JP5813219B2 - アミド類化合物、その調製方法及び使用 - Google Patents
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Description
R1はフェニル、一置換フェニル又は多置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基はハロゲン、ヒドロキシ、C1−C10のアルキル、C1−C10のアルコキシ、C3−C10のシクロアルキル、C5−C10のアリール付きのC1−C10のアルキル、C5−C10のアリール、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する3〜10員の複素環基、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、置換C1−C10のアルキル、置換C3−C10のシクロアルキル、置換ホルミルから選ばれる。或いは、R1は
そのうち、当該R6、R7は、独立に、H又は置換又は非置換C1−C6のアルキル、C3−C6のシクロアルキルから選ばれる;
R2、R8は、独立に、フェニル、一置換フェニル又は多置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6のアルキル、C1−C6のアルコキシ、C3−C6のシクロアルキル、C5−C10のアリール付きのC1−C6のアルキル、C5−C6のアリール、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する3〜10員の複素環基、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、置換C1−C6のアルキル、置換C3−C6のシクロアルキル又は置換ホルミルから選ばれる;
R3、R4、R5、R6とR7は、独立に、H又は置換又は非置換C1−C6のアルキル又はC3−C6のシクロアルキルから選ばれる;
Qは、C1−C3の直鎖又は分岐鎖のアルキルから選ばれる;
Xは酸素又は窒素から選ばれる;
mは0−8の整数である;
nは0−8の整数である;
ことを特徴とする式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
R2、R8は、独立に、一置換フェニル又は二置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基は、ハロゲン、C1−C6のアルキル又はC1−C6のアルコキシである;
R3、R4、R5、R6とR7は、独立に、H又は置換又は非置換C1−C6のアルキルから選ばれる;
Qはメチリデンである;
Xは酸素である;
mは0〜5の整数である;
nは0〜5の整数である;
ことを特徴とする式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
式Iで示されるような化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製方法:
上記の方法は、IIIで表される酸とIVで表されるアミン類化合物を縮合剤と溶媒の存在下で直接に縮合する工程を含み、反応式は次のとおりである。
式Iで示されるような化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製方法:
当該方法は、1)IIで表される酸とハロゲン化試薬が反応して、ハロゲン化アシルVを調製する工程と、2)VがまたIVで表されるアミン類化合物と溶媒の中で縮合する工程とを含み、反応式は次のとおりである。
2−(4−(2−(4−クロロベンゾイルアミノ)エチル)フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物820mgが得られた。MS(ESI):495(M+H+)。1H−NMR:7.720−7.698(2H,d),7.629(1H,s),7.605−7.584(2H,d),7.281(1H,s),7.232−7.210(2H,d),7.158(1H,s),7.011−6.99(2H,d),6.810−6.751(4H,m),4.559−4.547(2H,s),3.484−3.473(2H,m),2.764−2.729(2H,m),1.381(6H,s)
2−(4−(2−(4−クロロベンゾイルアミノ)エチル)フェノキシ)2−メチルプロピオン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.2g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物1.3gが得られた。MS(ESI):838(M+H+)。
2−メチル−2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)プロピオン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物820mgが得られた。MS(ESI):452(M+H+)。1H−NMR:7.8−7.85(2H,d),7.7−7.8(4H,m)7.6(1H,m),7.42−7.53(2H,d),7.04−7.13(2H,d),6.9−7.1(2H,d),6.84(1H,s),4.7(2H,d),1.65(6H,s)
2−メチル−2−(4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ)プロピオン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.2g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物1.32gが得られた。MS(ESI):752(M+H+)。
2,2−ジメチル−5−(2,5−ジメチルフェノキシ)バレリン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物720mgが得られた。MS(ESI):384(M+H+)。1H−NMR:8.017(1H,s),7.815−7.794(1H,d),6.992−6.914(4H,m),6,651−6.595(3H,m),4.625−4.614(2H,d),3.939−3.910(2H,m),2.954(3H,s)2.887(3H,s),1.778−1.732(4H,m),1.272(6H,s)
2,2−ジメチル−5−(2,5−ジメチルフェノキシ)バレリン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.2g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物1.2gが得られた。MS(ESI):616(M+H+)。
2−(4−(2,2−ジクロロシクロプロピル)フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物760mgが得られた。MS(ESI):422(M+H+)。1H−NMR:7.899−7.877(1H,d),7.720(1H,s),7.167−7.147(4H,m),6.992−6.892(4H,m),4.732−4.711(2H,d),1.953(1H,m),1.554(6H,s),1.225(2H,m)
2−(4−(2,2−ジクロロシクロプロピル)フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.2g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン0.6g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物1.15gが得られた。MS(ESI):694(M+H+)。1H−NMR:8.085−8.064(1H,d),7.987−7.967(2H,d),7.169−7.026(6H,m),6.982−6.916(4H,m),4.764−4.753(2H,d),2.866−2.820(2H,m),1.755(12H,m),1.599−1.437(4H,m)
