MXPA05006679A - Inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomales. - Google Patents

Inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomales.

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Abstract

La presente invencion proporciona inhibidores de la secreccion de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomales (MTP) y/o apolipoproteina B (Apo B) que tienen la Formula (1) que son utiles para el tratamiento de la obesidad y de enfermedades relacionadas, asi como para la prevencion y tratamiento de aterosclerosis y sus secuelas quimicas para reducir los lipidos en suero y en la prevencion y tratamiento de enfermedades relacionadas; La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la presente invencion y a metodos para tratar la obesidad, aterosclerosis y enfermedades y/o afecciones relacionadas con los compuestos de la presente invencion, solos o en combinacion con otros agentes farmaceuticos, incluyendo agentes reductores de lipidos. (ver formula (I)).

Description

INHIBIDORES DE LA PROTEfNA DE TRANSFERENCIA DE TRIGLICÉRIDOS ICROSO ALES CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a inhibidores de la secrección de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP) y/o apolipoproteína B (Apo B) que son útiles para el tratamiento de la obesidad y de enfermedades relacionadas, así como para la prevención y tratamiento de aterosclerosis y sus secuelas químicas, para reducir los lípidos en suero y en la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a métodos para tratar la obesidad, aterosclerosis y enfermedades y/o afecciones asociadas con dichos compuestos, solos o en combinación con otros medicamentos, incluyendo agentes reductores de lípidos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La proteína de transferencia de triglicéridos microsomales cataliza el transporte de triglicéridos, colesteril éster y fosfolípidos y se ha implicado como un supuesto mediador en el montaje de lipoproteínas que contienen Apo B, biomoléculas que contribuyen a la formación de lesiones ateroscleróticas. Específicamente, la distribución subcelular (lumen de la fracción microsomal) y tisular (hígado e intestino) de la MTP ha conducido a la especulación de que juega un papel en el montaje de lipoproteínas plasmáticas, ya que éstas son los sitios de montaje de las lipoproteínas plasmáticas. La capacidad de la MTP de catalizar el transporte de triglicéridos entre membranas es coherente con esta especulación y sugiere que la MTP puede catalizar el transporte de triglicéridos desde su sitio de síntesis en la membrana del retículo endoplásmico a partículas de lipoproteína nacientes dentro del lumen del retículo endoplásmico. Por consiguiente, los compuestos que inhiben la MTP y/o que inhiben de otra manera la secreccion de Apo B son útiles en el tratamiento de la aterosclerosis y otras afecciones relacionadas con la misma. Tales compuestos también son útiles en el tratamiento de otras enfermedades o afecciones en las que, por medio de la inhibición de la MTP y/o de la secreccion de Apo B, pueden reducirse los niveles de colesterol y triglicéridos en suero. Tales afecciones pueden incluir, por ejemplo, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, pancreatitis y obesidad; e hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hiperlipidemia asociadas con pancreatitis, obesidad y diabetes. Como discusión detallada, véase, por ejemplo, Wetterau et al., Science. 258, 999-1001 , (1992), Wetterau et al., Biochem Biophvs Acta. 875, 610-617 (1986), Publicaciones de Solicitudes de Patentes Europeas Nos. 0 584 446 A2, y 0 643 057 A1 , refiriéndose esta última a ciertos compuestos que tienen utilidad como inhibidores de MTP. Pueden encontrarse otros ejemplos de inhibidores de MTP, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos Números 5.712.279; 5.741.804; 5.968.950; 6.066.653; y 6.121.283; Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales PCT WO 96/40640, WO 97/43257, WO 98/27979, WO 99/33800 y WO 00/05201 ; y en los documentos EP 584.446 B y EP 643.057 A.
COMPENDIO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) tienen la estructura (I) en la que: R1 es un grupo de fórmula (IA) que tiene la estructura (IA) en la que h es de 0 a 3 (preferiblemente, h es 0), X es N o -C(R10)- (preferiblemente, X es CH), R a es fenilo, piridilo, fenil-Z-, o piridil-Z-, donde Z es -S(0)j-, -O-, -(CR1a'R1b')k, o" (0)m(CR1a'R1b')k(0)m(CR1a'R1b')k-, y los restos fenilo o piridilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes (preferiblemente, R a es fenilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente es un fluorometilfenilo, y donde el sustituyente (por ejemplo, F3C-) está preferiblemente en la posición para (por ejemplo, p-trifluorometilfenilo; donde R1a es fenil-Z- o piridil-Z- y Z es -(CR a'Rl ')k- o -(0)m(CR1a,R1b')k(0)m(CR1a'R1b')k-, Z preferiblemente contiene diez o menos átomos de carbono, más preferiblemente ocho o menos átomos de carbono, aún más preferiblemente seis o menos átomos de carbono), cada uno de R y R c es independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, azido, amino, hidroxi, alquilo (Ci-Ce), alcoxi (C2-C6), metoxi, alcoxi (Ct-C6) alquilo (C1-C6), -mono-, di- o tri- haloalquilo (C2-C6), perfluoroalquilo (C2-C ), trifluorometilo, trifluorometilalquilo (C1-C5), mono-, di- o tri- haloalcoxi (C2-C6), trifluorometilalcoxi (Ci-C5), alquiltio (Ci-C6), hidroxiaiquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C8)-(CR1a'R1b')k-, alquenilo (C2-C6), alquinilo (Ca-Ce), alquilamino (Ci-C6)-, dialquilamino (Ci-C6), aminoalquilo (Ci-C6), -(CR a'R1b")kNR1a'R1b", -C(0)NR1 'R1b", -NR1b C(0)R1b" , -NR b"OR1 " , -CH=NOR1b'", -NR b"C(0)OR1b'", -N 1b"S(0)J¦R1b,", -C(0)R b"', -C(S)R1b"', -C(0)OR1b"', -OC(0)R1b", -S02NR bR1b", -S(0)jR1 ", o -(CR1a'R1 ')kS(0)jR1b', donde cada uno de R1a' y R1b' es independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-C6), R1b es H, alquilo (Ci-Ce), cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R b'", -C(S)R1b", -(CR a'R1 ')nO(alquilo Ci-C6), -(CR1a'R1b')nS(alquilo Ci-C6), -(CR1a'R1 ')PC(0)R1b"', -(CR1a'R1b')nR1b" o -S02R b"; y cada uno de R1b" es independientemente H, alquilo (Ci-C6), ciclo-alquilo (C3-C8), trifluorometilo, trifluorometilalquilo (C-1-C5), donde los restos alquilo de los grupos R b" anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consiste en alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, amino, hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi, j es 0, 1 ó 2, cada k es independientemente un número entero de 0 a 6, cada m es independientemente 0 ó 1, n es un número entero de 1 a 6, y p es un número entero de 2 a 5 (preferiblemente R1b contiene diez o menos átomos de carbono, más preferiblemente ocho o menos átomos de carbono, aún más preferiblemente seis o menos átomos de carbono; R c, independientemente de R1b, también contiene preferiblemente diez o menos átomos de carbono, más preferiblemente ocho o menos átomos de carbono, aún más preferiblemente seis o menos átomos de carbono, por ejemplo, ningún átomo de carbono); R2 es H, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R1b°', -C^R1"'", -(CR1a'R1b')nO(alquiio Ci-C6), -(CR1a'R1b')nS(alquilo Ci-C6), -(CR1a'R1b')PR1b"' o -S02R1b"', o R2 tomado junto con R3 forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado que contiene un átomo de nitrógeno dentro del anillo (preferiblemente, R2 es H o alquilo (C1-C6); más preferiblemente, H o metilo; aún más preferiblemente, H); q es 0 o 1 (preferiblemente, q es 0); R3 es H, halo, alquilo (C1-C6), o mono-, di- o tri- haloalquilo (CrCe), o R3 tomado junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado que contiene un átomo de nitrógeno dentro del anillo (preferiblemente R3 es alquilo (C1-C6), más preferiblemente metilo); Y es N o C(R3) (preferiblemente, Y es C(CH3) cuando R3 es H y CH cuando R3 es distinto de H); R4 es H, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R1b", -C(S)R b'", -(CR1a'R b')nO(alquilo Ci-C6), -(CR1a,R1b')nS(alquilo Ci-C6), (CR1a'R1b')pC(0)R1b"', -(CR1a'R1b')pR1b'" o -S02R1b"', donde n, p, R1a', R1b' y R1b"' son como se han definido anteriormente (preferiblemente, R4 es H o alquilo (C1-C6); más preferiblemente, H o metilo; aún más preferiblemente, H); R5 es alquilo (C1-C6), un fenilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido (preferiblemente, R5 es fenilo); R6 es -NH-C(0)-RSa o -NH-C(0)-OR6a, donde R6aes hidrógeno, -(CR1a'R b,)nO(alquilo Ci-C6), -(CR1a'R b')nS(alquilo d- C6), -(CR a'R1b')pC(0)R1b'", -(alquil Ci-C6)S02-alquilo (CrC6), -alquil (Ci-C6)C02-alquilo (Ci-C6), -CH20-alquil (C2-C6)0-alquilo (C1- C6), -alquil (CrC6)N(R1a')CO-alquilo (CrC6), -alquil (C1-C6)N(R1a')CON(R1a,)(R1b'), -(CR a'R1 ')PR1b", o -(CH2)S-R6a', donde s es un número entero de 0 a 6 y R6a' es alquilamino (Ci-C6), dialquilamino (C-i-Ce), o un resto químico seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, heteroarilo y fenilo, donde dicho resto químico está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes (preferiblemente R6 es -NH-C(0)-R6a y R6a es preferiblemente), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato o hidrato del compuesto o de la sal. En una modalidad preferida de la presente invención, R está unido en la posición 2 del grupo de Fórmula (IA) para proporcionar un compuesto de fórmula (?? aue tiene la estructura (II) en la que R1a, R1b, h, X, R2, q, Y, R3, R4, R5, y R6 son como se han definido anteriormente; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato o hidrato del compuesto o de la sal. Preferiblemente, R1a está unido en la posición 3. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen: {4-[(2-acetilamino-2-fenil-acetilamino)-metil]-2-metil-fenil}-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; {2-metil-4-[(2-fenil-2-propionilamino-acetilamino)-metil]-fenil}-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; {4-[(2-butirilamino-2-fenil-acetilamino)-metil]-2-metil-fenil}-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-b¡fenil-2-carboxílico; (2-metil-4-{[2-fenil-2-(2,2,2-trlfluoro-acetilamino)-acetilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (2-metil-4-{[2-fenil-2-(2-m-tolil-acetilamlno)-acetilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-b¡fenil-2-carboxílico; {4-[(2-fenil-2-propionilamino-acetilamino)-metil]-fenil}-amida del ácido (S) 4Mrifluorometil-bifenil-2-carboxílico; {2-metil-4-[(2-pentanoilamino-2-fenil-acetilamino)-metil]-fenil}-amida del ácido (S) 4'-trifIuorometil-bifenil-2-carboxílico; {4-[(2-butirilamino-2-fenil-acetilamino}-metil]-2-cloro-fenil}-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxilico; [4-({2-[2-(3-cloro-fen¡I)-acetilamino]-2-fenil-acetilamino}-metil)-2-metil-fenil]-am¡da del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; [4-({2-[3-(4-metoxi-fenil)-propionilamino]-2-fenil-acetilamino}-metll)-2-metil-fenil]-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (2-cloro-4-{[2-fenil-2-(2,2,2-tr¡fluoro-acetilamino)-acetilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; {4-[(2-pentanoilamino-2-fenil-acetilamino)-metil]-fen¡l}-amida del ácido (S) 4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carboxílico; [4-({2-[2-(3-fluoro-fenil)-acetilamino]-2-fenil-acetilamino}-metil)-2-metil-fenil]-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; [4-({2-[2-(4-etoxi-fenil)-acetilamino]-2-fenil-acetilamino}-metil)-2-metil-fenil]-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (2-metil-4-{[2-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2-fenil-acetilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-b¡fenil-2-carboxílico; (4-{[2-(2-metoxi-acetilamino)-2-fenil-acetilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (2-metil-4-{[2-fenil-2-(4-fenil-butirilamino)- acetilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (4-{[2-(2-metoxi-acetilamino)-2-fenil-acetilamino]-metil}-2-metil-fenil)-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxilico; (2-cloro-4-{[2-(2-cloro-acetilamino)-2-fenil-acetilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; y (2-metil-4-{[2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propionilamíno)-2-fenil-acetilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un compuesto de dicho compuesto o de dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, dicha sal o dicho profármaco. Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen al menos un centro quiral; Por consiguiente, los expertos en la materia apreciarán que todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros , y diasteroisómeros) de los compuestos ilustrados y discutidos en la presente memoria están dentro del alcance de la presente invención. Además, las formas tautoméricas de los compuestos también están dentro del alcance de la presente invención. Cuando R5 es fenilo, el átomo de carbono al que está unido R5 (por ejemplo, el átomo de carbono indicado con un asterisco en el compuesto de fórmula (I) o (II) anteriores) está preferiblemente en la configuración (S). En otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de la presente invención; y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición también puede contener al menos un agente farmacéutico adicional (descrito en este documento). Los agentes preferidos incluyen agentes inhibidores de lípidos, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la CETP, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la expresión del gen de la HMG-CoA, niacina, antioxidantes, inhibidores de ACAT, inhibidores de PPAR, inhibidores de la escualeno sintetasa y agentes contra la obesidad. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad, afección o trastorno modulado por la inhibición de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales y/o la secrección de la poliliproteína B en animales, que comprende administrar a un animal que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (o una composición farmacéutica del mismo). Las enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales y/o la secrección de apoliproteína B incluyen aterosclerosis, pancreatitis, obesidad y modificación del peso (incluyendo afecciones en las que desea una pérdida de peso, una reducción de la ingesta de alimentos, etc.), hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y diabetes. En una modalidad, se proporciona un método para tratar aterosclerosis; pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia o hiperglucemia (1) originando una reducción de la absorción de la grasa de la dieta por medio de la inhibición de MTP, (2) reduciendo los triglicéridos por medio de la inhibición de MTO, o (3) reduciendo la absorción de ácidos grasos libres por medio de la inhibición de MTP, que comprende administrar a un animal que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En otra modalidad, se proporciona un método para tratar la diabetes en un animal, que comprende administrar a un animal que necesite tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En otra modalidad, se proporciona un método para tratar la obesidad en un animal, que comprende administrar a un animal que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una terapia de combinación en la que un compuesto de la presente invención se administra en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos preferidos incluyen agentes reductores de lípidos, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de PPAR, inhibidores de CETP, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa, niacina, antioxidantes, inhibidores de ACT, inhibidores de la escualeno sintetasa y agentes contra la obesidad tales como antagonistas o agonistas inversos de cannabinoides, péptido yy y agonistas del mismo (por ejemplo, péptido YY3- 36), agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes sinpatomiméticos, agonistas de receptores R>z adrenérgicos, agonistas de dopamina, análogos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, agonistas del receptor 5-HT2c, antagonistas de la hormona de concentración de melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa, agonistas de bombesina, antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroapiandrosterona o análogos de la misma, antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor del péptido-1 semejante a glucagón, factores neurotróficos ciliares, antagonistas de proteínas relacionadas con agoutí humana, antagonistas del receptor de grelina, antagonistas del receptor de la histamina 3, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3 y agonistas del receptor de neuromedina U y similares. La terapia de combinación puede administrarse a un animal que necesite tal tratamiento como (a) una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito en este documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito en este documento y un excipiente, diiuyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticamente pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. DEFINICIONES Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de la fórmula general CnH2n+i. El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (C1-C6)" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, p-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, s-butilo, í-butilo, /7-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutiIo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo, y similares). Análogamente, la porción alquilo (es decir, resto alquilo) de un grupo alcoxi, acilo (por ejemplo, alcanoílo), alquilamino, dialquilamino, y alquiltio tiene la misma definición que la proporcionada anteriormente. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", el radical alcano o el resto alquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir con uno o más sustituyentes (generalmente, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituyentes halógeno tales como percloro o perfluoroalquilo) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes presentados a continuación en la definición de "sustituido". "Alquilo sustituido con halo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, perfluoroetilo, y similares). Preferiblemente, los restos alquilo comprenden un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno), o CH (metino) que no está sustituido con halógeno, SO o SO2, o unidos a un átomo de N, O o S pueden llevar opcionalmente sobre el grupo metilo, metileno o metino un sustituyente seleccionado entre halo, -OR1a', -SR1a' o -NR1a'R1b' donde R1a' y R1b' son como se han definido anteriormente. El término "alquenilo" se refiere tanto a grupos hidrocarburo lineales como ramificados que contienen al menos dos carbonos y al menos una insaturación dentro de la cadena. Son algunos ejemplos de grupos alquenilo etenilo, propenilo, isobutenilo, 1,3-pentadienilo, 2,4-pentadienílo, y similares. Preferiblemente, los restos alquenilo comprenden un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno), o CH (metino) que no está sustituido con halógeno, SO o SO2, o unidos a un átomo de N, O o S pueden llevar opcionalmente sobre el grupo metilo, metileno o metino un sustituyente seleccionado entre halo, -OR1a', -SR1a' o -NR1aR1b' donde R a' y R1b' son como se han definido anteriormente. El término "alquinilo" se refiere tanto a grupos hidrocarbonados de cadena tanto lineal como ramificada que contienen al menos un triple enlace entre dos átomos de carbono. Son algunos ejemplos de grupos alquinilo etinilo y propinilo, por ejemplo, propin-1-ilo y propin-2-ilo y propin-3-ilo. Preferiblemente, los restos alquinilo comprenden un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno), o CH (metino) que no está sustituido con halógeno, SO o S02, o unidos a un átomo de N, O o S pueden llevar opcionalmente sobre el grupo metilo, metileno o metino un sustituyente seleccionado entre halo, -OR1a', -SR1a' o -NR1aR b' donde R1a' y R1b" son como se han definido anteriormente.
