EA006101B1 - Бифенилкарбоксамиды, полезные в качестве снижающих содержание липидов агентов - Google Patents

Бифенилкарбоксамиды, полезные в качестве снижающих содержание липидов агентов Download PDF

Info

Publication number
EA006101B1
EA006101B1 EA200300597A EA200300597A EA006101B1 EA 006101 B1 EA006101 B1 EA 006101B1 EA 200300597 A EA200300597 A EA 200300597A EA 200300597 A EA200300597 A EA 200300597A EA 006101 B1 EA006101 B1 EA 006101B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
compound
comp
Prior art date
Application number
EA200300597A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300597A1 (ru
Inventor
Ливен Мерпул
Лео Якобус Йозеф Бакс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200300597A1 publication Critical patent/EA200300597A1/ru
Publication of EA006101B1 publication Critical patent/EA006101B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Соединения бифенилкарбоксамида формулы (I), способы получения указанных соединений, фармацевтических композиций, включающих указанные соединения, а также применения указанных соединений для лечения гиперлипемии, ожирения и диабета II типа.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям бифенилкарбоксамида, обладающим ингибирующей активностью в отношении В аполипопротеида и сопутствующим действием по снижению содержания липидов. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений, фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, а также применения указанных соединений для лечения гиперлипемии, ожирения и диабета II типа.
Ожирение является причиной большого числа серьезных заболеваний, давая, например, начало диабету взрослых или болезням сердца. Кроме того, снижение веса становится навязчивой идеей для все возрастающей части населения.
В настоящее время общепризнанна причинная взаимосвязь между гиперхолестеринемией, в особенности связанной с повышенными концентрациями в плазме липопротеидов низкой плотности (далее обозначенных ЬИЬ) и липопротеидов очень низкой плотности (далее обозначенных УЬИЬ), и ранними атеросклерозом и/или сердечно-сосудистым заболеванием. Однако ограниченное число лекарственных препаратов приемлемо в настоящее время для лечения гиперлипемии. Лекарства, используемые главным образом для лечения гиперлипемии, включают смолы на основе веществ, усиливающих секрецию желчной кислоты, такие как холестирамин и колестипол, производные фибриновой кислоты, такие как безафибрат, клофибрат, фенофибрат, ципрофибрат и гемфиброзил, никотиновая кислота и ингибиторы синтеза холестерина, такие как ингибиторы НМО-кофермент-А-редуктазы. Основным недостатком смол на основе веществ, усиливающих секрецию желчной кислоты, является неудобство их введения (гранулированная форма, диспергируемая в воде или апельсиновом соке) и основные побочные действия (желудочно-кишечный дискомфорт и запор). Производные фибриновой кислоты вызывают небольшое снижение (на 5-25%) холестерина ЬИЬ (за исключением гипертриглицеридемических пациентов, у которых первоначально низкие уровни имеют тенденцию к возрастанию) и, хотя обычно хорошо переносимы, обладают побочными действиями, включающими потенцирование варфарина, зуд, головную боль, бессонницу, болезненную ревертирующую миопатию и ригидность больших мышечных групп, импотенцию и ослабление почечной функции. Никотиновая кислота является мощным снижающим содержание липидов агентом, приводящим к 15-40% снижению содержания холестерина ЬИЬ (и даже 45-60% в комбинации со смолой на основе веществ, усиливающих секрецию желчной кислоты), но с высокой степенью проявления опасных побочных эффектов, связанных с вызванным лекарством сосудорасширяющим действием, таких как головная боль, приливы, сердцебиение, тахикардия и периодические обмороки, а также других побочных действий, таких как желудочно-кишечный дискомфорт, гиперурикемия и ухудшение толерантности к глюкозе. Из семейства ингибиторов НМО-кофермент-А-редуктазы, ловастатин и симвастатин, оба являются неактивными пролекарствами, содержащими лактоновый цикл, который гидролизуется в печени до формы, соответствующей активному гидроксикислотному производному. Вызывая снижение холестерина ЬИЬ на 35-45%, указанные вещества обычно хорошо толерантны при низкой частоте незначительных побочных действий. Однако все же сохраняется потребность в новых снижающих содержание липидов агентах с улучшенной эффективностью и/или действующих по иным механизмам, чем вышеуказанные лекарственные средства.
Липопротеиды плазмы являются водорастворимыми комплексами высокой молекулярной массы, образованными липидами (холестерином, триглицеридом, фосфолипидами) и аполипопротеидами. Пять основных классов липопротеидов, отличающихся соотношением липидов и типом аполипопротеида, источником которых являются печень и/или кишечник, охарактеризованы по их плотности (измеренной путем ультрацентрифугирования). Указанные классы включают ЬИЬ, УЬИЬ, липопротеиды промежуточной плотности (далее обозначенные ГОЬ), липопротеиды высокой плотности (далее обозначенные НИЬ) и хиломикроны. Идентифицировано десять основных аполипопротеидов человеческой плазмы. УЬИЬ, секретируемый печенью и содержащий аполипопротеид В (далее обозначенный Аро-В), подвергается разложению до ЬИЬ, который переносит 60-70% общего холестерина сыворотки. Аро-В является также основным белковым компонентом ЬИЬ. Повышенные уровни ЬИЬ-холестерина в сыворотке из-за избыточного синтеза или сниженного обмена каузально связаны с атеросклерозом. Напротив, липопротеиды высокой плотности (далее обозначенные НИЬ), содержащие аполипопротеид А1, обладают защитным эффектом и имеют обратную корреляцию с риском ишемической болезни сердца. Таким образом, соотношение НИТ/ЬИТ является удобным способом оценки атерогенного потенциала профиля липидов плазмы индивидуума.
Две изоформы аполипопротеида (аро) В, аро В-48 и аро В-100 являются важными белками в липопротеидном обмене человека. Аро В-48, названный так потому, что его объем, очевидно, составляет около 48% от аро В-100 на гелях натрийдодецилсульфатполиакриламид, синтезируется кишечником человека. Аро В-48 необходим для сборки хиломикронов и поэтому играет обязательную роль при всасывании кишечником поступающих с пищей жиров. Аро В-100, продуцируемый печенью человека, требуется для синтеза и секреции УБИТ. ЬИЬ, содержащие порядка 2/3 холестерина в плазме человека, являются продуктами обмена УТИЬ. Аро В-100 фактически является единственным белковым компонентом ЬИЬ. Повышенные концентрации аро В-100 и холестерина ЬИЬ в плазме являются общепризнанными факторами риска развития атеросклеротической болезни коронарной артерии сердца.
- 1 006101
Большое число генетических и приобретенных болезней приводит к гиперлипемии. Вызываемые состояния могут быть классифицированы на первичные и вторичные гиперлипемические состояния. Наиболее общими причинами вторичных гиперлипемий являются сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, лекарствами, гипотиреоз, хроническая почечная недостаточность, нефротоксический синдром, холестаз и булимия.
Первичные гиперлипемические состояния также подразделяются на общую гиперхолестеринемию, семейную комбинированную гиперлипемию, семейную гиперхолестеринемию, остаточную гиперлипемию, синдром хиломикронемии и семейную гипертриглицеридемию.
Известно, что микросомальный белок транспорта триглицерида (обозначенный далее МТР) катализирует транспорт триглицерида и сложного холестерилового эфира путем превращения в фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин. О.Бйагр'ом и др., Ыа1иге (1993) 365:65, продемонстрировано, что дефект, вызывающий абеталипопротеинемию, находится в гене МТР. Это указывает на то, что МТР требуется для синтеза Аро В-содержащих липопротеидов, таких как УБЭБ, предшественник БЭБ. Отсюда также следует, что ингибитор МТР должен ингибировать синтез УБЭБ и БЭБ, снижая тем самым уровни УБЭБ, БОБ, холестерина и триглицерида в организме человека. Ингибиторы МТР описаны в патентной заявке Канады № 2.091.102 и в \УО 96/26205. Ингибиторы МТР, принадлежащие к классу полиарилкарбоксамидов, описаны также в патенте США № 5.760.246, а также в \УО-96/40640 и ХУО-98/27979. США 5.968.950 описывает гидрохлорид [2-(2-ацетиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амида 4'трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты в качестве ингибитора Аро В секреция/МТР. Патент США 5.827.875 описывает пирролидинилзамещенные флуорены в качестве ингибиторов микросомального белка транспорта триглицерида. Патент США № 5.965.577 описывает гетероциклические ингибиторы микросомального белка транспорта триглицерида.
Одна из задач настоящего изобретения состоит в обеспечении улучшенного лечения пациентов, страдающих ожирением или атеросклерозом, в особенности коронарным атеросклерозом, и в более общем случае, от нарушений, связанных с атеросклерозом, таких как ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических сосудов и заболевание сосудов головного мозга. Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы вызвать регрессию атеросклероза и подавить его клинические последствия, главным образом, заболеваемость и летальность.
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что класс новых соединений бифенилкарбоксамида является активным в качестве селективных ингибиторов МТР, т.е. способен селективно блокировать МТР на уровне кишечной стенки в организме млекопитающих, и является поэтому перспективным в качестве лекарственного препарата, а именно, препарата для лечения гиперлипемии. Кроме того, настоящее изобретение относится к некоторым способам получения таких соединений бифенилкарбоксамида, а также фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения. К тому же изобретение относится к ряду новых соединений, полезных в качестве промежуточных соединений для получения терапевтически активных соединений бифенилкарбоксамида, а также способам получения указанных промежуточных соединений. Наконец, изобретение относится к способу лечения состояния, выбранного из группы, включающей: атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперлипемию, диабет и диабет типа, включающий введение млекопитающему терапевтически активного соединения.
Настоящее изобретение относится к семейству новых соединений формулы (I)
Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и их стереохимически изомерным формам, где р1, р2 и р3 означают целые числа, каждое из которых независимо равно 1-3;
каждый из В1 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-4-алкил, С1-4-алкилокси, галоген, гидрокси, меркапто, циано, нитро, С1-4-алкилтио или полигалоген-С1-6-алкил, амино, С1-4алкиламино и ди(С1-4-алкил)амино;
каждый из В2 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-4-алкил, С1-4-алкокси, галоген или трифторметил;
В3 означает водород, С1-4-алкила, каждый из В4 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-4-алкил, С1-4-алкилокси, галоген или трифторметил;
Ζ означает двухвалентный радикал формулы
- 2 006101
где η означает целое число от 2 до 4 и -(СН2)П-группа в радикале (а-1) может необязательно быть замещена одной или двумя группами С1-4-алкил;
т и т' означают целые числа от 1 до 3;
каждый из К5 и К6 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6-алкил или арил;
каждый из X1 и X2 независимо выбирают из группы, включающей СН, N или атом углерода в зр2гибридизации и в радикале (а-1) по меньшей мере один из X1 или X2 означает Ν;
А означает химическую связь, С1-6-алкандиил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из арила, гетероарила и С3-10-циклоалкила;
В означает водород; С1-1о-алкил; арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-4-алкилокси, амино, С1-10алкиламино, ди(С1-10-алкил)амино, С1-10-ацил, С1-10-алкилтио, С1-10-алкоксикарбонил, С1-10алкиламинокарбонил и ди(С1-10-алкил)аминокарбонил; арил-С1-10-алкил; гетероарил-С1-10-алкил; С3-10циклоалкил; полигалоген-С1-10-алкил; С3-6-алкенил; С3-6-алкинил; ΝΚ7Κ8 или ОК9;
где каждый из К7 и К8 независимо означает водород, С1-10-алкил, арил или гетероарил, каждый из которых независимо замещен группой, выбранной из группы, включающей галоген, циано, С1-4алкилокси, амино, С1-10-алкиламино, ди(С1-10-алкил) амино, С1-10-ацил, С1-10-алкилтио, С1-10алкиламинокарбонил и ди(С1-10-алкил)аминокарбонил; арил-С1-10-алкил, гетероарил-С1-10-алкил; С3-10циклоалкил; С7-10-полициклоалкил, полигалоген-С1-6-алкил, С3-8-алкенил, С3-8-алкинил, конденсированный бензо-С5-8циклоалкил, и где К7 и К8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенный гетероциклический радикал с 4-8 атомами углерода; и где К9 означает С1-10-алкил, арил или гетероарил, каждый из которых независимо замещен группой, выбранной из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-4-алкилокси, амино, С1-10-алкиламино, ди(С1-10-алкил)амино, С1-10-ацил, С1-10-алкилтио, С1-10-алкиламинокарбонил и ди(С1-10алкил)аминокарбонил; арил-С1-10-алкил; гетероарил-С1-10-алкил; С3-10-циклоалкил; С7-10-полициклоалкил; полигалоген-С1-6-алкил; С3-8-алкенил; С3-8-алкинил или конденсированный бензо-С5-8-циклоалкил, причем арил представляет собой моно- или полиароматические группы, такие как фенил, необязательно замещенный группами, выбранными из галогена, циано, нитро, С1-4-алкилокси, амино, С1-10-алкиламино, ди(С1-10-алкил)амино, С1-10-ацила, С1-10-алкилтио, С1-10-алкоксикарбонила, С1-10-алкиламинокарбонила и ди(С1-10-алкил)аминокарбонила; и гетероарил представляет собой моно- или полигетероароматические группы, такие как группы, включающие один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы и фосфора, частности пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, пирролил, фуранил, тиенил и подобные, включая все возможные их изомерные формы, и необязательно замещенные группой, выбранной из галогена, циано, нитро, С1-4-алкилокси, амино, С1-10-алкиламино, ди(С1-10-алкил)амино, С1-10-ацила, С1-10-алкилтио, С1-10-алкоксикарбонила, С1-10-алкиламинокарбонила и ди(С1-10-алкил)аминокарбонила.
