JP5356017B2 - ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質及びａｐｏ−ｂ分泌物の阻害剤 - Google Patents

ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質及びａｐｏ−ｂ分泌物の阻害剤 Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年４月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／６７２，７７８号及び２００５年１２月３０日に出願された同第６０／７５５，３９０号の便益を主張する。これらの出願の各々の内容は、その全てを参照して本明細書に取り込む。
本発明は、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質及び/又はアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）分泌物の阻害剤である化合物に関する。これらの化合物は、多種の疾病の予防及び治療に有用であり、特に、血清脂質の低下及び関連する疾患に関する、アテローム性動脈硬化症及びその臨床的後遺症に有用である。本発明は更に、当該化合物を含む医薬組成物、及び当該化合物を用いる、高トリグリセリド血症、高カイロミクロン血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症及び関連する症状のような、疾病を治療する方法に関する。アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）分泌物の減少に関する方法も又提供される。
ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）は、トリグリセリド、コレステロールエステル及びリン脂質の転送の触媒となる。ＭＴＰは、リポタンパク質含有のＡｐｏ−Ｂ、及びアテローム硬化性の病変を形成することになる生体分子の集合に関連することができる作用物質と同定されてきた。ＭＴＰを阻害できる及び/又はＡｐｏ−Ｂ分泌物を阻害できる化合物は、アテローム性動脈硬化症及びその関連する疾病の治療に有用であり得る(例えば、米国特許第５，９１９，７９５号を参照されたい。またこれを参照して本明細書に取り込む。）。これらの化合物は、ＭＴＰ及び/又はＡｐｏ−Ｂ分泌物を阻害することにより、血清コレステロール及びトリグリセリドの値を低下させるといった、疾病又は症状の治療にも又有用である。これらの疾病又は症状の具体例には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、膵臓炎及び肥満症；並びに高カイロミクロン血症、及び膵臓炎、肥満症及び糖尿病に関連する高脂血症が含まれる。
従って、アテローム性動脈硬化症及び関連する疾患のような疾病や症状の治療に効果的である、ＭＴＰを阻害する化合物、及び又は哺乳動物又はヒトにおける血清ａｐｏ−Ｂの効果的な低下を提供できる化合物が必要とされている。
(発明の要約)
一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 0005356017
［式中、
Ｒ１は、アルキル（例えば、ハロゲン、アミノ又はアルコキシ基から選ばれる、例えば１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｘ１は、直接結合、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６又はＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）であり；
Ｘ２は、Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）−又はＳであり；
Ｘ３は、直接結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ２−、アリーレン又はＳであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、チオアルキル、チオアリール又はＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アラルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍが０である場合、Ｘ３は直接結合又はＣＨ２である。］
で表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル若しくは水和物を提供する。
特定の好ましい態様では、Ｘ１は、Ｏである。特定の好ましい態様では、Ｒ１は、アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル又はイソプロピルである。特定の好ましい態様では、Ｒ１及びＸ１は、一緒になって、
Ｈ３Ｃ−Ｏ−；ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−；（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｏ−；
Figure 0005356017
で表わされる基よりなる群から選ばれる基を形成し、最も好ましくは、Ｒ１及びＸ１は、一緒になって、ＣＨ３−Ｏ−を形成する。
特定の好ましい態様では、ｍは、１である。特定の好ましい態様では、ｍが１である場合、Ｘ３は、Ｏ又はＮＨである。特定の好ましい態様では、ｎは、０、１又は２である。特定の好ましい態様では、Ｒ３は、アリールであり、より好ましくは、置換されていない又は置換されているフェニルである。他の好ましい態様では、Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアルコキシである。特定の好ましい態様では、
Figure 0005356017
で表わされる基が、以下に表わされる基の１つである。
Figure 0005356017
別の態様では、本発明は、式ＩＩ：
Figure 0005356017
［式中、Ｒ１１は、
Ｈ；Ｈ３Ｃ−Ｏ−；
Figure 0005356017
から選ばれ、
及びＲ１２は、
Figure 0005356017
 から選ばれる。］
で表わされる化合物、及び薬学的に許容されるその塩、エステル、異性体又は溶媒和物を提供する。
特定の好ましい態様では、Ｒ１１は、−ＯＣＨ３である。特定の好ましい態様では、Ｒ１１は、Ｈではない。