La expresión "anillo carbocíclico parcial o totalmente saturado" (mencionada también como "cicloalquilo parcial o totalmente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que están parcial o totalmente hidrogenados y que pueden existir como un anillo sencillo, un anillo bicíclico o un anillo espiro-condensado. A menos que se especifique de otra forma, el anillo carbocíclico generalmente es un anillo de 3 a 8 miembros. Por ejemplo, los anillos carbocíclicos (o cicloalquilos) parcial o totalmente saturados incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbomilo (biciclo[2.2.1]heptilo), norbornenilo, biciclo[2.2.2]octilo, y similares. Cuando se designa como "opcionalmente sustituido", el grupo cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes presentados a continuación en la definición de "sustituido". Un anillo carbocíclico sustituido también incluye grupos en los que el anillo carbocíclico está condensado a un anillo fenilo (por ejemplo, indanilo). El grupo carbocíclico puede estar unido a la entidad química o resto por uno cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillo carbocíclico. Cuando está sustituido, el grupo carbocíclico preferiblemente está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre carboxi (-CO2H), aminocarbonilo (-CONH2), mono- o di-alquilaminocarbonilo (C1-C6), (mono- o di-alquilamino (Ci-C6)-C(0)-), acilo, alquilo (C1-C3), alquenilo (C2-C3), alquinilo (Ci-Ce), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, flúor, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C3), ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, amino, alquilamino (C1-C6), di-alquilamino (C1-C4), carbamoílo (es decir, alquil (C-i-C3)-0-C(0)-NH- o mono- o di-alquilamino (Ci-C3)-C(0)-0-), alcoxicarbonilo (C1-C6), cicloalcoxicarbonilo (C3-C6), ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxi-alquilamino (C2-C3), u oxo, donde cada uno de los grupos aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, alquilamino, dialquilamino, carbamoílo, ariloxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo e hidroxialquilamino pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi, ciano, y amino, y más preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C-I-C2), heterociclo de 3 a 6 miembros, flúor, alcoxi (C1-C3), alquilamino (C1-C4) o di-alquilamino (C1-C2) opcionalmente sustituidos como se ha descrito anteriormente. Análogamente, cualquier porción cicloalquilo de un grupo (por ejemplo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, etc.) tiene la misma definición que la proporcionada anteriormente. La expresión "anillo heterocíclico parcialmente saturado o totalmente saturado" (también mencionada como "heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que están parcial o totalmente hidrogenados y que pueden existir como un anillo sencillo, un anillo bicíclico o un anillo espiro-condensado. A menos que se especifique otra cosa, el anillo heterocíclico generalmente es un anillo de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos (preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos) seleccionados independientemente entre azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o totalmente saturados incluyen grupos tales como epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiridinilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrotienilo, tetrahidrotienilo 1,1 -dióxido, y similares. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", el grupo heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes presentados a continuación en la definición de "sustituido". Un anillo heterocíclico sustituido incluye grupos en los que el anillo heterocíclico está condensado a un anillo de arilo o heteroarilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, etc.). Cuando está sustituido, el grupo heterocíclico preferiblemente está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, flúor, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C3), ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, amino, alquilamino (C1-C6), di-alquilamino (C1-C3), carbamoílo (es decir, alquil (Ci-C3)-0-C(0)-NH- o mono- o di-alquilamino (Ci-C3)-C(0)-0-), alcoxicarbonilo (Ci-C6), cicloalcoxicarbonilo (C3-C6), ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilamino (C2-C3), u oxo, donde cada uno de los grupos aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, alquilamino, dialquilamino, carbamoílo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo e hidroxialquilamino pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi, ciano, y amino, y más preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), arilo (Ce), heteroarilo de 6-miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, o flúor. El grupo heterocíclico puede estar unido a la entidad química o resto por uno cualquiera de los átomos del anillo dentro del sistema de anillo heterocíclico. Análogamente, cualquier porción heterociclo de un grupo (por ejemplo, heterociclo sustituido con alquilo, heterociclo sustituido con carbonilo, etc.) tiene la misma definición que la proporcionada anteriormente. La expresión "arilo" o "anillo carbocíclico aromático" se refiere a restos aromáticos que tienen un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) o un sistema de anillo condensado (por ejemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Un grupo arilo típico es un (o varios) anillo(s) carbocíclico(s) aromático(s) de 6 a 10 miembros. Un grupo arilo preferido es fenilo. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", los grupos arilo (incluyendo un fenilo opcionalmente sustituido) puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes presentados más adelante en la definición de "sustituido". Los grupos arilo sustituidos incluyen una cadena de restos aromáticos (por ejemplo, bifenilo, terfenilo, fenilnaftilo, etc.). Cuando están sustituidos, los restos aromáticos preferiblemente están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre carboxi (-C02H), aminocarbonilo (-CONH2), mono-o di-alquilaminocarbonilo (C1-C6) (mono- o di-alquilamino (Ci-C6)-C(0)-), acilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C3), alquinilo (C1-C5), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, flúor, yodo, ciano, hidroxi, alcoxi (Ci-C4), ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, amino, alquilamino (C1-C6), di-alquilamino (C1-C3), hidroxi-alquilamino (C2-C3), alcoxicarbonilo (C1-C6), cicloalcoxicarbonilo (C3-C6), ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, o carbamoílo (es decir, alquil (Ci-C3)-0-C(0)-NH- o mono- o di-alquilamino (C1-C3)-C(0)-0-), donde cada uno de los grupos aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, alquilamino, dialquilamino, carbamoílo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo e hidroxialquilamino puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi, ciano, y amino, y más preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), cloro, flúor, ciano, hidroxi, o alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. El grupo arilo puede estar unido a la entidad química o resto por uno cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillo aromático. Análogamente, la porción arilo (es decir, resto aromático) de un aroílo o aroiloxi (es decir, (aril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que la proporcionada anteriormente. El término heteroarilo o la expresión "anillo heteroaromático" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) dentro del sistema de anillos aromáticos de 5 a 10 miembros (por ejemplo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, bencimidazoliio, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, etc.). El resto heteroaromático consta de un anillo sencillo o de un sistema de anillos condensados. Un anillo de heteroarilo sencillo es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillos condensados es un sistema de anillos de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", los grupos heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes presentados más adelante en la definición de "sustituido". Cuando están sustituidos, los restos heteroaromáticos preferiblemente están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre carboxi (-CO2H), aminocarbonilo (-CONH2), mono- o di-alquilaminocarbonilo (Ci-C6) (mono- o di-alquilamino (d-C6)-C(0)-), acilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C3), alquinilo (CrC6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, flúor, yodo, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, amino, alquilamino (Ci-C6), di-alquilamino (C1-C3), hidroxi-alquilamino (C2-C3), alcoxicarbonilo (C1-C6), cicloalcoxicarbonilo (C3-C6), ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, o carbamoílo (es decir, alquil (Ci-C3)-0-C(0)-NH- o mono- o di-alquilamino (Ci-C3)-C(0)-0-), donde cada uno de los grupos aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, alquilamino, dialquilamino, carbamoílo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo e hidroxialquilamino puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi, ciano, y amino, y más preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), cloro, flúor, ciano, hidroxi, o alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. El grupo heteroarilo puede estar unido a la entidad química o resto por uno cualquiera de los átomos dentro del sistema de anillos aromáticos (por ejemplo, ¡midazol-1-ilo, ¡midazol-2-ilo, imidazol-4-???, imidazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-5-ilo, o pirid-6-ilo). Análogamente, la porción heteroarilo (es decir, resto heteroaromático) de un heteroarilo (es decir, (heteroaril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que la proporcionada anteriormente. El término "acilo" se refiere a formilo, así como a grupos carbonilo sustituidos con alquilo, aiquenilo, alquinilo, cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, arilo, y heteroarilo. Por ejemplo, acilo incluye grupos tales como alcanoílo (?-?-?ß) (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproilo, t-butilacetilo, etc.), cicloalquilcarbonilo (C3-C6) (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroílo (por ejemplo, benzoílo) y heteroaroílo (por ejemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, 1H-pirroil-2-carbonilo, 1 H-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Además, la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede ser uno cualquiera de los grupos descritos en las respectivas definiciones mostradas anteriormente. Cuando se indica como que está "opcionalmente sustituido", el grupo acilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes presentados más adelante en la definición de "sustituido" o la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede estar sustituida como se ha descrito anteriormente en ia lista de sustituyentes preferidos y más preferidos, respectivamente. El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo y flúor. El término "sustituido" prevé e incluye una o más sustituciones que son comunes en la técnica. Sin embargo, los especialistas en la técnica generalmente entenderán que los sustituyentes deben seleccionarse de forma que no afecten negativamente a las características farmacológicas o a la estabilidad del compuesto y de forma que no interfieran con el uso del medicamento. Los sustituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos anteriormente incluyen alquilo (?-?-?ß), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, halo (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y flúor), ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C6), ariloxi, heteroariloxi, sulfihidrilo (mercapto), alquiltio (C1-C6), ariltio, heteroariltio, amino, mono- o di-alquilamino (C1-C6), sales de amonio cuaternario, aminoalcoxi (C1-C6), carbamoílo (es decir, alquil (Ci-C6)-0-C(0)-NH- o mono- o di-alquilamino (Ci-C3)-C(0)-0-), hidroxi-alquilamino (C2-C6), amino-alquiltio (C1-C6), nitro, oxo, acilo, alquil (d-C6)-C02-, glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, tio-alquil (Ci-C6)-C(0)-, tio-alquil (d-C6)-C02-, y combinaciones de los mismos. En el caso de combinaciones sustituidas, tales como "aril-alquilo (C1-C6) sustituido", el grupo arilo o el grupo alquilo puede estar sustituido, o tanto el grupo arilo como el grupo alquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre (típicamente, de uno a tres sustituyentes, excepto en el caso de sustituciones perhalo). Un grupo carbocíclico o heterocíclico aril o heteroaril sustituido puede ser un anillo condensado (por ejemplo, indanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, etc.). El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la Fórmula (I) o (II) (incluyendo profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) con una o más moléculas de disolvente. Tales moléculas de disolvente son las usadas comúnmente en la técnica farmacéutica, que son conocidas por ser inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua. La expresión "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras que reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo amino-protector" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Análogamente, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo carboxi-protector" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos carboxi- protectores comunes incluyen -CH2CH2S02Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Orqanic Synthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir una cantidad de un compuesto de la presente invención que: (i) trata o evita la enfermedad, afección o trastorno particular, (¡i) atenúa, disminuye o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) evita o retrasa el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en la presente memoria. El término "animal" se refiere a seres humanos (del sexo masculino y femenino), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales como fuente de alimentos, animales de zoológico, animales marinos, aves y otras especies de animales similares. "Animales comestibles" se refiere a animales como fuente de alimentos tales como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los demás ingredientes que constituyen una formulación, y/o el mamífero a tratar con dicha sustancia o composición. Los términos "tratar" o "tratamiento" incluyen tanto el tratamiento preventivo, es decir profiláctico, como el tratamiento paliativo.
La expresión "compuestos de la presente invención" (a menos que se identitique específicamente otra cosa) se refiere a compuestos de fórmula (I) y (II), profármacos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y/o profármacos, e hidratos y/o solvatos de los compuestos, sales y/o profármacos, así como todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos marcados con isótopos.
