/kg)、2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯(20mg/kg)，苯扎贝特(30mg/kg)，每组6只。

继续灌胃脂肪乳剂，同时于分组当日开始口服给药，每天下午3:00-4:00给药，模型组给予等体积溶剂。每周一称量体重，观察动物情况。

连续给药21天，动物禁食12小时，眼眶采血1ml。测定血清中胆固醇CHOl、甘油三酯TG、高密度脂蛋白HDL-C、低密度脂蛋白LDL-C、的含量。司可巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，暴露肝脏，观察肝脏病理情况，剖取称重后放入4％甲醛溶液中固定，做病理学检查。

1.5病理学观察

肝脏经4％甲醛溶液固定一周后做组织切片，进行常规HE染色。

1.6数据统计_

实验数据以X±SD表示，各组间实验数据比较采用t检验。

2实验结果

实验期间各组未见死亡。给药开始时，给予脂肪乳剂的动物体重低于正常组，粪便稀软。

表1-1给药后大鼠血脂水平(X±SD，mmol/L)

表1-2体重变化和肝脏系数

结论：实验充分证明本发明实施例1所制得的2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯，有着明显的降低甘油三酯、低密度脂蛋白和胆固醇的功能。其降低胆固醇和低密度脂蛋白的效果较等剂量对羟基苯乙酮强。而苯扎贝特不具有明显降胆固醇的功能。而降低甘油三酯的效果，该化合物疗效至少不低于同等剂量的苯扎贝特。试验期未见本发明所示的化合物有明显毒性反应。

实施例42

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯对金黄地鼠胆固醇结石的预防作用

1材料和方法

1.1试剂

辛伐他汀片(购自杭州默沙东制药有限公司，批号：20070115)

熊去氧胆酸(购自BIO BASIC公司，批号：YY0201B207Y)

苯扎贝特片(购自浙江亚太药业股份有限公司，批号：070301)

对羟基苯乙酮(购自上海邦成化工有限公司)

胆固醇(购自国药集团化学试剂有限公司，分析纯，批号：F20061011)

酪蛋白(购自BIO BASIC公司，批号：GS0728B309G)

氯化胆碱(购自BIO BASIC公司，批号：YY0201B207Y)

1.2动物

金黄地鼠，雄性，68只，50-60g，由上海生物制品研究所提供。

1.3仪器

1.4方法

动物适应性喂养3天，根据体重分出8只作为空白对照组(Control)。对照组给予正常鼠饲料，其余动物给予致石饲料(蔗糖32.1％，乳酪64.2％，胆固醇0.2％，食盐3％，维生素B 120.1％，浓缩鱼肝油0.4％)，再适应性喂养7天，根据体重分为模型组(Model)、辛伐他汀组(Sim，10mg/kg)、熊去氧胆酸组(UDCA，40mg/kg)、2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯(80mg/kg)、2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯(40mg/kg)、2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯(20mg/kg)，苯扎贝特(30mg/kg)，每组10只。

均于分组当日开始口服给药，每天下午2:00-3:00给药。每周一称量体重，观察动物毛色、粪便、活跃程度变化。

连续给药45天，动物禁食12h，司可巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，腹主动脉采血1ml。暴露胆囊，持眼科镊夹住胆囊口，用1ml注射器吸取胆囊内胆汁。将胆囊剪下剖开，观察是否有胆结石形成。暴露肝脏，观察肝脏病理情况，剖取并称重后放入4％甲醛溶液中固定，做病理学检查。

1.5胆汁生化测定

采用日立自动生化分析仪7080测定血清胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-c)和高密度脂蛋白(HDL-c)，测定胆汁胆固醇(CHO)、总胆汁酸(TBA)、总蛋白(TP)。

1.6结石性质鉴别

肉眼及显微镜下观察结石性状。

1.7病理学观察

1.8数据统计

实验数据以X±SD表示，各组间计量实验数据比较采用t检验，计数数据采用非参数检验。

2实验结果

实验期间Sim组死亡1只，其余各组未见死亡。

模型组动物在给药第3周开始毛色失去光泽，活动度降低，粪便呈现黄白色。随后Sim组、(20mg/kg)组、(80mg/kg)组、UDCA组和(40mg/kg组动物依次出现类似表现。

肝脏和胆囊组织病理学检查未见到明显变化。

表1-3预防金黄地鼠胆固醇结石形成试验(X±SD)

表1-4金黄地鼠血脂水平(X±SD)

表1-5金黄地鼠胆汁成份水平

结论：本实验显示实施例1所得的2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯具有明确的降低致石试验金黄地鼠的胆结石发生率。其疗效与熊去氧胆酸相似。