Если не оговорено особо, как использовано в приведенных выше определениях и далее в тексте,
- галоген является общим названием для фтора, хлора, брома и иода;
- С1-4-алкил означает линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, н-бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 1,1диметилэтил и тому подобное;
- подразумевается, что С1-6-алкил включает С1-4-алкил (как определено выше) и его высшие гомологи с 5 или 6 атомами углерода, такие как, например, 2-метилбутил, н-пентил, диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил и тому подобное;
- подразумевается, что С1-10-алкил включает С1-6-алкил (как определено выше) и его высшие гомологи с 7-10 атомами углерода, такие как, например, гептил, этилгексил, октил, нонил, децил и тому подобное;
- С3-10-циклоалкил является общим названием для группы, включающей: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил;
- полигалоген-С1-6-алкил определяется как полигалогензамещенный С1-6-алкил, в частности С1-6алкил (как определено выше), замещенный 2-13 атомами галогена, такой как дифторметил, трифторметил, трифторэтил, октафторпентил и тому подобное;
- арил определяется как моно- и полиароматические группы, такие как фенил, необязательно замещенные группой, выбранной из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-4-алкилокси, амино, С1-10алкиламино, ди(С1-10-алкил)амино, С1-10-ацил, С1-10-алкилтио, С1-10-алкоксикарбонил, С1-10алкиламинокарбонил и ди(С1-10-алкил)аминокарбонил;
- 3 006101 гетероарил определяется как моно- и полигетероароматические группы, такие как группы, включающие один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы и фосфора, в частности пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, пирролил, фуранил, тиенил и тому подобное, включая все возможные изомерические формы, и необязательно замещенные группами, выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-4-алкилокси, амино, С1-10-алкиламино, ди(С1-10-алкил)амино, С1-10-ацил, С1-10алкилтио, С1-10-алкоксикарбонил, С1-10-алкиламинокарбонил и ди(С1-10-алкил)аминокарбонил;
- Сз-6-алкенил означает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и имеющие 3-6 атомов углерода, такие как, например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3-гексенил, 2-гексенил и тому подобное;
- С3-6-алкинил означает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну тройную связь и имеющие 3-6 атомов углерода, такие как, например, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 3-гексинил, 2-гексинил и тому подобное;
- С4-8-циклоалкенил означает циклические углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и имеющие 4-8 атомов углерода, такие как, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и тому подобное;
- конденсированный бензоС5-8-циклоалкил означает радикалы, такие как, например, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, флуоренил и тому подобное;
- С7-10-полициклоалкил означает радикалы с 7-10 атомами углерода, такие как, например, норбор нил;
- С1-6-алкиламино означает первичные аминорадикалы с 1-6 атомами углерода, такие как, например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино и тому подобное;
- ди(С1-6-алкил)амино означает вторичные аминорадикалы с 1-6 атомами углерода, такие как, например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, Ν-метил-К'-этиламино, Νэтил-Ы'-пропиламино и тому подобное;
- С1-6-алкилтио означает С1-6-алкильную группу, соединенную с атомом серы, такую как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио и тому подобное;
- С1-6-ацил означает С1-6-алкильную группу, соединенную с карбонильной группой, такую как, например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и тому подобное.
Примерами двухвалентного радикала Ζ, где один из X1 или X2 представляет атом углерода в §р2гибридизации
Подразумевается, что вышеуказанные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксические формы кислотно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли удобно получать обработкой основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты вклю чают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и тому подобные кисло ты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пиировиноградная, щавелевая (т.е. бутандионовая), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.
И наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены путем обработки подходящим основанием в форму свободного основания.
Термин аддитивная соль, как использован здесь выше, включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Подразумевается, что Ν-оксидные формы соединений формулы (I), которые могут быть получены известным из уровня техники способом, включают те соединения формулы (I), в которых атом азота окислен до Ν-оксида.
Термин стереохимически изомерные формы как использован здесь выше, означает все возможные изомерные формы, которые могут принимать соединения формулы (I). Если не указано или не оговорено особо, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Точнее, образующие стереоизомерию центры имеют К- или 8-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс- конфигурацию. Если не указано или не оговорено особо, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереоизомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. То же самое применимо к описанным здесь промежуточным соединениям, используемым для получения конечных продуктов формулы (I).
- 4 006101
Термины цис- и транс- использованы здесь в соответствии с номенклатурой Сйеш1са1 АЬз1гас15 и указывают на положение заместителей в циклической группе.
Абсолютная стереохимическая конфигурация соединений бифенилкарбоксамида формулы (I) и используемых для их получения промежуточных соединений, легко может быть определена специалистом в данной области на основании хорошо известных способов, например рентгенографии.
Кроме того, некоторые соединения бифенилкарбоксамида формулы (I) и некоторые используемые для их получения промежуточные соединения могут обладать полиморфизмом. Подразумевается, что настоящее соединение охватывает любые полиморфные формы, обладающие свойствами, полезными для лечения вышеперечисленных заболеваний.
Группа представляющих интерес соединений состоит из тех соединений формулы (I), где применимы одно или более следующих ограничений:
a) К1 означает водород или трифторметил;
b) К2 означает водород;
c) К3 означает водород;
б) К4 означает водород;
е) р1 равно 1;
ί) р2 равно 1;
§) р3 равно 1;
И) Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-1), где каждый из X1 и X2 означает азот;
ί) Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-2), где X1 означает азот и т и т' означают целое число, равное 1;
_)) Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-2), где X1 означает азот, т означает целое число, равное 2, и т' означает целое число, равное 1;
k) Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-3), где Х1 означает азот и т и т' означают целое число, равное 1;
l) Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-3), где Х1 означает азот, т означает целое число, равное 2, и т' означает целое число, равное 1;
т) Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-4), где т означает целое число, равное 2, и т' означает целое число, равное 1;
п) каждый из К5 и К6 независимо означает водород или метил;
о) двухвалентный радикал А означает С1-6-алкандиил, замещенный одной арильной группой, в частности А означает метиленовую группу, замещенную фенилом;
р) В означает С1-4-алкилокси или С1-1о-алкиламино.
Соединениями, представляющими наибольший интерес, являются те соединения формулы (1), где К1 означает водород или трифторметил; К2, К3 и К4 означают водород и Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-1), где каждый из X1 и X2 означает азот, п означает целое число, равное 2, и каждый из К5 и К 6 независимо означает водород или метил.
Другими представляющими больший интерес соединениями являются те соединения формулы (I), где К1 означает водород или трифторметил; К2, К3 и К4 означают водород и Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-2) или (а-3), где X1 означает азот, т и т' означают целое число, равное 1, и каждый из К5 и К6 независимо означает водород или метил.
Еще другими представляющими больший интерес соединениями являются те соединения формулы (I), где К1 означает водород или трифторметил; К2, К3 и К4 означают водород и Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-2) или (а-3), где Х означает азот, т означает целое число, равное 2, т' означает целое число, равное 1; и каждый из К5 и К6 независимо означает водород или метил.
Еще другими представляющими больший интерес соединениями являются те соединения формулы (I), где К1 означает водород или трифторметил; К2, К3 и К4 означают водород и Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-4), т означает целое число, равное 2, и т' означает целое число, равное 1, и каждый из К5 и К6 независимо означает водород или метил.
Одно из преимуществ настоящего изобретения состоит в легкости, с которой соединения формулы (I) могут быть получены в промышленных масштабах большим числом различных способов. Некоторые из этих способов далее описаны подробно, хотя приведенным перечнем не исчерпываются способы получения указанных соединений.
Первым способом получения соединения бифенилкарбоксамида по настоящему изобретению является способ, по которому промежуточный фениленамин формулы
где В, А, Ζ и К4 принимают указанные для формулы (I) значения, подвергают взаимодействию с бифенилкарбоновой кислотой или хлорангидридом формулы (III)
- 5 006101
где К1 и К2 принимают указанные для формулы (I) значения и Υ1 выбирают из гидрокси и галогена по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии подходящего основания, причем указанный способ далее необязательно включает превращение соединения формулы (I) в его аддитивную соль и/или получение его стереохимически изомерных форм. В случае когда Υ1 означает гидроксигруппу, может быть удобно активировать бифенилкарбоновую кислоту формулы (III) добавлением эффективного количества промотора реакции. Не ограничивающие примеры таких промоторов реакции включают карбонилдиимидазол, диимиды, такие как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид и их функциональные производные. Для такого типа способа ацилирования предпочтительно использовать полярный апротонный растворитель, такой как, например, метиленхлорид. Подходящие основания для осуществления первого способа включают третичные амины, такие как триэтиламин, триизопропиламин и тому подобное. Подходящие температуры для осуществления первого способа по изобретению обычно находятся в пределах приблизительно от 20 до 140°С в зависимости от конкретного используемого растворителя.
Вторым способом получения соединения бифенилкарбоксамида по изобретению является способ, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (IV)
где К1, К2, К3, К4, А и Ζ принимают указанные для формулы (I) значения и Υ2 выбирают из галогена и гидрокси с промежуточным соединением (V) формулы В-Н, где В означает Ν^Β8 или ОК9 и К7, К8 и К9 принимают указанные для формулы (I) значения по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного подходящего связующего реагента и/или подходящего основания, причем указанный способ в дальнейшем необязательно включает превращение соединения формулы (I) в его аддитивную соль и/или получение его стереохимически изомерных форм. В случае когда Υ2 означает гидроксигруппу, может быть удобно активировать карбоновую кислоту формулы (IV) добавлением эффективного количества промотора реакции. Неограничивающие примеры таких промоторов реакции включают карбонилдиимидазол, диимиды, такие как Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид и их функциональные производные. В случае использования хирально чистого реагента формулы (V), быстрое и не сопровождающееся энантиомеризацией взаимодействие промежуточного соединения формулы (IV) с указанным промежуточным соединением (V) может быть осуществлено в дополнительном присутствии эффективного количества соединения, такого как гидроксибензотриазол, бензотриазолилокситрис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфат, тетрапирролидинофосфонийгексафторфосфат, бромтрипирролидинофосфонийгексафторфосфат или его функциональное производное, как описано в 1). Нийзоп, Югд.Сйет. (1988), 53:617. В случае когда Υ2 означает гидрокси и В означает ОК9, реакцию эстерификации может быть удобно осуществлять в присутствии эффективного количества кислоты, такой как серная кислота и тому подобное.