DESCRIPCION DETALLADA La presente invención proporciona compuestos y formulaciones farmacéuticas de los mismos que son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la inhibición de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP) y/o la secrección de la apolipoproteína B (Apo B). Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a los bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en este documento. Los materiales de partida generalmente están disponibles en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) o se preparan fácilmente usando métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, se preparan por métodos descritos en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Svnthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo suplementos (también disponible en la base de datos on line Beilstein)). Con fines ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención, así como intermedios clave. Como descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos proporcionada más adelante. Los especialistas en la técnica apreciarán que pueden usarse otras rutas de síntesis para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque se representan en los esquemas y se analizan más adelante materiales de partida y reactivos específicos, otros materiales de partida y reactivos pueden sustituirse fácilmente para proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos más adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta descripción usando la química convencional bien conocida por los especialistas en la técnica. En la preparación de compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, una amina primaria o secundaria o una ácido carboxílico) de los intermedios. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9- fluorenilmetilenooxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de tal protección se determina fácilmente por un especialista en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protecti e Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando procedimientos y materiales de partida análogos a los descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con No. de Serie 0/177858 titulada "Compuestos hterocíclicos sustituidos con triamida, "presentada el 20 de junio de 2002, e incorporada en este documento como referencia. En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse formando enlaces de amida entre los compuestos que tienen las siguientes estructuras generales A, B y C.
A B C Los compuestos A, B y C están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos preferidos de Fórmula A en la que X es -C(R10)- y R1a es un fenilo opcionalmente sustituido están disponibles en el mercado (por ejemplo, ácido 2-bifenilcarboxílico, ácido 4'-metil-2-b¡fenilcarboxílico y ácido 4'-trifluorometil-2-bifenilcarboxíIico). Además, también pueden obtenerse fácilmente varios compuestos de piridil- fenilo (X es nitrógeno y R1a es fenilo o un fenilo sustituido) y bipiridilo (X es nitrógeno y R1a es piridilo) a partir de fuentes comerciales o por derivación de materiales disponibles en el mercado. Los compuestos preferidos de Fórmula B pueden prepararse fácilmente a partir de sus correspondientes compuestos nitro-sustituidos (por ejemplo, ácido p-nitronicotínico, ácido p-nitrobenzoico y derivados de los mismos). Los compuestos preferidos de Fórmula C en la que R5 es un fenilo opcionalmente sustituido y R6 es -NHC(0)R6a se preparan fácilmente a partir de fenil glicinas (configuraciones tanto S como R), en las que el resto amida -NHC(0)R6a se forma entre el grupo amino de la fenilglicina y el ácido carboxílico HO-C(0)R6a o ácido carboxílico activado L-C(0)R6e, donde L es un grupo saliente (por ejemplo, cloro) o un derivado monoéster de ácido carbónico (por ejemplo, HO-C(0)OR6a). El Esquema 1 mostrado a continuación ilustra medios para preparar los compuestos de la presente invención, donde R3, R1a, R b, h, Y, X, R5 y R6ason como se han definido anteriormente y Pg es un grupo protector.
(I) (Hh) Esquema I El ácido aminofenilcarboxílico (1-1 a) está disponible en el mercado o se prepara fácilmente a partir de materiales disponibles en el mercado usando procedimientos convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, reducción de los correspondientes compuestos de nitro disponibles en el mercado (por ejemplo, ácido p-nitronicotínico, ácido p-nitrobenzoico y derivados de los mismos) mediante hidrogenación catalítica). Antes del acoplamiento del compuesto amino (1-1 a) con el ácido carboxílico activado (1-1 c). la funcionalidad de ácido carboxílico del intermedio (1-1 a) se protege usando procedimientos de protección de ácido carboxílico convencionales, por ejemplo, formación del correspondiente éster. El ácido carboxílico activado (1-1 c) puede prepararse fácilmente usando materiales y métodos que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de cloruro de ácido (1-1 c) en los que X es -C(R1c)- y R1a es un fenilo opcionalmente sustituido pueden prepararse a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos disponibles en el mercado (por ejemplo, ácido 2-bifenilcarboxílico, ácido 4'-metil-2-bifenilcarboxílico y ácido 4'-trifluorometil-2-bifenilcarboxílico) usando procedimientos bien conocidos en la técnica (por ejemplo, tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de sulfonilo). La amida (1-1 d) después se forma por acoplamiento del cloruro de ácido (1-1 c) con el compuesto amino (1-1 b). El éster puede reducirse al alcohol usando agentes reductores convencionales (por ejemplo, LiBH-i).(l-le). El grupo hidroxi del intermedio (1-1 e) se convierte en un grupo amino sustituyendo primero el hidroxi con un halógeno (por ejemplo, bromo) usando procedimientos de halogenación convencionales (por ejemplo, ??G3 en 0°C en condiciones anhidras) para formar el compuesto halogenado (l-1f). El bromo después se remplaza con una azida para formar el compuesto azo (1-1 g) seguido de reducción de la azida a la amida para producir los compuestos amino (1-1 h). El enlace de amida final después puede realizarse por acilación de la funcionalidad amino del compuesto (1-1 h) con el ácido carboxílico activado o derivado de ácido carbónico deseado para producir un compuesto de Fórmula (l). La conversión del compuesto (1-1 h) en el producto final preferiblemente se realiza en dos etapas: tratamiento del compuesto (1-1 h) con HO2C CH(R5)NH2 protegido con Boc para producir, después de la retirada del grupo protector, el aducto de -C(0)CH(R5)NH2 del compuesto (1-1h) que, después del tratamiento con el H02C-R6a activado o H02C-OR6a da el compuesto de Fórmula (I). Para una descripción más detallada de las condiciones de reacción véanse los ejemplos mostrados a continuación. El intermedio (1-1 h) también puede prepararse a partir del haluro de ácido u otro derivado activado del compuesto (1-1 a) en tres etapas como se ilustra en el esquema II. Además, el Esquema II es una conversión en 2 etapas del compuesto 1-1 h en el compuesto de Fórmula (I).
R*CO-H O ?"00<0>?? PyOroP (I). ^NHC 0)R" O NHCfOJOR*1 ESQUEMA Preferiblemente, el grupo saliente "L" en el compuesto (l-2a) es un átomo de cloro, pero puede ser cualquier grupo saliente útil en las reacciones de amidación. La bromo(piridil o fenil)amina, compuesto (l-2b), está disponible en el mercado o puede prepararse por métodos conocidos en la técnica a partir de materiales de partida fácilmente adquiribles. El acoplamiento de los compuestos (l-2a) y (l-2b) se realiza en presencia de una base (por ejemplo, piridina) en un disolvente orgánico (por ejemplo, CH2CI2) para dar la correspondiente amida, compuesto (III). El compuesto de bromo (III) se convierte en el correspondiente compuesto de ciano, compuesto (IV), después del tratamiento con CuCN en un reactor de microondas a una temperatura elevada en presencia de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, N-metilpirrolidina). El compuesto (IV) se reduce catalíticamente en presencia de un ácido (por ejemplo, HCI) para dar la correspondiente sal del compuesto (l-1-h). El compuesto (1-1h.HCI) se trata con el aminoácido protegido con Boc apropiado (por ejemplo, Boc-phg-OH) en presencia de una base (por ejemplo, düsopropiletilamina), un agente de acoplamiento (por ejemplo, DCC) y un catalizador (por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina) para dar el compuesto VI. Pueden usarse métodos y/o técnicas de separación y purificación convencionales conocidos por los especialistas en la técnica para aislar los compuestos de la presente invención así como los diversos intermedios relacionados con los mismos. Tales técnicas serán bien conocidas por los especialistas en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía en columna usando absorbentes comunes tales como gel de sílice, y cromatografía de capa fina), recristalización . y técnicas de extracción diferenciada (es decir, líquido-líquido). Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y usarse per se o en forma de su sal, solvato y/o hidrato farmacéuticamente aceptable. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de un compuesto o haciendo reaccionar por separado el compuesto o profármaco con un ácido orgánico o inorgánico, adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, sulfato, hidrógenosulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, hexafluorofosfato, mandelato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato) bencenosulfonato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato, isonicotinato, salicilato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, gentisinato, gluconato, glucaronato, sacarato, benzoato, glutamato, y pamoato (es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Éstas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1.977). El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se transforma in vivo para producir un compuesto de Fórmula (I) o (II). La transformación puede tener lugar por diversos mecanismos tal como por hidrólisis en la sangre. Se proporciona un análisis del uso de profármacos por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la Serie A.C.S. Symposium y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1.987.
Por consiguiente, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de la invención. Los compuestos de la invención que tienen grupos amino, amido, hidroxi o ácido carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos está unido covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo libre amino, hidroxi o ácido carboxílico de los compuestos de la invención. Los restos de aminoácidos incluyen, pero no están limitados a, los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninsulfona. También están incluidos tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden obtenerse como amidas o ésteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres pueden obtenerse usando grupos, incluyendo, pero sin limitación, hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se indica en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. También están incluidos los profármacos carbamato de grupos hidroxilo y amino, así como los profármacos carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. También se incluye la obtención de grupos hidroxilo como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, sustituido de manera opcional con grupos que incluyen, pero no están limitados a, funciones éter, amina y ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito más arriba. En J. Med. Chem. 1996, 39, 10 se describen profármacos de este tipo. Las aminas libres también pueden obtenerse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos los restos de estos profármacos pueden incorporar grupos que incluyen pero no están limitados a, funciones éter, amina y ácido carboxílico. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como: alquilo (Ci-Cs), alcanoilmetilo (C2-C12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tenga de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)etilo que tenga de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tenga de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tenga de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tenga de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tenga de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxietilo que tenga de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tenga de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tenga de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil(Ci- C2)aminoalquilo(DC2-C3) (tal como a-dimetilaminoetilo), carbamoilalquilo(Ci-C2), N,N-dialquil(Ci-C2)carbamoilalquilo(Ci-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo(C2-C3).
De manera similar, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohólico con un grupo tal como: alcanoil(Ci-Cs)oximet¡lo, 1-(alcanoil(Ci-C6)oxi)etilo, 1-met¡l-1-(alcanoil(Ci-C6)oxi)etilo, alcoxi(Ci-C6)carboniloximetilo, N-alcoxi(Ci-C6)carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo(Ci-C6), a-aminoalcanoilo(Ci-C4), arilacilo y a-aminoacilo o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo o aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos que se encuentran en la naturaleza, P(0)(OH)2, -P(0)(0-alqu!lo(Ci-C6))2 o glicosilo (resultando el radical de la retiración de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica de un carbohidrato). Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un grupo funcional amino, se puede formar un profármaco por la sustitución de un átomo de hidrógeno en el grupo amino con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), bencilo o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o oc-aminoacil natural- -aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY' en el que Y' es H, alquilo (Ci-C6) o bencilo, -C(OY0)Yi en el que Yo es alquilo (C1-C4) e Y1 es alquilo (C1-C6), carboxi(alquilo (C1-C6)), amino(alquilo (C1-C4)) o mono-N- o di-N,N-(alquil (Ci-C6))aminoalquilo, -C(Y2)Y3 en el que Y2 es H o metilo e Y3 es mono-N- o di-N,N-(alquil (Cr C6))amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.
En ciertas terapias de combinación con otros agentes reductores de lípidos, tales como los descritos más adelante en este documento, por ejemplo, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la HMG CoA sintetasa, inhibidores de ACAT, inhibidores de la escualeno sintetasa, etc., un compuesto de la presente invención puede comprender además un profármaco que comprende un compuesto de la presente invención en un enlace hidrolizable para dar otro agente. Por ejemplo, los enlaces de di-éster son particularmente útiles para este fin, es decir, el profármaco está en forma A1-C(0)0-L -0(0)C-A2 , donde A1 y A2 son los dos agentes, L1 es un enlace tal como metileno u otro grupo alquileno (C1-C6) (solo o que comprende además un grupo fenilo o bencilo). Los dos agentes pueden ser un compuesto de la presente invención o uno puede ser otro agente útil para tratar, por ejemplo, la obesidad como se describe más adelante en este documento. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 4.342.772 - penicilinas en enlaces di-éster con inhibidores de ß-lactamasa. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención que tiene un grupo de ácido carboxílico disponible proporciona un medio conveniente para producir profármacos de combinación del compuesto de la invención, que se incluyen por la presente invención. Típicamente, las condiciones ácidas del tracto gastrointestinal o las enzimas localizadas en sus células producen la hidrólisis del profármaco, liberando los dos agentes. Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la presente invención así como sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, dentro del alcance de la invención se incluyen tanto las formas cis y trans como mezclas de las mismas Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas por métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), por separación de los diastereoisómeros y por conversión (por ejemplo, hidrólisis) de los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros o por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden separarse por medio del uso de una columna de HPLC quiral.
Además, algunos compuestos pueden presentar polimorfismo, se entenderá que la presente invención incluye todas y cada una de las formas racémicas, ópticamente activas, polimórficas estereoisoméricas, o mezclas de las mismas, poseyendo dicha forma o formas propiedades útiles en el tratamiento de las afecciones descritas en el presente documento. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención incluya tanto formas solvatadas como formas no solvatadas. También es posible que los compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas tales formas se incluyen dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, todas las formas tautoméricas del resto imidazol se incluyen en la invención. Además, por ejemplo, en la invención se incluyen todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos de la presente invención que son idénticos a los indicados en este documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se remplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 3N, 15N, 50, 170, 180, 3 P, 32P, 35S, 18F, 123l, 125l y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 4C) son útiles en ensayos de distribución de compuestos y/o sustratos en tejidos. Son especialmente preferidos el tritio, (es decir, 3H) y el carbono-14 (es decir, 14C) por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación) y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos de emisión de positrones tales como 150, 13N, 11C, y 18F son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores por el sustrato. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención generalmente pueden prepararse siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o ejemplos presentados más adelante en este documento, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos con un reactivo marcado con isótopos. Los compuestos de la presente invención inhiben o reducen la secreción de Apo B probablemente por la inhibición de TP, aunque es posible que estén implicados otros mecanismos. Los compuestos son útiles para tratar cualquiera de las patologías o afecciones en los que están elevados los niveles de Apo B, de colesterol en suero y/o de triglicéridos. De esta manera, los compuestos de la presente invención (incluyendo sus composiciones) son útiles para el tratamiento de afecciones que incluyen aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y diabetes. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y procesos usados en este documento) pueden usarse en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en este documento. Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en combinación con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un método para inhibir o reducir la secreción de Apo B en un animal que lo necesite, que comprende la administración de una cantidad que reduzca o inhiba la secrección de Apo B de un compuesto de la presente invención. La invención también proporciona un método para tratar una afección seleccionada entre aterosclerosis, pancreatitis, obesidad (incluyendo supresión del apetito, pérdida de peso y reducción de la ingesta de alimentos), hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y diabetes, que comprende administrar a un animal que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Un subgrupo preferido de las afecciones descritas anteriormente en este documento es aterosclerosis, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y diabetes. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar la obesidad (incluyendo la supresión del apetito, pérdida de peso y reducción de la ingesta de alimentos) en un animal, que comprende administrar a un animal que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, donde el compuesto es un compuesto selectivo de la MTP intestinal. La DE25 del compuesto para la inhibición de la absorción de grasa intestinal preferiblemente es al menos cinco veces menos que la DE25 del compuesto para la reducción de los triglicéridos en suero. En una modalidad, la ED25 para la inhibición de la absorción de grasa intestinal es al menos 10 veces menor que la DE25 del compuesto para la reducción de los triglicéridos en suero. En otra modalidad, el compuesto presenta una DE25 para la inhibición de la absorción de grasa intestinal que es al menos 50 veces menor que la DE25 del compuesto para la reducción de los triglicéridos en suero. En esta invención, el término "selectividad" se refiere a un mayor efecto de un compuesto en un primer ensayo, en comparación con el efecto del mismo compuesto en un segundo ensayo. En la modalidad anterior de la invención, el primer ensayo es para la capacidad del compuesto para inhibir la absorción de grasa intestinal y el segundo ensayo es para la capacidad del compuesto para reducir los triglicéridos en suero.