实施例43

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯对大鼠高血脂模型的抑制作用研究

1材料和方法

1.1试剂

辛伐他汀片(购自杭州默沙东制药有限公司，批号：20070115)

熊去氧胆酸(购自BIO BASIC公司，批号：YY0201B207Y)

微粒化非诺贝特胶囊(购自法国利博福尼制药公司，批号：H2005004)

对羟基苯乙酮(购自上海邦成化工有限公司)

1.2动物

1.3仪器

1.4方法

再根据体重将给予脂肪乳剂的动物分为模型组、辛伐他汀组(10mg/kg)、熊去氧胆酸组(40mg/kg)、对羟基苯乙酮组(150mg/kg)、2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯(80mg/kg)、2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯(40mg/kg)、2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯(20mg/kg)，非诺贝特(30mg/kg)，每组6只。

连续给药21天，动物禁食12h，眼眶采血1ml。司可巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，行胆管插管术，将胆汁引流于预称重的Eppen doff管中。待胆汁流量稳定后，收集30min胆汁称量并记录每个Eppen doff管的总重量，减去Eppen doff管自身重量即得胆汁重量。假设胆汁密度约为1mg/ml，计算得到胆汁流量。暴露肝脏，观察肝脏病理情况，剖取称重后放入4％甲醛溶液中固定，做病理学检查。

1.5病理学观察

1.6数据统计

实验数据以X±SD表示，各组间实验数据比较采用t检验。

2实验结果

表1-6给药后大鼠血脂水平(X±SD，mmol/L)

表1-7体重变化和肝脏系数

结论：实验充分证明本发明所示的2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯，有着明显的降低甘油三酯、低密度脂蛋白和胆固醇的功能。其降低胆固醇和低密度脂蛋白的效果较等剂量对羟基苯乙酮强。而非诺贝特一般不具有降胆固醇的功能。而降低甘油三酯的效果，其疗效至少不低于同等剂量的非诺贝特。试验期未见本发明所示的化合物有明显毒性反应。

实施例44

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯对金黄地鼠胆固醇结石的预防作用

1材料和方法

1.1试剂

辛伐他汀片(购自杭州默沙东制药有限公司，批号：20070115)

熊去氧胆酸(购自BIO BASIC公司，批号：YY0201B207Y)

对羟基苯乙酮(购自上海邦成化工有限公司)

酪蛋白(购自BIO BASIC公司，批号：GS0728B309G)

氯化胆碱(购自BIO BASIC公司，批号：YY0201B207Y)

1.2动物

1.3仪器

1.4方法

动物适应性喂养3天，根据体重分出8只作为空白对照组(Control)。对照组给予正常鼠饲料，其余动物给予致石饲料(蔗糖32.1％，乳酪64.2％，胆固醇0.2％，食盐3％，维生素B 120.1％，浓缩鱼肝油0.4％)，再适应性喂养7天，根据体重分为模型组、辛伐他汀组(10mg/kg)、熊去氧胆酸组(40mg/kg)、2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯(80mg/kg)、2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯(40mg/kg)、2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯(20mg/kg)，非诺贝特(30mg/kg)，每组10只。

连续给药21天，动物禁食12h，眼眶采血1ml。测定血清中胆固醇CHOl、甘油三酯TG、高密度脂蛋白HDL-C、低密度脂蛋白LDL-C、的含量。司可巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，暴露肝脏，观察肝脏病理情况，剖取称重后放入4％甲醛溶液中固定，做病理学检查。

1.5胆汁生化测定

1.6病理学观察

1.7数据统计

2实验结果

实验期间Sim组死亡1只，其余各组未见死亡。

模型组动物在给药第3周开始毛色失去光泽，活动度降低，粪便呈现黄白色。随后Sim组、L组、H组、UDCA组和M组动物依次出现类似表现。

肝脏和胆囊组织病理学检查未见到明显变化。

预防金黄地鼠胆固醇结石形成试验(X±SD)

金黄地鼠血脂水平(X±SD，mmol/L)

金黄地鼠胆汁成份水平

结论：本实验显示2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯具有明确的降低致石试验金黄地鼠的胆结石发生率，其疗效与熊去氧胆酸相似。

实施例45

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯小鼠口服急性毒性试验

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯用适量吐温80分散后，以5％CMC-Na稀释至所需浓度，KM小鼠20只，雌雄各半，口服给药100mg/20g，相当于5g/kg剂量，未见给药相关毒性，连续观察14天，未见动物死亡。结果表明，2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯小鼠口服的最大耐受量大于5g/kg。