Третьим способом получения соединения бифенилкарбоксамида по настоящему изобретению является способ, по которому промежуточное соединение формулы (VI)
где К1, К2, К3 и К4 принимают указанные для формулы (I) значения и Υ3 выбирают из галогена, В(ОН)2, алкилборонатов и их циклических аналогов, подвергают взаимодействию с реагентом формулы (VII)
О (VII), где В, А и Ζ принимают указанные для формулы (I) значения по меньшей мере в одном реакционноинертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного связующего реагента на основе переходного металла и/или по меньшей мере одного подходящего лиганда, указанный способ
- 6 006101 далее необязательно включает превращение соединения формулы (I) в его аддитивную соль и/или получение его стереохимически изомерных форм. Указанный тип взаимодействия известен из уровня техники как реакция Висй^аИГа, ссылки на применимость связующих реагентов на основе металлов и/или подходящих лигандов, например соединений палладия, таких как палладийтетра(трифенилфосфин), трис(дибензилиденацетондипалладий, 2,2'-бис(бифенилфосфино)-1,1'-динафтил и тому подобное, могут быть найдены, например, в Теграйебгоп 1.еИег8 (1996) 37(40) 7181-7184 и 1.Ат.СЬет.8ос. (1996) 118:7216. Если Υ3 означает В(ОН)2, алкилборонат или его циклический аналог, то, согласно Те!раЬебгоп Бейегз (1998) 39:2933-6, в качестве связующего реагента следует использовать ацетат двухвалентной меди.
Соединения формулы (I) удобно получать, используя методы синтеза в твердой фазе, как показано на схеме 1 ниже. В целом, синтез в твердой фазе включает взаимодействие промежуточного для синтеза соединения с полимерной основой. Это промежуточное соединение на полимерной основе может быть затем использовано на протяжении ряда синтетических стадий. После каждой стадии промежуточные продукты удаляют фильтрованием полимерных смол и многократной промывкой различными растворителями. На каждой стадии полимерная смола может быть разделена для проведения взаимодействия с различными промежуточными соединениями на следующей стадии, что таким образом дает возможность синтеза большого числа соединений. После проведения последней стадии способа полимерную смолу обрабатывают реагентом или подвергают обработке, позволяющей удалить указанную смолу из образца.
Более подробное объяснение приемов, используемых в химии твердых фаз, приведено, например, в Тйе СотЬта!опа1 1пбех (В.Випт, Асабетю Ргезз) и ЫоуаЬюсйет'з 1999 Са1а1оцие & Рерйбе ЗупШеыз НапбЬоок (ЫоуаЬюсйет АС, 8\\п/ег1апб), оба литературных источника включены здесь в качестве ссыл ки.
Схема 1
Вт , Τΐ(ΟίΡι)4
МаЩОСОСНЦЩ, СЩП, комнатная температура
1ЯР₽АОМАР,а12С17. комнатная температура
ΡΟ-Ζ-Η (УШ) полимерная смола (П)
РсМЬа3,В1НЛР НиоАнмр Δ1
полимерная смола (ГУ)
Сокращенные обозначения, используемые в схеме 1, объясняются в экспериментальной части. Заместители К1, В2, В3, В4, А, В и Ζ принимают указанные для соединений формулы (1) значения. РС озна- 7 006101 чает защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, С1.6-алкилоксикарбонил, фенилметилоксикарбонил и тому подобное.
Соединения формулы (I), полученные вышеуказанным способом, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть друг от друга следующими известными из уровня техники способами разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные формы солей путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные формы солей впоследствии разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и энантиомеры выделяют из них в свободном состоянии, используя щелочь. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что взаимодействие протекает стереоспецифически. Если требуется специфический стереоизомер, предпочтительно указанное соединение синтезировать стереоспецифическими способами получения. В этих способах целесообразно использовать энантиомерно чистые стереоспецифические исходные материалы.
Соединения бифенилкарбоксамида формулы (I), их Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли и стереоизомерные формы обладают подходящей ингибирующей активностью в отношении В аполипопротеида и сопутствующим действием по снижению содержания липидов. Кроме того, настоящие соединения пригодны в качестве лекарственного средства, в особенности в способе лечения пациентов, страдающих гиперлипемией, ожирением, атеросклерозом и диабетом типа II. В частности, настоящие соединения могут быть использованы для промышленного получения лекарственного препарата для лечения нарушений, вызванных избытком липопротеидов очень низкой плотности (УБЕБ) или липопротеидов низкой плотности (БОБ) и, в особенности, нарушений, вызванных холестерином, связанным с указанными УБОЕ и БОБ.
Хорошо установлена каузальная взаимосвязь между гиперхолестеринемией, в особенности гиперхолестеринемией, вызванной повышенными концентрациями в плазме липопротеидов низкой плотности (БЕБ) и липопротеидов очень низкой плотности (УБББ). и ранними атеросклерозом и сердечнососудистым заболеванием. УБЕБ секретируется печенью и содержит аполипопротеид В (Аро-В); эти частицы подвергаются при циркуляции разложению до БОБ, который переносит порядка 60-70% общего холестерина сыворотки. Аро-В является также основным белковым компонентом БОБ. Повышенные уровни БЕБ-холестерина в сыворотке из-за избыточного синтеза или сниженного обмена каузально связаны с атеросклерозом. Напротив, липопротеиды высокой плотности (НЕБ), содержащие аполипопротеид А1, обладают защитным эффектом и имеют обратную корреляцию с риском ишемической болезни сердца. Таким образом, соотношение НЕБ/БЕБ является удобным способом оценки атерогенного потенциала профиля липидов плазмы индивидуума.
Принципиальный механизм действия соединений формулы (I) очевидно включает ингибирование активности МТР (микросомального белка транспорта триглицерида) в гепатоцитах и эпителиальных клетках кишечника, что приводит к пониженному продуцированию УБЕБ и хиломикронов соответственно. Указанный механизм составляет новый и усовершенствованный подход к лечению гиперлипемии и, по всей вероятности, состоит в снижении уровней БЕБ-холестерина и триглицеридов через пониженное продуцирование в печени УБЕБ и продуцирования хиломикронов в кишечнике.
Большое число генетических и приобретенных болезней приводит к гиперлипемии. Вызываемые состояния могут быть классифицированы на первичные и вторичные гиперлипемические состояния. Наиболее общими причинами вторичных гиперлипемий являются сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, лекарствами, гипотиреоз, хроническая почечная недостаточность, нефротоксический синдром, холестаз и булимия. Первичными гиперлипемиями являются общая гиперхолестеринемия, семейная комбинированная гиперлипемия, семейная гиперхолестеринемия, остаточная гиперлипемия, синдром хиломикронемии, семейная гипертриглицеридемия. Настоящие соединения могут также быть полезны для профилактики или лечения пациентов, страдающих ожирением или атеросклерозом, в особенности коронарным атеросклерозом, и в более общем случае от нарушений, связанных с атеросклерозом, таких как ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических сосудов, заболевание сосудов головного мозга. Настоящие соединения могут вызвать регрессию атеросклероза и подавлять клинические последствия атеросклероза, главным образом, заболеваемость и летальность.
С учетом применимости соединений формулы (I), отсюда следует, что настоящее изобретение также представляет способ лечения теплокровных, включая человека (обычно называемых здесь пациенты), страдающих нарушениями, вызванными избытком липопротеидов очень низкой плотности (УБЕБ) или липопротеидов низкой плотности (БОБ) и в особенности нарушений, вызванных холестерином, связанным с указанными УБЕБ и БОБ. Следовательно, способ лечения предусмотрен для оказания помощи пациентам, страдающим заболеваниями, такими как, например, гиперлипемия, ожирение, атеросклероз и диабет типа II.
Аро В-48, синтезируемый в кишечнике, необходим для сборки хиломикронов и поэтому играет обязательную роль при всасывании кишечником поступающих с пищей жиров. Настоящее изобретение от- 8 006101 носится к соединениям бифенилкарбоксамида, действующим как селективные ингибиторы МТР на уровне кишечной стенки.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения бифенилкарбоксамида, имеющего формулу (I).
С целью получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, в основной форме или в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента, объединяют в однородную смесь по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, указанный носитель может находиться в различных формах в зависимости от требуемой для введения формы препарата. Указанные фармацевтические композиции представлены в дозированной лекарственной форме, подходящей преимущественно для перорального введения, ректального введения, введения через кожу или парентерального введения.
Например, при получении композиций в лекарственной форме, предназначенной для перорального введения, могут быть использованы любые обычные жидкие фармацевтические носители, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые фармацевтические носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие средства, связывающие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости их применения таблетки и капсулы представляют наиболее удобную дозированную лекарственную форму для перорального введения, в этом случае, безусловно, используют твердые фармацевтические носители. При получении композиций для парентерального введения фармацевтический носитель в основном включает стерильную воду, хотя могут быть включены и другие ингредиенты с целью улучшения растворимости активного ингредиента. Растворы для инъекций могут быть получены, например, использованием фармацевтического носителя, включающего солевой раствор, раствор глюкозы или смесь обоих растворов. Суспензии для инъекции могут также быть получены использованием подходящих жидких носителей, суспендирующих средств и тому подобного. В композициях, подходящих для введения через кожу, фармацевтический носитель может необязательно включать усиливающий проникновение агент и/или подходящее смачивающее средство, необязательно объединенное с незначительными количествами подходящих добавок, не оказывающих значительного вредного действия на кожу. Указанные добавки могут быть выбраны так, чтобы они облегчали введение активного ингредиента через кожу и/или способствовали получению требуемых композиций. Такие топические композиции могут быть введены различными путями, например посредством трансдермальных пластырей, нанесением пятна на кожу или в виде мази. Аддитивные соли соединений формулы (I) безусловно более подходят для получения водных композиций.
В особенности удобно формулировать фармацевтические композиции в дозированную лекарственную форму для легкости введения и получения стандартных доз. Дозированная лекарственная форма, как использовано здесь, означает физически дискретные единицы, пригодные в качестве стандартных доз, каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное так, чтобы производить желаемое терапевтическое действие в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных лекарственных форм являются таблетки (включая штрихованные и покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекции, составы, отмеряемые чайной ложкой, столовой ложкой и тому подобное, и их сегрегированные множества.
Для перорального введения фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть взяты в форме твердых лекарственных форм, например таблеток (как проглатываемые, так и жевательные формы), капсул или желатиновых капсул, полученных общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми наполнителями и носителями, такими как связывающие агенты (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и тому подобное), наполнителями (например, лактозой, микрокристаллической целлюлозой, фосфатом кальция и тому подобным), смазывающими веществами (например, стеаратом магния, тальком, двуокисью кремния и тому подобным), дезинтегрирующими средствами (например, картофельным крахмалом, натрийкрахмалгликоллятом и тому подобным), смачивающими средствами (например, натрийлаурилсульфатом) и тому подобным. На такие таблетки могут также быть нанесены покрытия путем применения хорошо известных из уровня техники способов.