En una modalidad preferida, la capacidad del compuesto para inhibir la absorción de grasa intestinal se mide por la DE25 del compuesto en un ensayo de absorción de grasa intestinal, de tal forma que un mayor efecto del compuesto dé como resultado la observación de un menor valor absoluto (numérico) para la DE25. En otra modalidad preferida, la capacidad del compuesto para reducir los triglicéridos en suero se mide por la ED25 del compuesto en un ensayo de triglicéridos en suero. De nuevo, un mayor efecto de un compuesto en el ensayo de reducción de triglicéridos en suero produce la observación de un menor valor absoluto (numérico) para la ED25. Más adelante se proporciona un ejemplo ilustrativo de cada ensayo, pero debe entenderse que cualquier ensayo capaz de medir la eficacia de un compuesto en la inhibición de la absorción de grasa intestinal, o capaz de medir la eficacia de un compuesto en la reducción de los triglicéridos en suero se incluye por la presente invención. Otro aspecto de la presente invención se refiere al tratamiento de la diabetes, incluyendo la tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a insulina, diabetes mellitus dependiente de insulina (Tipo I) y diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDD o Tipo II). En el tratamiento de la diabetes también se incluyen las complicaciones diabéticas tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas. La diabetes puede tratarse administrando a un animal que tiene diabetes (Tipo I o Tipo II), resistencia a insulina, tolerancia alterada a la glucosa o cualquiera de las complicaciones diabéticas tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas, o una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. También se contempla que la diabetes se trate por medio de la administración de un compuesto de la presente invención junto con otros agentes que pueden usarse para tratar la diabetes. Preferiblemente, la diabetes es diabetes de Tipo II. La presente invención también proporciona un método para tratar la aterosclerosis; pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia; hiperglucemia (1) provocando una reducción de la absorción de la grasa de la dieta por medio de la inhibición de MTP, (2) reduciendo los triglicéridos por medio de la inhibición de MTP o (3) reduciendo la absorción de ácidos grasos libres por medio de la inhibición de MTP; en una animal que necesite tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención. Como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por inhibidores de MTP; por lo tanto, otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, un compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional (denominado en este documento una "combinación") que también se administra preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. Un compuesto de la presente invención o una combinación puede administrarse en cualquier forma de dosificación convencional oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo; intravenosa, intramuscular o subcutánea) intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvo, pomada o gota), o bucal o nasal. En el aspecto de combinación de la invención, el compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico pueden administrarse por separado o en la composición farmacéutica que comprende los dos. Generalmente se prefiere que tal administración sea oral. Sin embargo, si el sujeto a tratar no puede tragar o la administración oral se ve impedida o es indeseable por otra causa, puede ser apropiada la administración parenteral o transdérmica. Cuando se administra una combinación, tal administración puede ser secuencial en el tiempo o simultánea, siendo generalmente preferido el método simultáneo. Para la administración secuencial, la combinación puede administrarse en cualquier orden. Generalmente se prefiere que tal administración sea oral. Se prefiere especialmente que tal administración sea oral y simultánea. Cuando la combinación se administra secuencialmente, la administración del compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional puede ser por el mismo o por métodos diferentes. En una combinación, la composición farmacéutica típicamente comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico adicional; y (c) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los agentes farmacéuticos adicionales adecuados incluyen agentes reductores de lípidos, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de PPAR, inhibidores de CETP, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la expresión del gen de la HMG-CoA, niacina, antioxidantes, inhibidores de ACAT, inhibidores de la escualeno sintetasa, y agentes contra la obesidad. Un agente adicional preferido se selecciona entre lorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina (como se usa en este documento, el término "atorvastatina" incluye la sal de calcio de atorvastatina), rosuvastatina, o rivastatina. Un agente adicional más preferido es la atorvastatina. Cuando un agente adicional contra la obesidad se usa en la combinación, el agente o los agentes contra la obesidad preferiblemente se seleccionan entre el grupo compuesto por un antagonista de cannabinoides (por ejemplo, rimonabant), péptido YY y agonistas del mismo (por ejemplo, péptido YY3-36), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoamina (tales como sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor D3 adrenérgico, agonistas de dopamina (tales como bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona de concentración de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), agentes anorécticos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas de Neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor del péptido-1 semejante a glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como AxokineTM disponible en Regeneran Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de la proteína relacionada con agoutí humana, (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U y similares. Otros agentes contra la obesidad, incluyendo los agentes preferidos indicados más adelante en este documento, son bien conocidos o serán fácilmente evidentes a la luz de la presente descripción, para un especialista habitual en la técnica. Ciertos agentes contra la obesidad representativos para uso en las combinaciones, composiciones farmacéuticas y métodos de la invención pueden prepararse usando métodos conocidos para un especialista habitual en la técnica, por ejemplo, la sibutramina puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos número 4.929.629; La bromocriptina puede prepararse como se describe en las Patentes de Estados Unidos números 3.752.814 y 3.752.888; y el orlistat puede prepararse como se describe en las Patentes de Estados Unidos Números 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917; y 5.643.874. El Rimonabant puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos Número 5.624.941. Todas las Patentes de Estados Unidos mencionadas anteriormente se incorporan en este documento como referencia Son especialmente preferidos los agentes contra la obesidad seleccionados entre el grupo que consiste en orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina y pseudoefedrina. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención en las terapias de combinación se administran junto con el ejercicio y una dieta sensible. El agente contra la obesidad adicional también incluye otro inhibidor de MTP/apoB. Los inhibidores de MTP/apoB preferidos incluyen (i) BMS-1 97636, también conocido como 9-[4-[4-(2,3-dihidro-1-oxo- H-isoindol-2-il)-1-piperidinil]butil]-N-propil-9H-fluoreno-9-carboxamida; (ii) BMS-200150, también conocido como 2-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona; y (iii) B S 201038, también conocido como 9-[4-(4-[2-(4-trifluorometilfenil)-benzoilamino]piperidin-1-il)butil]-N-2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida; y las sales farmacéuticamente aceptables de (i), (¡i) y (iii). En otra modalidad, el agente contra la obesidad se selecciona entre ios agentes descritos en las Solicitudes de Patentes Europeas Números 0 584 446 A2 y 0 643 057 Al, describiendo la última ciertos compuestos de las fórmulas que tienen utilidad como inhibidores de MTP, donde los sustituyentes indicados en la fórmula Obi son como se definen en el documento EP 0 643 057 A1. En otra modalidad, el agente contra la obesidad se selecciona entre los agentes descritos en la Solicitud de Patente Europea Número 1 099 439 A2, que describe ciertos compuestos de la fórmula donde L en la fórmula Qb2 es como se define en el documento EP 1 099 439 A2. Son compuestos preferidos de los descritos en el documento EP1 099 439 A2 compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en (2-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico y (2-(2-acetilaminoetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con un compuesto natural que actúa para reducir los niveles de colesterol en plasma. Dichos compuestos naturales se denominan comúnmente nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo, extractos de planta Hoodia y niacina. Los agentes representativos que pueden usarse para tratar la diabetes incluyen insulina y análogos de insulina (por ejemplo, insulina LysPro); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH2; sulfonilureas y análogos: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, Glyplzide®, gllmepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformin, fenformin, buformin; antagonistas a2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; otros secretagogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona, BRL49653; inhibidores de la oxidación de ácidos grasos; clomoxir, etomoxir; inhibidores de la a-glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibosa, MDL-73,945; ß agonistas: SRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; inhibidores de fosfodiesterasa: L-386,398; agentes reductores de lípidos; benfluorex; agentes antiobesidad: fenfluramina y oriistat; vanadato y complejos de vanadio (por ejemplo Naglivan®) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amílina; antagonistas de glucagón; inhibidores de gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994; e inhibidores de la glucógeno fosforilasa tales como los descritos en el documento WO 96/39385 y WO 96/39384. También se contemplan en combinación con compuestos de la invención acetato de pramlintida (Symlin™) y nateglinida. Cualquier combinación de agentes puede administrarse como se ha descrito anteriormente. Más adelante se describen con detalle inhibidores específicos de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol. Los especialistas en la técnica conocen otros inhibidores de la absorción de colesterol y se describen, por ejemplo, en el documento PCT WO 94/00480. En el aspecto de terapia de combinación de la presente invención, como agente adicional puede emplearse cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La expresión "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" se refiere a un compuesto que inhibe la biotransformación de hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Tal inhibición puede determinarse fácilmente por un especialista en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Methods of Enzymology, 1981; 71 : 455-509 y las referencias citadas en dicho documento). Más adelante se describen y mencionan varios de estos compuestos. La Patente de Estados Unidos N° 4.231.938 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos compuestos aislados después del cultivo de un microorganismo que pertenece al género Aspergillus, tales como lovastatina. Además, la Patente de Estados Unidos N° 4.444.784 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe derivados sintéticos de los compuestos mencionados anteriormente, tales como simvastatina. Además, la Patente de Estados Unidos N° 4.739.073 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos índoles sustituidos, tales como fluvastatina. Además, la Patente de Estados Unidos N° 4.346.227 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe derivados de ML-23613, tales como pravastatina. Además, el documento EP 491.226 describe ciertos ácidos piridildihidroxiheptenoicos, tales como rivastatlna. Además, la Patente de Estados Unidos N° 4.647.576 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertas 6-[2-( p i r ro l- 1 -i I sustituido)alquil]-piran-2-onas tales como atorvastatina. Los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En el aspecto de terapia de combinación de esta invención, como segundo compuesto puede usarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA sintasa. La expresión inhibidor de la HMG-CoA sintasa se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de la hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintasa. Tal inhibición puede determinarse fácilmente por un especialista en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Methods of Enzvmoloav. 35, 155-160 (1975) y Methods of Enzymoloay. 110, 19-26 (1985) y las referencias citadas en estos documentos). Más adelante se describen y mencionan varios de estos compuestos. La Patente de Estados Unidos N° 5.120.729 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos derivados de beta-lactama. La Patente de Estados Unidos N° 5.064.856 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos derivados de espiro-lactona preparados por medio del cultivo del microorganismo MF5253. La Patente de Estados Unidos N° 4.847.271 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos compuestos de oxetano tales como derivados del ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2- oxetanil)-3,5,7-trimetil-2,4-undecaciienoico. Los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la HMG-CoA sintasa. En el aspecto de terapia de combinación de esta invención, como segundo compuesto puede usarse cualquier compuesto que reduzca la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción del ADN o inhibidores de la traducción que impiden la traducción del ARNm que codifica la HMG-CoA reductasa en la proteína. Estos inhibidores pueden afectar a la transcripción o la traducción directamente, pueden biotransformarse en compuestos que tienen los atributos mencionados anteriormente por una o más enzimas de la cascada biosintética de colesterol o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tenga las actividades mencionadas anteriormente. Tal regulación se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (Methods of Enzvmoloqy. 110, 9-19, (1985)). Más adelante se describen y mencionan varios de estos compuestos, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la expresión génica de la HMG-CoA reductasa. La Patente de Estados Unidos N° 5.041.432 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos derivados de lanosterol 15-sustituidos. E.l. Mercer (Proa. Up. Res.. 32, 357-416 (1993)) describe otros esteróles oxigenados que reprimen la biosíntesis de la HMG-CoA reductasa.