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド2.11g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン1.4g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物2.89gが得られた。MS(ESI):334(M+H+)。
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸4g、ジシクロへキシルカルボジイミド4.45g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン1.4g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物5.11gが得られた。MS(ESI):530(M+H+)。
2,2'−(シクロヘキシリデン−ビス(p−フェニレンオキシ))ビス(2−メチル酪酸)2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.2g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン0.6g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物2.16gが得られた。MS(ESI):588(M+H+)。
2,2'−(シクロヘキシリデン−ビス(p−フェニレンオキシ))ビス(2−メチル酪酸)4g、ジシクロへキシルカルボジイミド2.48g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン0.6g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物3.56gが得られた。MS(ESI):707(M+H+)。
2,2−ジエチル−5−(3,5−ジメチルフェノキシ)バレリン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.9g、2−アミノ−1−(3−ヒドロキシフェニル)エタノン1.1g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、エタノール再結晶してタイトルに示される化合物2.88gが得られた。MS(ESI):412(M+H+)。
2,2−ジメチル−5−(3−メチル−4−メトキシフェノキシ)バレリン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.8g、2−アミノ−1−(3−メチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン1.2g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、エタノール再結晶してタイトルに示される化合物2.78gが得られた。MS(ESI):414(M+H+)。
2−メチル−2−イソプロピル−5−(3−クロロ−6−メチルフェノキシ)バレリン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.7g、3−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)アセトン1.1g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってタイトルに示される化合物2.03gが得られた。MS(ESI):461(M+H+)。
2−エチル−4−(2,5−ジメチルフェノキシ)酪酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.7g、2−メチル−2−アミノ−1−(3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)エタノン1.1g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってタイトルに示される化合物2.03gが得られた。MS(ESI):412(M+H+)。
2,2−ジメチル−5−(2,5−ジメチルフェノキシ)バレリン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.7g、2−メチル−2−アミノ−1−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)エタノン1.1g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、カラムクロマトグラフィーによって得られた生成物を、5g酪酸とアンモニアガスにおいて30分間還流して、水で洗浄し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってタイトルに示される化合物2.03gが得られた。MS(ESI):433(M+H+)。
2,2−ジメチル−5−(2,5−ジメチルフェノキシ)バレリン酸2g、オキザリルクロライド1.5g、ジクロロメタン10mlを、50mlシングルネックボトルに置いて、約1時間でガスが逸出することはなく、溶媒を蒸発乾固させて、薄い黄色い油状物が予備物として得られた。(4−アミノシクロプロピル)(4−ヒドロキシフェニル)メタンチオン1.1g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、油状物を徐々に滴下し、常温で1時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってタイトルに示される化合物1.1gが得られる。MS(ESI):468(M+H+)。
2,2−ジメチル−5−(2,5−ジメチルフェノキシ)バレリン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物725mgが得られた。MS(ESI):400(M+H+)。
2,2−ジメチル−5−(2,5−ジメチルフェノキシ)バレリン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物725mgが得られた。MS(ESI):374(M+H+)。
2−(4−クロロフェニル)−2−シクロプロピルプロピオン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物500mgが得られた。MS(ESI):374(M+H+)。
2,2−ジメチル−5−(2,5−ジメチルフェノキシ)バレリン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−(4−メチロールフェニル)エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物723mgが得られた。MS(ESI):398(M+H+)。
材料と方法
1 試薬
シンバスタチン錠(20mg*7、杭州黙沙東製薬有限公司、ロット番号:20090115)
ウルソデオキシコール酸(Bio Basic Inc.,ロット番号:YY0201B207Y)
ラード 市販;コレステロール(上海藍季科技発展有限公司、ロット番号:090720);
プロピルチオウラシル(上海藍季科技発展有限公司、ロット番号:090505);デオキシコール酸(上海藍季科技発展有限公司、ロット番号:090615);ツウィーン80(国薬集団化学試剤有限公司、CP、ロット番号:F20090507);1,2−プロピレングリコール(国薬集団化学試剤有限公司、AR、ロット番号:T20070125);
SDラット、オス、150−180g、上海slaccas実験動物責任有限公司により提供される。
YP2001N電子天秤、上海精密科学計器有限公司。
日立自動生化学分析装置7080。
脂肪乳剤の調製方法:ラードを500g取って、容器に入れて、加熱して、融解した後、温度が100℃に上昇した時に、コレステロールを200g入れて、完全に溶解させて、またプロピルチオウラシルを20g入れて、十分に攪拌して、溶解した後、ツウィーン80を500ml入れて、油相にする。同時に、600ml蒸留水と1,2−プロピレングリコール400mlを取って、水浴で60℃まで加熱してから、デオキシコール酸ナトリウムを40g入れて、完全に溶解するまで十分に攪拌して、水相にする。水相を油相に入れて、十分に混合して、脂肪乳剤にする。
