SK7522003A3 - Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents - Google Patents

Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents Download PDF

Info

Publication number
SK7522003A3
SK7522003A3 SK752-2003A SK7522003A SK7522003A3 SK 7522003 A3 SK7522003 A3 SK 7522003A3 SK 7522003 A SK7522003 A SK 7522003A SK 7522003 A3 SK7522003 A3 SK 7522003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
amino
halo
Prior art date
Application number
SK752-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Lieven Meerpoel
Leo Jacobus Jozef Backx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK7522003A3 publication Critical patent/SK7522003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových zlúčenín bifenylkarboxamidu majúce inhibujúce účinky na apolipoproteín B a znižujúce účinky na doprovodné lipidy. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy týchto zlúčenín, farmaceutických zmesí, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a tiež použitie týchto zlúčenín ako liekov na liečbu hyperlipidémie, obezity a diabétu typu II.
Doterajší stav techniky
Obezita je príčinou mnohých zdravotných problémov ako sú počiatok cukrovky u dospelých a srdcové choroby. Naviac sa chudnutie stáva obsesiou u vzrastajúcej časti ľudskej populácie.
V súčasnej dobe sa všeobecne uznáva príčinný vzťah medzi hypercholesterolémiou, najmä tej spojenej so zvýšením koncentrácie lipoproteínov s nízkou hustotou v krvnej plazme (v tomto dokumente označované ako LDL) a lipoproteínov s velmi nízkou hustotou lipoproteínov (v tomto dokumente označované ako VLDL) a predčasnou aterosklerózou a/lebo kardiovaskulárnou chorobou. Ale súčasne je k dispozícii obmedzený počet liekov pre liečbu hyperlipidémie. Lieky primárne používané pri zvládnutí hyperlipidémie zahŕňajú živicu kyseliny žlčovej, ako sú napr. cholestyramín a colestipol, fibráty ako sú bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, ciprofibrát a gemfibrozil, kyselina nikotínová a inhibítory syntézy cholesterolu ako sú napr. inhibítory reduktázy HMG koenzymu-A. Hlavné nevýhody živíc kyseliny žlčovej sú nepohodlná aplikácia (forma granúl, ktoré sa musia dispergovať vo vode alebo pomarančovej šťave) a značné vedľajšie účinky (gastro-intestinálne ťažkosti a zápcha). Fibráty vyvolávajú mierny pokles (od 5 cholesterolu (s výnimkou triglyceridemických pacientov, u ktorých počiatočné a i keď sú zvyčajne nízke dobre stavy majú tendenciu prijímané, majú niektoré k zvyšovaniu) vediaj šie účinky zahŕňajúce zosilnenie účinku warfarínu, svrbenie, únavový reverzibilnú myopatiu a strnulosť veľkých svalových skupín, syndróm, bolesti hlavy, nespavosť, bolestivú impotenciu a oslabenie funkcie obličiek. Kyselina nikotínová je silné činidlo znižujúce tuky, spôsobuje až 15 až 40% pokles LDL cholesterolu (a dokonca až 45 až 60%, pokiaľ sa kombinuje so živicami kyseliny žlčovej), ale vykazuje veľký výskyt nepríjemných vedľajších účinkov spojených s liekmi majúcimi vasodilatačné účinky, ako sú napr. bolesti hlavy, návaly krvi, búšenie srdca, tachykardia, občasné mdloby a tiež ďalšie vedľaj šie účinky, ako sú gastro-intest j riálne ťažkosti, kyseliny močovej v krvi a zníženie tolerancie
V skupine glukózy.
lovastatín a simvastatin neaktívne prelieky inhibítorov reduktázy HMG koenzýmu-A sú obsahujúce laktonový cyklus, ktorý sa hydrolyzuje v pečeni za tvorby odpovedajúceho aktívneho derivátu hydroxykyseliny.
Vyvolávaj ú zníženie LDL cholesterolu o asi 35 až 45 %, sú obecne dobre prijímané a vyvolávajú málo vedľajších účinkov. hiečsa ale existuje potreba nových činidiel znižujúcich tuky s vylepšenou účinnosťou a/lebo účinkujúcich inými mechanizmami než vyššie zmienené lieky.
Plazmové lipoproteiny sú vo vode rozpustnými komplexmi s vysokou molekulovou váhou tvorené tukmi (cholesterol, triglycerid, fosfolipidy) a apolipoproteíny. Podľa hustoty (merané na ultracentrifúge) bolo definovaných päť hlavných druhov apolipoproteínov, ktoré sa odlišujú podielom tukov a typom apolipoproteínu a všetky pochádzajú z pečeni a/lebo čreva. Zahŕňajú LDL, VDL, lipoproteiny so strednou hustotou (v tomto dokumente IDL), lipoproteiny s velkou hustotou (v tomto dokumente HDL) a chylomikrony. Bolo identifikovaných desať hlavných apolipoproteinov v plazme. VLDL, ktorý je vylučovaný pečeňou a obsahuje apolipoproteín B (v tomto dokumente označovaný ako Apo-B) podlieha degradácii na LDL, ktorý prenáša 60 až 70 % celkového sérového cholesterolu. ApoB je tiež hlavnou proteínovou súčasťou LDL. Zvýšený LDL cholesterol v sére je vzhľadom k nadprodukcii alebo zníženému metabolizmu uvádzaný do príčinného vzťahu s aterosklerózou. Na rozdiel od
HDL, ktoré obsahujú apolipoproteín
Ά1 a majú ochranný účinok ich korelácie s rizikom koronárnych srdečných chorôb je inverzný. Zisťovanie pomeru
HDL/LDL je teda vhodnou metódou na odhadovanie aterogenného potenciálu individuálneho lipidového profilu plazmy.
Dve izoformy apolipoproteínu (Apo) B, Apo B-48 a Apo-B-100 sú dôležitými proteínami pri metabolizme ľudských lipoproteínov. Apo B-48, ktorý je takto pomenovaný, pretože má velkosť 48% Apo B-100 v dodecylsulfáto sodných polyakrylamidových géloch sa syntetizuje v ľudských črevách. Apo B-48 je nezbytný pre zostavenie chylomikrónov a preto má zásadnú úlohu pri črevnej absorpcii potravinových tukov. Apo B-100, ktorý je produkovaný ľudskou pečeňou je nezbytný pre syntézu a vylučovanie VLDL. LDL, ktoré obsahujú asi 2/3 cholesterolu v ľudskej plazme, sú produktom metabolizmu VLDL. Apo B-100 je prakticky jedinou proteínovou komponentou LDL. Zvýšená koncentrácia Apo B-100 a LDL cholesterolu v plazme sa považuje za rizikový faktor pre vývoj aterosklerotických koronárnych chorôb artérií.
Velký počet genetických a získaných chorôb môže vyústiť v hyperlipidémiu. Môžu sa triediť na primárne a sekundárne hyperlipidemické stavy. Najrozšírenejšie príčiny sekundárnej hyperlipidémie sú diabétes melitus, alkoholizmus, užívanie zlyhanie ľadvín, nefrotický
Primárne hyperlipidémie sa môžu hypercholesterolémiu, dedičnú dedičnú hypercholesterolémiu, aikronemický syndróm a dedičnú drog, hypotyreóza, chronické syndróm, cholestáza a bulímia, tiež triediť na obecnú kombinovanú hyperlipidémiu, zvyškovú hyperlipidémiu, chylc hypertriglyceridémiu.
Mikrozomálny proteín transféru triglyceridu (v tomto dokumente MTP) je známy ako katalyzátor prenosu triglyceridu a estéru cholesterolu do fosfolipidov ako fosfatidylcholin. D. Sharp a kol., Náture (1993) 365:65 ukázal, že defekt spôsobujúci abetalipoproteínemiu je v géne MTP. To indikuje, že MTP je nutný pre syntézu lipoproteínov obsahujúcich Apo-B, ako je napr. VLDL, prekurzor LDL. Z toho teda inhibítory MTP by mohli inhibovať syntézu VLDL vyplýva, že a LDL a tým znižovať cholesterolu ci triglyceridu u ľudí.
Inhibítory
MTP boli publikované patentovom dokumente
CA 2 091
102 dokumente WO
96/26205.
MTP inhibítory patriaci do skupiny polyarylkarboxamidov boli rovnako publikovaný patentovom dokumente US 5 760
246 a tiež v dokumentoch
WO
96/40640 a
WO 98/27979. Dokument
US 5 hydrochlorid [2-(2-acetylaminoetyl)1,2,3,Ĺ-tetrahydro-izocninclín-6-yl]-amidu trifluór-metylbifenyl-2-karboxylovej ako inhibítor vylučovania
Apo-B/MTP. Dokument
US
875 zverejňuje fluorény substituované pyrrolidinylom ako proteínu transferu triglyceridu.
inhibítory mikrozomálneho
Dokument US 5 965 577 zverejňuje héterocyklické inhibítory mikrozomálneho proteínu transféru triglyceridu.
Jedným z cieľov tohto vynálezu je poskytnúť zdokonalenú liečbu pacientom trpiacim obezitou alebo aterosklerózou, najmä koronárnou aterosklerózou a obecnejšie poruchami, ktoré sú spojené s aterosklerózou, ako sú napr. ischemická choroba srdcová, periferná vaskulárna choroba a mozgová vaskulárna choroba. Ďalším cielom tohto vynálezu je spôsobiť regresiu aterosklerózy a potlačiť jej klinické následky, najmä chorobnosť a úmrtnosť.
