JP4190283B2 - 脂質低下剤として有用なビフェニルカルボキサミド - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、アポリポタンパク質Ｂ抑制活性および共存する脂質低下活性を有する新規なビフェニルカルボキサミド化合物に関する。さらに、本発明は、そのような化合物の製造方法、該化合物を含んでなる製薬組成物ならびに高脂血症、肥満症およびＩＩ型糖尿病の治療用医薬としての該化合物の使用に関する。
【０００２】
肥満は、糖尿病や心臓病という成人を襲うような種々の深刻な健康問題の原因である。さらに、体重を減らすことは、ヒト集団の多数の割合において強迫観念になりつつある。
【０００３】
特に低密度リポタンパク質（これ以降ＬＤＬと言う）と超低密度リポタンパク質（これ以降ＶＬＤＬと言う）の増加した血漿濃度を伴う高コレステロール血症と、未熟なアテローム性硬化症および／または心臓血管病との間の因果関係は、今では広く認識されている。しかしながら、現在では、限られた数の薬物が高脂血症の治療のために利用できるだけである。高脂血症の管理のために第１に使用される薬物は、胆汁酸除去樹脂、例えばコレスチラミンおよびコレスチポール、フィブリン酸誘導体、例えばベザフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート、シプロフィブレートおよびゲムフィブロジル、ニコチン酸およびコレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ補酵素Ａレダクターゼ阻害剤を含む。胆汁酸除去（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）樹脂の投与の不便さ（水もしくはオレンジジュース中に分散される顆粒形態）および主要な副作用（胃腸の不快および便秘）は大きな欠点をなしている。フィブリン酸誘導体は、ＬＤＬコレステロールの中等度の減少（５〜２５％）を誘導し（最初に低レベルが増加傾向を示す高トリグリセリド血症患者においては除外）、そして通常は良好に許容されるが、ワーファリンの相乗効果、掻痒症、疲労、頭痛、不眠症、大筋群における疼痛性可逆性筋病および硬直、不能および腎機能障害を含む副作用を蒙る。ニコチン酸は、ＬＤＬコレステロールにおける１５〜４０％減少をもたらす（胆汁酸除去樹脂と組み合わせた場合４５〜６０％にさえなる）強力な脂質低下剤であるが、薬物に伴う血管拡張作用に関連する面倒な副作用、例えば頭痛、潮紅、動悸、頻脈および副次的な失神、ならびに他の副作用、例えば胃腸の不快ハイパーウセミア（ｈｙｐｅｒｕｃｅｍｉａ）およびグルコース許容障害の高い発生を伴う。ＨＭＧ補講素Ａレダクターゼ阻害剤のファミリーでは、ロバスタチンおよびシンバスタチンは両方とも、肝臓において加水分解されて対応する活性ヒドロキシ酸誘導体を生成するラクトン環を含有する不活性なプロドラッグである。ＬＤＬコレステロールの３５〜４５％減少を誘導するので、それらは一般に、小さい副作用の低い発生とともに良好に許容される。しかしながら、前記薬物よりも改良された効力および／または他のメカニズムを介する作用を有する新しい脂質低下剤へのニーズがなお残されている。
【０００４】
血漿リポタンパク質は、脂質（コレステロール、トリグリセリド、リン脂質）およびアポリポタンパク質から形成される高分子量の水溶性複合体である。脂質の割合とアポリポタンパク質の種類において異なる５種の主要クラスのリポタンパク質は、すべて肝臓および／または腸においてそれらの起源をもち、それらの比重（超遠心によって測定される）にしたがって定義されている。それらは、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、中密度リポタンパク質（これ以降ＩＤＬと言う）、高密度リポタンパク質（これ以降ＨＤＬと言う）およびキロミクロンを含む。１０種の主要ヒト血漿アポリポタンパク質が定義されている。肝臓によって分泌され、そしてアポリポタンパク質Ｂ（これ以降Ａｐｏ−Ｂと言う）を含有するＶＬＤＬは、総血清コレステロールの６０〜７０％を輸送するＬＤＬへの分解を受ける。また、Ａｐｏ−ＢはＬＤＬの主タンパク質成分である。過剰合成または代謝の低下による血清中のＬＤＬ−コレステロールの増加は、アテローム性硬化症の原因に関係している。反対に、アポリポタンパク質Ａ１を含有する高密度リポタンパク質（これ以降ＨＤＬと言う）は、予防効果を有し、そして冠状心臓病の危険性とは逆に相関している。かくして、ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、個人の血漿脂質プロフィルのアテローム生成能を調査する便利な方法である。
【０００５】
アポリポタンパク質（ａｐｏ）Ｂの２つのイソタイプ、ａｐｏＢ−４８およびａｐｏＢ−１００はヒトのリポタンパク質代謝における重要なタンパク質である。ａｐｏＢ−４８は、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲルにおいてａｐｏＢ−１００の約４８％のサイズであると考えられるのでそのように命名されたが、ヒトの腸によって合成される。ａｐｏＢ−４８は、キロミクロンの集合のために必要であり、したがって食物脂肪の腸吸収において必須の役割を有している。ａｐｏＢ−１００はヒトの肝臓において生産され、ＶＬＤＬの合成と分泌のために必要である。ＬＤＬはヒト血漿におけるコレステロールの約２／３を含有し、ＶＬＤＬの代謝産物である。ａｐｏＢ−１００は実質的にＬＤＬの唯一のタンパク質成分である。血漿におけるａｐｏＢ−１００とＬＤＬコレステロールの濃度上昇はアテローム性冠状動脈疾患を発達するための危険因子として認識される。
【０００６】
多数の遺伝性および後天性疾病が高脂血症をもたらすことができる。それらは１次および２次高脂血症状態に分類できる。２次高脂血症のもっとも共通の原因は、真性糖尿病、アルコール濫用、薬物、甲状腺機能低下、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁分泌停止および貪食である。また、１次高脂血症は、通常の高コレステロール血症、家族性合併高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント高脂血症、キロミクロン血症症候群および家族性高トリグリセリド血症に分類された。
【０００７】
ミクロソームのトリグリセリド運搬タンパク質（これ以降ＭＴＰと言う）は、リン脂質、例えばホスファチジルコリンに優先してトリグリセリドおよびコレステリルエステルの輸送を触媒することが知られている。無βリポタンパク血症を惹起する欠陥がＭＴＰ遺伝子内に存在することが、Ｄ．Ｓｈａｒｐ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６５：６５によって例証された。これは、ＭＴＰがＡｐｏ−Ｂ含有リポタンパク質、例えばＶＬＤＬ、ＬＤＬの前駆物質の合成のために要求されることを示している。したがって、ＭＴＰインヒビターがＶＬＤＬおよびＬＤＬの合成を抑制し、それによってヒトにおけるＶＬＤＬ、ＬＤＬ、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低下させることに繋がる。ＭＴＰインヒビターはカナダ特許出願第２，０９１，１０２号およびＷＯ９６／２６２０５において報告されている。ポリアリールカルボキサミド類に属するＭＴＰインヒビターは、また、米国特許第５，７６０，２４６号ならびにＷＯ−９６／４０６４０およびＷＯ−９８／２７９７９において報告されている。ＵＳ−５，９６８，９５０は、Ａｐｏ−Ｂ分泌／ＭＴＰインヒビターとして４’−トリフルオロ−メチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド塩酸塩を開示している。ＵＳ−５，８２７，８７５は、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質のインヒビターとしてピロリジニル置換フルオレンを開示している。ＵＳ−５，９６５，５７７は、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質の複素環インヒビターを開示している。
【０００８】
本発明の目標の１つは、肥満症もしくはアテローム性硬化症、特に冠状アテローム性硬化症を、そしてより一般的には、アテローム性硬化症に関係する疾患、例えば虚血性心臓病、末梢血管病および脳血管病を罹患している患者のための改善された治療を提供することである。本発明のその他の目標は、アテローム性硬化症の退化を惹起し、そしてその臨床結果、特に罹患率および死亡率を抑制することである。
【０００９】
本発明は、ある種類の新規なビフェニルカルボキサミド化合物が、選択的なＭＴＰインヒビターとして作用する、すなわち、哺乳動物における消化管壁のレベルにおいてＭＴＰを選択的にブロックすることができ、したがって、すなわち高脂血症の治療のために、医薬としての約束された候補であるという予期せぬ発見に基づいている。本発明は、さらに、そのようなビフェニルカルボキサミド化合物の数種の製造方法、ならびにそのような化合物を含んでなる製薬組成物を提供する。さらにまた、本発明は、治療的に活性なビフェニルカルボキサミド化合物の製造のために有用な中間体であるある数の新規な化合物、ならびにそのような中間体の製造方法を提供する。最後に、本発明は、哺乳動物に治療的に活性なビフェニルカルボキサミド化合物を投与することを含む、アテローム性硬化症、膵炎、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、糖尿病およびＩＩ型糖尿病から選ばれる症状の治療方法を提供する。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化８】

