MXPA04007127A - Agonistas del receptor (3-adrenergico. - Google Patents

Agonistas del receptor (3-adrenergico.

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Abstract

La presente invencion proporciona agonistas del receptor (3-adrenergico de formula estructural (i), asi como formulaciones farmaceuticas de los mismos, y metodos para tratar enfermedades, trastornos y/o afecciones mediados por el receptor (3-adrenergico utilizando dichos compuestos.(ver formula I).

Description

- l - AGONISTAS DEL RECEPTOR p3-ADRENÉRGICO La presente invención se refiere a agonistas de receptor p3-adrenérgico y sus usos para tratar enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por agonistas del receptor p3-adrenérgico. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de diabetes mellitús se caracteriza por defectos metabólicos en la producción y utilización de carbohidratos, que produce un fracaso en el mantenimiento de los niveles sanguíneos apropiados de azúcar.1 Los resultados de estos defectos incluyen, entre otros, una elevada cantidad de glucosa sanguínea o hiperglucemia. Las investigaciones en el tratamiento de la diabetes se han centrado en los intentos para normalizar los niveles sanguíneos de glucosa en ayunas y postprandial. Los tratamientos actuales incluyen la administración de insulina exógena, la administración oral de fármacos y terapias dietéticas. Se conocen dos formas principales de diabetes mellitus. La diabetes de tipo 1, o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de carbohidratos. La diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) , a menudo se produce con niveles normales, e incluso elevados, de insulina, y parece ser el resultado de la incapacidad de los tejidos para responder de forma adecuada a la insulina. La mayoría de los pacieclorhidrato de barnidipinotes diabéticos de tipo 2 también son obesos. Los compuestos de la invención disminuyen de forma eficaz los niveles sanguíneos de glucosa cuando se administran por vía oral a mamíferos con hiperglucemia o diabetes . La obesidad constituye un riesgo importante para la salud que conduce a la mortalidad e incidencia de la diabetes mellitus de tipo 2, hipertensión y dislipidemia. En Estados Unidos, más de 50% de la población adulta tiene sobrepeso, y casi 25% de la población se considera obesa. La incidencia de la obesidad está aumentando en Estados Unidos con una proporción de crecimiento anual acumulativa de 3%. Aunque la inmensa mayoría de la obesidad aparece en Estados Unidos y Europa, la prevalencia de la obesidad también está aumentando en Japón. Además, la obesidad es una enfermedad devastadora, que también puede causar estragos en la autoestima y salud mental del individuo que, en último término, afecta a la capacidad de la persona para interaccionar socialmente con otras. Por desgracia, la etiología exacta de la obesidad es compleja y no es bien comprendida, y las suposiciones y estereotipos sociales con respecto a la obesidad sólo tienden a exacerbar los efectos psicológicos de la enfermedad. Debido al impacto de ]^ojDesjÍdad__en_la sociedad—en—genera —se^Ha invertido un gran esfuerzo para tratar la obesidad, aunque el éxito del tratamiento y/o prevención a largo plazo continúa difícil de encontrar. Los compuestos, composiciones farmacéuticas y combinaciones de la presente invención también reducen el peso corporal, o disminuyen la ganancia de peso, cuando se administran a un mamífero, incluyendo un sujeto humano. La capacidad de los compuestos para afectar a la ganancia de peso es debida a la activación de receptores p3-adrenérgicos que estimulan el metabolismo del tejido adiposo. Los agentes ß-adrenérgicos se han clasificado, en general, en los subtipos específicos de receptores ß?, ß2 y ß3. Los agonistas de los receptores ß estimulan la activación de la adenil-ciclasa . La activación de los receptores ß? produce un aumento de la frecuencia cardíaca, mientras que la activación de los receptores ß2 induce la relajación tisular del músculo liso que produce una disminución de la presión sanguínea y la aparición de temblores del músculo esquelético. Se sabe que la activación de los receptores ß3 estimula la lipólisis (por ejemplo, la degradación de los triglicéridos del tejido adiposo en glicerol y ácidos grasos) y la velocidad metabólica (gasto de energía) , estimulando con ello la pérdida de masa grasa. Por consiguiente, los compues os— que—estimulan—-los—receptores—ßt-son—útiles como agentes antiobesidad, y además pueden utilizarse para aumentar el contenido en carne magra en animales comestibles.. Además, los compuestos que son agonistas del receptor ß3 tienen actividad hipoglucémica, aunque el mecanismo exacto de este efecto no se conoce en la actualidad. Hasta hace poco se creía que los receptores ß3~ adrenérgicos se encontraban predominantemente en el tejido adiposo. Sin embargo, ahora se sabe que estos receptores ß3 están presentes en tejidos diversos como el intestino (J. Clin. Invest., 91, 344 (1993)) y el cerebro (Eur. J. Pharm. , 219, 193 (1992)). También se ha demostrado que la estimulación de los receptores ß3 induce la relajación del músculo liso en el colon, traquea y bronquios. Véase, por ejemplo, Life Sciences, 44, 1411 (1989); Br. J. Pharm., 112, 55 (1994); y Br. J. Pharmacol., 110, 1311 (1993). Además, también se ha descubierto que la estimulación de los receptores ß3 induce la relajación del íleon de cobaya contraído con histamina. Véase, por ejemplo, J. Pharm. Exp. Ther. , 260, 1, 192 (1992) . El receptor ß3 también se expresa en la próstata humana (J. Clin. Invest., 91, 344 (1993)). Debido a que la estimulación del receptor ß3 produce la relajación de los músculos lisos que han demostrado expresar el receptor ß3, es decir, el músculo liso intestinal, un experto en la técnica t m i —podr-ía— -pr-edecir-—-la—r-el-aj-aeió —dei—músculo—±rso~ prostético. Por tanto, los agonistas de ß3 son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades prostéticas. La patente de EEUU n° 5.977.124 describe ciertos agonistas del receptor p3-adrenérgico que tienen utilidad en el tratamiento de la hipoglucemia y la obesidad, entre otros. La patente de EEUU n° 5.778.983 describe ciertas catecolaminas útiles como agonistas de ß3. La patente de EEUU n° 5.030.640 describe ciertos etanolaminoalquilindoles a-heterociclicos que son útiles como promotores del crecimiento, broncodilatadores, antidepresivos y agentes antiobesidad. La patente de EEUU n° 5.019.578 describe ciertas etanolaminas a~heterociclicas útiles como promotores del crecimiento . La patente de EEUU n° 4.478.849 describe composiciones farmacéuticas que comprenden ciertos derivados de etanolamina, y métodos para utilizar dichas composiciones en el tratamiento de la obesidad y/o la hiperglucemia. La patente de EEUU n° 4.358.455 describe ciertos compuestos heterociclicos que pueden utilizarse para tratar el glaucoma y la enfermedad cardiovascular. La patente de EEUU n° 5.393.779 (documento EP 516349 Bl) describe ciertas 2-hidroxifenetilaminas que pueden utilizarse como agentes antiobesidad e hipoglucémicos, asi como otras utilidades relacionadas. La patente de EEUU n° 5.153.210 describe ciertos compuestos heterociclicos que pueden utilizarse como agentes antiobesidad y antihiperglucémicos . La patente de EEUU n° 6.251.925 describe compuestos biarilicos que pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejoría mediante la administración de un agoniste de beta-adrenoceptor atipico. La publicación de EEUU n° 2002-0052392A1 (publicación PCT n° WO 02/32897) describe ciertos agonistas del receptor 3-adrenérgico que pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos de motilidad intestinal, depresión, enfermedad de próstata, dislipidemia y trastornos inflamatorios de las vías respiratorias, y en el aumento del contenido en carne magra en animales comestibles. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona agonistas del receptor p3-adrenérgico con la fórmula estructural (I) 0) en la que: Ar es _fjmilo,__un_^nillo—heteroei-el-i-cc^-axomáüico-o fío aromático de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, un anillo de benceno condensado con un anillo cicloalquilo (C3-C8) , un anillo de benceno condensado con un anillo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, o un anillo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, condensado con un anillo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, S o N (preferiblemente Ar es fenilo o piridilo, más preferiblemente piridilo) ; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -NRlaR2a, -NRlaS02R2a, -0Rla, - S02R2a, -CF3, cicloalquilo (C3-C8) , fenilo, -NRlaC0R2a, -C0R2a, o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, nitro, halógeno y ciano, en los que Rla y R2a son cada uno independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3-C8) , fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (Ci- ?ß) y alcoxi (C1-C6) , o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, fluoro, -C02H, fenilo y -NRlbR2b, en el que Rlb y _R2- son—cada-—une i-ndependi-entemente—hidrógeno", amiño7 amino (alquilo (Ci-C6) ) , aminoarilo, alquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (Ci- Ce) , fluoro, amino, (alquil (Ci-Ce) ) amino y acilo, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, alquilo, alcoxi (C1-C6 ) , hidroxi, amino, aminoalquilo, acilo y amido, un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6 ) , alcoxi (Ci-Ce) , hidroxi, amino, aminoalquilo, acilo y amido; o Rlb y R2b, tomados con untamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 3 a 8 miembros que opcionalmente contiene 1 a 2 heteroátomos más seleccionados de O, S o N; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C6) y fluoro; R5 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (Ci-Ce) y fluoro; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo (Ci-C6)___pj3Cjú¾Lalmen^ más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C6) y fluoro; R8 es -CONRlbR2b, -SORlb, -S02Rlb, -S02NRlbR2b, -NRlbS02R2b, o -C02Rlb (preferiblemente R8 es -CONR^R215) ; R9 es hidrógeno, alcoxi (Ci-Ce) , o alguilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, hidroxi y alcoxi (C1-C6) ; X es -0-, -NH-, -NRla-, -CH2-, -CH2CH2- o -CH20- (preferiblemente X es -0-) ; m es 0 ó 1; y HET es un anillo heterociclico aromático seleccionado del grupo que consiste en imidazol, oxazol, pirazol y tiazol (preferiblemente HET es oxazol o pirazol, más preferiblemente oxazol) ; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. En una realización preferida se proporcionan compuestos de fórmula (IA) : (??) en la que R1, R2, R3, R R5, R6, R7, R8, R9, X y m son como se definieron anteriormente; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. En las realizaciones preferidas del compuesto de fórmula (IA) , Ar es piridilo (más preferiblemente 3-piridilo) ; R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; R7 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro o alquilo (Ci-Ce) ; R8 es -CONRlbR2b (en el que Rlb y R2b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cicloalquilo ( C3-C6) , o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno o más fluoros, o Rlb y R2b, tomados con untamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico no aromático de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de 0 y N, más preferiblemente Rlb y R2b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C1-C6) , más independientemente de hidrógeno o metilo) ; X es -0- y m es 1; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. Los compuestos preferidos de fórmula (IA) incluyen: 2- [4- (4-{2-[2 (R) -hidroxi-2-(6-metilpiridin-3-il) etil-amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N, N-dimetilacetamida; 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) -etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N,N-dimetilacetamida; N,N-dietil-2- (4-{4-[2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletil-amino) etoxi] fenil }oxazol-2-il) acetamida; 2- [4- (4-{2-[2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil-amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N-etil-N- (2, 2, 2-trifluoro-etil) acetamida; 2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil-amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N-diisopropilacetamida; 2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil-amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N-dimetilisobutiramida; 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) -etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N,N-dimetilisobutiramida; 2- (4- {4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) - etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N, N-dimetilbutiramida; 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- ( 6-metilpiridin-3-il) etil- amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N, N-dimetilpropionamida; 2-f4—(4^^[-2 R^h-o^ir:^ amino] etoxi}fenil) oxazol-2-il] -?,?-dimetilbutiramida; y 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil-amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N-dimetilisobutiramida; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. Los compuestos más preferidos de fórmula (IA) incluyen: 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil-amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N-dimetilacetamida; 2- (4-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) -etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N,N-dimetilacetamida; N -dietil-2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletil-amino) etoxi] fenil }oxazol-2-il) acetamida 2-[4- (4-{2-[2 (R) -hidroxi-2- ( 6-metilpiridin-3-il) etil-amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N, N-dimetilpropionamida; 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil-amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N, N-dimetilbutiramida y 2- [4- (4- {2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil- amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N-dimetilisobutiramida; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. En otra realización preferida se proporcionan compuestos de fórmula (IA-1) : (IA-1) en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi {C1-C6) (preferiblemente R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo (Ci-C6) ) ; R3 y R4 son hidrógeno; R5, R6, R7 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro (preferiblemente R5, R6, R7 y R9 son todos hidrógeno) ; R8 es -CONRlbR2 , en el que Rlb y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cicloalquilo ( C3-C6) , o alquilo (Ci-Cs) opcionalmente sustituido con uno o más fluoros, o Rlb y R2b, tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico no aromático de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de 0 o N (preferiblemente Rlb y R2b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (Ci-C6) , más preferiblemente Rlb y R2 son cada uno independientemente de hidrógeno o metilo) ; X es -0- y m es 1; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. Los compuestos preferidos incluyen: 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil-amino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -N, N-dimetilacetamida; y 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil-amino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -N-metilacetamida; o su sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato del compuesto o la sal. En otra realización preferida se proporcionan compuestos de fórmula (IB) : (IB) en la que R1, R¿, RJ, R\ R% R', R°, RS, X y m son como se definieron anteriormente; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. En las realizaciones preferidas del compuesto de fórmula (IB) , Ar es piridilo (más preferiblemente 3-piridilo) ; R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno-;—?t~?-R^soi'cadá-üñ^Dindependientemente hidrógeno, fluoro o alquilo (Ci-C6) ; R es -CONR R (en el que Rlb y R2b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cicloalquilo (C3-C6) , o alquilo (Ci-Ce) opcionalraente sustituido con uno o más fluoros, o Rlb y R2b, tomados con untamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico no aromático de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de 0 y N, más preferiblemente Rlb y R2b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (Ci-C6) , más preferiblemente Rlb y R2b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o metilo); X es -0- y m es 1; su sal farmacéuticamente aceptable,- un prcfár aco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. Los compuestos preferidos de fórmula (IB) incluyen: 2- (3-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) - etoxi] fenil}pirazol-l-il) -N, N-dimetilacetamida; N-etil-2- (3-{4-[2-(2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletil- amino) etoxi] fenil }pirazol-l-il) -N-metilacetamida; 2- (3-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) - etoxi] fenil}pirazol-l-il) -1-morfolin-4-iletanona; 2- (3-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) - etoxi] fenil}pirazol-l-il) -1-pirrolidin-l-iletanona; y N-ciclopentil-2- (3-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-_ileti-lami o)-et-©xirl feni -}-p±razcrl=l^ITáce amida; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. En otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de la presente invención, y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además otro agente farmacéutico. Un agente farmacéutico preferido es un agente antiobesidad seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la secreción de apolipoproteína-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsómica (apo-B/MTP) , un agonista de MCR-4, un agonista de colecistoquinina-A (CCK-A), un inhibidor de la recaptación de monoaminas (por ejemplo sibutramina) , un agente simpatomimético, un antagonista del receptor de cannabinoides (por ejemplo rimonabant (SR-141.716A), un agonista de dopamina (por ejemplo bromocriptina) , un análogo del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un agonista de 5HT2c, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteina OB) , un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa (por ejemplo tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), un agente anoréctico (por ejemplo un agonista de tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo de ésta, un agonista o antagonista del receptor de glucocorticoides, un antagonista del receptor de orexina, un agonista del receptor del péptido 1 del tipo del glucagón, un factor neurotrófico ciliar (por ejemplo Axokine™) , una proteina relacionada con agutí humana (AGRP) , un antagonista del receptor de grelina, un antagonista o agonista inverso del receptor 3 de histamina, y un agonista del receptor U de neuromedina. En otra realización de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección modulados por un agonista del receptor 3-adrenérgico en animales, que incluye la etapa de administrar a un animal que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (o una composición farmacéutica del mismo) . Las enfermedades, trastornos ylo afecciones modulados por agonistas p3-adrenérgicos incluyen pérdida de peso (por ejemplo mayor gasto de energía), obesidad, diabetes, síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino inflamatoria, esofagitis, duodenitis, enfermedad de Crohn, proctitis, asma, trastornos de motilidad intestinal, úlcera, gastritis, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, incontinencia urinaria, depresión, enfermedad de próstata,, dislipidemia, hígado graso y trastornos inflamatorios de las vías respiratorias. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección modulados por un agonista del receptor p3-adrenérgico. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con al menos otro agente farmacéutico como se describe en la presente a continuación. Los agentes farmacéuticos preferidos incluyen agentes antiobesidad (descritos anteriormente) . La terapia de combinación puede administrarse como (a) una única composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, al menos otro agente farmacéutico descrito anteriormente, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (ii) una segunda composición que comprende al menos otro agente farmacéutico descrito anteriormente, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de forma simultánea o secuencial, y en cualquier orden. En otro aspecto de la invención se proporciona un kit "farmacen co- ~para su uso por un consumidor para tratar enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por agonistas 3-adrenérgicos en un animal. El kit comprende a) una forma de dosificación adecuada que comprende un compuesto de la presente invención; y b) instrucciones que describen un método para utilizar la forma de dosificación para tratar enfermedades conectadas con la modulación del receptor ß3-adrenérgico . En otra realización de la presente invención se proporciona un kit farmacéutico que comprende: a) una primera forma de dosificación que comprende (i) un compuesto de la presente invención, y (ii) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; b) una segunda forma de dosificación que comprende (i) otro agente farmacéutico descrito anteriormente, y (ii) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c) un recipiente. En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto intermedio que tiene la fórmula (I-a) (l-a) en la que R ' es hidrógeno o un grupo protector de amino; R5 es hidrógeno, alquilo ( Ci-C6 ) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (Ci-C6 ) y fluoro; y R8 es -C0NRlbR2b, -SORlb , -S02Rlb , -S02NRlbR2b, -NR^SOzR^ , o -C02Rlb, en los que Rlb y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, amino, amino (alquilo ( Ci-C6 ) ) , aminoarilo, alquilo ( Ci-C6 ) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (Ci-C6 ) , fluoro, amino, (alquil ( Ci-C6 ) ) amino y acilo, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, alquilo, alcoxi ( C1-C6 ) , hidroxi, amino, aminoalquilo, acilo y amido, un anillo heterociclico aromático o no aromático de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo ( Ci-Ce ) , alcoxi ( Ci-C6 ) , hidroxi, amino, aminoalquilo, acilo y amido; o Rlb y R2b , tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico aromático o no aromático de 3 a 8 miembros que opcionalmente contiene 1 a 2 heteroátomos más seleccionados de 0, S o N. Defini.clones Tal como—se—atil-rza—en la presente, el término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada de fórmula general Cnf i. El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (C1-C6) " se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3, 3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares) . A menos que se indique lo contrario, el radical alcano puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (en general de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituyentes de halógenos, como percloro o perfluoroalquilos) seleccionados del grupo de sustituyentes listados a continuación en la definición de "sustituido". Por ejemplo, "alquilo sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, perfluoroetilo y similares) . De forma similar, la porción alquilo de un grupo alcoxi, alquilamino, dialquilamino y alquiltio tiene la misma definición anterior. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos no aromáticos que están totalmente hidrogenados y pueden existir como un anillo único, un anillo biciclico o un anillo spiro- condensad©-—Por—e-j-emp3o —c±cl l"qüiTo —incluye grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo (biciclo[2.2.1]heptilo) , biciclo [2.2.2] octilo y similares. En general, el anillo cicloalquilo es un anillo de 3 a 8 miembros. A menos que se indique lo contrario, el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (de forma típica de uno a tres sustituyentes) seleccionados del grupo de sustituyentes listados a continuación en la definición de "sustituido". El grupo cicloalquilo puede estar unido al resto o entidad química mediante cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillos carbocíclicos . Un cicloalquilo condensado con un anillo de benceno se refiere a grupos como indanilo. La expresión "grupo heterocíclico no aromático" (también denominado "heterociclo") se refiere a anillos no aromáticos que están parcial o totalmente hidrogenados, y pueden existir como un anillo único, un anillo bicíclico o un anillo spiro-condensado. Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o totalmente saturados incluyen grupos como epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiridinilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrotienilo, —tetrah dro rentlo; ? ?^dióxido "y similares. En general, el heterociclo es un anillo de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azugre y nitrógeno. A menos que se indique lo contrario, los grupos heterocíclicos no aromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (de forma típica de uno a tres sustituyentes) seleccionados del grupo de sustituyentes listados a continuación en la definición de "sustituido". Un anillo heterocíclico que está condensado con un grupo arilo incluye grupos como 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 2, 3-dihidroindolilo, 2, 3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidrobenzotiazol, etc. El grupo heterocíclico puede estar unido al resto o entidad química mediante cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillos heterocíclicos . El término "arilo" se refiere a restos aromáticos que tienen un anillo único (por ejemplo fenilo) o un sistema de anillos condensados (por ejemplo naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). A menos que se indique lo contrario, los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados del grupo de sustituyentes listados a continuación en la definición de "sustituido". Los grupos arilo sustituidos incluyen una cadena de restos aromáticos (por ejemplo bifenilo, terfenilo, fenilnaftalilo, etc) .__EL_grupo a ilo—puede—estar—nxdü-a1 resto o entidad química mediante cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillos aromáticos. Los sustituyentes arilo preferidos son halógenos (F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl), alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno (por ejemplo CH2F, CHF2 y CF3) , y ciano. Un grupo arilo condensado con un grupo cicloalquilo incluye grupos como indanilo. De forma similar, la porción arilo (es decir, el resto aromático) de un aroílo o aroiloxi (por ejemplo, (aril) -C (0) -0-) tiene la misma definición anterior. La expresión "anillo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo oxígeno, azufre, nitrógeno o sus combinaciones) dentro del sistema de anillos aromáticos (por ejemplo pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, etc. ) . El resto heteroaromático puede consistir en un anillo único o sistema de anillos condensados. Un anillo heteroarilo único típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema de anillos heteroarilo condensados es un sistema de anillos de 9 a 10 miembros que contienen de uno _a cuatro__hs_tjer.oátomos—seleccionados—de—oxígeno, azufre y nitrógeno. A menos que se indique lo contrario, los grupos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados del grupo de sustituyentes listados a continuación en la definición de "sustituido". El grupo heteroarilo puede estar unido al resto o entidad química mediante cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillos aromáticos (por ejemplo imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirid-2- ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-5-ilo o pirid-6-ilo) . De forma similar, la porción heteroarilo (por ejemplo un resto heteroaromático) de un heteroaroílo (por ejemplo, (heteroaril) -C (0) -0-) tiene la misma definición anterior. El término "acilo" se refiere a grupos carbonilo sustituidos con alquilo, cicloalquilo parcial o totalmente saturado, y heterociclo, arilo y heteroarilo parcial o totalmente saturados. Por ejemplo, acilo incluye grupos como alcanoilo (C1-C6) (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproílo, t-butilacetilo, etc.), (cicloalquil (C3-C6) carbonilo (por ejemplo ciclopropil- carbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por ejemplo pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-on-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidro-_furanilcaxbjoj-iilor—e-fc -J-r—a-ro-tio—(por—ejemplo benzoílo) y heteroaroílo (por ejemplo tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, 1H-pirroil-2-carbonilo, lH-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tio-fenil-2-carbonilo, etc.). Además, la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede ser uno de los grupos descritos en las respectivas definiciones anteriores. A menos que se indique lo contrario, el grupo acilo puede estar no sustituido ü opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (de forma típica de uno a tres sustituyentes) seleccionados del grupo de sustituyentes listados a continuación en la definición de "sustituido". El término "sustituido" incluye de forma específica y permite una o más sustituciones que son habituales en la técnica. Sin embargo, en general los expertos en la técnica entienden que los sustituyentes deben seleccionarse para que no afecten de forma adversa las características farmacológicas del compuesto, o interfieran de forma adversa con el uso del medicamento. Los expertos en la técnica también apreciarán que ciertas sustituciones pueden ser inestables de forma inherente y, por tanto, no forman parte de esta invención. Los sustituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos anteriormente incluyen alquilo ( C1-C6) , cicloalquilo ( C3-C7) parcial o totalmente -safcuu?ade7—a-lquen-üo-( Ce)',—arito", Keteroa Tlo, heterocicio de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, halógeno (por ejemplo cloro, bromo, yodo y flúor) , ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C6) , ariloxi, sulfhidrilo (mercapto) , (alquil (Ci-C6))tio, ariltio, amino, mono- o di- (alquil (Ci-Ce) ) amino, sales de amonio cuaternario, amino (alcoxi (??-?ß) ) , aminocarboxilato (es decir, -NH-C (0) -O-alquilo (Ci-Ce) , N- (alquil (Ci-Ce) ) aminocarboxilato, hidroxi (alquil (Ci-C6) ) amino, amino (alquil (C1-C6) ) tio, cianoamido, formamido, acilamino (por ejemplo acetamido y benzamido) , N- (alquil (Ci-C6) ) acilamino (por ejemplo N-metilacetamido) , nitro, carbamilo (C1-C6) , ceto (oxi) , acilo, (alcoxi (Ci-Ce) ) carbonilo, ariloxicarbonilo, carboxi (Ci-Cc) ,- glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tio (carbonilo (C1-C6) ) , tio (carboxi (Ci-Ce) ) y sus combinaciones. En el caso de combinaciones sustituidas, como "aril (alquilo (C1-C6) ) sustituido", el grupo arilo o alquilo pueden estar sustituidos, o ambos grupos arilo o alquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes (de forma típica de uno a tres sustituyentes, excepto en el caso de sustituciones perhalo) . Un grupo carbocíclico o heterociclico sustituido con arilo puede ser un anillo condensado (por ejemplo indanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, etc.) . Un grupo carbocíclico o heterociclico sustituido con cicloalquilo puede ser un anillo spiro- El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas disolventes. Estas moléculas disolventes son las que se utilizan de modo habitual en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula disolvente es agua. La expresión "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustituyente que se emplea de forma habitual para bloquear o proteger una funcionalidad concreta mientras que reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino del compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . De forma similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente de un grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores de carboxi habituales incluyen -CH2CH2S02Ph, cianoetilo, 2- (trimetilsilil) etilo, 2- _ (trimetil-sil-i1-) e-toxl-me-trro 2- ( ^to ue¾ü f¾Tl) eti1o, 2- (p-nitrofenilsulfenil) etilo, 2- (difenilfosfino) etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, trastorno o afección concretos, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o afección concretos, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o afección concretos descritos en la presente. El término "animal" se refiere a seres humanos (mujeres y hombres), animales de compañía (por ejemplo perros, gatos y caballos) , animales que son fuente de alimento, animales de zoológico, animales marinos, aves y otras especies animales similares. "Animales comestibles" se refiere a animales que son fuente de alimento, como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es compatible química y/o toxicológicamente con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o con el animal que se está tratando con ésta. "modulación de un receptor p3-adrenérgico" se refiere a la activación o desactivación de receptores p3-adrenérgicos . Por ejemplo, un ligado del receptor p3-adrenérgico puede actuar como agonista, agonista parcial, agonista inverso, antagonista, antagonista parcial y similares. El término "agonista" se refiere a agonistas totales y parciales . Los términos "tratar" y "tratamiento" incluyen el tratamiento preventivo, es decir profiláctico, y paliativo. La expresión "compuestos de la presente invención" (a menos que se indique lo contrario) se refiere a compuestos de fórmula (I), (IA) , (IA-1) y (IB), sus profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y/o profármacos, y los hidratos o solvatos de los compuestos, sales y/o profármaeos, asi como todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros) , tautómeros y compuestos marcados de forma isotópica. DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención proporciona compuestos y sus formulaciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por agonistas del receptor p3-adrenérgico. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante vias sintéj^cas_^u_e_incJLuyen procesos- análogos a los conocidos en la técnica química, en particular a la luz de la descripción contenida en la presente. Los materiales de partida en general pueden adquirirse en fuentes comerciales, como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) , o se preparan con facilidad utilizando métodos muy conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, se preparan mediante métodos que se describen en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed. ) , o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo suplementos (también disponibles en la base de datos online de Bellstein) ) . Para fines ilustrativos, los esquemas de reacción que aparecen a continuación proporcionan vías potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención, así como los intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de ejemplos a continuación. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden utilizarse otras vías sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque se ofrecen materiales de partida y reactivos concretos en los esquemas, y se analizan a continuación, pueden sustituirse con facilidad por otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados modificarse a la luz de esta descripción utilizando la química convencional muy conocida por los expertos en la técnica . En la preparación de los compuestos de la presente invención puede resultar necesario proteger una funcionalidad remota (por ejemplo amina primaria o secundaria) de los intermedios. La necesidad de esta protección puede variar dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxi.carbonilo (Fmoc) . Un experto en la técnica puede determinar con facilidad la necesidad de esta protección. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. El esquema 1 ilustra un medio para preparar un compuesto de la presente invención, en el que HET es un oxazol.
Esquema 1 En el esquema 1 anterior, una cx-bromocetona (la) se ciclocondensa con una amida sustituida de modo apropiado para producir un oxazol (Ib) . La ciclocondensación se realiza de modo típico a temperatura elevada en un disolvente polar prótico o aprótico (por ejemplo dimetilformamida o N-metilpirrolidina) . El material de partida de a-bromocetona _XlaJ p.uede—p eparar-se—mediante—métodos conocxdOS^— por ejemplo, según los métodos descritos en el esquema 2 a continuación para la conversión de un derivado de acetofenona protegido (2b) en «-bromocetona (2c) . El oxazol intermedio (Ib) entonces se desmetila, preferiblemente con ácido metansulfónico/metionina bajo condiciones convencionales para producir fenol (le) , que entonces se funcionaliza con éster 2-fenoxicarbonilaminoetílico del ácido metansulfónico en presencia de una base débil (por ejemplo carbonato de potasio) , en un disolvente aprótico (por ejemplo dinietilsulfóxido) , para producir una amina protegida (Id) . La amina protegida (Id) entonces se desprotege, preferiblemente mediante hidrogenación catalítica en un disolvente prótico polar, para proporcionar una amina (le) . El acoplamiento de la amina (le) con un derivado de oxirano sustituido (Q) proporciona un derivado de oxazol (un compuesto de la presente invención, en el que HET es oxazol) . Los intermedios de oxirano pueden prepararse según métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, como los descritos en las patentes de EEUU n° 5.541.197; 5.561.142; 5.705.515; y 6.037.362, todas las cuales se incorporan en la presente como referencia. Ciertos derivados de oxirano también se encuentran disponibles en el mercado. Como alternativa, los compuestos de la presente invención en los que HET es oxazol pueden prepararse según ~~los a continuación.
Esquema 2 Como se indica en el esquema 2, se condensa 4- hidroxiacetofenona con N- (2-hidroxietil) carbamato protegido para formar el derivado de acetofenona protegido (2a) . La condensación puede realizarse según metodologías que son muy conocidas por los expertos en la técnica. Preferiblemente, la condensación se realiza mediante una reacción de Mitsunobu. Esta reacción se realiza, de forma típica, con agitación a temperatura ambiente (o a una temperatura elevada si es necesario) en presencia de un agente deshidratante (por ejemplo, una cantidad estequiométrica de un compuesto de ^iazocarboxilo, como 1, 11 - (azodicarbonil) dipiperidina (ADDP) , y una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina) . La reacción de condensación puede realizarse en cualquier disolvente inerte a la reacción (por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida, un hidrocarburo o un disolvente de hidrocarburo halogenado) . El derivado de acetofenona protegido (2a) entonces se a~broma para producir una ot~ bromocetona (2b) . La bromación se realiza según métodos convencionales, preferiblemente mediante la reacción de (2a) con tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3) . El compuesto (2b) se ciclocondensa con una amida sustituida de modo apropiado para producir oxazol protegido (Id) , que se desprotege para producir una amina (le) . Esta desprotección puede realizarse utilizando métodos de desprotección convencionales. Por ejemplo, cuando Pg es un grupo bencilo, entonces el grupo bencilo puede retirarse mediante un tratamiento con ácido metansulfónico, o diversos otros agentes de desprotección utilizando condiciones convencionales muy conocidas por los expertos en la técnica. Preferiblemente, la desprotección se realiza mediante hidrogenolisis en presencia de un catalizador metálico apropiado (por ejemplo paladio sobre carbono) en un disolvente inerte. La amina (le) entonces se acopla con un derivado de oxirano sustituido de modo apropiado (Q) para proporcionar los compuestos de la invención en los que HET es un oxazol.