実験データはX±SDで示され、各グループの間の実験データの対比はt検定を採用する。
材料と方法
1 試薬:
シンバスタチン錠(20mg*7、杭州默沙東製薬有限公司、ロット番号:20090115)
ウルソデオキシコール酸(Bio Basic Inc., Lot:YY0201B207Y)
2 動物:
ゴールデンハムスター、オス、68匹、50−60g、上海slaccas実験動物責任有限公司により提供される。
YP2001N電子天秤、上海精密科学計器有限公司。日立自動生化学分析装置7080。
動物を三日間適応性飼育した後、体重により八匹のラットを空白制御予防(Control)として選択する。コントロールに正常なネズミ飼料を与え、残りの動物に結石生成性飼料(蔗糖32.1%、チーズ64.2%、コレステロール0.2%、食塩3%、ビタミンB 120.1%、濃縮鱈肝油0.4%)を与え、7日間適応性飼育して、体重によりモデルグループ(Model)、シンバスタチングループ(Sim、10mg/kg)、ウルソデオキシコール酸グループ(UDCA、40mg/kg)、薬物投与グループに分けて、各グループは6匹である。
日立自動生化学分析装置7080を採用して胆汁コレステロール(CHO)、総胆汁色素(TBIL)、総胆汁酸(TBA)、総たんぱく質(TP)を測定する。
実験データは、X±SDで示され、各グループの間の計測実験データの対比はt検定を採用し、カウンターデータはノンパラメトリック検定を用いられる。
化合物は適量のツウィーン−80で溶解された後、一定量のCMC−Na液で混合懸濁させ均一に分散させて、5g/kgの投与量を経口投与し、薬物投与と関係のある毒性が見られず、14日間続けて観察し、動物が死亡することは見られなかった。結果より、サンプル化合物01、化合物02、化合物03、化合物04、化合物05、化合物06、化合物07、化合物08、化合物09、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21は安全であることが示された。
Claims (15)
- 式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
R1は、フェニル、一置換フェニル又は多置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6のアルキル、C1−C6のアルコキシ、C3−C6のシクロアルキル、C 6 −C10のアリール付きのC1−C6のアルキル、C 6 −C10のアリール、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する3〜10員の複素環基、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、置換C1−C6のアルキル、置換C3−C6のシクロアルキル又は置換ホルミルから選ばれる;或いは、R1は
R 2、R8は、独立に、フェニル、一置換フェニル又は多置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6のアルキル、C1−C6のアルコキシ、C3−C6のシクロアルキル、C 6 −C10のアリール付きのC1−C6のアルキル、C 6のアリール、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する3〜10員の複素環基、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、置換C1−C6のアルキル、置換C3−C6のシクロアルキル又は置換ホルミルから選ばれる;
R 3 及びR 4 は、独立に、H又は置換又は非置換C 1 −C 6 のアルキル又はC 3 −C 6 のシクロアルキルから選ばれ、R 3 及びR 4 の少なくとも一方はHではない;
R5、R6とR7は、独立に、H又は置換又は非置換C1−C6のアルキル又はC3−C6のシクロアルキルから選ばれる;
QはC1−C 6 の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキルから選ばれる;
Xは酸素、硫黄又は窒素から選ばれる;
mは0−8の整数である;
nは0−8の整数である;
R 1 がフェニル又は4−メトキシフェニルであり、R 5 がHであり、Qが-CH 2 -であり、Xは酸素であり、nは0であり、R 3 及びR 4 の一方がHであり、他方がメチル基である場合、R 2 は2−メチル−4−クロロフェニル基ではない。 - R1は一置換フェニル又は多置換フェニルであり、そのうち、当該フェニルの置換基は、ヒドロキシ置換基を少なくとも一つ含有することを特徴とする;
R2、R8は、独立に、一置換フェニル又は二置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基はハロゲン、C1−C6のアルキル又はC1−C6のアルコキシである;
R3、R4、R5、R6とR7は、独立にH又は置換又は非置換C1−C6のアルキルから選ばれる;
Qはメチリデンである;
Xは酸素である;
mは0〜5の整数である;
nは0〜5の整数である;
ことを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R1はp−ヒドロキシフェニルであることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2、R8は2,5−ジメチルフェニルであることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R3、R4、R6とR7はメチルであることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- mとnは3であることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 上記ハロゲンは、塩素又は臭素から選ばれることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R5は水素であることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 上記縮合剤は、N,N'−カルボニルジイミダゾール、ジシクロへキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミドから選ばれ、且つ上記窒素含有類触媒はN,N−ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする、請求項10に記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製方法。
- 1)IIIで表される酸とハロゲン化試薬とが反応して、ハロゲン化アシルVを調製する工程(IIIで表される酸は請求項11の定義と同じであり、R1、R2、R3、R4、R5、Q、X、m、及びnは請求項1の定義と同じである)と、
2)上記ハロゲン化アシルVが、またIVで表される置換アミン類化合物とハロゲン化炭化水素溶媒中、有機塩基の存在下で縮合する工程と、を含み、
上記ハロゲン化試薬は、オキサリルクロライド、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンから選ばれ、且つ
上記有機塩基は、トリエチルアミン又はピリジンから選ばれる
ことを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製方法。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる添加剤を含有する薬物組成物。
- 錠剤、丸剤、粉剤、液剤、懸濁液、乳剤、顆粒剤、カプセル、座剤又は注射剤の形式であることを特徴とする請求項13に記載の薬物組成物。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む血中脂質調節用薬物組成物及び/又は胆石予防用医薬組成物。
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