【００１２】
の新規なビフェニルカルボキサミド化合物のファミリー、そのＮ−オキシド、製薬的に許容しうる酸付加塩および立体化学的異性型に関していて、式中、
ｐ¹，ｐ²およびｐ³は、各々独立して整数１〜３であり；
各Ｒ¹は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルチオもしくはポリハロＣ_1-6アルキル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノおよびジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノから選ばれ；
各Ｒ²は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロもしくはトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ³は、Ｃ_1-4アルキルの水素であり；
各Ｒ⁴は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロもしくはトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｚは、式
【００１３】
【化９】

【００１４】
［式中、ｎは整数２〜４であり、そして基（ａ−１）における−（ＣＨ₂）_n−部分は、場合によってはＣ_1-4アルキル１もしくは２個により置換されていてもよく；
ｍおよびｍ’は、整数１〜３であり；
Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはアリールから選ばれ；
Ｘ¹およびＸ²は、各々独立して、ＣＨ、Ｎもしくはｓｐ²混成（ｈｙｂｒｉｄｉｚｅｄ）炭素原子から選ばれ、そして基（ａ−１）において少なくとも１個のＸ¹もしくはＸ²はＮである］
の二価の基であり；
Ａは、結合、アリール、ヘテロアリールおよびＣ_3-10シクロアルキルから選ばれる基１もしくは２個により場合によっては置換されているＣ_1-6アルカンジイルを表し；
Ｂは、水素；Ｃ_1-10アルキル；ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-10アルキル）アミノ、Ｃ_1-10アシル、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_1-10アルキル）アミノカルボニルから選ばれる基により各々場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ_1-10アルキル；ヘテロアリールＣ_1-10アルキル；Ｃ_3-10シクロアルキル；ポリハロＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；Ｃ_3-6アルキニル；ＮＲ⁷Ｒ⁸；もしくはＯＲ⁹を表すが；
この場合、Ｒ⁷およびＲ⁸は、各々独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル；ハロ、シアノ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-10アルキル）アミノ、Ｃ_1-10アシル、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_1-10アルキル）アミノカルボニルから選ばれる基により各々場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_7-10ポリシクロアルキル、ポリハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、縮合ベンゾ−Ｃ_5-8シクロアルキルを表し、そしてＲ⁷およびＲ⁸は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子４〜８個を有する飽和複素環基を形成してもよく；そして
Ｒ⁹は、Ｃ_1-10アルキル；ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-10アルキル）アミノ、Ｃ_1-10アシル、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_1-10アルキル）アミノカルボニルから選ばれる基により各々場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ_1-10アルキル；ヘテロアリールＣ_1-10アルキル；Ｃ_3-10シクロアルキル；Ｃ_7-10ポリシクロアルキル；ポリハロＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-8アルケニル；Ｃ_3-8アルキニル；または縮合ベンゾＣ_5-8シクロアルキルを表す。
【００１５】
別の方法で述べなければ、前述の定義およびこれ以降において使用されるように：
− ハロは、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードであり；
− Ｃ_1-4アルキルは、炭素原子１〜４個をもつ直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルおよびそれに類するものを定義し；
− Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-4アルキル（先に定義されたような）ならびに炭素原子５もしくは６個をもつそれらの高級同族体、例えば２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびそれに類するものを含むことを意味し；
− Ｃ_1-10アルキルは、Ｃ_1-6アルキル（先に定義されたような）ならびに炭素原子７もしくは１０個をもつそれらの高級同族体、例えばヘプチル、エチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシルおよびそれに類するものを含むことを意味し；
− Ｃ_3-10シクロアルキルは、一般に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルであり；
− ポリハロＣ_1-6アルキルは、ポリハロ置換Ｃ_1-6アルキル、特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オクタフルオロペンチルおよびそれに類するもののような、ハロゲン原子２〜１３個により置換されている、Ｃ_1-6アルキル（先に定義されたような）として定義され；
− アリールは、モノ−およびポリ芳香族基、例えばハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-10アルキル）アミノ、Ｃ_1-10アシル、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_1-10アルキル）アミノカルボニルから選ばれる基により場合によっては置換されているフェニルとして定義され；
− ヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄およびリンから選ばれるヘテロ原子１個以上を含有するようなモノ−およびポリヘテロ芳香族基、特に、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびそれに類するものとして定義され、それらのすべての可能な異性型を含み、そして場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-10アルキル）アミノ、Ｃ_1-10アシル、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_1-10アルキル）アミノカルボニルから選ばれる基により置換されていてもよく；
− Ｃ_3-6アルケニルは、１個の二重結合を含有し、そして炭素原子３〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニルおよびそれに類するものを定義し；
− Ｃ_3-6アルキニルは、１個の三重結合を含有し、そして炭素原子３〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニルおよびそれに類するものを定義し；
− Ｃ_4-8シクロアルケニルは、１個の二重結合を含有し、そして炭素原子４〜８個をもつ環式炭化水素基、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルおよびそれに類するものを定義し；
− 縮合ベンゾＣ_5-8シクロアルキルは、例えばインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、フルオレニルおよびそれに類するもののような基を定義し；
− Ｃ_7-10ポリシクロアルキルは、例えばノルボルニルのような炭素原子７〜１０個をもつ基を定義し；
− Ｃ_1-6アルキルアミノは、炭素原子１〜６個をもつ１級アミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノおよびそれに類するものを定義し；
− ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノは、炭素原子１〜６個をもつ２級アミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ’−プロピルアミノおよびそれに類するものを定義し；
− Ｃ_1-6アルキルチオは、硫黄原子に結合したＣ_1-6アルキル基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオおよびそれに類するものを定義し；
− Ｃ_1-6アシルは、カルボニル基に結合したＣ_1-6アルキル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルおよびそれに類するものを定義する。
【００１６】
Ｘ¹およびＸ²の１つがｓｐ²混成（ｈｙｂｒｉｄｉｚｅｄ）炭素原子である二価の基Ｚの例は：
【００１７】
【化１０】