本発明の式Ｉ及び／又はＩＩの更に好ましい化合物は、以下の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、エステル、異性体及び水和物である。
Figure 0005356017
一態様では、本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物及び薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
式Ｉ若しくはＩＩの化合物、又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物を含んでなる組成物は、これらに限定されないが、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高カイロミクロン血症、高脂血症及び糖尿病を含む、種々の疾病又は症状の治療に用いることができる。
更に、対象（例えば、ヒトを含む哺乳動物）における、アテローム性動脈硬化症及び関連する症状のような、疾病又は症状の治療又は予防のための方法は、本発明に基づき提供される。方法は、そのような治療を必要とする対象（例えば、ヒトを含む哺乳動物）に対して、式Ｉ又はIIの化合物の有効量を投与して、それにより疾病又は症状を治療又は予防することを含む。
本発明はまた、当該対象に対して、対象におけるＡｐｏ−Ｂの分泌レベル又は量を低下させるのに十分な量の、式Ｉ若しくはIIの化合物、又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を投与することを含んでなる、対象（例えば、ヒトを含む哺乳動物）における、ａｐｏ-Ｂ分泌物を減少させる方法を提供する。
（発明の詳細な説明）
一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 0005356017
［式中、
Ｒ１は、アルキル（例えば、ハロゲン、アミノ又はアルコキシ基から選ばれる、例えば１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｘ１は、直接結合、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６又はＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）であり；
Ｘ２は、Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）−又はＳであり；
Ｘ３は、直接結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ２−、アリーレン、又はＳであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、チオアルキル、チオアリール又はＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アラルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍが０である場合、Ｘ３は直接結合又はＣＨ２である。］
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル若しくは水和物を提供する。
特定の好ましい態様では、Ｘ１は、Ｏである。特定の好ましい態様では、Ｒ１はアルキルであり、より好ましくは、メチルである。特定の好ましい態様では、Ｒ１及びＸ１は、一緒になって、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（例えば，Ｈ３Ｃ−Ｏ−，ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−，
（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｏ−）；
Figure 0005356017
で表わされる基よりなる群から選ばれる基を形成し、最も好ましくは、Ｒ１及びＸ１は、一緒になって、ＣＨ３−Ｏ−を形成する。
特定の好ましい態様では、ｍは、１である。特定の好ましい態様では、ｍが１である場合、Ｘ３は、Ｏ又はＮＨである。特定の好ましい態様では、ｎは、０、１又は２である。特定の好ましい態様では、Ｒ３は、アリールであり、より好ましくは、置換されていない又は置換されているフェニルである。他の好ましい態様では、Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアルコキシである。特定の好ましい態様では、
Figure 0005356017
で表わされる基が、以下に表わされる基の１つである。
Figure 0005356017
ここにおいて、Ａｒは、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｃｙは、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルであり；Ａｌｋは、置換されていてもよいアルキルであり；ｎは、０〜３であり；及びｐは、１〜３である。特定の好ましい態様では、ｎは、０又は１である。特定の好ましい態様では、Ａｒは、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフラン-２-イルであり；Ｃｙは、置換されていてもよいシクロプロピル又はテトラヒドロフラン-２-イルであり；そしてＡｌｋは、メチル、エチル又はイソプロピルである。
更に好ましい態様では、
Figure 0005356017
で表わされる基が、以下に表わされる基の１つである。
Figure 0005356017
他の態様では、式ＩＩ：
Figure 0005356017
［式中、Ｒ１１は、
Ｈ；Ｈ３Ｃ−Ｏ−；
Figure 0005356017
から選ばれ、
及びＲ１２は、
Figure 0005356017
 から選ばれる。］
で表される化合物、及び薬学的に許容されるその塩、エステル、異性体又は溶媒和物で表わされる。
特定の好ましい態様では、Ｒ１１は、−ＯＣＨ３である。特定の好ましい態様では、Ｒ１１は、Ｈではない。
本発明の式Ｉ及び/又はＩＩの更に好ましい化合物は、以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、エステル、異性体及び水和物である。
Figure 0005356017