Tento vynález je založený na nečakanom objave, že skupina nových zlúčenín bifenylkarboxamidu účinkuje ako selektívny inhibítor MTP, t j . je schopná selektívne blokovať MTP na úrovni črevnej steny u cicavcov a je preto sľubným kandidátom na liek, najmä pri liečbe hyperlipidémie. Tento vynález ďalej poskytuje niekoľko spôsobov prípravy týchto bifenylkarboxamidových zlúčenín a tiež farmaceutických zmesí, ktoré ich obsahujú. Ďalej tento vynález poskytuje určitý počet nových zlúčenín, ktoré sú užitočnými medziproduktami pri príprave terapeuticky účinných bifenylkarboxamidových zlúčenín, práve tak ako spôsoby pre prípravu týchto medziproduktov. Konečne tento vynález poskytuje spôsob liečenia stavov, ako sú ateroskleróza, pankreatitída, obezita, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, diabetes a diabetes typu II zahŕňajúca aplikáciu terapeuticky účinného množstva bifenylkarboxamidových zlúčenín cicavcov.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka skupiny nových bifenylkarboxamidových zlúčenín o vzorci (I)
A' (I),
N-oxidov, farmaceutický prijateľných soli vzniknutých adíciou kyseliny a stereochemicky izomérnych foriem týchto zlúčenín, v ktorých pl, p2 a p3 sú celé čísla každé nezávisle na sebe od 1 do 3;
R1 je nezávisle volené zo skupín vodík, Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, halo, hydroxy, merkapto, kyano, nitro, C1_4alkyltio alebo polyhaloCi_6alkyl, amino, Ci_4alkylamino a di (Ci_4alkyl) amino;
R2 je nezávisle volené zo skupín vodík, Ci_4alkyl, Cj-^alkoxy, halo, alebo trifluórmetyl;
R3 je vodík Ci_4alkylu;
R4 je nezávisle volené zo skupín Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, halo, alebo trifluórmetyl;
Z je bivalentný radikál tohto vzorca
R5 R6 '1 '2 — X—(CH2)n—X2--
R5
(a-1) (a’2) (a-3) (a-4) Ŕ6 v ktorom n je celé číslo od 2 do 4 a skupina ~(CH2)n~ v radikáli (a-1) môže byt voliteľne substituovaná jedným lebo ovoma C4-4 a 1 k y 1 ami ;
mam' sú celá čísla od 1 do 3;
R5 a R6 sú nezávisle na sebe volené z vodíka, C1_6alkylu alebo
arylu;
X1 a X2 sú nezávisle na sebe volené z CH, N alebo uhlíkového
atómu s hybridizáciou sp2 a v radikáli (a-1) je aspoň jedno X1
alebo X2 N;
A predstavuje väzbu, Ci_6alkandiyl voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma skupinami volenými z arylu, heteroarylu alebo C3_i0cykľoalkylu;
B predstavuje vodík, Ci-ioalkyl, aryl alebo héteroaryl voliteľne substituované skupinou volenou z halo, kyano, nitro, Cx 4alkoxy, amino, Ci-ioalkylamino, di (Ci_iOalkyl) amino, Ci_iOacyl, Ci-ioalkyltio, Ci_10alkoxykarbonyl, arylCi_10alkylaminokarbonyl a di (Ci-ioalkyl) aminokarbonyl, arylCi-iOalkyl, heteroarylCi_i0alkyl, C3-iocykloalkyl, polyhaloCi_6alkyl, C3-6alkenyl, C3-galkynyl, NR7R8 alebo OR9, kde R7 a R8 nezávisle na sebe predstavujú Ci-ioalkyl, aryl alebo héteroaryl voliteľne substituované skupinou volenou z halo, kyano, Cx_4alkoxy, amino, Cx-ioalkylamino, di (Ci-ioalkyl) amino, CiiOacyl, Ci_i0alkyltio, Ci_i0alkylaminokarbonyl a di (Ci_ iOalkyl) aminokarbonyl, arylCi_10alkyl, héteroarylCi_i0alkyl, C3_ 10cykloalkyl,
C7_iopolycykloalkyl, polyhaloCi_6alkyl, C3-8alkenyl, C3_8alkynyl, spoj ený benzo-C5_8cykloalkyl a kde R7 a R8 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť nasýtený héterocyklický radikál s 4 až 8 atómami uhlíka a kde R9 predstavuje Ci-ioalkyl, aryl alebo héteroaryl voliteľne substituovaný skupinou volenou z halo, kyano, nitro, Ci_ 4alkyloxy, amino, Ci_i0alkylamino, di (Ci-ioalkyl) amino, Ci_iOacyl, Ci-i0alkyltio, Ci_i0alkylaminokarbonyl a di (Ci_iOalkyl)aminokarbonyl, arylCi-10alkyl, héteroarylCi-ioalkyl, C3-i0cykloalkyl, C7-i0polycykloalkyl, polyhaloCi_6alkyl, C3-8alkenyl, C3_ 8alkynyl alebo spojený benzo-C5_8cykloalkyl.
Pokiaľ nie je uvedené inak, používajú sa v predchádzajúcich i nasledujúcich definíciách jednotlivé pojmy takto:
halo je zovšeobecneným pre fluóro, chlóro, brómo a jódo;
Ci-4alkyl definuje priamy alebo rozvetvený reťazec nasýteného uhľovodíkového radikálu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako sú napr. metyl, etyl, propyl, n-butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl a podobne;
Ci_6alkyl zahŕňa C1_4alkyl (tak, ako je definovaný vyššie) a vyššie homológy s 5 alebo 6 atómami uhlíka, ako sú napr.
2-metylbutyl, n-pentyl, dimetylpropyl, n-hexyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl apod.;
Ci-ioalkyl zahŕňa Ci-galkyl (tak, ako je definovaný vyššie) a vyššie homológy so 7 až 10 atómami uhlíka, ako sú napr. heptyl, etylhexyl, oktyl, nonyl, decyl apod.;
C3-iocykloalkyl je zovšeobecnením pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl a cyklodecyl;
polyhaloCh-galkyl je definovaný ako polyhalosubstituovaný Ci_6alkyl, najmä Ci_6alkyl (definovaný vyššie) substituovaný 2 až 13 atómami halogénu ako napríklad difluórmetyl, trifluórmetyl, trifluóretyl, oktafluórpentyl apod.;
aryl je definovaný ako mono- a polyaromatické skupiny ako napr. fenyl voliteľne substituované skupinou volenou z halo, kyano, nitro, Ci_4alkyloxy, amino, Cb-ioalkylamino, di (Ci_ioalkyl) amino, Ci_iOacyl, Ci_i0alkyltio, Ci_ loalkoxykarbonyl, Ci_i0alkylaminokarbonyl a di (Ci-ioalkyl) aminokarbonyl ;
héteroaryl je definovaný ako mono- alebo polyhéteroaromatické skupiny zahŕňajúce jeden alebo viacej hetéroatómov volených z dusíka, kyslíka, síry a fosforu, najmä pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, furanyl, tienyl apod., vrátanie všetkých možných ich izomérnych foriem voliteľne substituovaných skupinou volenou z halo, kyano, nitro, Ci-4alkyloxy, amino, Ci-ioalkylamino, di (Ci-ioalkyl) amino, Ci-iOacyl, Ci-ioalkyltio, Ci-ioalkoxykarbonyl, Ci-ioalkylaminokarbonyl a di (Ci-ioalkyl) aminokarbonyl;
C3_6alkenyl definuje priamy alebo rozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov obsahujúcich jednu dvojnú väzbu s 3 až 6 atómami uhlíka, napríklad 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3hexenyl, 2-hexenyl apod.;
C3-6alkynyl definuje priamy alebo rozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov obsahujúcich jednu trojnú väzbu s 3 až 6 atómami uhlíka, napríklad 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-metyl-2-butynyl, 3hexynyl, 2-hexynyl apod.;
C4_8cykloalkenyl definuje cyklický uhľovodíkový radikál obsahujúci jednu dvojnú väzbu s 4 až 8 atómami uhlíka ako napr. cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl apod.;
spojený benzoC5-8cykloalkyl definuje radikáli ako napríklad indanyl,
1,2,3,4-tetrahydronaftenyl, fluorenyl apod.;
Cv-iopolycykloalkyl definuje radikáli so 7 až 10 atómami uhlíka ako je napr. norbornyl;
Ci-ealkylamino definuje primárne amino- radikáli s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napr. metylamino, etylamino, propylamino, izopropylamino, butylamino, izobutylamino apod.;
di(Ci_6alkyl)amino definuje sekundárne amino- radikáli s 1 až 6 atómami uhlíka, ako sú napríklad dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, diizopropylamino, N-metyl-N'etylamino, N-etyl-N'-propylamino a podobne;
Ci-ealkyltio definuje Ci_6alkyl skupinu pripojenú k atómu síry, ako je napr. metyltio, etyltio, propyltio, izopropyltio, butyltio apod.;
Ci_6acyl definuje Ci_6alkyl skupinu pripojenú ke karbonylu ako napr. acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl apod.;
Príklady bivalentného radikála Z, v ktorom X1 alebo X2 predstavuje atóm uhlíka s sp2 hybridizáciou sú:
Pojem farmaceutický prijateľné soli vzniknuté adíciou kyseliny označuje terapeuticky účinné netoxické soli vzniknuté adíciou kyseliny, ktoré môžu zlúčeniny so vzorcom (I) tvoriť. Farmaceutický prijateľné soli vzniknuté adíciou kyseliny sa môžu ľahko získať spracovaním zlúčeniny vo forme bázy vhodnou kyselinou. Vhodnými kyselinami môžu byť napríklad anorganické kyseliny ako sú kyseliny halové, tj . kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, fosforečná a podobne alebo organické kyseliny, dusičná, ako sú napríklad octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, šťaveľová (tj .
(tj. butandiová kyselina), etándiová), malónová, maleínová, fumarová, j antárová j ablčná, vinná, octová, metánsulfonová, etánsulfonová, benzénsulfonová, p-toluénsulfónová, cyklamová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
A naopak tieto soli môžu byť pôsobením vhodnej bázy prevedené do formy voľnej bázy.
Termín soli vzniknuté adíciou kyseliny používaný vyššie zahŕňa tiež solváty, ktoré môžu zlúčeniny so vzorcom (I) i ich soli tvoriť. Tieto solváty sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.
N-oxidové formy zlúčenín so vzorcom (I), ktoré môžu byť pripravené spôsobmi známymi v obore zahŕňajú tie zlúčeniny so vzorcom (I), v ktorých je atóm dusíka oxidovaný na N-oxid.
Termín „stereochemicky izomérne formy definuje všetky možné izomérne formy, ktoré zlúčeniny so vzorcom (I) môžu nabývať. Pokiaľ nie je uvedené inakšie, chemický názov zlúčenín označuje zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, pričom tieto zmesi obsahujú všetky diastereoizoméry a enantioméry základné molekulárne štruktúry. Stereogenné centrá môžu mať R- alebo S- konfiguráciu.; substituenti u bivalentných cyklických (čiastočne) nasýtených radikálov môžu mať buď cis- nebo trans- konfiguráciu. Pokiaľ nie je uvedené alebo označené inakšie, chemický názov zlúčenín označuje zmes všetkých možných stereochemických foriem, pričom tieto zmesi obsahujú všetky diastereoizoméry a enantioméry základné molekulárne štruktúry. To isté piati pre medziprodukty popísané v tomto dokumente, ktoré sa používajú k príprave výsledných produktov so vzorcom (I).
Termíny cis a trans sú v tomto dokumente použité v zhode s nomenklatúrou Chemical abstracts a vzťahujú sa k pozícii substituentov na cyklickom zbytku.
Absolutná stereochemická konfigurácia zlúčenín bifenylkarboxamidu so vzorcom (I) a medziproduktov používaných k ich príprave môžu odborníci v obore ľahko určiť využitím známych metód, ako je napríklad rentgénová difrakcia.
Ďalej niektoré zlúčeniny bifenylkarboxamidu so vzorcom (I) a niektoré medziprodukty používané k ich príprave môžu vykazovať polymorfizmus. Rozumie sa teda, že tento vynález zahŕňa všetky polymorfné formy majúce vlastnosti vhodné pre liečbu stavov uvedených vyššie.
Skupina zaujímavých zlúčenín zahŕňa zlúčeniny so vzorcom (I), pre ktoré platí jedno alebo viacej z nasledujúcich obmedzení:
a) R1 je vodík alebo trifluórmetyl;
b) R2 je vodík;
c) R3 je vodík;
d) R4 j e vodík;
e) p1 je 1;
f) p2 je 1;
g) p3 je 1;
h) Z je bivalentný radikál tak X2 sú dusíky; so vzorcom (a-1) , v ktorom jak X1
i) Z je bivalentný radikál dusík a m a m' sú 1; so vzorcom (a-2) , v ktorom X1 je
j) Z je bivalentný radikál dusík, m je 2 a m' je 1; so vzorcom (a-2) , v ktorom X1 je
k) Z je bivalentný radikál dusík a m a m' sú 1; so vzorcom (a-3), v ktorom X1 je
D Z je bivalentný radikál dusík, mje2am' je 1; o vzorcom (a-3), v ktorom X1 je
m) Z. je bivalentný radikál so vzorcom (a-4), v ktorom m je 2 a
m' je 1;
n) R5 a R6 sú nezávisle na sebe vodík alebo metyl;
o) bivalentný radikál A je Ci_6alkandiyl substituovaný jednou arylovou skupinou a to najmä A je metylén substituovaný fenylom;
p) B je C1-4alkyloxy alebo Cj-ioalkylamino.
Zaujímavejšie sú zlúčeniny so vzorcom (I), v ktorých R1 je vodík alebo trifluórmetyl; R2, R3 a R4 sú vodíky a Z je bivalentný radikál so vzorcom (a-1), v ktorom ako X1 tak X2 sú dusíky, n je 2 a R5 a R6 sú nezávisle na sebe vodík alebo metyl.