【００１８】
である。
【００１９】
上記のような製薬的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒の酸付加塩型を含むことを意味する。製薬的に許容しうる酸付加塩は、そのような適当な酸により塩基型を処理することによって都合よく得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸のような無機酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびそれに類する酸；または、有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびそれに類する酸を含む。
【００２０】
反対に、該塩型は、適当な塩基での処理によって遊離塩基型に変換することもできる。
【００２１】
また、先に使用された用語の付加塩は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成できる溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラートおよびそれに類するものである。
【００２２】
技術上既知の方式で製造されてもよい式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド型は、窒素原子がＮ−オキシドに酸化されているそれらの式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。
【００２３】
先に使用されたような用語「立体化学的異性型」は、式（Ｉ）の化合物が保持してもよいすべての可能な立体異性型を定義する。別の方法で記述または指示されなければ、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物を指し、該混合物は、塩基性分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。より特別には、立体形成中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体配置を有してもよく；二価の環式（部分）飽和基における置換基は、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−立体配置のいずれを有してもよい。別の方法で記述または指示されなければ、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物を指し、該混合物は、塩基性分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。同じことが、式（Ｉ）の最終生成物を製造するために使用される、先に定義された中間体に適合する。
【００２４】
用語ｃｉｓおよびｔｒａｎｓは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法にしたがって本明細書では使用され、そして環部分における置換基の位置を指す。
【００２５】
式（Ｉ）のビフェニルカルボキサミド化合物およびそれらの製造において使用される中間体の絶対立体化学配置は、周知の方法、例えばＸ線回析を用いて当業者によって容易に決定することができる。
【００２６】
さらにまた、若干の式（Ｉ）のビフェニルカルボキサミド化合物およびそれらの製造において使用される若干の中間体は多形を示してもよい。本発明は、先に指摘した症状の治療において有用な性質を保持しているいかなる多形形態をも包含することを理解すべきである。
【００２７】
興味ある化合物の群は、１つ以上の次の制限が適合する式（Ｉ）のそれらの化合物からなる：
ａ）Ｒ¹は水素もしくはトリフルオロメチルである；
ｂ）Ｒ²は水素である；
ｃ）Ｒ³は水素である；
ｄ）Ｒ⁴は水素である；
ｅ）ｐ¹は１である；
ｆ）ｐ²は１である；
ｇ）ｐ³は１である；
ｈ）Ｚは、Ｘ¹およびＸ²が各々窒素である式（ａ−１）の二価の基である；
ｉ）Ｚは、Ｘ¹が窒素であり、そしてｍおよびｍ’が整数１である式（ａ−２）の二価の基である；
ｊ）Ｚは、Ｘ¹が窒素であり、ｍが整数２であり、そしてｍ’が整数１である式（ａ−２）の二価の基である；
ｋ）Ｚは、Ｘ¹が窒素であり、そしてｍおよびｍ’が整数１である式（ａ−３）の二価の基である；
ｌ）Ｚは、Ｘ¹が窒素であり、ｍが整数２であり、そしてｍ’が整数１である式（ａ−３）の二価の基である；
ｍ）Ｚは、ｍが整数２であり、そしてｍ’が整数１である式（ａ−４）の二価の基である；
ｎ）Ｒ⁵およびＲ⁶は各々独立して水素もしくはメチルである；
ｏ）二価の基Ａはアリール基１個により置換されているＣ_1-6アルカンジイルであり、特に、Ａはフェニルにより置換されているメチレン基である；
ｐ）ＢはＣ_1-4アルキルオキシもしくはＣ_1-10アルキルアミノである。
【００２８】
より興味ある化合物は、Ｒ¹が水素もしくはトリフルオロメチルであり；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素であり；そしてＺが式（ａ−１）［式中、Ｘ¹およびＸ²が各々窒素であり、ｎが整数２であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶が各々独立して水素もしくはメチルである］の二価の基である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００２９】
他のより興味ある化合物は、Ｒ¹が水素もしくはトリフルオロメチルであり；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素であり；そしてＺが式（ａ−２）もしくは（ａ−３）［式中、Ｘ¹が窒素であり、ｍおよびｍ’が整数１であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶が各々独立して水素もしくはメチルである］の二価の基である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００３０】
なお他のより興味ある化合物は、Ｒ¹が水素もしくはトリフルオロメチルであり；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素であり；そしてＺが式（ａ−２）もしくは（ａ−３）［式中、Ｘ¹が窒素であり、ｍが整数２であり、ｍ’が整数１であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶が各々独立して水素もしくはメチルである］の二価の基である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００３１】
まだ他のより興味ある化合物は、Ｒ¹が水素もしくはトリフルオロメチルであり；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素であり；そしてＺが式（ａ−４）［式中、ｍが整数２であり、ｍ’が整数１であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶が各々独立して水素もしくはメチルである］の二価の基である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００３２】
本発明の１つの利点は、式（Ｉ）の化合物が多数の異なる方法によって製造できる容易さである。これらの方法のいくつかは、該化合物の製造方法の余す所のないリストをあえて提供しなくても、ここに詳細に記述されるであろう。
【００３３】
本発明によるビフェニルカルボキサミド化合物を製造する第１の方法は、式
【００３４】
【化１１】

【００３５】
［式中、Ｂ，Ａ，ＺおよびＲ⁴は式（Ｉ）において定義されたとおりである］
をもつ中間体フェニレンアミンが、式（ＩＩＩ）
【００３６】
【化１２】

【００３７】
［式中、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）において定義されたとおりであり、そしてＹ¹は水素およびハロから選ばれる］
をもつビフェニル−カルボン酸またはハロゲン化物と、少なくとも１種の反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては適当な塩基の存在下で反応される方法であり、さらに該方法は、場合によっては、式（Ｉ）の化合物をその付加塩に転化し、そして／またはその立体化学的異性型を製造することを含む。Ｙ¹がヒドロキシである場合には、式（ＩＩＩ）のビフェニルカルボン酸を有効量の反応促進剤を添加することによって活性化することが得策である。そのような反応促進剤の無限定の例は、カルボニルジイミダゾール、ジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、およびその官能誘導体を含む。この種のアシル化操作では、極性非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレンを使用するのが好適である。この第１の方法を実施するために適当な塩基は、第３級アミン、例えばトリエチルアミン、トリイソプロピルアミンなどを含む。本発明の第１の方法を実施するために適当な温度は、典型的には、使用される特定の溶媒に応じて約２０℃〜約１４０℃の範囲であり、そしてもっともしばしば該溶媒の沸点である。
【００３８】
本発明のビフェニルカルボキサミド化合物を製造する第２の方法は、式（ＩＶ）
【００３９】
【化１３】

【００４０】
［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，ＡおよびＺは式（Ｉ）において定義されたとおりであり、そしてＹ²はハロおよびヒドロキシから選ばれる］
をもつ中間体が、式Ｂ−Ｈ［式中、ＢはＮＲ⁷Ｒ⁸もしくはＯＲ⁹であり、そしてＲ⁷，Ｒ⁸およびＲ⁹は式（Ｉ）において定義されたとおりである］の中間体（Ｖ）と、少なくとも１種の反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては少なくとも１種の適当なカップリング剤および／または適当な塩基の存在下で反応される方法であり、さらに該方法は、場合によっては、式（Ｉ）の化合物をその付加塩に転化し、そして／またはその立体化学的異性型を製造することを含む。Ｙ²がヒドロキシである場合には、式（Ｖ）のカルボン酸を有効量の反応促進剤を添加することによって活性化することが得策である。そのような反応促進剤の無限定の例は、カルボニルジイミダゾール、ジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ−ジイミド、およびその官能誘導体を含む。式（Ｖ）のキラルとして純粋な反応物が使用される場合は、式（ＩＶ）の中間体と該中間体（Ｖ）との速く、そして鏡像異性体化のない反応が、Ｄ．Ｈｕｄｓｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），５３：６１７によって記述されているような化合物、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸テトラピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム、またはその官能誘導体の有効量のさらなる存在下で実施できる。Ｙ²がヒドロキシであり、そしてＢがＯＲ⁹である場合には、次に、エステル化反応が、有効量の酸、例えば硫酸などの存在下で便利に実施できる。
【００４１】
本発明によるビフェニルカルボキサミド化合物を製造する第３の方法は、式（ＶＩ）
【００４２】
【化１４】

【００４３】
［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）において定義されたとおりであり、そしてＹ³はハロ、Ｂ（ＯＨ）₂、アルキルボロネートおよびその環状類似体から選ばれる］
をもつ中間体が、式（ＶＩＩ）
【００４４】
【化１５】

【００４５】
［式中、Ｂ，ＡおよびＺは式（Ｉ）において定義されたとおりである］
をもつ反応物と、少なくとも１種の反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては少なくとも１種の遷移金属カップリング剤および／または少なくとも１種の適当な配位子の存在下で反応される方法であり、さらに該方法は、場合によっては、式（Ｉ）の化合物をその付加塩に転化し、そして／またはその立体化学的異性型を製造することを含む。Ｂｕｃｈｗａｌｄｔ反応として当該技術分野において既知であるこの種の反応は、例えば、パラジウムテトラ（トリフェニル−ホスフィン）、トリス（ジベンジリデン−アセトンジパラジウム、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのようなパラジウム化合物に関していて、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９６）３７（４０）７１８１−７１８４およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９６）１１８：７２１６において見いだされる。Ｙ³がＢ（ＯＨ）₂、アルキルボロネートもしくはその環状類似体である場合は、次に、酢酸銅（ＩＩ）がＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８）３９：２９３３−６にしたがってカップリング剤として使用される。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、便利には、下記スキーム１において示されるような固相合成技術を用いて製造することができる。一般に、固相合成は、合成における中間体をポリマー支持体と反応させることを必要とする。次いで、このポリマーに支持された中間体が、多くの合成段階をとおしてもたらされる。各段階の後に、不純物は、樹脂を濾過し、そして種々の溶媒を用いて数回洗浄することによって除去される。各段階において樹脂は、次の段階における種々の中間体と反応させるために外す（ｓｐｌｉｔ ｕｐ）ことができ、その結果多数の化合物の合成を可能にする。操作の最終段階の後、樹脂は、サンプルから樹脂を脱離するために試薬または方法により処理される。固相化学において使用される技術のより詳細な説明は、例えば、共に引用によって本明細書に組み入れられている、”Ｔｈｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｉｎｄｅｘ”（Ｂ．Ｂｕｎｉｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）およびＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ’ｓ １９９９ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ ＆ Ｐｅｐｔｉｄｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において記述されている。
【００４７】
【化１６】