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、一般に１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和の非環式炭化水素を示す。代表的な直鎖のアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルを包含し；分枝鎖のアルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルへキシル、２，４−ジメチルへキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル等を包含する。本発明の化合物中に含まれるアルキル基は、アミノ（ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、＝Ｓ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ等のような、１つ又はそれ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で置換されていてもよい。低級アルキル（アルキル鎖の中に、１〜６個の炭素原子を有する）が、一般に本発明の化合物として好ましい。
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、環内に３〜１０個の炭素原子、より好ましくは環内に３〜６個の炭素原子を有する、環状アルキル基を示す。具体的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。シクロアルキルは、アルキル基に関して上述のように、１つ又はそれ以上の置換基（例えば、１〜３個の置換基）で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、飽和の環又は不飽和の非芳香環である、単環式又は多環式の複素環（一般に３〜１４員を有する）を示す。３員の複素環は、最大３個のヘテロ原子を含むことができ、そして４〜１４員の複素環は、１〜約８個のヘテロ原子を含むことができる。各々のヘテロ原子は、それぞれ独立して、四級化されていてもよい窒素、酸素、及びスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から選ばれる。複素環は、ヘテロ原子又は炭素原子の何れかを介して結合されていてもよい。代表的な複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル（valerolactamyl）、オキシラニル（oxiranyl）、オキセタニル（oxetanyl）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されていてもよく、具体的には、窒素に結合する水素が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。更に、ヘテロシクリルは、１つ又はそれ以上の置換基、具体的には（これらに限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基又はアリール基を含む）１〜３個の置換基で置換されていてもよい。そのような置換された複素環基の安定な異性体のみが、本明細書の定義において考慮される。ヘテロシクリル基は、置換されていても又は置換されていなくてもよい。
本明細書で用いる「芳香環」又は「アリール」という用語は、炭素及び水素原子を含む、単環式又は多環式の芳香環又は環の基を示す。好ましいアリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル（anthracenyl）、フルオレニル（fluorenyl）、インデニル（indenyl）、アズレニル(azulenyl)及びナフチル、更に、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルのような、ベンゾ縮合した（benzo-fused）炭素環基を含む。アリール基は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、具体的には（これらに限定されないが、アルキル（好ましくは、低級アルキル又は１つ又はそれ以上のハロで置換されたアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノ及びニトロを含む）１〜３個の置換基で置換されていてもよい。特定の態様では、アリール基は単環であり、ここで環は６個の炭素原子を含む。
本明細書で用いる「芳香族複素環」又は「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子環員及び１つ又はそれ以上のヘテロ原子環員（例えば、酸素、硫黄又は窒素のような）を含む、単環式又は多環式の芳香族複素環（又はその基）を示す。一般に、芳香族複素環は、５〜１４環員を有し、ここで少なくとも１環員が、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子である。別の態様では、芳香族複素環は、５員又は６員環であり、１〜約４個のヘテロ原子を含んでいてもよい。別の態様では、芳香族複素環系は、７〜１４環員を有し、１〜約７個のヘテロ原子を含んでいてもよい。代表的なヘテロアリールは、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、クニザオリニル（qunizaolinyl）、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル、又はベンゾ（ｂ）チエニル等を含む。これらのヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アリール基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
本明細書で用いる「アルキレン」という用語は、２個の基に対する２個の結合手を有するアルキル基（具体的には、
Figure 0005356017
等、ここにおいて、括弧は結合手を示す。）を示す。アルキレン基は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。具体的なアルキレン基には、メチレン、エチレン及びプロピレンを含む。