Los compuestos de la presente invención en los que HET es un resto pirazol pueden prepararse mediante las vías sintéticas indicadas a continuación en los esquemas 3 y 4. Esquema 3 esquema 3, la amina protegida (2b) se calienta .con—N-fN^dimet fo-maíráda—dxetit" ace al para producir una amina protegida (3a) . Preferiblemente, la reacción entre la amina protegida (2b) y N, N-dimetilformamida dietil acetal se realiza simplemente combinando ambos reactivos puros y calentando la mezcla resultante durante un largo periodo de tiempo, en general durante aproximadamente veinticuatro a aproximadamente cuarenta y ocho horas. El producto resultante entonces se precipita mediante la adición de un no disolvente (por ejemplo hexanos) . La posterior ciclocondensación de (3a) con hidrazina hidratada se realiza preferiblemente combinando los reactivos en un disolvente prótico polar (por ejemplo etanol), y calentando la mezcla durante aproximadamente veinte a aproximadamente veinticuatro horas. El pirazol resultante (3b) se N-alquila con bromoacetato de etilo, preferiblemente en presencia de una base (por ejemplo etóxido de sodio) en un disolvente prótico polar (por ejemplo etanol), para producir un acetato (3c). La saponificación, básica de (3c) , preferiblemente con hidróxido de litio en tetrahidrofurano, produce un ácido (3d) que entonces se hace reaccionar con una amina sustituida de modo apropiado en presencia de hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) para formar una amida (3e) . La desprotección de (3e) , como se describió anteriormente en el esquema 2, seguida del acoplamiento con un derivado de oxirano sustituido (Q) —produce—un--ccmpueslrcr~de Ta~pre~señte invención en el que HET es un pirazol. Como alternativa, los compuestos de la presente invención en los que HET es pirazol pueden prepararse según los procedimientos indicados en el esquema 4 a continuación. Esquema 4 En el esquema 4 anterior, el derivado de pirazoloanisol disponible en el mercado (4a) se N-alquila con bromoacetato de etilo para producir acetato (4b) , que entonces se saponifica con una base (por ejemplo hidróxido de sodio) en un sistema disolvente (por ejemplo tetrahidrofurano acuoso) , para producir un ácido (4c) . La amida (4d) entonces se prepara haciendo reaccionar un ácido (4c) con una amina sustituida de modo apropiado, preferiblemente en un disolvente (por ejemplo 1, 2-dicloroetano) , en presencia de hexafluoruro de benzotriazol-l-iloxi-tris-pirrolidinfosfonio (PyBop) . La desmetilación de la amida (4d) , como se describió anteriormente en el esquema 1. Droduce fenol (4s) que posteriormente se condensa con éster 2-fenoxicarbonilaminoetilico del ácido metansulfónico para producir una amina protegida (3e) . La desprotección catalítica de (3e), preferiblemente con paladio sobre carbono en un disolvente prótico (por ejemplo metanol) , produce una amina (3f) que posteriormente se acopla con un epóxido sustituido de modo apropiado (Q) para producir un compuesto de la presente invención en el que HET es un pirazol. En los anteriores esquemas de reacción, los restos oxazol y pirazol se describen con sustituyentes que se limitan a un resto R8. En el esquema 5 a continuación se describen métodos para la preparación de otros congéneres heteíoe-í-e- -e©s—que-comprenden resToTT¾~7—y/o?*9^ ~Ün experto en la técnica apreciará que el grupo enlazador de metileno interpuesto entre los grupos HET y R8 del compuesto intermedio (5a) que aparece en el esquema 5 contiene al menos un átomo de hidrógeno ácido, que puede desplazarse y sustituirse por un (unos) grupo (s) R7 y/o R9. En el compuesto (5a) , Pg representa un grupo protector de 0 convencional (por ejemplo metilo, bencilo, tetrahidropiranilo y similares) , y HET es como se definió anteriormente. Preferiblemente, HET denota un resto heterociclico oxazol, pirazol o tiazol. En el caso en el que HET es un imidazol, el grupo funcional NH de este resto debe protegerse los esquemas de protección convencionales descritos anteriormente = Esquema 5 En el esquema 5 anterior, el grupo metileno activo del compuesto (5a) se desprotona con una base adecuada y el (los) anión (es) resultante (s) se trata (n) con un reactivo apropiado que contenga un grupo saliente (por ejemplo R7-L y/o R9-L, en 7 9 los que R y R son como se definió anteriormente, excepto que R7 y R9 no son hidrógeno ni halógeno) , para producir un derivado de fenol protegido funcionalizado (5b) . Los _grup_os salientes adecuados incluyen halógenos (preferiblemente bromo o yodo), triflatos y similares. La desprotonación normalmente se realiza con una base fuerte (por ejemplo diisopropilamida de litio, hidruro de sodio, carbonato de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio y similares), en un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo tetrahidrofurano o éter) .. Preferiblemente, esta desprotonación se realiza con bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano. Las cantidades estequiométricas exactas de base y los auxiliares R7-L y/o R9-L empleados dictan si el compuesto (5b) se funcionaliza aún más para formar el compuesto (5c) . Aunque la preparación del compuesto (5c) se ha indicado en el esquema 5 como una secuencia de reacción separada que implica un intermedio diferenciado (5b) , en general se prefiere que cuando R7 y R9 son idénticos, el compuesto (5c) se genere en un proceso en una etapa. Para una descripción más detallada de la secuencia de desprotonación y funcionalización indicada en el esquema 5 véase la preparación del intermedio l-3a en la sección de ejemplos a continuación. El (los) derivado (s) de fenol protegido (s) (5b) y/o (5c) entonces pueden desprotegerse según métodos convencionales muy conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo los métodos descritos anteriormente. La funcionalización, seguida de un acoplamiento con un derivado de oxirano sustituido (Q) según los métodos descritos en la presente anteriormente en -ios—esquemas- 1 a" í ^r^lTc oña un compuesto de la presente invención. Un ejemplo de reacción de acoplamiento entre un derivado de oxirano (Q) y una amina sustituida de forma apropiada puede encontrarse en el ejemplo 1A-1 de la sección de ejemplos a continuación. Como alternativa, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse mediante la deshalogenación de un compuesto acoplado de la presente invención, en el que Ar es un derivado de piridina 2-cloro-sustituida, un ejemplo de lo cual se describe en el ejemplo 1A-2 de la sección de ejemplos a continuación. Pueden utilizarse métodos convencionales y/o técnicas de separación y purificación conocidas por un experto en la técnica para aislar los compuestos de la presente invención, así como los diversos intermedios relacionados con ellos. Estas técnicas son muy conocidas por los expertos en la técnica, y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) , cromatografía en columna utilizando adsorbentes habituales, como gel de sílice, y cromatografía en capa fina) , recristalización, y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido) . Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y utilizarse per se, o en forma de su sal f rmacéuticamente aceptable, solvato y/o hidrato. El— érmino-—s^e v—hace-~re'f ' 'enciá~lá~sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o de forma separada haciendo reaccionar el compuesto, N-oxido o profármaco con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitiato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, bencensulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato y similares. Éstas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalino-térreos, como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, asi como cationes de amonio, amonio cuaternario y de amina no tóxicos gue incluyen, pero no se limitan a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). El término "profármaco" significa un compuesto gue se transforma in vivo para producir un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto, La t-ranef-ermaeión—puede—producirse mediante diversos mecanismos, como a través de la hidrólisis en sangre. Se suministra un análisis acerca del uso de profármacos en T. Higuchi y . Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional ácido carboxilico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo como alquilo ( Ci-Cs ) , alcanoil ( C1-C12 ) oximetilo, 1- (alcanoil) etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono. 1-metil-l- (alcanoiloxi) etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi) etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcoxicarboniloxi) etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil) aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1- (N-alcoxicarbonil) amino) etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4- crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil ( Ci- C2 ) amino (alquilo (C2-C3) ) (como ß-dimetilaminoetilo) , carbamoil (alquilo (C1-C2 ) ) , N,N-di (alquil ( C1-C2 ) carbamoil- (alquilo ( C1-C2 ) ) y piperidin-, pirrolidin- o morfolin (alquilo ( C2-C3) . De—forma similar, ?eG? üñ compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo como alcanoil (Ci-Ce) oximetilo, 1- (alcanoil (Ci-Ce) oxi) etilo, 1-metil-l- (alcanoil (Ci-C6) oxi) - etilo, alcoxi (C1-C6) carboniloximetilo, N- (alcoxi (Ci- ?e) ) carbonilaminometilo, succinoilo, alcanoilo (C1-C6) , a~ amino (alcanoilo (C1-C4) ) , arilacilo y oc_aniinoacilo, o a- aminoacil- -aminoacilo, en el que el grupo a~aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos que aparecen en la naturaleza, P(0) (OH)2, -P (0) (0 (alquilo (Ci-C6) ) 2 o glicosilo (el radical que resulta de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) . Si un compuesto de la presente invención incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno en el grupo amina por un grupo como R-carbonilor RO-carbonilo, NRR' -carbonilo, en los que R y R' son cada uno independientemente alquilo (Ci- C10) , cicloalquilo (C3-C7) , bencilo, o R-carbonilo es un <?- ilo. Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por tanto, pueden existir en diferentes formas estereoisómeras . Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la presente invención, asi como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, la presente invención incluye las formas cis y trans, asi como las mezclas. Tanto los isómeros posicionales únicos co o las mezclas de isómeros posicionales que se producen como resultado de la N-oxidación de los anillos de pirimidina y pirazina se encuentran también dentro del alcance de la presente invención. Las mezclas diastereómeras pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisico-quimicas mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiómera en una mezcla diastereómera mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral como alcohol quiral o cloruro de -ácido de Mosher-)- separando los diastereómeros , y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereómeros individuales en sus correspondientes enantiómeros puros . Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden separarse utilizando una columna HPLC quiral.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada y solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención incluya las formas no solvatadas y solvatadas. También es posible que los compuestos de la presente invención existan en diferentes formas tautómeras, y todas estas formas se incluyen en el alcance de la invención. Por ejemplo, todas las formas tautómeras del resto imidazol y pirazol se incluyen en la invención. También se incluyen en la invención, por ejemplo, todas las formas ceto-enol o imina-enamina de los compuestos. La presente invención también incluye los compuestos de la presente invención marcados de forma isotópica, que son iguales a los que se indican en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que normalmente aparece en la -naturale-z-a .—Los—ejempios—de—rsx>topo~s~qn"e~prrede7T incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, como H, H, C, C, N, 0, 0, P, P, b, u y 36C1, respectivamente. Ciertos compuestos de la presente invención marcados de forma isotópica (por ejemplo los marcados con 3H y 14C) , son útiles en ensayos de distribución tisular del compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de la presente invención marcados de forma isotópica pueden prepararse en general realizando procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o ejemplos que aparecen a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado de forma isotópica por un reactivo marcado de forma isotópica. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por agonistas p3-adrenérgicos; por tanto, otra realización de la presente invenciSñ és uña composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención, y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente concreto que se va a utilizar depende del medio y el fin para el cual se aplica el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan, en general, basándose en los disolventes conocidos por los expertos en la técnica por ser seguros (GRAS) para su administración a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos, como agua, y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles con el agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo PEG400, PEG300) , etc. y sus mezclas. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes suspensores, —conservantes-,— anfe-i-exi-dan-t-esT agentes opacif cantes , deslizadores, adyuvantes del procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos porque proporcionan una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) , o ayudan en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento) . Las formulaciones pueden prepararse utilizando procedimientos de disolución y mezcla convencionales. Por ejemplo, la sustancia fármaco a granel (es decir, un compuesto de la presente invención o una forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido) ) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención, de forma típica, se formula en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación del fármaco que puede controlarse con facilidad, y para proporcionar al paciente un producto elegante y que puede manipularse con facilidad. La composición (o formulación) farmacéutica para la aplicación puede envasarse en una diversidad de formas, dependiendo del método utilizado para administrar el fármaco. En general, un artículo para la distribución incluye un _recipi&nts. _en__e .-que—se-<depes-i-fea—1a--formutecrrón"^farmacé_u^ica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen materiales como botellas (plástico y vidrio), sobres, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir una estructura a prueba de manipulación para evitar un acceso indiscreto al contenido del envase. Además, el recipiente lleva depositado sobre él una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir las advertencias apropiadas. La presente invención proporciona además un método para tratar enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por agonistas 3-adrenérgicos en un animal, que incluye administrar a un animal que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La investigaciones de agonistas p3-adrenérgicos indican que las siguientes enfermedades, trastornos y/o afecciones están modulados por agonistas p3-adrenérgicos : pérdida de peso (por ejemplo mayor gasto de energía), obesidad, diabetes, síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino inflamatoria, esofagitis, duodenitis, enfermedad de Crohn, proctitis, asma, trastornos de motilidad intestinal, úlcera, gastritis, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, incontinencia urinaria, depresión, enfermedad de próstata, dislipidemia, hígado graso y trastornos inflamatorios de las vías respiratorias. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención descritos en la presente son útiles para tratar enfermedades, trastornos y/o afecciones que están modulados por agonistas del receptor p3-adrenérgico. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y procesos utilizados en ella) pueden emplearse para la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente a unos niveles de dosificación que se encuentran en el intervalo desde aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 7.000 mg diarios. Para un ser humano adulto normal con un peso corporal de aproximadamente 70 kg es suficiente, de forma típica, una dosificación que se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal. Sin embargo, puede requerirse alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y el peso del sujeto que se está tratando, la vía de administración ^revi_st¾^^1"compiesto" concreto que se está administrando y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente concreto se encuentra dentro de la capacidad de un experto en la técnica que tenga el beneficio de la presente descripción. También se advierte que los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en formulaciones de liberación sostenida, liberación controlada y liberación retardada, cuyas formas también son muy conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de . las enfermedades, trastornos y/o afecciones descritos en la presente. Por tanto, también se proporcionan métodos de tratamiento que incluyen administrar los compuestos de la presente invención junto con otros agentes farmacéuticos . Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden utilizarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad como inhibidores de la secreción de apolipoproteina-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsómica (apo-B/MTP) , agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (GCK-A) , inhibidores de la recaptación de monoaminas (por ejemplo sibutramina) , agentes simpatomiméticos, antagonistas del receptor de cannabinoides (por ejemplo rimonabant (SR-141.716A) , agonistas de dopamina (por ejemplo bromocriptina) , análogos del receptor de la Jhoxmona estimulante—de—melanocitos, —agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteina OB) , análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (por ejemplo tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat) , agentes anoréctico (por ejemplo un agonista de bombesina) , antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de ésta, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor del péptido 1 del tipo del glucagón, factores neurotróficos ciliares (por ejemplo Axokine™, disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH) , proteínas relacionadas con agutí humanas (AGRP) , antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor 3 de histamina, agonistas del receptor U de neuromedina y similares . Otros agentes antiobesidad, incluyendo los agentes preferidos que se indican en la presente a continuación, son muy conocidos o serán evidentes para un experto en la técnica a la luz de la presente descripción. Los agentes antiobesidad especialmente preferidos se seleccionan del grupo que consiste en orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina y pseudoefedrina. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y las terapias de—combinación s —administrar! junto con ejercicio y una dieta sensata. Los agentes antiobesidad representativos para su uso en las combinaciones, composiciones farmacéuticas y métodos de la invención pueden prepararse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, la sibutramina puede prepararse como se describe en la patente de EEUU n° 4.929.629; la bromocriptina puede prepararse como se describe en la patente de EEUU n° 3.752.814 y 3.752.888; y el orlistat puede prepararse como se describe en la patente de EEUU n° 5.274.143, 5.420.305, 5.540.917 y 5.643.874. Todas las patentes de EEUU indicadas anteriormente se incluyen en la presente como referencia. Otros agentes farmacéuticos que pueden ser útiles incluyen agentes antihipertensores; antidepresivos; insulina y análogos de la insulina (por ejemplo, insulina LysPro) ; GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36) -NH2; sulfonilureas y sus análogos: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, GlypizideR, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformin, fenformin, buformin; «¿-antagonistas e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; otros secretagogos de insulina: linoglirida, A- 4166; glitazonas: ciglitazona, ActosR (pioglitazona) , englitazona, troglitazona, darglitazona, AvandiaR (BRL49653); —íñHlfídórés de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de a~glucosidasa : acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25.637, camiglibosa, MDL-73.945; ß-agonistas: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316.243; inhibidores de fosfodiesterasa : L-386.398; agentes de disminución de lípidos: benfluorex, fenfluramina; vanadato y complejos de vanadio (por ejemplo NaglivanR) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de la gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antilipoliticos : ácido nicotinico, acipimox, WAG 994, pramlintida (Symlin™) , AC 2993, nateglinida, inhibidores de la aldosa-reductasa (por ejemplo zopolrestat) , inhibidores de la glucógeno-fosforilasa, inhibidores de la sorbitol-deshidrogenasa, inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno de tipo 1 (NHE-1) y/o inhibidores de la biosintesis de colesterol o inhibidores de la absorción de colesterol, en especial un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, o un inhibidor de la HMG-CoA-sintasa, o un inhibidor de la expresión del gen de la HMG-CoA-reductasa o - sintasa, un inhibidor de CETP, un secuestrante de bilis ácida, un fibrato, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de la escualeno-sintetasa, un antioxidante o niacina. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse junto con un compuesto que aparece en la naturaleza que actúe para disminuir los niveles plasmáticos de colesterol. Estos compuestos que aparecen en la naturaleza se denominan habitualmente compuestos nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo, extractos vegetales de Hoodia, y niacina. La dosificación del agente antiobesidad también depende, en general, de una serie de factores que incluyen la salud del sujeto que se está tratando, el grado de tratamiento requerido, la naturaleza y tipo de terapia concurrente, si existe, y la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, el intervalo de dosificación del agente antiobesidad es, en general, desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del individuo diarios, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del individuo diarios. Sin embargo también puede requerirse cierta variación en el intervalo de dosificación general, dependiendo de la edad y peso del sujeto que se está tratando, la via prevista de administración, el agente antiobesidad concreto que se está administrando y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente concreto también se encuentra dentro de la capacidad de un experto en la técnica que se beneficia de la presente descripción. Según los métodos de la invención, un compuesto de la presente invención, o una combinación de un compuesto de la __pr_esente_irivención—y—ai-^tienos—otrrcs—agente" farmacéutico, se administra a un sujeto que necesite dicho tratamiento, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. En el aspecto de combinación de la invención, el compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico, pueden administrarse por separado o en una composición farmacéutica que comprenda ambos. En general se prefiere que esta administración sea oral. Sin embargo, si el sujeto que se va a tratar no puede tragar, o la administración oral se ve dificultada de otra manera o es indeseable, resultará apropiada la administración parenteral o transdérmica . Según los métodos de la invención, cuando una combinación del compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico, se administran juntos, esta administración puede ser secuencial o simultánea en el tiempo, siendo preferido el método simultáneo. Para la administración secuencial, un compuesto de la presente invención y el otro agente farmacéutico pueden administrarse en cualquier orden. En general se prefiere . que esta administración sea oral. Se prefiere especialmente que esta administración sea oral y simultánea. Cuando un compuesto de la presente invención y el otro agente farmacéutico se administran de forma secuencial, la administración de cada uno puede realizarse mediante métodos iguales o diferentes. Según los métodos de la invención, el compuesto de la _presente_JjQvenclón-,—o—una—c^mbi-n-ación—de^ n-compuesto de la pprreesseennttee iinnvveenncciióónn yy aall mmeennooss oottrroo aaggeennttee ffaarrmmaaccééuuttiiccoo ((ddeennoommiinnaaddooss eenn llaa pprreesseennttee ""ccoommbbiinnaacciióónn"")),, ssee aaddmmiinniissttrraann pprreeffeerriibblleemmeennttee eenn ffoorrmmaa ddee uunnaa ccoommppoossiicciióónn ffaarrmmaaccééuuttiiccaa.. PPoorr ccoonnssiigguuiieennttee,, uunn ccoommppuueessttoo ddee llaa pprreesseennttee iinnvveenncciióónn oo uunnaa ccoommbbiinnaacciióónn,, ppuueeddeenn aaddmmiinniissttrraarrssee aa uunn ppaacciieennttee ppoorr sseeppaarraaddoo oo jjuunnttooss eenn ccuuaallqquuiieerr ffoorrmmaa ddee ddoossiiffiiccaacciióónn ccoonnvveenncciioonnaall oorraall,, rreeccttaall,, ttrraannssddéérrmmiiccaa,, ppaarreenntteerraall ((ppoorr eejjeemmpplloo,, iinnttrraavveennoossaa,, iinnttrraammuussccuullaarr oo ssuubbccuuttáánneeaa)) ,, iinnttrraacciisstteerrnnaall,, iinnttrraavvaaggiinnaall,, iinnttrraappeerriittoonneeaall,, iinnttrraavveessiiccaall,, llooccaall ((ppoorr eejjeemmpplloo ppoollvvoo,, uunnggüüeennttoo oo ggoottaass)),, bbuuccaall oo nnaassaall.. L Laass ccoommppoossiicciioonneess aaddeeccuuaaddaass ppaarraa llaa iinnyyeecccciióónn ppaarreenntteerraall eenn ggeenneerraall iinncclluuyyeenn ddiissoolluucciioonneess,, ddiissppeerrssiioonneess,, ssuussppeennssiioonneess oo eemmuullssiioonneess ffaarrmmaaccééuuttiiccaammeennttee aacceeppttaabblleess eessttéérriilleess aaccuuoossaass oo nnoo aaccuuoossaass,, yy ppoollvvooss eessttéérriilleess ppaarraa ssuu rreeccoonnssttiittuucciióónn eenn ddiissoolluucciioonneess oo ddiissppeerrssiioonneess iinnyyeeccttaabblleess eessttéérriilleess.. LLooss eejjeemmppllooss ddee vveehhííccuullooss,, ddiissoollvveenntteess,, ddiilluuyyeenntteess oo ddiissoollvveenntteess aaccuuoossooss oo nnoo aaccuuoossooss aapprrooppiiaaddooss iinncclluuyyeenn aagguuaa,, aaddeeccuuaaddooss iinncclluuyyeenn aagguuaa,, eettaannooll,, ppoolliioolleess ((pprrooppiilleenngglliiccooll,, ppoolliieettiilleenngglliiccooll,, gglliicceerrooll yy ssiimmiillaarreess)) ,, mmeezzccllaass aaddeeccuuaaddaass ddee ééssttooss,, aacceeiitteess vveeggeettaalleess ((ccoommoo aacceeiittee ddee oolliivvaa)) yy éésstteerreess oorrggáánniiccooss iinnyyeeccttaabblleess ccoommoo oolleeaattoo ddee eettiilloo.. PPuueeddee mmaanntteenneerrssee llaa fflluuiiddeezz aapprrooppiiaaddaa,, ppoorr eejjeemmpplloo,, mmeeddiiaannttee eell uussoo ddee uunn rreevveessttiimmiieennttoo ccoommoo lleecciittiinnaa,, mmeeddiiaannttee eell mmaanntteenniimmiieennttoo ddeell ttaammaaññoo ddee ppaarrttííccuullaa rreeqquueerriiddoo eenn eell ccaassoo ddee llaass ddiissppeerrssiioonneess,, —— mmeeddiiaannttee—-eeii^^--aassee ddee ""tteennss--iiooaaccttrrvvoo* Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la contaminación por microorganismos de las composiciones puede lograrse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, como por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. Puede lograrse la absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables mediante el uso de agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, un compuesto de la presente invención o una combinación se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) farmacéutico inerte habitual, como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, o (a) cargas o extensores (por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, manitol, ácido silícico y similares) ; (b) ligantes (por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, goma arábiga y similares) ; (c) humectantes (por ejemplo glicerol y similares) ; (d) agentes disgregantes (por ejemplo agar-agar, carbonato de ""ciertos silicatos complejos, carbonato de sodio y similares); (e) retardadores de la disolución (por ejemplo parafina y similares) ; (f) aceleradores de la absorción (por ejemplo compuestos de amonio cuaternario y similares) ; (g) agentes humectantes (alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y similares) ; (h) adsorbentes (por ejemplo caolín, bentonita y similares); y/o (i) lubricantes (por ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y similares) . En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden utilizarse como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando o duro, utilizando excipientes como la lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas como comprimidos, grágeas, cápsulas y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cáscaras, como revestimientos entéricos y otros muy conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes, y también pueden tener una composición que libere el compuesto de la presente invención y/o el otro agente farmacéutico de una forma retardada. Los ejemplos de composiciones que rodean el compuesto activo que pueden _usarse_ son_sjistanciL s-^oiÍ4aé^ieas-- ^c¾ra"S " _E1—fa"fmacc~ ambién puede estar en forma microencapsulada, si resulta apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Las formas de dosificación liquidas para la administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto de la presente invención o la combinación, la forma de dosificación liquida puede contener diluyentes inertes que se utilizan habitualmente en la técnica, como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo aceite de semilla de algodonero, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo y similares) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles y ésteres de acido graso de sorbitán, o mezclas de estas sustancias y similares. Además de estos diluyentes inertes la composición también puede incluir adyuvantes como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Las suspensiones, además del compuesto de la presente suspensores, como por ejemplo alcoholes isoestearilicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa . microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares. Las composiciones para la administración rectal o vaginal comprenden preferiblemente supositorios, que pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención o una combinación con excipientes o vehículos no irritantes como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente normal pero líquidos a la temperatura corporal y. por tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal liberando con ello el(los) componente (s) activo(s). Las formas de dosificación para la administración tópica de los compuestos de la presente invención y combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes antiobesidad pueden comprender ungüentos, polvos, aerosoles e inhalantes. Los fármacos se mezclan bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y los conservantes, tampones o propelentes requeridos. También se pretende que las formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos y disoluciones para el ojo se incluyan en el alcance de la presente invención. Los siguientes párrafos describen ejemplos de formulaciones, dosificaciones, etc. útiles para animales no humanos. La administración de los compuestos de la presente invención y combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes antiobesidad, puede realizarse por vía oral o no oral, por ejemplo, mediante inyección. Una cantidad de un compuesto de la presente invención o combinación de un compuesto de la presente invención con un agente antiobesidad se administra de forma que se recibe una cantidad eficaz, en general una dosis diaria, que cuando se administra por vía oral a un animal normalmente se encuentra entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. De forma conveniente, un compuesto de la presente invención (o combinación) puede ser portado por el agua para beber, de forma que se ingiere una dosificación terapéutica con el suministro de agua diario. El compuesto puede dosificarse directamente en el agua para beber, preferiblemente en forma de un concentrado líquido soluble en agua (como una disolución acuosa de una sal soluble en agua) .
De forma conveniente, un compuesto de la presente invención (o combinación) también puede añadirse directamente al pienso, como tal, o en forma de un suplemento para el pienso animal, también denominado premezcla o concentrado. De f^ojrma_jnás_ha_b_it.ual.,—se—emp-lea-u a—premezcrar"o-COñceñtrado^de1 compuesto en un vehículo para la inclusión del agente en el pienso. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, si se desea, como agua, diversas harinas, como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de semilla de algodonero, harina de aceite de linaza, harina de mazorca de maíz y harina de maíz, melazas, úrea, harina de hueso y mezclas minerales como las que se emplean de forma habitual en los piensos para aves de corral. Un vehículo particularmente eficaz es el respectivo pienso del animal en sí mismo; es decir, una porción pequeña de este pienso. El vehículo facilita la distribución uniforme del compuesto en el pienso terminado con el que se mezcla la premezcla. Preferiblemente el compuesto se mezcla a fondo con la premezcla y, posteriormente, con el pienso. ? este respecto, el compuesto puede dispersarse o disolverse en un vehículo oleoso adecuado como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodonero y similares, o en un disolvente orgánico volátil, y después mezclarse con el vehículo. Debe apreciarse que las proporciones del compuesto en el concentrado son capaces de sufrir mucha variación, puesto que la cantidad del compuesto activo en el pienso terminado puede ajustarse mezclando la proporción apropiada de premezcla con el pienso, para obtener un nivel deseado del compuesto. El fabricante del pienso puede mezclar un concentrado de_ -alta--potencia—eon- -un—vehículo proteico, como harina de aceite de soja y otras harinas, según se describió anteriormente, para producir suplementos concentrados, que son adecuados para la alimentación directa a los animales . En estos casos, se permite que los animales consumen la dieta normal. Como alternativa, estos suplementos concentrados pueden añadirse directamente al pienso para producir un pienso terminado equilibrado desde el punto de vista nutricional, que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Las mezclas se mezclan a fondo mediante procedimientos convencionales, como en un mezclador de carcasa doble, para asegurar la homogeneidad. Si el suplemento se utiliza para aderezar la parte superior del pienso, esto también ayuda a asegurar una distribución uniforme del compuesto por la parte superior del pienso aderezado. El agua para beber y el pienso eficaces para aumentar el depósito de carne magra y para mejorar la razón entre carne magra a grasas se preparan, en general, mezclando un compuesto de la invención con una cantidad suficiente de pienso animal para proporcionar desde aproximadamente 103 a 500 ppm de compuesto en el pienso o agua. El pienso medicado preferido para cerdos, ganado vacuno, ovejas y cabras contiene, en general, desde 1 a 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación)— or-— ene-l-ada—de- -prenso^ siendo la" cantidad óptima para estos animales normalmente entre aproximadamente 50 a 300 gramos por tonelada de pienso. Los piensos preferidos para aves de corral y animales domésticos normalmente contiene desde aproximadamente l a 400 gramos, y preferiblemente desde 10 a 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de pienso. Para la administración parenteral a animales, los compuestos de la presente invención (o combinación) pueden prepararse en forma de una pasta o gránulos, y administrarse como un implante, normalmente bajo la piel de la cabeza u oreja del animal en el que se busca un aumento del depósito de carne magra y una mejora de la razón entre carne magra a grasa. En general, la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención (o combinación) para proporcionar al animal desde 0,01 a 20 mg/kg de peso corporal diarios del fármaco. La dosificación preferida para aves de corral, cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras y animales domésticos se encuentra en el intervalo desde 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal diarios del fármaco. Las formulaciones en pasta pueden prepararse dispersando el fármaco en un aceite farmacéuticamente _aceptable-, -como—aeei-fee—de—eaca tret¾", aceirte-dé~~sesamo" aceite de maíz o similares. Los gránulos que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, composición farmacéutica o combinación pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención con un diluyente como carbocera, cera carnauba y similares, y puede añadirse un lubricante, como estearato de magnesio o calcio, para mejorar el proceso de formación de gránulos. Por supuesto, se entiende que puede administrarse más de un gránulo a un animal para lograr el nivel de dosis deseado que proporcione el aumento en el depósito de carne magra y la mejora en la razón entre carne magra a grasa. Además, también pueden fabricarse implantes de forma periódica durante el periodo de tratamiento del animal, para mantener el nivel apropiado del fármaco en el cuerpo del animal . La presente invención tiene varias características veterinarias ventajosas. Para el dueño de un animal doméstico o el veterinario que desea aumentar la carne magra y/o quitar la grasa no deseada de los animales de compañía, la presente invención proporciona el medio mediante el cual esto puede lograrse. Para los criadores de aves de corral y cerdos, la utilización del método de la presente invención produce animales con más carne magra que se venden a mayor precio a Las realizaciones de la presente invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que las realizaciones de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos ejemplos, puesto que un experto en la técnica conoce otras variaciones de los mismos, o serán evidentes a la luz de la presente descripción. EJEMPLOS Preparaciones de los intermedios clave Preparación del intermedio éster metílico del ácido [4- (4-metoxifenil) oxazol-2-il] acético (I-la) : I-la Se. combinaron p-metoxibromoacetofenona (3,0 g, 13 mmol) y monoamida de malonato de metilo (23 g, 196 mmol) en un matraz de fondo redondo y se calentaron hasta aproximadamente 13Ó°C durante 90 minutos. Después se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente, y el sólido naranja resultante se repartió entre acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron_con_sAlmuex .,_ se—secaron—seb-re— sulfato de magnesio, y se concentraron al vacio. El sólido bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (desde acetato de etilo al 5%/hexanos a acetato de etilo al 10%/hexanos) para producir 2,5 g (rendimiento de 77%) del compuesto del título (I-la) como un sólido blanco. LRMS ( [M+H]+) : 248,3. Preparación del intermedio ácido [4- (4-metoxifenil) oxazol-2-il] acético (I-lb) : I-lb A un matraz de fondo redondo que contiene éster metílico del ácido [4- ( 4-metoxifenil) oxazol-2-il] acético I-la (2,4 g, 9,7 mmol) se le añadieron 97 mi cada uno de tetrahidrofurano, metanol y NaOH 1 N, secuencialmente . La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas, y después se concentró para eliminar los volátiles al vacío. La mezcla resultante se repartió entre agua y acetato de etilo, y el pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 3 con HC1 concentrado. La capa acuosa entonces se extrajo con acetato de etilo, y las capas - r^ániraB—rexmi_dai_r é_^á^roñ"' con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. El material bruto se recristalizó en acetato de etilo para producir el producto del titulo (I-lb) como un sólido blanco (1,5 g, rendimiento del 66%). Preparación del intermedio 2- [4- (4-metoxifenil) oxazol-2-il] -1-pirrolidin-l-iletanona (I-lc) : I-lc En un matraz de fondo redondo se combinó ácido [ 4— ( — metoxifenil)oxazol-2-il] acético I-lb (500 mg, 2,14 mmol) con pirrolidina (228 mg, 3,21 mmol), EDC (615 mg, 3,21 mmol) e hidroxibenzotriazol (433 mg, 3,21 mmol) en 21 mi de diclorometano. La mezcla resultante se agitó durante la noche, se concentró al vacio hasta aproximadamente una tercera parte del volumen de reacción, y se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice para una cromatografía (EtOAc al 50%/hexanos) . El producto (I-lc) se obtuvo como un sólido blanco (670 mg, rendimiento de 109%) . LRMS ( [M+H]+) : 287,2. Preparación del intermedio 2- [4- (hidroxifenil) oxazol-2-il] -1- pirrolidin-l-iletanona (I-ld) : I-ld ' Se combinó 2- [4- (4-metoxifenil) oxazol-2-il] -1- pirrolidin-l-iletanona I-lc (670 mg, 2,34 mol) con D,L- metionina (489 mg. 3,-28 mmol) en ácido metansu1fónico (10 mi), y la mezcla resultante se calentó hasta 60°C durante aproximadamente 24 horas. La reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se añadió lentamente a carbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo en agitación. El pH se ajustó a aproximadamente 9 y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. Los sólidos cristalinos resultantes se suspendieron en un pequeño volumen de acetato de etilo, y se recogieron mediante filtración al vacio para producir 480 mg (rendimiento de 75%) del producto del titulo deseado (I-ld) . — iRM-S—tM-+-Hj-+)-:-772 Preparación del intermedio éster bencílico del ácido (2-{4-[2- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) oxazol-4-il] fenoxi}etil) carbámico (I-le) : I-le En un matraz de fondo redondo se disolvió 2- [4- (4-hidroxifenii) oxazoi-2-ii] -1-pirrolidin-l-iletanona I-ld (474 mg, 1,74 mmol) en dimetilsulfóxido (6 mi), y se añadió carbonato de potasio (en polvo, 722 mg, 5,22 mmol) en una sola porción. Se añadió a la mezcla el éster 2-benciloxicarbonilaminoetílico del ácido metansulfónico (952 mg, 3,48 mmol), y la disolución heterogénea resultante se calentó hasta 70°C durante aproximadamente 18 horas. La reacción se consideró completa mediante cromatografía en capa fina, y después se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un aceite amarillo oscuro. Este material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 2%/diclorometano) para producir el producto del título deseado I-le (529 mg, rendimiento de 68%). LRMS ([M+H]+): 450,1. Preparación del intermedio 2- { 4- [4- (2-aminoetoxi) fenil] -oxazol-2-il}-l-pirrolidin-l-iletanona (I-lf) : I-lf En una botella de hidrogenación se disolvió éster bencílico del ácido (2-{ 4- [2- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) oxazol-4-il] fenoxijetil) carbámico I-le (529 mg, 1,18 mmol) en metanol (30 mi) y se añadió en una porción Pd al 10%/C (30% en peso, 160 mg) . La mezcla se hidrogenó bajo 275,79 kPa de hidrógeno durante aproximadamente 2 horas, hasta que se consideró que la reacción se había completado mediante cromatografía en capa fina. La mezcla entonces se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas y se enjuagó con metanol para eliminar el catalizador. El filtrado después se concentró al vacío para producir el producto deseado I-lf (370 mg, 100% de rendimiento) como un sólido blanco. LRMS ([M+H]+): 316,2. Preparación del intermedio [2- (4-acetilfenoxi) etil] carbamato de bencilo (I-2a) : I-2a En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico se disolvió 4-hidroxiacetofenona I-2a (5,00 g, 36,7 ol) en tolueno (122 mi) y trifenilfosfina (14,4 g, 55,1 mmol) y después se añadió N- (2-hidroxietil) carbamato de bencilo (10,8 g, 55,1 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 0°C y se añadió en una porción 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (13,9 g, 55,1 mmol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente, y después de agitar durante aproximadamente 10 minutos se añadieron 122 mi de tolueno y 122 mi de tetrahidrofurano a la disolución naranja espesa. La mezcla - se agitó durante aproximadamente 24 horas, y después los sólidos se eliminaron mediante filtración. El filtrado se concentró al vacio y el sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna (desde hexanos a hexanos/acetato de etilo 2:1) para producir 9,68 g (rendimiento de 84%) del producto deseado (I- - Il ¬ la) como un sólido blanco. LRMS ([M-H]"): 312,2. Preparación del intermedio [2- (4-bromoacetilfenoxi) etil] -carbamato de bencilo (I-2b) : I-2b Se disolvió [2- (4-acetilfenoxi) etil] carbamato de bencilo I-2a (10,2 g, 32,5 mmol) en diclorometano (100 mi) y metanol (50 mi) , y se añadió en una porción tribromuro de tetrabutilamonio (15,7 g, 32,5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 16 horas, y después se extinguió con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y bisulfito de sodio acuosa saturado. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, y el material bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (desde hexanos a hexanos/acetato de etilo 2:1) para producir un aceite incoloro que solidificó en reposo I-2b (11,5 g, rendimiento de 90%) . Preparación del intermedio éster metílico del ácido {4- [4- (2-benciloxicarbonilaminoetoxi) fenil] oxazol-2-il }acético (I-2c) : CbzHN I-2c Se reunieron metoximalonamida (10,6 g, 90,6 mmol) y [2-(4-bromoacetilfenoxi) etil] carbamato de bencilo I-2b (2,37 g, 6,04 mmol) en un matraz de fondo redondo y se calentaron hasta 130°C durante aproximadamente 90 minutos. Entonces se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente, y el sólido naranja resultante se repartió entre acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. El sólido bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (desde hexanos al 30%/acetato de etilo a hexanos al 50%/acetato de etilo) para producir 1,29 g (rendimiento de 50%) del producto del título como un sólido de color blanco (I-2Q . Preparación del intermedio ácido { - [4- (2-benciloxicarbonil-aminoetoxi) fenil] oxazol-2-il }acético (I-2d) : I-2d A un matraz de fondo redondo que contiene éster metílico del ácido {4-[4-(2-benciloxicarbonilaminoetoxi)- fenil]oxazol-2-il}acético I-2c (1,29 g, 3,00 ramol) se le añadió 10 mi cada uno de tetrahidrofurano, metanol y NaOH 1 N secuencialmente. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos, después se extinguió con HC1 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido amarillo resultante (I-2d) se consideró puro mediante RMN de H, y se usó directamente en la siguiente reacción (1,20 g, rendimiento de 100%) . Preparación del intermedio éster bencílico del ácido [2- (4- {2- [ (diisopropilcarbamoil)metil] oxazol-4-il}fenoxi) etil] - carbámico (I-2e) : En un matraz de fondo redondo se reunió ácido {4- [4- (2-benciloxicarbonilaminoetoxi) fenil] oxazol-2-il}acético I-2d (350 mg, 0, 883 mmol) con diisopropilamina (160 µ?, 1,15 mmol) , hexafluorofosfato de benzotriazol-i-iioxi-tripirrolidinfosfonio (PyBop) (598 mg, 1,15 mmol) y diisopropiletilamina (230 µ?, 1,32 mmol) en 1, 2-dicloroetano (4,4 mi). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se concentró al vacio hasta aproximadamente una tercera parte del volumen de reacción, y se cargó directamente en una columna de gel de sílice para realizar una cromatografía (hexanos al 50%/acetato de etilo) . El producto se obtuvo como un sólido blanco I-2e (219 mg, rendimiento de 52%) . LRMS ( [M+H]+) : 480,2. Preparación del intermedio ?,?-dimetilamida del ácido 2- [4- (4-metoxifenil) oxazol-2-il] hexanoico (I-3a) : I-3a A una disolución agitada de 300 mg (1,15 mmol) de 2- [4-(4-metoxifenil)oxazol-2-il] -N, N-dimetilacetamida en 4 mi de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se le añadió 1,15 mi de una disolución en tetrahidrofurano 1,0 M de bis (trimetilsilil) amida de litio, y la disolución resultante se agitó durante 30 minutos. A esta disolución se le añadieron 0,13 µ? (1,15 mmol) de 1-yodobutano, y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de enfriar hasta 0°C se añadió agua y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El material resultante se purificó mediante cromatografía en columna utilizando desde acetona al 2%/diclorometano a acetona al 5%/diclorometano como gradiente de elución, para producir el producto del título deseado I-3a (212 mg, rendimiento de 58%) como un sólido. LRMS ([M+H]+): 317,5. Preparación del intermedio éster bencílico del ácido {2- [4-(3-dimetilaminoacriloil) fenoxi] etil}carbámico (I-4a) : I-4a Se reunieron [2- (4-acetilfenoxi) etil] carbamato de bencilo (28,3 g, 90,3 mmol) y N, N-dimetilformamida dietil acetal (62 mi, 361 mmol) en un matraz de fondo redondo y se calentaron hasta 70°C durante aproximadamente 28 horas. La reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, se dejó en reposo durante la noche y después se añadieron 25 mi de hexanos a la mezcla de reacción heterogénea. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se secaron al vacío para producir 30,11 g (81,7 mmol, rendimiento de 90%) de un polvo de color amarillo mostaza (I-4a) . LRMS ([M+H]+): 369,3. Preparación del intermedio éster bencílico del ácido {2- [4- (lH-pirazol-3-il) fenoxi] etil}carbámico (I-4b) : En un matraz de fondo redondo se suspendió el éster bencílico del ácido {2- [4- (3-dimetilaminoacriloil) fenoxi] -etil}carbámico I-4a (12,85 g, 34,87 mmol) en etanol (70 mi), y se añadió hidrazina hidratada (3,38 mi, 69,76 mmol) gota a gota mediante una jeringa. El matraz de reacción se equipó con un condensador de reflujo y después se calentó hasta 80°C durante aproximadamente 18 horas. La reacción entonces se dejó que se enfriase hasta la temperatura ambiente, los sólidos resultantes se suspendieron en una cantidad mínima de etanol y se filtraron al vacío. Los sólidos se secaron al vacío para producir un sólido incoloro I-4b (6,55 g) y el filtrado se concentró y se resuspendió en etanol para producir una segunda producción de sólidos I-4b (2,27 g para un rendimiento combinado de 75%). LRMS ([M+H]+): 338,3. Preparación del intermedio éster etílico del ácido {3-[4-(2-benciloxicarbonilaminoetoxi) fenil] pirazol-l-il }acético (I- 4c) : I-4c Un matraz de fondo redondo de 500 ral se cargó con el éster bencílico del ácido {2- [4- (lH-pirazol-3- il) fenoxi] etil}carbámico I-4b (8,39 g, 24,87 mmol) y etanol (80 mi). Se añadió etóxido de sodio (27,9 mi de una disolución al 21% en peso en etanol, 74,6 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición durante un periodo de aproximadamente 5 minutos, seguido de éster etílico del ácido bromoacético (5,51 mi, 49,73 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 15 horas, y después se extinguió hasta pH neutro mediante la adición de HC1 concentrado. Los volátiles se eliminaron al vacío y se añadieron 500 mi de éter dietílico para formar una suspensión. Los sólidos se eliminaron mediante filtración al vacío para producir 10,6 g de un sólido de color marrón que se desechó. El filtrado etéreo entonces se concentró para producir un aceite (8,1 g) que se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos al 40%/acetato de etilo) para producir 3,06 g del producto del título deseado I-4c (7,22 mmol, rendimiento de 29%). LRMS ([M+H]+): 424,3. Preparación del intermedio ácido {3- [4- (2-benciloxicarbonilaminoetoxi) fenil3pirazol-l-il}acético (I- 4d) : I-4d matraz de fondo redondo se disolvió el éster etílico del ácido { 3- [4- (2-benciloxicarbonilaminoetoxi) - fenil]pirazol-l-il}acético I-4c (1,19 g, 2,81 mmol) en tetrahidrofurano (9,0 mi). Se añadió metanol (9 mi) y LiOH 1 N (9 mi) secuencialmente, y la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos. La reacción se llevó a pH 3 con HC1 3 M, y después se diluyó con agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto resultante (1,17 g) se trituró con éter y se decantó para producir 936 mg (rendimiento de 84%) del producto deseado (] 4d) . LRMS ([M+H]+): 396,3. Preparación del intermedio éster bencílico del ácido (2-[4- (l-ciclopentilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3- il) fenoxi] etil }carbámico (I-4e) : I-4e En un matraz de fondo redondo se disolvió ácido {3- [4- (2-benciloxicarbonilaminoetoxi) fenil] pirazol-l-il}acético I- 4d (244 mg, 0,617 mmol) y diisopropiletilamina (322 µ?, 1,85 _itimo.l ) — en— iiclorome taño- -(-6— mi-)- — Se añadió ?&??? — (l~7O^g7 0,926 mmol) a la disolución, seguido de hidroxibenzotriazol hidratado (125 mg, 0,926 mmol) y ciclopentilamina (122 µ?, 1,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 48 horas, y después se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 1, 5%/diclorometano) para producir 290 mg (rendimiento de 102%) del producto deseado (I-4e) . L S ([M+H]+): 463,4. Preparación del intermedio 2°{ 3- [4- (2-aminoetoxi) fenii] -pirazol-l-il} -N-ciclopentilacetamida (I-4f) : I-4f En un matraz de fondo redondo purgado con nitrógeno se disolvió el éster bencílico del ácido {2-[4-(l-ciclopentilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3-il) fenoxi] etil}-carbámico I-4e (285 mg, 0,616 mmol) en metanol (6,1 mi). A esta disolución se le añadió Pd al 10%/C (100 mg, 30% en peso) y ácido fórmico (2,46 mi, 95 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de un lecho corto de tierra de dxatomeas y el filtrado se concentró. El material resultante entonces se disolvió en agua, el pH se ajustó a 12 con NaOH 5 N, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio. El producto resultante I-4f (173 mg, rendimiento de 85%) se utilizó directamente en la siguiente reacción. LRMS ([M+H]+): 329,4. Preparación del intermedio 3-dimetilamino-l- (4-metoxifenil) -prop-2-en-l-ona (I-5a) : I-5a Se reunieron p-metoxiacetofenona (4,50 g, 30,0 mmol) y N, -dimetilformamida dietil acetal (25,7 mi, 150 mmol) en un matraz de fondo redondo y se calentó hasta 130°C durante aproximadamente 18 horas. La reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacio. Se añadió éter dietilico (30 mi) a la mezcla de reacción, y los sólidos resultantes (2,59 g) se recogieron mediante filtración al vacio. El filtrado entonces se concentró hasta la sequedad y se resuspendió en éter dietilico para producir -una—segunda- producc±ón~de~sólidos que' se recogieron mediante filtración (1,38 g) . Los sólidos reunidos I-5a (3,97 g, rendimiento de 65%) se utilizaron directamente en la siguiente etapa. Preparación del intermedio éster etílico del ácido [5-(4-metoxifenil) pirazol-l-il] acético (I-5b) : I-5b Se disolvieron hidrocloruro de hidrazinoacetato de etilo (1,91 mg, 12,3 mmol) y 3-dimetilamino-l- (4-metoxifenil) prop-2-en-l-ona I-5a (2,53 g, 12,3 mmol) en etanol (40 mi). Se añadió carbonato de potasio (1,70 g, 12,3 mmol) a esta disolución, y la mezcla resultante se calentó hasta 80°C durante aproximadamente 16 horas. La reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. La pasta bruta se suspendió en agua (50 mi) y el pH se ajustó a 9. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material entonces se purificó mediante cromatografía en columna (desde hexanos a acetato de etilo al 35%/hexanos) para producir 2,61 g -(- endiiaientG—de—8-1%-)—del— roducto—deseadO (T=¾By; LKMS ( [M+H]+) : 261,3. Preparación del intermedio ácido [5- (4-metoxifenil) pirazol-l-il] acético (I-5c) : I-5c Se disolvió el éster etílico del ácido [5- (4-metoxifenil) pirazol-l-il] acético I-5b (2,50 g, 9,60 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) y metanol (30 mi) . A esta mezcla se le añadió LiOH (902 mg, 38,4 mmol) y agua (30 mi). La mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos y después se repartió entre acetato de etilo y agua. El pH se ajustó a 3, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (I-5c) como un sólido incoloro (2,08 g, rendimiento de 93%). LRMS ([M+H]+): 233,3. Preparación del intermedio 2- [5- (4-metoxifenil) pirazol-l-il] -1-pirrolidin-l-iletanona (I-5d) : I-5d En un matraz de fondo redondo se disolvió ácido [5- (4-metoxifenil)pirazol-l-il] acético I-5c en diclorometano (9,5 mi) . A esta disolución se le añadió secuencialmente EDCHC1 (817 mg, 4,26 mmol) , diisopropiletilamina (1,48 mi, 8,52 mmol) , hidroxibenzotriazol hidratado (576 mg, 4,26 mmol) y pirrolidina (475 µ?, 5,68 mmol). Se dejó la reacción en agitación durante aproximadamente 2 días, y después se diluyó con diclorometano y se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante una cromatografía en columna (metanol al 3%/diclorometano) para producir 475 mg (rendimiento de 59%) del producto deseado (] 5d) . LRMS ([M+H]+): 286,3. Preparación del intermedio 2- [5- (4-hidroxifenil) pirazol-1- I-5e En un matraz de fondo redondo se combinó 2- [5- (4-metoxifenil) pirazol-l-il] -1-pirrolidin-l-iletanona I-5d (440 mg, 1,54 mmol) con D, L-metionina (345 mg, 2,31 mmol) en ácido metansulfónico (6,2 mi), y la mezcla resultante se calentó hasta 70°C durante aproximadamente 22 horas. La reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se añadió lentamente a carbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo en agitación. El pH se ajustó a 9, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio. El material bruto resultantes se purificó mediante cromatografía en columna (desde diclorometano a metanol al 3%/diclorometano) para producir 280 mg (1,03 mmol, rendimiento de 67%) del producto deseado (I-5e) como un sólido incoloro. LRMS ([M+H]+): 272,2. Preparación del intermedig_éjsjLe^J->enc li-CQ .deJ—ácido (-2=-{ 4--[2- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) -2H-pirazol-3-il] fenoxi letilcarbamico (I-5f) : I-5f En un matraz de fondo redondo se disolvió 2- [5- (4-hidroxifenil) pirazol-l-il] -1-pirrolidin-l-iletanona I-5e (273 mg, 1,00 mmol) en dimetilsulfóxido (2 mi), y se añadió en una porción carbonato de potasio (en polvo, 415 mg, 3,00 mmol). Entonces se añadió a la mezcla el éster 2-benciloxicarbonilaminoetílico del ácido metansulfónico (547 mg, 2,00 mmol), y la disolución heterogénea resultante se calentó hasta 70°C durante aproximadamente 18 horas. Se consideró que la reacción se había completado mediante cromatografía en capa fina, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en 20 mi de agua. La fase acuosa se extrajo 3 x con diclorometano, y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un aceite amarillo oscuro. Este material brutn se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 2%/diclorometano) para producir el producto deseado I-5f (390 mg, rendimiento de 87%). LRMS ([M+H]+): 449, 4. Preparación del intermedio 2-{5- [4- (2-aminoetoxi) fenil] -pirazol-l-il}-l-pirrolidin-l-iletanona (I-5g) : I-5g En un matraz de fondo redondo purgado con nitrógeno se disolvió el éster bencílico del ácido (2- { 4- [2- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) -2H-pirazol-3-il] fenoxi}etil) carbámico 5f (390 mg, 0,870 mmol) en metanol (8,70 mi). A esta disolución se le añadió Pd al 10%/C (150 mg, 30% en peso) y ácido fórmico (3,48 mi, 133 mmol), y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró. El material resultante entonces se disolvió en agua y el pH se ajustó a 12 con NaOH 5 M, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto resultante I-5g (225 mg, rendimiento de 72%) se utilizó directamente en la siguiente reacción. LRMS ([M+H]+): 315,4. Ejemplo 1 Preparación de 2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -1-pirrolidin-l-iletanona (1-1A) : 1-1A En un matraz de fondo redondo se disolvió (R) -2-cloro-5-oxiranilpiridina (123 mg, 0,79 mmol) y 2-{4-[4-(2-aminoetoxi) fenil] oxazol-2-il}-l-pirrolidin-l-iletanona I-lf (370 mg, 1,18 mmol) en 20 mi de etanol, y la mezcla se calentó hasta 80°C durante aproximadamente 16 horas. La disolución entonces se concentró al vacio hasta producir un aceite, y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (desde diclorometano a metanol al 10%/diclorometano) para producir 200 mg (rendimiento de 54%) del producto del título como un sólido blanco. LRMS ([M+H]+): 471,3. RMN de H (400 MHz, CD3OD) : d 1.91 (m„ _2H - L,3 —(-m,- 2H), 2,85 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,61 (m, 2H) , 3,95 (s, 2H), 4,10 (m, 2H) , 4,84 (m, 1H) , 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,83 (dd, 1H, J = 2,8, 8,4 Hz) , 8,10 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H, J = 2, 8 Hz) . Preparación de 2- (4-{4-[2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletil- amino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -l-pirrolidin-l-iletanona (1- 1B) : 1-1B En un matraz de fondo redondo purgado con nitrógeno se disolvió (R) -2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2-hidroxi- etilamino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -l-pirrolidin-l-iletanona 1-1A (200 mg, 0,42 ramol) en metanol (15 mi). Entonces se añadió secuencialmente Pd al 10%/C (160 mg, 80% en peso) y formiato de amonio (321 mg, 5,1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y después se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas, y la torta del filtro se un sólido blanco, que se suspendió en acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio para producir un sólido bruto. Este material se suspendió en éter dietilico y se aisló mediante filtración al vacio para producir un sólido cristalino 1-1B (110 mg, rendimiento de 59%) . Este material entonces se convirtió en la correspondiente sal hidrocloruro. Datos analíticos para la sal HC1: LRMS ([M+H]+): 437,4. RMN de XH (400 MHz, CD30D) : d 1,91 (m, 2H), 2,02 (m, 2H) , 3,37-3,29 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,54-3,63 ( , 5H) , 3,S7 (3, 2H) , 4,37 (t, 2K, J = 4,8 Hz), 5,38 (dd, 1H, J = 3,2, 10,4 Hz) , 7,07 (dd, 2H, J = 2,8, 9,6 Hz), 7,69 (dd, 2H, J = 1,8, 6,4 Hz) , 8,14 (m, 2H) , 8,75 (m, 1H), 8,86 (d, 1H, J = 6,0 Hz) , 8,99 (m, 1H) . Preparación de 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N, -dimetilacetamida (1-1C) : En un matraz de fondo redondo se disolvió (R)-2-metil-5-oxiranilpiridina (4,4 g, 0,015 mol) y 2-{4-[4-(2-aminoetoxi) fenil] oxazol-2-il}-N,N-dimetilacetamida (2,3 g, 0,017 mol) en 16 mi de etanol, y la mezcla se calentó hasta 60°C durante aproximadamente 16 horas. Un precipitado comenzó a formarse después de aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, y los sólidos entonces se eliminaron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo. Estos sólidos después se resuspendieron en acetato de etilo y se calentaron hasta 70°C para producir una disolución de color amarillo pálido. Esta disolución entonces se enfrió lentamente y los sólidos resultantes se aislaron para producir 1,9 g (29%) del producto del título como un sólido rosa pálido. LRMS ([M+H]+): 425,0. RM de H (400 MHz, CD30D) : d 8,42 (d, J = 2,49, 1H), 8,12 (s, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,67 (dt, 2H) , 7,29 (d, J = 8,3, 1H), 6,99 (dt, 2H) , 4,87 (t, J = 6,23, 1H) , 4,16 (m, 2H), 4,03 (s, 2H) , 3,16 (s, 3H) , 3,12 (m, 2H) , 2,98 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,64, 2H) , 2,52 (s, 3H) . La tabla I a continuación lista los compuestos que se prepararon utilizando los procedimientos generales descritos anteriormente para la preparación de los compuestos 1-1A, 1- 1B y 1-1C con los materiales de partida adecuados.
TABLA I Ej. Nombre del compuesto LRMS n° [M+H]+ -1D sal hidrocloruro de 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 471,3 iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -l-morfolin-4- iletanona -1E sal hidrocloruro de 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 437,4 iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N,N-dimetilacetamida -1F sal hidrocloruro de N-ciclopentil-2- (4-{ - [2- (2 (R) - 425,0 hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2- il)acetamida -16 sal hidrocloruro de 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 453,3 iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -1-piperidin-l- iletanona 1-1H sal hidrocloruro de N,N-dietil-2- (4-{4- [2- (2 (R)-hidroxi- 411,2 2-piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) acetamida 1-11 2- [4- (4- {2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 451,4 amino]etoxi } fenil) oxazol-2-il] -1-morfolin- -iletanona 1-1J 2- [ - ( -{2-[2- ( 6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 451,4 amino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -N,N-dimetilacetamida 1-1K 2- [4- (4- {2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 439,4 ainino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -1-piperidin-l-iletanona 1-lL 2- [4- (4- { 2- [2- ( 6-cloropirídin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 487,3 amino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -N-ciclopentilacetamida 1-lM sal hidrocloruro de 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 473,4 iletilamino) etoxi] fenil} oxazol-2-il) -N-metilacetaraida 1-lN sal hidrocloruro de N-etil-2- (4-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2- 485,4 piridin-3-iletilamino)etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N- metilacetaraida l-lO 2- [4- (4-(2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 485,3 amino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -N-metilacetamida 1-1P 2- [4- (4- {2- [2- <6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 397,4 amino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -N-etil-N-metilacetamida 1-1Q sal hidrocloruro de l-azetidin-l-il-2- (4-{4- [2- (2 (R) - 425,4 hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2- il) etanona 1-1R sal hidrocloruro de N-etil-2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2- 431,4 piridin-3-¿letilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N- isopropilacetamida 1-1S sal hidrocloruro de 2- (4- {4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 459,2 iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N-isopropil-N- metilacetamida 1-1T 2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 423,4 amino]etoxi]fenil)oxazol-2-il] -N-etil-N- (2, 2, 2- trifluoroetil) acetamida 1-1U 2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 453,5 amino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -N-etil-N, -diisopropil- acetamida 1-1V Sal hidrocloruro de N-etil-2- (4-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2- 439,4 piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil }oxazol-2-il) -N- (2,2,2- trifluoroetil) acetamida -lW sal hidrocloruro de 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 527,4 iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N, N-diisopropil- acetamida -lX sal hidrocloruro de 2- (4- { 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 501,5 iletilamino) etoxi] fenil }oxazol-2-il) -N-metil-N- (2,2,2- trifluoroetil) acetamida -1Y 2-[4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 493,2 amino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -N-etil-N, N-diisopropil- propionamida -1Z 2- ( -{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) - 467,5 etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N,N-diisopropilpropionamida -2A 2- [4- (4- {2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 479,3 amino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -N-metil-N- (2,2,2- trifluoroetil) acetamida -2B 2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 515,4 amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N-etil-N- (2,2,2- trifluoroetil) propionamida -2C sal hidrocloruro de N-etil-2- [4- ( 4- { 2- [2 (R) -hidroxi-2- (6- 481,5 metoxipiridin-3-il) etilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) acetamida -2D N-etil-2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) - 513,3 etoxi] fenil ) oxazol-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) - propionamida -2E sal hidrocloruro de N-etil-2- (4-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2- 541,3 piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N- (2,2,2- trifluoroetil) propionamida -2F sal hidrocloruro de N-etil-2- (4-{4-[2- (2 (R) -hidroxi-2- 523,3 piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N- (2,2,2- trifluoroetil)propionamida -2G sal tosilato de N-etil-2- (4- {4- [2- (2 (R) -hidroxi-2- 507,3 piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N- (2,2,2- trifluoroetil) acetamida -2H sal hidrocloruro de 2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) - 507,3 2 (R) -hidroxietilamino] etoxi }fenil)oxazol-2-il] -N,N- dimetilbutiramida -21 dimetilamida de la sal hidrocloruro del ácido 2-[4-(4-{2- 507,3 [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietilamino] etoxi }- fenil) oxazol-2-il]pentanoico -2J dimetilamida de la sal hidrocloruro del ácido 2-[4-(4-{2- 493,2 [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietilamino] etoxi }- fenil) oxazol-2-il]hexanoico -2K dimetilamida de la sal hidrocloruro del ácido 2-[4-(4-{2- 473,1 [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietilamino] etoxi }- fenil) oxazol-2-il] -4-metilpentanoico -2L sal hidrocloruro del ácido 2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin- 487,1 3-il) -2 (R) -hidroxietilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N- dimetilpropionamida -2M sal hidrocloruro de 2- (4- {4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 501,2 ? f butiramida -2N dimetilamida de la sal idrocloruro del ácido 2- (4- {4- [2- 501,2 (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil}oxazol- 2-il) entanoico -20 dimetilamida de la sal hidrocloruro del ácido 2-(4-{4-[2- 549,2 (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) etoxi] feniljoxazol- 2-il) hexanoico -2P dimetilamida de la sal hidrocloruro del ácido 2- (4- {4- [2- 439,2 (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) etoxi] feniljoxazol- 2-il) -4-metilpentanoico -2Q Sal hidrocloruro de 2- (4-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 453,2 iletilamino)etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N, N-dimetil- propionamida -2R 2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 467,3 amino] etoxi }fenil) oxazol-2-il] -N,N-dimetilisobutiramida -2S sal hidrocloruro de 2- (4-{4-[2-(2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 467,2 iletilamino)etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N, N-dimetil- isobutiramida -2T 2-[4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 425,2 amino] etoxi}fenil) oxazol-2-il] -N-etil-N- (2,2, 2- trifluoroetil) isobutiramida -2U sal hidrocloruro de N-etil-2- (4- { 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2- 473, 1 ' piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N- (2,2,2- trifluoroetil) isobutiramida -2V 2-(4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) etoxi] - 439,2 fenil}oxazol-2-il) -N, -dimetilbutiramida -2W dimetilamida del ácido 2- (4- {4- [2- (2 (R) -hidroxi-2- 555f 2 piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) entanoico -2X dimetilamida del ácido 2- (4-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2- 521,3 piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil }oxazol-2-il) hexanoico -2Y dimetilamida del ácido 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2- 439,2 piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -4- metilpentanoico -2Z 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) etoxi] - 453,2 fenil}oxazol-2-il) -N,N-dimetilpropionamida -3A sal hidrocloruro de 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 467,3 iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N,N-dimetil- butiramida -3B dimetilamida de la sal hidrocloruro del ácido 2-(4-{4-[2- 467,2 (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) etoxi] feniljoxazol- 2-il)pentanoico -3C dimetilamida del ácido 2- (4-{4-[2- (2 (R) -hidroxi-2- 425,2 piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) hexanoico -3D dimetilamida de la sal hidrocloruro del ácido 2- (4- {4- [2- 439,2 (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilaniino) etoxi] fenil}oxazol- 2-il) -4-metilpentanoico -3E sal hidrocloruro de 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 453,2 iletilamino) etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N,N-dimetil- propionamida -3F sal hidrocloruro de 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (5- 467,2 metilpiridin-3-il) etilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -?,?- dimetilpropionamida -3G sal hidrocloruro de 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6- 467,2 metilpiridin-3-il) etilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N, N- dimetilpropionamida -3H sal hidrocloruro de 2-[4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6- 425,1 metilpiridin-3-il) etilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N- dimetilbutiramida -31 sal hidrocloruro de 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (5- 439,0 metilpiridin-3-il) etilamino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -N,N- dimetilbutiramida -3J sal hidrocloruro de 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (5- 439,0 metilpiridin-3-il) etilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N- dimetilisobutiramida -3K sal hidrocloruro de 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6- metilpiridin-3-il) etilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N- dimetilisobutiramida -3L N-etil-2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) - 453,0 etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) acetamida -3M 2, 2-difluoro-2- [4- (4- {2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin- 453,3 3-il) etilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N-dimetil- acetamida -3N 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil453,3 amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -?,?-dimetilpropionamida -30 2- [4- (4- {2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil- 493,2 amino] etoxi}fenil) oxazol-2-il] -?,?-dimetilbutiramida 1-3P 2- (4- {4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino)- 461,4 etoxi] fenil }oxazol-2-il) -N,N-dimetilacetamida 1-3Q sal hidrocloruro de 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6- 439,3 metilpiridin-3-il) etilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N- dimetilacetamida 1-3R sal tosilato de 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6- 453,3 metilpiridin-3-il) etilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N- dimetilacetamida 1-3S sal mesilato de 2- [4- (4- {2- [2 (R) -hidroxi-2- (6- 411,2 metilpiridin-3-il) etilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N- dimetilacetamida 1-3T 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil425,0 amino] etoxi }fenil) oxazol-2-il] -N-metilacetamida El ejemplo 2 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención, en los que Ar es un grupo fenilo. Ejemplo 2 Preparación de la sal hidrocloruro de N-{5- [2- (2-{ - [2- (2-acetidin-l-il-2-oxoetil) oxazol-4-il] fenoxi}etilamino) -1 (R) -hidroxietil] -2-clorofenil}metansulfonamida (2-1A) : 2-lA En un matraz de fondo redondo se disolvió (R)-N-(2-cloro-5-oxiranilfenil) metansulfonamida (18 mg, 0,073 mmol) y 2-{4- [4- (2-aminoetoxi) fenil] oxazol-2-il}-l-azetidin-l-iletanona (33 mg, 0,11 mmol) en 0,7 mi de etanol, y la mezcla se calentó hasta 80°C durante 12 horas. La disolución entonces se concentró al vacio para producir un aceite, y el material bruto se purificó mediante cromatografia en columna (desde metanol al 2%/diclorometano a metanol al 7%/diclorometano) para producir 16 mg (rendimiento de 40%) del producto acoplado como un sólido blanco. Este material se disolvió en diclorometano y acetato de etilo (1:1), y se añadió 0,06 mi de HC1 1 N a la disolución para producir la sal HC1. Esta disolución se concentró para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillo. LRMS ([M+H]+): 349,1. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) : d 2,33 (m, 2H) , 2,98 (s, 3H), 3,19 (m, 1H) , 3,28 (s, 2H) , 3,33 (m, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 4,04 (m, 2H), 4,33 (m, 4H) , 5,02 (m, 1H) , 7,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,31 (m, 1H) , 7,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7,64 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,13 (s, 1H) . La tabla II a continuación lista los compuestos que tienen la siguiente estructura general que se prepararon utilizando los procedimientos generales descritos anteriormente para la preparación del compuesto 2-lA con los materiales de partida apropiados.
TABLA II Ej. Nombre del compuesto LBMS n° [M+H] + 2-lA sal hidrocloruro de N-{5-[2-(2-{4- [2- (2-acetidin-l-il-2- 549, 1 oxoetil) oxazol-4-il] fenoxijetilamino) -1 ( ) -hidroxietil] - 2-clorofenil}metansulfonamida 2-IB 2- [4- (4-{ 2- [2- ( 3-clorofenil) -2 (R) -hidroxietilami.no] - 472,4 etoxi}fenil) oxazol-2-il] -N-isopropil-N-metilacetamida 2-lC 2- [4- (4- { 2- [2- ( 3-clorofenil) -2 (R) -hidroxietilamino] - 486,2 etoxi}fenil) oxazol-2-il]-N-etil-N-isopropilacetamida 2-1D 2- [4- (4- { 2- [2- ( 3-clorofenil) -2 (R) -hidroxietilamino] - 472,0 etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N, -dietilacetamida 2-lE 2- [4- (4-{2-[2-(4-cloro-3-metansulfonilaminofenil)-2 (R) - 581,5 hidroxietilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N-etil-N- isopropilacetamida 2-lP sal hidrocloruro de 2- [4- (4-{2- [2- (4-cloro-3- 565,5 metansulfonilaminofenil) -2 (R) -hidroxietilamino] - etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N-isopropil-N-metilacetamida -1G sal hidrocloruro de 2- [4- (4-{2- [2- (3-clorofenil) -2 (R) - 526,4 hidroxietilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N-etil-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) acetamida -1H sal hidrocloruro de 2- [4- (4- { 2- [2- (3-clorofenil) -2 (R) - 500,4 hidroxietilamino] etoxi}fenil) oxazol-2-il] -N,N- diisopropilacetamida -11 2- [4- (4-{2- [2- (4-benciloxi-3-di (metansulfonil) - 715,7 aminofenil) -2 (R) -hidroxietilamino] etoxi} fenil) oxazol-2- il] -N, -dietilacetamida -1J 2- [4- (4-{2- [2- (4-benciloxi-3-metansulfonilaminofenil) - 637, 6 2 (R) -hidroxietilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N- dietilacetamida -1K sal hidrocloruro de N, -dietil-2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi- 547,5 2- (4-hidroxi-3-metansulfonilaminofenil) etilamino] - etoxi} fenil) oxazol-2-il] acetamida -1L 2-[4- (4-{2- [2- (3-clorofenil) -2 (R) -hidroxietilamino] - 444,2 etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N, N-dimetilacetamida -1M N-etil-2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (3-metansulfonil- 545, 6 aminofenil) etilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N- isopropilacetamida -1N sal hidrocloruro de N-etil-2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (4- 561,2 hidroxi-3-metansulfonilaminofenil) etilamino] etoxi }- fenil) oxazol-2-il] -N-isopropilacetamida -10 sal hidrocloruro de 2- [4- (4-{2- [2- (3-clorofenil) -2 (R) - 512,2 -hxdroxietilamino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -N-metil-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) acetamida 2-lP 2- [4- ( -{2- [2- (4-benciloxi-3-di (metansulfonil) - 729,3 aminofenil) -2 (R) -hidroxietilamino] etoxi } fenil) oxazol-2- il] -N-etil-N-isopropilacetamida 2-1Q 2- [4- (4-{2- [2- (4-benciloxi-3-metansulfonilaminofenil) - 651,3 2 (R) -hidroxietilamino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N-etil-N- isopropilacetamida 2-1R dimetilamida de la sal hidrocloruro de ácido 2-[4-(4-{2- 534,3 [2 (R) -hidroxi-2- (3-trifluorometilfenil) etilamino] etoxi }- fenil) oxazol-2-il] -4-metilpentanoico El ejemplo 3 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención, en los que HET es un pirazol. Ejemplo 3 Preparación de 2- [3- (4-{ 2- [2- ( 6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietilamino] etoxi} fenil) pirazol-l-il] -1-pirrolidin-l-iletanona (3-1A) : 3-1A En un matraz de fondo redondo se disolvieron (R) -2-clo o^-^irañil^i Id ña (23 mg, 0,15 mmol) y 2-{4-[l-(2-aminoetoxi) fenil]pirazol-l-il}-l-pirrolidin-l-iletanona I-4f (71 mg, 0,23 mmol) en 1,5 mi de etanol, y la mezcla se calentó hasta 80°C durante aproximadamente 16 horas. La disolución entonces se concentró al vacio para producir un aceite, y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (desde diclorometano a metanol al 11%/diclorometano) para producir 45 mg (rendimiento de 63%) del producto del título como un sólido blanco. LRMS ([M+H]+): 470,0. RMN de ¾ (400 Hz, CD3OD) : d 1,91 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H), 2,88 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 3,46 (t, 2H, J = 6,8 Hz) , 3,59 (t, 2H, J = 6,7 Hz) , 4,12 (m, 2H) , 4,86 (m, 1H) , 5,04 (s, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 4,5 Hz) , 6,36 (d, 2H, J - 8,0 Hz) , 7,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 2,8 Hz) , 7,69 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 2,5, 8,3 Hz) , 8,35 (d, 1H, J = 2,2 Hz) . La tabla III a continuación lista los compuestos que se prepararon utilizando los procedimientos generales descritos anteriormente para la preparación del compuesto 3-lA con los materiales de partida apropiados.
TABLA III Ej. Nombre del compuesto LRMS n° [M+H] * 3-lA 2- [3- {A- {2- [2- (fi-cl orop ri di n-3-i l ) -?JR), -h i roxi e i 1 - amino] etoxi} fenil)pirazol-l-il] -1-pirrolidin-l-iletanona -1B 2-[3- ( -{2-[2- ( 6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 486,0 amino] etoxi} fenil)pirazol-l-il] -l-morfolin-4-iletanona -1C sal hidrocloruro de 2- (3-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 436,3 iletilamino) etoxi] fenil}pirazol-l-il) -1-pirrolidin-l- iletanona -1D sal hidrocloruro de 2- (3—{ 4— [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 452,3 iletilamino) etoxi] fenil}pirazol-l-il) -l-morfolin-4- iletanona -1E 2- [3- (4-{2-[2- ( 6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 484,2 amino] etoxi} fenil) pirazol-l-il] -1-piperidin-l-iletanona -1F 2- [3- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 484, 2 amino] etoxi} fenil) pirazol-l-il] -N-ciclopentilacetamida -1G 2- [3- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 458,2 amino] etoxi} fenil)pirazol-l-il] -N-etil-N-metilacetamida -1H sal hidrocloruro de N-ciclopentil-2- (3-{4- [2- (2 (R)- 450,4 hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil }pirazol-l- il) acetamida -11 sal hidrocloruro de N-etil-2- (3-{ - [2- (2 (R) -hidroxi-2- 424,4 piridin-3-iletilamino) etoxi] fenil }oxazol-2-il) -N- metilacetamida -1J 2- [3- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- 444,2 amino] etoxi} fenil)pirazol-l-il] -N,N-dimetilacetamida -1K sal hidrocloruro de 2- (3-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- 410,4 iletilamino) etoxi] fenil}pirazol-l-il)-N,N- dimetilacetamida ENSAYOS BIOLÓGICOS Puede probarse la utilidad de los compuestos de la presente invención en la práctica de los métodos de la presente invención mediante la actividad en al menos uno de los protocolos que se describen con detalle a continuación. Ensayo 1 Selectividad del receptor ß3 frente a receptores ß?- y ß2-adrenérgicos Puede determinarse la actividad agonista del receptor ß3 y la selectividad frente a receptores ß?- y in vitro mediante la medida de la acumulación de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) en células de ovario de hámster chino. Células de ovario de hámster chino transíectadas de modo exclusivo con el cDNA para los receptores ß?-, ß2- y ß3-adrenérgicos humanos se cultivan hasta la confluencia en medio F12 de Ham (Gibco BRL, Life Technologies, Inc., Grand Island, Nueva York) que contiene suero bovino fetal al 10%, geneticina 500 mg/ml, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 mg/ml y fungizona 250 ng/ml, según el procedimiento descrito en American Type Culture Catalog of Cell Lines and Hybridomas, 7a edición, 1992, p. 36, ATCC CCL 61 CHO-Kl. Los compuestos se preparan como disoluciones madre 25 mM en DMSO (concentración final DMSO al 0,1%), se diluyen en medio F12 de Ham y se añaden a las células desde 1010 a lCf5 M, junto con isobutilmetilxantina 10~5 M para inhibir la actividad fosfodiesterasa . Los medios y las células entonces se incuban durante 60 minutos a 37°C. Al final del periodo de incubación, los medios se aspiran y las células se lisan en HC1 0,01 N. Entonces se determina el contenido celular en cAMP mediante radioinmunoensayo (RIA) utilizando un kit de New England Nuclear (Burlington, MA) . Existe una correlación directa entre el contenido celular en cAMP y el agonismo del receptor ß?-, ß2- y p3-adrenérgico. Se incluye isoproterenol, un agonista ß-adrenérgico completo no selectivo, como control positivo, a 10"5 M. Se observó un intervalo de valores de EC50 desde 13 µ? a 155 µ? para los compuestos listados en los ejemplos 1, 2 y 3 (ejemplo 1-1A a ejemplo 3-1K) . Como ejemplo concreto, el compuesto del ejemplo 3-lH tiene una EC50 de 88 µ?. Se eligió el ejemplo 3-lH se eligió sólo con fines ilustrativos, y no implica que el compuesto del ejemplo 3-lH es un compuesto preferido. Ensayo 2 Muchos receptores acopladO-S. . _J.a pro e-ina—G—fePCR)-muestran al menos dos estados de afinidad agonistas. La unión agonista de alta afinidada a los GPCR requiere la asociación o acoplamiento del receptor con el complejo de proteina G heterotrimero unido a GDP. En general, el sitio de unión de agonista de baja afinidad indica un estado desacoplado del receptor. El sitio de unión de agonista de alta afinidad puede convertirse en un sitio de baja afinidad mediante la adición de GTP o sus análogos. En ausencia de agonistas, las proteínas G muestran una alta afinidad por GDP. En presencia de agonistas, las proteínas G muestran una alta afinidad por GTP. Por tanto, cuando se añaden agonistas y GTP al complejo proteína G/receptor, el GTP desplaza al GDP y desacopla el receptor de la proteína G. Pueden detectarse dos estados de afinidad para los agonistas en ensayos de unión de competición de radioligando. En general se observa un ajuste de dos sitios para los agonistas en muchos GPCR, y puede calcularse utilizando programas informáticos disponibles en el mercado. El sitio de alta afinidad ( H) se corresponde con el estado acoplado a proteína G, y en el caso de los receptores p3-adrenérgico se correlaciona bien con la ED50 funcional para la estimulación de la acumulación de cAMP. Con el fin de identificar compuestos que atenúan la unión de [125I] cianopindolol (ICYP) a los receptores ß3- adrenérgicos puede utilizarse el siguiente ensayo de unión de radioligando. Ensayos de unión de radioligando Ensayo de unión de competición de ICYP y receptor 3~adrenérgico La actividad especifica de [125I]ICYP es 2000 Ci/mmol. El ICYP sufre una degradación catastrófica tras la radiolisis. Por tanto, la actividad especifica siempre permanece a 2000 Ci/mmol, pero la concentración disminuye con el tiempo. La concentración final de ICYP es 250 pM. Por tanto, es necesario preparar una disolución madre 2,5 mM (10 x) . El [125I]ICYP puede obtenerse en New England Nuclear, Boston, MÁ. Competidores Pueden ensayarse hasta cuatro compuestos en trece curvas de competición en un formato de 96 pocilios. A continuación se indica un ejemplo para un solo compuesto. [Compuesto 1] A 1,2-10 B 1,2-9,3 C 1,2-9 D 1,2-8,3 E 1,2-8 F 1,2-7,3 G 1,2-7 H 1,2-6,3 A 3,4-6 B 3,4-5 -Q—3"4=-4 D 1, 3pindolol E 3,4TOTAL El siguiente compuesto empieza en F 3,4. Se añaden dos parejas de totales y unión no especifica a las placas. Los pocilios E 3,4 y G 7,8 son para los cpm totales unidos. Los pocilios D 3,4 y H 7,8 son para pindolol 100 para determinar la unión no especifica. Se añade a cada pocilio, en orden; 20 µ? de tampón a los pocilios "totales" 20 µ? de pindolol 1 mM a los pocilios de pindolol 20 ? de cada concentración del compuesto a los pocilios apropiados 20 µ? de ICYP 2,5 mM a todos los pocilios 160 µ? de membranas diluidas hasta 15 µg/160 µ? Procedimiento 1. Montar el ensayo para Unifilter de 96 pocilios de Packard con filtros GF/C (Packard, Meriden, CT) utilizando una placa de microvaloración de 96 pocilios. 2. Incubar durante 90-120 minutos con agitación a temperatura ambiente. 3. Utilizar el recolector de células Packard (Packard, Meriden, CT) , aspirando las muestras hacia el interior de la cabeza procesadora. Utilizar un filtro preempapado (PEI al 0,3%) . 4. Lavar cuatro veces con tampón de lavado frió. 5. Secar la placa y añadir 25 µ? de Microscint (ICN Manufacturers, Costa Mesa, CA) a cada pocilio. 6. Contar las muestras en un lector de placas beta Wallac ( allac, Turku, Finlandia) . Tampón de unión Hepes 50 mM/MgCl2 10 mM, pH 7,4 (preparado a partir de una disolución madre 10 x) BSA al 0,2% (fracción V) Inhibidores de proteasa (preparados como una disolución madre 100 x) bacitracina 100 µ?/p?? benzamidina 100 µg/Gr?l aprotinina 5 µg ml leupeptina 5 µg/ml Tampón de lavado Hepes 50 n /MgCl2 10 mM, pH 7,4, enfriado en hielo (preparado a partir de una disolución madre 10 x) Ensayo 3 Consumo de oxigeno Como sabe un experto en la técnica, durante un mayor gasto de energía los animales, en general, consumen mayor cantidad de oxígeno. Además, los combustibles metabólicos como, por ejemplo, la glucosa y los ácidos grasos, se oxidan para producir CO2 y H20 calor, un efecto que, en la técnica, se denomina habitualmente termogénesis. Por consiguiente, la medida del consumo de oxígeno en animales, incluidos los seres humanos y los animales de compañía, es una medida indirecta de la termogénesis, y un experto en la técnica puede utilizar habitualmente la calorimetría indirecta en animales, por ejemplo seres humanos, para medir estos gastos de energía. La capacidad de los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros y profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, para generar una respuesta termogénica puede demostrarse según el siguiente protocolo utilizando ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, Wilmington, MA) . El consumo de oxígeno total de los animales puede medirse utilizando un calorímetro indirecto de circuito abierto (Oxymax™, Columbus Instruments, Columbus, OH) . Los sensores de gases se calibran con nitrógeno gaseoso y una mezcla de gases (0,5% de dióxido de carbono, 20,5% de oxígeno y 79% de nitrógeno, Abco Industrial Supplies, Waterford, CT) antes de cada experimento. Las ratas Sprague-Dawley macho (300-380 g de peso corporal) se colocan en cámaras selladas (43 x 43 x 10 cm) del calorímetro, y las cámaras se colocan en detectores de actividad. El flujo de aire a través de las cámaras se ajusta a 1,6-1,76 1/min. El programa informático del calorímetro calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/hora) basándose—en- e~r—f±ujo~de~aire—a~ travé~s~^de las cámaras y la diferencia en el contenido en oxigeno en los puertos de entrada y salida. Los detectores de actividad tienen quince haces de luz infrarroja espaciados 2,54 cm en cada eje; la actividad ambulatoria se registra cuando dos haces consecutivos se interrumpen (las interrupciones repetidas del mismo haz no se registran) , y los resultados se registran como cuentas. El consumo de oxigeno basal y la actividad ambulatoria se miden cada 10 minutos durante dos y media a tres horas. Al final del periodo basal se abren las cámaras, y se administra por sonda oral el compuesto de ensayo (0,01-20 mg/kg, preparado en agua, metilcelulosa al 0,5% u otro vehículo adecuado) o una cantidad equivalente de vehículo. El consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria se miden cada 10 minutos durante dos a seis horas más después de la dosificación. El porcentaje de cambio en el consumo de oxígeno se calcula realizando la media de los valores después de la dosificación y dividiendo entre el consumo de oxígeno basal (media de los valores antes de la dosificación excepto la primera hora) . Los valores de consumo de oxígeno obtenidos durante los periodos de tiempo en los que la actividad ambulatoria es mayor que 100 cuentas se excluyen del cálculo. Por tanto, los valores representan el porcentaje de cambio en el consumo de oxígeno restante. Ensayo 4 _hctivixiad_hipoglucémi-Ga Los compuestos de la presente invención pueden ensayarse para determinar la actividad hipoglucémica según el siguiente procedimiento, y como ayuda para determinar las dosificaciones cuando se compara con otros compuestos de ensayo y patrones . Ratones C57 BL/6J-ob/ob de cinco a ocho semanas (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se alojan a cinco animales por aula, a una temperatura ambiente de ' 66°C utilizando la práctica convencional de cuidado animal. Después de un periodo de aclimatación de una semana, los animales se pesan y se recogen 25 microlitros de sangre a través de un sangrado ocular antes de cualquier tratamiento = La muestra de sangre se diluye inmediatamente a 1:5 con disolución salina que contiene heparina de sodio al 2%, en tubos que se mantienen en hielo. Las muestras de sangre se centrifugan durante dos minutos para eliminar los eritrocitos, y el sobrenadante se analiza para determinar la concentración de glucosa utilizando un analizador clínico automático (Abbott SpectrumR CCx, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) . Los animales entonces se reagrupan, en grupos de cinco animales por jaula, de forma que los valores medios de glucosa de los grupos son similares. Los ratones entonces se dosifican de una a dos veces diarias durante cinco días con el compuesto de ensayo (0,01-20 mg/kg) , con un control - DOs4-tivo—como- -eng-üta-zona- o—cigtrtazona —( 5~G mg kg~ por vía oral) (patente de EEUU n° 4.467.902, Sohda et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 4460-4465 (1984)), o con vehículo. Todos los compuestos se administran mediante sonda oral en un vehículo que consiste en metilcelulosa al 0,5% p/v, o con otro vehículo adecuado. El día 5 los animales se vuelven a pesar y se sangran (a través de la vía ocular) para determinar los niveles de glucosa sanguínea como se describe anteriormente en la presente. Se calcula entonces la glucosa plasmática mediante la ecuación: Glucosa plasmática (mg/dl) = valor de la muestra x 5 x 1,67 = 8,35 x valor de la muestra cuando 5 es el factor de dilución y 1,67 es el ajuste del hematocrito plasmático (suponiendo que el hematocrito es 40%) Los animales dosificados con vehículo mantienen unos niveles de glucosa hiperglucémicos sustancialmente sin cambios (por ejemplo, 300 mg/dl), mientras que los animales de control positivo tienen niveles de glucosa disminuidos (por ejemplo, 130 mg/dl) . La actividad disminuidora de glucosa de los compuestos de ensayo se expresa en términos de porcentaje de normalización de glucosa. Por ejemplo, un nivel de glucosa que es el mismo que el control positivo se expresa como 100%. Ensayo-5— Selectividad del receptor ß? y p2 La selectividad in vivo de los receptores ß? y ß2 puede determinarse mediante medidas de frecuencia cardiaca, presión sanguínea y concentración plasmática de potasio recogidas de ratas cateterizadas conscientes (macho, Sprague-Dawley, 300-400 g de peso corporal) . Para implantar los catéteres las ratas se anestesian con pentobarbital (50-60 mg/kg por vía intraperitoneal) , y la arteria carótida izquierda se cánula con un tubo PE50. El catéter se tunela de modo subcutáneo, saliendo al exterior por la parte trasera del cuello, se llena con una disolución de polivinilpirrolidona en disolución salina heparinizada, se sella con llama y se cierra con una cinta. Los experimentos se realizan siete días después de la cirugía. El día del experimento se quita la cinta a los catéteres y se enjuagan con disolución salina. Después de al menos treinta minutos se miden los valores básales de la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea acoplando el catéter a un transductor de presión; los resultados se registran en un polígrafo Grass modelo 7 (Grass Medical Instruments, Quincy, MA) , y se obtiene una muestra de sangre basal (0,5 mi) del catéter arterial. Después de obtener los valores básales, el compuesto de ensayo o vehículo se administra mediante sonda oral, y se toman las medidas de presión sanguínea (medida de la actividad ß2) y la frecuencia cardíaca (medida de la actividad ß?) a los 15, 30, 45 y 60 minutos, y se obtienen muestras de sangre para la determinación del potasio (ß2) a los 30 y 60 minutos. El isoproerenol, un ß-agonista no selectivo, puede ensayarse como control positivo a unas dosis que varían desde 0,001 a 1 mg/kg (inyectadas por vía subcutánea en vehículo de disolución salina) . El potasio plasmático se determina mediante espectrofotometría de llama. Para determinar los cambios se restan los valores básales · de la media de valores después de la dosificación. Ensayo 6 Reducción de la motilidad intestinal Los compuestos de fórmula (I) tienen el efecto de reducir la motilidad intestinal y, por tanto, tienen utilidad para ayudar en el tratamiento de diversos trastornos gastrointestinales, como síndrome del intestino irritable, ulceración péptica, esofagitis, gastritis, duodenitis (incluyendo la inducida por Helicobacter pylori) , ulceraciones intestinales (incluyendo la enfermedad del intestino inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis), y ulceraciones gastrointestinales. Se ha propuesto que la motilidad de la contracción del músculo liso no esfintérico está mediada por la actividad en los receptores p3-adrenérgicos . La disponibilidad de un agonista específico de ß3, con poca actividad en los receptores ß? y ß2, ayuda al control farmacológico de la motilidad intestinal sin los efectos cardiovasculares concurrentes. La actividad in vivo de los compuestos de fórmula (I) para el tratamiento o la prevención de los trastornos de motilidad intestinal puede determinarse según los siguientes procedimientos. Ratas macho Sprague-Dawley derivadas en ayunas desde hace dieciocho horas (CD) (175-225 g) se dosifican con 0,01-20 mg/kg del compuesto del titulo o vehículo (agua destilada) por vía oral. Treinta minutos después de la administración del compuesto de ensayo, las ratas se dosifican por vía oral con 0,25 mi de una disolución de cromato de sodio en disolución salina al 0,9% que contiene aproximadamente 20.000 cpm de 51Cr (actividad específica 350 mCi/mg de Cr) . Veinte minutos después las ratas se sacrifican, se ligan las uniones gastroesofágicas, pilóricas e ileocecales, y se retira el estómago y el intestino delgado. El intestino delgado entonces se divide en diez trozos de igual longitud, y el estómago y cada trozo de intestino se ensaya para detectar radiactividad con un contador gamma. Entonces puede determinarse la velocidad de evacuación gástrica para cada rata, comparando la cantidad de radiactividad en el intestino con relación al total en el intestino más el estómago. Además, el centro geométrico de la distribución del marcador radiactivo se utiliza como una medida de la velocidad de tránsito global a través del -estómago—e- intesfeino—El -een -ro-geomé ri o—se—caircola sumando los productos de las fracciones de Cr en cada segmento por el número de segmentos: centro geométrico = S ( (fracción de 51Cr por segmento) x (número de segmentos) ) . Para estos cálculos se considera que el estómago es el segmento número 0, y los diez segmentos intestionales son los números 1 a 10. Por tanto, un centro geométrico de 0,0 indica que toda la carga de 51Cr permanece en el estómago. Los datos de los dos experimentos se reúnen y se realizan las evaluaciones estadísticas utilizando el ensayo de comparación múltiple de Dunnett. Como alternativa, ratas macho Sprague-Dawley en ayunas durante la noche (CD) (175-225 g) , en grupos de ocho, pueden anestesiarse con metoxiflurano. Entonces se realiza una pequeña incisión abdominal y se liga el píloro. Inmediatamente después del ligamiento se inyecta una disolución del compuesto de ensayo o vehículo (agua destilada) en el duodeno proximal. Las dosis de los compuestos de ensayo utilizadas deben ser 0,01-20 mg/kg de peso corporal. Las incisiones entonces se cierran y se deja que las ratas se recuperen de la anestesia. Dos horas después del ligamiento se sacrifican las ratas y el fluido gástrico se recoge y se aclara mediante centrifugación. Se determina el volumen total de la secreción en peso, y se determina la acidez mediante valoración hasta pH 7,0 con hidróxido de -sodio—0, 1—N—u -ÜH-and©—^un-^va-lorado -autOmátxco:—L~üs~~datos de los dos experimentos entonces se reúnen. Puede incluirse un grupo de ratas tratadas con 10 mg/kg de cimetidina, un antagonista del receptor ¾ de histamina antisecretor, como control positivo. Las evaluaciones estadísticas pueden realizarse utilizando el ensayo de la t de Student. Se determina la actividad in vitro para la relajación del íleon contraído a partir de íleon de cobaya aislado según los siguientes procedimientos. Se montan segmentos aislados frescos de íleon de cobaya (aproximadamente 1,5 era de longitud) en baños de tejidos que contienen disolución salina fisiológica de Tyrode a aproximadamente 30°C y se airean continuamente con oxígeno¡dióxido de carbono (95%: 5%). Los tejidos entonces se equilibran durante 60-90 minutos bajo una tensión de 4,0 g para lograr unas líneas básales estables. Entonces se añade histamina a los baños y de una manera acumulativa en concentraciones que varían desde 1 nM a 10 mM. La tensión máxima generada después de cada adición de histamina se registra en un fisiógrafo Grass (Grass Medical Instruments, Quincy, MA) . Los tejidos entonces se lavan con varios cambios de disolución de Tyrode, la tensión basal se reajusta a 4,0 g y de nuevo se obtiene una linea basal estable. Cada tejido entonces se expone a una única concentración de un compuesto de ensayo (1 nM-10 mM) o vehículo, y después de un periodo de equilibrio de treinta minutos—-se—repite—l-a- —curva—de—dos±s=re~sp~üesTa de la histamina. Los resultados de múltiples experimentos se estandarizan (0-100%) para la máxima respuesta de los tejidos control, y se representan como porcentaje de tensión máxima frente al logaritmo de la concentración de histamina en ausencia y presencia del compuesto de ensayo. Ensayo 7 Protección contra la ulceración gástrica Se retira el alimento (pero no el agua) a ratas hembra Sprague-Dawley (Charles River, ilmington, MA) que pesan 70-120 g. Después se permite el acceso al alimento durante noventa minutos. Entonces se administra una dosis única del compuesto de ensayo por vía oral (0,0120 mg/kg en un volumen de dosificaión de 1 ml/100 g) , y después se inyecta por vía subcutánea indometacina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (60 mg/kg, 1 ml/100 g de peso corporal) . Las ratas control reciben una inyección subcutánea de indometacina y la administración oral de vehículo (metilcelulosa al 0,5% en agua destilada) para el agonista del ß-adrenoceptor. Entonces se permite que los animales tengan un acceso continuado al alimento pero se retira el agua. Después los animales se sacrifican mediante dislocación cervical seis horas después de la dosificación con indometacina. Entonces se retira el estómago, se abre a lo largo de la curvatura mayor y se lava en disolución salina al 0,9%. Un observador que no conoce el régimen-de~~etosi~fíCa~ íorr TeaTfza uña evaluación de los daños gástricos. Se coloca una rejilla de plástico transparente dividida en secciones de 1 mm2 sobre el antro, y el área de daños macroscópicos se evalúa como el área total de lesiones visibles en mm2. Este valor entonces se expresa como porcentaje del área del antro total. Ensayo 8 Actividad antidepresiva Ratones CD1 macho que pesan entre 20 y 25 g, y ratas Sprague-Dawley que pesan entre 200 y 250 g se obtuvieron de Charles River, Wilmington, MA. Los compuestos de ensayo de fórmula (I) se disuelven en agua. Los compuestos se administran a los ratones en un volumen de 10 ml/kg, y a las ratas en un volumen de 2 ml/kg. Los animales control reciben el vehículo. Los resultados del ensayo positivo para los siguientes parámetros indican actividad antidepresiva. (1) Antagonismo de la hipotermia inducida por reserpina A los ratones se les administra reserpina (2,5 mg/kg por vía interperitoneal disueltoa en ácido cítrico al 1%) . Se miden las temperaturas rectales tres y media horas después . Los ratones entonces se dividen en diferentes grupos para obtener la misma temperatura media rectal en cada grupo. Media hora después (es decir, cuatro horas después de la administración de reserpina) se les administra a los ratones el vehículo o compuesto de ensayo. La temperatura rectal se -^v-ueive- a-^ttedi-r—noventa -minutos—después—(~es~ decrr cinco horas y treinta minutos después de la administración de reserpina) (Bourin et al., The Valué of the Reserpine Test in Psychopharmacology, Arzneim. Forsch., 33 , 1173 (1983) ) . (2) Antagonismo de la hipotermia inducida por apomorfina Media hora después de que los ratones se coloquen en jaulas individuales se registra su temperatura rectal. Los animales se adjudican para obtener la misma temperatura rectal media en cada grupo. Se administra apomorfina (16 mg/kg por via subcutánea) treinta minutos después del compuesto de ensayo o vehículo. Entonces se vuelve a medir la temperatura rectal treinta minutos después del tratamiento con apomorfina (Puech et al.r Antagonism of Hypothermia and Behavioral Responses to Apomorphine; A Simple, Rapid, and Discriminating Test for Screening Anti-Depressants and Neuroleptics, Psychopharmacology, 75, 84, (1981) ) . (3) Efecto sobre el comportamiento de incapacidad aprendido Este ensayo se realiza esencialmente como se describe en Giral et al., Reversal of Helpless Behavior in Rats by Putative 5-HTIA Agonists, Biol. Psychiat., 23, 237 (1988) . Se imparten descargas eléctricas en las patas a ratas macho albinas Sprague-Dawley colocadas en cámaras (20 x 10 x 10) con cubiertas y paredes de PlexiglassR. El suelo está fabricado de rejillas de acero inoxidable (malla de 1,5 cm) . Se imparte una descarga de corriente constante como sesenta descaxga=_.ineludibles- al-eator-i-zadas—cod±f±cada~s—(Tb segundos de duración, 0,8 mA, cada 60+15 segundos) al suelo de rejilla. Las ratas control entonces se colocan en cámaras idénticas pero no se administran descargas. Todos los ensayos de preacondicionamiento se realizan el día 1 entre las 9 y 11 a.m. El entrenamiento de evitación se inicia 48 h (día 3) después de la descarga ineludible en cajas dobles de dos vías automáticas (60 x 21 x 30 cm) con paredes de PlexiglassR y un suelo que consiste en varillas de acero inoxidable espaciadas 1,0 cm para evaluar los déficits de escapada. Cada caja doble está dividida en dos cámaras de igual tamaño mediante un tabique de acero inoxidable con una puerta que proporciona acceso al compartimento adyacente a través de un espacio de 7 x 7 cm. Las sesiones con la caja doble se realizan durante tres días consecutivos (días 3, 4 y 5) . Los animales se colocan de modo individual en una caja doble y se permite que se habitúen al medio durante cinco minutos (sólo durante la primera sesión), y después se someten a treinta ensayos. El intervalo entre ensayos debe ser de treinta segundos. Una señal luminosa, utilizada como estímulo condicionado, se presenta durante los primeros tres segundos de cada ensayo. Si las ratas atraviesan la puerta hacia el otro compartimento de la caja durante este periodo de "sólo estímulo condicionado" (denominado respuesta de evitación) pueden evitar las descargas . Puede presentarse un periodo con -estímu-l-o -eendie-ienado^nás—descarga - en—las- atas (?78-m¾) s no se produce una respuesta de evitación. Si las ratas atraviesan la puerta hacia el otro compartimento durante este periodo de estimulo condicionado más descarga se denomina una respuesta de escapada. La ausencia de respuesta de escapada durante los tres segundos de duración del estimulo condicionado más descarga se considera una escapada fallida.
Las ratas (n = 10 por grupo) se tratan al azar según uno de los siguientes protocolos: la muestra control, que no recibe descargas, y sólo recibe vehículo, o los animales experimentales con descargas ineludibles, se tratan a diario con vehículo o compuesto de ensayo. Los animales se tratan por vía oral durante cinco días consecutivos, es decir, seis horas después del pretratamiento con descargas en el día 1, y después dos veces diarias, media dosis por la mañana (30 minutos antes de la sesión con la caja doble) y media dosis por la tarde (excepto el día 5) . El análisis estadístico se realizó sobre el número medio de escapadas fallidas utilizando un análisis de la varianza de dos vías (sujetos x sesiones), seguido del ensayo de Dunnett. Ensayo 9 Relajación bronquial y motilidad ciliar La actividad in vitro de los compuestos de fórmula (I) para el tratamiento de trastornos inflamatorios de las vías respiratorias, como asma y enfermedad pulmonar obstructiva, puede—de^e-rminar-se midiendo la reiajax±ÓTi del aruTITó bronquial de cobaya según el siguiente procedimiento. Se obtuvieron anillos bronquiales de cobayas tricolores de ambos sexos (250-350 g) , se anestesiaron con uretano (1,25 g/kg) y se suspendieron bajo una tensión inicial de 2,0 g en disolución de Krebs a 37°C gaseada con 95% de oxigeno: 5% de dióxido de carbono. Después de aproximadamente una hora de equilibrio, los anillos bronquiales de cobaya se contraen con acetilcolina (10~3 M) , se relajan hasta la máxima relajación con teofilina (10"3 M) , y después se deja que se equilibren durante sesenta minutos más, lavándose con disolución de Krebs cada quince minutos. Los cambios en la tensión se miden de forma isométrica con amplificadores y calibradores de la tensión, y se muestran en un registrador. La composición de la disolución de Krebs es (mM) : NaCl 118,0, FC1 5,4, CaCl2 2,5, KHP04 1,2, MgS04 1,2, NaHC03 25,0, y glucosa 11,7. Para ensayar los efectos de los compuestos de ensayo sobre la tensión de reposo se obtienen curvas de concentración-respuesta acumulativas mediante la adición de los compuestos de ensayo (109-10~6 M) cada diez a veinte minutos hasta que se alcanza una meseta. Los efectos relajantes de los compuestos de ensayo se expresan como porcentajes de las relajaciones máximas inducidas por teofilina (3 x 10"3 M) .
Enfermedad de próstata Próstatas ventrales de ratas macho Sprague-Dawley (300-400 g) anestesiadas con éter dietilico se extirpan con rapidez y se colocan en disolución de Krebs oxigenada. Mientras se mantienen a temperatura ambiente en este tampón se retiran los tejidos conectivos y grasos adherentes. Las próstatas entonces se resuspenden en 10 mi de baño de órganos que contiene disolución de Krebs calentada hasta 37 °C y aireada con una mezcla de 95% de oxigeno y 5% de dióxido de carbono. La composición de la disolución de Krebs es NaCl 118,4 iriM, KC1 4,7 mM, MgS04 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, dextrosa 11,1 mM, NaHC03 25,0 mM y KH2P04 1,2 mM, disueltos en agua destilada y desmineralizada. Los tejidos se unen a transductores de desplazamiento de fuerza isométricos, y se registra la contracción isométrica bajo una tensión de carga de 0,5 g. El equilibrio se realiza durante una o dos horas antes de la adición de los compuestos de ensayo. Primero se obtienen las concentraciones submáximas mediante concentraciones repetidas de 1 x fenilefrina 10"6 M hasta que se obtienen respuestas constantes. Los experimentos tratados con compuesto de ensayo y control se realizan en diferentes preparaciones. Se determina una curva de concentración- respuesta frente a concentraciones acumuladas de fenilefrina o acetilcolina (10~9 a 10"4 M) . Para ensayar los compuestos se - de-teimin —una—eu-rva—d —eoneen- raeión-respuesta frente a fenilefrina o acetilcolina en presencia de los compuestos. La actividad in vitro de los compuestos de fórmula (I) también puede determinarse para la eficacia especifica en próstata humana como sigue. Se obtienen especímenes de tejido prostético de pacientes con BPH sintomático que se han sometido a prostatectomía abierta. El tejido prostático humano aislado se corta en cinco a ocho tiras (3 mm de anchura, 3 mm de espesor y 15 mm de longitud en cada tira) . Las tiras se montan de modo vertical en baños de órganos que contienen 20 mi de una disolución de Krebs-Henseleit con la siguiente composición (mM) : NaCl 112, KC1 5,9, gCls 1-2. CaCl2 2, NaHC03 25, NaHP04 1,2, glucosa 11,5. El medio se mantiene a 37°C y a pH 7,4, y se equilibra con una mezcla de gases que consiste en 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono. Se aplica una tensión de reposo de 0,5 g y las respuestas se registran de forma isométrica a través de un transductor de desplazamiento de fuerza. Las preparaciones se equilibran durante noventa minutos antes de comenzar los experimentos . Se determinan las curvas de concentración-respuesta para fenilefrina o acetilcolina (10~9 a 10"4 M) añadiendo el compuesto directamente a los medios de baño de una manera acumulativa. Para ensayar los compuestos se incuban tiras de próstata en presencia del compuesto (1 ó 10 µ?) durante -treinta—minutos- "antes"-y después de añadir fenilefrina o acetilcolina al medio de una manera acumulativa para obtener la curva de concentración-respuesta en presencia del compuesto. Ensayo 11 Efecto sobre los niveles de triglicéridos y dislipidemia Los compuestos de fórmula (I) disminuyen los niveles de triglicéridos y los niveles de colesterol, y aumentan los niveles de lipoproteinas de alta densidad y, por tanto, pueden utilizarse para combatir trastornos médicos en los que se cree que esta disminución (y aumento) es beneficiosa. Por tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse en el tratamiento de la hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y trastornos de niveles bajos de HDL (lipoproteina de alta densidad) , además del tratamiento de la enfermedad aterosclerótica, como de arteria coronaria, cerebrovascular y periférica, enfermedad cardiovascular y trastornos relacionados. La actividad de los compuestos de fórmula (I) para la dislipidemia puede determinarse según el siguiente procedimiento. Ratones C57BL/6J/ ob/ob (macho, 30-40 g de peso corporal, Jackson Lab, Bar Harbor, ME) alojados a 5 ratones por jaula en una sala de ambiente controlado, se dosifican una o dos veces diarias durante tres semanas con el compuesto de ensayo (0,01-20 mg/kg, n=15 por grupo) o otro vehículo adecuado) mediante sonda oral. Al final del estudio, veinticuatro horas después de administrar la dosis final del compuesto, los ratones se sacrifican mediante decapitación y se recoge la sangre. Se determinan las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres y triglicéridos utilizando un analizador clínico automático (Abbott SpectrumR CCx, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) . Ensayo 12 Disminución de la grasa corporal La actividad de los compuestos de fórmula (I) para disminuir la grasa corporal puede determinarse según el siguiente procedimiento. Ratones C57BL/6J/ ob/ob (macho. 30-40 g de peso corporal, Jackson Lab, Bar Harbor, ME) se alojan a 5 ratones por jaula en una sala de ambiente controlado con alimento (pienso en gránulos para roedores) y agua disponibles sin límites. El compuesto o vehículo (metilcelulosa al 0,5% p/v/agua destilada, agua u otro vehículo adecuado) se dosifica una o dos veces diarias durante tres semanas (0,01-20 mg/kg, n=15 por grupo) mediante sonda oral. Se mide el peso corporal de cada ratón a diario y se determina la ingestión de alimento pesando la cantidad de alimento que queda en el comedero. Al final del estudio, veinticuatro horas después de administrar la dosis final del compuesto, los ratones se pesan y después se sacrifican -mediante—d¿s±©cae±6n—ee-rv cai-.—Las—almohadillas "de grasa epididímicas de cada ratón se extirpan y se pesan. Se determina la razón entre grasa a peso corporal para cada ratón utilizando los pesos corporales y los pesos de las almohadillas de grasa absolutos. Una reducción en el peso de las almohadillas de grasa indica una reducción en la grasa corporal total.
REIVINDICACIONES compuesto de fórmula (I) 0) en la que: Ar es fenilo, un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S o N, un anillo de benceno condensado con un anillo cicloalquilo (C3-C8) , un anillo de benceno condensado con un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, o un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, condensado con un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -NRlaR2a, -NRlaS02R2a, -ORla, --Se2R—, CF57--ci-cl-OcTiqullncrfC^CeTT~ferfilo; "^ R^COR^ -COR2^-o

Claims (5)

  1. alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, nitro, halógeno y ciano, en los que Rla y R2a son cada uno independientemente hidrógeno, cicloalquilo ( C3-C8) , fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C6) y alcoxi (C1-C6) , o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, fluoro, -CO2H, fenilo y -NRlbR2b, en el que Rlb y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, amino, amino (alquilo (C1-C6) ) , aminoarilo, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (Ci- Í) , fluoro, amino, (alquil (C1-C6) ) amino y acilo, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, alquilo, alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, aminoalquilo, acilo y amido, un anillo heterociclico aromático o no aromático de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, aminoalquilo, acilo y amido; o Rlb y R2b, tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico aromático o no aromático de 3 a 8 -miembros—que—opcionaimente—contiene—1—a~ 2— e eroátOmos-m s seleccionados de O, S o N; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo ( C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi ( C1-C6) y fluoro; R5 es hidrógeno, alquilo ( C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C6 ) y fluoro; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo ( C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi ( C1-C6) y fluoro; R8 es -CONRlbR2b, -SORl , -S02Rlb, -S02NRlbR2b , -NRlbS02R2b , o -C02Rlb ; R9 es hidrógeno, halógeno, alcoxi (C1-C6 ) , o alquilo ( Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, hidroxi y alcoxi (C1-C6) ; X es -O- , -NH- , -NRla- , -C¾- , -CH2CH2- o -CH20-; m es 0 ó 1; y HET es un anillo heterociclico aromático seleccionado del grupo que consiste en imidazol, oxazol, pirazol y tiazol; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal_o_e _ 3xofármac
  2. 2.- El compuesto de la reivindicación 1 que tiene fórmula (IA) (IA) en la que: Ar es fenilo, un anillo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de .0, S o N, un anillo de benceno condensado con un anillo cicloalquilo (C3-Ce) , un anillo de benceno condensado con un anillo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, o un anillo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, condensado con un anillo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, S o N; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -NRlaR2a, -NRlaS02R2a, -0Rla, -S02R2\ -CF3/ cicloalquilo (C3-C8) , fenilo, -NRlaCOR2a, -COR2a, o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, nitro, halógeno y ciano, en los que Rla y R2a son cada uno independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3-C8) , fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C6) y alcoxi (Ci-Ce) , o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, fluoro, -C02H, fenilo y -NRlR2b, en el que Rlb y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, amino, amino (alquilo (C1-C6) ) , aminoarilo, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ,, alcoxi (Ci- ?e) , fluoro, amino, (alquil (C1-C6) ) amino y acilo, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, alquilo, alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, aminoalquilo, acilo y amido, un anillo heterociclico aromático o no aromático de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxi, amino, aminoalquilo, acilo y amido; o Rlb y R2b, tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman -un- -an-U.-1-?—heter^eic-l-ieo--^a^emátieo-- o—no -a omá1r±co—d —3—a"—8" miembros que opcionalmente contiene 1 a 2 heteroátomos más seleccionados de 0, S o N; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C6 ) y fluoro; R5 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C6 ) y fluoro; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (Ci-C6) y fluoro; R8 es -C0NRlbR2b, -S0Rlb, -S02Rlb, -S02NRlbR2b, -NRlbS02R2b, o -C02Rlb; R9 es hidrógeno, halógeno, alcoxi (??-?ß) , o alquilo (Ci-0e) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, hidroxi y alcoxi (C1-C6) ; X es -0-, -NH-, -NRla-, -CH2-, -CH2CH2- o -CH20-; m es 0 ó 1; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco.
  3. 3. -—El—eompuesto—de—ta—r-ei^h^i- acrort—2—que—tjsne"—la fórmula (IA-1) (IA-1) en la que R1 es hidrogenó, hidroxi, halógeno, alquilo (Ci-Ce) o alcoxi (C1-C6) ; R3 y R4 son hidrógeno; R5, R6, R7 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; R8 es -CONRlbR2b, en el que R115 y R2b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cicloalquilo (C3-C6) , o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más fluoros, o Rlb y R2b, tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico no aromático de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de 0 o N; y m es 1; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. . - El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (IB) (IB) en la que: Ar es fenilo un anillo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, un anillo de benceno condensado con un anillo cicloalquilo (C3-C8) , un anillo de benceno condensado con un anillo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, o un anillo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, condensado con un anillo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, S o N; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -NRlaR2a, -NRlaS02R2a, -0Rla, -S02R2a, -CF3, cicloalquilo(C3-C8) , fenilo, -NRlaCOR2a, -C0R2a, o alquilo (C1-C6 ) opcionalmente sustituido uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, nitro, halógeno y ciano, en los que Rla y R2a son cada uno independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3-Ce) , fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C6) y alcoxi (Ci-C6) , o alquilo (??-?ß) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, fluoro, -C02H, fenilo y -NRlbR2b, en el que Rlb y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, amino, amino (alquilo (Ci-Ce) ) , aminoarilo, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , fluoro, amino, (alquil (Ci-Ce) ) amino y acilo, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, alquilo, alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, aminoalquilo, acilo y amido, un anillo heterociclico aromático o no aromático de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sus -i-feu-yef¥te¾ sel-e-ecion-ados del grupo que—~co~n~s s~te eñ~ halógeno, alquilo ( C1-C6 ) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, aminoalquilo, acilo y amido; o Rlb y R2b, tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico aromático o no aromático de 3 a 8 miembros que opcionalmente contiene 1 a 2 heteroátomos más seleccionados de 0, S o N; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo ( C1-C6 ) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi ( C1-C6) y fluoro; R5 es hidrógeno, o alquilo ( C1-C6 ) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi ( C1-C6 ) y fluoro; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo ( C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi ( C1-C6) y fluoro; R8 es -C0NRlbR2b, -S0Rlb, -S02Rlb, -S02NRlbR2b, -NRlbS02R2b, o -C02Rlb; R9 es hidrógeno, halógeno, alcoxi ( C1-C6 ) , o alquilo (Ci- Ce) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, hidroxi y alcoxi ( C1-C6) ; X es -0-, -NH-, -NRla-, -CH2-, -CH2CH2- o -CH20-; y su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. 5. - El compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 6 4, en el que: R1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo (C1-C6) ; R3, R4, R5, R6, R7 y R9 son hidrógeno; R8 es -CONRlbR2b, en el que Rlb y R2b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; X es -0-; y m es 1; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. 6. - El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3- il) etilamino] etoxi }fenil) oxazol-2-il] -?,?-dimetilacetamida; 2- (4-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) - etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N,N-dimetilacetamida; N, N-dietil-2- ( 4-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- iletilamino) etoxi] fenil }oxazol-2-il) acetamida; 2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil- amino] etoxi}fenil) oxazol-2-il] -N-etil-N- (2, 2, 2-trifluoro--etÜ7-aeetam±da-, 2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil-amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N-diisopropilacetamida; 2- [4- (4-{2- [2- (6-cloropiridin-3-il) -2 (R) -hidroxietil-amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N-dimetilisobutiramida; 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) -etoxi] fenil }oxazol-2-il) -N, -dimetilisobutiramida; 2- (4-{4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) -etoxi] fenil}oxazol-2-il) -N,N-dimetilbutiramida; 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil-amino] etoxi}fenil) oxazol-2-il] -N,N-dimetilpropionamida; 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- ( 6-metilpiridin-3-il) etil-amino] etoxi} fenil) oxazol-2-il] -N,N-dimetilbutiramida; 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil-amino] etoxi Jfenil) oxazol-2-il] -N,N-dimetilisobutiramida; 2- (3-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) -etoxi] fenil}pirazol-l-il) -?,?-dimetilacetaniida; N-etil-2- (3-{ - [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletil-amino) etoxi] fenil }pirazol-l-il) -N-metilacetamida; 2- (3-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) - etoxi] fenil}pirazol-l-il) -l-morfolin-4-iletanona; 2- (3-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3-iletilamino) - etoxi] fenil }pirazol-l-il) -1-pirrolidin-l-iletanona; y N-ciclopentil-2- (3-{ 4- [2- (2 (R) -hidroxi-2-piridin-3- iletilamino) etoxi] fenil}pirazol-l-il) acetamida; su sal — faxmacéuticamente— ceptable,—IÍR-^ oiarmaco dicho compuesto o dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, dicha sal o dicho profármaco. 7. - El compuesto de la reivindicación 1, que es: 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil-amino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -?,?-dimetilacetamida; o su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato del compuesto o la sal. 8. - El compuesto de la reivindicación 1, que es: 2- [4- (4-{2- [2 (R) -hidroxi-2- (6-metilpiridin-3-il) etil-amino] etoxi } fenil) oxazol-2-il] -N-metilacetamida; o su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato del compuesto o la sal. 9. - Una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 10. - La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende además otro agente farmacéutico. 11. - La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que dicho otro agente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la secreción de apolipoproteína-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsómica, un agonista de CR-4, un agonista de colecistoquinina-A, un inhibidor de la recaptación de _monoaminas, un. agente—simpatomimético-,—un- -an-feagon-i-sta—det receptor de cannabinoides, un agonista de dopamina, un análogo del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un agonista de 5HT2c, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa, un agente anoréctico, un antagonista del neuropéptido Y, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo de ésta, un agonista o antagonista del receptor de glucocorticoides, un antagonista del receptor de orexina, un agonista del receptor del péptido 1 del tipo del glucagón, un factor neurotrófico ciliar, una proteina relacionada con agutí humana, un antagonista del receptor de grelina, un antagonista o agonista inverso del receptor 3 de histamina, y un agonista del receptor U de neuromedina. 12. - Un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección modulados por un agonista del receptor p3- adrenérgico en animales, que incluye la etapa de administrar a un animal que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco de dicho compuesto o dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, dicha sal o dicho profármaco. 13. - El método de la reivindicación 12, en el que dicha "^nx¾rmec¾?í7 trastorno o trastorno modulados por un agonista del receptor p3-adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en pérdida de peso, obesidad, diabetes, síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino inflamatoria, esofagitis, duodenitis, enfermedad de Crohn, proctitis, asma, trastornos de motilidad intestinal, úlcera, gastritis, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, incontinencia urinaria, depresión, enfermedad de próstata, dislipidemia, hígado graso y trastornos inflamatorios de las vías respiratorias . 1
  4. 4. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, u 8, su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco de dicho compuesto o dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, dicha sal o dicho profármaco, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección que están modulados por un antagonista del receptor p3~adrenérgico. 1
  5. 5. - Un compuesto intermedio que tiene la fórmula (I-a) (I-a) en la que R ' es hidrógeno o un grupo protector de amino; R5 es hidrógeno, alquilo ( Ci-Ce ) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi ( Ci-Ce ) y fluoro; y R8 es -CONRlbR2b , -SORl , -S02Rlb -S02NRlbR2b, -NRlbS02R2b, o -C02Rlb , en los que Rlb y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, amino, amino (alquilo ( Ci-Ce ) ) , aminoarilo, alquilo (C1-C6 ) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi ( C1-C6 ) , fluoro, amino, (alquil ( Ci-Ce ) ) amino y acilo, cicloalquilo (C3-C8 ) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, alquilo, alcoxi ( C1-C6 ) , hidroxi, amino, aminoalquilo, acilo y amido, un anillo heterociclico aromático o no aromático de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo ( C1-C6) , alcoxi ( Ci-C6 ) , hidroxi, amino, aminoalquilo, acilo y amido; o R y R , tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico aromático o no aromático de 3 a 8 miembros que opcionalmente contiene 1 a 2 heteroátomos más seleccionados de 0, S o N.
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