【００４８】
スキーム１において使用される略語は実験の部において説明される。置換基Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ａ，ＢおよびＺは式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである。ＰＧは、保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、フェニルメチルオキシカルボニルなどを表す。
【００４９】
先に記述された方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、技術上既知の分割操作にしたがって、互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態において合成されてよい。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応によって対応するジアステレオマー塩型に転化されてもよい。次いで、該ジアステレオマー塩型は、例えば、選択もしくは分別結晶化によって分離され、そして鏡像異性体が、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性型を分離する代替方式は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを必要とする。また、該純粋な立体化学的異性型は、反応が立体化学的に起きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性型から得られてもよい。好ましくは、特定の立体異性型が所望される場合は、該化合物は、立体特異的製造法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することができる。
【００５０】
式（Ｉ）のビフェニルカルボキサミド化合物、そのＮ−オキシド型、製薬的に許容しうる塩および立体異性型は、好ましいアポリポタンパク質Ｂ抑制活性および共存する脂質低下活性を保持している。したがって、本化合物は、特に、高脂血症、肥満症、アテローム性硬化症またはＩＩ型糖尿病を罹患している患者の治療方法において医薬として有用である。特に、本化合物は、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）もしくは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の過剰によって惹起される疾患、そして特に該ＶＬＤＬおよびＬＤＬと会合しているコレステロールによって惹起される疾患の治療用医薬の製造のために使用できる。
【００５１】
高コレステロール血症−特に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の増加した血漿濃度を伴う−と、未熟なアテローム性硬化症および心臓血管病との間の因果関係は、十分に確定されている。ＶＬＤＬは肝臓によって分泌され、そしてアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏ−Ｂ）を含有する；これらの粒子は循環中に、総血清コレステロールの約６０〜７０％を輸送するＬＤＬへの分解を受ける。また、ａｐｏ−ＢはＬＤＬの主タンパク質成分である。過剰合成または代謝の低下による血清中のＬＤＬ−コレステロールの増加は、アテローム性硬化症の原因に関係している。反対に、アポリポタンパク質Ａ１を含有する高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、予防効果を有し、そして冠状心臓病の危険性と逆に相関している。かくして、ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、個人の血漿脂質プロフィルのアテローム生成能を調査する便利な方法である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の主作用機構は、肝細胞および腸上皮細胞におけるＭＴＰ（ミクロソームのトリグリセリド運搬タンパク質）の抑制に関与しているようであり、これがＶＬＤＬおよびキロミクロン生産のそれぞれ低下をもたらす。これは高脂血症への新規な、そして革新的アプローチであり、そして肝臓のＶＬＤＬ生産およびキロミクロンの腸生産の低下を介して、ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドを低下させることが期待される。
【００５３】
多数の遺伝性および後天性疾病が高脂血症をもたらすことができる。それらは１次および２次高脂血症状態に分類できる。２次高脂血症のもっとも共通する原因は、真性糖尿病、アルコール濫用、薬物、甲状腺機能不全、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁分泌停止および貪食である。１次高脂血症は、通常の高コレステロール血症、家族性合併高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント高脂血症、キロミクロン血症症候群および家族性高トリグリセリド血症である。また、本化合物は、肥満症またはアテローム性硬化症、特に冠状アテローム性硬化症を、そしてより一般的には、アテローム性硬化症に関係する疾患、例えば虚血性心臓病、末梢血管病、脳血管病を罹患している患者を予防または治療するために使用されてもよい。本化合物は、アテローム性硬化症の退化を惹起し、そしてアテローム性硬化症の臨床結果、特に罹患率および死亡率を抑制することである。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の利用にかんがみて、本発明は、また、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）もしくは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の過剰によって惹起される疾患、そして特に該ＶＬＤＬおよびＬＤＬと会合しているコレステロールによって惹起される疾患を罹患しているヒトを含む温血動物（一般にここでは患者と呼ぶ）の治療方法を提供することが続く。結果的に、治療方法は、例えば、高脂血症、肥満症、アテローム性硬化症またはＩＩ型糖尿病のような症状を罹患している患者を救済するために提供される。
【００５５】
腸によって合成される、ａｐｏＢ−４８は、キロミクロンの集合のために必要であり、したがって食物脂肪の腸吸収において必須の役割を有している。本発明は、消化管壁のレベルにおいて選択的なＭＴＰインヒビターとして作用するビフェニルカルボキサミド化合物を提供する。
さらに本発明は、少なくとも１種の製薬的に許容しうるキャリヤーおよび式（Ｉ）を有するビフェニルカルボキサミド化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬組成物を提供する。
【００５６】
本発明の製薬組成物を製造するために、有効成分としての、塩基もしくは付加塩型における特定の化合物の有効量が、少なくとも１種の製薬的に許容しうるキャリアーとの直接混合物において組み合わされるが、このキャリアーは、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な種々の剤形をとることができる。これらの製薬組成物は、好ましくは経口投与、肛門投与、経皮投与または非経口的注射のために適している単位用量剤形において望ましくは存在する。
【００５７】
例えば、経口投薬形態の組成物を製造するには、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤のような経口液状製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール等のような通常の液状製薬キャリヤー：あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形製薬キャリアーが使用できる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセル剤が、もっとも有利な経口用量単位形態を代表していて、この場合、固形製薬キャリアーが使用されることは明らかである。非経口注射組成物では、他の成分が、有効成分の溶解度を改良するために含まれてもよいけれども、製薬キャリアーは、主として滅菌水を含むであろう。注射用液剤は、例えば、生理食塩水溶液、グルコース溶液もしくは両者の混合液を含有する製薬キャリアーを使用することによって製造されてもよい。また、注射用懸濁剤は、適当な液状キャリアー、懸濁化剤等を使用することによって製造されてもよい。経皮投与に適する組成物では、製薬キャリアーは、場合によっては、皮膚に対して有意な悪影響を惹起しない少量の適当な添加物と組み合わされて、場合によっては、浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を含有してもよい。該添加物は、皮膚への有効成分の投与を容易にするために選択され、そして／または所望の組成物を製造するのに役立つであろう。これらの局所組成物は、種々の方法、例えば経皮パッチとして、スポット・オン剤または軟膏剤として投与されてもよい。対応する塩基型以上のそれらの高い水溶性により、式（Ｉ）の化合物の付加塩は、水性組成物の製造において明らかに一層適している。
【００５８】
投与の簡易性および用量の均一性のために、用量単位形態において本発明の製薬組成物を製剤化することは特に得策である。本明細書において使用される「用量単位形態」は、ここでは１回の用量として適当な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な製薬キャリアーと一緒になって所望の治療効果を生むように計算された有効成分の予め決定された量を含有している。そのような用量単位形態の例は、錠剤（刻み目をつけたり、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末包装剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、ティースプーン量剤、テーブルスプーン量剤など、およびそれらの分けられた集合物である。
【００５９】
経口投与では、本発明の製薬組成物は、固形用量形態、例えば、錠剤（のみ込める剤形および噛める剤形の両方）、カプセル剤もしくはゲルキャップ剤（ｇｅｌｃａｐｓ）等の形態をとってもよく、これらは、製薬的に許容しうる添加物およびキャリヤー、例えば結合剤（例えば予めゲル化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、賦形剤（例えば乳糖、微結晶セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばポテト澱粉、ナトリウム澱粉グリコレートなど）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）および類するものを用いる慣用の手段によって製造される。また、そのような錠剤は、当該技術分野において周知の方法によってコーティングされてもよい。
【００６０】
経口投与のための液状製剤は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとってもよく、あるいは、それらは、使用前に水および／またはその他の適当な液状キャリヤーとの混合のための乾燥生成物として製剤化されてもよい。そのような液状製剤は、場合によっては、他の製薬的に許容しうる添加物、例えば、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくは水素化食用油脂）、乳化剤（例えばレシチンもしくはアラビアゴム）、非水性キャリヤー（例えばアーモンド油、油性エステルもしくはエチルアルコール）、甘味剤、着香剤、マスキング剤および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて慣用の手段によって製造されてもよい。
【００６１】
本発明の製薬組成物において有用な製薬的に許容しうる甘味剤は、好ましくは、少なくとも１種の強い甘味剤、例えば、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシド スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）または、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合によってはかさ張る甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルもしくは蜂蜜を含む。強い甘味剤は、便利には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合には、該濃度は、最終製剤の約０．０４％〜０．１％（重量／容量）の範囲であってもよい。かさ張る甘味剤は、効果的には、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／容量）の範囲の比較的高濃度で使用することができる。