本明細書で用いる「アリーレン」という用語は、２個の基に対する２個の結合手を有するアリール又はヘテロアリール基を示す。アリーレン基は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。具体的なアリーレン基には、フェニル−１，２−ジイル、フェニル−１，３−ジイル及びフェニル−１，４−ジイル；チアゾル−２，４−ジイル等を含む。
本明細書で用いる「アラルキル」という用語は、アルキレン結合を介して他の基と結合するアリール基を示す。アラルキル基は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキレン結合を介して他の基と結合するヘテロシクリル基を示す。ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「アルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を示す。アルキルカルボニル基のアルキル部は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基を示す。アルコキシカルボニル基のアルキル部は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「アリールカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アリール又は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール基を示す。アリールカルボニル基のアリール又はヘテロアリール部は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「アリールオキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール基を示す。アリールオキシカルボニル基のアリール又はヘテロアリール部は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ基を示し、ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルである。アミノカルボニル基のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル部は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を示す。アルコキシ基のアルキル部は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール又は−Ｏ−ヘテロアリール基を示す。アリールオキシ基のアリール又はヘテロアリール部は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−アルキル基を示す。チオアルコキシ基のアルキル部は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「チオアリールオキシ」という用語は、−Ｓ−アリール又は−Ｓ−ヘテロアリール基を示す。チオアリールオキシ基のアリール又はヘテロアリール部は、置換されていないか、又は１つ又はそれ以上の置換基、例えば、アルキル基に関して上述のような１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
別の態様では、本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
式Ｉ若しくはＩＩの化合物、又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物を含んでなる組成物は、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症及び糖尿病を含む、種々の疾病又は症状の治療に関して用いることができる。
更に、哺乳動物又はヒトにおける、アテローム性動脈硬化症及び関連する症状のような疾病又は症状の治療のための方法は、本発明に基づき提供される。前記方法は、そのような治療を必要とする対象（例えば、ヒトを含む哺乳動物）に対して、式Ｉ若しくはＩＩの化合物、又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物の有効量を含む医薬組成物を投与すること、それにより疾病又は症状が治療することを包含する。特定の態様では、前記化合物は、アポリポタンパク質−Ｂの分泌を減少させるのに十分な量を投与する。
本発明はまた、哺乳動物又はヒトに対して、Ａｐｏ−Ｂの分泌レベル又は量を低下させるのに十分な量の、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を投与することを含んでなる、哺乳動物又はヒトにおける、ａｐｏ−Ｂ分泌を減少させる方法も提供する。
更に本発明は、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高カイロミクロン血症、高脂血症及び糖尿病を含む症状の治療に好適な、上記に定義されるような式Ｉ又はＩＩの化合物及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、他の作用機構も更に包含する可能性はあるにしても、恐らくＭＴＰ阻害によって、Ａｐｏ−Ｂの分必を阻害又は減少するものである。化合物は、Ａｐｏ−Ｂ、血清コレステロール及び／又はトリグリセリドレベルが上昇するような、疾病又は症状の何れにおいても有用である。従って、本発明は、このような治療の必要がある哺乳動物、特にヒトに対して、アポリポタンパク質Ｂの分泌を減少させるのに十分な量の、上記の式Ｉ又はＩＩの化合物を投与することを含んでなる、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高カイロミクロン血症、高脂血症、及び糖尿病から選ばれる症状の治療方法も更に提供する。
本明細書で用いる「治療」という用語は、疾病緩和治療と同様に予防的治療も含む。
本発明は更に、当該哺乳動物に対して、上記の式Ｉ又はＩＩの化合物の、Ａｐｏ−Ｂ−（分泌）を減少させる量を投与することからなる、哺乳動物、特にヒトにおけるＡｐｏ−Ｂ分泌を減少させる方法を提供する。