实施例46

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯大鼠口服长期毒性预试验

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯用适量吐温80分散后，以5％CMC-Na稀释至所需浓度，大鼠24只，雌雄各半，分1g/kg、300mg/kg、100mg/kg和对照组四组，连续口服给药30天，未见动物死亡。结果表明，大鼠连续口服给药1g/kg未见明显异常。

实施例47

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯小鼠口服急性毒性试验

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯用适量吐温80分散后，以5％CMC-Na稀释至所需浓度，KM小鼠20只，雌雄各半，口服给药100mg/20g，相当于5g/kg剂量，未见给药相关毒性，连续观察14天，未见动物死亡。结果表明，2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯小鼠口服的最大耐受量大于5g/kg。

实施例48

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯大鼠口服长期毒性预试验

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯用适量吐温80分散后，以5％CMC-Na稀释至所需浓度，大鼠24只，雌雄各半，分1g/kg、300mg/kg、100mg/kg和对照组四组，连续口服给药30天，未见动物死亡。结果表明，大鼠连续口服给药1g/kg未见明显异常。

Claims

1.式I所示化合物，

其中：

R₁、R₅选自卤素、C₁-C₃的烷基、C₃-C₆的环烷基；

R₂选自H或未被取代或任选被取代的下述基团：C₁-C₃的烷基、C₅-C₁₀的芳基；

R₃选自H或未被取代的C₁-C₃的烷基；

R₄选自H或未被取代的C₁-C₃的烷基；

n选自0-10；

所述取代基选自卤素、C₁-C₁₀的烷基，C₃-C₁₀的环烷基，带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基或C₅-C₁₀的芳基。

2.如权利要求1所述的式I所示化合物，其特征在于，所述卤素选自氯或溴。

3.以下结构式的化合物：

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-丙酰苯基酯

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-丁乙酰苯基酯

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-环丙甲酰苯基酯

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-苯甲酰苯基酯

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-乙酰苯基酯

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-丙酰苯基酯

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-丁酰苯基酯

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-环丙甲酰苯基酯

2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-苯甲酰苯基酯

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-丙酰苯基酯

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-丁酰苯基酯

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-环丙甲酰苯基酯

2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-苯甲酰苯基酯

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-丙酰苯基酯

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-丁酰苯基酯

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-环丙甲酰苯基酯

2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸4-苯甲酰苯基酯

2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-(乙氧基乙酰)苯基酯

2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸4-(乙氧基乙酰)苯基酯

4.如权利要求3所示化合物，其特征在于，该化合物为2-[4-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸4-乙酰苯基酯。

5.如权利要求3所示化合物，其特征在于，该化合物为2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸4-乙酰苯基酯。

6.如权利要求3所示化合物，其特征在于，该化合物为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸4-乙酰苯基酯。

7.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括将II所表示的酸和III所表示的对羟基苯基酮及其衍生物在缩合剂和溶剂存在下直接缩合的步骤，以下反应式中R₁、R₂、R₃、R₄及R₅如权利要求1或2所定义

8.如权利要求7所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂选自N，N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。

9.如权利要求7所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自卤代烃类溶剂或酯类溶剂；其中，所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

10.如权利要求7所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，在所述缩合反应中加入N，N-二甲氨基吡啶催化剂。

11.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)II所表示的酸和卤化试剂反应，制得酰卤IV；

2)所述酰卤IV再和III所表示的取代的对羟基苯基酮及其衍生物在溶剂中进行缩合；以下反应式中R₁、R₂、R₃、R₄及R₅如权利要求1或2所定义

12.如权利要求11所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的卤化试剂选自二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、二溴亚砜或三溴化磷。

13.如权利要求11所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自卤代烃类溶剂或酯类溶剂；其中，所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

14.如权利要求11所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，在所述缩合反应中加入无机碱或有机碱；其中，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，所述的有机碱选自三乙胺或吡啶。

15.药物组合物，含有如权利要求1-6任一项所述化合物以及药学上可接受的添加剂。

16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，其为片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂或针剂形式。

17.如权利要求15或16所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物在该药物组合物中的质量百分比为1-70％。

18.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物在该药物组合物中的质量百分比为1-30％。

19.如权利要求1-6任一项所述化合物在制备调节血脂的药物中的应用。

20.如权利要求1-6任一项所述化合物在制备防治胆结石的药物中的应用。

21.如权利要求1-6任一项所述化合物在制备调节血脂并防治胆结石的药物中的应用。