Жидкие препараты для перорального введения могут быть взяты, например, в форме растворов, сиропов или суспензий, либо указанные препараты могут быть формулированы как сухой продукт для смешивания перед употреблением с водой и/или другим подходящим жидким носителем. Такие жидкие препараты могут быть получены общепринятыми способами необязательно с другими фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгирующие агенты (например, лецитин или сок акации), неводные носители (например, миндальное масло, масличные
- 9 006101 эфиры или этиловый спирт), подсластители, корригенты, маскирующие агенты и консерванты (например, метил- или пропил- п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Фармацевтически приемлемые подсластители, используемые в фармацевтических композициях по изобретению, включают предпочтительно по меньшей мере один сильный подсластитель, такой как аспартам, ацесульфамкалий, натрийцикламат, алитам, дигидрохалконовый подсластитель, монеллин, стевиозидсукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахароза) или предпочтительно сахарин, натрий- или кальцийсахарин и необязательно по меньшей мере один объемный подсластитель, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрогенизированный сироп глюкозы, ксилит, карамель или мед. Сильные подсластители обычно используют в низких концентрациях. Например, в случае натрийсахарина указанная концентрация может быть в пределах приблизительно от 0,04% до 0,1% (масса/объем) от конечного состава. Объемный подсластитель можно эффективно использовать в большем интервале концентраций, приблизительно от 10 до 35%, предпочтительно от 10 до 15% (масса/объем).
Фармацевтически приемлемыми корригентами, маскирующими ингредиенты с горьким вкусом в составах с низкими дозами, являются предпочтительно фруктовые вкусовые добавки, такие как добавки со вкусом вишни, малины, черной смородины или клубники. Комбинация из двух вкусовых добавок может давать очень хорошие результаты. В составах с высокими дозами могут потребоваться более сильные фармацевтически приемлемые вкусовые добавки, такие как Сагате1 С1юео1а1с. Μίηΐ Соо1, Рап!а§у и тому подобные. Каждая вкусовая добавка может быть представлена в конечной композиции в пределах концентраций приблизительно от 0,05 до 1% (масса на объем). Удобно использовать комбинации указанных сильных вкусовых добавок. Предпочтительно используют вкусовую добавку, которая не подвергается никаким изменениям или потере вкуса и/или цвета в среде состава.
Соединения бифенилкарбоксамида по настоящему изобретению могут быть формулированы для парентерального введения путем инъекций, обычно путем внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции, например путем инъекции ударной дозы вещества или путем непрерывного внутривенного вливания. Составы для инъекции могут быть представлены в виде дозированной лекарственной формы, например в ампулах или контейнерах с многократными дозами, включающих добавленный консервант. Они могут выпускаться в таких формах как суспензии, растворы или эмульсии в масляном или водном растворителях и могут содержать формулирующие агенты, такие как изотонизирующие, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в форме порошка для смешивания с подходящим растворителем, например стерильной апирогенной водой, перед употреблением. Соединения бифенилкарбоксамида по настоящему изобретению могут также быть формулированы в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао и/или другие глицериды.
Соединения бифенилкарбоксамида по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с другими фармацевтическими агентами, в частности фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать по меньшей мере один дополнительный снижающий содержание липидов агент, что таким образом ведет к так называемой комбинированной снижающий содержание липидов терапии. Указанным дополнительным снижающим содержание липидов агентом может быть, например, известное лекарственное средство, обычно используемое для лечения гиперлипемии, такое как, например, смола на основе веществ, усиливающих секрецию желчной кислоты, производное фибриновой кислоты или никотиновая кислота, как упомянуто выше в разделе обоснование изобретения. Подходящие дополнительные снижающие содержание липидов агенты включают также другие ингибиторы биосинтеза холестерина и ингибиторы всасывания холестерина, в особенности ингибиторы ΗΜΟ-СоА-редуктазы и ингибиторы ΗΜΟ-СоА-синтазы, ингибиторы экспрессии гена ΗΜΟ-СоАредуктазы, ингибиторы СЕТР, ингибиторы АСАТ, ингибиторы сквален-синтетазы и тому подобные.
В соответствии с настоящим изобретением любой ингибитор ΗΜΟ-СоА-редуктазы может быть использован в качестве второго соединения в комбинированной терапии. Термин ингибитор ΗΜΟ-СоАредуктазы, как используется здесь, если не оговорено особо, означает соединение, ингибирующее биотрансформацию гидроксиметилглутарилкофермента А до мевалоновой кислоты, катализируемую ферментом ΗΜΟ-СоА-редуктазой. Такое ингибирование может быть легко оценено специалистом в данной области на основе стандартных методик анализа, т.е. Μеΐйоά8 о! Епхуто1оду (1981) 71:455-509. Характерные примеры соединений описаны, например, в патенте США № 4.231.938 (включающем ловастатин), патенте США № 4.444.784 (включающем симвастатин), патенте США № 4.739.073 (включающем флувастатин), патенте США № 4.346.227 (включающем правастатин), ЕР-А-491.226 (включающем ривастатин) и патенте США № 4.647.576 (включающем аторвастатин).
В соответствии с настоящим изобретением любой ингибитор ΗΜΟ-СоА-синтазы может быть использован в качестве второго соединения в комбинированной терапии. Термин ингибитор ΗΜΟ-СоАсинтазы, как используется здесь, если не оговорено особо, означает соединение, ингибирующее биосинтез гидроксиметилглутарилкофермента А из ацетилкофермента А и ацетоацетилкофермента А, катализируемый ферментом ΗΜΟ-СоА-синтазой. Такое ингибирование может быть легко оценено специалистом
- 10 006101 в данной области на основе стандартных методик анализа, т.е. МеФобз оЕ Еп/уто1оду (1985) 110:19-26. Характерные примеры соединений описаны, например, в патенте США № 5.120.729, касающемся производных бета-лактама, патенте США № 5.064.856, касающемся производных спиролактона, и патенте США № 4.847.271, касающемся соединений оксетана.
В соответствии с настоящим изобретением любой ингибитор экспресси гена НМС-СоА-редуктазы может быть использован в качестве второго соединения в комбинированной терапии. Такими агентами могут быть ингибиторы транскрипции НМС-СоА-редуктазы, которые блокируют транскрипцию ДНК, или ингибиторы трансляции, предотвращающие трансляцию кодируемой мРНК НМС-СоА-редуктазы в белок. Такие ингибиторы могут влиять на транскрипцию или трансляцию непосредственно либо могут быть биотрансформированы в соединения, обладающие вышеуказанными свойствами, при помощи одного или более ферментов в каскаде биосинтеза холестерина, либо могут вести к аккумуляции метаболита, обладающего вышеуказанными действиями. Такая регуляция может быть легко оценена специалистом в данной области на основе стандартных методик анализа, т.е. Мебюбз οί Епхуто1оду (1985) 110: 919. Характерные примеры соединений описаны, например, в патенте США № 5.041.432 и Е.1.Мегсег, Ртод.Ыр.Век. (1993) 32:357-416.
В соответствии с настоящим изобретением любой ингибитор СЕТР может быть использован в качестве второго соединения в комбинированной терапии. Термин ингибитор СЕТР, как используется здесь, если не оговорено особо, означает соединение, ингибирующее белок транспорта сложного холестерилового эфира (СЕТР), опосредующий транспорт различных сложных холестериловых эфиров и триглицеридов от НЭБ к БОБ и УБЭБ. Характерные примеры соединений описаны, например, в патенте США № 5.512.548, в БАпбЫоЕ (1996) 49 (8):815-816 и В1оотд.Меб.Сйет.Бей. (1996) 6:1951-1954.
В соответствии с настоящим изобретением любой ингибитор АСАТ может быть использован в качестве второго соединения в комбинированной терапии. Термин ингибитор АСАТ, как используется здесь, если не оговорено особо, означает соединение, ингибирующее внутриклеточную этерификацию поступающего с пищей холестерина при помощи фермента ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы. Такое ингибирование может быть легко оценено специалистом в данной области на основе стандартных методик анализа, т.е. по методу Не1бег е! а1., 1оитпа1 оЕ Б1р1б. Кезеагсй (1983) 24:1127. Характерные примеры соединений описаны, например, в патенте США № 5.510.379, в \УО 96/26948 и \УО 96/10559.
В соответствии с настоящим изобретением любой ингибитор сквален-синтетазы может быть использован в качестве второго соединения в комбинированной терапии. Термин ингибитор скваленсинтетазы, как используется здесь, если не оговорено особо, означает соединение, ингибирующее конденсацию двух молекул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена, катализируемую ферментом сквален-синтетазой. Такое ингибирование может быть легко оценено специалистом в данной области на основе стандартных методик анализа, т.е. МеИобз оЕ Епхуто1оду (1985) 110:359-373. Характерные примеры соединений описаны, например, в ЕР-А-567.026, в ЕР-А-645.378 и в ЕР-А-645.377.
Специалисту в лечении гиперлипемии легко определить терапевтически эффективное количество соединения бифенилкарбоксамида по настоящему изобретению по представленным ниже результатам тестов. В целом считается, что терапевтически эффективная доза должна составлять приблизительно от 0,001 до 5 мг/кг массы тела, более предпочтительно приблизительно от 0,01 до 0,5 мг/кг массы тела проходящего лечение пациента. Удобно вводить терапевтически эффективную дозу в форме двух или более разделенных доз с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные подразделенные дозы могут быть формулированы как дозированные лекарственные формы, например, каждая из которых содержит около 0,1-350 мг, в особенности 1-200 мг активного ингредиента на дозированную лекарственную форму.
Как хорошо известно специалистам из уровня техники, точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения бифенилкарбоксамида формулы (I), конкретного требующего лечения состояния, тяжести требующего лечения заболевания, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого медицинского средства (включая вышеуказанные дополнительные снижающие содержание липидов агенты), принимаемого пациентом. Кроме того, указанное эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции проходящего лечение пациента и/или в зависимости от оценки лечащего врача, прописывающего соединения бифенилкарбоксамида по настоящему изобретению. Вышеуказанные интервалы эффективного суточного количества носят только характер рекомендаций.
Экспериментальная часть
В описанных ниже методиках приведены следующие сокращенные обозначения: АСЫ означает ацетонитрил; ТНЕ означает терагидрофуран (ТГФ); ЭСМ означает дихлорметан; ΌΙΡΕ означает диизопропиловый эфир; ОМЕ означает Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ); ЫМР означает Ы-метил-2-пирролидон; ТЕА означает трифторуксусную кислоту; Т18 означает триизопропилсилан; Б1РЕА означает диизопропилэтиламин; М1К означает метилизобутирилкетон; ΒΙΝΛΡ означает 2,2'-бис(бифенил-фосфино)-1,1'бинафтил и ТМ8ОТЕ означает триметилсилилтрифлат.
- 11 006101
А. Синтез промежуточных соединений
В целях реализации комбинаторного подхода ряд промежуточных полимерных смол получают ис ходя из промышленно выпускаемых смол.
Схема 2
Пример А.1.
Смесь промышленно выпускаемой полимерной смолы ЖуаЬюеНеш 01-64-0261 (25,1 г), 4броманилина (24 г) изопропоксида титана (IV) (41 мл) в ОСМ (400 мл) осторожно перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют натрийтриацетоксиборогидрид (30 г) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют метанол (50 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч, затем фильтруют, промывают однократно ОСМ, однократно метанолом, затем однократно смесью ОСМ (200 мл) + ΌΙΡΕΑ (20 мл), промывают трижды, первично ОСМ, после чего вторично метанолом, затем сушат, получая 29,28 г полимерной смолы, обозначенной как полимерная смола (1) в схеме 2, которую используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
Пример А.2.
2-Фенилбензойную кислоту (8,3 г) растворяют в ОСМ (100 мл). Добавляют тионилхлорид (10 г). Добавляют ДМФ (10 капель) и смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель упаривают. К остатку добавляют ОСМ (три раза по 50 мл) и растворитель упаривают. Остаток растворяют в ОСМ (50 мл). Полученный раствор добавляют к смеси полимерной смолы (1) по примеру Α.Ι (14,64 г), ΌΙΡΕΑ (24 мл) и 4-диметиламинопиридина (здесь далее обозначен как ОМАР) (0,5 г) в ОСМ (150 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют и остаток на фильтре промывают смесью 100 мл ДМФ + 20 мл ΌΙΡΕΑ, затем метанолом, водой, ОСМ, метанолом, ОСМ и метанолом, после чего сушат, получая 15,73 г полимерной смолы, обозначенной как полимерная смола (2-а) в схеме 2.