本発明はまた、ａｐｏ−Ｂ、血清コレステロール及び／又はトリグリセリドのレベルが上昇するような、疾病又は症状の治療又は予防のためのキットも提供する。従って、本発明は更に、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高カイロミクロン血症、高脂血症及び糖尿病から選ばれる症状の治療又は予防のためのキットを提供する。一態様では、キットは、ａｐｏ−Ｂ、血清コレステロール及び／又はトリグリセリドのレベルが上昇するような疾病又は症状（これらに限定されないが、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高カイロミクロン血症、高脂血症、及び糖尿病を含む）、を患っている又は罹りやすい対象に対して、当該化合物を投与することの取扱説明書と共に、有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物）を含み、好ましくは、ここにおいて、化合物の有効量は、１０００ｍｇより少ない（より好ましくは、５００ｍｇより少ない）当該化合物量である。
好ましい態様では、キットは、当該化合物を含有する殺菌容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、ボトル、ビン、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスター包装、又は当該技術分野で公知の他の好適な容器形態であってもよい。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属泊、又は薬剤を保持するのに好適な他の物質でできていてもよい。
取扱説明書は、一般に、ａｐｏ−Ｂ、血清コレステロール及び／又はトリグリセリドレベルが上昇するような疾病又は症状（これらに限定はされないが、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高カイロミクロン血症、高脂血症及び糖尿病を含む）の治療又は予防のための化合物の使用に関する情報を含み、好ましい態様では、取扱説明書は、以下の項目の少なくとも１つを含む。項目には、化合物の表示；ａｐｏ−Ｂ、血清コレステロール及び／又はトリグリセリドレベルが上昇するような疾病又は症状の治療のための用量計画及び投与；安全上の注意点；警告；適応症；適応回数；過量投与に関する情報；副作用；動物に対する薬理；臨床検討；及び／又は参照文献がある。取扱説明書は、容器（存在する場合）上に直接印字されるか、若しくは容器にラベルとして貼り付けられているか、又は分離した紙、パンフレット、カード若しくはフォルダーとして容器中に又は容器と共に提供されていてもよい。
別の態様では、本発明は、本発明のＭＴＢ阻害化合物の合成に有用である、中間体化合物を提供する。そのような中間体化合物の具体例は、構造式２０の化合物を含み、ここにおいて、Ｒ１及びＸ１は、式Ｉ又はＩＩに関連して記載の意味を有し、そしてＲ７は、ＯＨ、Ｏ−Ｃａｔ（ここでは、Ｃａｔは、陽イオン（例えば、陽子、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等のような金属イオン）である。）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及び脱離基（塩素、臭素のようなハロゲン、トシレート又はメシレート、ペンタフルオロフェノール等を含む）からなる基から選択される。
Figure 0005356017
構造式２０の化合物の好ましい態様では、Ｒ１は、Ｘ１と一緒になって、ＣＨ３Ｏ基であり、そしてＲ７＝ＯＨである。
本発明はまた、式Ｉ又はＩＩの化合物の調製において有用な中間体物も提供する。本発明の好ましい中間体化合物は、以下の構造式２により示される。
Figure 0005356017
当業者であれば、式Ｉ又はＩＩの特定の化合物が、非対称的に置換された炭素原子を含んでいてもよく、従って、光学活性及びラセミ体の形態で、存在する及び単離されていてもよいことが、理解されるであろう。いくつかの化合物は、多形性を示していてもよい。本発明は、その形態が、アテローム性動脈硬化症、肥満症及び本明細書に記載のその他の症状の治療において有用な特性を保有しているような、ラセミ、光学活性、多形性若しくは立体異性体又はそれらの混合物の何れをも包含していることは、理解されるであろう。また、光学活性体の調製方法（例えば、再結晶化によるラセミ体の分離、光学活性の出発物質からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィ−分離により）、及び本明細書に記載の症状の治療に関する効力が、以下に記述するような標準的テストにより、特定される方法は、当該技術分野で公知であることも理解されるであろう。
通常の技術を有する化学者は、本発明に記載の置換基又は基のある特定の組合せが、生理学的条件の下で不安定である化合物（例えば、アミナール又はアセタール結合を含むもの）を規定することに、気づくであろう。従って、そのような化合物は、好ましくない。
本発明は更に、合成工程によって、本発明の式Ｉ又はＩＩの化合物の生成の方法を提供する。式Ｉ又はＩＩの化合物は、同様の化合物の生成での化学分野で公知の過程を含む、工程により生成することができる。上記のような式Ｉ又はＩＩの化合物の製造でのそのような過程は、本発明の更なる特性として提供され、以下に記載される手順によって示される。
当業者で公知の、精製及び分離に関する通常の方法及び／又は技術を、本発明の化合物の分離に用いることができる。そのような技術は、全てのタイプのクロマトグラフィ法（ＨＰＬＣ法、シリカゲルのような一般の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィー法、及び薄層クロマトグラフィー法）、再結晶化法、及び微分（すなわち、液−液）抽出技術を含む。
本明細書の化合物は、酸付加塩のような陽イオン性塩を形成し、そして「薬学的に許容される塩」とは、これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二水素リン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、パモン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸（メシレート）及びｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）塩のような塩を包含する。多くの化合物で、重付加塩として存在可能である。