【００６２】
低用量製剤において苦み成分を遮蔽できる製薬的に許容しうる着香剤は、好ましくは、果実フレーバー、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリもしくはストロベリーフレーバーである。２種の着香剤の組み合わせ物は、非常に良好な結果をもたらすであろう。高用量製剤では、例えば、Ｃａｒａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ、Ｍｉｎｔ Ｃｏｏｌ、Ｆａｎｔａｓｙおよび類似のフレーバーのように、製薬的に許容しうる強い着香剤が必要とされるであろう。各着香剤は、最終組成物において、約０．０５％〜１％（重量／容量）の濃度範囲で存在してもよい。該強い着香剤の組み合わせ物は有利に使用される。好ましくは、製剤の環境下で、味および／または色のいかなる変化もしくは損失を受けない着香剤が使用される。
【００６３】
本発明のビフェニルカルボキサミド化合物は、注射、便利には静脈内、筋肉内もしくは皮下注射による、例えば大量（ｂｏｌｕｓ）注射もしくは連続静脈内注入による非経口投与のために製剤化されてもよい。注射用製剤は、添加された保存剤を含み、単位用量形態において、例えばアンプルもしくは多用量容器において存在してもよい。それらは、油性もしくは水性溶媒における懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとってもよく、そして製剤化剤、例えば等張化剤、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有してもよい。あるいはまた、有効成分は、使用前に適当な溶媒、例えば無菌の発熱物質不含水と混合するための粉末形態において存在してもよい。また、本発明のビフェニルカルボキサミド化合物は、例えばココアバターおよび／または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤もしくは滞留浣腸剤のような肛門内組成物において製剤化されてもよい。
【００６４】
本発明のビフェニルカルボキサミド化合物は、他の薬剤との併用において使用されてもよく、特に本発明の製薬組成物は、さらに、少なくとも１種の付加的な脂質低下剤を含有してもよく、かくして、いわゆる組み合わせ脂質低下療法をもたらす。該付加的な脂質低下剤は、例えば、高脂血症の管理のために慣例的に使用される既知薬物、例えば本発明の背景において既に述べられたような胆汁酸除去樹脂、フィブリン酸誘導体もしくはニコチン酸であってもよい。また、適当な付加的な脂質低下剤は、他のコレステロール生合成インヒビターおよびコレステロール吸収インヒビター、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよびＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現インヒビター、ＣＥＴＰインヒビター、ＡＣＡＴインヒビター、スクワレンシンテターゼインヒビターおよび類するものを含む。
【００６５】
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが本発明の併用療法態様における第２の化合物として使用されてもよい。本明細書で使用される用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」は、別に述べられなければ、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒されるような、ヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準アッセイ、すなわちＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（１９８１）７１：４５５−５０９にしたがって当業者によって容易に決定することができる。代表的な化合物は、例えば、米国特許第４，２３１，９３８号（ロバスチンを含む）、米国特許第４，４４４，７８４号（シンバスタチンを含む）、米国特許第４，７３９，０７３号（フルバスタチンを含む）、米国特許第４，３４６，２２７号（パラバスタチンを含む）、欧州特許出願公開第４９１，２２６号（リバスタチンを含む）および米国特許第４，６４７，５７６号（アトルバスタチンを含む）において記述されている。
【００６６】
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビターが、本発明の併用療法態様における第２の化合物として使用されてもよい。本明細書で使用される用語「ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター」は、別に述べられなければ、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼによって触媒される、アセチル−補酵素Ａおよびアセトアセチル−補酵素Ａからヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準アッセイ、すなわちＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（１９８５）１１０：１９−２６にしたがって当業者によって容易に決定することができる。代表的な化合物は、例えば、β−ラクタム誘導体に関する米国特許第５，１２０，７２９号、スピロ−ラクトン誘導体に関する米国特許第５，０６４，８５６号およびオキセタン化合物に関する米国特許第４，８４７，２７１号において記述されている。
【００６７】
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現インヒビターが、本発明の併用療法態様における第２の化合物として使用されてもよい。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写をブロックするＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写インヒビター、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードしているｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を阻止する翻訳インヒビターであってもよい。そのようなインヒビターは、転写もしくは翻訳に直接影響を与えてもよく、またはコレステロール生合成カスケードにおける１種以上の酵素によって、上記特質を有する化合物に生物変換されてもよく、または上記活性を有する代謝物の蓄積をもたらしてもいずれでもよい。そのような調節は、標準アッセイ、すなわちＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（１９８５）１１０：９−１９にしたがって当業者によって容易に決定することができる。代表的な化合物は、例えば、米国特許第５，０４１，４３２号およびＥ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ，Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．（１９９３）３２：３５７−４１６において記述されている。
【００６８】
いかなるＣＥＴＰインヒビターが、本発明の併用療法態様における第２の化合物として使用されてもよい。本明細書で使用される用語「ＣＥＴＰインヒビター」は、別に述べられなければ、コレステリルエステル運搬タンパク質（ＣＥＴＰ）に媒介されるＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの種々のコレステリルエステルおよびトリグリセリドの輸送を阻害する化合物を指す。代表的な化合物は、例えば、米国特許第５，５１２，５４８号、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９９６）４９（８）：８１５−８１６およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）６：１９５１−１９５４において記述されている。
【００６９】
いかなるＡＣＡＴインヒビターが、本発明の併用療法態様における第２の化合物として使用されてもよい。本明細書で使用される用語「ＡＣＡＴインヒビター」は、別に述べられなければ、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食物コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。そのようなインヒビターは、標準アッセイ、すなわちＨｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８３）２４：１１２７の方法にしたがって当業者によって容易に決定することができる。代表的な化合物は、例えば、米国特許第５，５１０，３７９号、ＷＯ９６／２６９４８およびＷＯ９６／１０５５９において記述されている。
【００７０】
いかなるスクワレンシンテターゼインヒビターが、本発明の併用療法態様における第２の化合物として使用されてもよい。本明細書で使用される用語「スクワレンシンテターゼインヒビター」は、別に述べられなければ、酵素スクワレンシンテターゼによって触媒される、スクワレンを形成するための２分子のファルネシルピロリン酸の縮合を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準方法、すなわちＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（１９８５）１１０：３５９−３７３にしたがって当業者によって容易に決定することができる。代表的な化合物は、例えば、欧州特許出願公開第５６７，０２６号、欧州特許出願公開第６４５，３７８号および欧州特許出願公開第６４５，３７７号において記述されている。
【００７１】
高脂血症の治療において習熟した者は、先に提示された試験結果から、本発明のビフェニルカルボキサミド化合物の治療上の有効量を容易に決定できるであろう。一般には、治療上有効な用量は、治療される患者について約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。治療上有効な用量を、１日を通じて適当な間隔で２回以上のサブ用量の形態において投与するのが適当であるかも知れない。該サブ用量は、例えば、１単位用量剤形当たり有効成分約０．１ｍｇ〜約３５０ｍｇ、より特別には、約１ｍｇ〜約２００ｍｇを各々が含んでいる単位用量剤形として製剤化されてもよい。
【００７２】
正確な用量および投与頻度は、当業者には周知のとおり、使用される式（Ｉ）の特定のビフェニルカルボキサミド化合物、治療されている特定の症状、治療されている症状の重篤度、特定の患者の年齢、体重および一般的な身体状況ならびに患者が採られている他の薬物適用に依存する。さらにまた、該有効な１日量は、治療される患者の応答に応じて、そして／または本発明のビフェニルカルボキサミド化合物を処方する医者の評価に応じて増減されてもよい。したがって、前述の有効な１日量の範囲は単なるガイドラインにすぎない。
【００７３】
実験の部
これ以後に記述される操作において、次の略語が使用された：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを表し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを意味し；「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンを意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ＴＩＳ」はトリイソプロピルシランを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味し；「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し；そして「ＴＭＳＯＴｆ」はトリメチルシリルトリフレートを意味する。
【００７４】
Ａ．中間体の合成
コンビナトリアルアプローチのために、多くの中間体樹脂が市販の樹脂から出発して調製された：
【００７５】
【化１７】