Пример А.3.
4'-(Трифторметил)-2-бифенилкарбоновую кислоту (14,64 г) растворяют в ОСМ (100 мл). Добавляют ДМФ (1 мл). Добавляют тионилхлорид (10 г) и смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель упаривают. Добавляют ОСМ (два раза по 50 мл), затем растворитель упаривают. Остаток растворяют в ОСМ (50 мл).
Полученный раствор добавляют к смеси полимерной смолы (1) по примеру Α.Ι (14,64 г), ΌΙΡΕΑ (24 мл) и ^МΑΡ (0,5 г) в ОСМ (150 мл). Реакционную смесь встряхивают 4 ч при комнатной температуре, затем фильтруют и остаток на фильтре промывают смесью 100 мл ДМФ + 20 мл ΌΙΡΕΑ, затем промывают трижды сначала ОСМ, потом дважды метанолом и наконец сушат. Полученный реакционный продукт еще раз подвергают взаимодействию с половиной исходных количеств 4'-(трифторметил)-2бифенилкарбоновой кислоты, тионил хлорида, ΌΙΡΕΑ и ^МΑΡ. Реакционную смесь встряхивают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют и остаток на фильтре промывают смесью ДМФ + 20 мл ΌΙΡΕΑ, затем метанолом, водой, метанолом, ОСМ, метанолом, смесью ОСМ + метанол, затем сушат, получая 17,48 г полимерной смолы, обозначенной как полимерная смола (2-Ь) в схеме 2.
Пример А.4.
а) Раствор 4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонилхлорида (0,019 моль) в ОСМ (50 мл) добавляют медленно при 5°С к смеси 1-амино-4-иодбензол (0,017 моль) и триэтиламин (0,026 моль) в ОСМ (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем промывают 1н НС1, после чего 10% К2СО3. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток кристаллизуют из ΟΙΡΕ. Остаток фильтруют и сушат, получая 6,1 г №(4-иодфенил)-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамида (промежуточный продукт 1; т.пл. 147°С).
- 12 006101
b) Смесь промежуточного продукта (1) (0,012 моль), Ν-аллилфталимида (0,012 моль), ацетата палладия(П) (0,001 моль) и триэтиламина (0,024 моль) перемешивают при 100°С в течение 12 ч в сосуде высокого давления, затем растворяют в ЭСМ и промывают 10% К2СО3. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток кристаллизуют из ΆΟΝ. Остаток фильтруют и сушат, получая 3,2 г №(4-[(1Е)-3-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)-1-пропенил]фенил]-4'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамида (промежуточный продукт 2; т.пл. 190°С).
c) Смесь промежуточного продукта (2) (0,005 моль) и водного раствора гидразина (0,005 моль) в этаноле (30 мл) перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Осадок фильтруют и промывают этанолом. Добавляют воду. Суспензию подщелачивают ΝαΟΗ и фильтруют через целит. Целит промывают этилацетатом. Фильтрат экстрагируют этилацетатом и промывают К2СО3, затем №С1. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и упаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ΆΟΝ. Остаток фильтруют и сушат, получая 2,5 г №(4-[(1Е)-3-амино-1пропенил]фенил]-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамида (промежуточный продукт 3; т.пл. 190°С).
В. Синтез конечных соединений
Пример В.1.
Суспензию ВШЛР (0,00014 моль) в ΝΜΡ (1 мл) добавляют к полимерной смоле (2-Ь) (0,00014 моль) и трет-бутоксиду натрия (0,00252 моль). Добавляют 1,2-диаминоэтан (0,0021 моль) в ΝΜΡ (2 мл) смесь перемешивают в атмосфере аргона. Добавляют Рб2(бЬа)3 (0,000028 моль) и ΝΜΡ (1 мл) и реакционную смесь встряхивают 19 ч при 105°С. Смесь охлаждают, фильтруют и остаток на фильтре промывают ДМФ, водой, ДМФ (3 х), водой (3 х), ДМФ (3 х), СН3ОН (3 х), ПСМ (3 х), СН3ОН (3 х) и ΝΜΡ (2 х). Добавляют ΝΜΡ (3 мл). Добавляют метил-2-бром-2-фенилацетат (0,0007 моль) в ΝΜΡ (1 мл). Добавляют ΌΓΡΕΑ (0,3 мл) и реакционную смесь встряхивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, промывают ДМФ и водой, затем ДМФ (3 х), водой (3 х), ДМФ (3 х), СН3ОН (3 х), ЭСМ (3 х), СН3ОН (3 х) и ΩΟΜ (3 х). Добавляют раствор ТРА/ПЗ/ЭСМ (49:2:49) (4 мл) и смесь встряхивают 1 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и добавляют еще ТРА/ПЗ/ЭСМ (49:2:49) (1,5 мл). Смесь встряхивают в течение 15 мин, фильтруют, промывают ЭСМ (2 мл), затем фильтраты сушат в токе азота. Остаток очищают ВЭЖХ на РигокрНег §!аг КР-18 (20 г, 5 мкм; элюент: ((0,5% NΗ4ΟΑс в Н2О)/СН^ 90/10)^^^^ (0 мин) 75/25/0, (10,00 мин) 0/50/50, (16,00 мин) 0/0/100, (18,10-20 мин) 75/25/0). Собирают требуемые фракции и органический растворитель упаривают. Водный концентрат обрабатывают водным раствором ХВ2СО3, затем экстрагируют ЭСМ. Экстракт отделяют на Ех!ге1и! и фильтраты сушат в токе азота при 50°С. Остаток дополнительно сушат (вакуум, 50°С), получая 0,006 г соединения 1.
Соединения, обозначенные как № 2-29 в следующей табл. Р-1, получены аналогично, использованием той же экспериментальной методики, но заменой 1,2-диаминоэтана соответствующим реакционноспособным диамином.
Пример В.2.
ΝΜΡ (2 мл) добавляют к полимерной смоле (2-а) (0,00014 моль). Добавляют ΒΓΝΑΡ (0,00014 моль) и трет-бутоксид натрия (0,00252 моль). Добавляют 1,2-диаминоэтан (0,0021 моль) в ΝΜΡ (1 мл) и смесь встряхивают 1 ч в атмосфере аргона. Добавляют Рб2(бЬа)3 (0,000028 моль) в ΝΜΡ (1 мл) и реакционную смесь встряхивают в течение 18 ч при 105°С. Смесь охлаждают, фильтруют и остаток на фильтре промывают смесью ДМФ - вода 50-50, ДМФ (3 х), водой (3 х), ДМФ (3 х), СН3ОН (3 х), ЭСМ (3 х), СН3ОН (3 х) и ΝΜΡ (2 х). Добавляют ΝΜΡ (3 мл). Добавляют метил-2-бром-2-фенилацетат (0,0007 моль) в ΝΜΡ (1 мл). Добавляют ΌΓΡΕΑ (0,300 мл) и смесь встряхивают еще 18 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, промывают ДМФ и водой, промывают ДМФ (3 х), водой (3 х), ДМФ (3 х), СН3ОН (3 х), ЭСМ (3 х), СН3ОН (3 х), ЭСМ (3 х). Добавляют смесь ΤРΑ/ΤI§/^ΟΜ (49:2:49) (4 мл) и смесь встряхивают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют еще смесь ТРА/ПЗ/ЭСМ (49:2:49) (2 мл) и реакционную смесь встряхивают в течение 15 мин, затем фильтруют. Остаток на фильтре промывают ЭСМ (2 мл), затем фильтраты сушат в токе азота. Остаток очищают ВЭЖХ на РигокрНег §!аг КР-18 (20 г, 5 мкм; элюент: ((0,5% ХН4ОАС в Н2О)/СН^ 90/10)/ΟΗ3ΟΗ/ΟΗ3ΟN (0 мин) 75/25/0, (10,00 мин) 0/50/50, (16,00 мин) 0/0/100, (18,10-20 мин) 75/25/0). Требуемые фракции собирают и органический растворитель упаривают. Водный концентрат обрабатывают раствором №2СО3. затем экстрагируют ЭСМ. Экстракт отделяют и фильтраты сушат в токе азота при 50°С. Остаток дополнительно сушат (вакуум, 50°С), получая 0,007 г соединения 30.
Соединения, обозначенные как № 31-58 в следующей табл. Р-1, получены аналогично, использованием той же экспериментальной методики, но заменой 1,2-диаминоэтана соответствующим реакционноспособным диамином.
Пример В.3.
ΝΜΡ (2 мл) добавляют к полимерной смоле (2-а) (0,00014 моль). Добавляют порциями ΒΓΝΑΡ (0,00014 моль) и трет-бутоксид натрия (0,00252 моль). Добавляют 4-амино-1-третбутоксикарбонилпиперидин (0,0021 моль) в ΝΜΡ (1 мл) и смесь встряхивают 1 ч в атмосфере азота. Добавляют Ρά2(^α)3 (0,000028 моль) в ΝΜΡ (1 мл) и реакционную смесь встряхивают в течение 18 ч при
- 13 006101
105°С. Смесь охлаждают, фильтруют и остаток на фильтре промывают смесью ДМФ-вода 50-50, ДМФ (3 х), водой (3 х), ДМФ (3 х), СН3ОН (3 х), ЭСМ (3 х), СН3ОН (3 х) и ЭСМ (3 х). Добавляют ТМ8ОТГ (1 М) и 2,6-лутидин (1,5 М) в ЭСМ (3 мл) и смесь встряхивают 2 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, промывают ЭСМ (3 х) и добавляют метанол (4 мл). Смесь встряхивают 1 ч при комнатной температуре, фильтруют и остаток на фильтре промывают ЭСМ (3 х), СН3ОН (3 х), ЭСМ (3 х), СН3ОН (3 х), ЭСМ (3 х), СН3ОН (3 х) и однократно ИМР. Добавляют ИМР (3 мл). Добавляют этил-2-бром-2фенилацетат (0,0007 моль) в ИМР (1 мл). Добавляют ΌΙΡΕΆ (0,3 мл) и реакционную смесь встряхивают 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, промывают трижды ДМФ, 3 х водой, 3 х ДМФ, 3 х СН3ОН, 3 х ЭСМ. 3 х СН3ОН и 3 х ЭСМ. Добавляют смесь ТЕА/П8/ОСМ (49:2:49) (4 мл) и смесь встряхивают 1 ч при комнатной температуре, затем фильтруют. Добавляют еще смесь ТЕА/Т18/ЭСМ (49:2:49) (2 мл) и смесь встряхивают 30 мин, затем фильтруют и промывают ЭСМ (2 мл). Фильтраты сушат в токе азота при 50°С. Остаток очищают ВЭЖХ на РигозрЕег 8!аг ВР-18 (20 г, 5 мкм; элюент: ((0,5% ИН4ОАС в Н2О)/СН3СИ 90/10)/СН3ОН/СН3СИ (0 мин) 75/25/0, (10,00 мин) 0/50/50, (16,00 мин) 0/0/100, (18,10-20 мин) 75/25/0). Требуемые фракции собирают и органический растворитель упаривают. Водный концентрат обрабатывают раствором Иа2СО3, затем экстрагируют ЭСМ. Экстракт отделяют и фильтраты сушат в токе азота при 50°С. Остаток дополнительно сушат (вакуум, 55°С), получая 0,007 г соединения 59.