Ďalší zaujímavejšie zlúčeniny sú zlúčeniny so vzorcom (I) , v ktorých R1 je vodík alebo trifluórmetyl; R2, R3 a R4 sú vodíky a Z je bivalentný radikál o vzorcom (a-2) alebo (a-3), v ktorých X1 je dusík, mam' sú 1 a R5 a R6 sú nezávisle na sebe vodík alebo metyl.
Ďalšie zaujímavejšie zlúčeniny sú zlúčeniny so vzorcom (I), v ktorých R1 je vodík alebo trifluórmetyl; R2, R3 a R4 sú vodíky a Z je bivalentný radikál so vzorcom (a-2) alebo (a-3), v ktorých X1 je dusík, m je 2, m' je 1 a R5 a R6 sú nezávisle na sebe vodík nebo metyl.
Ešte zaujímavejšie zlúčeniny sú zlúčeniny so vzorcom (I), v ktorých R1 je vodík alebo trifluórmetyl; R2, R3 a R4 sú vodíky a Z je bivalentný radikál so vzorcom (a-4), v ktorom m je 2, m' je 1 a R5 a R6 sú nezávisle na sebe vodík alebo metyl.
Jednou z výhod tohto vynálezu je ľahkosť, s ktorou sa zlúčeniny so vzorcom (I) môžu vyrobiť značným počtom rôznych postupov. Niektoré z týchto postupov budú nasledovne detailne popísané, bez nároku na poskytnutí vyčerpávajúceho zoznamu spôsobov prípravy uvedených zlúčenín.
Prvým spôsobom prípravy zlúčenín bifenylkarboxamidu podľa tohto vynálezu je postup, pri ktorom medziprodukt fenylenamín so vzorcom
v ktorom B, A, Z a R4 sú definované rovnako ako u vzorca (I), reaguje s kyselinou bifenylkarboxylovou alebo halogenidom so vzorcom (III)
(ΙΠ) v ktorom R1 a R2 sú definované rovnako ako u vzorca (I) a Y1 je volené zo skupín hydroxy a halo, najmenej v jednom inertnom rozpúšťadle a voliteľne v prítomnosti vhodnej bázy, pričom proces ďalej voliteľne zahŕňa konverziu zlúčeniny so vzorcom (I) v sol vzniknutú adíciou kyseliny a/alebo prípravu stereochemického izoméru tejto zlúčeniny. V prípade, že Y1 je hydroxy, môže byť výhodné aktivovať bifenylkarboxylovú kyselinu so vzorcom (III) pridaním účinného množstva promotoru reakcie. Nelimitujúcimi príkladmi týchto promotorov reakcie sú karbonyldiimidazol, diimidy ako napríklad N,N'~ dicyklohexylkarbodiimid alebo 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid a ich funkčné deriváty. Pri tomto typu acylačného postupu je výhodnejšie použiť polárne aprotické rozpúšťadlo ako napríklad metylénchlorid. Vhodnými bázami pri uskutočňovaní tohto prvého procesu sú terciárne amíny, ako sú napríklad trietylamín, triizopropylamín apod. Vhodné teploty pre uskutočnenie prvého procesu podľa tohto vynálezu sú typicky v rozmedzí od asi 20° C do asi 140° C v závislosti na použitom rozpúšťadle a budú najčastejšie bodom varu tohto rozpúšťadla.
Druhým spôsobom prípravy zlúčenín bipenylkarboxamidu podľa tohto vynálezu je postup, pri ktorom medziprodukt so vzorcom (IV)
v ktorom R1, R2, R3, R4, A a Z sú definované rovnako ako u vzorca (I) a Y2 je volené zo skupín hydroxy a halo, reaguje s medziproduktom (V) so vzorcom B-H, v ktorom B je NR7RS alebo OR9 a R7, R8 a R9 sú definované rovnako ako u vzorca (I), v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a voliteľne v prítomnosti aspoň jedného vhodného párovacieho činidla a/alebo vhodnej bázy, pričom tento proces ďalej voliteľne zahŕňa konverziu zlúčeniny so vzorcom (I) v soľ vzniknutú adíciou kyseliny a/alebo prípravu stereochemického izoméru tejto zlúčeniny. V prípade, že Y2 je hydroxy, môže byť výhodné aktivovať bifenylkarboxylovú kyselinu so vzorcom (IV) pridaním účinného množstva promotoru reakcie. Nelimitujúcimi príkladmi týchto promotorov reakcie sú karbonyldiimidazol, diimidy ako napríklad N,N'-dicyklohexylkarbodiimid alebo 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid a ich funkčné deriváty. V prípade, že sa použije chirálne čistý reaktant so vzorcom (V) , môže sa uskutočniť rýchla reakcia bez enantiomerizácie a sice reakcia medziproduktu so vzorcom (IV) s medziproduktom (V) v prítomnosti účinného množstva zlúčeniny, ako napr. hydroxybenzotriazol, benzotriazolyloxytris(dimetylamino)fosfoni umhexafluórfosfát, brómtripyrroľidinofosfoniumhexafluórfosfát alebo ich funkčné deriváty tak, ako sú zverejnené D. Hudsonom, J.Org.Chem. (1988), 53:617. V prípade, že Y2 je hydroxy a B je
OR6, môže sa esterifikačná reakcia ľahko uskutočniť v prítomnosti účinného množstva kyseliny, napr. kyseliny sírovej apod.
Tretím spôsobom prípravy zlúčenín bifenylkarboxamidu podľa tohto vynálezu je postup, pri ktorom medziprodukt so vzorcom (VI)
v ktorom R1, R2, R3 a R4 sú definované rovnako ako u vzorca (I) a Y3 je volené zo skupín halo, B(OH)2, alkylboronáty a ich cyklické analógy, reaguje s reaktantom so vzorcom (VII)
(VII),
v ktorom B, A a Z
v najmenej j ednom
v prítomnosti aspoň
a/alebo vhodného sú definované inertnom rozpúšťadle voliteľne kov ligandu, pričom tento proces ďalej voliteľne zahŕňa konverziu zlúčeniny so vzorcom (I) v soľ vzniknutú adíciou a/alebo prípravu stereochemického izoméru známy ako
Buchwaldova reakcia, vzťahujúca sa k aplikácii reagencie viažúcej kov a/alebo vhodného ligandu, napr.
zlúčeniny paladia, ako sú paladium tetra(trifenyl-fosfin), tris(dibenzyliden-acetón) v Tetrahedron
Letters (1996)
37(40) a J.
Am.Chem.Soc.
(1996) 118:7216. Pokiaľ je Y3 Β(ΟΗ)2λ alkylboronát alebo jeho cyklický analóg, potom sa podľa Tetrahedron Letters (1998) 39:2933-6 ako párovacie činidlo môže použiť octan meďnatý.
Zlúčeniny so vzorcom (I) sa môžu ľahko pripraviť s použitím techník syntézy v pevnej fáze tak, ako je znázornené v schéme 1 nižšie. Syntéza v pevnej fáze obecne zahŕňa reakciu medziproduktu do syntézy s podporou polyméru. Táto syntéza podporovaná polyméry sa môže uskutočňovať v niekoľkých krokoch. Po každom kroku sa odstraňujú nečistoty filtráciou živice jej niekoľkonásobným premytím rôznymi rozpúšťadlami. Pri každom kroku sa živica môže rozdeliť tak, aby reagovala s rôznymi medziproduktami, takže v ďalšom kroku sa umožní syntéza veľkému počtu zlúčenín. Po poslednom kroku v procedúre sa živica spracuje reagenciou alebo ďalším procesom, aby sa oddelila od vzorku. Podrobnejšie vysvetlenie techník používaných v chémii pevnej fázy je uvedené napríklad v „The Combinatorial Index (B.Bunin, Academic Press) a Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Switzerland) oba pramene sú včlenené do tohto dokumentu odkazom.
Schéma 1:
NOVABIOCHEM
01-64-0261 živica (I)
1) Odstránenie ochrannej skupiny OS
O
2) + B-C-A-LS (IX)
Ο
II
B-C-A-Z
......
živica (V)
Skratky použité v schéme 1 sú vysvetlené v Experimentálnej časti. Substituenti R1, R2, R3, R4, A, B a Z sú definovaní rovnako ako u vzorca (I) . OS predstavuje ochrannú skupinu ako napr. t-butoxykarbonyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, fenylmetyloxykarbonyl apod. Zlúčeniny so vzorcom (I) pripravené vyššie uvedenými postupmi môžu byť syntetizované vo forme racemických zmesi enantiomérov, ktoré sa môžu od seba oddeliť nasledujúcimi postupmi známymi v obore. Racemické zlúčeniny so vzorcom (I) sa môžu previesť na odpovedajúce diastereomérne formy soli reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou. Tieto diastereomérne formy soli sa následne oddelia napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enantioméry sa uvoľnia pomocou alkiálie. Alternatívnym spôsobom oddelenie enantiomérnych foriem zlúčenín so vzorcom (I) je kvapalinová chromatografia používajúca chirálnú stacionárnu fázu. Zmienené čisté stereochemické formy môžu byť tiež odvodené z odpovedajúcich čistých stereochemických izomérnych foriem príslušných východzích látok za predpokladu, že reakcia je stereošpecifická. Pokiaľ je požadovaný špecifický izomér, je výhodné zlúčeninu syntetizovať stereošpecifickým spôsobom prípravy. Tieto spôsoby s výhodou využívajú čisté enantioméry východzích látok.
Zlúčeniny bifenylkarboxamidi so vzorcom (I), N-oxidovej formy, farmaceutický prijateľné soli a ich stereoizomérne formy majú výhodné účinky inhibujúce apolipoproteín B a znižujúce doprovodné tuky. Preto sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu vhodné ako lieky najmä pre pacientov trpiacich hyperlipidémiou, obezitou, aterosklerózou alebo diabétom typu
II. Najmä sa tieto zlúčeniny môžu použiť pre výrobu liekov na liečbu porúch spôsobených nadbytkom lipoproteinov s velmi nízkou hustotou (VLDL) alebo lipoproteinov s nízkou hustotou (LDL) a ešte výhodnejšie porúch spôsobených cholesterolom spojeným so zmienenými VLDL a LDL.
Príčinný vzťah medzi hypercholesterolemiou-najmä tou spojenou so zvýšenými koncentráciami lipoproteinov s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteinov s veľmi nízkou hustotou (VLDL)a predčasnou aterosklerózou a kardiovaskulárnymi chorobami je preukázateľný. VLDL sú vylučované pečeňou a obsahujúce apolipoproteín B (Apo-B); tieto častice podliehajú pri cirkulácii degradácii na LDL, ktoré prenášajú asi 60 až 70 % celkového cholesterolu v sére. Apo-B je tiež základnou proteínovou súčasťou LDL. Zvýšený LDL-cholesterol v krvnom sére vplyvom zvýšenej syntézy alebo zníženého metabolizmu je kauzálne viazaný s aterosklerózou. Naopak lipoprcteíny s vysokou hustotou (HDL), ktoré obsahujú apolipoproteín Al, majú chrániaci účinok a ich korelácia s rizikom koronárnych srdcových chorôb je inverzná. Pomer HDL/LDL je teda vhodnou metódou na vyhodnotenie aterogenného potenciálu jednotlivých lipidových profilov krvnej plazmy. Základným mechanizmom pôsobenia zlúčenín so vzorcom (I) sa zdá byť inhibícia činnosti TP (proteínu prenášajúceho mikrozomálné triglyceridy) v hepatocytoch a v bunkách črevného epitelu, majúca za následok pokles obsahu VLDL a pokles produkcie chylomikrónu. Toto je nový a inovačný prístup k hyperlipidémii, ktorý očakáva, že obsah LDL-cholesterolu a triglyceridov sa zníži znížením produkcie VLDL v pečeni a chylomikrónov v črevách.
Veľký počet genetických a získaných chorôb môže vyústiť v hyperlipidémiu. Môžu sa triediť na primárne a sekundárne hyperlipidemické stavy. Najrozšírenejšie príčiny sekundárnej hyperlipidémie sú diabétes melitus, alkoholizmus, užívanie drog, hypotyreóza, chronické zlyhanie ladvín, nefrotický syndróm, cholestáza a bulímia. Primárna hyperlipidémia sú obecná hypercholesterolémia, dedičná kombinovaná hyperlipidémia, dedičná hypercholesterolémia, zvyšková hyperlipidémia, chylomikronemický syndróm a dedičná hypertriglyceridémia. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež použiť k liečbe pacientov trpiacich obezitou alebo aterosklerózou, najmä koronárnou aterosklerózou a obecnejšie poruchami súvisiacimi s aterosklerózou ako sú napr. ischemická choroba srdcová, periférna vaskulárna choroba a mozgová vaskulárna choroba. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu spôsobiť regresiu aterosklerózy a potlačiť jej klinické následky, najmä chorobnosť a úmrtnosť.
Z možného tento vynález využitia zlúčenín poskytuje tiež so vzorcom (I) vyplýva, že spôsob liečby teplokrvných živočíchov vrátane ľudí (obecne v tomto dokumente trpiacich poruchami nízkou s velmi nízkou hustotou ako pacienti)
1ipoprotelnov lipoproteínov spôsobenými cholesterolom Preto teda tento vynález označovaných spôsobenými nadbytkom hustotou (VLDL) alebo (LDL) a zvlášť poruchami so zmienenými VLDL a LDL.
spôsob trpiacich stavmi, ako sú ateroskleróza alebo diabétes typu II.
spojeným poskytuje spôsob liečby pacientov napríklad hyperlipidémia, obezita,
Apo B-48 syntetizovaný v črevoch je nezbytný pre kompletáciu chylomikrónov a preto má zásadnú úlohu pri vstrebávaní tukov z potravy. Tento vynález poskytuje zlúčeniny bifenylkarboxamidu, ktoré pôsobia ako selektívne inhibítory MTP na úrovni črevnej steny.
Ďalej tento vynález poskytuje farmaceutické zmesi obsahujúce aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo bifenylkarboxamidovej zlúčeniny so vzorcom (I).
Pri príprave farmaceutickej zmesi podľa tohto vynálezu sa zmieša účinné množstvo jednotlivej zlúčeniny vo forme soli vzniknuté adíciou kyseliny alebo bázy, ako účinnej zložky, s farmaceutický prijateľným nosičom, čo môže byť široká škála rôznych foriem v závislosti na forme preparátu požadovaného pre aplikáciu. Farmaceutické zmesi sú výhodné vo forme jednotkových dávok vhodných pre aplikáciu orálnou, rektálnou alebo parenterálnou injekciou. Napríklad pri príprave zmesi vo forme orálnej dávky sa môže použiť akékoľvek obvyklé farmaceutické médium, ako napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy apod. v prípade orálnych kvapalných preparátov, ako sú suspenzie, sirupy, tinktúry a roztoky; alebo pevné nosiče ako sú škroby, cukry, kaolín, mazivo, pojivo, látka zaisťujúca rozpad tablety a podobne v prípade práškov, piluliek, toboliek a tabliet. Kvôli ľahkej aplikácii sú nej výhodnej ši orálnou jednotkovou formou tablety a tobolky a v tomto prípade sa využívajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálných zmesí bude nosič obvykle obsahovať sterilnú vodu, aspoň z veľkej časti, i keď môže obsahovať i ďalšie zložky, napríklad podporujúce rozpustnosť. Môžu sa pripraviť napríklad injekčné roztoky, v ktorých nosič obsahuje soľný roztok, roztok glukózy alebo zmes soľného roztoku a roztoku glukózy. Môžu sa pripraviť i injekčné suspenzie. V tomto prípade sa používajú vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a podobne. V zmesiach vhodných pre podkožnú aplikáciu nosič voliteľne obsahuje činidlo podporujúce penetráciu a/alebo vhodné zvlhčovadlo, ľubovoľne kombinované s ďalšími vhodnými prísadami ľubovoľnej povahy v malých množstvách, pričom tieto prísady prísady nespôsobujú znateľné škodlivé účinky na koži. Tieto do kože a/alebo môžu byť môžu uľahčovať aplikáciu užitočné pri príprave požadovanej zmesi. Tieto zmesi sa môžu aplikovať rôznymi spôsobmi, napr.
ako transdermálna náplasť, ako masť.
Pre prípravu vodných zmesí sú samozrejme vhodnejšie vzniknuté adíciou kyselín než soli vzniknuté adíciou bázy, pretože sú rozpustnejšie vo vode.
Najmä výhodné je vytvárať vyššie zmienené farmaceutické zmesi v jednotkovej dávkovacej forme, aby sa uľahčilo podávanie a zaistila jednotnosť dávkovania. Forma jednotkovej dávky používaná v tomto dokumente vo špecifikácii a v nárokoch sa vzťahuje k fyzikálne oddeleným jednotkám, vhodným ako jednotkové dávky, kedy každá jednotka obsahuje napred dané množstvá aktívnej zložky vypočítané tak, aby privodilo požadovaný terapeutický účinok, v spojení s vhodným farmaceutickým nosičom. Príklady takých foriem jednotkových dávok sú tablety (vrátane drážkovaných alebo poťahovaných tabliet), tobolky, pilulky, sáčky s práškom, prášky v oplátke, injekčné roztoky alebo suspenzie, dávkovanie kávovej lyžičky, dávkovanie polievkovej lyžice a podobne a oddelené násobky týchto dávok.
Pre orálnu aplikáciu môžu farmaceutické zmesi nadobudnúť formu pevných dávkovacích foriem, napríklad tabliet (ako pastilek tak dražé), toboliek alebo gélových toboliek, pripravených konvenčnými postupmi s farmaceutický prijateľnými základy, ako sú pojivá (napr. napred želatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrrolidon alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napr. laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); mazivá (napr. stearát horčičnatý, talok alebo kremeňka); látky zaisťujúce rozpad tablety (napr. zemiakový škrob alebo sodný glykolát škrobu); alebo zvlhčovadlá (napr. sulfát laurylosodný). Tablety sa môžu poťahovať spôsobmi známymi v obore.
Kvapalné preparáty pre orálnú aplikáciu môžu nadobúdať formy napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií alebo môžu byť dodávané ako suchý produkt pre rozpustenie vo vode alebo inom vhodnom vehikule pred použitím. Tieto kvapalné preparáty sa môžu pripraviť konvenčnými postupmi, voliteľne spolu s farmaceutický prijatelnými aditívami, ako sú suspenzné činidlá (napr. sorbitolový sirup, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydrogénované jedlé tuky); emulzné činidlá (napr. lecitín alebo glej); nevodné vehikulá (napr. mandľový olej, olejové estéry alebo etylalkohol) a konzervačné činidlá (napr. metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová).
Farmaceutický prijateľné sladidlá obsahujú výhodne aspoň jedno intenzívne sladidlo ako sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín, aspartam, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkonové
sladidlo, monellin, steviozid alebo sucralose (4,1',6'-
trichlór-4,1',6'-deoxygalaktosacharóza) , výhodne sacaarin,
sodný alebo vápenatý sacharín a voliteľne hromadné sladidlo,
ako je sorbitol, manitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel alebo med.
Intenzívne sladidlá sa obyčajne používajú v nízkych koncentráciách. Napríklad v prípade sodného sacharínu sa koncentrácia pohybuje v rozmedzí od 0,04 % do 0,1 % hmotnostných celkového objemu výslednej zmesi a výhodne asi 0,06 % pri nízkej dávke a asi 0,08 % pri vysokej dávke.
Hromadná sladidlá sa môžu účinne používať vo väčších množstvách v rozmedzí od asi 10 % do asi 35 %, výhodne od asi 10 % do 15 % (hm./v).
Farmaceutický prijateľné príchute, ktoré môžu maskovať horkú chuť niektorých zložiek, sú pri nízkom dávkovaní výhodne ovocné príchute ako napr. čerešňová, malinová, čierne ríbezle alebo jahodová. Dobré výsledky môže poskytnúť kombinácia dvoch príchutí. U preparátov s vyšším dávkovaním môžu byť potreba silnejšej príchute ako je príchuť Karamel Čokoláda, prichuť Čerstvej maty, prichuť Fantázie a podobné farmaceutický prijateľné silné príchute.
Jednotlivá príchuť môže byť vo výslednej zmesi prítomná v koncentrácii od 0,05 % do 1 % (hm./v). Výhodne sa používajú kombinácie týchto silných príchutí. Výhodne sa používajú príchute, ktoré nepodliehajú zmenám alebo stratám chuti a farby v kyslom prostredí preparátu.
Zlúčeniny bifenylkarboxamidu podľa tohto vynálezu sa môžu formulovať pre parenterálnú aplikáciu injekciou, zvyčajne nitrožilnou, nitrosvalovou alebo podkožnou, napríklad dávkovou infekciou alebo kontinuálnou nitrosvalovou infúziou.
Formulácia pre injekcie sa môže uskutočniť v j ednotkovej dávkovacej forme napr.
v ampulkách alebo vo viacerých dávkových zásobníkoch s pridaným konzervačným činidlom. Zmesi môžu nadobúdať foriem suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovom alebo vodnom vehikule a môžu obsahovať podporné činidlá, ako sú izotoniká, suspenzné, stabilizačné a/alebo disperzné činidlá.
Eventuálne môže byť účinná zložka v prášku a pred použitím sa zmieša s vhodným vehikulom, napríklad so sterilnou vodou bez pyrogénu (látka pôsobiaca horúčku).
Zlúčeniny bifenylkarboxamidu podľa tohto vynálezu sa môžu formulovať tiež do rektálnych zmesí, ako sú čipky alebo preparáty pre retenčné výplachy, napr. obsahujúce konvenčné základy čipkov, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Zlúčeniny bifenylkarboxamidu podľa tohto vynálezu sa môžu použiť v spojení s ďalšími farmaceutickými činidlami, najmä môžu farmaceutické zmesi podľa tohto vynálezu obsahovať aspoň jedno ďalšie činidlo znižujúce tuky, čo vedie k takzvanej kombinovanej tuky znižujúcej terapii. Týmto ďalším tuky znižujúcim činidlom môže byť napríklad nejaký známy, konvenčné používaný liek na hyperlipidémiu ako napr. živica kyseliny žlčovej, fibráty alebo kyselina nikotínová, ktoré boli zmienené v doterajšom stave techniky. Vhodné prídavné činidlá znižujúce tuky tiež zahŕňajú ďalšie činidlá inhibujúce biosyntézu cholesterolu a inhibítory absorpcie cholesterolu, zvlášť inhibítory reduktázy HMG-KoA a inhibitor HMG-KoA syntázy, inhibitor reduktázy expresie, inhibítory ACA.T, inhibítory syntetázy skvalenu apod.
Ako druhá zlúčenina pri kombinovanej terapii podľa tohto vynálezu sa môže použiť akýkoľvek inhibitor reduktázy HMG-KoA. Termín „inhibitor reduktázy HMG-KoA používaný v tomto dokumente, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje zlúčeninu, ktorá inhibuje biotransf ormáciu hydroxynetylglutaryl-koenzyr.iu A na kyselinu mevalónovú katalyzovanú enzýmom reduktázou Hi-IGKoA. Túto inhibíciu môže odborník v obore stanoviť ľahko štandardnými testami, napríklad podľa Methods of Enzymology (1981) 71:455-509. Exemplárne v dokumente US 1 231938 (simvastatín), US 4 739073 (pravastatin), EP-A-0 491226 zlúčeniny sú popísané napr.
(lovastatin), US 4 44 4 784
í fluvastatín), US 4 346 227
(rivastatín) a US 4 647 576
(atorvastatín).
Ako druhá zlúčenina pri kombinovanej terapii podľa tohto vynálezu sa môže použiť i akýkoľvek inhibítor syntázy HMG-KoA. Termín „inhibítor syntázy HMG-KoA používaný v tomto dokumente, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje zlúčeninu, ktorá inhibuje biosyntézu hydroxymetylglutaryl-koenzýmu A z acetyl-koenzýmu A a acetoacetyl-koenzýmu A katalyzovanú enzýmom syntézou HMG-KoA. Túto inhibíciu môže odborník v obore stanoviť ľahko štandardnými testami, napríklad podľa Methods of Enzymology (1985) 110:19-26. Exemplárne zlúčeniny sú popísané napr. v dokumente US 5 120 729 týkajúcr sa derivátov beta-laktamu, US 5 064 856 týkajúce sa derivátov spiro-laktónu a US 4 847 271 týkajúcr sa zlúčenín oxetanu.
Ako druhá zlúčenina pri kombinovanej terapii podľa tohto vynálezu sa môže použiť i akýkoľvek inhibítor reduktázy génovej expresie HMG-KoA. Týmito činidlami môžu byť inhibítory transkripcie reduktázy HMG-KoA, ktoré blokujú transkripciu DNA alebo inhibítory prekladu, ktoré zabraňujú prekladu RNA kódu reduktázy HMG-KoA do proteínu. Tieto inhibítory môžu ovplyvniť transkripciu alebo preklad buď priamo alebo môžu byť transformované v zlúčeniny majúce vyššie zmienené atribúty jedného alebo viacerých enzýmov v kaskáde biosyntézy cholesterolu alebo môžu viesť k hromadeniu metacolitov majúcich vyššie zmienené účinky. Túto reguláciu môže odborník v obore stanoviť lahko štandardnými testami, napríklad podľa Methods of Enzymology (1985) 110:9-19. Exemplárne zlúčeniny sú popísané napr. v dokumente US 5 041 432 a E.I.Mercer, Prog.Lip.Res. (1993) 32:357-416.
Ako druhá zlúčenina pri kombinovanej terapii podľa tohto vynálezu sa môže použiť i akýkoľvek inhibítor CETP. Termín „inhibítor CETP používaný v tomto dokumente, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje zlúčeninu, ktorá inhibuje prenos rôznych cholesterylestérov a triglyceridov z HDL na LDL a VLDL. Exemplárne zlúčeniny sú popísané napr. v dokumente US
512 548, v J.Antibiot.
(1996) 49(8):815-816 a Bioorg. Med.
Lett. (1996) 6:1951-1954.
Ako druhá zlúčenina pri kombinovanej terapii podľa tohto vynálezu sa môže použiť i akýkoľvek inhibítor ACAT. Termín „inhibítor ACAT používaný v tomto dokumente, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje zlúčeninu, ktorá inhibuje nitrobunečnú esterifikáciu cholesterolu z potravy enzýmom acyl KoA: cholesterol acyltransferázou. Túto inhibíciu môže odborník v obore stanoviť ľahko štandardnými testami, napríklad podľa
Methods of Enzymology (1985) 110:359-373. Exemplárne zlúčeniny
sú popísané a EP-A-0 645 napr. v 377 . dokumente EP-A-0 576 026, EP-A-0 645 378
Odborníci na liečbu hyperlipidémie lanko stanovia
terapeuticky účinné množstvo bifenylkarboxamidových zlúčenín
podľa tohto vynálezu z výsledkov testov uvedených ďalej v tomto dokumente. Obecne sa uvažuje, že terapeuticky účinná dávka bude od asi
0,001 mg/kg do asi 5 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného pacienta. Môže byť vhodné aplikovať dávku vo forme dvoch
d. d- Θ -3 O poddávok vo vhodných intervaloch behom dňa.
Tieto poddávky sa môžu formulovať vo forme j ednotkových dávok napríklad obsahujúcich od asi 0,1 mg do asi 350 mg, výhodnejšie od asi 1 do asi 200 mg aktívnej zložky na jednotkovú dávku.
Presné dávkovanie a frekvencia aplikácie závisí na použitej bifenylkarboxamidovej zlúčenine so vzorcom (I) , na stave, ktorý je liečený, veku, hmotnosti a obecnom fyzickom stave jednotlivého pacienta a tiež na ďalších liekoch (vrátane vyššie zmienených činidiel znižujúcich tuky), ktoré pacient užíva, čo je dobre známe odborníkom v obore. Naviac sa zmienená účinná denná dávka môže znížiť alebo zvýšiť vzhľadom k reakcii pacienta a/alebo záleží na zhodnotení lekára, ktorý zlúčeninu bifenylkarboxamidu podľa tohto vynálezu predpisuje. Rozmedzie účinnej dennej dávky uvedenej vyššie má teda skôr charakter doporučení.
Experimentálna časť
V postupoch uvedených vyššie sa používali tieto skratky: „ACN znamená acetonitril; „THF znamená dichlórmetan; „DIPE znamená diizopropyléter; „DMF znamená N,N'-dimetyl-formamid; „NMP znamená N-metyl-2-pyrrolidon; „TFA znamená kyselinu trifluóroctovú; „TIS znamená triizopropylsilan; „DIPEA znamená diizopropyletylamín; „MIK znamená metylizobutylketón; „BINAP označuje
2,2 '-bis(difenylfosfin-1,1'-binaftyl a „TMSOTf označuje trimetylsilyltriflát.
Δη Syntéza medziproduktov
Pre kombinovaný ivíc a vychádza prístup sa pripravuje sa z komerčne dostupnej rad medziproduktových živice:
Schéma 2:
NOVABIOCHEM
01-64-0261 živica (1)
DIPEA, DMAP, CH2C12 izbová teplota
Rb = vodík nebo CF3
živica (2-b): Rb - CF
Príklad A.1
Zmes komerčnej živice Novabiochem 01-64-0261 (25,1 g), 4bromanilínu (24 g) a izopropoxidu titaničitého (41 ml) v DCM (400 ml) sa mierne miešala jednu hodinu pri izbovej teplote. Pridal sa triacetoxyborhydrid sodný (30 g) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc. Pridal sa metánol (50 ml) a zmes sa miešala jednu hodinu, sfiltrovala sa, premyla sa raz DCM, raz metánolom, potom ešte raz DCM (200 ml)+ DIPEA (20 ml), trikrát najprv DCM, potom druhý raz metánolom a potom sa vysušila pri vzniku 29,28 g živice označenej ako živica (1) v schéme 2, ktorá sa použila v ďalšom reakčnom kroku bez ďalšieho čistenia.
Pri klad A.2
Kyselina 2-fenylbenzoová (8,3 g) sa rozpustila v DCM (100
ml). Pridal sa tionylchlorid (10 g). Pridal sa DMF (10
kvapiek) a reakčná zmes sa miešala pod spätným chladičom jednu hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo. K zvyšku sa pridal DCM (trikrát 50 ml) a rozpúšťadlo sa opäť odparilo. Zvyšok sa rozpustil v DCM (50 ml). Tento roztok sa pridal k zmesi živice (1) z príkladu A. 1 (14,64 g), DIPEA (24 ml) a 4dimetylamínopyridínu (ďalej DMAP) (0,5 g)v DCM (150 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala cez noc pri izbovej teplote, potom sa sfiltrovala a filtračný zvyšok sa premyl 100 ml DMF + 20 ml DIPEA, potom metánolom, vodou, DCM, metánolom, DCM a metánolom a vysušila sa pri vzniku 15,73 g živice označenej ako živica (2-a) v schéme 2.
Príklad A.3
Kyselina 4'-(trifluórmetyl)-2-bifenylkarboxylová (14,64 g) sa rozpustila v DCM (100 ml). Pridal sa DMF (1 ml), tionylchlórid (10 g) a zmes sa miešala pod spätným chladičom jednu hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo. K zvyšku sa pridal DCM (dvakrát 50 ml) a rozpúšťadlo sa opäť odparilo. Zvyšok sa rozpustil v DCM (50 ml). Tento roztok sa pridal k zmesi živice (1) z príkladu A.l (14,64 g), DIPEA (24 ml) a DMAP (0,5 g) v DCM (150 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala cez noc pri izbovej teplote, potom sa sfiltrovala a filtračný zvyšok sa premyl 100 ml DMF + 20 ml DIPEA, potom metánolom a vysušila sa. Tento reakčný produkt reagoval ešte raz s polovicou počiatočného množstva kyseliny 4'-(trifluórmetyl)-2bifenylkarboxylovej, tionylchlóridom, DIPEA a DMAP. Reakčná zmes sa pretrepávala cez noc pri izbovej teplote, potom sa sfiltrovala a filtračný zvyšok sa pretrepal s DMF + 20 ml
DIPEA, potom s metánolom, vodou, metánolom, DCM, metánolom, DCM + metánol, potom sa vysušil pri vzniku 17,48 g živice označenej ako živica (2-b) v schéme 2.
Príklad A.4
a) Roztok 4'-(trifluórmetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karbonylchloridu (0,019 mol) v DCM (50 ml) sa pomaly pridal pri 5° C k zmesi l-amíno-4-jód-benzénu (0,017 mol) a trietylamínu (0,026 mol) v DCM (40 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote hodinu, potom sa premyla IN HCI a potom 10% K2CO3. Organická vrstva sa oddelila, vysušila, sfiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok kryštalizoval z DIPE. Precipitát sa odfiltroval a vysušil sa pri vzniku 6,1 g N-(4-jódfenyl)-4'(trifluórmetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karboxamidu (medziprodukt 1; b.t. 147 cC.
b) Zmes medziproduktu (1) (0,012 mol), N-allyl-ftalimidu (0,012 mol), octanu paladnatého (0,001 mol) a trietylamínu (0,024 mol) sa miešala pri 100° C 12 hodín v tlakovej nádobe, potom sa rozpustila v DCM a premyla sa 10% K2CO3. Organická vrstva sa oddelila, vysušila, sfiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok kryštalizoval z ACN. Precipitát sa odfiltroval a vysušil sa pri vzniku 3,2 g N- [ 4 - (IE)-3- (1,3dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-1-propenyl]fenyl]-4'(trifluórmetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karboxamidu (medziprodukt 2;
b.t. 190° C.
c) Zmes medziproduktu (2) (0,005 mol) a vodného roztoku hydrazínu (0,005 mol) v etanole (30 ml) sa miešala pod spätným chladičom 2 hodiny. Precipitát sa zfiltroval a premyl sa etánolom. Pridala sa voda. Suspenzia sa zalkalizovala NaOH a sfiltrovala sa cez celit. Celit sa premyl octanom etylnatým, filtrát sa extrahoval etylacetátom a premyl sa K2CC3 a potom NaCl . Organ:oká vrstva sa oddelila, vysušila sa, sfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok kryštalizoval z ACN. Precipitát sa odfiltroval a vysušil sa pri vzniku 2,5 g N-[4-(IE)-3-amino-1-propenyl]fenyl]-4'-(trifluórmetyl)-[1,1'bifenyl]-2-karboxamidu (medziprodukt 3; b.t. 190°C.
B. Syntézy finálnych zlúčenín
Príklad B.1
Suspenzia BINAP (0,00014 mol) v NMP (1 ml) sa pridala k živici (2-b) (0,00014 mol) a terc-butoxidu sodnému (0,00252 mol) . Pridal sa 1,2-diaminoetan (0,0021 mol) v NMP (2 ml) a zmes sa miešala pod argónom. Pridal sa Pd2(dba)3 (0, 000028 mol) v NMP (1 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala 19 hodín pri 105° C. Zmes sa ochladila, sfiltrovala sa a sfiltrovaný zvyšok sa premyl DMF, vodou, DMF (3 x), vodou (3 x), DMF (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x) a NMP (2x). Pridal sa NMP (3 ml) a 2-bróm-2-fenylacetát metylnatý (0,0007 mol) v NMP (1 ml) a DIPEA (0,3 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa sfiltrovala, premyla sa DMF a vodou, potom DMF (3 x), vodou (3 x), DMF (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x) , CH3OH (3 x) a DCM (3 x) . Pridal sa roztok TFA/TIS/DCM (49:2:49) (4 ml) a zmes sa pretrepávala 1 hodinu pri izbovej teplote, sfiltrovala sa a pridal sa ďalší TFA/TIS/DCM (49:2:49) (1,5 ml). Zmes sa pretrepávala 15 minút, sfiltrovala sa, premyla sa DCM (2 ml) a potom sa filtrát vyfúkal pod dusíkom. Zvyšok sa vyčistil HPLC cez Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm; eluent: ((0,5% NH4OAc v H2O) /CH3CN
90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Žiadané frakcie sa zlúčili a organické rozpúšťadlo sa odparilo. Vodný koncentrát sa spracoval vodným roztokom Na2CO3, potom sa extrahoval DCM. Extrakt sa oddelil deličkou Extrelut a filtráty sa vysušili pod dusíkom pri 50° C. Zvyšok sa ďalej vysušil (vákuum, 50° C) pri vzniku 0,006 g zlúčeniny 1.
Zlúčeniny označené ako č. 2 až č. 29 v nasledujúcej tabuľke F1 sa pripravili obdobne s použitím rovnakých postupov. Miesto
1,2-diaminoetánu sa použil odpovedajúci reaktívny diamin.
Príklad B.2
K živici (2-a) (0,00014 mol) sa pridá NMP (2 ml), BINAP (0,00014 mol) a terc-butoxid sodný (0,00252 mol). Ďalej sa pridal roztok 1,2-diaminoetánu (0,0021 mol) v NMP (1 ml) a zmes sa pretrepávala 1 hodinu pod argónom. Pridal sa
Pd2(dba)3 (0,000028 mol) v NMP (1 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala 18 hodín pri 105° C. Zmes sa ochladila, sfiltrovala a filtračný zvyšok sa premyl zmesou DMF-voda 5050, DMF (3 x), vodou (3 x), DMF (3 x), CH3OH (3 x) a NMP (2x). Pridal sa NMP (3 ml), 2-bróm-2-fenylacetát metylnatý (0,0007 mol) v NMP (1 ml) a DIPEA (0,300 ml) a zmes sa pretrepávala 18 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa sfiltrovala, premyla sa DMF a vodou, DMF (3 x), vodou (3 x), DMF (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x). Pridala sa zmes TFA/TIS/DCM (49:2:43) (4 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala 2 hodiny pri izbovej teplote a potom sa sfiltrovala. Pridala sa ďalšia zmes TFA/TIS/DCM (49:2:49) (2 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala 15 minút a potom sa sfiltrovala. Filtračný zvyšok sa premyl DCM (2 ml) a potom sa vysušil pod dusíkom. Zvyšok sa vyčistil HPLC cez Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm; eluent: ((0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min
0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Žiadané frakcie sa zlúčili a organické rozpúšťadlo sa odparilo. Vodný koncentrát sa spracoval vodným roztokom Na2CO3, potom sa extrahoval DCM. Extrakt sa oddelil a filtráty sa vysušili pod dusíkom pri 50° C. Zvyšok sa ďalej sušil (vákuum, 50° C) pri vzniku 0,007 g zlúčeniny 30. Zlúčeniny označené ako č.31 až č. 58 v nasledujúcej tabuľke F-l sa pripravili obdobne s použitím rovnakých postupov. Miesto 1,2-diaminoetánu sa použil odpovedajúci reaktívny diamín.
Príklad B.3
K živici (2-a) (0,00014 mol) sa pridal NMP (2 ml), a po častiach BINAP (0,00014 mol) a terc-butoxid sodný (0,00252 mol). Ďalej sa pridal 4-amino-l-terc-butoxykarbonylpiperidín (0,0021 mol) v NMP (1 ml) a zmes sa pretrepávala 1 hodinu pod dusíkom. Pridal sa Pd2(dba)3 (0,000028 mol) v NMP (1 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala 18 hodín pri 105° C. Zmes sa ochladila, sfiltrovala a filtračný zvyšok sa premyl zmesou DMF-voda 50-50, DMF (3 x), vodou (3 x), DMF (3 x), CH3OH (3 x) a DCM (3 x) . Pridal sa TMSOTf (1 M) a 2,6-lutidín (1,5 M) v DCM (3 ml) a zmes sa pretrepávala 2 hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa sfiltrovala, premyla sa DCM (3 x) a pridal sa metanol (4 ml). Zmes sa pretrepávala jednu hodinu pri izbovej teplote, sfiltrovala sa a filtračný zvyšok sa premyl DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x) a raz NMP. Pridal sa NMP (3 ml), 2-bróm-2-fenylacetát etylnatý (0,0007 mol) v NMP (1 ml) a DIPEA (0,3 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala 20 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa sfiltrovala, premyla sa trikrát DMF, 3 x vodou, 3 x DMF, 3 x CH3OH, 3 x DCM, 3 x CH3OH a 3 x DCM. Pridala sa zmes TFA/TIS/DCM (49:2:49) (4 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala jednu hodinu pri izbovej teplote a potom sa sfiltrovala.
Pridala sa ďalšia zmes TFA/TIS/DCM (49:2:49) (2 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala 30 minút, potom sa sfiltrovala a premyla sa DCM (2 ml) . Filtráty sa vysušili pod dusíkom pri 50° C. Zvyšok sa vyčistil HPLC cez Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm;
eluent: ((0,5% NH4OAc v H2O) /CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min)
75/25/0, (10,00 min 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0) . Žiadané frakcie sa zlúčili. a organické rozpúšťadlo sa odparilo. Vodný koncentrát sa spracoval vodným roztokom Na2C.O3, potom sa extrahoval DCM. Extrakt sa oddelil a filtráty sa vysušili pod dusíkom pri 50° C. Zvyšok sa ďalej sušil (vákuum, 55 °C) pri vzniku 0,007 g zlúčeniny 59.
Zlúčeniny označené ako č. 60 až č. 96 v nasledujúcej tabulke
F-l sa pripravili obdobne s použitím rovnakých postupov.
Miesto 4-amino-l-terc-butoxykarbonylpiperidínu sa použil odpovedajúci reaktívny amín.
Príklad B.4
Živica (2-b) (0,00014 mol) sa premyla NMP (2 ml). Pridal sa BINAP (0,00014 mol) a terc-butoxid sodný (0,00252 mol). Ďalej sa pridal 4-amino-l-terc-butoxykarbonylpiperidín (0,0021 mol) v NMP (1 ml) a NMP (3 ml) a zmes sa pretrepávala 1 hodinu pod argónom. Pridal sa Pd2(dba)3 (0, 000028 mol) v NMP (1 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala 18 hodín pri 105° C. Zmes sa ochladila, sfiltrovala a filtračný zvyšok sa premyl DMF, zmesou DMF-voda 50-50, DMF (3 x), vodou (3 x), DMF (3 x), CH3OH (3 x) a DCM (3 x). Pridal sa TMSOTf (1 M) a 2,6-lutidín (1,5 M) v DCM (3 ml) a zmes sa pretrepávala 2 hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa sfiltrovala, premyla sa DCM (3 x), CH3OH (3 x) , DCM (3 x) , CH3OH (3 x) , DCM (3 x) , CH3OH (3 x) a potom NMP (2 x) . Pridal sa NMP (3 ml), 2-bróm-2-fenylacetát etylnatý (0,160 mol) v NMP (1 ml) a DIPEA (0,3 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala 20 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa sfiltrovala, premyla sa DMF, zmesou DMF-voda 50-50, 3 x DMF, 3 x vodou, DMF(3 x) , 3 x CH3OH, 3 x DCM, 3 x CH3OH a 3 x DCM. Pridala sa zmes TFA/TIS/DCM (49:2:49) (4 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala jednu hodinu pri izbovej teplote a potom sa sfiltrovala. Pridala sa ďalšia zmes TFA/TIS/DCM (49:2:49) (2 ml) a reakčná zmes sa pretrepávala 30 minút, potom sa sfiltrovala a premyla sa DCM (2 ml) . Filtráty sa vysušili pod dusíkom pri 50° C. Zvyšok sa vyčistil HPLC cez Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm; eluent: ((0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN
90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Žiadané frakcie sa zlúčili a organické rozpúšťadlo sa odparilo. Vodný koncentrát sa spracoval vodným roztokom Na2CO3, potom sa extrahoval DCM. Extrakt sa oddelil a filtráty sa vysušili pod dusíkom pri 50°C. Zvyšok sa ďalej sušil (vákuum, 50 °C) pri vzniku 0,031 g zlúčeniny 97.
Zlúčeniny označené ako č. 98 až č. 136 v nasledujúcej tabuľke F-l sa pripravili obdobne s použitím rovnakých postupov. Miesto 4-amino-l-terc-butoxykarbonylpiperidínu sa použil odpovedajúci reaktívny amín.
Príklad B.5
Zmes medziproduktu (3) (0,006 mol), 2-bróm-2-fenylacetátu metylnatého (0,011 mol), trietylamínu (1,6 ml) a jódidu tetrabutylamónia (0,001 mol) v THF (20 ml) sa miešala pri izbovej teplote 8 hodín. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa oddelila, vysušila, sfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na kolóne silikagéle (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 98,5/1,5) a kryštalizoval z dityléteru pri vzniku zlúčeniny (137), b.t. 142 °C.
Tabuľka F-l obsahuje zoznam zlúčenín pripravených podlá vyššie uvedených príkladov. V tabuľke sa používajú tieto skratky: .C2HF3O2 označuje soľ trifluóroctan.
Tabulka F-l
F F rF /X ~°JP 0 NH F. F 40 ^^_NH x-\ NH O
b~ F 4X 0 P'X'' 44 N H
0' / NH
η4 ° bb H
21. Č. 1 ; Pr B. 1 zi. č. 2 ; Pr. B.1
F F FX,F
Γ' F \ p~F
/X 0 4X
1 / r>—/ 1 /
° X'y -A y_Z~A 44 o 2yX v/
XX' 'N' \--N \=/ \ X'p'' ’N V \X°
1 H l| H
XX y/ /X
v?
21. č. 3 ; Pr B. 1 Zl. č. 4 ; Pr. B.l
\ o -0 0
□
F F NH 0 NH
T'-' F x r FF /
44 X r~F y \
\ X ~ χΝΗ íl \__ /
y ° J 0 4z o 4r NH
// ' 'N> 1 ϋ L J
1 H Nx x/
44 44 H
Zl. č. Cľ . «-> r Pr B.l (TRANS); 21. Č . 6; Pr. B.l
r. \ ) o
-o ý— / 44
F F \—\ o-
p- F 0 NH / F F NH
(4 H F
^γ 0 44 ^NH 44
l x<\ NH
0 4^ y
χχχ^ 'N
44 H x^X 'N Oy/ J
1 H
44
21. č. 7; Pr B.l 21. č. 8 ; Pr . B. 1
21. č. 18; Pr. B.l r
NH
Zl. č. 19; Pr. B.l
Z.1. č. 20; Pr. B.l
Zl. č. 22; Pr. B.l
O NH
(TRANS); Zl. č. 56; Pr. B.2
O NH
ZL. č. 57; Pr. B.2 (TRANS); Zl. č. 58; Pr. B.2
Zl·. č. 59; Pr. B.3
Zl. č. 60; Pr. B.3
C. Farmakologické príklady
C.l. Kvantifikácia sekrécie ApoB
Bunky HepG2 sa pestovali vo 24-skúmavkových plátoch zariadenia MEM F.ega 3, obsahujúcich 10 % séra teľacieho plodu. Pri 70% prítoku sa médium vymenilo a pridala sa testovacia zlúčenina alebo nosič (DMSO, 0,4 % výslednej koncentrácie). Po 24 hodinách inkubácie sa médium prenieslo do Eppendorfových skúmaviek a vyčistilo sa odstredením. K supernatantu sa pridali ovčie protilátky proti obom ApoB a zmes sa udržovala pri 8° C 8 hodín. Potom sa pridali králičie protilátky proti ovčím protilátkam a imunitný komplex sa nechal vyzrážať 24 hodín pri 8° C. Imunoprecipitát sa odstredil behom 25 minút pri 1320 g do peliet a premyl sa dvakrát pufrom obsahujúcim 40 mM Mops, 40 mM NaH2PO4, 100 mM NaF, 0,2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM
EGTA, 1 % Triton-X-100, 0,5 % deoxycholátu sodného (DOC), 0,1 % SDS, 0,2 pM leupeptinu a 0,2 pM PMSF. Rádioaktivita v peletách sa vyhodnocovala scintilačným počítačom.
Výsledné hodnoty IC50 sú vyčíslené v Tabuľke C.l.
Tabulka C.l: pIC50 (=-log IC50)
Zlúčenina č. pIC50 Zlúčenina č. pIC50
1 7,149 25 6,023
2 6,499 26 5,706
3 6, 116 27 6,204
4 7,007 28 5,826
5 5, 992 29 6, 123
6 5, 683 98 5,801
7 6, 482 100 7,38
8 6, 888 101 7,388
9 6,247 102 <5,523
10 6, 023 103 5,796
11 5,862 104 >7,523
J- z 6, 162 105 6,7 3 7
13 6, 312 106 5,523
14 6, 028 107 5,805
15 6, 121 108 7,161
16 5,899 109 6, 823
17 6, 092 110 5, 93
18 >7,523 111 6, 458
19 6, 641 112 7,404
20 5,715 113 7, 97
21 6,296 114 5,583
22 5,987 115 6, 023
23 5, 805 116 7,023
24 6,766 117 >7,523
C.2 Test MTP
Činnosť MTP sa zisťovala s použitím testu podobného testu popísanému J.R. Wetterau a D:B: Zilversmit v Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985). K príprave donorových a akceptorových dutín sa vhodné tuky rozpustené v chloroforme vložili do sklenenej skúmavky a vysušili sa pod prúdom dusíka. K vysušenému tuku sa pridal pufer obsahujúci 15 mM TriHCl pH 7,5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCI, 0,02 % NaN3 (testovací pufer). Zmes sa prudko premiešala a tuky sa ponechali hydratovať 20 min na ľade. Potom sa pripravili dutiny v ultrazvukovej kúpeli (Branson 2200) pri izbovej teplote maximálne 15 minút. Pri príprave všetkých dutín sa aplikoval butylovaný hydroxytoluén v koncentrácii 0,1 %. Zmes
obsahovala donorové dutiny (40
% kardiolipínu a 0,25 mol
akceptorové dutiny (240 nmol
v celkovom objeme 675 pi
skúmavke.
na testovanie prenosu tukov nmol fosfatidylcholínu, 7,5 mol % glycerol tri [ 1-14C]-oleátu) , fosfatidylcholínu) a 5 mg BSA v 1,5 ml mikrocentrifugačnej
Po 5 minútach preinkubácie pri 37° C sa naštartovala reakcia pridaním MTP vo 100 pl dialyzačného pufru.
Reakcia sa ukončila pridaním 400 pl celulózy DEAE-52 v pufre 15 mM Tris-Hcl pH 7,5, 1 mM EDTA, vopred vyrovnanej
0,02 % NaN3 (1:1, obj./obj.) . Zmes sa miešala 4 minúty a potom sa odstreďovala maximálnymi otáčkami centrifúgy Eppendorf (4 °C) na pelety
DEAE-52-obsahujúce donorové dutiny. Alikvotné množstvo supernatantu obsahujúceho akceptorové lipozómy sa použilo na zistenie počtu [14C]-impulzov a tento počet sa využil pri výpočtu percentuálneho prenosu triglyceridov od donorových k akceptorovým dutinám.

Claims (10)

1. Zlúčenina so vzorcom (I)
N-oxidy, farmaceutický prijatelné soli vzniknuté adíciou kyseliny a jej stereochemicky izomérne formy vyznačujúca sa tým, že pl, p2 a p3 sú celé čísla každé nezávisle na sebe od 1 do 3;
R1 je nezávisle volené zo skupín vodík, C1_4alkyl, Ci_4alkoxy, halo, hydroxy, merkapto, kyano, nitro, Ci_4alkyltio alebo polyhaloCi_6alkyl, amino, Ci_4alkylamino a di (Ci_4alkyl) amino;
R2 je nezávisle volené zo skupín vodík, C1_4alkyl, C!-4alkoxy, halo, alebo trifluórmetyl;
R3 je vodík Ci_4alkylu;
R4 je nezávisle volené zo skupín Ci-4alkyl, Ci_4alkoxy, halo, alebo trifluórmetyl;
Z je bivalentný radikál so vzorcom (a-1) (a-3) (a-4) v ktorom n je celé čislo od 2 do 4 a skupina -(CH2)n~ v radikálu (a-1) môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo dvomi C1_4alkylami;
mam' sú celé čísla od 1 do 3;
R5 a R6 sú nezávisle na sebe volené z vodíka , Ci-6alkylu alebo arylu / X1 a x2 sú nezávisle na sebe volené z CH, N alebo uhlíkového atómu s hybridizáciou sp2 a v radikále (a-1) je aspoň jedno X1 alebo X2 N;
A predstavuje väzbu, C^galkandiyl voliteľne substituovaný jedným alebo dvomi skupinami volenými z arylu, héteroarylu alebo C3_i0cykloalkylu;
B predstavuje vodík, Ci-iOalkyl, aryl alebo héteroaryl voliteľne substituované skupinou volenou z halo, kyano, nitro, Ci_ 4alkoxy, amino, Ci-i0alkylamino, di (Ci_iOalkyl) amino,
Ci-ioacyl, Ci-ioalkyltio, Ci_i0alkoxykarbonyl, arylCiloalkylaminokarbonyl a di (Ci_iOalkyl) aminokarbonyl, arylCi10alkyl, héteroarylCi-ioalkyl, C3-10cykloalkyl, polyhalo Ci_6alkyl, C3_6alkenyl, C3-6alkynyl, NR7R8 nebo OR9, kde R7 a R8 nezávisle na sebe predstavujú Ci_iOalkyl, aryl alebo héteroaryl voliteľne substituované skupinou volenou z halo, kyano, Ci_4alkoxy, amino, Ci_ioalkylamino, di (Ci_iOalkyl) amino, Ci_ 10acyl, Cj-ioalkyltio, Ci_iOal kylaminokarbonyl a di (Ci_ loalkyl) aminokarbonyl, arylCi-ioalkyl, héteroarylCi-joalkyl, C3_ locykloalkyl, C7-iopolycykloalkyl, polyhaloCi-jalkyl, C3_8alkenyl, C3-8alkynyl, spojený benzo-C5-gcykloalkyl a kde R7 a R8 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť nasýtený héterocyklický radikál so 4 až 8 atómami uhlíka a kde R9 predstavuje Ci-ioalkyl, aryl alebo héteroaryl voliteľne substituované skupinou volenou z halo, kyano, nitro, Ci_ 4alkyloxy, amino, Ci_i0alkylamino, di (C1-10alkyl) amino, Ci_iOacyl, Ci-ioalkyltio, Ci-i0alkylaminokarbonyl a di (Ci_iOalkyl) aminokarbonyl, arylCi-ioalkyl, héteroarylCi-i0alkyl, C3_10cykloalkyl,
C7-iopolycykloalkyl, polyhaloCi_6alkyl, C3_8alkenyl, C3_8alkynyl alebo spojený benzo-C5-8cykloalkyl.
2. Zlúčenina podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R1 je vodík alebo trif luórmetyl; R2, R3 a R4 sú vodíky a Z je bivalentný radikál so vzorcom (a-1), v ktorom aok X1 tak X2 sú dusíky, n je 2 a R5 a R6 sú nezávisle na sebe vodík alebo metyl.
3. Zlúčenina podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R1 je vodík alebo trifluórmetyl; R2, R3 a R4 sú vodíky a Z je bivalentný radikál so vzorcom (a-2) alebo (a-3), v ktorých X1 je dusík, m am' sú 1 a R5 a R6 sú nezávisle na sebe vodík alebo metyl.
4. Zlúčenina podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R1 je vodík alebo trifluórmetyl; R2, R3 a R4 sú vodíky a Z je bivalentný radikál so vzorcom (a-2) alebo (a-3), v ktorých X1 je dusík, m je 2, m' j e 1 a RJ a R6 sú nezávisle na sebe vodík alebo metyl.
5. Zlúčenina podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R1 je vodík alebo trif luórmetyl; R2, R3 a R4 sú vodíky a Z je bivalentný radikál so vzorcom (a-4), v ktorom m je 2, m' je 1 a R5 a R° sú nezávisle na sebe vodík alebo metyl.
6. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 vyznačujúca sa tým, že A je Ci_6aklkandiyl substituovaný fenylom a B je Cx4aikyloxy alebo Ci-icalkylamino.
7. Farmaceutická zmes obsahujúca farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.
8. Spôsob prípravy farmaceutickej zmesi podľa nároku 7 vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 sa zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 použitá ako liek.
10. Spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom (I) vyznačujúci sa tým., že
a) medziprodukt so vzorcom (II)
Z (II) t
v ktorom B, A, Za R4 sú definované rovnako ako u nároku 1, reaguje s kyselinou bifenylkarboxylovou alebo halogenidom so vzorcom (III) (III) r
v ktorom R1, R2, pl a p2 sú definované rovnako ako u vzorca (I) a Y1 je volené zo skupín hydroxy a halo, najmenej v jednom inertnom rozpúšťadle a voliteľne v prítomnosti vhodnej bázy b) medziprodukt so vzorcom (IV) (IV), ktorom R1, R2, R3, nároku 1 a Y2 je medziproduktom (V)
R9 v najmenej j ednom v prítomnosti aspoň a/alebo vhodnej bázy medziprodukt sú definované rovnako ako volené zo skupín hydroxy a so vzorcom B-H, v ktorom B sú definované rovnako ako inertnom rozpúšťadle je nároku 1, voliteľne jedného vhodného párovacieho činidla so vzorcom (VII) v ktorom R1, R2,
R3 a R4 sú definované rovnako ako u nároku 1 a YJ je volené zo skupín halo,
B (OH)2, alkylboronáuy a ich cyklické analógy reaguje s reaktantom so vzorcom (VII) (VII), v ktorom B, A a Z sú definované rovnako ako u nároku 1, v najmenej jednom inertnom rozpúšťadle a voliteľne v prítomnosti aspoň jednej prechodnej reagencie viažúcej kov a/alebo vhodného ligandu alebo
d) zlúčeniny so vzorcom (I) sa konvertujú jedna v druhú transformačnými reakciami známymi v obore alebo, pokiaľ je treba, zlúčenina so vzorcom (I) sa konvertuje v soľ vzniknutú adíciou kyseliny alebo naopak soľ zlúčeniny so vzorcom (I) vzniknutá adíciou kyseliny sa konvertuje vo voľnú bázu pôsobením alkálií alebo, pokiaľ je treba, pripraví sa stereochemicky izomérne formy zlúčenín so vzorcom (I).
SK752-2003A 2000-11-21 2001-11-15 Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents SK7522003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00204150 2000-11-21
PCT/EP2001/013316 WO2002042271A2 (en) 2000-11-21 2001-11-15 Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7522003A3 true SK7522003A3 (en) 2004-04-06

Family

ID=8172315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK752-2003A SK7522003A3 (en) 2000-11-21 2001-11-15 Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Country Status (32)

Country Link
US (5) US7135586B2 (sk)
EP (1) EP1339685B1 (sk)
JP (1) JP4190283B2 (sk)
KR (1) KR20030051718A (sk)
CN (1) CN1289481C (sk)
AR (1) AR035072A1 (sk)
AT (1) ATE344243T1 (sk)
AU (2) AU2002219115B2 (sk)
BG (1) BG107805A (sk)
CA (1) CA2427660C (sk)
CZ (1) CZ20031638A3 (sk)
DE (1) DE60124296T2 (sk)
DK (1) DK1339685T3 (sk)
EA (1) EA006101B1 (sk)
EE (1) EE200300234A (sk)
ES (1) ES2275759T3 (sk)
GC (1) GC0000312A (sk)
HK (1) HK1073310A1 (sk)
HU (1) HUP0400926A3 (sk)
IL (2) IL155945A0 (sk)
JO (1) JO2409B1 (sk)
MX (1) MXPA03004465A (sk)
MY (1) MY134167A (sk)
NO (1) NO20032272L (sk)
NZ (1) NZ526495A (sk)
PA (1) PA8532001A1 (sk)
PL (1) PL205290B1 (sk)
PT (1) PT1339685E (sk)
SI (1) SI1339685T1 (sk)
SK (1) SK7522003A3 (sk)
WO (1) WO2002042271A2 (sk)
ZA (1) ZA200303910B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
WO2002098839A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
AU2003211617C1 (en) 2002-02-28 2008-03-06 Japan Tobacco Inc. Ester compound and medicinal use thereof
CA2476067C (en) 2002-03-13 2011-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
KR20040090979A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 데아세틸레이즈의 신규한 억제제
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
EP1581499A1 (en) * 2002-12-20 2005-10-05 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
JP4832897B2 (ja) 2003-08-29 2011-12-07 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
FR2871463B1 (fr) * 2004-06-11 2006-09-22 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives a structure aroyl-o-piperidine, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en therapeutique
WO2006010750A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
US8183239B2 (en) 2005-10-31 2012-05-22 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
DK1979326T3 (da) 2006-01-19 2013-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater som inhibitorer af histondeacetylase
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
WO2009006185A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US10491357B2 (en) * 2010-07-12 2019-11-26 Entropic Communications Llc Method and apparatus for using dynamic subchannels in a communications network

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910930A (en) 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
US3929601A (en) * 1974-03-26 1975-12-30 Us Energy Synthesis of pentafluorides
DE2852203C3 (de) * 1978-12-02 1982-03-11 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Lichtleiteinrichtung für eine mit Auflicht betriebene Abbildungsvorrichtung
US4231576A (en) * 1979-02-21 1980-11-04 Perkins Sonnie J Golf club head alignment apparatus
US4329348A (en) 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444764A (en) * 1979-08-06 1984-04-24 The Dow Chemical Company Phosphorus esters of alkylcycloalkyl-5-pyrimidinols and control of corn rootworm and western spotted cucumber beetle with them
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
DE3124366A1 (de) 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3410498A1 (de) * 1984-03-22 1985-10-03 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-bicycloheptyl- und n-bicycloheptenyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4847271A (en) 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US5041432A (en) 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
GB8716059D0 (en) * 1987-07-08 1987-08-12 Anderson Strathclyde Plc Mining machine
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5064858A (en) * 1988-08-17 1991-11-12 Spectrum Pharmaceutical Corporation Protected complex of procaine for the treatment of symptoms from narcotics addiction, tinnitus and Alzheimer's disease
US5232833A (en) * 1988-09-14 1993-08-03 Stressgen Biotechnologies Corporation Accumulation of heat shock proteins for evaluating biological damage due to chronic exposure of an organism to sublethal levels of pollutants
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
DE4040203A1 (de) 1990-12-15 1992-06-17 Roehm Gmbh Eingetruebte kunststoffelemente
WO1992018113A1 (en) * 1991-04-18 1992-10-29 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Identification of a new ehrlichia species from a patient suffering from ehrlichiosis
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
WO1993011782A1 (en) 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
SG48855A1 (en) 1992-04-20 1998-05-18 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-benzoxazepin derivatives and their use
US5279454A (en) 1992-04-24 1994-01-18 Eastman Kodak Company Straight through lateral constraint
US5327875A (en) * 1993-02-19 1994-07-12 Hall S Franklin Vapor enhanced carburetion system
DE4319038A1 (de) 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5780248A (en) * 1993-07-15 1998-07-14 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Foil sealed cassette for agglutination reactions and liner therefor
FI93396C (fi) 1993-08-17 1995-03-27 Petetronic Tmi P Kinnunen Optinen menetelmä nesteen pinnankorkeuden mittaamiseksi
US5824682A (en) 1993-08-18 1998-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
PL176532B1 (pl) * 1993-12-07 1999-06-30 S & R Maschbau Gmbh Sposób pieczenia ciast oraz ruszt piekarnika i ramka do pieczenia ciast
JPH086412A (ja) * 1994-06-20 1996-01-12 Canon Inc 加熱装置および画像形成装置
JPH10510512A (ja) 1994-10-04 1998-10-13 藤沢薬品工業株式会社 尿素誘導体とａｃａｔ阻害剤としての用途
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US5536859A (en) 1995-02-27 1996-07-16 Amoco Corporation Alpha-olefin catalyst and process
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
DK0832069T3 (da) 1995-06-07 2003-04-22 Pfizer Biphenyl-2-carboxylsyre-tetrahydroisoquinolin-6-ylamidderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som inhibitorer af sekretion af mikrosomalt triglyceridoverførselsprotein og/eller apolipoprotein B (Apo B)
US5696196A (en) * 1995-09-15 1997-12-09 Egyptian Lacquer Mfg. Co. EMI/RFI-shielding coating
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP0923826B1 (de) 1996-09-03 2002-10-23 Siemens Aktiengesellschaft Anordnung und verfahren zur kryptographischen bearbeitung eines digitalen datenstroms, der eine beliebige anzahl von daten aufweist
FR2756027B1 (fr) 1996-11-15 1999-01-15 Dimos Crochet de securite
EP0944602A1 (en) * 1996-11-27 1999-09-29 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
DE19649751C2 (de) 1996-11-30 1999-12-30 Cts Fahrzeug Dachsysteme Gmbh Dachaufbau für Fahrzeuge, insbesondere Personenkraftwagen
US5876070A (en) 1996-12-11 1999-03-02 Kennecott Holdings Corporation Pipe flange connection for pressure retaining, abrasive/corrosive service
GB9626045D0 (en) 1996-12-14 1997-01-29 Rover Group A vehicle roll stabilising system
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU5513298A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5966677A (en) 1997-02-28 1999-10-12 Fiekowsky; Peter J. High accuracy particle dimension measurement system
GB9705206D0 (en) 1997-03-13 1997-04-30 Automotive Prod Italia Drum brakes
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US5988950A (en) * 1997-11-18 1999-11-23 Atlantic Richfield Company Method and system for preventing upward migration of contaminants in soil
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US5989950A (en) * 1998-01-26 1999-11-23 Texas Instruments - Acer Incorporated Reduced mask CMOS salicided process
US6173351B1 (en) 1998-06-15 2001-01-09 Sun Microsystems, Inc. Multi-processor system bridge
US6133217A (en) 1998-08-28 2000-10-17 Huntsman Petrochemical Corporation Solubilization of low 2-phenyl alkylbenzene sulfonates
US5985577A (en) * 1998-10-14 1999-11-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Protein conjugates containing multimers of green fluorescent protein
AU1959100A (en) 1998-12-03 2000-06-19 Alvaro Lucio Process for thermal treatment of inorganic and organic materials in a series of small shafts, and the apparatus to perform ditto process
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
UA73123C2 (en) 1999-06-02 2005-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzodioxane, benzofuran or benzopyran substituted by pyrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl
CZ20014177A3 (cs) 1999-06-02 2002-05-15 Janssen Pharmaceutica N. V. Aminoalkyl substituované (benzodioxanové, benzofuranové nebo benzopyranové) deriváty
WO2001077077A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
WO2002081480A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Eli Lilly And Company Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting mrp1
GB0423422D0 (en) * 2004-10-21 2004-11-24 Bard Inc C R Medical device for fluid flow, and method of forming such device

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002042271A2 (en) 2002-05-30
JP2004521870A (ja) 2004-07-22
CA2427660C (en) 2010-01-19
CN1289481C (zh) 2006-12-13
HUP0400926A3 (en) 2008-03-28
EA200300597A1 (ru) 2003-10-30
US20060128973A1 (en) 2006-06-15
US20080009522A1 (en) 2008-01-10
US20060128972A1 (en) 2006-06-15
IL155945A0 (en) 2003-12-23
US7244848B2 (en) 2007-07-17
NO20032272D0 (no) 2003-05-20
CN1568312A (zh) 2005-01-19
BG107805A (bg) 2004-01-30
DE60124296D1 (de) 2006-12-14
PT1339685E (pt) 2007-02-28
NZ526495A (en) 2004-06-25
GC0000312A (en) 2006-11-01
US7405307B2 (en) 2008-07-29
US7538124B2 (en) 2009-05-26
EE200300234A (et) 2003-08-15
ES2275759T3 (es) 2007-06-16
KR20030051718A (ko) 2003-06-25
US20040102490A1 (en) 2004-05-27
EP1339685A2 (en) 2003-09-03
CA2427660A1 (en) 2002-05-30
JP4190283B2 (ja) 2008-12-03
DE60124296T2 (de) 2007-05-31
NO20032272L (no) 2003-05-20
US7304167B2 (en) 2007-12-04
PL205290B1 (pl) 2010-03-31
PA8532001A1 (es) 2002-10-28
AR035072A1 (es) 2004-04-14
HUP0400926A2 (hu) 2004-07-28
DK1339685T3 (da) 2007-03-12
AU1911502A (en) 2002-06-03
EA006101B1 (ru) 2005-08-25
WO2002042271A3 (en) 2002-11-21
US20080275087A1 (en) 2008-11-06
MXPA03004465A (es) 2003-08-19
AU2002219115B2 (en) 2007-01-04
IL155945A (en) 2009-06-15
MY134167A (en) 2007-11-30
ZA200303910B (en) 2004-09-01
HK1073310A1 (en) 2005-09-30
SI1339685T1 (sl) 2007-04-30
US7135586B2 (en) 2006-11-14
EP1339685B1 (en) 2006-11-02
CZ20031638A3 (cs) 2004-02-18
JO2409B1 (en) 2007-06-17
PL361633A1 (en) 2004-10-04
ATE344243T1 (de) 2006-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7522003A3 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
JP5033301B2 (ja) 脂質低下薬として有用なポリアリールカルボキサミド
AU2003250215B2 (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein B secretion
AU2002219115A1 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
EP1379515B1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
AU2002253171A1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
KR101387459B1 (ko) Ｍｔｐ를 저해하는 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 유도체
MXPA06006507A (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprote in b