En el aspecto de terapia de combinación de la presente invención, como agente adicional puede servir cualquier compuesto que tenga actividad como inhibidor de la CETP. La expresión inhibidor de la CETP se refiere a compuestos que inhiben el transporte mediado por la proteína de transferencia de colesteril éster CETP) de diversos ésteres de colesterilo y triglicéridos desde lipoproteínas de alta densidad (HDL) a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Más adelante se describen y mencionan varios de estos compuestos, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la CETP. La Patente de Estados Unidos N° 5.512.548 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos derivados de polipéptidos que tienen actividad como inhibidores de la CETP, mientras que en ¡L Antibiot.. 49(8): 815-816 (1996), y Bíooro. Med. Chem. Lett 6, 1951-1954 (1996), respectivamente, se describen ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de la CETP y análogos que contienen fosfato de colesteril éster. En el aspecto de terapia de combinación de esta invención, como agente adicional puede servir cualquier inhibidor de ACAT. La expresión inhibidor de ACAT se refiere a compuestos que inhiben la esterificación intracelular del colesterol de la dieta por la enzima acil CoA:colesterol aciltransferasa. Tal inhibición puede determinarse fácilmente por un especialista en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales, tales como el método de Heider et al, descrito en Journal of Lipid Research. 24, 27 (1983). Más adelante se describen y mencionan varios de estos compuestos, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de ACAT. La Patente de Estados Unidos N° 5.510.379 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos carboxisulfonatos, mientras que los documentos WO 96/26948 y WO 96/10559 describen derivados de urea que tienen actividad inhibidora de ACAT. En el aspecto de terapia de combinación de la presente invención, como agente adicional puede servir cualquier compuesto que tenga actividad como inhibidor de la escualeno sintetasa. La expresión inhibidor de la escualeno sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la condensación de dos moléculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, una reacción que se cataliza por la enzima escualeno sintetasa. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con la metodología convencional (Methods of Enzvmoloav. 15, 393-454 (1969) y Methods of Enzymology. 110, 359-373 (1985) y referencias citadas en dichos documentos). Se ha recopilado un resumen de inhibidores de la escualeno sintetasa (Curr. OP. Ther. Patents. 861-4 (1993).). La Solicitud de Patente Europea N° 0 567 026 Al describe ciertos derivados de 4,1-benzoxazepina como inhibidores de la escualeno sintetasa y su uso en el tratamiento de la hipercolesterolemia y como fungicidas. La Solicitud de Patente Europea N° 0 645 378 Al describe ciertos heterociclos de siete u ocho miembros como inhibidores de la escualeno sintetasa y su uso en el tratamiento y prevención de la hipercolesterolemia e infecciones fúngicas. La Solicitud de Patente Europea N° 0 645 377 Al describe ciertos derivados de benzoxazepina como inhibidores de la escualeno sintetasa útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia o la esclerosis coronaria. La Solicitud de Patente Europea N° 0 611 749 Al describe ciertos derivados de aminoácidos útiles para el tratamiento de la arteriesclerosis. La Solicitud de Patente Europea N° 0 705 607 A2 describe ciertos compuestos heterocíclicos de siete u ocho miembros condensados útiles como agentes antihipertrigliceridémicos. La Publicación PCT WO96/09827 describe ciertas combinaciones de inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol incluyendo derivados de benzoxazepina y derivados de benzotiazepina. La Solicitud de Patente Europea N° 0 071 725 Al describe un proceso para preparar ciertos compuestos ópticamente activos, incluyendo derivados de benzoxazepina, con actividades de reducción de los niveles plasmáticos de colesterol y de triglicéridos. La dosificación del agente farmacéutico adicional generalmente será dependiente de varios factores incluyendo la salud del sujeto a tratar, el grado de tratamiento deseado, la naturaleza y tipo de terapia concurrente, si es el caso, y la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, el intervalo de dosificación de un agente contra la obesidad está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 500 mg por kilogramo de peso corporal del individuo por día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 300 mg por kilogramo de peso corporal del individuo por día, y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del individuo por día. Sin embargo, también puede requerirse alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y peso del sujeto a tratar, la vía de administración deseada, el agente contra la obesidad particular a administrar y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un paciente particular también es fácil para la capacidad de un especialista habitual en la técnica que tiene el beneficio de la presente descripción. Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos para los especialistas en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y el fin para el que se está aplicando el compuesto de la presente invención. Los disolventes generalmente se seleccionan basándose en disolventes que se consideran seguros por personas especialistas en la técnica (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, son disolventes seguros disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no . tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizadores, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, adyuvantes del procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes de perfume, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento). Las formulaciones pueden prepararse usando procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Por ejemplo, el fármaco a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o una forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral generalmente incluyen soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para la reconstitución de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por medio del uso de un recubrimiento tal como lecitina, por medio del mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones, y por medio del uso de tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la contaminación de las composiciones por microorganismos puede realizarse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede conseguirse por medio del uso de agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, un compuesto de la presente invención o una combinación se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) farmacéutico habitual inerte tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o extensores (por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol, ácido silícico y similares); (b) aglutinantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, goma arábiga y similares); (c) humectantes (por ejemplo, glicerol y similares); (d) agentes disgregantes (por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, carbonato sódico y similares); (e) retardadores de la disolución (por ejemplo, parafina y similares); (f) aceleradores de la absorción (por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario y similares); (g) agentes humectantes (por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y similares); (h) adsorbentes (por ejemplo, caolín, bentonita y similares); y/o (i) lubricantes (por ejemplo, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y similares). En el caso de las cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden usarse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas o duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envueltas, tales cómo recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de tal composición que liberen el compuesto de la presente invención y/o el agente farmacéutico adicional de una manera retardada. Son ejemplos de composiciones de impregnación que pueden usarse sustancias poliméricas y ceras. El fármaco también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto de la presente invención o la combinación, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo y similares), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumes. Las suspensiones, además del compuesto de la presente invención o la combinación, pueden comprender adicionalmente agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoesíearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente comprenden supositorios, que pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención o una combinación con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios que es sólida a temperatura ambiente normal pero líquida a temperatura corporal y, por lo tanto, se funde en el recto o en la cavidad vaginal liberando de esta manera el o los componentes activos. Las formas de dosificación para administración tópica de los compuestos de la presente invención y las combinaciones de íos compuestos de la presente invención con uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden comprender pomadas, polvos, pulverizaciones e inhalantes. Los fármacos se mezclan en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y cualquier conservante, tampón o propelente que pueda requerirse. Dentro del alcance de la presente invención también pretenden incluirse formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones. El compuesto de la presente invención o la combinación típicamente se formulan en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para proporcionar al paciente un producto elegante y fácilmente manipulable. La composición (o formulación) farmacéutica para aplicación después puede envasarse en una diversidad de formas dependiendo del método usado para la administración del fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositada en su interior la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y de vidrio), bolsitas, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir un conjunto a prueba de manipulaciones para impedir el acceso indiscreto al contenido del envase. Además, el recipiente tiene una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas. Los siguientes párrafos describen formulaciones ilustrativas, dosificaciones, etc., útiles para animales no humanos. La administración de un compuesto de la presente invención o combinación (es decir, un compuesto de la presente invención con al menos un agente farmacéutico adicional) puede realizarse por vía oral o no oral (por ejemplo, por inyección). Se administra una cantidad de un compuesto de la presente invención (o combinación) de tal manera que se reciba una dosis eficaz. Generalmente, la dosis diaria que se administra por vía oral a un animal está comprendida entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o combinación) puede ir en el agua potable de forma que se ingiera una dosificación terapéutica del compuesto con el suministro diario de agua. El compuesto puede dosificarse directamente en agua potable, preferiblemente en forma de un concentrado líquido soluble en agua (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua). Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o combinación) también puede añadirse directamente a la comida, tal cual o en forma de un suplemento para un pienso animal, denominándose también premezcla o concentrado. Más comúnmente se emplea una premezcla o concentrado del compuesto en un vehículo para incluir el agente en el alimento. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tales como agua, diversas harinas tales como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de semilla de algodón, harina de mazorcas de maíz y harina de maíz, melaza, urea, harina de huesos y mezclas minerales que se emplean comúnmente en piensos de aves de corral. Un vehículo particularmente eficaz es el propio pienso animal; es decir, una pequeña porción de dicho pienso. El vehículo facilita la distribución uniforme del compuesto en el pienso terminado con el que se mezcla la premezcla. Preferiblemente, el compuesto se mezcla minuciosamente en la premezcla y, posteriormente, con el pienso. A este respecto, el compuesto puede dispersarse o disolverse en un vehículo aceitoso adecuado tal como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón y similares, o en un disolvente orgánico volátil y después se mezcla con el vehículo. Se. apreciará que las proporciones del compuesto en el concentrado pueden variar ampliamente, ya que la cantidad del compuesto en el pienso terminado puede ajustarse mezclando la proporción apropiada de premezcla con el pienso para obtener el nivel deseado de compuesto. El fabricante de pienso puede mezclar concentrados de alta potencia con un vehículo proteico tal como harina de aceite de soja y otras harinas, como se ha descrito anteriormente, para producir suplementos concentrados que son adecuados para suministrarse directamente a los animales. En tales casos, se permite que los animales consuman la dieta habitual. Como alternativa, tales suplementos concentrados pueden añadirse directamente al pienso para producir un pienso terminado nutricionalmente equilibrado que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Las mezclas se mezclan minuciosamente por procedimientos convencionales, tal como en un mezclador de doble husillo, para asegurar la homogeneidad. Si el suplemento se usa como un recubrimiento para el pienso, de forma similar ayuda a asegurar la uniformidad de distribución del compuesto sobre el pienso recubierto. El agua potable y el pienso eficaces para aumentar la deposición de carne magra y para mejorar la relación entre carne magra y grasa generalmente se preparan mezclando un compuesto de la presente invención con una cantidad suficiente de pienso animal para proporcionar de aproximadamente 10"3 a aproximadamente 500 ppm del compuesto en el pienso o en el agua.
El pienso medicado preferido para cerdos, vacas, ovejas y cabras generalmente contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de pienso, siendo la cantidad óptima para estos animales normalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 gramos por tonelada de pienso. Los piensos preferidos para aves de corral y para mascotas domésticas normalmente contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos y preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de pienso. Para la administración parenteral en animales, los compuestos de la presente invención (o combinaciones) pueden prepararse en forma de una pasta o una bolita y administrarse como un implante, normalmente debajo de la piel de la cabeza o la oreja del animal en el que se desea un aumento en la deposición de carne magra y una mejora de la relación entre carne magra y grasa. En general, la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención (o combinación) como para proporcionar al animal de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg/día de peso corporal del fármaco. La dosificación preferida para aves de corral, cerdos, vacas, ovejas, cabras y mascotas domésticas está en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg/día de peso corporal de fármaco. Pueden prepararse formulaciones de pasta dispersando el fármaco en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similares. Puede prepararse un granulado que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, composición farmacéutica o combinación, mezclando un compuesto de la presente invención o combinación con un diluyente tal como carbowax, cera de carnauba y similares, y puede añadirse un lubricante tal como estearato de magnesio o de calcio para mejorar el proceso de granulación. Por supuesto, se reconoce que se puede administrar más de un gránulo a un animal para conseguir el nivel de dosificación deseado que proporcionará el aumento de la deposición de carne magra y una mejora de la relación entre carne magra y grasa. Además, también pueden realizarse periódicamente implantes durante el periodo de tratamiento del animal para mantener el nivel de fármaco apropiado en el cuerpo del animal. La presente invención tiene varias características veterinarias ventajosas. Para el propietario de una mascota o veterinario que desee aumentar la delgadez y/o eliminar la grasa indeseada de mascotas, la presente invención proporciona los medios por medio de los cuales puede conseguirse esto. En el caso de criadores de aves de corral y de cerdos, la utilización del método de la presente invención produce animales más delgados que tienen mayores precios de venta en la industria cárnica. Por medio de los siguientes Ejemplos se ilustran modalidades de la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que las modalidades de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos Ejemplos, ya que un especialista habitual en la técnica conocerá otras variaciones o se le ocurrirán a la luz de la presente descripción. EJEMPLOS A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida generalmente están disponibles a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wl), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acras Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ud. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, NJ), y AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England). Procedimientos Experimentales Generales Los espectros de RMN se registraron usando un Varian Unity™ 400 o 500 (disponible en Varian Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 y 500 MHz 1 H, respectivamente. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (d) respecto al disolvente residual como una referencia interna. Las formas de los picos se indican como se muestra a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; s a, singlete ancho; s m a, singlete muy ancho; m a, multiplete ancho; 2s, dos singletes. En algunos casos sólo se proporcionan los picos de 1H R N representativos. Los espectros de masas se registraron por análisis de flujo directo usando modos de exploración de ionización química a presión atmosférica positiva y negativa (APcl). Para realizar los experimentos, se usó un espectrómetro de masas Waters APcl/MS modelo ZMD equipado con un sistema de manipulación de líquidos Gilson 215. El análisis de espectrometría de masas también se obtuvo por un método de gradiente de RP-HPLC para la separación cromatográfica. Fase móvil A: 98% de agua con 2% de acetonitrilo que contenía 0,01% de ácido fórmico. B: acetonitrilo que contenía 0,05% de ácido fórmico. Caudal: 1,0 ml/min. Columna: Varían Polaris 2mmx20mm 5µ La identificación del peso molecular se realizó por modos de exploración de ionización por electronebulización positiva y negativa (ESI). Para realizar los experimentos se usó un espectrómetro de masas Waters/ icromass ESI/MS modelo ZMD o LCZ equipado con un sistema de manipulación de líquidos Gilson 2 5 y HP 1100 DAD. Cuando se describe la intensidad de iones que contienen cloro o bromo, se observó que la relación de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contenían 35CI/37CI y 1 :1 para iones que contenían Br/ Br) y sólo se proporciona el ion de masa inferior. Se informó de los picos de MS para todos los ejemplos. Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro PerkinElmer™ 241 (disponible en PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) usando la línea D de sodio (? = 589 nm) a la temperatura indicada y se presentan como sigue [a]Dtemp, concentración (c = g/100 mi), y disolvente. La cromatografía en columna se realizó con gel de sílice Baker™ (40 m; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) o Gel de Sílice (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Biotage™ (ISC, Inc., Shelton, CT) a baja presión de nitrógeno. La cromatografía radial se realizó usando un Chromatotron™ (Harrison Research).
Preparación de intermedios Clave Preparación del intermedio éster metílico del ácido 4-amino-3-metil-benzoico (1-1 b): Una solución de metanol (200 mi) se enfrió a 0°C. Después se añadió gota a gota cloruro de acetilo (47,1 g, 600 mmol) a la mezcla en agitación para conseguir una solución en HCI 3 N de metanol. A esta solución se le añadió ácido 4-amino-3-metil-benzoico (10.0 g, 66 mmol). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 100 mi de éter dietílico. Se formó un precipitado blanco y éste se recogió por filtración por succión y se lavó con éter. El producto seco pesó 13,14 g (65 mmol).
Preparación del intermedio éster metílico del ácido 3-metil-4-f(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-benzoico (1-1 d): A una solución de éster metílico del ácido 4-amino-3-metil-benzoico Mb (1.68 g, 10.2 mmol) en cloruro de metileno (20 mi) se le añadió piridina (2 mi) y cloruro de 4'-trifiuorometil-bifenil-2-carbonilo (2,9 g, 10,2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 mi) y se lavó con HCI 1 N (4 x 30 mi) y agua (20 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para dar un sólido blanco (3,86 g, 9,3 mmol) que no se purificó adicionalmente.
Preparación del intermedio 3-metil-4-f(4'-tritluorometil-bifenil-2-carboniD-aminol-bencil alcohol (1-1 e): A una solución de éster metílico del ácido 3-metil-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-benzoico l-1d (0,51 g, 1 ,19 mmol) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió L1BH4 (0,039 g, 1 ,78 mmol) seguido de la adición gota a gota de MeOH (0,073 mi, 1,78 mmol). Después, la mezcla se calentó a 65°C. La mezcla se calentó a 65°C durante 3 horas. La mezcla se vertió en 25 mi de agua enfriada con hielo. El agua se extrajo con 2 x 30 mi de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un aceite viscoso. Tras un periodo al vacío, el aceite se transformó en un sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento = 0,461 g, 97 %.
Preparación del intermedio (4-bromometil-2-met¡l-feni¡)-am¡da del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (1-1 f): Se disolvió 3-metil-4-[(4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-bencil alcohol Me (0,512 g, 1 ,33 mmol) en 20 mi de cloruro de metileno anhidro en una atmósfera de N2. La solución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota PBr3 (0,396 g, 1 ,46 mmol) mediante una jeringa. La solución se agitó durante 1 hora a 0°C y durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 30 mi de cloruro de metileno y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para dar un sólido blanco (0,589 g, 1 ,31 mmol) que no se purificó adicionalmente.
Preparación del intermedio (4-azidometil-2-metil-fenil)-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (1-1 a): A (4-bromometii-2-metil-fenil)-amida del ácido 4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carboxílico Mf (16,25 g, 36,2 mmol) en DMF/H2O (9:1, 100 mi) se le añadió azida sódica (3,5 g, 54,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (200 mi) para precipitar el producto. El producto blanco se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. Rendimiento = 14,83 g, 100 %.
Preparación del intermedio (4-aminometii-2-metil-fenii)-amida de! ácido 4'-trifluorometil-bifenH-2-carboxílico (1-1 h): A (4-azidometil-2-metil-fenil)-amida del ácido 4'-trifluorometil-b¡fenil-2-carboxílico Ha (1,71 g, 4,16 mmol) disuelta en 1,4-dioxano (15 mi) se le añadió PPh3 (1 ,09 g, 4,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y se formó un precipitado blanco. A la mezcla se le añadió NaOH 1 N (6 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas más. La mezcla se diluyó con 25 mi de EtOAc y 25 mi de agua. Las capas se mezclaron y la capa orgánica se guardó. La capa acuosa se lavó de nuevo con EtOAc (25 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para producir un aceite bruto. El aceite se redisolvió en éter etílico (50 mi) y a la solución se le añadieron 5 mi de HCI 4 N en dioxano. El producto precipitó como la sal HCI. El sólido blanco se recogió por filtración por succión y se lavó con éter dietílico. Rendimiento = 1 ,45 g, 3,45 mmol.