【００７６】
実施例Ａ．１
ＤＣＭ（４００ｍｌ）中、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０２６１市販樹脂（２５．１ｇ）、４−ブロモアニリン（２４ｇ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４１ｍｌ）の混合液を室温で１時間静かに撹拌した。ホウ水素化トリアセトキシナトリウム（３０ｇ）を添加し、そして反応混合液を室温で一夜撹拌した。メタノール（５０ｍｌ）を添加し、そして混合液を１時間撹拌し、次いで濾過し、ＤＣＭで１回、メタノールで１回、次にＤＣＭ（２００ｍｌ）＋ＤＩＰＥＡ（２０ｍｌ）で１回洗浄し、最初にＤＣＭで３回続いてメタノールで第２回の洗浄をし、次いで乾燥して、スキーム２において樹脂（１）と同定した樹脂２９．２８ｇを生成し、これを次の反応段階においてさらなる精製なしに使用する。
【００７７】
実施例Ａ．２
２−フェニル安息香酸（８．３ｇ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解した。塩化チオニルを添加した。ＤＭＦ（１０滴）を添加し、そして混合液を撹拌し、１時間還流した。溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（３回５０ｍｌ）を残渣に添加し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中、実施例Ａ．１の樹脂（１）（１４．６４ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２４ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（これ以降ＤＭＡＰを指す）（０．５ｇ）の混合液に添加した。反応混合液を室温で一夜振盪し、次いで濾過し、そしてフィルター残渣を１００ｍｌＤＭＦ＋２０ｍｌＤＩＰＥＡで、次にメタノール、水、ＤＣＭ、メタノールで洗浄し、そして乾燥して、スキーム２において樹脂（２−ａ）と同定した樹脂１５．７３ｇを生成した。
【００７８】
実施例Ａ．３
４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸（１４．６４ｇ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解した。ＤＭＦ（１ｍｌ）を添加した。塩化チオニル（１０ｇ）を添加し、そして混合液を撹拌し、１時間還流した。溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（２回５０ｍｌ）を添加し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中、実施例Ａ．１の樹脂（１）（１４．６４ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２４ｍｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ）の混合液に添加した。反応混合液を室温で４時間振盪し、次いで濾過し、そしてフィルター残渣を１００ｍｌＤＭＦ＋２０ｍｌＤＩＰＥＡで洗浄し、次にＤＣＭで最初に３回、続いてメタノールで第２回に洗浄し、そして最後に乾燥した。この反応生成物を最初の半量の４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸、塩化チオニル、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＡＰともう１回反応させた。反応混合液を室温で一夜振盪し、次いで濾過し、そしてフィルター残渣をＤＭＦ＋２０ｍｌＤＩＰＥＡと、次にメタノール、水、ＤＣＭ、メタノール、ＤＣＭ＋メタノールと振盪し、次いで乾燥して、スキーム２において樹脂（２−ｂ）と同定した樹脂１７．４８ｇを生成した。
【００７９】
実施例Ａ．４
ａ）ＤＣＭ（５０ｍｌ）中４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド溶液（０．０１９ｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）中１−アミノ−４−ヨード−ベンゼン（０．０１７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍｏｌ）の混合液に５℃において徐々に添加した。混合液を室温で１時間撹拌し、次いで１ＮＨＣｌ、次に１０％Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄した。有機層を分離し、乾燥、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから晶出させた。沈殿を濾取し、そして乾燥して、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体１；ｍｐ．１４７℃）６．１ｇを生成した。
【００８０】
ｂ）中間体（１）（０．０１２ｍｏｌ）、Ｎ−アリル−フタルイミド（０．０１２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２４ｍｏｌ）の混合液をボンバー中で１００℃で１２時間撹拌し、次いでＤＣＭに溶解し、そして１０％Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄した。有機層を分離し、乾燥、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＡＣＮから晶出させた。沈殿を濾取し、そして乾燥して、Ｎ−［４−［（１Ｅ）−３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−プロペニル］フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体２；ｍｐ．１９０℃）３．２ｇを生成した。
【００８１】
ｃ）エタノール（３０ｍｌ）中、中間体（２）（０．００５ｍｏｌ）およびヒドラジン水溶液（０．００５ｍｏｌ）の混合液を撹拌し、そして２時間還流した。沈殿を濾過し、そしてエタノールで洗浄した。水を添加した。懸濁液をＮａＯＨで塩基性にしてセライト上で濾過した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そしてＫ₂ＣＯ₃、次いでＮａＣＬで洗浄した。有機層を分離し、乾燥、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＡＣＮから晶出させた。沈殿を濾取し、そして乾燥して、Ｎ−［４−［（１Ｅ）−３−アミノ−１−プロペニル］フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体３；ｍｐ．１９０℃）２．５ｇを生成した。
【００８２】
Ｂ．最終化合物の合成
実施例Ｂ．１
ＮＭＰ（１ｍｌ）中ＢＩＮＡＰ（０．０００１４ｍｏｌ）の懸濁液を、樹脂（２−ｂ）（０．０００１４ｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．００２５２ｍｏｌ）に添加した。ＮＭＰ（２ｍｌ）中１，２−ジアミノエタン（０．００２１ｍｏｌ）を添加し、そして混合液をアルゴン下で撹拌した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．００００２８ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を１０５℃で１９時間振盪した。混合液を冷却し、濾過し、そして残渣をＤＭＦ、水、ＤＭＦ（３ｘ）、水（３ｘ）、ＤＭＦ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）およびＮＭＰ（２ｘ）で洗浄した。ＮＭＰ（３ｍｌ）を添加した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（０．０００７ｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を室温で１８時間振盪した。反応混合液を濾過し、ＤＭＦおよび水で洗浄し、次いでＤＭＦ（３ｘ）、水（３ｘ）、ＤＭＦ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）およびＤＣＭ（３ｘ）で洗浄した。ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（４９：２：４９）の溶液（４ｍｌ）を添加し、そして混合液を室温で１時間振盪した。混合液を濾過し、そしてさらなるＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（４９：２：４９）（１．５ｍｌ）を添加した。混合液を１５分間振盪し、濾過し、ＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄し、次いで濾液を窒素下で吹き付け乾燥した。残渣を、Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ Ｓｔａｒ ＲＰ−１８でのＨＰＬＣ（２０ｇ，５μｍ；溶出液：（（Ｈ₂Ｏ中０．５％ＮＨ₄ＯＡｃ）／ＣＨ₃ＣＮ９０／１０）／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０．００分）０／５０／５０、（１６．００分）０／０／１００、（１８．１０−２０分）７５／２５／０）によって精製した。所望の画分を回収し、そして有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＮａ₂ＣＯ₃水溶液で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。抽出液をＥｘｔｒｅｌｕｔをとおして分離し、濾液を窒素下５０℃で吹き付け乾燥した。残渣をさらに乾燥（真空、５０℃）して、化合物１ ０．００６ｇを生成した。
次の表Ｆ−１においてＮｏ．２〜Ｎｏ．２９と同定された化合物は、同じ実験操作を使用し、そして１，２−ジアミノエタンを適当な反応性ジアミンによって置換して同様に製造された。
【００８３】
実施例Ｂ．２
ＮＭＰ（２ｍｌ）を樹脂（２−ａ）（０．０００１４ｍｏｌ）に添加した。ＢＩＮＡＰ（０．０００１４ｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．００２５２ｍｏｌ）を添加した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中１，２−ジアミノエタン（０．００２１ｍｏｌ）を添加し、そして混合液をアルゴン下で１時間振盪した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．００００２８ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を１０５℃で１８時間振盪した。混合液を冷却し、濾過し、そしてフィルター残渣をＤＭＦ−水５０−５０、ＤＭＦ（３ｘ）、水（３ｘ）、ＤＭＦ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）およびＮＭＰ（２ｘ）で洗浄した。ＮＭＰ（３ｍｌ）を添加した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（０．０００７ｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（０．３００ｍｌ）を添加し、そして混合液を室温で１８時間振盪した。混合液を濾過し、ＤＭＦおよび水で洗浄し、ＤＭＦ（３ｘ）、水（３ｘ）、ＤＭＦ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）で洗浄した。ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（４９：２：４９）（４ｍｌ）を添加し、そして混合液を室温で２時間振盪し、次いで濾過した。さらなるＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（４９：２：４９）（２ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を１５分間振盪し、次いで濾過した。フィルター残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄し、次いで濾液を窒素下で吹き付け乾燥した。残渣を、Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ Ｓｔａｒ ＲＰ−１８でのＨＰＬＣ（２０ｇ，５μｍ；溶出液：（（Ｈ₂Ｏ中０．５％ＮＨ₄ＯＡｃ）／ＣＨ₃ＣＮ９０／１０）／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０．００分）０／５０／５０、（１６．００分）０／０／１００、（１８．１０−２０分）７５／２５／０）によって精製した。所望の画分を回収し、そして有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＮａ₂ＣＯ₃水溶液で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。抽出液を分離し、そして濾液を窒素下５０℃で吹き付け乾燥した。残渣をさらに乾燥（真空、５０℃）して、化合物３０ ０．００７ｇを生成した。
次の表Ｆ−１においてＮｏ．３１〜Ｎｏ．５８と同定された化合物は、同じ実験操作を使用し、そして１，２−ジアミノエタンを適当な反応性ジアミンによって置換して同様に製造された。
【００８４】
実施例Ｂ．３
ＮＭＰ（２ｍｌ）を樹脂（２−ａ）（０．０００１４ｍｏｌ）に添加した。ＢＩＮＡＰ（０．０００１４ｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．００２５２ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（０．００２１ｍｏｌ）を添加し、そして混合液を窒素下で１時間振盪した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．００００２８ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を１０５℃で１８時間振盪した。混合液を冷却し、濾過し、そしてフィルター残渣をＤＭＦ−水５０−５０、ＤＭＦ（３ｘ）、水（３ｘ）、ＤＭＦ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）およびＤＣＭ（３ｘ）で洗浄した。ＤＣＭ（３ｍｌ）中ＴＭＳＯＴｆ（１Ｍ）および２，６−ルチジン（１．５Ｍ）を添加し、そして混合液を室温で２時間振盪した。混合液を濾過し、ＤＣＭ（３ｘ）で洗浄し、そしてメタノール（４ｍｌ）を添加した。混合液を室温で１時間振盪し、濾過し、そしてフィルター残渣をＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）およびＮＭＰで１回洗浄した。ＮＭＰ（３ｍｌ）を添加した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（０．０００７ｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を室温で２０時間振盪した。反応混合液を濾過し、ＤＭＦで３回、水で３ｘ、３ｘＤＭＦ、３ｘＣＨ₃ＯＨ、３ｘＤＣＭ、３ｘＣＨ₃ＯＨおよび３ｘＤＣＭで洗浄した。ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（４９：２：４９）（４ｍｌ）を添加し、そして混合液を室温で１時間振盪し、次いで濾過した。さらなるＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（４９：２：４９）（２ｍｌ）を添加し、そして混合液を３０分間振盪し、次いで濾過し、そしてＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄した。濾液を窒素下５０℃で吹き付け乾燥した。残渣を、Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ Ｓｔａｒ ＲＰ−１８でのＨＰＬＣ（２０ｇ，５μｍ；溶出液：（（Ｈ₂Ｏ中０．５％ＮＨ₄ＯＡｃ）／ＣＨ₃ＣＮ９０／１０）／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０．００分）０／５０／５０、（１６．００分）０／０／１００、（１８．１０−２０分）７５／２５／０）によって精製した。所望の画分を回収し、そして有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＮａ₂ＣＯ₃水溶液で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。抽出液を分離し、そして濾液を窒素下５０℃で吹き付け乾燥した。残渣をさらに乾燥（真空、５５℃）して、化合物５９ ０．００７ｇを生成した。
次の表Ｆ−１においてＮｏ．６０〜Ｎｏ．９６と同定された化合物は、同じ実験操作を使用し、そして４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを適当な反応性アミンによって置換して同様に製造された。
【００８５】
実施例Ｂ．４
樹脂（２−ｂ）（０．０００１４ｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）で洗浄した。ＢＩＮＡＰ（０．０００１４ｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．００２５２ｍｏｌ）を添加した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（０．００２１ｍｏｌ）を添加した。ＮＭＰ（３ｍｌ）を添加し、そして混合液をアルゴン下で１時間振盪した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．００００２８ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を１０５℃で１８時間振盪した。混合液を冷却し、濾過し、そしてフィルター残渣をＤＭＦ、ＤＭＦ−水５０−５０、ＤＭＦ（３ｘ）、水（３ｘ）、ＤＭＦ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）およびＤＣＭ（３ｘ）で洗浄した。ＤＣＭ（３ｍｌ）中ＴＭＳＯＴｆ（１Ｍ）および２，６−ルチジン（１．５Ｍ）を添加し、そして混合液を室温で２時間振盪した。混合液を濾過し、ＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）で、次いでＮＭＰ（２ｘ）で洗浄した。ＮＭＰ（３ｍｌ）を添加した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（０．１６０ｇ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ）を添加した。反応混合液を室温で２０時間振盪し、濾過し、ＤＭＦで、次いでＤＭＦ−水５０−５０、次にＤＭＦ（３ｘ）、水（３ｘ）、ＤＭＦ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）、ＣＨ₃ＯＨ（３ｘ）およびＤＣＭ（３ｘ）で洗浄した。ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（４９：２：４９）（４ｍｌ）を添加し、そして混合液を１時間振盪し、次いで濾過した。さらなるＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（４９：２：４９）（２ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を３０分間振盪し、次いで濾過した。濾液を窒素下５０℃で吹き付け乾燥した。残渣を、Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ Ｓｔａｒ ＲＰ−１８でのＨＰＬＣ（２０ｇ，５μｍ；溶出液：（（Ｈ₂Ｏ中０．５％ＮＨ₄ＯＡｃ）／ＣＨ₃ＣＮ９０／１０）／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０．００分）０／５０／５０、（１６．００分）０／０／１００、（１８．１０−２０分）７５／２５／０）によって精製した。所望の画分を回収し、そして有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＮａ₂ＣＯ₃水溶液で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。抽出液を分離し、そして濾液を窒素下５０℃で吹き付け乾燥した。残渣をさらに乾燥（真空、５０℃）して、化合物９７ ０．０３１ｇを生成した。
次の表Ｆ−１においてＮｏ．９８〜Ｎｏ．１３６と同定された化合物は、同じ実験操作を使用し、そして４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを適当な反応性アミンによって置換して同様に製造された。
【００８６】
実施例Ｂ．５
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、中間体（３）（０．００６ｍｏｌ）、２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（０．０１１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．００１ｍｏｌ）の混合液を室温で８時間撹拌した。水を添加した。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８．５／１．５）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させて、化合物（１３７），ｍｐ．１４２℃を得た。
【００８７】
表Ｆ−１は、上記実施例の１つにしたがって製造された化合物を列挙している。次の略語が表において使用されている：．Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂はトリフルオロ酢酸塩を指す。
【００８８】
【表１】