Соединения, обозначенные как № 60-96 в следующей табл. Е-1, получены аналогично, использованием той же экспериментальной методики, но заменой 4-амино-1-трет-бутоксикарбонилпиперидина соответствующим реакционноспособным амином.
Пример В.4.
Полимерную смолу (2-Ь) (0,00014 моль) промывают ИМР (2 мл). Добавляют В1ИАР (0,00014 моль) и трет-бутоксид натрия (0,00252 моль). Добавляют 4-амино-1-трет-бутоксикарбонилпиперидин (0,0021 моль) в ИМР (1 мл). Добавляют ИМР (3 мл) и смесь встряхивают в течение 1 ч в атмосфере аргона. Добавляют Рй2(йЬа)3 (0,000028 моль) в ИМР (1 мл) и реакционную смесь встряхивают в течение 18 ч при 105°С. Смесь охлаждают, фильтруют и остаток на фильтре промывают ДМФ, смесью ДМФ-вода 50-50, ДМФ (3 х), водой (3 х), ДМФ (3 х), СН3ОН (3 х), ЭСМ (3 х), СН3ОН (3 х) и ЭСМ (3 х). Добавляют ТМ8ОТГ (1 М) и 2,6-лутидин (1,5 М) в ЭСМ (3 мл) и смесь встряхивают 2 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, промывают ЭСМ (3 х), СН3ОН (3 х), ЭСМ (3 х), СН3ОН (3 х), ЭСМ (3 х), СН3ОН (3 х), затем ИМР (2 х). Добавляют ИМР (3 мл). Добавляют метил-2-бром-2-фенилацетат (0,160 г) в ИМР (1 мл). Добавляют Э1РЕЛ (0,3 мл). Реакционную смесь встряхивают 20 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают ДМФ, затем смесью ДМФ-вода 50-50, затем ДМФ (3 х), водой (3 х), ДМФ (3 х), СН3ОН (3 х), ЭСМ (3 х), СН3ОН (3 х) и ЭСМ (3 х). Добавляют смесь ТЕА/Т18/ЭСМ (49:2:49) (4 мл) и смесь встряхивают 1 ч при комнатной температуре, затем фильтруют. Добавляют еще смесь ТЕА/Т18/ЭСМ (49:2:49) (2 мл) и реакционную смесь встряхивают 30 мин, затем фильтруют. Фильтраты сушат в токе азота при 50°С. Остаток очищают ВЭЖХ на РигозрЕег 8!аг ВР-18 (20 г, 5 мкм; элюент: ((0,5% ИН4ОАС в Н2О)/СН3СИ 90/10)/СН3ОН/СН3СИ (0 мин) 75/25/0, (10,00 мин) 0/50/50, (16,00 мин) 0/0/100, (18,10-20 мин) 75/25/0). Требуемые фракции собирают и органический растворитель упаривают. Водный концентрат обрабатывают раствором ИВ2СО3, затем экстрагируют ЭСМ. Экстракт отделяют и фильтраты сушат в токе азота при 50°С. Остаток дополнительно сушат (вакуум, 50°С), получая 0,031 г соединения 97.
Соединения, обозначенные как № 98-136 в следующей таблице Е-1, получены аналогично, использованием той же экспериментальной методики, но заменой 4-амино-1-трет-бутоксикарбонилпиперидина соответствующим реакционноспособным амином.
Пример В.5.
Смесь промежуточного соединения (3) (0,006 моль), метил-2-бром-2-фенилацетата (0,011 моль), триэтиламина (1,6 мл) и тетрабутиламмонийиодида (0,001 моль) в ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН2С12/СН3ОН 98,5/1,5) и кристаллизуют из диэтилового эфира, получая соединение (137), т.пл. 142°С.
В табл. Е-1 перечислены соединения, полученные по одному из вышеуказанных примеров. В таблице используются следующие условные обозначения: .С2НЕ3О2 означает трифторуксусную кислоту.
- 14 006101
Таблица Р-1
Д/Г ί I н дд
Соед. №1 Пр. В.1 Соед. №2 Пр. В.1
ДхгДД Дд
Соед, №3 Пр. В.1 Соед №4 Пр. В.1
дм Д? δ Р ХШ’ н
Соед. №5 Пр. В.1 (Транс), Соед. №6 Пр. В.1
х др ШТ Г Й н ххД Г | н
Соед. №7 Пр. В.1 Соед. №8 Пр. В.1
Дч< д Ло ό а'™ ЛЛ£Г I ϋ н
Соед. №9 Пр. В.1 Соед. №10 Пр. В.1
Др уДр « ' ιΓί θ дд“
(Транс), Соед. №11 Пр. В.1 Соед. №12 Пр. В.1
Χθ ÓР/—ни ХхХГ™ Г 1 н ^.ХгЧД
Соед. №13 Пр. В.1 Соед. №14 Пр. В.1
Дд О А ХхХГ 1 Я н
Соед. №15 Пр. В.1. Соед. №16 Пр. В.1
- 15 006101
Κ,Γ «0й δ и ШГ Г И н уА
(Транс), Соед. №17 Пр. В,1 Соед. №18 Пр. В.1
¥ Ά ίί ж 1 М н ХэАрО 1 В н
Соед. №19 Пр. В.1 Соед. №20 Пр. В.1
Ρχ ¥ Ло гиг Г ] н
Соед. №21 Пр. В.1 Соед. №22 Пр. В.1
X V АА VI Х-Р /к? /_х ^сг
(Транс), Соед. №23 Пр. В.1 Соед. №24 Пр. Β.1
¥ ро у/Г ^.сАро
Соед. №25 Пр. В.1 Соед. №26 Пр. В.1
ΝΗ АА
Соед. №27, Пр. В.1 Соед. №28 Пр. В.1
А-Р ^ΝΙ1 Р? 0 А
уХА аа
(Транс), Соед. №29 Пр. В1 Соед. №30 Пр. В.2
Ро аа ΡιχτΑΧ к I] н
Соед. №31 Пр. В.2 Соед. №32 Пр. В.2
О / а %Р
ХШРР О ΝΗ О
СГ“ ъ аа
Соед. №33 Пр. В.2 Соед. №34 Пр. В.2
X ίδι АА-сА
АА Ом -
Соед, №35 Пр. В.2 Соед. №36 Пр. В.2
- 16 006101
Χχ
Соед. №37 Пр. В.2
О V о <νΝΗ (УЛ*
Соед. №39 Пр. В.2
χχ
Соед. №41 Пр. В.2
Соед. №43 Пр. В.2
(?\н
Соед. №45 Пр. В.2
Соед. №47 Пр. В.2
Л-О X
Соед. №49 Пр. В.2
°Х) . у—ΝΗ X
Соед. №51 Пр. В.2
Хн X
Соед. №53 Пр. В.2
ίθ о <
Соед. №55 Пр. В.2
χζ
Соед. №38 Пр. В.2
Соед. №40 Пр. В.2
Соед. №42 Пр. В.2
Соед. №44 Пр. В.2
<о о < X'
Соед. №46 Пр. В.2
Χχ
Соед. №48 Пр. В.2
лР
(Транс), Соед. №50 Пр. В.2
чР /X” X”
Соед. №52 Пр. В.2
X
(Транс), Соед. №54 Пр. В.2
чР
(Транс) Соед. №56 Пр. В.2
- 17 006101
мн χ-
Хо
о Xй γί V
Соед. №57 Пр. В.2 (Транс), Соед. №58 Пр. В.2
X
Соед. №59 Пр.З Соед. №60 Пр. В.З
Тчэ Т</
о ό
Соед. №61 Пр. В.З Соед. №62 Пр. В.З
°^-О
о X
и 8
Соед. №63 Пр. В.З Соед. № 64 Пр. В.З
О И
Соед. №65 Пр. В.З Соед. №66 Пр. В.З
X ?ϊ
χΧ СА
Соед. №67 Пр. В.З Соед. №68 Пр. В.З
X Х-Х
Соед. №69 Пр. В.З Соед. №70 Пр. В.З
«,νη
О V
Соед. №71 Пр. В.З Соед. №72 Пр. В.З
- 18 006101
- 19 006101
( 0,/“' ΫΌ
Соед. №89 Пр. в.З
Соед. №91 Пр. В.З
? 0·/* Э-О <Ντ
Соед. №93 Пр. В.З
'р
Соед. №95 Пр. В.З
£ X7 5x0 Г ί н
Соед. №97 Пр. В.4
£ ί0 (УХ
Соед.№99 Пр. В.4
ν.' V Ό АЛа7 ι | н
Соед. №101 Пр. В.4
Соед. №103 Пр. В.4
\-г X г5 О АДА Г ][ н
Соед. №105 Пр. В.4
О До уд° и
Соед. №90 Пр. В.З
О'
Соед. №92 Пр. В.З
\ Д'*”7
Соед. №94 Пр. В.З
? ΫΌ
Соед. №96 Пр. В.З
Соед. №98 Пр. В.4
'рр
Соед. №100 Пр. В4
X Ф ДД Г | н
Соед. №102 Пр. В.4
δ 6¾ уд
Соед. №104 Пр. В.4
X у/г
Соед. №106 Пр. В.4
- 20 006101
Соед, №107 Пр. В.4 Соед. №108 Пр. В.4
к. ух7 Ж Υ δ ? дл<г ГТ н
Соед. №109 Пр. В.4 Соед. №110 Пр. В.4
г | и δ Ж у дД
Соед. №111 Пр. В.4 Соед. №112 Пр. В.4
А ДД θ X δ 9° ДДДГ
Соед. №113 Пр. В.4 Соед. №114 Пр. В.4
δ До ДдДХ Г 1| н
Соед. №115 Пр. В.4 Соед. №116 Пр. В.4
ν- У-Α X ™-Р 0. фХР I | н
Соед. №117 Пр. В.4 Соед. №118 Пр. В.4
δ Д длда δ Д РР 11 н
Соед. №119 Пр. В.4 Соед. №120 Пр. В.4
ГМ н
Соед. №121 Пр. В.4 Соед. №122 Пр. В.4
δ Др δ Др
Соед. №123 Пр. В.4 Соед. №124 Пр. В.4
δ Др4 |дг°А
Соед. №125 Пр. В.4 Соед. №126 Пр. В.4
- 21 006101
$ 5
Соед. №127 Пр. В.4 Соед. №128 Пр. В.4
кл а
X А
Соед. №129 Пр. В.4 Соед. №130 Пр. В.4
У0 хит 1 Ϊ и
Соед. №131 Пр. В.4 Соед. №132 Пр. В.4
£ ФАА
Соед. №133 Пр. В.4 Соед. №134 Пр. В.4
С. Фармакологические примеры
С.1. Количественная оценка секреции АроВ.
Клетками НерС2 засевают 24-луночные планшеты, используя МЕМ Кеда 3 среду, содержащую 10% фетальную сыворотку теленка. При 70% слиянии среду заменяют и добавляют испытуемое соединение или носитель (ДМСО, конечная концентрация 0,4%). После инкубации в течение 24 ч среду переносят в пробирки ЕррепдогРа и очищают центрифугированием. К надосадочной жидкости добавляют овечье антитело к обоим ароВ и смесь выдерживают при 8°С в течение 24 ч. Затем добавляют кроличье антиовечье антитело и дают осаждаться иммунному комплексу в течение 24 ч при 8°С. Иммунопреципитат получают в виде осадка в пробирке путем центрифугирования в течение 25 мин при 1320 г и дважды промывают буферным раствором, содержащим 40 мМ Морз, 40 мМ ЫаН2РО4, 100 мМ ЫаЕ, 0,2 мМ ΏΤΤ, 5 мМ ΕΏΤΛ, 5 мМ ЕСТА, 1% Τπΐοη-Χ-100, 0,5% натрийдеоксихолат (ИОС), 0,1% 8Ώ8, 0,2 мкМ лейпептин и 0,2 мкМ РМ8Е. Радиоактивность осадка количественно измеряют, используя жидкостной сцинтилляционный счет.