Preparación del intermedio éster terc-butílico del ácido (S) ({3-metil-4-f(4-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-am carbámico (1-1 i): La sal HCI de (4-aminometil-2-metil-fen¡l)-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico M h (1 ,45 g, 3,45 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBroP) (1 ,93 g, 4,14 mmol) y ácido de S-fenil glicina protegido con Boc se añadieron a un matraz de fondo redondo de 50 mi y tres bocas. Se añadió cloruro de metileno anhidro (15 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C. A la solución enfriada se le añadió diisopropiletilamina (2,40 mi, 13,8 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (50 mi) y se lavó con agua (1 x 25 mi). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para dar un aceite viscoso. El aceite se disolvió en un volumen mínimo de cloruro de metileno y se aplicó a una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con EtOAc al 55% en hexanos. Rendimiento = 1 ,41 g, 2,28 mmol de un sólido blanco. Para los compuestos de la presente invención que tienen una configuración (R), se usa ácido de R-fenil glicina en lugar de ácido de S-fenil glicina.
Preparación del intermedio {4-f(2-amino-2-fenil-acetilamino)-metil]-2-metil-fenil}-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (I- Al compuesto de Boc 1-1 i (1 ,41 g, 2,28 mmol) se le añadió una solución ácida de HCI en 1 ,40 g de dioxano (4,0 M, 4 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo sólido se secó al vacío. El sólido crujiente pesó 1 ,26 g (2,28 mmol).
Preparación del intermedio {4-[(2-amino-2-fenil-acetilamino)-met¡H-2-cloro-fenil)-amida del ácido ÍS) 4'-trífluorometil-bifenil-2-carboxílico (I-1k): Se preparó {4-[(2-amino-2-fenil-acetilamino)-metil]-2-cloro-fenil}-amida del ácido 4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carboxílico Mk partiendo de ácido 4: amino-3-cloro-benzoico Ma de una forma análoga a la preparación de{4-[(2-amino-2-fenil-acetilamino)-metil]-2-metil-fenil}-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico 1-1 ¡ anterior.
Preparación del Intermedio III. (5-bromo-3-met¡l-piridin-2-iD-amlda del ácido 4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carboxílico: A una solución de 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (1-2b) (1 ,45 g, 7,9 mM) y piridina (3,2 mi, 39,5 mM) en CH2CI2 (16 mi) se le anadió gota a gota una solución del cloruro de ácido I en CH2CI2 (5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHC03 ac. (1x25 mi) y agua (3x25 mi). La fracción orgánica se secó (Na2SO- , se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con EtOAc al 30% en hexanos.
Preparación del intermedio IV. (5-ciano-3-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico: Se disolvió el Intermedio Mi (0,69 g, 1 ,59 mM) en NMP (3 mi) en un vial de reacción de microondas y se añadió CuCN (0,358 g, 4,0 mM). La mezcla se puso en un microondas y se calentó a 225°C durante 10 minutos. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc (20 mi) y se retiró por filtración un precipitado que se había formado. El filtrado se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi). La fracción orgánica se secó (Na2SC>4), se filtró y se concentró. El producto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con EtOAc al 50% hexanos.
Preparación del intermedio l-1h.HCI, idrocloruro de (5-aminometi¡-3-metil-Diridin-2-il)-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico : Se disolvió el Intermedio JV (0,41 g, 1 ,07 mM) en una mezcla 1 :1 de MeOH y EtOH (20 mi). A la solución se le añadió HCI concentrado (0,5 mi) y Pd/C al 10% (200 mg). El matraz se puso en un agitador Parr y se agitó en una atmósfera de H2 (310,18 kPa (45 psi)) durante 12 h. La solución se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró para proporcionar U Ih.HCl en forma de un sólido incoloro que se usó sin purificación adicional.
Preparación del intermedio VI. {5-f(2-amino-2-fenil-acetilamino)-metil]-3-metil-piridin-2-il}-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico: A una solución de l-1h.HCI (0,50 g, 1 ,30 mM), Boc-Phg-OH (0,325 g, 1 ,30 mM) y diisopropiletilamina (0,67 mi, 3,9 mM) en CH2CI2 se le añadió DCC (0,268 g, 1,30 mM) y DMAP (0,016 g, 0,13 mM). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El sólido que se había formado se retiró por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con EtOAc al 50% en hexanos para proporcionar el producto acoplado (562 mg). Al producto de la reacción anterior se le añadió una solución de HCI 4 M en dioxanos (4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró. El residuo se recogió en NaHC03 ac. (25 mi) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x25 mi). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El producto se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO 1 Preparación de (2-met¡l-4-{f2-fenil-2(2.2.2-trifluoro-acetilamino]-metil}-fenil)-amida del ácido ÍS) 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxíHco (1A-1): 1A-1 A una solución enfriada (0°C) de la sal HCI de {4-[(2-am¡no-2-fenil-acetilamino)-metil]-2-metil-fenil}-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico Mh (0,400 g, 0,722 mmol) y PyBroP (0,437 g, 0,939 mmol) se le añadió iPr2Et (0,372 g, 2,88 mmol) y ácido trifluoroacético (0,082 g, 0,722 mmol). La solución se agitó durante 1 hora a 0°C y durante 12 horas a temperatura ambiente. De la mezcla de reacción sedimentó un precipitado blanco. El precipitado se recogió por filtración por succión y se lavó con cloruro de metileno frío. El precipitado se identificó como el compuesto puro basándose en el espectro y en los datos cromatográficos. Rendimiento = 0,294 g, 0,479 mmol. Los compuestos mostrados en la Tabla 1 presentada a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 1A-1 usando materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, preparados usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica, o preparados de una forma análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Los productos finales se purificaron por cromatografía en capa fina (PTLC) en la mayor parte de los casos. En algunos casos, el producto no precipitó de la mezcla de reacción. En tales casos, los productos se purificaron por cromatografía en capa fina o cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice.
Tabla 1 ESMS Ej. N2 Nombre del compuesto P cale. (M+1) (4-{[2-(2-etoxi-acetilamino)-2-fenil- 1A-2 acetilamino]-metil}-2-metil-fenil-amida del 603,647 605 ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico; (4-{[2-(2-metoxi-acetilamino)-2-fenil- acetilamino]-metil}-2-metil-fenil)-amida del A-3 ácido (S) 4'-tr¡fluorometil-bifenil-2- 589,62 590 carboxílico; (4{[2-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)-2- fenil-acetilamino]-metil}-2-met¡l- A-4 fen¡l)am¡da del ácido (S) 4'-trifluorometil- 606,647 604 bífenil-2-carboxílico (4-{[2-(2,2-difluoro-acetilamino)-2-fenil- acetilamino]-metil}-2-metil-fenil)-amida del A-5 ácido (S) 4'-tr¡fluorometil-bifenil-2- 595,574 596 carboxílico (4-{[2-(2-d imeti lami no-aceti lami no)-2- fen¡I-acetilamino]-metil}-2-metil-fenil)- A-6 amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil- 602,662 604 2-carboxílico (4-{[2-(3-hidroxi-propionilamino)-2-fenil- acetilamino]-metil}-2-metil-fenil)-amida del A-7 ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2- 589,62 590 carboxílico (2-?t?ß1??-4-{[2-1ß??-2-(3,4,5-?p????G?- acetilamino)-benzoilamino]-metil}-fenil)- A-8 675,636 694+18M). amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil- 2-carboxílico; (4-{[2-(4-dimetilamino-benzoilamino)-2- fenil-acetilamino]-metil}-2-metil-fenil)- A-9 amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifen¡l- 678,717 696+18 ). 2-carboxílico (4-{[2-(4-acetil-benzoilamino)-2-fenil- acetilamino]-metil}-2-met¡l-fenil)-amida del A-10 663,703 665 ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico (4-{[2-(3-dietilamino-propionilamino)-2- fen¡l-acetilamino]-metil}-2-metil-fenil)-A-11 amida del ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil- 644,744 646 2-carboxílico {2-cloro-4-[(2-hex-3-enoilamino-2-fenil- acetilamino)-metil]-fenil}-amida del ácido A-12 634,104 635 (S) 4'-trif I uorometi l-bif eni l-2-carboxí I ico (2-cloro-4-{[2-(4-metil-pent-2-enoilamino)- 2-fenil-acetilamino]-metil}-fenil)-amida del 1A-13 ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2- 634,104 635 carboxílico (2-cloro-4-{[2-(2-dimetilamino- acetilamino)-2-fenil-acetilamino]-metil}- 1A-14 fenil)-amida del ácido (S) 4'-trifluorometil- 623,08 624 bifenil-2-carboxíIico; {2-cloro-4-[(2-hexanoilamino-2-fenil- acetilamino)-metil]-fenil}-amida del ácido 1A-15 (S) 4,-trifluorometil-blfenll-2-carboxilico 636,12 637 {2-cloro-4-[(2-hexa-2,4-dienoilamino-2- fenil-acetilamino)-metil]-fenil}-amida del 1A-16 ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2- 632,088 633 carboxilico (4-{[2-(2-acetilamino-acetilamino)-2-fenil- acetilamino]-metil}-2-cloro-fenil-amida del 1A-17 ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2- 637,064 638 carboxilico {4-[(2-but-3-enoilamino-2-fenil- acetilamino)-metil]-2-cloro-fenil}-amida del 1A-18 ácido (S) 4'-t rif I uo ro m eti I -b if e n i I-2- 606,05 607 carboxílico (2-cloro-4-{[2-(2,2-difluoro-acetilamino)-2- fenil-acetilamino]-metil}-fenil)-amida del 1A-19 ácido (S) 4'-trifluorometil-bifenil-2- 615,9921 617 carboxilico Los compuestos mostrados en la Tabla 2 presentada a continuación se prepararon de acuerdo con el Esquema II, usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis de los intermedios III, IV, 1-1 h.HCI y VI y el Compuesto 1A-1.
Tabla 2 (5-{[2-(2-dimetilamino-acetilamino)-2- fenil-acetilamino]-metil}-3-metil-A-29 pirid¡n-2-il)-amida del ácido (s) 4'- 1 ,93 605 603,642 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico [({5-metil-6-[(4'-trifluorometil-b¡fenil- 2-carbonil)-amino]-piridin-3-¡lmetil}-A-30 carbamoil}-fenil-met¡l]-amida del 2,3 630 629,636 ácido 5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico (5-{[2-(2-hidroxi-acetilamino)-2-fenil- acetilamino]-metil}-3-metil-pirid¡n-2-A-31 il)-amida del ácido (s) 4'- 2,35 578 576,572 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (5-{[2-(3-etoxi-propionilamino)-2-fenil- acetilamino]-metil}-3-metil-p¡ridin-2-il-A-32 amida del ácido (s) 4'-trifluorometil- 2,56 620 618,653 bif enil-2-carboxíl ico (5-{[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-2- fenil-acetilamino]-metil}-3-metil-A-33 piridin-2-il)-amida del ácido (s) 4'- 2,76 604 602,654 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (5-{[2-(2,2-dimetil-pentanoilamino)-2- fenil-acetilamino]-metil}-3-metil-A-34 piridin-2-il)-amida del ácido (s) 4'- 2,92 631 630,707 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (5-{[2-(2-metanosulfonil-acetilamino)- 2-fenil-acetilamino]-metil}-3-met¡l-A-35 piridin-2-il)-amida del ácido (s) 4'- 2,64 637-1 M). 638,664 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (5-{[2-(2-ciclopropil-acetilamino)-2- fenil-acetilamino]-metil}-3-metil- 641 A-36 piridin-2-il)-amida del ácido (s4'- 2,46 (M+CH3CN) 600,638 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico 3-metil-5-{[2-(2-metil-hexanoilamino- 2-fenil-acetilamino]-metil}-piridin-2-il-A-37 amida del ácido (s) 4'-trifluorometil- 2,97 632 630,707 bifenil-2-carboxílico [({5-metil-6-[(4'-trifluorometil-bifenil- 2-carbonil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-A-38 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,46 618 616,637 ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico [({5-metil-6-[(4'-trifluorometil-b¡fenil-2- carbonil}-amino]-piridin-2-ilmetil}-A-39 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,61 618 616,637 ácido tetrahidro-íuran-3-carboxílico [5-({2-[2-(2-metoxi-etox¡)- acetilamino]-2-fenil-acetilamino}-A-40 metil)-3-metil-pir¡din-2-il]-amida del 2,57 635 634,655 ácido (s) 4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico [5-{[2-(2-acetilamido-acetilamino)-2- fenil-acet¡lamino]-metil)-3-metil-A-41 2,31 618 piridin-2-il)-amida del ácido (s) 4'- 617,628 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico [5-{[2-(3!3-dimetil-butirilamino)-2- fenil-acetilamino]-metil)-3-metil-A-42 p¡ridin-2-il)-am¡da del ácido (s) 4'- 2,83 618 616,684 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (5-{[2-(ciclopentanocarbonil-amino)- 2-fenil-acetilamino]-metil}-3-metil-A-43 piridin-2-il)-arriida del ácido (s) 4'- 2,77 615 614,668 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (5-{[2-(ciclobutanocarbonil-amino)-2- fenil-acetilamino]-metil}-3-metil-A-44 piridin-2-il)-amida del ácido (s) 4'- 2,75 601 600,641 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico {5-[(2-hexanoilamino-2-fenil- acetilamino)-metil]-3-metil-piridin-2-A-45 il}-amida del ácido (s) 4'- 2,83 617 616,684 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (3-metil-5-{[2-(4-oxopentanoilamino)- 2-fenil-acetilamino]-metil}-piridin-2-il)-A-46 amida del ácido (s) 4'-trif I uorometil- 2,46 617 616,64 bifenil-2-carboxílico {5-[(2-benzoilamino-2-fenil- acet¡lam¡no)-metil]-3-nrietil-piridin-2-A-47 il}-amida del ácido (s) 4'- 2,77 624 622,647 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico [({5-metil-6-[(4'-trifluorometil-b¡fenil-2- carbonil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-A-48 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,72 629 628,673 ácido (s) tiofeno-3-carboxílico [({5-metil-6-[(4'-trifluorometil-bifenil- 2-carbonil)amino]-piridin-3-ilmetil}- 1A-49 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,77 628 627,623 ácido (s) 5-metil-isoxazol-3- carboxilico [({5-metil-6-[(4'-trifluorometil-bifenii-2- carbonil)-amino]-piridin-3-ilmetil}- 1A-50 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,84 627 626,635 ácido (s) 3-metil-furan-2-carboxílico éster metílico del ácido (s) N-[({5- metil-6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2- 1A-51 carbonil)-amino]-piridin-3-ilmetil}- 2,51 634 632,639 carbamoil)-fenil-metil]-succinámico (3-met¡l-5-{[2-(2-metil-4-oxo- pentanoilamino)-2-fenil-acetllam¡no]- 1A-52 metil}-piridin-2-il)-amida del ácido 4'- 2,55 632 630,667 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (5-{[2-(2-ciano-acetilamino)-2-fenil- acetilamino]-metil}-3-metil-pirid¡n-2- 1A-53 il)-amida del ácido (s) 4'- 2,51 586 585,586 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico {3-metil-5-[(2-fenil-2-fenilacetilamino- acetilamino)-metil]-p¡ridin-2-il}-amida 1A-54 del ácido (s) 4'-trifluorometil-bifenil-2- 2,77 638 636,674 carboxílico éster etílico del ácido (s) N-[({5-metil- 6-[(4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carbonil)- 1A-55 amino]-piridin-3-ilmetil}-carbamo¡l- 2,46 633 632,639 fen¡l-metil]-malonámico [({1-metil-6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2- carbonil)amino]-piridin-1-2-ilmetil}- 1A-56 carbamo¡l)-fenil-metil]-am¡da del 2,73 626 625,651 ácido (s) 5-metil-1 H-pirrol-3- carboxílico [({5-metil-6-[(4'-trifluorometil-bifenil- 2-carbonil)-amino]-piridin-3-'i!metil}- 1A-57 carbamoil}-fenil-metil]-amida del 2,67 614 612,608 ácido (s) furan-3-carboxílico (s) 6-??T???-?-[({5-G?ß???-6-[(4·- trifluorometil-bifenil-2-carbonil)- 1A-58 amino]-piridin-3-ilmetil}-carbamoil)- 2,41 639 637,662 fenil-metilj-nicotinamida (s) 2-metil-N-[({5-metil-6-[(4'- trifluorometil-bifenil-2-carbonil)- 1A-59 amino)-piridin-3-ilmetil}-carbamoil)- 2,41 638 637,662 fenil-metiI]-nicotinamida [({5-metil-6-[(4'-trifluorometil-bifenil- 2-carbonil)-amino]-piridin-3-ilmetil}- 1A-60 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,67 639 638,65 ácido (s) 5-metil-pirazina-2- carboxilico [({5-metil-6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2- carbonil)-amino]-piridin-2-ilmetil}- 1A-61 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,62 613 612,608 ácido (s) furan-3-carboxílico (s) 6-metil-N-[({5-metil-6-[(4'- trifluorometil-bifenil-2-carbonil)- 1A-62 amino]-piridin-3-ilmetil}-carbamoil)- 2,42 624 623,635 fenil-metil]-isonicotinamida (s) 6-metil-N-[({5-metil-6-[(4'- trifluorometil-bifenil-2-carbonil)- 1A-63 amino]-piridin-3-ilmetil}-carbamoil)- 2,47 624 623,635 fenil-metil]-nicotinamida [({5-metil-6-[(4'-tritluorometil-bifenil-2- carbonil)-amino]-piridin-2-ilmetil}- 1A-64 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,78 624 623,635 ácido (s) piridina-3-carboxílico [({5-metil-6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2- carboniI)-amino]-piridin-2-ilmetil}- 1A-65 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,6 625 624,623 ácido (s) pirazina-3-carboxílico [({6-metil-6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2- carbonil)-amino]-piridin-3-ilmetil}- 1A-66 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,83 639 637,662 ácido (s) 5-metil-piridina-2- carboxilico [({5-metil-6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2- carbonil)-amino]-piridin-2-ilmetil}- 1A-67 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,74 629 628,673 ácido (s) tiofeno-3-carboxílico (3-metil-5-{[2-(2-metil-benzoilamino)- 2-fenil-acetilamino]-metil}-piridin-2-il)- 1A-68 amida del ácido (s) 4'-trifluorometil- 2,83 638 636,674 bifenil-2-carboxílico (3-metil-5-{[2-(3-metil-benzoilamino)- 2-fenil-acetilamino]-metil}-piridin-2-il)- 1A-69 amida del ácido (s) 4'-trifluorometil- 2,88 638 636,674 bifenil-2-carboxílico (3-metil-5-{[2-(4-metil-benzoilamino)- 2-fenil-acetilamino]-metil}-piridin-2-il)- 1A-70 amida del ácido (s) 4'-trifluorometil- 2,88 638 636,674 bifenil-2-carboxílico (3-metil-5-{[2-fenil-2-(2-ureido- propionilamino)-acetilamino]-metil}- 1A-71 piridin-2-il)-amida del ácido 4'- 2,27 634 632,643 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (5-[(2-isobutirilamino-2-fenil- acetilamino)-metil]-3-metil-piridin-2- 1A-72 il}-amida del ácido (s) 4'- 2,61 589 588,63 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (3-metil-5-{[2-fenil-2-(3-ureido- propionilamino)-acetilamino]-metil}- 1A-73 piridin-2-il)-amida del ácido (s) 4'- 2,23 633 632,643 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (3-metil-5-{[2-(5-metil- hexanoilamino)-2-fenil-acetilamino]- 1A-74 metil}-pirid¡n-2-il)-amida del ácido (s) 2,9 631 630,711 4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carboxílico (5-{[2-(2-furan-2-il-ac9tilamino)-2- fenil-acetilamino]-metil}-3-metil- 1A-75 piridin-2-il}-amida del ácido (s) 4'- 2,69 627 626,635 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico [({5-metil-6-[(4'-trifluoromet¡l-bifenil-2- carbonil)-amino]-piridin-5-ilmetil}- 1A-76 carbamoil}-fenil-meíil]-amida del 2,58 614 613,596 ácido (s) isoxazol-3-carboxílico (5-{[2-(2-ciano-propionilamino)-2- fenil-acet¡lamino]-metil}-3-metil- 1A-77 piridin-2-il-amida del ácido (s) 4'- 2,3 632 631 ,655 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico [({5-metil-6-[(4'-tr¡fluorometil-bifenil-5- carbonil)-amino]-piridin-2-ilmetil}- 1A-78 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,46 625 624,623 ácido (s) pirimidina-5-carboxílico [({5-metil-6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2- carbonil)-amino]-piridin-3-ilmetil}- 1A-79 carbamoil)-fenil-metil]-amida del 2,38 630 629,639 ácido 5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico ENSAYOS FARMACOLOGICOS La utilidad de los compuestos de la presente invención en la práctica de la presente invención puede demostrarse por la actividad en al menos uno de los protocolos descritos más adelante en este documento. Cada uno de los compuestos indicados en los Ejemplos anteriores se ensayó en al menos uno de los siguientes protocolos. Para los compuestos de los Ejemplos 1A-1 a 1A-19 se observó una CE50 que variaba de <1 ,0 nM a 2,0 nM. Los compuestos de-, los Ejemplos 1A-20 a 1A-79 dieron valores de Clso que variaban de 23 nM a 250 nM en el ensayo de secreción de apo B proporcionado más adelante.
Inhibición de la absorción de grasa Como sujetos de ensayo se emplean ratones CF1 hembra sanos (Charles River) que pesan 18-20 gramos tras la llegada. Los ratones se encierran en grupos de 10 en jaulas convencionales, y se dejan aclimatar durante una semana antes del ensayo. Los ratones se dejan en ayunas durante una noche en una sala de procedimiento separada antes del ensayo. Cada grupo de tratamiento típicamente consta de 5 ratones.
El compuesto de ensayo preferiblemente se proporciona como un polvo en un vial de vidrio. La solución de dosificación (0,10 ml/25 g de peso corporal) administrada por sonda oral consta de una emulsión de Miglyol 812 (20%), Cremaphor (5%) y Agua (75%). Primero se añade un volumen apropiado de Miglyol al compuesto de ensayo y el vial se agita vorticialmente durante aproximadamente 1 minuto. A continuación se añade el volumen apropiado de Cremaphor y el vial se agita vorticialmente de nuevo como se ha indicado previamente. Después se añade el volumen apropiado de agua y se forma la emulsión por agitación vorticial y una breve sonicación. Se prepara una dieta líquida de hámster (Bioserve F0739) (volumen de dosificación 0,5 ml/125 g de peso corporal) añadiendo (para cada 10 mi necesarios) 2,5 gramos de dieta líquida en polvo, 10 mi de agua y 5 microcuries de 3H-trioleato de glicerol (Amersham TRA191) en un mezclador de laboratorio. La mezcla después se mezcla a alta velocidad durante aproximadamente 1 minuto. La dieta líquida se almacena a 4°C hasta el uso. Se pesan tubos de muestra (tubos cónicos de polipropileno de 15 mi Falcon). Después se añaden a cada tubo tres mililitros de KOH 2,5 N. Después de un ayuno de una noche, a cada ratón se le administra (véanse los volúmenes anteriores) compuesto de ensayo seguido inmediatamente de una dieta líquida. En cada ensayo se incluyen grupos de control positivos (un potente inhibidor de MTO conocido) y negativos (vehículo). Cada 30 minutos se dosifica de forma simulada un vial de centelleo para determinar la actividad del bolo inicial.
Dos horas después de la dosificación, los ratones se sacrifican por inhalación de dióxido de carbono, se abre la cavidad abdominal, se extraen los intestinos delgados y se ponen en el tubo cónico de KOH. Después se pesa cada tubo. Después, los tubos que contienen intestinos se ponen en un baño de agua a 75°C durante 1,5 - 2 horas. Después de la saponificación, los tubos se agitan vorticialmente y se ponen 200 µ? de saponificado en un vial de centelleo líquido de 20 mi. Las muestras se decoloran (durante 30 minutos) añadiendo 200 µ? de peróxido de hidrógeno al 30% (p/p). Cada muestra se neutraliza por la adición de 200 µ? HCI 3 N. Se añaden diez mililitros de fluido de centelleo líquido Ready Safe® (Beckman) y las muestras se cuentan en un sistema de centelleo Beckman Coulter LS 6500. Los cálculos se realizan como se indica a continuación: - peso de saponificado = peso de tubo (KOH + intestino) - peso de tubo vacío. - fracción saponificada = 0,22/peso de saponificado (densidad del saponificado = 1 ,1 g/ml; por lo tanto, el peso de la alícuota es igual a 0,22 g). - DPM total para el intestino entero = DP de muestra/fracción saponificada. - La DPM se calcula calculando la media de los recuentos de los viales de centelleo dosificados de forma simulada.
- La fracción de bolo recuperada del intestino (porcentaje de recuperación) = DP total/recuento del bolo. - Porcentaje de recuperación de cada grupo de ensayo = media del porcentaje de recuperación de cada ratón. Interpretación de resultados: Para comparar la eficacia de los compuestos de ensayo, se calcula una DE25 para la absorción de grasa intestinal. El porcentaje (medio) de recuperación de triglicéridos (porcentaje no absorbido y que queda en el intestino) del grupo de control de vehículo se ajusta para que sea igual al 0%, y el porcentaje de recuperación (medio) del grupo de control de compuesto se ajusta para que sea igual al 100%. Se aplican los mismos cálculos a los valores de recuperación en porcentaje obtenidos para los compuestos de ensayo y se obtiene un porcentaje de recuperación ajustado (% de recuperación de la muestra de ensayo - % de recuperación de grupo de control de vehículo / (% de recuperación de grupo de control positivo - % de recuperación de grupo de control de vehículo)). Después se calcula una DE25 representando un gráfico de concentraciones de compuesto frente a porcentaje de recuperación ajustado.
Reducción de triglicéridos en suero Como sujetos de ensayo se emplean ratones CF1 hembra sanos (Charles River) que pesan 18-20 gramos tras la llegada. Los ratones se encierran en grupos de 10 en jaulas convencionales, y se dejan aclimatar durante una semana antes del ensayo. Los ratones se dejan en ayunas durante una noche en una sala de procedimiento separada antes del ensayo. Cada grupo de tratamiento típicamente consta de 10 ratones. El compuesto de ensayo preferiblemente se proporciona como un polvo en un vial de vidrio. La solución de dosificación (0,250 ml/25 g de peso corporal) administrada por sonda oral consta de una emulsión de iglyol 812 (40%), Cremaphor (10%) y Agua (50%). Primero se añade un volumen apropiado de Miglyol al compuesto de ensayo y el vial se agita vorticialmente durante aproximadamente 1 minuto. A continuación se añade el volumen apropiado de Cremaphor y el vial se agita vorticialmente de nuevo como se ha indicado previamente. Después se añade el volumen apropiado de agua y se forma la emulsión por agitación vorticial y una breve sonicación. Después de una noche de ayunas, a cada ratón se le administra (véanse los volúmenes anteriores) compuesto de ensayo. 1 hora después de la dosificación, los ratones se sacrifican por inhalación de dióxido de carbono y se recoge sangre para la cuantificación de triglicéridos. Los valores de triglicéridos en suero se cuantifican usando un ensayo de punto final colorimétrico (Wako Triglyceride E kit n° 432-4021) en un lector de placas Spectra Max 250 con el software Softmax Pro. Todas las muestras se procesan por duplicado. Para comparación de los valores de triglicéridos, se calcula el cambio de porcentaje del control. El valor medio de triglicéridos del grupo de compuesto de ensayo se divide por el valor medio de triglicéridos del grupo de vehículo, se multiplica por 100 y después se resta del 100%. Después se calcula el valor de DE25 representando un gráfico de concentración de compuesto frente al cambio en porcentaje del control. Los valores relativos de la DE25 para la reducción de los triglicéridos y la DE25 para la inhibición de la absorción de grasa intestinal se usan como medio para comparar la selectividad de los compuestos de ensayo.
Ensayos de Inhibición de la Secreción de Apo B/Inhibición de MTP La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la secreción de apo B y/o inhibir MTP puede determinarse usando el siguiente ensayo basado en células, que mide la secreción de apo B en células HepG2. Se cultivan células HepG2 (ATCC, HB-8065, Manassas, VA) en Medio de Eagle modificado por Dulbecco más suero bovino fetal al 10% (Medio de crecimiento; Gibco, Grand Island, NY) en placas de cultivo de 96 pocilios en una atmósfera humidificada que contiene dióxido de carbono al 5% hasta que alcanzan una confluencia de aproximadamente el 70%. Los compuestos de ensayo se disuelven a 10 mM en dimetil sulfóxido (DMSO). A partir de esta solución madre, se prepara la concentración de dosificación inicial en EtOH al 70% y se realizan las posteriores diluciones en serie en EtOH al 70% con DMSO a una concentración equivalente a la dilución inicial.
Se preparan diluciones de compuestos de ensayo a 100x la concentración final deseada y se añaden por triplicado a pocilios separados de una placa de cultivo de 96 pocilios que contiene células HepG2. Cuarenta horas después, se recoge el medio de crecimiento y se ensaya por medio de un ensayo de inmunoabsorbente unido a enzima (ELISA) específico para apo B. Los inhibidores se identifican como compuestos que reducen la secreción de apo B en el medio. El ELISA para apo B se realiza como se indica a continuación. Se diluye anticuerpo policlonal contra apo B humana (Chemicon, Temecula, CA) 1 :1000 en tampón carbonato-bicarbonato (Pierce, Rockford, IL) y se añaden 100 µ? a cada pocilio de una placa de 96 pocilios (NUNC Maxisorb, Rochester, NY). Después de 5 horas de incubación a temperatura ambiente, se retira la solución de anticuerpo y los pocilios se lavan cuatro veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS)/Tween20 al 0,05%. Los sitios no específicos del plástico se bloquean incubando los pocilios durante 1-1 ,5 horas en una solución de albúmina de suero bovino (BSA) al 0,5% (p/v) y Tween 20 al 0,1 % realizada en PBS. A cada pocilio se le añaden 100 µ? de una dilución 1 :20 de medio de crecimiento para las células HepG2 (hecha en Tween 20 al 0,004%/BSA al 1 % en PBS) y se incuban durante 3 horas a TA. Los pocilios se aspiran y se lavan cuatro veces (Tween 20 al 0,05% en PBS) antes de añadir 100 µ? de una dilución 1/1000 (~5 \ig¡m\) del anticuerpo secundario, anti-apo B humana de ratón (Chemicon, Temecula, CA). Después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente, esta solución se aspira y los pocilios se lavan de nuevo 4 veces como se ha indicado anteriormente.
Después se añaden 100 µ? de una dilución 1 :10.000 (en PBS/BSA al 1 %/Tween 20 al 0,1 %) de IgG (H + L) de cabra anti-ratón purificada por afinidad y conjugada con peroxidasa (Jackson ImunnoResearch Laboratories, Bar Harbor, ME)) a cada pocilio y se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de aspirar, los pocilios se lavan 4 veces como se ha indicado anteriormente, se añaden 50 µ? de reactivo ELISA de 1 etapa Ultra TMB (tetrametilbencidina) (Pierce, Rockford, IL) a cada pocilio y se incuban durante 5 minutos. La reacción se detiene por la adición de 50 µ? de H2S04 2 M y se lee la absorbencia de cada pocilio a 450 nm. El porcentaje de inhibición se calcula usando la absorbancia de sobrenadantes tratados con vehículo menos la absorbancia del medio solo como total o valor de 100%. Los porcentajes de inhibición a cada concentración de compuesto de ensayo se importan al software GraphPad Prism y se determinan los valores de CI50. La actividad de los compuestos de la presente invención también puede confirmarse cuando un compuesto de ensayo inhibe la actividad MTP directamente. La inhibición de la actividad MTP por un compuesto puede cuantificarse observando la inhibición de triglicéridos radiomarcados desde las vesículas donadoras a las vesículas aceptoras en presencia de MTP humana soluble. Los procedimientos para preparar MTP se basan en el método de Wetterau y Zilversmit (Biochem. Biophys. Acta, 875: 610 (1986)). En resumen, se descongelan en hielo trozos de hígado humano, congelado a -80°C, se trituran y se aclaran varias veces con sacarosa 0,25 M enfriada con hielo. Todas las etapas posteriores se realizan en hielo. Se prepara un homogeneizado al 50% en sacarosa 0,25 M usando un mortero Potter-Elvehjem Teflon. El homogeneizado se diluye 1 :1 con sacarosa 0,25 M y se centrifuga a 10.000 x g durante 20 minutos a 4°C. El sedimento se resuspende en sacarosa y se recentrifuga a 10.000 x g durante 20 minutos. Los sobrenadantes se combinan y los microsomas se sedimentan por centrifugación a 105.000 x g durante 75 minutos. El sobrenadante se decanta y el sedimento microsomal se suspende en un volumen mínimo de sacarosa 0,25 M, diluido a 3 mi por gramo de peso de hígado de partida con Tris-HCI 0,15 M, pH 8.0. Esta suspensión se divide en 12 fracciones y se centrifuga a 105.000 x g durante 75 minutos. Los sobrenadantes se desechan y los sedimentos microsomales se almacenan congelados a -80°C hasta que se necesitan. Para la preparación de MTP antes de realizar el ensayo, un sedimento descongelado se suspende en 12 mi de Tris-HCI 50 mM frío, KCI 50 mM, MgCl2 50 mM, pH 7,4 y se añaden lentamente 1 ,2 mi de una solución de desoxicolato al 0,54% (pH 7,4) con mezcla para romper la membrana microsomal. Después de 30 minutos de incubación en hielo con mezcla suave, la suspensión se centrifuga a 105.000 x g durante 75 minutos. El sobrenadante que contiene la proteína MTP soluble se dializa durante 2-3 días con 4 cambios de tampón de ensayo (Tris-HCI 150 mM, NaCI 40 mM, EDTA 1 mM, NaN3 al 0,02%, pH 7,4). La MPT de hígado humano se almacena a 4°C y se diluye 1 :5 con tampón de ensayo justo antes del uso. Las preparaciones de MTP no muestran una pérdida notable de actividad de transferencia con el almacenamiento hasta un periodo de 30 días.
Se preparan liposomas en una atmósfera de nitrógeno por medio de una sonicación en baño a temperatura ambiente de una dispersión de fosfatidilcolina (PC) de huevo 400 µ?, cardiolipina cardiaca bovina 75 µ? y [14C]-trioleína 0,82 µ? (110 Ci/mol) [New England Nuclear, Boston, MA] en tampón de ensayo. Los lípidos en cloroformo se mezclan en las proporciones indicadas anteriormente y después se secan bajo una corriente de nitrógeno antes de hidratar con tampón de ensayo. Los liposomas aceptores se preparan en una atmósfera de nitrógeno por sonicación en baño a temperatura ambiente de una dispersión de PC 1 ,2 mM, trioleína 2,3 µ? y [3H]-PC 30 pM (50 Ci/mol) en tampón de ensayo. Los liposomas donadores y aceptores se centrifugan a 160.000 x g durante 2 horas a 7°C. El 80% superior del sobrenadante que contiene liposomas unilamelares pequeños se retira cuidadosamente y se almacena a 4°C hasta que se usa para los ensayos de transferencia. La actividad MTP se mide usando un ensayo de transferencia que se inicia mezclando las vesículas donadoras y aceptaras junto con la MTP soluble y el compuesto de ensayo. A 100 µ? de BSA al 5% (control) o BSA al 5% que contiene el compuesto de ensayo se les añaden 500 µ? de tampón de ensayo, 100 µ? de liposomas donadores y 100 µ? de proteína MTP diluida. Después de la incubación a 37°C durante 45 minutos, la transferencia de triglicéridos se termina añadiendo 500 µ? de una suspensión de dietilaminoetil (DEAE) celulosa al 50% (p/v) en tampón de ensayo. Después de 4 minutos de agitación, los liposomas donadores, unidos a DEAE celulosa se sedimentan selectivamente por centrifugación a baja velocidad (3.000 x g; 5 minutos). Se somete a recuento una alícuota del sobrenadante que contiene los liposomas aceptores y los recuentos de 3H y 14C se usan para calcular el porcentaje de recuperación de los liposomas aceptores y el porcentaje de transferencia de triglicéridos usando cinética de primer orden. La inhibición de la transferencia de triglicéridos por el compuesto de ensayo se manifiesta por una reducción en la radiactividad de 14C en comparación con los controles cuando no está presente el compuesto de ensayo.
Ensayo de Reducción de la Ingesta de Alimentos La utilidad de los inhibidores de la secreción de apo B/MTP en la reducción de la ingesta de alimentos de acuerdo con la práctica de los métodos de la invención se demuestra de acuerdo con el siguiente protocolo. Como sujetos de ensayo, se emplean beagles adultos jóvenes (1-3 años de edad) sanos, machos y hembras (Marshall Farms, North Rose, New York, NY 14516) que pesaban 13-18 kg al principio del periodo de tratamiento. El compuesto de ensayo se proporciona como un polvo. La solución de dosificación, administrada por sonda oral, se proporciona empleando un solución 70/30 de polietilenglicol 400/agua como vehículo de ensayo. La solución de dosificación se prepara a una actividad de 0,1 a 0,5 mg/ml de manera que se libere 1 mi por kg de peso corporal a dosificaciones de 0,1 a 0,5 mg/kg. Después de un periodo de aclimatación de siete días, se realiza un estudio de evaluación de diez días. El estudio consta de tres grupos de animales que contienen 2 perros macho y 2 hembras cada uno. Cada grupo de cuatro animales se asigna aleatoriamente para recibir 0,1 , 0,25 o 0,5 mg/kg de compuesto de ensayo. En los días 0 a 6, cada perro recibe la solución de dosificación administrada como una sola dosis a Tiempo 0 cada día de dosificación a través de un tubo de alimentación. Esto se continúa por un aclarado de agua de 10 mi para asegurar el suministro total de solución de dosificación. A cada animal se le permite el acceso ad libitum al agua y a pienso seco IA S Mini-Chunks® (The lams Company, P.O. Box 14597, Dayton, OH) cada día durante el estudio y aproximadamente 0,5-1 horas después de la dosificación. La reducción de la ingesta de alimentos se cuantifica pesando recipientes de pienso individuales cada día antes de la comida y al final de cada periodo de consumo de 24 horas durante el periodo de aclimatación y de nuevo durante el periodo de tratamiento. La diferencia entre el peso del recipiente lleno antes de la alimentación y el peso del recipiente y la cantidad de pienso que queda al final del periodo de consumo de 24 horas representa la reducción en la ingesta de alimentos atribuible al compuesto de ensayo. Para el compuesto del Ejemplo 1A-1 se observaron una reducción en la ingesta de alimentos, una reducción del peso corporal, una reducción del colesterol en suero y un aumento de la grasa fecal.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de Fórmula (I) ue: R1 es un grupo de fórmula (IA) que tiene la estructura (IA) en la que h es de 0 a 3, X es N o -C(R1c)-, R1a es fenilo, piridilo, fenil-Z- o piridil-Z-, donde Z es -S(0)j-, -O-, -(CR1a'R1b')k, o (0)m(CR1a'R1b')k(0)m(CR1a'R b')k -, y los restos fenilo o piridilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno de R1b y R1c es independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, azido, amino, hidroxi, alquilo (C-i-Ce), alcoxi (C2-C6), metoxi, alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), -mono-, di- o tri- haloalquilo (C2-C6), perfluoroalquilo (C2-C4), trifluorometilo, trifluorometilalquilo (C1-C5), mono-, di- o tri- haloalcoxi (C2-C6), trifluorometiialcoxi (C1-C5), alquiltio (Ci-C6), hidroxialquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C8)-(CR a,R1b,)k-, aiquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquilamino (Ci-C6)-, dialquilamino (Ci-C6), aminoalquilo (Ci-C6), -(CR1a'R1b")kNR1a'R1b", -C(0)NR1bR1b", -NR b"C(0)R1b"', -NR1b"OR1b", -CH=NOR1 "', -NR b C(0)OR1 "', -NR1b"S(0)jR1 "', -C(0)R b"', -C(S)R b'", -C(0)OR1b", -OC(0)R1b'", -S02NR1b'R b", -S(0)jR1b'", 0 -(CR1a'R1b')kS(0)jR1b', donde cada uno de R1a' y R b' es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6), R1b es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R1b"', -C(S)R1b"', -(CR1a'R1b')nO(alquilo d-C6), -(CR a'R1b')nS(alquilo Ci-C6), -(CR1a'R1b')pC(0)R1b,"I (CR1a'R1b')nR1b" o -S02R "; y cada R es independientemente H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (C1-C5), donde los restos alquilo de los grupos R anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, amino, hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi, j es 0, 1 o 2, cada k es independientemente un número entero de 0 a 6, cada m es independientemente 0 o 1 , n es un número entero de 1 a 6, y p es un número entero de 2 a 5 R2 es H, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R1 "', -C(S)R1b"', -(CR1a'R1b')nO(alquilo Ci-C6), -(CR1a'R1b')nS(alquilo Ci-C6), (CRia'Rib')pC(0)Rib"- _(CR1a'R1b')pR1b" o -S02R1b"', o R2 tomado conjuntamente con R3 forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros parcialmente saturado que contiene un átomo de nitrógeno dentro del anillo q es 0 o 1 ; R3 es H, halo, alquilo (C1-C6), o mono-, di- o tri- halo-alquilo (??-?T), o R3 tomado conjuntamente con R2 forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros parcialmente saturado que contiene un átomo de nitrógeno dentro del anillo; Y es N o C(R3) R4 es H, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R1b"', -C(S)R "', -(CR a'R1b')nO(alquilo CrC6), -(CR1a'R1b')nS(alquilo Ci-C6), (CR1a'R1b')pC(0)R1b"', -(CR1a'R1b,)pR b'" o -S02R1b"; R5 es alquilo (C Ce), un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R6 es -NH-C(0)-R6a o -NH-C(0)-OR6a, donde R6aes hidrógeno, -(CR1a'R1b,)nO(alquilo Ci-C6), -(CR1a'R1b')nS(alquilo d- C6), -(alquil Ci-C6)S02-alquilo (Ci-C6), -alquil (Ci-C6)C02-alquilo (CrC6), -CH20-alquil (C2-C6)0-alquilo (Ci- C6), -alquil (Ci-C6)N(R1a')CO-alquilo (Ci-C6), -alquil (Ci-C6)N(R1a,)CON(R1a,)(R1b'), -(CR a'R b')pR b'", o -(CH2)S-R6a', donde s es un número entero de 0 a 6 y R6a' es alquilamino (C1-C6), dialquilamino(Ci-C6) o un resto químico seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo (C-i-Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, heteroarilo y fenilo, donde dicho resto químico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato o hidrato del compuesto o de la sal. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula en la que R a, R1b, h, X, R2, q, Y, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido en la reivindicación 1. 3.- El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1a es un fenilo opcionalmente sustituido y está unido a la posición 3, h es 0, X es -C(R c)- y R1c es H. 4.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1a es p-trifluorometilfenilo. 5. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R5 es fenilo y el carbono unido a R5 tiene una configuración (S). 6. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R6 es -NH-C(0)-R6a. 7. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y es nitrógeno. 8. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y es C(CH3). 9.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R6 es -NHC(0)CF3. 10 - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R2 y R4 son independientemente H o alquilo (C1-C6). 1 - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde q es 0. 12. - Una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, dicha sal o profármaco; y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. - Un método para tratar la obesidad en un animal, que comprende administrar a un animal en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, 14. - Un método para tratar la aterosclerosis; pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia o hiperglucemia (1) provocando una reducción de la absorción de la grasa de la dieta por medio de la inhibición de MTP, (2) reduciendo los triglicéridos por medio de la inhibición de MTP o (3) reduciendo la absorción de ácidos grasos libres por medio de la inhibición de MTP en un animal, o para tratar la diabetes en un animal, que comprende administrar a un animal que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1. 15.- El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, afección o trastorno modulado por la inhibición de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales y/o la secreción de la apolipoproteína B en animales.
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