【００８９】
【表２】

【００９０】
【表３】

【００９１】
【表４】

【００９２】
【表５】

【００９３】
【表６】

【００９４】
【表７】

【００９５】
【表８】

【００９６】
【表９】

【００９７】
【表１０】

【００９８】
【表１１】

【００９９】
【表１２】

【０１００】
【表１３】

【０１０１】
【表１４】

【０１０２】
【表１５】

【０１０３】
【表１６】

【０１０４】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．ＡｐｏＢの分泌の定量化
ＨｅｐＧ２細胞を、１０％胎児ウシ血清を含有するＭＥＭ Ｒｅｇａ３において２４穴プレートで培養した。７０％集密において、培地を交換し、そして試験化合物まてゃキャリヤー（ＤＭＳＯ，０．４％最終濃度）を添加した。培養２４時間後、培地をＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移し、そして遠心によって澄明にした。いずれかのａｐｏＢに対するヒツジ抗体を上澄液に添加し、そして混合液を８℃で２４時間維持した。次いで、ウサギ抗ヒツジ抗体を添加し、そして免疫複合体を８℃で２４時間放置して沈降させた。免疫沈降物を１３２０ｇで２５分間の遠心によってペレットにして、４０ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄，１００ｍＭＮａＦ，０．２ｍＭＤＴＴ，５ｍＭＥＤＴＡ，５ｍＭＥＧＴＡ，１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，０．５％デオキシコール酸ナトリウム（ＤＯＣ），０．１％ＳＤＳ，０．２μＭロイペプチンおよび０．２μＭＰＭＳＦを含有するバッファーにより２回洗浄した。ペレットの放射能を液体シンチレーションカウンターによって定量した。
得られるＩＣ₅₀値を表Ｃ．１に列挙する。
【０１０５】
【表１７】