Полученные значения 1С50 приведены в табл. С.1.
Таблица С.1. р1С50 значения (= -1о§ 1С50 значение)
Соединение № р1С50 Соединение № р1С50 Соединение № р1С50
1 7.149 17 6.092 102 <5.523
2 6.499 18 >7.523 103 5.796
- 22 006101
3 6.116 19
4 7.007 20
5 5.992 21
6 5.683 22
7 6.482 23
8 6.888 24
9 6.247 25
10 6.023 26
11 5.862 27
12 6.162 28
13 6.312 29
14 6.028 98
15 6.121 100
16 5.899 101
6.641 104 >7.523
5.715 105 6.737
6.296 106 5.523
5.987 107 5.805
5.805 108 7.161
6.766 109 6.823
6.023 110 5.93
5.706 111 6.458
6.204 112 7.404
5.826 113 7.97
6.123 114 5.583
5.801 115 6.023
7.38 116 7.023
7.388 117 >7.523
С.2. Анализ на МТР
Активность МТР измеряют, используя методику анализа, аналогичную описанной в 1.К. ШеИегаи апб Ώ.Β. /ПуегзтР ίη СНетЩгу апд РНумсз о! Εΐρΐάδ, 38, 205-222 (1985). Для получения донорных и акцепторных везикул соответствующие липиды в хлороформе помещают в стеклянные аналитические пробирки и сушат в токе Ν2. К высушенному липиду добавляют буферный раствор, содержащий 15 мМ ТпзЖ1 ρΗ 7,5, 1 мМ БЭТА, 40 мМ №С1, 0,02% ΝιΝ (буфер для анализа). Смесь несколько раз взбалтывают и затем дают возможность липидам гидролизоваться в течение 20 мин на льду. Затем получают везикулы обработкой на ультразвуковой бане (Вгапзоп 2200) при комнатной температуре в пределах 15 мин. Бутилированный гидрокситолуол включают во все везикулярные препараты при концентрации 0,1%. Смесь для анализа на транспорт липидов содержит донорные везикулы (40 нмоль фосфатидилхолина, 7,5 мольн.% кардиолипина и 0,25 мольн.% глицеролтри-[1-14С]-олеата), акцепторные везикулы (240 нмоль фосфатидилхолина) и 5 мг В8А в общем объеме 675 мкл в пробирке для микроцентрифугирования на 1,5 мл. Добавляют испытуемые соединения, растворенные в ДМСО (0,13% конечная концентрация). После 5 мин преинкубации при 37°С реакцию начинают добавлением МТР в 100 мкл диализного буфера. Реакцию останавливают добавлением 400 мкл ЭЕАЕ-52 целлюлозы, предварительно уравновешенной в 15 мМ Τπδ-ΗΟ ρΗ 7,5, смесью 1 мМ БИТА, 0,02% ΝιΝ3 (1:1, об/об). Смесь перемешивают в течение 4 мин и центрифугируют 2 мин при максимальной скорости на Еррепбог! центрифуге (4°С) до получения осадка ОЕАЕ-52-связанных донорных везикул. Определяют счет аликвотной пробы надосадочной жидкости, содержащей акцепторные липосомы, и значения [14С]-счета используют для расчета процента переноса триглицерида от донорных к акцепторным везикулам.

Claims (12)

1. Соединение формулы (I)
Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и их стереохимически изомерные формы, где р1, р2 и р3 означают целые числа, каждое из которых независимо равно 1-3;
каждый из К1 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-4-алкил, С1-4-алкилокси, галоген, гидрокси, меркапто, циано, нитро, С1-4-алкилтио или полигалоген-С1-6-алкил, амино, С1-4алкиламино и ди(С1-4-алкил)амино;
каждый из К2 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-4-алкил, С1-4-алкокси, галоген или трифторметил;
К3 означает водород, С1-4-алкил, каждый из К4 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-4-алкил, С1-4-алкилокси, галоген или трифторметил;
Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-1) (а-2) (а-3) (а-4) *6
- 23 006101 где η означает целое число от 2 до 4 и -(СН2)п-группа в радикале (а-1) может необязательно быть замещена одной или двумя группами С1-4-алкил;
т и т' означают целые числа от 1 до 3;
каждый из Я5 и Я6 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6-алкил или арил;
каждый из Х1 и X2 независимо выбирают из группы, включающей СН, N или атом углерода в кр2гибридизации и в радикале (а-1) по меньшей мере один из Х1 или X2 означает Ν;
А означает С1-6-алкандиил, замещенный одной арильной группой;
В означает водород; С1-10-алкил; арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-4-алкилокси, амино, С1-10алкиламино, ди(С1-10-алкил)амино, С1-10-ацил, С1-10-алкилтио, С1-10-алкоксикарбонил, С1-10алкиламинокарбонил и ди(С1-10-алкил)аминокарбонил; арил-С1-10-алкил; гетероарил-С1-10-алкил; С3-10циклоалкил; полигалоген-С1-6-алкил; С3-6-алкенил; С3-6-алкинил; ΝΒ7Β8 или ОЯ9;
где каждый из Я7 и Я8 независимо означает водород, С1-10-алкил, арил или гетероарил, каждый из которых независимо замещен группой, выбранной из группы, включающей галоген, циано, С1-4алкилокси, амино, С1-10-алкиламино, ди(С1-10-алкил)амино, С1-10-ацил, С1-10-алкилтио, С1-10алкиламинокарбонил и ди(С1-10-алкил)аминокарбонил; арил-С1-10-алкил, гетероарил-С1-10-алкил; С3-10циклоалкил; С7-10-полициклоалкил, полигалоген-С1-6-алкил, С3-8-алкенил, С3-8-алкинил, конденсированный бензо-С5-8-циклоалкил, и где Я9 означает С1-10-алкил, арил или гетероарил, каждый из которых независимо замещен группой, выбранной из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-4-алкилокси, амино, С1-10-алкиламино, ди(С1-10алкил)амино, С1-10-ацил, С1-10-алкилтио, С1-10-алкиламинокарбонил и ди(С1-10-алкил)аминокарбонил; арилС1-10-алкил; гетероарил-С1-10-алкил; С3-10-циклоалкил; С7-10-полициклоалкил; полигалоген-С1-6-алкил; С3-8алкенил; С3-8-алкинил или конденсированный бензо-С5-8-циклоалкил, причем арил представляет собой моно- или полиароматические группы, такие как фенил, необязательно замещенный группами, выбранными из галогена, циано, нитро, С1-4-алкилокси, амино, С1-10-алкиламино, ди(С1-10-алкил)амино, С1-10-ацил, С1-10-алкилтио, С1-10-алкоксикарбонил, С1-10-алкиламинокарбонил и ди(С1-10-алкил)аминокарбонил; и гетероарил представляет собой моно- или полигетероароматические группы, такие как группы, включающие один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы и фосфора, в частности пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, пирролил, фуранил, тиенил и подобные, включая все возможные их изомерные формы, и необязательно замещенные группой, выбранной из галогена, циано, нитро, С1-4алкилокси, амино, С1-10-алкиламино, ди(С1-10-алкил)амино, С1-10-ацил, С1-10-алкилтио, С1-10-алкоксикарбонил, С1-10-алкиламинокарбонил и ди(С1-10-алкил)аминокарбонил.
2. Соединение по п.1, где Я1 означает водород или трифторметил; Я2, Я3 и Я4 означают водород и Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-1), где каждый из X1 и X2 означает азот, η означает целое число, равное 2, и каждый из Я5 и Я6 независимо означает водород или метил.
3. Соединение по п.1, где Я1 означает водород или трифторметил; Я2, Я3 и Я4 означают водород и Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-2) или (а-3), где X1 означает азот, т и т' означают целое число, равное 1, и каждый из Я5 и Я6 независимо означает водород или метил.
4. Соединение по п.1, где Я1 означает водород или трифторметил; Я2, Я3 и Я4 означают водород и Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-2) или (а-3), где X1 означает азот, т означает целое число, равное 2, т' означает целое число, равное 1; и каждый из Я5 и Я6 независимо означает водород или метил.
5. Соединение по п.1, где Я1 означает водород или трифторметил; Я2, Я3 и Я4 означают водород и Ζ означает двухвалентный радикал формулы (а-4), где т означает целое число, равное 2, и т' означает целое число, равное 1, и каждый из Я5 и Я6 независимо означает водород или метил.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где А означает С1-6-алкандиил, замещенный фенилом, и В означает С1-4-алкилокси или С1-10-алкиламино.
7. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6.
8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, где терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 тщательно смешивают до однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства для лечения гиперлипемии, ожирения и диабета II типа.
10. Способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (II), где В, Α, Ζ, Я4 и р3 принимают значения, указанные по п.1,
- 24 006101 с бифенилкарбоновой кислотой или хлорангидридом формулы (III), где К1, К2, р1 и р2 принимают указанные для формулы (I) значения и Υ1 выбирают из гидрокси и галогена, по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии подходящего основания с последующим, если необходимо, превращением соединения формулы (I) одно в другое, следуя известным из уровня техники реакциям превращения; или, по желанию, соединение формулы (I) превращают в его кислотно-аддитивную соль либо, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в форму свободного основания посредством обработки щелочью и, по желанию, получают их стереохимически изомерные формы.
11. Способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (IV) где К1, К2, К3, К4, Α, Ζ, р1, р2 и р3 принимают значения, указанные по п.1, и Υ2 выбирают из галогена и
7 8 9 7 8 9 гидрокси, с промежуточным соединением (V) формулы В-Н, где В означает ΝΡ. К или ОК и К , К и К принимают значения, указанные по п.1, по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного подходящего связующего реагента и/или подхо дящего основания, с последующим, если необходимо, превращением соединения формулы (I) одно в другое, следуя известным из уровня техники реакциям превращения; или, по желанию, соединение формулы (I) превращают в его кислотно-аддитивную соль либо, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в форму свободного основания посредством обработки щелочью и, по желанию, получают их стереохимически изомерные формы.
12. Способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие промежуточного со1234123 3 единения формулы (VI), где К, К, К, К, р, р и р принимают значения, указанные по п.1, и Υ выбирают из галогена, В(ОН)2, алкилборонатов и их циклических аналогов, с реагентом формулы (VII), где В, А и Ζ принимают значения, указанные в п.1, по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного связующего реагента на основе переходного металла и/или по меньшей мере одного подходящего лиганда, с последующим, если необходимо, превращением соединения формулы (I) одно в другое, следуя известным из уровня техники реакциям превращения; или, по желанию, соединение формулы (I) превращают в его кислотно-аддитивную соль либо, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в форму свободного основания посредством обработки щелочью и, по желанию, получают их стереохимически изомерные формы.