本発明の化合物における酸付加塩は、塩基形態に適切な酸を反応させることにより容易に生成される。一塩基酸（例えば、塩酸、臭化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸）、二塩基酸の一水素形態（例えば、硫化水素酸、コハク酸）、又は三塩基酸の二水素形態（例えば、二水素リン酸、クエン酸）の塩の場合、少なくとも１モル相当、そして通常はモル過剰の酸を用いて形成される。しかし、硫酸塩、ヘミコハク酸塩（hemisuccinate）、リン酸水素塩又はリン酸塩のような塩が所望される場合、適切な及び正確な化学当量の酸が、一般に用いられるであろう。遊離塩基及び酸は、一般に、所望される塩が沈殿する共溶媒中で組み合わせるか、又は濃縮するか及び／又は非溶媒を付加することにより単離してもよい。
特定の態様では、本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、カルボン酸の官能基のような酸性の官能基を有する式Ｉ又はＩＩの化合物、及び薬学的に許容される無機塩基又は有機塩基から、生成される塩を示す。好ましい塩基は、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム及びリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム、亜鉛のような他の金属の水酸化物；アンモニア、及び置換されていない又は水酸基置換されている、モノ、ジ又はトリアルキルアミンのような有機アミン；ジシクロへキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビス又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンのようなモノ、ビス又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；及びアルギニン、リジンのようなアミノ酸等を含む。
本発明における式Ｉ又はＩＩのＭＴＢ阻害化合物に関する、代表的な一般合成経路を図式１に例示するが、これは化合物６の合成を示すものである。合成工程に含まれる個々の反応段階については、後でより詳細に論じる（実施例１〜７を参照されたい）。
Figure 0005356017
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本発明の化合物は、経口的に投与可能であり、従って、経口剤形に好適な薬学的に許容される担体又は希釈剤と組合せて用いられる。好適な薬学的に許容される担体は、不活性固形充填剤又は希釈剤、及び殺菌水溶液又は有機溶液を含む。活性化合物は、そのような医薬組成物中に、以下に記載の範囲内の所望の用量を提供するに十分な量で存在する。よって、経口投与に関して、化合物は、カプセル剤、錠剤、粉末剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等を形成するために、好適な固形若しくは液状の担体又は希釈剤と組合せることができる。医薬組成物は、所望であれば、香味剤、甘味剤、賦形剤等のような追加の成分を含むことができる。
錠剤、ピル、カプセル剤等はまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；第二リン酸カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；及び、ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤も含んでいてもよい。単位剤形がカプセル剤の場合、上記タイプの物質に加えて、脂肪油のような液状担体を含んでいてもよい。
多種の他の物質が、コーティング剤として、又は用量単位の物理的形態を調整するために存在していてもよい。例えば、錠剤は、セラック、砂糖又は両者でコーティングされていてもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及びサクランボ又はオレンジ風味のような香味剤を含むことができる。
これらの活性化合物はまた、非経口的に投与することもできる。非経口投与に関して、化合物は、殺菌水溶液又は有機溶媒と組合せて、注射剤又は懸濁液を形成することができる。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を適切に混合した水溶液中で調製することができる。分散液は、ゴマ又はピーナツ油、エタノール、水、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、好ましいそれらの混合物、植物油、Ｎ−メチルグルカミン、ポリビニルピロリドン及び油中のそれらの混合物、更に、当該化合物の水溶性の薬学的に許容される塩の水溶液中で調製することができる。保管及び使用における通常の状態下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。このような方法で調製された注射液は、その後、静脈内に、腹腔内に、皮下に又は筋肉内に投与することができる。
注入可能な用途に好適な製剤形態は、殺菌された水溶液又は分散液、及び殺菌された注射液又は分散液の即時的調製のための殺菌された粉末を含む。全ての場合に、その形態は、殺菌されていなければならず、そして注射針通過が容易なように存在する範囲で流動的でなけれなならない。また、製造及び保管の条件下で安定的であり、細菌及び菌類のような微生物の汚染作用を防いで保存されなければならない。
投与される式Ｉ又はＩＩの化合物の用量は一般に、治療される症状の重篤性及び投与経路を考慮した、当該技術分野で公知の治療指針に従い、変化するであろう。一般に、式Ｉ又はＩＩの化合物は、温血動物（ヒトのような）に投与され、有効用量、通常は単回に又は分割して投与される１日量が適用され、例えば、体重１ｋｇ当り約０．１〜約１５ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇ当り約１〜約５ｍｇの範囲の用量である。適用される一日の総用量は一般に、１〜１２００ｍｇであり、好ましくは５〜８００ｍｇであろう。特定の好ましい態様では、式Ｉ又はＩＩの化合物は、食事と共に分割した用量を、例えば１日に３回、投与されてもよく、この場合、各回の用量を、例えば５〜５００ｍｇとすることができる。
本発明の化合物は、他の高脂血症治療薬を含む他の医薬品と併せて用いることができる。そのような医薬品には、コレステロール生合成阻害剤、特に、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤（アトルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン及びピチバスタチン（pitivastatin）（イタバスタチン／リシバスタチン（risivastatin））のような）；スクアレン合成酵素阻害剤；コレスチラミンのような胆汁酸抑制剤；フィブラート（ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート）；エゼチミブ及びパマクエシドのようなコレステロール吸収阻害剤；及びナイアシンを含む。
テスト化合物が、以下のスクリーニングの何れかにおいて活性である場合、活性であると見なされる。本発明による化合物の活性は、ＨｅｐＧ２細胞におけるＡｐｏ−Ｂ分必の阻害を測定することにより評価できる。
テスト化合物がＭＴＰ活性を直接的に阻害する場合、活性であることも確認できる。化合物によるＭＴＰ活性の阻害は、可溶性ヒトＭＴＰの存在において、ドナー小胞体（vesicle）から受容体小胞体への放射性標識されたトリグリセリド転送の阻害を観察することによって、定量化することができる。
本発明は、以下の実施例によって表わされる。しかし、本発明は、これらの実施例の特定の記述に限定されるものではないことを理解されたい。
アルコールからトリフラートの生成
Figure 0005356017
無水ピリジン（１Ｍ）中のフェノール（１．８２ｇ）及びトリフルオロメタンスルフォニル（１．０５等量）無水物の混合物を０℃で攪拌し、続いて徐々に１５℃まで温めて一晩攪拌した。水を混合物に加えて、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、粗製物をシリカゲルの詰め物を通して、３．０７ｇ（９８％）のトリフラート（純度９８％）を得た。
芳香族カップリング反応（鈴木カップリング反応）
Figure 0005356017
トリフラート（１．３ｇ）を２５ｍｌのＤＭＥ（０．１６Ｍ）に溶解して、ボロン酸（０．６４ｇ，０．８等量）、Ｋ２ＣＯ３（０．８５ｇ、１．４９ミリモル）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＤＣＭ（０．０２等量）を加えた。混合物を一晩還流した。翌朝、ボロン酸が１．０５等量、Ｋ２ＣＯ３が２．０等量、触媒が０．０３等量に達するまで、試薬を全て加えた。混合物を更に５時間加熱して、その後、水（８．０等量）加えた。１８時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈して、シリカゲルの詰め物カラムを通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで溶出した。生成物からの不純物の分離は見られなかった。有機層をクエン酸（１０％）、食塩水溶液で２回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解して、水を加えると、いくらかの沈殿物が生成した。固体を収集し、ヘキサンで洗浄し、ＤＣＭに溶解して、ヘキサンで再結晶化させた。固体を単離した（０．２６ｇ、ＨＰＬＣにより純度９７．５％）。
エステルの脱保護
Figure 0005356017
化合物１（０．２６ｇ）をＴＨＦ（２．０ｍｌ）に溶解して、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．８等量）の水（１．０ｍＬ）溶液に加えた。室温で混合物を攪拌した後、ＭｅＯＨを加えて、均一溶液とする。混合物を５０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、そして１ＮのＨＣＬ溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で溶媒を除去して、０．２２ｇ（８８％）の化合物２（純度９８％）を得た。
塩化アシルの生成
Figure 0005356017
化合物２（０．２１ｇ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に懸濁して、溶液を０℃まで冷却した。塩化オキサリル（１．６等量）を滴下して加え、続いて触媒量のＤＭＦを加えた。混合物を０℃で３０分間、続いて室温で１．５時間攪拌した。溶液は透明になった。減圧下で溶媒を除去した。粗製物は、更なる精製を行わずに、次の反応に使用した。
Ｎ−Ｂｏｃテトラヒドロイソキノリンとのカップリング反応
Figure 0005356017
化合物３をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解して、Ｎ−Ｂｏｃ−テトラヒドロイソキノリンのＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下して加え（いくらかの沈殿物が生成した）、続いてＮＥｔ３を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０〜３０％）を通して精製した。この時点では、生成物はきれいではなかった。生成物をＥｔ２Ｏで洗浄して、化合物４（０．３６ｇ）（純度９９％）を得た。
Ｂｏｃ保護基の除去
Figure 0005356017
化合物４（０．１ｇ）を４ＭのＨＣＬ（１．０ｍｌ）に溶解して、溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して、残渣をＤＣＭに溶解して、Ｅｔ２Ｏを加えた。いくらかの結晶が生成した。それをろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、６０ｍｇ（７４％）の化合物５（純度９５％）を得た。
チオウレアの生成
Figure 0005356017
化合物５（０．０５ｇ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に懸濁して、０．１ｍｌのＮＥｔ３を加えた。溶液は均一になった。混合物を室温で１２時間攪拌して、いくらかの結晶が生成した。Ｅｔ２Ｏを加えると、更にいくらかの結晶が生成した。ろ過後、３８ｍｇ（５７％）の化合物６（純度９９％）を収集した。
Ａｐｏ−Ｂ／ＡｐｏＡ１アッセイのための試験的手順
以下の手順は、ＨｅｐＧ２細胞タイプに関して記述されているが、同じ又は同様の手順を、Ｃａｃｏ−２細胞のような、他の細胞タイプにも用いることができる。
ＨｅｐＧ２細胞は、インキュベーター（５％のＣＯ２、１００％の相対湿度、３７℃）中の１０％のウシ胎児血清と１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＭＥＭ Ｅａｇｌｅ培地で増殖させた。約８５％の密集度になった時点で、細胞を、適当な濃度のテスト化合物（０．２％のＤＭＳＯ溶液）で３通りに処理した。テスト化合物と共に２４時間培養した後、各サンプルから増殖した培地を収集した。ａｐｏ−Ｂ及びａｐｏＡ１に関する濃度は、ＥＬＩＳＡを用いて確定した。マウスの抗ヒトＡｐｏ−Ｂ及びＡｐｏＡ１抗体、並びに２次抗体（ｇｏａｔ）をコンジュゲートしたＡｌｋ−ｐｈｏｓを、ＥＬＩＳＡに用いた。６個のハーフログ（半対数）濃度の３種のデータを、各化合物に対するＩＣ５０値を算出するために用いた。
細胞活性
以下の表（表１）は、本発明における式Ｉ又はＩＩのいくつかの化合物の活性を示す。透過性は、蛍光及びＨＰＬＣによる分析法を用いた、双方向性Ｃａｃｏ−２アッセイにて測定した。
Figure 0005356017
Figure 0005356017
化合物の特性
化合物１５
ＨＰＬＣ法では、Ｃ１６カラム及び１０分間の５〜９５％アセトニトリル勾配処理において、９．３５１分の保持時間を示す。高分解能の質量分析法では、分子量に一致して（Ｍ＋Ｎａ）＋ピークを示す。１Ｈ及び１３ＣのＮＭＲ分析法では、化学的構造に一致する。
化合物６
ＨＰＬＣ法では、Ｃ１６カラム及び１０分間の５〜９５％アセトニトリル勾配処理において、８．９９６分の保持時間を示す。高分解能の質量分析法では、分子量に一致して（Ｍ＋Ｈ）＋ピークを示す。１ＨのＮＭＲ分析法では、化学的構造に一致する。
他の化合物は、１ＨのＮＭＲ及び１３ＣのＮＭＲ、質量分析法、及びＨＰＬＣ法により特性化され、分析データと一致した。
本発明のＭＴＰ阻害剤は、ＨｅｐＧ２−ＡｐｏＡ１に対しては不活性であるが、腸によって分泌されるＶＬＤＬリポタンパク質に関連する、ＨｅｐＧ２−Ａｐｏ−Ｂ１に対して選択的な阻害活性を示し、これはＨＤＬに関連している（表１）。化合物の所望の特性の一つは、Ｃａｃｏ−２の透過性アッセイに示されるような透過性と、ＨｅｐＧ２及びＣａｃｏ−２のＡｐｏ−Ｂアッセイに示されるような細胞活性の組合せである。これらのアッセイは、本発明の化合物が選択的な透過性を示すことを示唆する。このような選択的な透過性は、腸膜を透過できるこのような化合物に帰着するが、通過しないと副作用を最小化すると期待されている。本発明によるＭＴＰ阻害化合物は、経口的に投与された場合に、好ましくない全身的な曝露を示すことなく、腸内で選択的な活性を示すと期待される。
当業者であれば、本発明が、本明細書に十分記載されているが、本発明の範囲又はその態様の何れにも影響を及ぼすことなく、幅広く及び均等物の範囲の症状、製剤、及び他の要素内で実施することができる、ことを理解されるであろう。更なる態様も添付の特許請求の範囲に包含される。
本明細書に引用される特許、特許出願、又は他の参照文献の何れもが、その全てを参照して、本明細書に取り込まれる。
図１は、本発明のＭＴＰ阻害剤（化合物６）のプロトンＮＭＲを示す。 図２は、本発明のＭＴＰ阻害剤（化合物６）の質量分析を示す。 図３は、本発明におけるＭＴＰ阻害剤（化合物１５）のプロトンＮＭＲを示す。 図４は、本発明におけるＭＴＰ阻害剤（化合物１５）の１３Ｃ−ＮＭＲを示す。 図５は、本発明におけるＭＴＰ阻害剤（化合物１５）の質量分析を示す。

Claims (12)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005356017
     ［式中、
    Ｒ１は、アルキルであり；
    Ｘ１は、Ｏであり；
    Ｘ２は、Ｏ又はＳであり；
    Ｘ３は、Ｏ又は−Ｎ（Ｒ６）−であり；
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、−ＯＨ、アルコキシ、又はアリールオキシであり；
    Ｒ６ はＨであり；
    ｍは、１であり；
    ｎは、０〜３の整数であり；
    前記したアリールは、ハロで置換されていてもよい。］
    で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  2. Ｒ１が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１及びＸ１が、一緒になって、
    Ｈ３Ｃ−Ｏ−；ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−；（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｏ−；
    よりなる群から選ばれる基を形成する、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ３が、置換されていない又は置換されているフェニルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. Figure 0005356017
     で表わされる基が、以下に表わされる基の１つである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
    Figure 0005356017
  6. 化合物が、
    Figure 0005356017
    Figure 0005356017
    Figure 0005356017
    Figure 0005356017
     又は、
    Figure 0005356017
     のいずれかである請求項１又は２に記載の化合物。
  7. 請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
  8. 高脂血症治療薬を更に含んでなる、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症及び糖尿病よりなる群から選ばれる症状を治療又は予防するための、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
  10. 前記症状が、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満症及び糖尿病から選ばれる、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記症状が、アテローム性動脈硬化症である、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
  12. ａｐｏ-Ｂ分泌物を減少させるための、請求項７〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
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