【０１０６】
Ｃ．２．ＭＴＰアッセイ
ＭＴＰ活性は、Ｊ．Ｒ．Ｗｅｔｔｅｒａｕ ａｎｄ Ｄ．Ｂ．Ｚｉｌｖｅｒｓｍｉｔ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ，３８，２０５−２２２（１９８５）によって記述されたものと類似のアッセイを用いて測定した。ドナーおよびアクセプター小胞を調製するために、クロロホルム中の適当な脂質をガラス試験管中に入れ、そしてＮ₂気流下で乾燥した。１５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．５，１ｍＭＥＤＴＡ，４０ｍＭＮａＣｌ，０．０２％ＮａＮ₃を含有するバッファー（アッセイバッファー）を乾燥脂質に添加した。混合液を簡単に撹拌し、そして次に脂質を氷上で２０分間放置して水和させた。次いで小胞を最大１５分間室温でのバスソニケーション（Ｂｒａｎｓｏｎ２２００）によって調製した。ブチル化ヒドロキシトルエンを濃度０．１％において全小胞調製物中に含ませた。脂質転移アッセイ混合液は、１．５ｍｌミクロ遠心チューブにおける総容量６７５μｌ中にドナー小胞（４０ｎｍｏｌホスファチジルコリン，７．５ｍＭ％カルジオリピンおよび０．２５ｍｏｌ％グリセロールトリ［１−¹⁴Ｃ］−オレエート）、アクセプター小胞（２４０ｎｍｏｌホスファチジルコリン）および５ｍｇＢＳＡを含有した。ＤＭＳＯ（０．１３％最終濃度）に溶解した試験化合物を添加した。３７℃で５分間プレインキュベーション後、反応を１００μｌ透析バッファー中ＭＴＰの添加によって開始した。１５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．５，１ｍＭＥＤＴＡ，０．０２％ＮａＮ₃において予め平衡化した４００μｌＤＥＡＥ−５２セルロースの添加（１：１ｖｏｌ／ｖｏｌ）によって反応を停止した。混合液を４分間撹拌し、そしてＥｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心において最高速度で２分間（４℃）遠心してＤＥＡＥ−５２結合ドナー小胞を沈降させた。アクセプターリポソームを含有する上澄液の一部分をカウントし、そして「¹⁴Ｃ］カウントを使用してドナーからアクセプター小胞へのトリグリセリド転移パーセントを算出した。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）
   

   

   の化合物、そのＮ−オキシド、製薬的に許容しうる酸付加塩および立体化学的異性型
   ｛式中、
   ｐ¹，ｐ²およびｐ³は、各々独立して整数１〜３であり；
   各Ｒ¹は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシもしくはポリハロＣ_1-6アルキルから選ばれ；
   各Ｒ²は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキルもしくはハロから選ばれ；
   Ｒ³は、Ｃ_1-4アルキルの水素であり；
   各Ｒ⁴は、独立して、水素から選ばれ；
   Ｚは、式
   

   

   または
   

   

   ［式中、ｎは整数２〜４であり、そして基（ａ−１）における−（ＣＨ₂）_n−部分は、場合によってはＣ_1-4アルキル１もしくは２個により置換されていてもよく；
   ｍおよびｍ'は、整数１〜３であり；
   Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはフェニルから選ばれ；
   Ｘ¹およびＸ²は、各々独立して、ＣＨ、Ｎから選ばれ、そして基（ａ−１）において少なくとも１個のＸ¹もしくはＸ²はＮである］
   の基であり；
   Ａは、フェニル基１個により置換されているＣ_1-6アルカンジイルを表し；そして
   Ｂは、Ｃ_1-4アルキルオキシもしくはＣ_1-10アルキルアミノを表す｝。
2. Ｒ¹が水素もしくはトリフルオロメチルであり；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素であり；そしてＺが式（ａ−１）［式中、Ｘ¹およびＸ²が各々窒素であり、ｎが整数２であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶が各々独立して水素もしくはメチルである］の二価の基である、請求項１において請求される化合物。
3. Ｒ¹が水素もしくはトリフルオロメチルであり；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素であり；そしてＺが式（ａ−２）もしくは（ａ−３）［式中、Ｘ¹が窒素であり、ｍおよびｍ'が整数１であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶が各々独立して水素もしくはメチルである］の二価の基である、請求項１において請求される化合物。
4. Ｒ¹が水素もしくはトリフルオロメチルであり；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素であり；そしてＺが式（ａ−２）もしくは（ａ−３）［式中、Ｘ¹が窒素であり、ｍが整数２であり、ｍ'が整数１であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶が各々独立して水素もしくはメチルである］の二価の基である、請求項１において請求される化合物。
5. Ｒ¹が水素もしくはトリフルオロメチルであり；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素であり；そしてＺが式（ａ−４）［式中、ｍが整数２であり、ｍ'が整数１であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶が各々独立して水素もしくはメチルである］の二価の基である、請求項１において請求される化合物。
6. Ａがフェニルにより置換されているＣ_1-6アルカンジイルであり、そしてＢがＣ_1-4アルキルオキシもしくはＣ_1-10アルキルアミノである、請求項１〜５のいずれかにおいて請求される化合物。
7. 製薬的に許容しうるキャリヤーおよび請求項１〜６のいずれかにおいて請求される化合物の治療的に活性な量を含んでなる製薬学的組成物。
8. 請求項１〜６のいずれかにおいて請求される化合物の治療的に活性な量が、製薬学的に許容しうるキャリヤーと直接に混合される、請求項７において請求される製薬学的組成物の製造方法。
9. 医薬として使用するための請求項１〜６のいずれかにおいて請求される化合物。
10. 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ａ）式（ＩＩ）
    

    

    ［式中、Ｂ，Ａ，Ｚ，Ｒ⁴およびｐ³は請求項１において定義されたとおりである］の中間体が、式（ＩＩＩ）
    

    

    ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，ｐ¹およびｐ²は式（Ｉ）において定義されたとおりであり、そしてＹ¹は水素およびハロから選ばれる］
    をもつビフェニルカルボン酸またはハロゲン化物と、少なくとも１種の反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては適当な塩基の存在下で反応される、
    ｂ）式（ＩＶ）
    

    

    ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ａ，Ｚ，ｐ¹，ｐ²およびｐ₃は請求項１において定義されたとおりであり、そしてＹ²はハロおよびヒドロキシから選ばれる］
    をもつ中間体が、式Ｂ−Ｈ［式中、ＢはＮＲ⁷Ｒ⁸もしくはＯＲ⁹であり、そしてＲ⁷，Ｒ⁸およびＲ⁹は請求項１において定義されたとおりである］の中間体（Ｖ）と、少なくとも１種の反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては少なくとも１種の適当なカップリング剤および／または適当な塩基の存在下で反応される
    ；ｃ）式（ＶＩ）
    

    

    ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，ｐ¹，ｐ²およびｐ₃は請求項１において定義されたとおりであり、そしてＹ³はハロ、Ｂ（ＯＨ）₂、アルキルボロネートおよびその環状類似体から選ばれる］
    の中間体が、式（ＶＩＩ）
    

    

    ［式中、Ｂ，ＡおよびＺは請求項１において定義されたとおりである］
    をもつ反応物と、少なくとも１種の反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては少なくとも１種の遷移金属カップリング剤および／または少なくとも１種の適当な配位子の存在下で反応される；
    ｄ）または、式（Ｉ）の化合物が技術上既知の反応にしたがって互いに転化されるか；または所望ならば、式（Ｉ）の化合物が酸付加塩に転化されるか、または反対に、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩がアルカリにより遊離塩基型に転化され；
    そして所望ならば、その立体化学的異性型を製造する、方法。