EA200300597A 2000-11-21 2001-11-15 Бифенилкарбоксамиды, полезные в качестве снижающих содержание липидов агентов EA006101B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00204150 2000-11-21
PCT/EP2001/013316 WO2002042271A2 (en) 2000-11-21 2001-11-15 Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300597A1 EA200300597A1 (ru) 2003-10-30
EA006101B1 true EA006101B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=8172315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300597A EA006101B1 (ru) 2000-11-21 2001-11-15 Бифенилкарбоксамиды, полезные в качестве снижающих содержание липидов агентов

Country Status (32)

Country Link
US (5) US7135586B2 (ru)
EP (1) EP1339685B1 (ru)
JP (1) JP4190283B2 (ru)
KR (1) KR20030051718A (ru)
CN (1) CN1289481C (ru)
AR (1) AR035072A1 (ru)
AT (1) ATE344243T1 (ru)
AU (2) AU2002219115B2 (ru)
BG (1) BG107805A (ru)
CA (1) CA2427660C (ru)
CZ (1) CZ20031638A3 (ru)
DE (1) DE60124296T2 (ru)
DK (1) DK1339685T3 (ru)
EA (1) EA006101B1 (ru)
EE (1) EE200300234A (ru)
ES (1) ES2275759T3 (ru)
GC (1) GC0000312A (ru)
HK (1) HK1073310A1 (ru)
HU (1) HUP0400926A3 (ru)
IL (2) IL155945A0 (ru)
JO (1) JO2409B1 (ru)
MX (1) MXPA03004465A (ru)
MY (1) MY134167A (ru)
NO (1) NO20032272D0 (ru)
NZ (1) NZ526495A (ru)
PA (1) PA8532001A1 (ru)
PL (1) PL205290B1 (ru)
PT (1) PT1339685E (ru)
SI (1) SI1339685T1 (ru)
SK (1) SK7522003A3 (ru)
WO (1) WO2002042271A2 (ru)
ZA (1) ZA200303910B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
WO2002098839A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
KR20060053023A (ko) 2002-02-28 2006-05-19 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 에스테르 화합물 및 그 의약 용도
DE60321548D1 (de) 2002-03-13 2008-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase
CN100519527C (zh) 2002-03-13 2009-07-29 詹森药业有限公司 组织蛋白去乙酰酶抑制剂
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
CA2510815A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
JP4832897B2 (ja) 2003-08-29 2011-12-07 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
FR2871463B1 (fr) * 2004-06-11 2006-09-22 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives a structure aroyl-o-piperidine, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en therapeutique
PL1781639T3 (pl) 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
EP1948629A1 (en) 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US8114876B2 (en) 2006-01-19 2012-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
US8338426B2 (en) 2007-07-03 2012-12-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
US10491357B2 (en) * 2010-07-12 2019-11-26 Entropic Communications Llc Method and apparatus for using dynamic subchannels in a communications network

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910930A (en) 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
US3929601A (en) * 1974-03-26 1975-12-30 Us Energy Synthesis of pentafluorides
DE2852203C3 (de) * 1978-12-02 1982-03-11 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Lichtleiteinrichtung für eine mit Auflicht betriebene Abbildungsvorrichtung
US4231576A (en) * 1979-02-21 1980-11-04 Perkins Sonnie J Golf club head alignment apparatus
US4329348A (en) 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444764A (en) * 1979-08-06 1984-04-24 The Dow Chemical Company Phosphorus esters of alkylcycloalkyl-5-pyrimidinols and control of corn rootworm and western spotted cucumber beetle with them
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
DE3124366A1 (de) 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3410498A1 (de) * 1984-03-22 1985-10-03 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-bicycloheptyl- und n-bicycloheptenyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4847271A (en) 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US5041432A (en) 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
GB8716059D0 (en) * 1987-07-08 1987-08-12 Anderson Strathclyde Plc Mining machine
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5064858A (en) * 1988-08-17 1991-11-12 Spectrum Pharmaceutical Corporation Protected complex of procaine for the treatment of symptoms from narcotics addiction, tinnitus and Alzheimer's disease
US5232833A (en) * 1988-09-14 1993-08-03 Stressgen Biotechnologies Corporation Accumulation of heat shock proteins for evaluating biological damage due to chronic exposure of an organism to sublethal levels of pollutants
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
DE4040203A1 (de) 1990-12-15 1992-06-17 Roehm Gmbh Eingetruebte kunststoffelemente
WO1992018113A1 (en) * 1991-04-18 1992-10-29 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Identification of a new ehrlichia species from a patient suffering from ehrlichiosis
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
WO1993011782A1 (en) 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
HU218419B (hu) 1992-03-06 2000-08-28 E.R. Squibb And Sons, Inc. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
SG82630A1 (en) 1992-04-20 2001-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-benzoxazepin derivatives and their use
US5279454A (en) 1992-04-24 1994-01-18 Eastman Kodak Company Straight through lateral constraint
US5327875A (en) * 1993-02-19 1994-07-12 Hall S Franklin Vapor enhanced carburetion system
DE4319038A1 (de) 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5780248A (en) * 1993-07-15 1998-07-14 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Foil sealed cassette for agglutination reactions and liner therefor
FI93396C (fi) 1993-08-17 1995-03-27 Petetronic Tmi P Kinnunen Optinen menetelmä nesteen pinnankorkeuden mittaamiseksi
PL181385B1 (pl) 1993-08-19 2001-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
US5492916A (en) 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
WO1995015693A1 (de) * 1993-12-07 1995-06-15 S & R Maschinenbau Gesellschaft mit beschränkter Haftung Verfahren und vorrichtung zum backen von kuchen
JPH086412A (ja) * 1994-06-20 1996-01-12 Canon Inc 加熱装置および画像形成装置
KR970706242A (ko) 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US5536859A (en) 1995-02-27 1996-07-16 Amoco Corporation Alpha-olefin catalyst and process
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
EP0832069B1 (en) 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
DK0832069T3 (da) 1995-06-07 2003-04-22 Pfizer Biphenyl-2-carboxylsyre-tetrahydroisoquinolin-6-ylamidderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som inhibitorer af sekretion af mikrosomalt triglyceridoverførselsprotein og/eller apolipoprotein B (Apo B)
US5696196A (en) * 1995-09-15 1997-12-09 Egyptian Lacquer Mfg. Co. EMI/RFI-shielding coating
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
JP2000517497A (ja) 1996-09-03 2000-12-26 シーメンス アクチエンゲゼルシヤフト 任意の数のデータを有するデジタルデータ流の暗号処理装置および処理方法
FR2756027B1 (fr) 1996-11-15 1999-01-15 Dimos Crochet de securite
SK65499A3 (en) * 1996-11-27 2001-05-10 Pfizer Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
DE19649751C2 (de) 1996-11-30 1999-12-30 Cts Fahrzeug Dachsysteme Gmbh Dachaufbau für Fahrzeuge, insbesondere Personenkraftwagen
US5876070A (en) 1996-12-11 1999-03-02 Kennecott Holdings Corporation Pipe flange connection for pressure retaining, abrasive/corrosive service
GB9626045D0 (en) 1996-12-14 1997-01-29 Rover Group A vehicle roll stabilising system
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU5513298A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5966677A (en) 1997-02-28 1999-10-12 Fiekowsky; Peter J. High accuracy particle dimension measurement system
GB9705206D0 (en) 1997-03-13 1997-04-30 Automotive Prod Italia Drum brakes
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US5988950A (en) * 1997-11-18 1999-11-23 Atlantic Richfield Company Method and system for preventing upward migration of contaminants in soil
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5989950A (en) * 1998-01-26 1999-11-23 Texas Instruments - Acer Incorporated Reduced mask CMOS salicided process
US6173351B1 (en) 1998-06-15 2001-01-09 Sun Microsystems, Inc. Multi-processor system bridge
US6133217A (en) 1998-08-28 2000-10-17 Huntsman Petrochemical Corporation Solubilization of low 2-phenyl alkylbenzene sulfonates
US5985577A (en) * 1998-10-14 1999-11-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Protein conjugates containing multimers of green fluorescent protein
WO2000032532A1 (en) 1998-12-03 2000-06-08 Lucio Alvaro Process for thermal treatment of inorganic and organic materials in a series of small shafts, and the apparatus to perform ditto process
GB9826412D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR0011247A (pt) 1999-06-02 2002-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados (benzodioxano, benzofurano ou benzopirano) de pirrolidinila, piperidinila ou homopiperidinila substituìdos
NZ514993A (en) 1999-06-02 2003-05-30 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
AU2001262185A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-23 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
WO2002081480A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Eli Lilly And Company Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting mrp1
GB0423422D0 (en) * 2004-10-21 2004-11-24 Bard Inc C R Medical device for fluid flow, and method of forming such device

Also Published As

Publication number Publication date
AU1911502A (en) 2002-06-03
EP1339685A2 (en) 2003-09-03
AR035072A1 (es) 2004-04-14
EA200300597A1 (ru) 2003-10-30
SK7522003A3 (en) 2004-04-06
CA2427660A1 (en) 2002-05-30
JP2004521870A (ja) 2004-07-22
PA8532001A1 (es) 2002-10-28
PL361633A1 (en) 2004-10-04
ATE344243T1 (de) 2006-11-15
HUP0400926A3 (en) 2008-03-28
EP1339685B1 (en) 2006-11-02
CN1568312A (zh) 2005-01-19
DE60124296D1 (de) 2006-12-14
US20040102490A1 (en) 2004-05-27
NO20032272L (no) 2003-05-20
IL155945A0 (en) 2003-12-23
SI1339685T1 (sl) 2007-04-30
NO20032272D0 (no) 2003-05-20
CA2427660C (en) 2010-01-19
BG107805A (bg) 2004-01-30
MY134167A (en) 2007-11-30
HUP0400926A2 (hu) 2004-07-28
CN1289481C (zh) 2006-12-13
US7304167B2 (en) 2007-12-04
AU2002219115B2 (en) 2007-01-04
GC0000312A (en) 2006-11-01
WO2002042271A2 (en) 2002-05-30
MXPA03004465A (es) 2003-08-19
US7244848B2 (en) 2007-07-17
US20080275087A1 (en) 2008-11-06
ZA200303910B (en) 2004-09-01
DE60124296T2 (de) 2007-05-31
PL205290B1 (pl) 2010-03-31
JP4190283B2 (ja) 2008-12-03
IL155945A (en) 2009-06-15
US20060128972A1 (en) 2006-06-15
CZ20031638A3 (cs) 2004-02-18
US7405307B2 (en) 2008-07-29
US20060128973A1 (en) 2006-06-15
JO2409B1 (en) 2007-06-17
HK1073310A1 (en) 2005-09-30
PT1339685E (pt) 2007-02-28
DK1339685T3 (da) 2007-03-12
WO2002042271A3 (en) 2002-11-21
ES2275759T3 (es) 2007-06-16
NZ526495A (en) 2004-06-25
US7135586B2 (en) 2006-11-14
US20080009522A1 (en) 2008-01-10
EE200300234A (et) 2003-08-15
US7538124B2 (en) 2009-05-26
KR20030051718A (ko) 2003-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006101B1 (ru) Бифенилкарбоксамиды, полезные в качестве снижающих содержание липидов агентов
EA005855B1 (ru) Полиарилкарбоксамиды, применимые в качестве агентов, снижающих содержание липидов
EA009455B1 (ru) Ингибирующие mtp арилпиперидины или пиперазины, замещенные 5-членными гетероциклами
KR20190015250A (ko) 아르기나제 저해제 및 이의 치료적 용도
EA008061B1 (ru) N-арилпиперидинзамещенные бифенилкарбоксамиды в качестве ингибиторов секреции аполипопротеина b
EA006385B1 (ru) Бифенилкарбоксамиды, снижающие уровень липидов
EP0187251A2 (en) 1,4-Dihydropyridines; a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
AU2002219115A1 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
EA009081B1 (ru) N-арилпиперидинзамещенные бифенилкарбоксамиды в качестве ингибиторов аполипопротеина b
JP2010507616A (ja) Ｍｔｐ阻害性テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体
CN109810115B (zh) 异黄酮类化合物及其制备方法与应用
EP0228314A2 (en) Use of ethanol/amine derivatives in treating or preventing hyperlipemia
WO1992002490A1 (en) Dihydrocaffeic acid amide derivative and application thereof as medicine
CA3228299A1 (en) Lpar1 antagonists and uses thereof
CN112979634A (zh) 一种含酰胺结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用
CN112979635A (zh) 一种噻唑类化合物及其制备方法和应用
CA3150147A1 (en) MAGL INHIBITOR, METHOD FOR PREPARATION AND USE
CN112979636A (zh) 一种含苯硫醚结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用
WO2000046181A1 (en) Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
MXPA97006679A (en) Derivative of novelty quinuclidine which have heterocondensed ring tricicl

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU