TW200408637A - β3- adrenergic receptor agonists - Google Patents
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Description
200408637 玖、發明說明: 技術領域 本發明係關於β3腎上腺素受體激動劑,及其用於治療a 同上腺素雙體激動劑調節之疾病、症狀及/或失調之廡用 先前技術 疾病糖尿病之特徵為在製造及利料水化合物上之新陳 代谢缺陷,造成無法維持適量之血糖量。此等缺陷之結 尤其包含鬲血糖或血糖過高症。治療糖尿病之研究均專、 於使快速及餐後之血糖量正常。現行之治療包含投藥外生 之胰島素,口服投藥藥物及飲食治療。 糖尿病之主要形式已經了解,第丨型糖尿病或與胰島素有 關之糖尿病(IDDM)為絕對缺乏胰島素(調節碳水化合物利 用之荷爾蒙)之結果。第2型糖尿病或非胰島素相關之糖尿 病(NIDDM)經常因正常或甚至高量之胰島素造成,且明顧之 結果為組織無法對胰島素適當的反應。大部分第2型糖尿病 患亦會過胖。 本發明足化合物在對具有血糖過高症或糖尿病之哺乳動 物口服投藥時,可有效的降低血液葡萄糖量。 肥胖構成主要之健康危險,導致第2型糖尿病、高血壓及 脂肪代謝障礙之死亡及意外。在美國超過5〇%之成年人族群 過重,且幾乎有25%之族群被認為過胖。過胖 國之累積年齡成長速率增加3百分點。雖然最主 生在美國及歐洲,但過胖之普及率在日本同樣的增加。另 外,過胖為一種破壞性極大之疾病,其亦會造成個人心理 200408637 健康及自尊極大之扬咅。不幸的,糖尿病之確實病源複雜, 且了解不且對於糖尿病之社會陳規及自以為是之認知 加重糖尿病對心ίψ >旦彡細 Τ至艾衫響。因為過胖對一般社會之衝擊, 因此曾耗費極大之努力治療糖尿病,,然而,仍需避免其長 期治療及/或預防。 本' 月之化5物、醫樂組合物及結合物在投藥於哺乳動 物(包3人類)時,亦可降低體重,或使體重之增加下降。 汶化口物〜乡备體重增加之能力係因為使刺激動物性脂肪組 織(新陳代謝之h腎上腺素受體活化。 β同上腺素劑一般分成h、P2及h受體特定之次型。卜受 to之瀲動釗促進腺嘌呤基酶之活化,卩1受體之活化包含增 加^臟速率,但卩2党體之活化使平滑肌組織鬆弛,使血壓 下降且使骨骼之肌肉開始顫抖。β3受體之活化已知可刺激 脂^分解(例如使脂肪組織之三酸甘油酯分解成甘油及脂 肪酸)及新陳代謝速率(能量之消耗),因此可促進脂肪質量 損耗。據此,刺激β;受體之化合物因此可用作抗肥胖劑, 且可進一步用於增加實用動物之痩肉含量。另外,為、受 L /放動剑之化合物具有血糖過低之活性’然而,該作用之 精確機構目前為未知。 义今為止’ β;腎上腺素受體相信主要位在脂肪組織中, ;二而,垓β3腎上腺素受體目前已知可存在於腸内(J Cnn 91, j44 (1993))友腦部(gur· J· Pharm.· 219,193 (1992)) 之不同組織中,。β;受體之刺激亦已經被證明可使結腸、 氣官及支氣管中之平滑肌鬆弛。例如見Life Scienr^Q 44, 1411 200408637 ( 1989),Βχ. J. Ph^rm 1 12, 55 (1994), A Rr. T. Pharmacol., 110, 131 1 (1993),另外,β3受體之刺激亦已經發現可使組織胺收 糸§之天二乳迴腸鬆弛。例如見J, Pharm. Exp, Ther., 260, 15 192 (1992)。 β3受體亦表現於人類前列腺中(j. Clin. Invest.,91,344 ( 1993)。因為β3受體之刺激造成已經顯示可表現03受體之平 滑肌’亦即腸内之平滑肌鬆弛,因此熟習本技藝者亦可預 料可使前列腺之平滑肌鬆弛。因此,β3激動劑可用於治療 或預防前列腺之疾病。 美國專利第5,977,124號揭示特定之β3腎上腺素受體激動 劑,其由其可用於治療血糖過低及過胖。 美國專利第5,776,983號揭示特定之兒茶酚胺作為β3激動 劑。 美國專利第5,030,640號揭示特定之α-雜環乙醇胺基垸基 啕哚,其可用作生長促進劑、支氣管擴張劑、抗鎮靜劑及 抗過胖劑。 美國專利第5,019,578號揭示特定之α-雜環乙醇胺,其可用 作生長促進劑。 美國專利第4,478,849號揭示包括特定乙醇胺衍生物之醫 藥組合物,以及使用該組合物治療過胖及/或血糖過低之方 法。 美國專利第4,358,455號揭示特定之雜環化合物,其可用於 治療青光眼及心血管疾病。 美國專利第5,393,779號(ΕΡ 516 349 Β1)揭示特定之孓羥基 200408637 苯乙基胺,其可用作抗肥胖劑及血糖過低劑,以及其他相 關之用途。 美國專利第5,153,210號揭示特定之雜環化合物,其可用作 抗肥胖劑及抗血糖過低劑。 美國專利第6,251,925號揭示雙芳基化合物,其可藉由投藥 非典型β-腎上腺素受體激動劑,用於治療容易改善之疾病。 美國公開編號2002-0052392Α1 (PC丁公開編號WO 02/32897) 揭示特定之雜環β3腎上腺素受體激動劑,其可用於治療腸 植動之疾病、沮喪、前列腺疾病、脂肪代謝障礙及空氣道 發炎疾病,且增加食用動物之瘦肉含量。 發明内容
本發明係提供一種下列結構式⑴之β3腎上腺素受體激動 劑: 其中
Ar為苯基、具有1至4個選自〇、3或Ν之雜原子之5_或卜員 芳系或非芳系雜環、與(CrCs)環烷基稠合之笨環、與具有1 至3個選自〇、S或N之雜原子之5_或卜員芳系或非芳系雜環稠 合之苯環、或與具有1至3個選自〇、SaN之雜原子之5-或6-員芳系或非芳系雜環稠合之具有1至3個選自〇、S*N之雜原 子之5-或6員芳系或非芳系雖環(較好為苯基或说淀基, 200408637 更好為ρ比淀基); R1及R2各獨立為氫、羥基、画素、氰基、硝基…NRlaR2a、 -NRlaS〇2R2a、-〇Rla、-S〇2R2a、-CF3、(C3-C8)環烷基、苯基、 -NRlaC〇R2a、-C〇R2a、或視情況以一或多個選自由羥基、硝 基、鹵素及氰基組成之群組之取代基取代之(CrC6)烷基, 其中1^及R2a各獨立為氫、(C3_C8)環烷基、視情沉以1至3個 選自由鹵基、(CrC6)烷基及(crC6)烷氧基組成之群組之取代 基取代之苯基,或視情況以1至3個選自由基、氟、-〇〇2Η、 苯基及-NRlbR2b組成之群組之取代基取代之(CrC6)烷基,其 中R b及R各獨立為氫、胺基、胺基(CrC6)烷基、胺基芳基、 視情況以一或多個選自由輕基、(Ci-C6)燒氧基、氣、胺基、 (CrC6)烷基胺基及醯基組成之群組之取代基取代之(Q-C6) 烷基,視情況以一或多個選自由氟、烷基、(CrCQ烷氧基、 羥基、胺基、胺基烷基-、醯基及醯胺基組成之群組之取代 基取代之_(C3-C8)環烷基,視情況以一或多個選自由鹵素、 (Crc6)烷基、(crc6)烷氧基、羥基、胺基、胺基烷基-、醯 基及醯胺基組成之群組之取代基取代之3-至8-員芳系或非 芳系雜環;或1111)及R2b與其所附接之氮一起形成視情況含i 至2個選自〇、s或N之額外雜原子之3-至8-員芳系或非芳系雜 環; R3及R4各獨立為氫,或視情況以1至3個選自由羥基、(crc6) 技氧基及氟组成之群組之取代基取代之(CrC6):l:完基; R3為氫、視情況以1至3個選自由羥基、(CrC6)烷氧基及氟 組成之群組之取代基取代之(Ci-C6),J%*基, -10- 200408637 R6及R7各獨立為氫、鹵素、或視情沉以一或多個選自由 羥基、(CrC6)烷氧基及氟組成之群組之取代基取代之(CrCO 坑基; R8為-C〇NRlbR2b、-S〇Rlb、,S〇2Rlb、s〇2NRibR2b、·ΝΙιΐ4〇2ΐ^ 或-C〇2Rlb (較好 R8為 _C0NRlbR2b); R9為氫、(Ci-C6)烧氧基、或视情況以一或多個選自由氟' 起基及(C「C6)^l氧基組成之群組之取代基取代之(Ci-C6)坑 基; X 為-〇-、-NH-、-NRla-、,CH2-、-CH2CH2-或-CH2〇-(較好 X 為-〇-), m為0或1 ;及 HE 丁為選自由咪唑、吟唑、吡唑及違唑組成之群組之芳系 雜環(較好,HET為4。圭或p比吐,更好為今吐); 其醫藥接受性鹽、該化合物或該鹽之前藥,或該化合物_、 該鹽或該#藥之溶劑化物或水合物。 較佳具體例係提供下式(IA)之化合物:
(IA) 其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、乂及 m之定義 均同上;其醫藥接受性鹽,該化合物或該鹽之前藥,或該 200408637 化合物、該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物。式(ΙΑ)化合物 之較佳具體例中,Ar為吡啶基(更好為3-吡啶基);r3、R4、 R3及R6’均為氫;R7及R9各獨立為氫、氟或(C|-C6)烷基;R8 為-C〇NRlbR2b (其中以❶及^各獨立選自氫、(C3-C6)環烷基、 或視情況以一或多個氟取代之(CrC6)烷基,或Rlb& R2%其 所附接之氮一起形成視情況含一個選自〇及N之額外雜原 子之4-至6-員非芳系雜環,更好Rlb及^^各獨立選自氫或 (CrC6)烷基,更好Rlb及R2b各獨立選自氫或甲基);X為-〇-且m為1 ;其醫藥接受性鹽,該化合物或該鹽之前藥,或該 化合物、該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物。 較佳之式(IA)化合物包含:2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基 •吡啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)_吟唑-2-基]-N,N-二甲 基-乙醯胺;2-(4-{4-〇(2(R)-羥基-2-吡啶-3-基-乙基胺基)-乙 氧基]-苯基}-噚唑-2-基)-N,N-二甲基-乙醯胺;N,N-二乙基 -2-(4-{4-[2:(2(R)-羥基-2-吡啶_3_基-乙基胺基)-乙氧基]-苯 基}-呤唑-2-基)-乙醯胺;2-[4-(4-{2-[2-(6-氯 ^比啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-噚唑-2-基]-N-乙基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-乙醯胺;2-〇(4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2(R)-羥基 -乙基胺基]-乙氧基卜苯基)。坐-2-基卜N,N-二異丙基-乙醯 胺;2—[4-(4-{2-[2-(6-氯4啶-3-基)-2(R)-幾基-乙基胺基卜乙氧 基卜苯基)-哼唑-2-基]-N,N-二甲基-異丁醯胺; 2_(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-吡啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-苯 基卜呤唑-2-基)-N,N-二甲基-異丁醯胺;2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基 比淀-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-苯基卜今。坐-2-基)-N,N-二甲 -12- 200408637 基-丁醯胺;2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基4比啶-3-基)-乙基 胺基]-乙氧基}-本基)-0号。圭-2 -基]-N,N-二甲基-丙臨胺, 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基比啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧 基}-苯基)-吟唑-2-基]-N,N-二甲基-丁醯胺;及 2-[4-(4-{ 2-[2(R)-罗至基-2-(6-甲基-口比咬-3 -基)-乙基胺基]-乙氧 基}-苯基)-噚唑-2-基]-N,N-二甲基-異丁醯胺;其醫藥接受性 鹽,該化合物或該鹽之前藥,或該化合物、該鹽或該前藥 之溶劑化物或水合物。 更好之式(IA)化合物包含:2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基 —比啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-噚唑-2-基]-N,N-二甲 基-乙醯胺;2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺基)-乙 氧基]-苯基卜呤唑-2-基)-N,N-二甲基-乙醯胺;N,N-二乙基 -2-( 4 - {4 - [ 2-( 2( R) -¾基-2-ρ比口定-3-基-乙基胺基)-乙乳基]-本 基}-噚唑-2-基)乙醯胺;2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基—比啶 -j -基)-乙基胺基]-乙氧基}-表基)号峻-2 -基]-N,N-二甲基-丙 S區胺,2-[4-(4-{2-[2(R)-技基-2-(6-甲基-p比口足-3 -基)-乙基胺基]_ 乙氧基苯基)^号唑-2-基]-N,N-二甲基-丁醯胺;及 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基-批啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧 基卜苯基)-吟唑-2-基]-N,N-二甲基-異丁醯胺;其醫藥接受性 鹽,該化合物或該鹽之前藥,或該化合物、該鹽或該前藥 之溶劑化物或水合物。 另一較佳具體例中,式(IA-1)之化合物為下式: -13- 200408637
(IA-1) 其中R1為氫、羥基、鹵素、(CrC6)烷基或(CVCJ烷氧基(較 好R1為氫、鹵素或(CrC6)烷基);R3及R4為氫;R5、R6、R7 及R9各獨立為氫或視情況以一或多個氟取代基取代之 (CrC6)烷基(較好,R5、R6、R7及 R9均為氫);R8為-C〇NRlbR2b, 其中1115及11213各獨立選自氫、(C3-C6)環烷基或視情況以一或 多個氟取代之(CrC6)烷基,或111|3及R2b與其所附接之氮一起 形成視情況含有一個選自〇或N之額外雜原子之4-至6-員非 芳系雜環(較好Rlb&R2b各獨立為氫或(Ci-CJ烷基,更好Rib 及R2b各獨立為氫或甲基);X為;且m為1 ;其醫藥接受性 鹽,該化合物或該鹽之前藥,或該化合物、該鹽或該前藥 之溶劑化物或水合物。 較佳之化合物包含2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6'甲基-响啶 -3-基)-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-哼唑-2-基]-N,N-二甲基-乙 醯胺;及2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基4比啶-3-基)-乙基胺 基]-乙氧基卜苯基)-崎唑冬基]-Ν-甲基-乙醯胺;或其醫藥接 受性鹽,或該化合物或該鹽之溶劑化物或水合物。 又另一較佳具體例中,係提供式(ΙΒ)之化合物: -14 - 200408637
(IB) 其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X及 m之定義 均同上;其醫藥接受性鹽,該化合物或該鹽之前藥,或該 化合物、該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物。式(IB)化合物 之較佳具體例中,Ar為吡啶基(好為3-吡啶基);R3、R4、R° 及r6’均為氫;R7及R9各獨立為氫、氟或(CVC6)烷基;R8為 -C〇NRlbR2b (其中^及R2b各獨立選自氫、(CrC6)環烷基、或 視情況以一或多個氟取代之(CrC6)烷基,或Rlb& R2b與其所 附接之氮一起形成視情況含一個選自〇及N之額外雜原子 之4_至6_員非芳系雜環,更好Rlb&R2b各獨立選自氫或(q-C6) 烷基,更好Rlb及R2b各獨立選自氫或甲基);X為且m為1 ; 其醫藥接受性鹽,該化合物或該鹽之前藥,或該化合物、 該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物。 較佳之式(IB)化合物包含:2-(3-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙.基胺基)-乙氧基]-苯基卜吡唑小基)-N,N-二甲基-乙醯 胺;N-乙基2-(3-{4-[2-(2(R)-#至基-2-P比咬-3-基-乙基胺基)-乙 氧基]-苯基}-吡唑小基甲基·乙醯胺;2-(3-{4-[2-(2(R)-經 基-2^比啶-3-基-乙基胺基乙氧基]-苯基卜吡唑-卜基)-卜嗎啉 -4-基-乙酮;2-(3-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺基)_乙 氧基]-苯基卜吨唑-1-基比洛淀-1-基-乙_ ; &N-環戊基 -15- 200408637 -2-(3-{4-[2-(2(R),基〜比咬_3_基_乙基胺基)乙氧基]-笨 奸吡唑-i-基)-乙醯胺;其醫藥接受性鹽,該化合物或該涵 之前藥’或該化合物、該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物。 本各明另目的係提供-種醫藥組合物,該組合物包括 ⑴本發明之化合物’及⑺醫藥可接受之賦型劑、稀釋劑或 載劑。醫藥組合物尚可包括額外之藥劑。較佳之藥劑為選 自由去脂脂蛋白-B分泌物/微型體三酸甘油酯轉移蛋白 (apo-B/MTP)抑制劑、職·4激動劑、胰酶分泌素_A (KM ㈣劑、一單胺攝取抑制劑(例如析峨特胺(仙此讓㈣)、仿 交感神經作關、類大麻油受體拮抗劑(例如,里模班特 ("_—)(811·141,·))、乡巴胺激重力劑(例如溴克汁 (bromocriptine))、促黑激素_刺激之荷爾蒙受體類似物、5hT2c j動劑、黑色素’濃縮荷爾蒙拮抗劑、瘦素(leptinKOB蛋白 質)、痩素類似物、痩素受體激動劑、甘丙(gaianin)拮抗劑、 脂肪分解-酵素抑制劑(例如,四£理特汀(tetrahydr〇iipstatin) 亦即歐里特(〇rlistat)) '食慾減退劑(例如彭倍新⑷激 動劑)、神經肽_γ拮抗劑、仿甲狀腺⑽imetic)劑、去氫 依〇P仔特酮(dehydr〇epiandr〇ster〇ne)或其類似物、糖皮質激素 又/放動刎或拮抗劑、進食素(〇rex⑻受體拮抗劑、類升糖 素肽-1受體激動劑、纖毛親神經因子(例如Ax〇kineTM)、人類 刺机相關蛋白質(AGRP)、格瑞林(ghrel⑻受體拮抗劑、組織 胺3又m拮杬刎或反轉激動劑及神經介質。受體激動劑組成 之群組之抗肥胖劑。 依本發明又另一目的係提供治療動物之受、腎上腺素受 -16· 200408637 體激動劑調節之疾病、症狀或失調之方法,包含之步驟為 依該治療之需求投與動物治療有效量之本發明之化合物 (或其醫藥組合物)。受h腎上腺素受體激動劑調節之疾病、 症狀及/或失調包含體重減輕(例如增加能量之消耗)、過 胖、糖尿病、過敏性腸併發症、腸發炎疾病、食管炎、十 二指腸炎、克隆氏(Crohn,s)症、直腸炎、氣喘、腸蠕動疾病、 潰瘍、:炎、血膽固醇過多症、心血管疾病、小便失禁、 浪喪、前列腺疾病、脂肪代謝障礙、脂料及空氣道發炎 疾病。據此,本發明之化合物可用於製造治療受^腎上腺 素受體拮抗劑調節之疾病、症狀及/或失調之醫藥。 本發明(化合物可與至少一種下述額外之藥劑併用。較 佳之藥劑包含抗肥胖劑(上述)。 合併之治療劑可如下列般投藥⑷單一醫藥組合物,該乜 ::包括本發明之化合物、” 一種上述之額外藥劑、及 =樂可接受之賦型劑、稀釋劑或載劑,或(b)二分開之醫藥 ‘!合物’包括⑴第-種組合#,包括本發明之化合物及醫 :::雙賦型劑、稀釋劑或載劑,及⑼第二種組合物包括 上込免、外之樂劑及醫藥可接受之賦型劑、稀釋劑 5梵ί。孩醫藥組合物可同時或依序且依任何順序投疏。 4二又Γ目的係提供-種醫藥套件供消費者用於治 調。“件3二上咖體激動劑調節之疾病、症狀及/或失 枯以套件)包括本發明化合物之適用劑型;及b)斜-十’ 使型治療嶋上腺素受體產生之二Γ敘迷 ο月又另-具體例為醫藥套件,包括:a)第一種劑型, 200408637 匕括⑴本發明之化合物及(Π)醫藥接受性載劑、賦型劑或稀 釋#丨· Μ Μ - 罘一種劑型,包括⑴上述額外之藥劑,及(ii)醫藥 接文性載劑、賦型劑或稀釋劑;及(c)容器。 本各月有另一目的係提供一種下式(I-a)之中間物化合 物:
其中 W為氫或胺基保護基; V為氫、視情況以1至3個選自由羥基、(CrC6)烷氧基及氟 組成之群組之取代基取代之(Ci-C6)烷基;及 R8為-CONR丨bR2b、s〇R丨b、-S〇2Rlb、-S〇2NRibR2b、视ibS〇2R2b 或-C〇2Rlb ;其中R〖b及R2b各獨立為氫、胺基、胺基(^{^充 基、胺基芳基、視情況以一或多個選自由羥基、(Crc6)烷 氧基、氟、胺基、(CVC6)烷基胺基、及醯基組成之群組之 取代基取代之(CVC6)烷基,視情況以一或多個選自由氟、 烷基、(CrC6)烷氧基、羥基、胺基、胺基烷基_、醯基及醯 胺基組成之群組之取代基取代之(c3-c8)環烷基,視情沉以 一或多個選自由鹵素、(crc6)烷基、(Crc6)烷氧基、羥基、 胺基、胺基基-、SS基及醯胺基組成之群組之取代基取代 之3-至8-員芳系或非芳系雜環;或Rlb及尺^與其所附接之氮 一起形成視情況含1至2個選自〇、s或N之額外雜原子之3- -18- 200408637 至8-員芳系或非芳系3-至8-員雜環。 定義 本文中所用之“烷基”係指一般式為CnH2n+1之烴基。該烴 基可為直鏈或支鏈。例如,“(CrC6)烷基,,係指含1至6個碳原 子之單價直鏈或支鏈脂系基(例如,甲基、乙基、正-丙基、 異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、正· 戊基' 1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。除非另有說明,否則 燒基可為未經取代或以一或多個選自以下“經取代,,之定義 中所列之取代基取代(一般為一至三個取代基,除非鹵素取 代基如全氯或全氟烷基)。例如,“自基取代之烷基”係指以 一或多個lS素原子取代之烷基(例如氟甲基、二氟曱基、三 氟甲基、全氟甲基等)。同樣的,烷氧基、烷基胺基、二烷 基胺基及统基硫基之统基部分之定義同上。 _ “環烷墓” 一詞係指完全氫化,且可以單環、雙環或螺旋 稠合之環存在之非芳系環。例如,環燒基包含如環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、原冰片烯基(雙環并[2,2,ι]庚基)、 雙環并[2,2,2]辛基等。通常,環烷基為3至8員環Q除非另有 說明,環燒基可視情沉以一或多個選自自以下“經取代,,之 定義中所列之取代基取代(一般為一至三個取代基)。環烷 基可以碳環環系統中之任一碳原子與化學部位或基團附 接。與苯環稠合之環燒基稱之為如茚滿基。 非方系雜^ (亦稱之為雜壤”)一 ^係指部份或全部氫 化,且可以單環、雙環或螺旋稠合之環存在之非芳系環。 -19- 200408637 較佳 < 飽和或全飽合雜環包含如環氧基、吖庚因基、四氫 夫南基一氫吱喃基、二氫叶I:咬基、p比嘻p定基、N-甲基p比 口定基咪ϋ坐淀基、咪峻4基、咬咬基、岐畊基、吨σ全咬 基、2Η-吡喃基、4Η-吡喃基、2Η-色缔基、噚畊基、嗎啉基、 硫代嗎啉基、四氫嘍吩基、四氫嘍吩1,卜二氧化物等。通常, 為%為含1至3個選自氧、硫及氮雜原子之3至8員環。除非 另有忒明’非芳系雜環可視情況以一或多個選自以下“經取 代之足我中所列之取代基取代(一般為一至三個取代 基)°與芳基稠合之雜環包含如2,3-二氫苯并吱喃基、2,3-二 氫β嗓基、2,3-二氫苯并嘍吩基、2,3-二氫苯并噻唑基等。 雜環基可以雜環系統中之任一原子與化學部位或基團附 接。 “芳基”一詞係指具有單一(例如苯基)或稠合環系統(例如 奈、Ε、菲等)之芳系基團。除非另有說明,芳基可未經取 代,或以一或多個選自以下“經取代,,定義中所列取代基群 組之取代基取代(較好不超過三個取代基)。經取代之芳基 包含芳系基團(例如,聯苯基、三苯基、苯基莕基等)。芳 基可以芳系環系統中之任一碳原子與化學部位或基團附 接。較佳之芳系取代基為鹵素(F、C卜Br、或I,較好為F或 Cl)、(CrC4)烷氧基、(CrC:4)烷基、經鹵基取代之烷基 (例如CH2F、CHF2及CF3)及氰基。與環烷基稠合之芳基包含 如茚滿基之基。同樣的,芳醯基或芳醯基氧基(亦即(芳 基)-C(〇)-〇-之芳基部分(亦即芳系基團)之定義如上。 “芳系雜環”或“雜芳基”一詞係指芳系環系統中至少含一 -20 - 200408637 #原子(例如氧、硫、氮或其結合)之芳系基團(例如,吨吹 基、比处基”比唑基、十来基、W 口坐基、口塞吩基、呋嘀其0 苯并呋喃基…号唑基、崎二唑基、咪唑基、四唑基二\井 基、口密口定基、晚喷基、魂嗤基、口票呤基、苯并咪嗅基 啉基、異喳啉基、苯并,塞吩基、笨并哼唑基等)。雜芳系 團可包含單一或稠合之環系統。典型單一雜環為含一至= 個選自氧、硫及氮雜原子之5_至6_員環,且典型稠合雜環系 統為含一至四個選自氧、硫及氮雜原子之、至1〇_員環系 統。除非另有說明,雜芳基可未經取代或以一或多匈選自 以下“經取代,,之定義中所列取代基群組之取代基取代(較 好不超過二個取代基)。雜芳基可以芳系環系統中之任—原 子與化學部位或基團附接(例如,咪唑小基、咪唑:基、咪 唑-4-基、咪唑-5-基、吡哫-2-基、吡啶冬基、哒啶基、吡 哫〇-基或吡啶-6-基)。同樣的,雜芳醯基(亦即,(雜芳 基)-C(〇)-〇〇之雜芳基部分(亦即雜芳系基團)定義同上。 臨基一同係指垸基、部分飽和或全飽和之環烷基、部 分飽和或全飽和之雜環、芳基及以羰基取代之雜芳基。例 如醯基包含如(CrC6)烷醯基(例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、 丁 基、戊醯基、己醯基 '第三·丁基乙醯基等)、(C3_C6) 環烷基羰基(例如,環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、 環己基窥基等)、雉環羰基(例如,说洛p定基羰基、p比洛症-2-酮-5-羰基、哌呢基羰基、哌畊基羰基、四氫呋喃基羰基、 等)、芳醯基(例如,;醯基)及雜芳醯基(例如,塞吩:羰基、 4吩小羰基、吱喃:羰基、呋喃-3_羰基、m·吡咯:羰基、 -21- 200408637 IH”比口各羰基、苯并口塞吩窥基等)。另夕卜、驢基之境 基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基部分可為上面定義中 所述之任一種基。除非另有說明,醯基可未經取代,或視 情沉以一或多個選自以下“經取代,,定義中所列之取代基群 組之取代基取代(一般為一至三個取代基)。 ‘經取代” 一詞為其期望為技藝中慣用之一或多取代。然 而’熟習本技藝者通常會了解取代基應經過選擇,使其不 會對化合物之醫藥特性產生副作用,或對醫藥之用途產生 負面影響。熟習本技藝者應了解某些取代在本質上即不安 定’且因此不會構成本發明之部分。上面定義之任一群組 之適用取代基包含(crc6)烷基、部份或全飽和之(c3-c7)環烷 基、(C2-C6)稀基、芳基、雜芳基、部份或全飽和之3-至6-員 雜環、鹵基(例如、氣、溴、碘及氟)、氰基、羥基、(CrC6) 垸氧基、芳氧基、氫硫基(氫硫基)、(CrCJ烷基硫基、芳基 硫基、胺基、單-或二-(CrC6)烷基胺基、季銨鹽、胺基(CrC6) 烷氧基、胺基羧酸酯(亦即,-NH-C(〇)-〇-((VC6)烷基)、 N-(CrC6)烷基胺基羧酸酯、羥基(CrC6)烷基胺基、胺基(CrC6) 烷基硫基、氰基胺基、甲醯胺基、醯基胺基(例如,乙醯胺 基及苄醯胺基)、N-(CrC6)烷基-醯胺基(例如,N-甲基乙醯 胺基)、硝基、(CVC6)胺基甲醯基、酮(氧基)、醯基、(CrC6) 烷氧基羰基、芳氧基羰基、(CrC6)羧基、二醇基、甘胺醯、 聯胺基、脒基、胺磺醯基、磺醯基、亞磺醯基、碗代(Crc6) 羰基、硫代(crc6)羧基及其結合。當為經取代之結合時, 如“經取代之(crc6)烷基”,則芳基或烷基,或芳基及烷基 -22- 200408637 二者均可以一或多個取代基(通常,為一至三個取代基,除 非全鹵取代)取代。芳基取代之碳環或雜環基可為稠合之環 (例如,茚滿基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基等)。環烷 基取代之碳環或雜環基可為螺旋稠合之環。 “溶劑化物”一詞係指本發明化合物與一或多個溶劑分子 之分子錯合物。該溶劑分子為醫藥技藝中慣用者,其已知 對於接受者無害,例如水、乙醇等。“水合物”一詞係指溶 劑分子為水之錯合物。 “保護基”或“Pg” 一詞係指與化合物上之其他官能基反應 時,一般用於隱藏或保護特殊官能性之取代基。例如,“胺 基保護基”為隱藏或保護化合物中胺基官能性之與胺基附 接之取代基。適用之胺基保護基包含乙醯基、三氟乙醯基、 第三-丁氧基羰基(BOG)、芊基氧基羰基(CBz)、及9-芴基伸 甲基氧基羰基(Fmoc)。同樣的,“羥基保護基”係指隱藏或保 護羥基官鹿性之羥基之取代基。適用之保護基包含乙醯基 及矽烷基。“羧基保護基”係指隱藏或保護羧基官能性之羧 基取代基。慣用之羧基保護基包含-CH2CH2S〇2Ph、氰基乙 基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基-甲 基、2-(對-甲苯基磺醯基)乙基、2-(對-硝基苯基磺醯基)乙 基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。針對保護基及其 用途之一般敘述,見於T. W. Greene,有機合成之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons,New York, 1991 中。 “治療有效之量”一詞意指(i)治療或預防疾病、'症狀或失 -23 - 200408637 凋’(11)減輕、改善或消除特殊疾病、症狀或失調之一或多 病徵,或(iii)避免或延遲本文中所述特殊疾病、症狀或失調 之一或多病徵之本發明化合物之量。 動物一巧係指人類(男性或女性)、寵物(例如,狗、貓 及馬)、食物源動物、動物園動物、水產動物、鳥類及其他 類物之動物。“食用動物”係指食物來源之動物,如牛、豬、 羊及家禽。 “醫藥接受性,,一詞意指與調配物中包括之其他成分及/ 或欲以其治療之動物在化學及/或毒性上相容之物質或組 合物。 以心腎上腺素受體調節,,或“以β;腎上腺素受體調節,,一 詞意指β3腎上腺素受體之活化或去活化。例如,^腎上腺素 文體配位體可作為激動劑,部分激動劑、可反轉激動劑、 拮柷别、邵分拮抗劑等。 “激動劑” 一詞係指完全或部分激動劑。 “治療”一詞包含預防及減輕治療二種。 “本發明化合物,,(除非另有說明)一詞係指式(I)、(ΙΑ)、 (A 1)及(ΙΒ)之化合物、其前藥、該化合物及/或前藥之醫藥 接文性鹽、及該化合物、鹽及/或前藥之水合物或溶劑化 物以及所有互體異構物(包含非立體異構物及對映體)、 互變體及同位素標示之化合物。 實施方式 本發明係提供一種可用於治療以β3腎上腺素受 疾病症71大及/或失調之化合物及其醫藥調配物。 -24- 200408637 本發明之化合物可以包含與化學技藝中習知類似之方法 之合成路徑合成,尤其是本文中所述者。起始物質一般購 自化學供給源,如Aldrich化學(Milwaukee,WI)或可使用熟習 本技藝者習知之方法輕易的製備(例如Louis F. Fieser and Mary Fieser,有機合成試劑(Reagents for Organic Synthesis), v. 卜 19,Wiley,紐約(1967-1999 ed·)或 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie· 4, Aufl. ed. Springer-Verlag,才白林,包含供 應商(亦經由Beilstein線上資料廉取得” 〇 為說明起見,以下反應圖提供本發明化合物以及主要中 間物合成之可能路徑。針對單獨反應步騾之更詳細敘述, 可見以下實例段。熟習本技藝者應了解可使用其他合成路 徑合成本發明化合物。雖然下列反應圖及討論中敘述特定 之起始物質及試劑,但其他起始物質及試劑可輕易的取 代,以獲得各種衍生物及/或反應條件。另外,以下述之方 法製備之許多化合物在該揭示中可使用熟習本技藝者習知 之慣用化學品進一步改質。 本發明化合物之製備中,可能需要中間物遠端官能性(例 如一級或二級胺)之保護。該保護之需求會隨著遠端官能性 之性質及製備法之條件而變。適用之胺基保護基(NH-Pg)包 含乙醯基、三氟乙醯基、第三-丁氧基羰基(BOG)、苄基氧 基羰基(CBz)及9_芴伸甲基氧基羰基(Fmoc)。該保護之需求 可由熟習本技藝者輕易的確認。針對保護基及其用途之一 般敘述,可見於T· W· Greene,有機合成之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis). John Wiley & Sons, New York, 1991 -25 - 200408637 中反應®1 1說明製備本發明化合物士
為呤唑。 < 〜方法,其中之HET
用之經取代醯胺環縮 向溫下,於極性質子 上述反應圖1中,α-溴酮(la)係與適 合,獲得啰唑(lb)。該環縮合一般係在 或非質子溶劑(例如二甲基甲醯胺或N•子基吡咯淀)中進 行。α-溴酮(la)起始物質可以一般方法製備,例如,依據以 下反應圖2中揭示之方法,使經保護之苯乙g同衍生物(2b)轉 化成α-溴酮(2c) °接著使中間物p号唑(lb)去甲基化,且較好 是以甲烷磺酸/蛋胺酸,在標準條件下進行’獲得酚(lc), -26- 200408637 再於非質子溶劑(例如,二甲基亞砜)中,於弱驗.(例如碳酸 鉀)存在下,以甲烷磺酸2-笨氧基羰基胺基-乙酯官能基化, 獲得經保謾之胺(1 d)。接著使經保護之胺(丨d)去保護,較好 是在極性質子溶劑中催化性氫化,獲得胺(le)。胺(le)與經 取代之環氧乙燒衍生物(Q)偶合,獲得崎唑衍生物(本發明 之化合物,其中HET為嘮唑)。環氧乙烷中間物可依據熟習 本技藝者習知之方法製備,如美國專利第5,541,197 ; 5,561,142; 5,705,515;及6,〇37,362中所述之方法,所有均在 此提出供參考。某些環氧乙烷衍生物亦為市售。 另外’本發明之化合物(其中HET為噚唑)可依據以下反應 圖2中所列之程序製備。
如上面反應圖2所示,係使4-羥基苯乙酮與經保護之ν·(2- -27- 200408637 經基乙基)胺基甲酸酯縮合,形成經保護之苯乙驢酮衍生物 (2a)。該縮合可依據熟習本技藝者習知之方法達成。較好, 縮合係以Mitsunobu反應進行。該反應一般係在室溫下(或若 需要可在高溫下),於脫水劑(例如化學計量量之二偶氮幾 基化合物,例如1,1,-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP),及膦例如 三苯基膦)存在下攪拌進行。縮合反應可在任何反應惰性之 溶劑(例如,四氫呋喃、二甲基甲醯胺、烴或_化之烴溶劑) 中進行。接著使經保護之苯乙醯酮衍生物(2〇經心溴化,獲 得α-溴酮(2b)。溴化係依據慣用之方法進行,較好係藉由使 (2a)與四丁基銨三溴化物(TBA Br3)反應進行。化合物(2b)與 適用之經取代醯胺環縮合,獲得經保護之呤唑(id),其再經 去保護’獲得胺(le)。該去保護可使用—般去保護方法達 成例如,當pS為卞基時,則苄基可使用熟習本技藝者習 知〈標準條件,以甲燒續酸或各種其他去㈣基處理移 除。較好―,純護係在惰性溶劑中,於適用之金屬觸媒(例 ^巴/^)存在下氫解進行。接著使胺(ie)與適用之經取代環 :乙广何生物(Q)偶合,獲得本發明化合物(其中HET為噚 以下列反應圖3 本發明之化合物(其中HE丁為吡唑基團)可 及4中之反應路徑製備。
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反應圖3 上述反應圖3中,經保護之胺(2b)係與N,N_二甲基甲醯胺 二乙基乙縮搭加熱,獲得經保護之胺(3&)。較好,經保^ :⑽與N,N-二甲基甲醯胺二乙基乙_之反應係J由 使-反應物簡單合併在一起,且使所得混合物加熱更長時 :達成’ it常為約24至約48小時。接著藉由添加非極性溶 =(例如’己垸)使所得產物沉澱。(3a)與聯氨水合物之環縮 合較好藉由在極性非質子溶劑(例如乙醇)中合併反應物', 且使混合物加熱約12至約24小時達成。接著以溴乙酸乙酉旨 使所得峨吐(3b胸完化,且較好係在驗(例如,乙Λ化納)存 在下,於極性質子溶劑(例如乙醇)中進行,獲得乙酸酯 -29· 200408637 (3c)。(3c)之鹼皂化(較好係在四氫呋喃中氡 4虱化鍾進并 獲得酸(3d),接著使其在1-(3-二甲基胺基丙 G暴碳亞 醯胺鹽酸鹽(EDC)及1-羥基苯并三唑(H〇BT)存在下, 、 人通用 之經取代胺反應,形成醯胺(3e)。如上述反應圖2中所述般 使(3e)去保謾’接著與經取代之環氧乙烷衍生物(q)偶合, 化得本發明化合物(其中HET為吡唑)。 另外’本發明之化合物(其中HET為吡唑)可依據以下反應 圖4中所列之程序製備。
NR1bR2b /~i
HNR1bR2b
(4C) ri NR1bR2b
HO
〇
MsO ^^NHPg (4e) N PgHNv^
NR1bR2b ΓΛ .N O (3e) -30- 200408637
上迷反應圖4中,係以溴乙酸乙醋使市售口比峻基_苯甲酿 衍生物(4撕Η得乙酸醋㈣,接著在水性溶劑手统 (例如水性四氫吱喃)中以鹼惠化,獲得酸(4〇。接著藉由使 酸(4〇與適用之經取代胺反應製備醯胺(4d),且較好係在惰 性溶劑(例如,U-二氯乙垸)中,於苯并三峻基-氧基-參_ 吡咯啶基-膦鏆六氟化物(PyBop)存在下進行。如上述反應圖 1中所述般,使醯胺(4d)去T基化,獲得酚(4e),接著使其與 Μ磺酸2-苯氧基羧基胺基_乙醋縮合,獲得經保護之胺 (^)。(3e)催化性去保護(較好在質子溶劑(如甲醇)中以鈀/ 碳進行)獲得胺(3f),接著使其與適用之經取代環氧化物(q) 偶合’獲得本發明化合物(其中HET為吡唑)。 反應圖進行過私中,揭示之u号唑及吡唑殘留物含限於R8 基團之取代基。製備包括R7及/或R9基團之其他雜環同質物 之方法列於以下反應圖5中。熟習本技藝者應了解介於反應 圖5中所述中間物化合物(5幻之het& R8基間之伸甲基連結 基至少含一個酸性氫原子,其可經替換或以R7及/或r9基取 代。化合物(5a)中’ Pg代表慣用之〇_保護基(例如甲基、节 基、四氫吡喃基等),且HET之定義如上。較好HET代表口号 唑、吡唑或嘧唑雜環基團。在HET為咪唑之例中,該殘基之 NH官能基應使用先前所述之一般保護反應方法適當的保 -31 - 200408637 1曼
Pg-O
R8 反應圖5 ^述反應圖5中’係以適當之驗使化合物(5a)之活性伸帘 1 _貝子化,且以含離去基(例如R7-L及/或R9-L (其中y 1 ^ ^仁R及R不為氫且不為商素)之適當試劑處 、仔陰4子,後得I能基化、經保護之酚衍生物(5b)。適 =去基包含_素(較好為溴或琪)、三氣甲燒績酸鹽等。 :貝子化一般係以強鹼(例如二異丙基醯胺鋰、氫化鈉、炉 I鋰、雙(二甲基矽烷基)醯胺鋰等),在反應惰性之溶劑(例 如四氫呋喃或乙醚)中達成。較好,去質子化係在四氫呋喃 中,以雙(二甲基矽烷基)醯胺鋰達成。所用之鹼及R7丄及/ 或r9-L4確實化學計量量會顯示出化合物(5b)是否進一步 f能基化,形成化合物(5c)。雖然化合物(5c)之製備已經以 包含不同中間物(5b)之分離反應順序敘述於反應圖5中,但 一般較好為當R7及R9相同時,化合物(5c)係在一次製程中產 生。為更進一步敘述反應圖5中所述之去質子化及官能基化 順序,可見以下實例段中,中間物之製備。 經保護之酚衍生物(5b)及/或(5c)可再依熟習本技藝者習 知之一般方法去保護,包含以上揭示之方法。依據反應圖1 至4中所述之方法官能基化’接著與經取代之環氧乙境衍生 -32- 200408637 物(Q)偶合’可獲得本發明之化合物。 環氧乙烷衍生物(Q)及適當取代之胺基偶合反應之膏 可見&以下實例段中之實例1A-1中。另外,本發明之化人 物可精由使本發明之經偶合化合物(其中Ar為2-氯取代一二 疋衍生物)去自化製備,其實例列舉於以下實例段之奮例 熟習本技藝者已知之分離及純化慣用之方法及/或技術 可用於分離本發明之化合物,以及各種與其相關之中間 物。該技術為熟習本技#者習知’且可包含例如所有類型 之層析(高壓液相層析(HPLC)、適用單吸收物如矽膠之管柱 層析及薄層層析)、再結晶及差分(亦即液相)萃取技術。 产本發明之化合物可經分離,且就其本身或以醫藥接受性 鹽、溶劑化物及/或水合物之形式使用。“鹽,,一詞係指本發 明化合物無機及有機鹽。鹽可在化合物最後分離及純化‘ 程中順便-製備’或藉由使化合物、N_氧化物或前藥與適用 之有機及無機酸另外反應、,錢因此形成之鹽 >離製備。 代表性鹽包含氫溴化物' 鹽酸鹽、心化物、硫酸鹽、碳 酸氫鹽、械鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸' 棕櫚酸鹽、雙羥萘酸、丙二酸 蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽 酸鹽、苯硫酸鹽、甲苯續酸鹽 酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、 鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽 含以驗及驗土金屬為主之陽離 鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、 、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷 、甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來 酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸 及月桂基磺酸鹽等。其可包 子,如執、經、钾、|弓、鐄 200408637 等,以及無毒銨、季胺、及胺陽離子包含(但不限)銨、四 甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙 胺、乙胺等。例如見Berge等人之 J. Pharm. Sci.,66,1-19 (1977)。 “前藥”一詞意指可在活體内轉化,獲得式(I)化合物,或 其醫藥接受性鹽、該化合物之水合物或溶劑化物之化合 物。該轉化可以各種機構進行,如在血液中水解、使用前 藥之討論係由T. Higuchi及W· Stella,“新穎輸送系統之前藥 (Pro-drugs as Novel Delivery Systems)” A.C.S·研討會第 14冊, 及 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987提 例如,若本發明之化合物含幾酸官能基,則前藥可包括 藉由以下列之基取代酸基之氫原子形成之酯,如(CrC8)烷 基、(C2-CT12)烷醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯 基氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯基氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基甲基、具有4至 7個碳原子之1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子 之1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子之 N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧 基羰基)胺基)乙基、3-1大基、4-巴豆内脂基、γ-丁内脂-4-基、 二-N,N-(Ci_C2)燒基胺基(C2-C3)燒基(如β-二甲基胺基乙 基)、胺基甲醯基-(CrC2)烷基、Ν,Ν-二(C「C2)烷基胺基甲醯 基_(CrC2)烷基及哌啶基-、吡咯啶基-或嗎啉基(C2-C3)烷基。 -34 - 200408637 同樣的,若本發明之化合物含酵官能基’則前樂可藉由 以下列之基取代醇基之氫原子形成,如(CrC6)烷醯基氧基 甲基、l-((CrC6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-^((CrC6)燒醯基 氧基)乙基、(CrC6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(CrC6)烷氧基 羰基胺基甲基、丁二醯基、(CrC6)烷醯基、α-胺基(CrC4) fe Sf基、芳基酸基及α-胺基醯基、或α-胺基驢基-α-胺基醯 基,其中各α-胺基醯基係獨立選自天然產生之L-胺基酸、 Ρ(0)(0Η)2、P(〇)(〇(crC6)烷基)2或葡糖基(該基係藉由移除 半縮路之舍基形成碳水合物形成)。 若本發明之化合物加入胺官能基 之基取代胺基中之氫原子形成,如R-羰基、R〇_羰基、Nrr, 羰基(其中R及R,各獨立為(CrCiQ)烷基、(CrC7)環烷基、苄 基、或R-羰基為天然α-胺基醯基或天然胺基醯基-天然力 胺基驢基、<(〇11)(:(〇)〇¥,(其中丫為^'((:1-(:6)烷基或节 基)、-qoYOYi (其中γ〇為(CrC4)烷基且¥1為((:<6)烷基、幾 基(CVC6)烷基、胺基(Cl_C4)烷基或單_N_或二俨 基胺基燒基)、-C( Y2)Y3 (其中為Η或甲基且Y3為單I •N,队(C「C6)燒基胺基、嗎啉基、哌口定小基或咐咯咬小基^ 本4月化口物可含非對稱或對掌性中心,且因此存^ 不同之立體異構物形式。工丄 考 y ^ 而且本發明化合物之所有立 構物形式以及其混人物,' ^ ^ ^ έ消旋混合物形成本發明 > 立 :另外,:發明亦包含所有幾何及位置異構物。例如: 式以及混合物均包含於本發明之範圍中。由錢及^ -35- 200408637 ;衣队氧化形成之單一位置異構物及位置異構物之混合物二 者亦屬本發明之範圍。 、非立體異構物混合物可藉由熟習本技藝者習知之方法, ί、物理化學差異為準分成其單獨之非立體異構物,如藉 由層析及/或部分結晶。對映體可藉由與適當之光學活性: =物(例如對掌性助劑如對掌性醇或M〇sher,s酸氯化物)反 怎,將對映體混合物轉化成非立體異構物混合物,將非立 :構:广且將各非立體異構物轉化(例如水解)成相 對應《純對映體分離; 3旦刀離而且,本發明之某些化合物可為阿 托異構物(咖—)(例如以雙芳基取代),且視同本= 《心對映體亦可使用對掌性肌C管柱分離。 本發明之化合物可以去、分 水、乙醇等溶解之形式存Γ㈣及以f藥可接受溶劑如 解形d 且本發明將包含溶解或未溶 在不同之互變體形式, 忒形式均包含於本發明 有 之所有互變體形式均包含於;:二如而:…物 本發明亦包含本發明同位4…於本發明中。 所述者相同,但事實上一 〈化合物’其與本文中 量數與性質上常見之原子質c其原子質量或質 可加於本發明化合物中之=不同〈原子取代。 V〇、,、32p、35s、18f、^ ' 36 - 200408637 本發明之部分同位素標示之化合物(例如,標示3H及14c者) 可用於化合物及/或基材薄片分佈分析中。氚化(亦即,3h) 及每-14 (亦即’ 14C)同位素在製備及偵測上最佳。另外,以 較重之同位素如重氫(亦即,2H)取代會因較大之新陳代謝安 走丨生而後得某些治療上之優勢(例如,增加活體内之半生期 或降低需要之劑量),且因此在某些環境上較佳。本發明之 同‘素標示化合物通常可遵循與反應圖及/或以下實例中 揭示之類似程序’藉由以同位素標示之試劑取代非同位素 標示之試劑製備。 本發明之化合物係用於治療h腎上腺素受體激動劑調節 〜疾病、症狀及/或失调,因此,本發明另一具體例為一種 备樂組合物,該組合物包括治療有效量之本發明化合物及 醫藥可接受之賦型劑、稀釋或載劑。 一般之調配物係藉由使本發明之化合物與載劑、稀釋劑 或賦型劑诔合製備。適用之載劑.、稀釋劑及賦型劑為熟習 本技藝者所習知,且包含之物質如碳水化合物、蠟、水可 落及/或可膨潤聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、 溶劑、水等。所用之特殊載劑、稀釋劑或賦型劑會依使用 本4月化合物之裝置及目的而定。溶劑之選擇一般係依熟 習本技藝者所了解對於投藥於哺乳動物安全(GRAS)之溶劑 為準。通常,安全溶劑為無毒水性溶劑,如水及其他可溶 於水或與水互溶之無毒溶劑。適用之水性溶劑包含水、乙 醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG4〇〇、PEG3〇〇)等,及其混合 物。調配物亦可包含-種或多種緩衝劑,安定劑、界面活 -37- 200408637 性劑、潤濟釗、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐碼 化斯1、霧濁劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、増/〜k氧 料劑、加味劑及其他已知之添加劑,以獲得藥物\對劑、香 發明(化合物或其醫藥組合物)可接受之樣式,或=即,本 醫藥產物(亦即藥物)。 〜切助製造 調配物亦可使用一般溶解或混合程序製備 部醫藥物質(亦即,本發明化合物或化合物之安& /將全 如,與璀葡聚糖衍生物或其他已知錯合劑錯合))式(例 多種上述賦型劑存在下溶於適當溶劑中。本發明之:種或 一般係調配成醫藥劑型,以提供容易控制之藥物齊卜合物 對病患提供可接受且容易處理之產物。 所用心%樂組合物(或調配物)可依各種方式包裝, 物投藥所用之方法而含 ’ 依樂 調配物依適當形式置以:吊’分散之物件包含可將醫藥 技藝者習知,且包::二中之容器。適用之容器為熟習本 塑膠袋、金屬圓桶;。容=(塑膠或f璃)、袋子、安哉、 避免不慎接觸到包裝:亦可包含指告保護之配件,以 器内容物之標籤。彳*物。另外’答11上需要敘述容 ,4 裇戰亦可包含適當的警示。 本盔明尚提供治療動 疾病、症狀及/或失調、33腎上腺素受體激動劑調節之 動物投予治療有效量法’該方法包含對需要該治療之 明化合物及醫藥可接明化合物或包括有效量之本發 物。 又賊型劑、豨釋劑或載劑之醫藥組合 巨3冃上腺①/放動劑之研究指出下列疾病、失調及/或症狀 '38, 200408637 耗)又、β、3馬’上腺素激動劑調節:體重減輕(例如增加能量之消 炎 '胖^糖尿病、急性腸併發症、腸發炎疾病、食道發 一札腸炎、克隆氏(Crohn,s)症、直腸炎、氣喘、腸蠕 ::潰瘍、胃炎、血膽固醇過量症、心血管疾病、小 “示、沮喪、前列腺疾病、脂防代謝障礙症、脂肪肝及 二乳道發炎疾病。 動本發明之化合物可用於治療以^腎上腺素受體激 含Π〈疾病、症狀或失調。因此,本發明之化合物(包 所用之組合物及方法)可用於製造本文中所述治 療用途足醫藥。 約Γ::月Γ匕合物投予病患之劑量範圍為每曰约。·7毫克至 心心克。料體重㈣公斤之—般成年人 母曰約0·01毫克至約1〇〇真士 、〜曰 母Α斤月江二 而、、 4 00笔兄 < 劑量範圍一般已足夠。然 ,依欲治療標的之年齡及體 疏 · 殊化人-f ^ 投术〜路徑、投藥之特 =化占物寺’會需要改變-般劑量範圍中之部分。特殊病 W <劑量範圍及最佳劑量之決定 , *需了解本發明之化合物可依:;釋:本:;;= 釋:之調配物使用,其形式亦為熟習本延遲 ==物亦可與治療本文中所述疾病、症狀及/或 次凋之其他樂劑結合使用。因此, 化合物及其他藥劑之治療方法 ::“又丁本發明 適用藥劑包含抗肥胖劑,如去脂:蛋白本 賤甘油酯轉移蛋白(apo_B/MT, 二物/微型體三 h素™糊、蝴 -39- 200408637 (sibutramine))、仿交感神經作用劑、類大麻油受體拮抗劑(例 如、里模班特(rimonabant)(SR-141,716A))、多巴胺激動劑(例 如溴克汀(bromocriptine))、促黑激素-刺激之荷爾蒙受體類似 物、5HT2c激動劑、黑色素濃縮荷爾蒙拮抗劑、痩素(OB蛋 白質)、痩素(leptin)類似物、痩素受體激動劑、甘丙(galanin) 拮抗劑、脂肪分解酵素抑制劑(例如,四氫理特汀 (tetrahydrolipstatin)亦即歐里特(orlistat))、食慾減退劑(例如彭 倍新(bombesin)激動劑)、神經肽-Y拮抗劑、仿甲狀腺 (thyromimetic)劑、去氫依品得特酮(dehydroepiandrosterone)今 其類似物、糖皮質激素受體激動劑或拮抗劑、進食素(orexin) 受體拮抗劑、類升糖素肽-1受體激動劑、纖毛親神經因子(例 如Axokine™)、人類刺鼠相關蛋白質(AGRP)、格瑞林(ghrelin) 受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或反轉激動劑及神經介質 U受體激動劑等。其他抗肥胖劑包含以下所列較佳之藥劑均 為熟習本技藝者習知,或可輕易了解者。 最佳者為選自由歐里特(orlistat)、析比特胺(sibutramine)、 溴克汀(bromocriptine)、依菲症(ephedrine)、痩素(leptin)及擬 依菲咬(pseudoephedrine)組成之群組之抗肥胖劑。較好,本 發明之化合物及結合療法係配合運動及適當之飲食投藥。 與本發明之醫藥組合物及方法併用之代表性抗肥胖劑可 使用熟習本技藝者已知之方法製備,例如析比特胺 (sibutramine)可如美國專利第4,929,629號中所述般製備;溴克 丁(bromocriptine)可如美國專利第 3,752,814號及 3,752,888號中 所述般製備;且歐里特(orlistat)可如美國專利第5,274,143 ; 200408637 5,420,305 ; 5,540,917及5,643,874號中所述般製備。上述所有 美國專利均在此提出供參考。 可使用之其他藥劑包含抗高血壓劑;抗抑欝劑;胰島素 及胰島素類似物(例如,LysPro胰島素);GLIM (7_37)(胰島 素脫品(insulinotropin))及GLP-l (7-36)-NH2 ;磺醯基尿素及其 類似物··氯丙醯胺、優降糖、甲糖寧、甲續胺桌蔦、乙醯 基己醯胺、Glypizide®、美匹得(glimepiride)、里帕奈得 (repaglinide)、美里替奈得(meglitinide);吡加奈得(biguanides) :美服明(metformin)、分服明(phenformin)、比服明(buformin); α2-拮抗劑及咪峻淋:米達里唑(midaglizole)、依莎里朵 (isaglidole)、第理例朵(deriglidole)、依達松(idazoxan)、依發 松(efaroxan)、服帕松(fluparoxan);其他胰島素分泌物:里諾 例得(linogliride)、A-4166 ;里塔松(glitazones):析塔松 (ciglitazone)、Actos® (皮歐里塔松(pioglitazone))、依各里松 (englitazone)、陀各里松(troglitazone)、達里特松(darglitazone) 、Avandia® (BRL49653);脂肪酸氧化抑制劑··克羅模析 (clomoxir)、依特模析(etomoxir) ; α-葡糖酶抑制劑:阿卡柏 (acarbose)、米里特醇(miglitol)、依米里特(emiglitate)、凡里 柏(voglibose)、MDL-25,637、卡蜜里柏(camiglibose)、 MDL-73,945 ; β-激動劑:BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、 ICI D7114、CL 316,243 ;磷醯二酯酶抑制劑:L-386,398 ;脂 質降低劑:班服雷(benfluorex):菲服胺(fenfluramine);飢酸 鹽及釩錯合物(例如,Naglivan”及過氧釩錯合物;阿米琳 (amylin)拮抗劑;高血糖因子拮抗劑;動物澱粉新生抑制 -41 · 200408637 劑;生長激素釋放因子類似物;抗脂質劑··菸鹼酸、析匹 模(acipimox)、WAG 994、巾白雷里太(pramlintide)(SymlinTM)、 AC 2993、納帖里奈得Oateglinide)、醛糖還原酶抑制劑(例 如,縮普雷斯特(zopolrestat))、還原磷龜酶抑制劑、山梨糖 醇脫氫酶抑制劑、鈉-氫交換第1型(NHE-1)抑制劑及/或膽固 醇生物合成抑制劑或膽固醇吸收抑制劑、尤其是HMG_CoA 還原酶抑制劑,或HMG-CoA合成酶抑制劑、或HMG_C〇i^^ 原酶或合成酶基因表現抑制劑、CETP抑制劑、膽脂酸隔離 劑、懷雷特(fibrate)、ACAT抑制劑、三十碳六缔合成酶抑制 劑及抗氧化物或菸鹼酸。本發明化合物亦可結合可降低血 漿膽固醇量之天然化合物投藥。該天然化合物通稱之為天 然物(nutraceuticals),且包含例如大蒜萃取物、H〇0(^a植物萃 取液及菸鹼酸。 額外藥费]之劑量通常亦依許多因素而定’包含欲治療患 者之健康狀況、需治療之程度、同步治療之性質及種類、 以及治療之頻度及期望影響之性質。通常’抗肥胖㈣之别 量範圍約為每公斤體重每日約〇力〇1毫克至約100φ克’較好 每公斤體重每曰約0.1毫克至約10毫克。然而’依欲治療病 患之年齡及體重、投藥之路徑、欲投予之特殊抗肥胖劑等 亦需要對一般劑量範圍作某些改變。特殊病患之劑量範圍 及最佳劑量之決定亦為熟習本技藝者所習知° 依據本發明方法,本發明化合物或本發明化合物與至少 一種額外藥劑之結合物係依該治療之需求投樂’且較好以 200408637 醫藥組合物之形式投藥。依本發明之合併目的,本發明之 化合物及至少一種其他藥劑可分開投藥或以包括二者之醫 藥組合物投藥。該投藥一般較好為口服。然而,若欲治療 =患者無法膨潤或無法口服投藥或不希望,則亦可非經腸 円技樂或經皮投藥。依據本發明之方法,當本發明之化合 、土 y種其他樂劑之結合物一起投藥時,該投藥可p青 2依序投藥或同時投藥,且較佳者為同時投藥之方法。 - ί相4投樂,可依任何川固, 之藥,〜序技丁本發明之化合物及額外 <术W。孩投藥一般較好Α θ 1 時。去太八Η 予為口服。瑕好該投藥為口服且 藥可:,明之化合物及額外之藥劑係相繼投藥時,夂斤 本了以相同或不同之方法進行。 各投 依據本發明之方法,太發明& 與至少—K A A〈化合物或本發明之化4 7 —種頭外藥劑之結合物(本文 α物 以醫藥&人 々舟^為結合物,,)私& 札 之形式投藥。據此’本發明之仆人私 依任何慣用之口服、直腸、妹 犹結合 脈内、肌h b + 1 、“工皮非經腸胃(例如,% 肌肉内或皮下)、腦内、降道而 # > 蛘 局部(例如於玄 π I膜内、膀胱内 或-起投予病患。 竭或鼻内劑型,分開 通用於非經腸胃注射之組合物一 菌水性戈非卜t 1又包含醫藥可接受+二 成消毒注舢、、 懸,予硬或乳液,及可故4 玉射落液或分散液之消毒 j改^ 性載劑、蘇雜〜 77尽。通用之水性或北 %釋劑、溶劑或載劑 乂非水 醇(聚乙二S* „ ^ /、例包含水、乙醇、多_ 物油(如撖:、 甘油等)、其適當之混合物 ,k油)及可注射之有機酿如油酸乙醋。適當:植 -43 - 動性可藉由例如使用塗料如卵 需粒徑,芬^ ^ 和由維持为散夜中所 猎由使用界面活性劑維持。 此等組合物亦可厶佑游 ._ , ^ 分散劑…木’如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及 "万組合物之微生物污染可&久# q 菌劑達成,例如料.1 # π了以各種叙囷劑及殺真 等。ΑΐτϋΓ 苯甲酸酉旨、氯丁醇、酉分、抗壞血酸 吸收:.、,Ή要含等渗壓劑’例如糖、氯化朝等。延長 如單硬二二用醫藥組合物可使用延遲吸收之藥劑達成,例 训平硬如鋁及明膠。 服投藥之固態劑型包含膠囊、錠劑、粉末及細粒。該 怨劑型巾,係使本發明之化合物或結合物與至 t之慣用醫藥賦型劑(或載劑)如檸檬酸鈉或磷酸二舞或a) 真科或延展劑(例如殿粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇1酸等)· (b)結合劑(例如㈣甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙 比=口疋酮·'庶糖、阿拉伯膠等);(c)濕潤劑(例如,甘油等 (甘句朋胛蜊(例如石花菜、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、藻膠、 =錯合之料鹽、碳酸鋼等);(e)溶液遲縮劑(例二、 烷寺);(f)吸收加速劑(例如,季胺化合物等)·,(g)潤攝劑(例 ^口,十四燒基醇、甘油單硬脂酸酿等);(h)吸收‘劑(例如, 高嶺土、膨潤土等);及/或⑴潤滑劑(例如,滑石、硬=酸 鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉等)欲混八。 若為膠囊或錠劑,則劑型亦可包括緩衝劑。 類似類型之固態組合物亦可再使用該賦型劑如乳糖戋牛 奶糖以及高分子量聚乙二醇等之軟質或硬質充填之明膠 囊中用作填料。 > > -44 - 200408637 口心J型如錠劑、包衣鍵、膠备 製備,如腊〜a 丄一丄 夕教及顆粒均可以包衣或殼 士賒内包衣及技蟄中習知之复 甘、1八+ 且可依3£ ^、 ,、他。其亦可含袼化劑, 依I遲万式釋出本發明化入 卜 物。可枯m 口物及/或額外藥劑之組合 了使用知該組合物實例為 為微膠囊开” 1… 物物質及蠟。藥物亦可 表$式’右通當邓可具有一在 口 、’ 種或多種上述賦型劑。 服奴朵爻液態劑型包含 液、姨將只 一, I木接叉性乳液、溶液、懸浮 。水甘草劑。除本發明化合物戋处八物 ^ 型亦可含技藝中慣用之惰性丨:::外’…丨 解為I及q 1f J,如水或其他溶劑、溶 用千戶|J及礼化劑,例如乙醇、 “ — ,、丙§予、碳酞乙酯、乙酸乙酯、 下基酉予、冬甲酸芊酯、丙二醇 油(例如、棉心…丁于、二甲基甲驢胺、 府%客、、 玉未油、橄彳見油、蓖麻油、芝 m /寺)、甘油、四氫吱喃基醇、 一 脂盼妒此 于永乙一酉予及山梨糖醇酐之 月曰肪Ss,或此等物質之混合物等。 除孩惰性稀釋劑外,組合物 - 力J巴5伋柴,如潤谭劍、 礼化劍及懸浮劑、增甜劑、加味劑及香料。 .、、、y J浮液除本發明化合物及結合物外,尚可包括懸浮劑, | :乙=化異硬脂基醇、聚氧伸乙基山梨糖醇及山梨糖醇 吁酉曰、微結晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、石…,σ 特拉加康斯膠,或次等物質之混合物等。 化采、及 直腸或陰道投藥用之組合物較好包括栓劑, 本發明之混合物或結合物與適當 :、稭由使 可可亞奶油、i乙二醇或在一般室溫為固 液體’且因此可在直腸或陰道中溶化,:… <栓劑蠟混合製備。 丨王成刀 -45 - 200408637 本發明化合物劑本發明化合物與抗肥胖劑之結合物之局 邰投樂用劑型可包括軟膏、粉末、噴霧劑及吸入劑。該醫 藥可在無菌條件下與醫藥可接受之載劑及任一種防腐劑、 緩衝劑或可能需要之推進劑預混合。本發明之範圍亦包含 眼樂調配物、眼晴軟膏、粉末及溶液。 下列章節敘述列舉之非人類動物用之調配物、劑型等。 本發明化合物及本發明化合物與抗肥胖劑之結舍物之投藥 可以口服或非口服(例如注射)進行。 本發明化合物或本發明化合物與抗肥胖劑之結合物之量 係以可接受有效劑量之量投藥。通常,對動物口服投藥之 每曰劑量約為0.01至約1〇〇〇毫克/ 30。毫克/公斤體重。 …重’較好侧至約 本發明之化合物(或結合物)可以飲用水攜帶, 使化合物之治療劑量可以每日 、、、,口化合物可直接劑量 水溶液)。 “陵心物(如水溶性鹽之 滚縮物。含化合物之預混合物或:縮 入物(樂刎内容物中。適用之載劑為 各種粗粉,如首蓿粉、大豆粉、綿仔油於、^如水、 玉米穗粉及玉米粉、糖t、尿素 ®仔油粉、 如慣用於家禽飼料中者。最有 :機物混合物, 飼料;亦即,小部份之仙c個別動物本身之 …科載劑可協助化合物均勻的 -46- 200408637 分布在接合預混合物曰 口初足瑕終飼料中。較好,該 的摻合於預混合物中 μ化3物无分 化合物可分散或溶於適本 口此’化合物 油、棉仔油等,或捏癸^ 士 x —由、玉米 . /毛性有機溶劑中,接著與載兩I # ^ 應了解化合物在濃縮物中 /、戰刎摻合。 τ足比例可廣)之的改蠻, 物在最終飼料中之量可葬, 、為化合 摻合’獲得所需量之化合物。 口物與飼料 高效力濃縮物可藉由&由丨4μ 猎由㈣製造厫與蛋自質載劑如上述之 大旦油粉及其他粗粉摻合,製造濃縮補給品,其適用^ :飼入於動物中。該例中’係使動物正常飲食。另外,'該 =補品可直接加於飼料中,獲得營養均衡,最終之飼料 s治療有效量之本發明化合物。 曰 w $奶合物係以標準程序充 分混合,如雙螺旋殼型摻合劑,以確保均勾度。 若補品用作飼料之裝飾物,同樣的可協助確保化合物在 所需飼料之上方分散之均勻度。 對於增加精肉之儲存及改善精肉與脂肪比用之飲用水及 飼料一般係藉由使本發明化合物與足量之動物飼料混合, 獲得在飼料或水中約10·3至約500 ppm之化合物。 較佳加藥物之豬、牛、羊及山羊飼料—般每噸飼料含約i 至約400克之本發明化合物(或結合物),此等動物之最適量 通常每噸飼料約50至約300克。 較佳之家禽及寵物飼料通常每噸之飼料含約1至約4〇〇 克,且較好約10至約400克之本發明化合物(或結合物)。 針對動物之非經腸胃投藥,本發明之化.合物(或結合物) -47- ZUU4U60J/ ZUU4U60J/ 備,且通常以灌入投藥,且一般 下灌入,以増加精肉沉積且改善 可依糊料或藥片之形式製 係在動物之頭及耳之皮膚 精肉與脂肪比。 八物二腸“曼樂包含注射足量之本發明化合物(或处 =、使動物獲得約_至約2。毫克/ 二 4羊、山羊及寵物之較佳劑量範圍為約0.05至約 10Φ克/公斤體重之藥物。 均 2料調::物可藉由將藥物分散於醫藥可接受之油狀物如 化生油、之麻油、玉米油等之中製備。 一。1政里本發明化合物、I藥組合物或結合物之藥片可 萨吏本1月化合物或結合物與稀釋劑如碳蝶 菩子g、、曰八 ^ 寺丁“…且可添加潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣以改盖 打錠製程。 /田;、:而了解可對動物投樂超過一種之藥片,以達到可獲 ^ 知肉’儿知且改善所需精肉對脂肪比之期望劑量。再 者在動物冶療期間亦可週期性灌入,以在動物體内保 適當之藥物量。 、 本發明具有許多有利的獸醫特性。對於期望自寵物增加 精肉及/或去除不必要脂肪之寵物主或獸醫,本發明提供一 種可達成之方式。對於家禽及牛之飼主,使用本發明方法 可獲待在肉類工業上開價較高之較多精肉動物。 本發明具體例係以下列實例說明。然而,應了解本發明 具體例並未限制此等實例之細節,且熟習本技藝者研讀本 揭示後對於其改變均變得已知且明顯。 -48- 200408637 實例 主要中間物之製備 土間物「4-(4·甲氯某-笨基)-今咬甲酯舉 備:
使對-甲氧基溴苯乙醯酮(3·〇克,13毫莫耳)及丙二酸甲酯 單媪胺(23克,196毫莫耳)於圓底瓶中合併,且加熱至約13〇 C 90分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫,且將所得橘色 固體分配在乙酸乙醋及水中’且以乙S艾乙|旨萃取。合併之 有機萃取液以食鹽水洗滕,以硫酸鎂脫水,且真空濃縮。 所得粗固體以管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷至1〇%乙酸乙醋/ 己烷)純化,獲得2.5克(77%產率)白色固態標題化合物 (LU)。LRMS ([Μ+Η] + ) : 248.3。 甲氧基-茉某-哼唑-2-基1-乙酸之製備:
於含[4-(4-甲氧基-苯基)_噚峻·2_基卜乙酸甲酯& (Μ 克,9.7¾莫耳)之圓底瓶中依序添加各打毫升之四氫呋喃、 甲醇及INNaOH。使所得溶液在室溫下攪拌約3小時,接著 -49- 200408637 真空濃縮移除揮發物。所得混合物分配在水及乙酸乙酉旨 中,且以濃HC1將水層之pH調整至约3。接著以乙酸乙黯萃 取水層,合併之有機層以食鹽水洗滌,以硫酸鎂脫水,經 過濾且真空濃縮。粗物質自乙酸乙酯再結晶,獲得白色固 態標題化合物〇J^)(1.5克,66%產率)。 中間甲氧基-苯基吟唑-2二基μι-吡咯啉啶 酮Π-lc)之製備:
在圓底瓶中’使[4-(4-甲氧基-冬基)-cr号唆_2-基]-乙酸 (500毫克,2.14毫莫耳)與吡咯啉啶(228毫克,3.21毫莫耳)、 EDC (615毫克,3.21毫莫耳)及羥基笨并三畊(433毫克,32ι 毫莫耳)於21毫升二氣甲烷中合併。使所得混合物攪拌隔 夜’真空濃縮至約反應體積之三分之一,且直接加於層^ 之矽膠管柱(50% EtOAc/己烷)中。獲得白色固態產物(&) (670毫克,109%產率)。LRMS ([M+H] + ) : 287.2。 中間物...2_[4_(羥基-苯基)-噚唑基」-1-吸二各啉啶-1-某-ί (I-ld)之製備:
〇0- 200408637 使2-[4-(4-甲氧基-苯基)_,号唑_2 -基]-1-吡咯啉啶-1-基-乙酮
以硫酸鎂脫水,經過濾且真空濃縮。 乙酯中將pH調整至約9且使相 合併之有機層以食鹽水洗滌, ^濃縮。將所得結晶固體以小 I懸浮於乙酸乙酯中,且真空過濾收集,獲得48〇毫克(75% 產率)知所需標題化合物0^)。LrmS ([M+H] + ) : 273.2。 土—間物(2-.·{·4_「2-(2-氧代-2:比咯啉啶-1-基乙某v噚唑-4_某μ 蓋·,氧基卜乙基胺基甲酸苄酯之製備:
在圓底瓶中,使2-[4-(4-羥基-苯基)-哼唑-2-基]-1-吡咯啉啶 -1-基-乙酮Ιζϋ (474毫克,1.74毫莫耳)溶於二甲基亞砜(6毫升) 中,且一次添加碳酸鉀(粉末、722毫克,5.22毫莫耳)。將甲 烷磺酸2-苄基氧基羰基胺基-乙酯(952毫克,3.48毫莫耳)添 加於混合物中’且使所得不均勻溶液加熱至70。(:約1 8小 時。反應藉由薄層層析判斷完全,接著冷卻至室溫,且倒 入50毫升水及50毫升乙酸乙酯中。合併之有機萃取液以食 鹽水洗滌,以硫酸鎂脫水,經過濾且真空濃縮,獲得深黃 -51 - 200408637 色油狀物。該粗物質以管柱層析(2%甲醇/二氯甲烷)純化, 獲得所需之標題化合物(529毫克,68%產率)。LRMS ([M+H] + ) : 450.1 〇 中間物4-[4—-(2-胺基Ό一氧基苯基"μα; 口坐-2-基丨-1-口比p各4 啶-1-基乙-酮(Mf)之製備: Ο
於圓底瓶中,將(2-{4-[2-(2-氧代-2-吡咯啉啶小基-乙基)-"亏σ坐-4-基]-苯氧基卜乙基)-胺基甲酸苄酯l」上(529毫克,118 笔莫耳)溶於甲醇(30毫升)中,且一次添加1〇% pd/C (30重量 ’ 160¾克)。使混合物在45 pSi之氫氣中氫化約2小時,直 到以薄層層析判定反應完全為止。接著使混合物經矽藻土 墊過濾,且以甲醇洗滌,移除觸媒。接著真空濃縮濾液, k得白色固怨所需產物(37〇毫克,1〇〇%產率)。[RMS ([M+H] + ) : 316.2。 酿基二基)-乙Cl-胺某甲_酯
耳)溶於甲苯(122毫升)中,接著添加三苯基膦 •52- 200408637 (14.4克’ 55.1毫莫耳)及n-(2-羥基乙基)胺基甲酸芊酯(ι〇.8 克’ 55· 1愛莫耳)。使反應混合物冷卻至約〇它,且一次添加 1,Γ-(偶氮二羰基)二哌啶(139克,551毫莫耳)。使混合物升 溫至室溫,攪拌約10分鐘後,將另外丨22毫升之.甲苯及122 笔升之四氫呋喃添加於濃稠橘色溶液中。使混合物攪拌約 24小時’接著濾掉固體。真空濃縮濾液,所得固體管柱層 析(己垸至2 : 1己烷/乙酸乙酯)純化,獲得9.68克(84%產率) 白色固體所需產物。LRMS ([M-Η]·) : 312.2。 溴乙醯基苽氧基v乙某μ胺某甲酸酯 之製備:
CbzHN^^v^
Br l_2b 知下基-[2-(4-乙醯基-苯氧基卜乙基卜胺基甲酸酯(10.2 克’ ^2.5¾莫耳)溶於二氯甲烷(1〇〇毫升)及甲醇(5〇毫升)中, 且/人添加四丁基銨三溴化物(15.7克,32.5毫莫耳)。使反 底、μ合物攪拌約16小時,接著以水終止反應。水相以乙酸 乙^午取’接著以飽和碳酸氫鈉水溶液及及硫酸氫鈉水溶 先滌。合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水,經過濾且真空 ^ 所得粗物質以管柱層析(己烷至2 : 1己烷/乙酸乙酯) 屯化,後得靜置為固態之無色油狀物^ (11.5克,90%產 率)。 基胺基-乙氣某笨基卜哼唑-2· 酯(I-2C)之製備: -53 - 200408637
使甲氧基丙二醯胺(10.6克,90.6毫莫耳)及苄基[2_(4-溴乙 酉监基-苯氧基)-乙基]-胺基甲酸醋i-2b (2.37克,6.04莫耳)於圓 底瓶中合併,且加熱至130t:約9〇分鐘。使合併之反應混合 物々奸土主皿’且將所得橘色固體分配在乙酸乙酯及水 中,且以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以食鹽水洗滌, 以石瓜&L鎂脫水,經過漉且真空濃縮。所得粗固體以管柱層 析〇0%己坑/乙g父乙酯至50%己垸/乙酸乙酯)純化,獲得1.29 克(50%產率)白色固態標題化合物(^)。 土^問物M-f4-(2-苄茱氧基羰基胺基-乙氯某v苹基卜噚唑 基丄^乙酸(I-2d)之製備:
於含{4-[4-(2-苄基氧基窥基胺基-乙氧基)_苯基卜4。坐 基}乙酸甲醋Ι^£(1·29克,3.00毫莫耳)之圓底瓶中依序各添 加10毫升四氫呋喃、甲醇及i N Na〇H。使所得溶液在室溫 撥拌約5分鐘,接著以丨n HC1終止反應,且以乙酸乙酯萃 取。合併之有機層以食鹽水洗滌,以硫酸鎂脫水,經過遽 且真空濃縮。所得黃色固體(^)以4 NMR測定為純物質, 且直接用於下一反應中(丨.2〇克,1〇〇%產率)。 -54- 200408637 中間^二異丙某胺某甲醯基V甲基基}二 苯氧^ 乙基1-胺某甲酸芊酯(I-2e)之製備j _
於圓底瓶中,將{4-[4-(2-芊基氧基羰基胺基-乙氧基)-苯 基]-噚唑-2-基}-乙酸(350毫克,0.883毫莫耳)與二異丙基 胺(160微升,ι·ΐ5毫莫耳)、苯并三唑—丨-基-氧基三吡咯啉啶 基鳞六氟磷酸鹽(pyBop)(598毫克,ι·15毫莫耳)及含二異丙 基乙基胺(230微升,1.32毫莫耳)之丨,2_二氯乙烷(4.4毫升)合 併使所得混合物授拌隔夜,真空濃縮至約反應體積之三 刀(且直接加於層析之矽膠管柱(50%己烷/乙酸乙酯) k存白色固態產物_ (219毫克,52%產率)。lrms ([Μ,,: 480 2。 —园一4-Γ4-甲备 公甘、w , ~己酸 Ν,Ν-二甲某 _
在氮氣中 〇C下知含300愛克(U5毫莫耳)2-[4-(4-甲氧基 -55- 200408637 笨基)咢坐2-基]_n,n_二甲基·乙醯胺之*毫升四氫呋喃撥 拌溶液中添加U5毫升丨.0 Μ含雙(三甲基矽烷基.)隨胺鋰之 四氫咬喃溶液,且使所得溶液揽拌30分鐘。於該溶液中添 O.IjU升(1.15笔莫耳)^碘丁烷,使反應混合物升溫至室 酿,且攪拌隔攸。冷卻至〇它後,加水且使混合物升溫至室 溫。混合物以乙酸乙酯萃取,合併之有機層以硫酸鈉脫水 且真空/辰、纟倍。所得物質以使用2%丙酮/二氯甲烷至丙酮/ 二氯甲烷作為梯度溶離液之管柱層析純化,獲得所需之固 態標題化合物(212毫克,58%產率)。LRMS ([m+h] + ): 317.5 〇 {2-「4-(3二基胺基·丙烯醯基)·茉氮某卜乙某丨_眩某 酸芊酯希:
將[2-(4-乙醢基-苯氧基)_乙基]-胺基甲酸芊酯(28·3克,9〇 3 Φ莫耳)及Ν,Ν-二甲基甲醯胺二乙基乙縮醛(62毫升,361毫 莫耳)於圓底瓶中合併,且加熱至70。(:約28小時。接著使反 應冷卻至室溫,靜置隔夜,接著將25毫升己烷添加於不均 質反應混合物中。所得漿料經過濾,且真空乾燥固體,獲 得30.11克(81.7毫莫耳,90%產率)之深黃色粉末g-4a)。LRMS ([M+H] + ) : 369.3 〇 中間_物丨2呌4-ΠΗ-吡唑-3-基苯氮某1-乙基丨-胺基甲酸芩酯 (I-4b)之製備: -56- 200408637
Cb2HN
L π w 一丨公w少 .v 哪签广+乳丞」· 乙基卜胺基甲酸苄酯Idi(12.85克,34·87毫莫耳)懸浮予乙醇 (70見升)中’且經注射筒滴加聯氨水合物毫升,6w 毛莫耳)。反應瓶裝至回流冷凝氣,加熱至8〇。〇約18小時。 接著使反應冷卻至室溫,將所得固體懸浮在最小量乙醇 中’且真玄過遽。固體於真空中乾燥’獲得無色固體丨屬 (6.55克),濃縮濾液且再懸浮於乙醇中’獲得第二群固體丨·^ (2.27克,總產率為75%)。1^!^8([1^+;«] + ):338.3·。
基羰某胺基-乙氣基_[笨某μ吡唑小 基}乙酸乙i旨(I-4c)>製備·· CbzHN
基卜胺基甲酸芊酯(8 39克,24 87毫莫耳)及乙醇(80毫 升)。於約5分鐘内經添加漏斗滴加乙氧化鈉毫升之21 重量%乙醇溶液,74·6毫莫耳),接著滴加溴乙酸乙酯(5·51 毫升’ 49·73*莫耳)。所得混合物攪拌約15小時,接著藉由 添加濃HC1終止反應至中性ρΗ。真空移除揮發物,且添加5〇〇 毫升二乙醚,形成漿料。真空過濾移除固體,獲得1〇6克棕 色固體,且將其丢棄。接著將乙醚濾液濃縮至油狀(81克), -57- 200408637 以官柱層析(40%己坑/乙酸乙酯)純化,獲得3,〇6克所需之標 題化合物(7.22毫莫耳,29%產率)。LRMS ([Μ+ΗΓ): 424.3。 ^^^{3-「4-(2:_1基龙^^基胺某-乙氧某笨基卜吡唑小 基丨-乙醢Π-4οΠ製備:
於圓底瓶中’將{3-[4-(2-苄基氧基羰基胺基-乙氧基)_苯 基l·吡唑-1-基卜乙酸乙酯仏(119克,2.81毫莫耳)溶於四氫 呋喃(9.0¾升)中。依序添加甲醇(9毫升)及丨N U〇H㈧毫
接著以水及二氯甲烷稀釋。水相以二氣甲烷萃取,且合併 t有機物以硫酸鋼脫水,經過濾且真空濃縮。將所得粗物 質(M7克)分散在醚中,且經傾析獲得936毫克(84%產率)之 所需產物(I-4d)。LRMS ([M+H]+) : 396 3。 土^物{2-LizU:環^ 基 _1H-吡唑 ^JL·乙基}-胺基甲酸芊酯
-乙氧基>苯 及二異丙基 -58- 200408637 乙基胺(322微升1.85毫莫耳)溶於二 EDC-HCI (1 一氣甲烷(6毫升)中,且將
羥基苯并三 (122微升, 以乙酸乙醋及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。水相以乙酸乙酷 萃取,合併之有機層以硫酸鎂脫水,經過濾且真空濃縮。 粗物質以管柱層析(1.5%甲醇/二氯甲烷)純化,獲得29〇毫克 (102%產率)所需之產物(i_4e)。lrms ([M+H] + ) : 463.4。 土間物2]3-「4-CM安基-乙氧基V茉某〗-吡崦小某-環戍甚. 乙一醯胺(Ι-4ΓΙ之掣備: Η
l-4f 於充氮氣之圓底瓶中,將{2-[4-(l-環戊基胺基甲醯基甲基 -ΙΗ-说唾-3-基)-苯氧基μ乙基}胺基曱酸-酯(285毫克, 0.616毫莫耳)溶於甲醇(6.1毫升)中。該溶液中添加10% Pd/C (1〇〇愛克’ 30重量%)及甲酸(2.46毫升,95毫莫耳),且使反 應攪拌隔夜。接著使反應混合物經矽藻土墊過濾,且濃縮 漉液。接著將所得物質溶於水中,以5 N NaOH將pH調整為 12 ’且以乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層以硫酸鋼脫水, 經過濾、且真空濃縮。所得產物173毫克,85%產率)直接 用於下一反應中。LRMS ([M+H] + ) : 329.4。 H择胺基甲氫某-笨某丙烯-1-酮(I-5a) -59- 200408637
將對-甲氧基苯乙嗣(4·50克,30.0毫莫耳)及以冰二甲基曱 酉监月文二乙基乙縮醛(25.7¾升,150毫莫耳)合併於圓底瓶中, 且加熱至130°C約18小時。接著使反應冷卻至室溫,且真空 濃縮。反應混合物中添加二乙醚(30毫升),且以真空過濾收 集所得固體(2.59克)。接著濃縮濾液至乾,且再懸浮於2乙 醚中,獲得第二群固體,其以過濾收集(1.38克)。合併之固 月旦(3.97克’ 65%產率)可直接用於下一步驟中。 土甲乳基-苯基羞_;[•基μ乙酸乙酯制
p 4 w %册7 7以啊驭鎂脫水,經過 將聯胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(191克,12·3毫莫耳)及3、二甲基 胺基-1_(心甲氧基苯基)-丙I埽小酮|^(2·53克,m毫莫耳 溶於乙醇(40毫升)中。該溶液中添加碳酸鉀〇7〇克,η」毫 莫耳),且使所得混合物加熱至8〇它約16小時。接著使反應 々4卩土至溫且真空濃縮。將粗糊料懸浮在水(50毫升)中,且 乙酿萃取,合併之有機萃 物質接著以管柱層析(己烷至35%乙酸乙醋 水’經過濾且真空濃綺。 乙酸乙酯/己统)純化,声 -60- 200408637 得 2·61 克(81%產率)之所需產物 g-5b)〇 LRiMS ([M+H] + ): ?6l 中間物[5:i.4-[氧基-茉某)_毗唑-丨-基〗-乙酸
將[5-(4-甲氧基-苯基)_吡唑基]-乙酸乙酯j,5b (2.50克, 9.60毫莫耳)溶於四氫呋喃(30毫升)及甲醇(3〇毫升)中。該混 合物中添加Li〇H (902毫克,38.4毫莫耳)及水(3〇毫升)。使混 合物攪拌約15分鐘’接著分配在乙酸乙酯及水中。將_調 整至3’水相以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以硫酸鈉 脫水,經過濾且真空濃縮,獲得無色固態標題化合物(I-5c) (2.08克,93%產率)。1^?^(|^+11] + ):233.3。 中 1物2 - 丄1-甲氧基-菜某V吡唑—-1 -基1 士吡咯_旱_ , 酮(I-5d)之製備
於圓底瓶中,使[5-(4-甲氧基-苯基)-吡唑小基]乙酸1^溶 於二氣甲烷(9.5毫升)中。該溶液中依序添加edc#hc1 (817 毫克’ 4.26毫莫耳)、二異丙基乙胺(1.48毫升,8 52毫莫耳)、 羥基苯并三唑水合物(576毫克,4.26毫莫耳)及吡咯啉啶(475 微升,5_68毫莫耳)。使反應攪拌約2天,接著以二氣甲烷稀 釋,且以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應。水性以二氣曱燒 -61 - 200408637
(I-5e)之製備:
於圓底瓶中,使2-[5_(4-甲氧基-苯基卜吡唑小基]小峨咯啉 口定-1 -基-乙酮I-5d (440毫克, 中與D,L-蛋胺酸(345毫克, 物加熱至70°C約22小時。; ’ 1.54¾莫耳)在甲燒續酸(6·2毫升) 2.31毫莫耳)合併,且使所得混合 接著使反應冷卻至室溫,再緩慢 添加於攪拌之飽和碳酸鈉水溶液及乙酸乙酯中。將pH調整 為9,且使相分離。水相以乙酸乙酯萃取,合併之有機層以
經過濾且真空濃縮。所得粗 物質以管柱層析(二氯甲烷至3。/。甲醇/二氯甲烷)純化,獲得 280¾克(1.03¾莫耳,67%產率)之無色固態所需產物。 LRMS ([M+H”): 272.2。 土_„間物(2]4二[2 乂ϋ代冬啦备j木啶—I·某-乙基)·2Η_?比唑_3_ 基]-苯氧基卜乙i -胺基甲酸旨(〗·5η之製備:
-62. 200408637 於圓底瓶中,將2-[H4-羥基-苯基χ吐+基吡咯啉淀 -1-基-乙酮(273¾克,1.〇〇毫莫耳)溶於二甲基亞颯(2毫升) 中,且一次添加碳酸鉀(粉末,415毫克,3〇〇毫莫耳)。接著 於混合物中添加甲烷磺酸孓芊基氧基羰基胺基_乙酯(547毫 克,2.00毫莫耳),且使所得不均質溶液加熱至川^約“小 時。反應藉由薄層層析判斷完全,接著冷卻至室溫,且倒 入20¾升水中。水層以二氯甲烷萃取三次,合併之有機層 以食鹽水洗滌,以硫酸鎂脫水,經過濾且真空濃縮,獲得 深黃巴油狀物。琢粗物質以管柱層析(2%甲醇/二氣甲烷)純 化,獲得所而產物(39〇毫克,87%產率)。LRMS ([M+H] + ) : 449.4 〇 中間物2-{5:ϋ二(2-苯基^查小基卜吡咯啉啶 -1-某-乙酮(I-5g)之製^ :
基)-2H-吡唑〇-基]-苯氧基卜乙基_胺基甲酸芊酯四(390毫 克,0.870毫莫耳)溶於甲醇(8·7〇毫升)中。於該溶液中添加 10%?(1/〇(150笔克’3〇重量%)及甲酸(3,48毫升,133毫莫 耳)’且i反應擾拌隔夜。接著使反應〉、昆合物經石夕薄土塾過 濾,且;辰鈿濾液。接著將所得物質溶於水中,且以5 N Na0H 將pH調整為12,且以乙酸乙酯萃取水相。合併之有機物以 -63 - 200408637 l ix鈉脫水,經過濾且真空濃縮。所得產物(225毫克, 7一/C>產率)直接用於下一反應中。LRMS ([Μ+Η] + ) : 315.4。 實例1說明本發明化合物(其中Ar為吡啶基)之製備。 實例1 軺篡_ λ某胺基卜乙i 4 林啶小某-乙g同m-1A)之製備:
於圓底瓶中’將(R)-2-氯-5-環氧乙烷基-吡啶(123毫克,0.79 笔莫耳)及2-{4-[4-(2-胺基-乙氧基 >苯基卜,号唑基卜;μ吡咯 啉哫小基-乙酮1:^ (370毫克,1· 18毫莫耳)溶於20毫升乙醇 中’且使混合物加熱至8(TC約16小時。接著真空濃縮溶液 成為油狀物’接著使粗物質以管柱層析(二氯甲烷至1〇%甲 酉予/二氯甲技)純化,獲得200毫克(54%產率)白色物固態標題 產物。LRMS ([M+H] + ) : 471.3。4 NMR : (400 MHz,CD3〇D): δ 1.91 (m,2H),1.99 (m,2H),2.85 (m, 2H),3.G3 (m, 2H),3.45 (m, 2H),3.61 (m,2H),3·95 (s,2H),4.10 (m,2H),4.84 (m,1H),6.97 (d,2H,J = 8.8 Hz),7·42 (d,1H,J = 8.0 Hz),7.64 (d,2H,J = 8.4 Hz), 7.83 (dd,1H,J = 2.8, 8.4 Hz),8.10 (s,1H),8.37 (d,1H,J = 2.8 Hz)。 啶-3-某-λ其胺基乙氣某l-茇 -64- 200408637 基丄基)二1-口比喔^林啶小某g同·
於充氮氣圓底瓶中,將(11)-2-[4-(4_{2_[2-(6-氯·吡啶_3_ 基羥基-乙基胺基]、乙氧基卜苯基卜吟唑-2-基吡咯啉 口疋小基-乙酮UA (200毫克,〇·42毫莫耳)溶於甲醇〇5毫升) 中。接著依序添加10% Pd/C (160毫克,80重量%)及甲酸銨 021¾克,5.1*莫耳)。使反應混合物攪拌隔夜,接著經矽 土塾過濾,且以乙酸乙酯洗滌遽餅。濃縮渡液成白色固 體,置於乙酸乙酯飽和碳酸鈉水溶液中,且萃取。有機萃 取液以食鹽水洗滌,以硫酸鎂脫水,經過濾且真空濃縮, 獍得粗固體。將該物質懸浮於二乙醚中,且以真空過濾分 離,獲得結經固體11丄旦(110毫克,59%產率)。接著經該物 質轉化成相對應之鹽酸鹽。HC1鹽之分析數據:LRMS ([M+H] + ) ·· 437.4. iH NMR : (400 MHz,CD3〇D) : δ 1.91 (m,2H), 2.02 (m,2H),3.37-3.29 (m,2H),3.45 (m,2H),3.54-3.63 (m,5H), 3.97 (s,2H),4.37 (t,2H,J = 4.8 Hz),5.38 (dd,1H,J= 3.2,1〇·4 Hz),7.07 (dd,2H,J = 2·8, 9·6 Hz),7.69 (dd,2H,J = 1.8, 6.4 Hz), 8.14 (m,2H),8.75 (m,1H),8.86 (d,1H,J = 6.0 Hz),8.99 (m, 1H)。 iiilri4-{2-「2(RV羥基-2-(6-甲某-赴在-3-基V乙某肱其卜乙氫 -65- 200408637
OH
1-1C 於圓底瓶中,將(R)-2-甲基-5-環氧乙烷基^比咬(4 4克, 0.015莫耳)及2-{4-[4-(2-胺基-乙氧基)-苯基]•口号4 J Ύ 主、2、基}-N,N-
二甲基-乙醯胺(2_3克,0·017莫耳)溶於16毫升乙醇中,且使 混合物加熱至60°C約16小時。約1小時後開始形成沉殿物。 接著使反應混合物冷部至室溫,且以乙酸乙g旨稀釋。使所 得混合物攪拌1小時,接著過濾移除固體,且以乙酸乙醋洗 ’條。接著將固體再懸浮於乙酸乙醋中,且加熱至〇c,多兹 仔/乂只巴落液。接著使該落液緩慢冷卻,且使所得固體分 離 獲传1 ·9兄(29%)淡粉紅色固體標題產物。LRMS ([M+H] + ): 425.0〇 lHNMR: (400 MHz, CD30D): δ 8.42 (d, J=2.49, iH),8.12 (s,1H),7.76 (dd,1H),7·67 (dt,2H),7·29 (d,J=8.3, 1H), 6.99 (dt,2H),4·87 (t,J=6.23, 1H),4.16 (m,2H),4.03 (s,2H),3.16 (s,3H),3.12 (m,2H),2.98 (s,3H),2.93 (d,J=6.64, 2H),2.52 (s, 3H) 〇 下表I列出使用上述製備化合物ha、HB及1-1C之一般程 序,以適當之起始物質製備之化合物。 •66· 200408637 表i 實例 編號 化合物名稱 LRMS [M+H] + 1-1D 2-(4-{ 4-[2-(2(R)-喪基-2-ρ比口足-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-冬基} -σ号嗤-2 -基)-1 -嗎淋-4 _ 基-乙酮鹽酸鹽 471.3 1-1E 2-(4-{ 4-[2-(2(R)-楚基-2-17比淀-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基}-哼唑-2-基)-Ν,Ν-二甲 基-乙醯胺鹽酸鹽 437.4 1-1F Ν-環戊基-2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-说啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-本基}p号吐-2 -基)~ 乙醯胺鹽酸鹽 425.0 1-1G 2-(4-{ 4-[2-(2(R)-無基-2-叶匕口定-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-+基} -g号1^坐-2 -基)-1-p瓜呢-1 _ 基-乙酮鹽酸鹽 453.3 1-1H N,N-二乙基-2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-吡啶 -3-基-乙基胺基)-乙氧基]-笨基}-。号0坐-2-基)-乙醯胺鹽酸鹽 411.2 1-11 2-[4-(4-{2-[2-(6-氯-p比啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧^基}-冬基)-。号0坐-2 -基]-1· 嗎^林-4 -基-乙酉同 451.4 1-1J 2-[4-(4-{2-[2-(6-氯 ^比啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基l·乙氧基}-苯基)-呤唑-2-基]-N,N-二乙基-乙驗胺 451.4 1-1K 2-[4-(4-{2-[2-(6-氯比口足-3-基)-2(R)-^ 基_ 乙基胺基]-乙氧基}-本基)-。号峻-2 -基]-1-成淀-1 -基-乙酬 439.4 1-1L 2-[4-(4-{2-[2-(6-氯-外1:啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-哼唑-2-基]-N-環戊基-乙醯胺 487.3 1-1M 2-(4-{4-[2-(2(R)-J^ 基-2-p比口足-3-基'乙基胺 基乙氧基]-苯基卜噚唑-2-基)-N-甲基-乙 醯胺鹽酸鹽 473.4 -67 - 200408637 實例 編號 化合物名稱 LRMS [Μ+ΗΓ 1>1N N-乙基-2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-口比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-苯基P号唑-2-基)-N-甲 基-乙醯胺鹽酸鹽 485.4 1-10 2-[4-(4-{2-[2-(6-氯-P比啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-嘮唑-2-基]-N-甲基-乙驢胺 485.3 1-1P 2-[4-(4-{2-[2-(6-氣-口比啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-噚唑-2-基]-N-乙基-N-甲基-乙醯胺 397.4 1-1Q 1-吖丁啶-1-基-2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-口比 呢-3 -基-乙基胺基)-乙氧基]-冬基}p号峻-2 _ 基)-乙酮鹽酸鹽 425.4 1-1R N-乙基-2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-苯基号吐-2 -基)-N-異丙基-乙醯胺鹽酸鹽 431.4 1-1S 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-口比啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基卜哼唑-2-基)-N-異丙基 -N-甲基-乙醯胺鹽酸鹽 459.2 1-1T 2-[4-(4-{2-[2-(6-氯-说啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-嘮唑-2-基]-N-乙基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-乙醯胺 423.4 HU 2-[4-(4-{2-[2-(6-氣 ^比啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-吟唑-2-基]-N,N-二異丙基-乙醯胺 453.5 1-1V N-乙基-2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-咐啶-3-基-乙基胺基)-乙乳基]豕基}σ号嗤-2·» 基)-Ν-(2,2,2-二鼠-乙基)-乙酉盈胺鹽§'义鹽 439.4 1-1W 2-(4-{ 4-[2-(2(R)-經基-2-ρ比口足-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基} j咢唑-2-基)-Ν,Ν-二異 丙基-乙醯胺鹽酸鹽 527.4 200408637 實例 編號 化合物名稱 LRMS [M+H] + 1-1X 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-口比啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基} j号唑-2-基)甲基 -N-(2,2,2-三氟-乙基)-乙醯胺鹽酸鹽 501.5 1-1Y 2-[4-(4-{2-〇(6-氣-说啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基}-苯基)-崎唑-2-基]-N,N-二異丙基-丙醯胺 493.2 1-1Z 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-本基-基)-N,N-二異 丙基-丙醯胺 467.5 1-2A 2-[4-(4-{2-[2,(6-鼠-ρ比口足-3-基)-2(R)-^ 基_ 乙基胺基]-乙氧基}"苯基)-cr号唆-2 -基]-N-甲基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-乙醯胺 479.3 1-2B 2-[4-(4-{2-[2-(6-氯-说啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]•"乙氧基}-豕基)-。号吐-2 -基]-N· 乙基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-丙醯胺 515.4 1-2C N-乙基-2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲氧基-叶匕淀-3 -基)-乙基胺基]-乙氧基}-本基)-々 唑-2•基]-N-(2,2,2-三氟-乙基)-乙醯胺鹽酸 鹽 481.5 1-2D N-乙基-2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-p比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-苯基}-吟唑-2-基)-N-(2,2,2-二氣-乙基)-丙醒胺 513.3 1-2E N-乙基-2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-p比啶-3-基 乙基胺基)-乙氧基]-本基丨^号唆-二-基)-N-(2,2,2-三氟-乙基)-丙醯胺鹽酸鹽 541.3 1-2F N-乙基-2_(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-苯基卜吟唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟-乙基)-丙醯胺鹽酸鹽 523.3 1-2G N-乙基-2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基比啶-3-基-乙基胺基)-乙乳基]-苯基号吨-2-基)-N-(2,2,2-三氟-乙基)-乙醯胺甲苯磺酸 鹽 507.3 -69- 200408637 實例 編號 化合物名稱 LRMS [M+H” 1-2H 2-[4-(4-{2-[2-(6-鼠-p比淀-3-基)-2(R)-^ 基-乙基胺基]-乙氧基}-苯基)-哼唑-2-基]-N,N-二甲基-丁醯胺鹽酸鹽 507.3 1-21 2-[4-(4-{2-[2-(6-鼠-p比口定-3-基)-2(R)-j^ 基_ 乙基胺基]-乙氧基}-本基)-4 ϋ坐-2 -基]-戊 酸二甲基醯胺鹽酸鹽 507.3 1-2J 2-[4-(4-{2-[2-(6-氣-说啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基}-冬基)-α号哇-2 -基]-己 酸二甲基醯胺鹽酸鹽 493.2 1-2K 2-[4-(4-{2-[2-(6-氯-口比啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基本基)-??号。坐-2-基]-4-甲基-戊酸二甲基醯胺鹽酸鹽 473.1 1-2L 2-[4-(4-{2-[2-(6-氣-p比淀-3-基)-2(R)-J^i 基· 乙基胺基]-乙氧基未基)-崎0坐 基]-N,N-二甲基-丙醯胺鹽酸鹽 487.1 1-2M 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-本基} -p号嗤-2 -基)-N,N-二甲 基〜丁醯胺鹽酸鹽 501.2 1-2N 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-说啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基卜噚唑-2-基)-戊酸二甲 基醯胺鹽酸鹽 501.2 1-20 2-(4-{ 4-[2-(2(R)-罗空基-2-口比口足-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-幕基} -0号嗤-2 -基)-己i父二甲 基醯胺鹽酸鹽 549.2 1-2P 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-口比啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-木基} - ^亏σ坐-2 -基)-4-甲基-戊 酸二甲基醯胺鹽酸鹽 439.2 1-2Q 2-(4-{4-[2-(2(R)-J^ 基-2-p比淀-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基}·^号吐-2 -基)-N,N-二甲 基-丙醯胺鹽酸鹽 453.2 -70- 200408637 實例 編號 化合物名稱 LRMS [Μ+Η] + 1-2R 2-[4-(4-{2-[2-(6-鼠比淀-3-基基-乙基胺基]-乙氧基}'琴基)*· ρ号。坐-2 ·* 基]-Ν,Ν-二甲基-異丁基醯胺 467.3 1-2S 2-(4-{ 4-[2_(2(R) -蠢基-2-ρ比咬-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基卜吟唑-2-基)-Ν,Ν-二甲 基-異丁基醯胺鹽酸鹽 467.2 1-2T 2-[4-(4-{2-[2-(6-氯-说啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧^基}-私基)-今。圭-2 -基]-N-乙基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-異丁醯胺 425.2 1-2U N-乙基-2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-口比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧*基]-本基号咬-2-基)-Ν-(2,2,2-三氟-乙基)-異丁醯胺鹽酸鹽 473.1 1-2V 2-(4-{4-[2-(2(R)-技基-2-ρ比口定-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基卜呤唑-2-基)-Ν,Ν-二甲 基-丁 S區胺 439.2 1-2W 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-口比啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基}-呤唑-2-基)-戊酸二甲 基醯胺 555.2 1-2X 2-(4-{ 4-[2-(2(R)-每基-2-p比口足-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基卜哼唑-2-基)-己酸二甲 基醯胺 521.3 1-2Y 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基-基)-4-甲基-戊 酸二甲基醯胺 439.2 1-2Z 2-(4-{4-[2-(2(R)-备基-2-叶匕呢-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基}-哼唑-2-基)-N,N-二甲 基丙醯胺 453.2 1-3A 2-(4-{4-[2-(2(R)-經基-2-口比淀-3-基-乙基胺 基)-乙氧基l·苯基}-哼唑-2-基)-N,N-二甲 基-丁醯胺鹽酸鹽 467.3 200408637 實例 編號 化合物名稱 LRMS [M+H] + 1-3B 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基}-哼唑-2-基)-戊酸二甲 基醯胺鹽酸鹽 467.2 1-3C 2-(4-{4-[2-(2(R)-蠢^ 基-2-ρ比淀-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基卜噚唑-2-基)-己酸二甲 基醯胺鹽酸鹽 '425.2 1-3D 2-(4-{4-[2-(2(^^)-罗空基-2-叶匕淀-3-基-乙基胺 基)-乙氧1基]-本基} - p号唆-2 -基)-4-甲基-戊 酸二甲基醯胺鹽酸鹽 439.2 1-3E 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基卜噚唑-2-基)-N,N-二甲 基-丙醯胺鹽酸鹽 453.2 1-3F 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(5-甲基啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-吟唑-2-基]-N,N-二甲基-丙醯胺鹽酸鹽 467.2 1-3G 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基-叶1:啶-3-基)-乙基胺基卜乙氧基}-本基号咬 基]-Ν,Ν-二甲基-丙醯胺鹽酸鹽 467.2 1-3H 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基 -2-(6-甲基比啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-哼唑-2-基]-N,N-二甲基-丁醯胺鹽酸鹽 425.1 1-31 2,[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(5-甲基-叶匕啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基}-冬基)-4吐-2 _ 基卜N,N-二甲基-丁醯胺鹽酸鹽 439.0 1-3J 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(5•甲基-吡啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-噚唑-2-基]-N,N-二甲基-異丁醯胺鹽酸鹽 439.0 1-3K 2-[4-(4_{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-哼唑-2-基]-N,N-二甲基-異丁醯胺鹽酸鹽 -72- 200408637 實例 編號 化合物名稱 LRMS [M+H] + 1-3L N-乙基-2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-p比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-苯基}-哼唑-2-基)-N-(2,2,2-二氣-乙基)-乙臨胺 453.0 1-3M 2,2-二氟-2-[4-(4-{2-[2(R)-經基-2-(6-甲基-口比p足-3 -基)-乙基胺基]-乙氧基}- +基)-口号 唑-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺 453.3 1-3N 2-[4-(4-{2-[2(1^)-經基-2-(6-甲基-^7比呢-3-基)-乙基胺基]-乙氧基}-冬基 基]-N,N-二甲基-丙醯胺 453.3 1-30 2-[4-(4-{2-[2(1^)-經基-2-(6-甲基-口比口足-3-基)-乙基胺基]-乙氧基}-苯基)-崎^坐-2-基]-N,N-二甲基-丁醯胺 493.2 1-3P 2-(4-{4-[2-(2(R)-經基-2-ρ比淀-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-私基} -σ号嗤-2 -基)-N,N-二甲 基-乙醒胺 461.4 1-3Q 2-[4-(4_{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-吟唑-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺鹽酸鹽 .439.3 1-3R 2-[4-(4-{2-[2(R)-J% 基-2-(6-甲基比口足-3_ 基)-乙基胺基]-乙氧基}-私基号。坐-2_ 基]-Ν,Ν-二甲基-乙醯胺甲苯磺酸鹽 453.3 1-3S 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基}-本基)-7号。坐-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺甲磺酸鹽 411.2 1-3T 2-[4-(4_{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基-口比啶-3-基)-乙基胺基]"•乙乳基}-笨基)-17号哇-2-基]-N-甲基-乙醯胺 425.0 實例2說明本發明化合物(其中Ar·為苯基)之製備。 實例2 ]^-{5-「2_(2_{4_「2-(2_口「丁淀-1 _基-2-乳代-乙基)_崎唆-4 -基 1 -冬 -73 - 200408637 基}-乙基胺基)二乙其1 ?备一甘、 -塞基卜甲烷碏si胺
鹽酸鹽(2-1A)之製備: 於圓底瓶中,將(R)-N.(2|5•環氧^基·苯基)_甲燒橫 酿胺(贼克,0.073毫莫耳)及2_{4例2•胺基_乙氧基)_苯基]_ 可吐-2-基}-1-< 丁呢-1-基-乙酮(33毫克,〇11毫莫耳)溶於〇·7 毫升乙醇中,且使混合物加熱至8〇t 12小時。接著真空濃 縮溶液成油狀物,且粗物質以管柱層析(2%甲醇/二氯甲烷 至7°/。甲Sf /—氯甲烷)純化,獲得16毫克(4〇%產率)白色固態 偶合產物。將該物質溶於二氯甲烷及乙酸乙酯(丨:丨)中,且 於落液中添加0.06毫升含1 N HC1之醚,獲得HC1鹽。將該溶 液濃縮’獲得黃色固態標題化合物。LRMS ([M+H] + ) : 349.1。 4 NMR ·· (400 MHz,CD3〇D) ·· δ 2.33 (m,2H),2.98 (s,3H),3.19 (m,1Η),3.28 (s,2Η),3·33 (m,1Η),3·54 (m,2Η),4·04 (m,2Η), 4·33 (m,4H),5.02 (m,1H),7.05 (d,2H,J = 8.8 Hz),7.31 (m,1H), 7.50 (d, 1H? J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 1H? J = 1.6 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz),8.13 (s,1H)。 下表II列出使用上述製備化合物2-1A之一般程序,以適當 之起始物質製備之具有下列一般結構之化合物。 -74- 200408637 表II 實例 編號 化合物名稱 LRMS [M+H] + 2-1A N-{5-[2-(2-{4-[2-(2-吖丁啶-1-基-2-氧代-乙 基)·哼唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺基)-l(R)-羥 基-乙基]-2 -鼠-木基}-甲燒績S區胺鹽§文鹽 549.1 2-1B 2-[4-(4-{2-[2-(3-氣-苯基)-2(R)-羥基-乙基胺 基]-乙氧基卜苯基)-哼唑-2-基]-N-異丙基-N-甲基-乙醯胺 472.4 2-1C 2-[4-(4-{2-[2-(3 -氣-木基)-2(R)-技基-乙基胺 基]-乙氧基卜苯基)-噚唑-2-基]-N-乙基-N-異 丙基-乙驢胺 486.2 2-1D 2-[4-(4-{2-[2-(3 -氯-苯基)_2(R)-J^ 基-乙基胺 基]-乙氧基卜苯基)-哼唑-2-基]-N,N-二乙基-乙醯胺 472.0 2-1E 2-[4-(4-{2-[2-(4-氯-3-甲烷磺醯基胺基-苯 基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-吟 峻-2 -基]乙基-N-異丙基-乙醒胺 581.5 2ΑΈ 2-[4-(4-{2-[2-(4-氣-3-甲烷磺醯基胺基-苯 基)-2(R)-/至基-乙基胺基]-乙乳基}-本基)-崎 唑-2-基]-N-異丙基-N-甲基-乙醯胺鹽酸鹽 565.5 2AG 2-[4-(4-{2-[2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙基胺 基l·乙氧基卜苯基)-呤唑-2-基]-N-乙基 -N-(2,2,2-三氟-乙基)-乙醯胺鹽酸鹽 526.4 2-1H 2-[4-(4-{2-[2-(3 -鼠-冬基)-2(R) -沒基-乙基胺 基]-乙氧基卜苯基)-噚唑-2-基]-N,N-二異丙 基-乙醯胺鹽酸鹽 500.4 2-11 2-[4-(4-{2-[2-(4-苄基氧基-3-二(甲烷磺醯基) 胺基-苯基)-2(R)-義基-乙基胺基]-乙氧基}-琴基)号吐-基]-N,N-二乙基-乙臨胺 715.7 200408637 實例 編號 化合物名稱 LRMS [M+H] + 2-1J 2-[4-(4-{2-[2-(4-卞基乳基-3 -甲坑續驢基胺 基-笨基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基}-苯 基)-哼唑-2-基]-N,N-二乙基-乙醯胺 637.6 2-1K 1^,1^-二乙基-2-[4-(4-{2-[2(1^)-經基-2-(4-罗空基 -3 -甲坑續基胺基-苯基)-乙基胺基]-乙氧 基卜苯基)-噚唑-2-基]-乙醯胺鹽酸鹽 547.5 2-1L 2-[4-(4-{2-[2-(3 -鼠-本基)-2(R)-喪基-乙基胺 基]-乙氧基卜苯基)-嘮唑-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺 444.2 2-1M N-乙基-2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(3-甲烷磺醯 基胺基-苯基)-乙基胺基]-乙氧基}-苯基)-哼 峻-2 -基]-N-異丙基-乙酿胺 545.6 2-1N N-乙基-2-[4-(4-{ 2-[2(R)-岁空基-2-(4-基-3-甲 燒續S區基胺基-苯基)-乙基胺基]-乙氧基}_ +基)-亏哇-2 -基]-N-異丙基-乙驗胺鹽§父鹽 561.2 2-10 . 2-[4-(4-{2-[2-(3 -鼠-豕基)-2(R)-技基-乙基胺 基]-乙氧基}-本基)-^亏。坐-2-基]-N-甲基 -N-(2,2,2-三氟-乙基)-乙醯胺鹽酸鹽 512.2 2-1P 2-[4-(4-{2-[2-(4-芊基氧基-3-二(甲烷磺醯基) 胺基-苯基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基卜 苯基)^号唑-2-基]-N-乙基-N-異丙基-乙醯胺 729.3 2-1Q 2-[4-(4-{2-[2-(4-苄基氧基-3-甲烷磺醯基胺 基-苯基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙氧基卜苯 基)-σ坐-2 -基]-N-乙基-N-異丙基-乙酿胺 651.3 2-1R 2-[4-(4-{2-[2(R)_羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基胺基]"•乙氧基私基-2 -基]-4-甲 基-戊酸二甲基醯胺鹽酸鹽 534.3 實例3說明本發明化合物(其中HET為吡唑)之製備。 實例3 中間物氯-批啶-3-某羥某-乙基胺基1- •76- 200408637 乙氣基丨-笨基V吡唑-1-基1-吡咯啉啶-1-基-乙酮Π-1A)之製 備 :
3-1Α 於圓底瓶中,將(R)-2-氯-5-環氧乙烷—比啶(23毫克,0.15 毫莫耳)及2-{4-[1-(2-胺基-乙氧基)-苯基]-吡唑-卜基吡咯 啉啶-1-基-乙酮Mf (71毫克,0.23毫莫耳)溶於1.5毫升乙醇 中,且使混合物加熱至80°C約16小時。真空濃縮溶液成油 狀,且粗物質以管柱層析(二氯甲烷至11%甲醇/二氣甲烷) 純化,獲得45毫克(63%產率)白色固態標題產物。LRMS [M+H] + ) : 470.0。W NMR ·· (400 MHz,CD3〇D) : δ 1.91 (m,2H), 2·03 (m,2H),2.88 (m,2H),3.05 (m,2H),3.46 (t,2H,J = 6·8 Hz), 3.59 (t,2H,J = 6.7 Hz),4.12 (m,2H),4.86 (m,1H),5.04 (s,2H), 6.59 (d,1H,J = 4·5 Hz),6.96 (d,2H,J = 8.0 Hz),7·43 (d,1H,J = 8.4 Hz),7.62 (d,1H,J = 2.8 Hz),7.69 (d,2H,J = 8.0 Hz),7.85 (dd, 1H,J = 2.5, 8.3 Hz),8.35 (d,1H,J = 2.2 Hz)。 下表III中列出使用上述製備化合物3-1A之一般程序,以 適當之起始物質製備之化合物。 -77- 200408637 表III 實例 編號 化合物名稱 LRMS [M+H] + 3-1A 2-[3-(4-{2-[2-(6-氯-口比啶-3-基)-2(R)-羥基-乙 基胺基]-乙氧基}-苯基比哇-1-基]-1-?比p各 σ林p足-1 -基-乙酉同 470.0 3-1B 2-[3-(4-{2-[2-(6-氣 ^比啶-3-基)-2(R)-羥基-乙 基胺基]-乙氧基}-苯基)-吡唑-1-基]-1-嗎啉 -4 -基-乙酉同 486.0 3-1C 2-(3-{4-[2-(2(R)-羥基-2-口比啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基卜吡唑-1-基)-1-吡咯啉啶 -1-基-乙酮鹽酸鹽 436.3 3-1D 2-(3-{4-[2-(2(R)-羥基-2-口比啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基比唑-1-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮鹽酸鹽 452.3 3-1E 2-[3-(4-{2-[2-(6 -氯比淀-3-基)-2(R)-說基-乙 基胺基卜乙氧基}-本基)-1?比嗤-1-基]-1- ♦ p定 -1 -基-乙酉同 484.2 3-1F 2-[3-(4-{2-[2-(6-氯-说啶-3-基)-2(R)-羥基-乙 基胺基]-乙氧基}*本基)-pr比嗤-卜基]壤戊 基-乙縫胺 484.2 3-1G 2-[3-(4-{2-[2-(6-氯 ^比啶-3·基)-2(R)-羥基-乙 基胺基]-乙氧基卜苯基)-吡唑-1-基]-Ν-乙基 -Ν-甲基-乙醯胺 458.2 3-1H Ν-環戊基-2-(3-{4-[2-(2(R)-羥基-2-口比啶-3-基 -乙基胺基乙氧基]-本基}-17比0坐-1-基)*乙酉盛 胺鹽酸鹽 450.4 3-11 N-乙基-2-(3-{4-[2-(2(R)-羥基-2-口比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-苯基卜说唑-1-基)-Ν-甲 基-乙醯胺鹽酸鹽 424.4 3-1J 2-[3-(4-{2-[2-(6-氯 ^比啶-3-基)-2(R)-羥基-乙 基胺基]-乙氧基卜苯基)-吡唑小基]-Ν,Ν-二 甲基-乙醯胺 444.2 3-1K 2-(3-{4-[2-(2(R)-羥基-2-^:啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-苯基}-吡唑-1-基)-N,N-二甲基-乙醯胺鹽酸鹽 410.4 •78- 200408637 生物分析 本發明化合物在本發明方法之實務中之用途可由至少一 種以下所述協定之活性獲得證明。 分析1 優於受體之選擇性 藉由測量中國倉鼠卵巢細胞中累積之環狀腺苷單磷酸鹽 (CAMP)而測定β3受體優於ρι&β2腎上腺素受體之促效活性 及選擇性。 以人類β!、β2或β3腎上腺素受體之cDNA單獨轉染之中國 倉鼠卵巢細胞於含10%胎牛血清、5〇〇毫克/毫升慶大黴素、 100 U/毫升青黴素、100毫克/毫升鏈黴素及25〇奈克/毫升氟 濟宗(fungizone)之Ham’s F12培養基(Gibco BRL,生命科學技 術公司,大島,NY)中,依據美國細胞株及稠合瘤培養基目 錄第7版,1992,第36頁,ATCC CCL 61 CHO-K1所述之程序生 長至稠合。化合物製備為在DMSO中之25 mM原料溶液(0.1% DMSO終濃度),於Ham’s F12培養基中稀釋及以ΐ〇·1()至1〇·5 μ 與10°Μ異丁基甲基黃嘌呤一起添加至該細胞中,以抑制磷 酸二酯酶活性。培養基及細胞接著在37°C培育60分鐘。培 育期結束後,吸出培養基及細胞於0.01 N HC1中溶解。cAMP 之細胞含量接著使用得自新英格蘭核中心(Burlington,ΜΑ) 藉放射免疫分析(RIA)測定。在cAMP細胞含量與卩丨、卩2或β3 腎上腺素受體促效機制之間有關聯。在1(Τ5Μ之非選擇性完 全β腎上腺素激動劑異丙腎上腺素包含作為陽性對照組。 對實例1、2及3所列之化合物(實例1-1Α至實例3-1Κ)觀察 -79- 200408637 到13 μΜ至155 μΜ範圍之EC5〇值。至於特定實例,實例3-1H 之化合物之EC5Q為88 μΜ。實例3-1Η僅選擇為說明目的且並 非意指實例3-1Η為較佳化合物。 分析2 許多G蛋白質-偶合之受體(GPCRs)展現至少兩種促效親 和性狀態。結合至GPCRs之高親和性激動劑需要聯合或偶合 該受體與該GDP-結合之雜三聚物G蛋白質複合物。通常,低 親和性激動劑結合位置表示去偶合之受體狀態。高親和性 激動劑結合位置可藉添加GTP或其類似物轉化成低親和性 位置。無激動劑時,G蛋白質對GDP展現高親和性。存在有 激動劑時,G蛋白質對GTP展現高親和性。因此,當激動劑 及GTP添加至受體/G蛋白質複合物時,GTP置換GDP並使受 體自G蛋白質去偶合。激動劑之兩種親和性狀態可在放射配 位體競爭結合分析中偵測。對許多GPCR之激動劑通常觀察 到兩位置配對且可使用市售軟體計算。高親和性位置(KiH) 相當於G蛋白質-偶合之狀態且在β3腎上腺素受體之例中與 刺激cAMP累積之功能性ED5〇充分相關。 為了鑑定可使[1251]氰基心得靜(cyanopindolol)(ICYP)對β3 腎上腺素受體之結合弱化之化合物,可使用下列放射配位 體結合分析。 放射配位體結合分析 ICYP β,腎上腺素受體競爭結合分析 [125I] ICYP之比活性為2000 Ci/毫莫耳。ICYP經歷因放射分 解之災變衰退。因此,比活性通常維持在2000 .Ci/毫莫耳, -80- 200408637 但濃度將隨時間減少。ICYP終濃度為250 pM。因此,需製 作2.5 nM (10X )料液。[125I] ICYP可得自新英格蘭核公司,波 士頓,MA。 競爭劑 在96洞格式中可於13個競爭曲線測試高達4個化合物。單 一化合物實例概述如下。 [化合物1] A 1,2 -10 B 1,2 -9.3 C 1,2 -9 D 1,2 -8.3 E 1,2 -8 F 1,2 -7.3 G 1.2 -7 Η 1,2 -6.3 A 3,4 -6 B 3,4 -5 C 3,4 -4 D 1,3 心得靜(pindolol) E 3,4 總計 次一化合物以F 3,4起始。合計及非特異結合之合計添加 至盤中。洞E 3,4及G 7,8為總cpm結合。洞D 3,4及Η 7,8對100 μΜ心得靜而言係測定非特異結合。 於各洞中依序添加:20微升緩衝劑至“所有”洞中;20微升 -81- 200408637 1 mM心得靜添加至心得靜洞中;20微升各濃度之化合物添 加至適當洞中;20微升2.5 nM ICYP添加至所有洞中;及160 微升細胞膜稀釋至15微克/160微升。 程序 1·使用96洞微滴定盤設置含GF/C濾紙之Packard 96洞單過 遽器(Packard ; Meriden,CT)。 2·在室溫搖晃培育90-120分鐘。 3.使用Packard細胞收取機(Packard ; Meriden,CT),將樣品 吸入加工頭中。使用預浸泡(0.3% PEI)濾紙。 4 ·以冷卻洗滌緩衝液洗)條4次。 5. 使盤乾燥並於各洞中添加25微升Microscint (ICN製造 商;Costa Mesa,CA) 6. 於Wallac數據盤讀取機(Wallac; Turku,Finland)上計數樣 品 ° 結合緩_衝液:50 mM Hepes/10 mM MgCl2,pH 7.4 (自 10X 料液溶液製備)及0.2% BSA (溶離份V)。 蛋白酶抑制劑(製備為100X料液溶液):100微克/毫升枯草 桿菌素;100微克/毫升苄脒;5微克/毫升抑肽酶及5微克/毫 升亮肽素。 洗滌緩衝液 I 50 nM Hepes/10 mM MgCl2,pH 7.4,冰冷卻(自 10 X料液溶液製備)。 分析3 氧消耗 如熟知本技藝者所悉知,在增加之能量消耗期間,動物 -82 - 200408637 省又消_毛立曾力口 i 〇 士卜从 ,, 一 $ κ此外’代謝燃料例如葡萄糖及脂肪 酉父氧化成C〇2及η?〇伴隨釋出敖,+ 4田上 ^ ^ _ 砰出-,此效果在本技藝普遍稱為 生為作用0據此,動物中(和本 — 、 I G σ人颌及龍物動物)中氧消耗 之指標為生熱作用之間接指# 一 、、 曰铋及本技蟄中一般使用間接 4卡計於動物如人類中以測量此氧消耗。 式⑴化合物、其立體異構物及其前藥及該化合物之醫藥 可接受性鹽、立體異構物及前藥產生生熱反應之能力可依 據下列方式使用使用史帕谷_達利(Sprague_D㈣^力老鼠(查 理士河,威名頓,MA)證明。 全部動物之氧消耗可使用開放迴路之間接卡計 (Ο™™,哥偷比亞儀器公司,〇H)測量。各實驗前氣體 感測器以氮氣及氣體混合物(0.5%二氧化碳、2〇·5%氧、79% 氮’ Abco工業供應公司,Waterf〇rd,CT)校正。雄性史帕谷· 達利老鼠(300-380克體重)置入卡計之密封室(43 χ 43 χ 1〇公 分)中且該室置入活性追蹤器中。通入室中之空氣流動設定 在1·6-1·7升/分鐘。卡計軟體基於流入該室中之空氣流速及 入口與出口之氧含量之差異計算氧消耗。該活性追蹤器具 有15個紅外光束各軸間隔一吋;當兩個連續光束破裂時記 錄移動活性(並未記錄相同光束之重複干擾)且結果以數量 圮録。基礎之氧消耗及移動活性每1 Q分鐘測量共計2又1 /2 小時至3小時。基礎期間結束時,打開該室及測試化合物 (0.01-20毫克/公斤,於水、〇·5%甲基纖維素或其他適宜載體 中製備)或相同量之載體經口灌食投予。每1〇分鐘測量氧消 耗及移動活性投藥後又測量2至6小時。使投藥後之值平均 -83- 200408637 及除以基礎氧消耗而計算氧消耗之改變百分比(投藥後值 之平均對第一小時除外)。當移動活性超過1⑻數之期間内 所得之氧消耗值自該計算中排除。因此,該值代表剩餘氧 消耗之變化%。 分析4 m過低活性 本發明化合物可依據下列程序測試血糖過低活性,且當 與其他測試化合物及標準比較時有助於決定劑量。 5至 8週齡 C57BL/6J-ob/ob小鼠(jackson實驗室,Bar港,ME) 在66 C之周圍溫度下以標準動物照顧實務每籠飼養5隻動 物。適應環境一週後,動物秤重及在任何處置前經眼部放 血收集25微升血液。血液樣品立即以含2%肝素鈉之食鹽水 於保持在冰上之試管中稀釋1:5。血液樣品離心2分鐘以移除 紅血球細胞且上清液使用臨床自動分析儀(Abb〇tt Spectrum(B) CCx ; Abbott實驗室,Abbott區,iL)分析葡萄糖濃度。動物 接著再度分組,每籠5隻動物,使得各組平均葡萄糖值類 似。小鼠接著每日以測試化合物(〇·〇 1-20毫克/公斤)投藥丄或 2 /人共5天,以例如印葛宗(englitazone)或悉葛宗 (ciglitaZone)(50毫克 /公斤 p.〇.)(US專利號 4,467,9〇2; Sohda等人 Chem· Pharm· Bull.,公,4460-4465,(1984))或以載體作為陽性 對照組。所有化合物在由0.5% w/v甲基纖維素所構成之載體 或其他適宜載體中經口灌食。第5天,動物再度秤重並放2 (經眼部路徑)如前述測量血液葡萄糖量。接著以下列程式 計算血漿葡萄糖: 王$ -84- 200408637 血隶葡萄糖(愛克/叫=樣品值><5>< 1.67=8.35 ><樣品值,其 中5為稀釋因數及丨.67為血漿血球容積調整數(假設血球容 積為40%)。 乂載把技樂之動物實質上維持血糖過高之葡萄糖量(约 克/dl),而陽性對照組動物具有降低之葡萄糖量(如13〇 笔克/dl)。測試化合物之葡萄糖降低活性以%葡萄糖公稱化 表示。例如,與陽性對照組相同之葡萄糖量表示為1〇〇%。 分析5 對β ^及h受體之體外選擇性可藉在有意識之麻醉老鼠(雄 性史帕谷-達利,300-400克體重)收集到之心跳、血壓及血漿 鉀濃度指標加以測定。& 了植入導管,纟鼠以戊巴比妥 (50 60愛克/公斤i p )麻砰及在左心動脈插入管。導管以 皮下通入,在頸背具體化,填入聚乙烯吡咯啶酮之肝素化 食鹽水溶液,藉火焰密封並拴住。實驗在手術後進行了天。 貫驗當天,導管解栓並以食鹽水沖洗。至少3〇分鐘後,藉 連接導管至壓力傳導器而測量心跳及血壓之基準值,結^ 吕己錄在Grass型號7 polygraph (Grass醫藥儀器公司, ΜΑ)上且自動脈導管獲得基礎血液樣品(〇5毫升)。獲得 值後,藉經口灌食投予測試化合物或載髀 一、 〜私 JL 在 15、3〇、45 及60分鐘測量血壓(β2活性指標)及心跳((31活性指標), 30及60分鐘獲得血液樣品之鉀測定(β )。 ^井丙腎上腺素(非 選擇性β-激動劑)可在0.001至1毫克/公斤(於食醆水中含一 注射)測試作為陽性對照組。藉火焰分光舛 ^ S’e· r,疋血槳鉀。為 -85- 200408637 了測定改變,自投藥後值之平均減去基礎值。 分析6 :?化合物具有減少腸填動之效果且因此具有助於治療 σ種同腸障礙如刺激性腸徵候群、消化性料、食管炎、 指腸炎(包含幽門螺旋桿菌所引起者)、腸潰鲁(包 4炎性腸疾病、結腸潰瘘、科隆氏疾病及直腸炎)及胃腸 潰瘍之利用性。已提出非㈣肌切肌收縮之㈣係坏 腎上腺素受體之活性所調節。β3特異激動劑之提供(對k β2受體《活性較低)將有助於料動之藥效控制而不會有 心臟血管影響。 曰 式(I)化合物治療或預防腸蠕動障礙之體内活性可依據下 列程序測纟。18小時禁食之雄性史帕谷.達利冑生(cd)老鼠 (175-225克)以〇·01-20毫克/公斤p 〇.投予測試化合物或載體 (蒸餾水广。投予測試化合物後30分鐘,老鼠口服投予〇·25毫 升鉻酸鈉之0.9%含約20,000 cpm 51〇 (比活性35〇 mCi/毫克 之食鹽水/谷液。20分鐘後,殺死老鼠,接著接合胃食道、 幽門及迴盲腸接合處,及移除胃及小腸。小腸接著分成十 個等長’且胃以及各長度之小腸以γ計數器分析放射活性。 接著對各老鼠藉比較腸中放射活性量相對於腸加上胃之總 量而測足胃排芝速率。此外,放射活性標記物之分佈幾何 中心使用作為通過胃及腸之總計過渡速率之指標。使夂段 中51Cr區份之產物總合乘以片段數計算幾何中心:幾何中心 =s((每片段51cr之區份)X(片段數))。就該等計算而言,胃被 -86- …J 厂1 T^L 丄 U 1固 >j、 ll 〆 ~片段編號為1至10。因此,〇.〇之 幾何中心代表5丨0整個备哉,刀上丄 , 貝載留在胃中。收集兩次實驗之數 豕、且使用Dimnett S多重比較測試作成統計學評估。 或者,於8隻擎含陪六、 m仗 < 雄性史帕谷-達利(CD)老鼠 郎_225克)之組別以甲氧氟垸料。接著小的下腹予以切 開,且接合幽門,接八上p 、 门袪口 乂即於鄰近十二指腸處注射測試化 二物/合液或載體(悉鶴水)。所用測試化合物劑量需為〇·〇㈣ 毛克/公斤體重。接著縫合該切開處及使老鼠自麻醉中恢 k接口 2小時後’殺夕匕老鼠及收集胃液並藉離心澄清。藉 重量測定總體積及藉(M _氧化較用自動滴定機滴定至 PH 7.0而決足酸性。接著收集兩實驗之數據。以⑺毫克,公 斤足抗分泌組織胺Hr受體拮抗劑甲腈咪胺(cimetidine)處理 <老鼠組包含作為陽性對照組。使用s山心加,5卜測試作成統 計學計算。 使自早離之天竺鼠迴腸之收縮迴腸舒張之體外活性依據 下列程序測定。新鮮單離之天竺鼠迴腸片段(約15公分長) 架設於含Tyrol’s生理鹽溶液之約3(rc組織浴中,連續吹入 氧·二氧化碳(95%:5%)。接著組織在4〇克張力下平衡6〇-9〇 分鐘以達到穩定之基準線。接著於浴中添加組織胺及以累 積方式使濃度在1 nM至10 mM之範圍。在Grass phys丨〇graph (Grass醫藥儀器公司,Quincy,MA)上記錄各次添加抗組織 胺後產生之最大張力。接著組織以數次變化之Tyr〇de,s溶液 洗滌,基礎張力調整至4.0克,及再度獲得穩定之基準線。 各組織接著暴露至單一濃度測試化合物(1 nM_1〇 mM)或載 -87- 200408637 體中,平衡30分鐘後,重複組織胺投藥反應曲線。多次實 驗之結果予以標準化(0-100%)至對照組織之最大反應且以 最大張力百分比對在測試化合物存在及不存在下之組織胺 濃度對數作圖。 分析7 掠胃潰瘍之傻謹作m 對重70-120克之雌性史帕谷_達利老鼠(查理士河,威名 頓,MA)禁食(水除外)。接著允許其取食9〇分鐘。接著以p.o. 才又人單片彳里之測试化合物(〇·〇1-20毫克/公斤,投藥體積1 需升/100克)’接著皮下注射消炎痛(indomethacin)(Sigma化學 公司,聖路易,M〇)(6〇毫克/公斤,i毫升/1〇〇克體重)。對 照組老鼠接受皮下注射消炎痛及口服投予β-腎上腺素激動 d之載fa (0.5%甲基纖維素於蒸餾水)。動物接著繼續接近食 物仁抽^水。動物接著在以消炎痛投藥6小時後藉切下頸部 殺%。接-著移除胃,沿著較大彎曲處打開並以〇.·9%食鹽水 洗/V、。由不知道有投藥療程之觀察者進行胃損害評估。將 刀成1 mm片段之透明塑膠柵放置在竇室上且顯微鏡觀察 扣、壞义區域評估為可見損害之總區域以mm2表示。該值接著 表不為總竇室區域之百分比。 分析8 抗抑鬱活性 一5克之雄性CD 1小鼠,及200-250克之史帕谷-達利老 鼠得自查理士河,威名頓。MA。式(I)之測試化合物溶於水 中。化合物以丨〇毫升/公斤之體積對小鼠投藥及以2毫升/公 -88- 200408637 斤之體積對老鼠投藥。對照組動物接受載體。下列參數之 1%性測試結果表示抗抑欝活性。 ^ii^L^±l_Reserpine)謗發之體溫過你,少 小鼠投予利血平(2·5毫克/公斤i.p·,溶於1%檸檬酸)。3又 1/2小時後測量其直腸溫度。+鼠接著分成不同組因而獲得 各組相同之平均直腸溫度。1/2小時後(亦即利血平投藥後4 小時),小鼠給予載體或測試化合物。9〇分鐘後(亦即利血平 投樂後5小時又30分鐘)再度測量直腸溫度(B〇urin等人,利 血平測試於精神藥理學中之價值,Arzneim,F_eh.,% ιΐ73 (1983))。 . ’ —’ ’ 淋(apomorphine)諉發之體溫渦俨弋结抗機告丨 小鼠置於個別籠中1/2小時後,記錄其直腸溫度。分配動 物因而獲得各組相同平均直腸溫度。測試化合物或載體後 儿刀4里給予阿樸嗎啉(16毫克/公斤s c )。阿樸嗎啉處理後% 刀4里再度_測量直腸溫度(puech等人,對阿樸嗎啉之體溫過 低拮抗機制及行為反應;篩選抗抑镫劑及安定鎮痛劑之簡 單快速及可識別之測試,神經藥理學,立,84,( 1981))。 習無助行為之影響 此測試基本上如Giral等人,藉推定之5-HTia激動劑於老鼠 中之典助行為逆轉,Biol. Psychiat.,21,237 ( 1988)。對放置在 具有Plexiglas’壁及蓋之隔室(2〇 X丨〇 X ι〇)中之雄性白化史 谷達利老乳傳遞足部電衝擊。地板由不銹鋼柵(1 · 5公分 目)所作成。對该柵地板傳遞恒定之電流衝擊,以擾亂 足隨機不可避免之衝擊(15秒持續〇.8mA,每6〇+15秒)。對照 -89 - 200408637 老鼠接著置入相同隔室中但不施加衝擊。所有預調整試驗 係在第1天早上9至11點間進行。在具有丨⑵一壁及由不 銹鋼桿(間隔丨·0公分)所構成之地板之自動化雙向移動箱中 (6〇><21><30公分)無法避免之衝擊後48小時(第3天),開始該 逃避訓練以評估逃離不足。各移動箱藉不銹鋼區隔分成等 體積之兩隔室,提供有門經7χ7公分空間供接近鄰近隔 罜。移動箱期間連續進行三天(第3、4及5天)。動物個別置 入移動箱中並使其熟悉環境5分鐘(僅對第一期)接著接受3〇 次訓練。訓練間之間隔需為3〇秒。作為調整刺激之光訊號 在各訓練之前30秒提出。此“僅調整之刺激,,期間使門轉入 箱子另一隔室中(稱為逃避反應)使老鼠逃避該衝擊。若不 嗌生这避反應則可|疋出碉整刺激加上足部衝擊(〇·8⑺八)期 間。此調整刺激加上衝擊期間門轉入其他隔室稱為逃脫反 應。二秒之持續調節刺激加上衝擊期間不存在逃脫反應被 視為逃脫-失敗。 老鼠(每組n=10)隨機依據下列方法之一處理:對照樣品, 其不接文衝擊且僅給予載體,或無可避免之衝擊之實驗動 物每日以載I或測试化合物處理。以5個連續日口服處理動 物,亦即在第1天衝擊實驗後6小時,接著每天2次,早晨給 予一半劑量(移動箱期間之前30分鐘)及下午給予一半劑量 (第5尺除外)。使用變數兩向分析(個體χ期間)一加⑽扣,^ 試驗在平均數之脫逃失敗下進行統計學分析。 • 分析9 主,氣官舒張及纖丰▲纟需私 -90- 200408637 式(i)化合物對治療空 病之體外活性可依據下 用而測定。 氣道發炎障礙如氣喘及窘迫性肺疾 列程序測量天竺鼠支氣管環舒張作 自任一性別之r _妥Μ 、 一巴天三心(250-300克)(以胺基甲酸酯(1.25 克“斤)麻鲆)後得天竺鼠支氣管環並以2.0克之起始張力 心于在j7C之Krebs落液中,通入95%氧:5%二氧化碳氣體。 、勺平衡1小時後’天竺鼠支氣管環以乙醯膽鹼(丄〇_3 M)收縮, =余鹼(10 M)舒張至最大舒張度,接著平衡再6〇分鐘同時 每15分鐘以Krebs溶液洗〉條。 以張力錶等周地測量張力變化並在記錄器上擴大並顯 不。Krebs溶液組成為(mM) ·· NaC1 118 〇、KC1 5 4、CaCi)_ 2·5、 ΚΗΡ〇4 1.2、MgS〇4 1·2、NaHC〇3 25.0及葡萄糖 11·7。 ' 為了试驗測試化合物對靜止張力之效果,藉每丨〇至2〇分 鐘添加測試化合物(10'1〇·6 Μ)獲得累積之濃度_反應曲線, 直至曲線達到平坦。測試化合物之舒張效果以茶鹼(3 X 10·3 Μ)誘發之最大舒張作用之百分比表示。 分析10 前列腺疾病
以二乙醚麻醉之雄性史帕谷-達利老鼠(300-400克)之腹部 觔列腺快速切下並置入通入氧之Krebs溶液中。同時在此緩 衝液中維持在室溫,移除黏附之脂肪及黏連組織。接著前 列腺懸浮於10毫升含溫至37°C之Krebs溶液之器官浴中及以 95%氧及5%二氧化碳之混合物通氣。Krebs溶液組成為118.4 mM NaCh 4.7 mM Κα、1.2 mM MgS04、2.5 mM CaCl2、11.1 mM -91 - 200408637 右旋糖、25.〇mMNaHC〇3及l.2mMKH2P〇4,溶於蒸餘及脫 礦水中。該組織附接至等周施力-置換傳導器中並在〇 5克負 載張力下記錄等周收縮。添加測試化合物前1或2小時進行 平衡。藉1 X ΙΟ·6 Μ苯腎上腺素重複濃度首先推衍出次最大 收縮直至獲得恆定反應。在不同製劑進行對照組及測試化 合物處理實驗。決定濃度-反應曲線以累積笨腎上腺素對乙 醯膽鹼之濃度(1〇.9至10·4!^)。就試驗化合物而言,在化合物 存在下測定苯腎上腺素或乙醯膽鹼之濃度反應曲線。 式(I)化合物之體外活性亦可如下在人類前列腺中測定其 特異效果。 *自患有全身性ΒΡΗ之病患(其經歷開放性前列腺切開術) 後仔刖列腺組織樣品。單離之人類前列腺組織切成5至8條 (各^ 3¾米寬’ 3毫米厚及15毫米長)。該等條狀物垂直架設 在。20毛升具下列組成之⑶seleit溶液之器官浴中 (福广㈣心弘^琴山^少蘭⑶^、
NaHP〇4 I·2、靖萄糖u.5。培養基維持在听及_入4,且以
95〇/〇氧及5%二最仆难士严“ A 、 匕反'^氣骨豆混合物平衡。施加0.5克之靜止 張力並經族六罢u a 置換傳導器等周記錄反應。實驗開始前該製 劑平衡90分鐘。 ^腎上腺素或乙酿膽驗⑽·9至ur4M)之濃度.反應曲線係 以累積方式荈古% 9置接添加測試化合物至培養基浴中而測定。 試驗化合物而+ .,、^ 。’以累積方式於培養基中添加苯腎上腺素 或乙醒膽驗之1 , 六★ " 則及以後’前列腺條狀物在化合物(1或10 μΜ) 存在下培育3〇 ^ ’里’以後得在化合物存在下之濃·度-反應曲 -92- 200408637 線。 分析11 對三酸甘油脂量及脂肪代謝不良之影響 式(I)化合物可降低三酸甘油脂量及膽固醇量及升高高密 度脂蛋白量且因此可用以對抗醫學病況,其中此降低(及升 高)被認為有效益。因此,除了治療動脈硬化如冠狀、腦血 管及末梢動脈之疾病、心臟血管疾病及相關病況以外,式 (I)化合物可用於治療血三酸甘油脂過多、血膽固醇過多及 低HDL(高密度脂蛋白)量之病況。 式(I)化合物對脂肪代謝不良之活性可依據下列程序測 定。C57BL/6J ob/ob小鼠(雄性,30-40克體重,Jackson實驗室, Bar港,ME)每籠飼養5隻小鼠飼養於環境控制室中,每曰一 次或兩次藉口服灌食投予測試化合物(0.01-20毫克/公斤,每 組n= 15)或載體(0.5% w/v甲基纖維素/蒸餾水,水或其他適宜 載體)共計3週。研究結束時,投予最後一次化合物之後24 小時,藉殺頭殺死小鼠並收集血液。使用臨床自動分析儀 (Abbott Spectrum® CCx ; Abbott實驗室,Abbott區,IL)測定游 離脂肪酸及三酸甘油脂之血漿濃度。 分析12 體脂肪降低 本發明化合物降低體脂肪之活性可依據下列程序測定。 C57BL/6J ob/ob小鼠(雄性,30-40克體重,Jackson實驗室,Bar 港,ME)每籠飼養5隻小鼠飼養於環境控制室中,自由給食 物(粒片齧齒類食物)及水。每日一次或兩次藉口服灌食投 200408637 予測試化合物(0.01-20毫克/公斤,每組n= 15)或載體(0.5% w/v 甲基纖維素/蒸餾水,水或其他適宜載體)共計3週。每曰測 量各小鼠體重及藉秤重飼料槽中所留食物量測定每籠之食 物攝取。研究結束時,投予最後一次化合物之後24小時, 小鼠秤重並藉頸部切下殺死。自各小鼠切下附睪脂肪墊並 秤重。使用絕對體重及脂肪墊重量對各小鼠測定脂肪對體 重比值。脂肪塾重量減少表示全部體脂防減少。
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Claims (1)
- 200408637 ί□、申i靑專利範圍: ι· 一種下式⑴之化合物 ΟΗ R2\ R1 R3R6R8 (I) 其中 為苯基、具有1至4個選自〇、S或N之雜原子之5·或6-貝万系或非方系、雖環、與((^^環燒基稠合之苯環、與 具有1,3個選自〇、之雜原子之5_或6•員芳系或非芳 系為袤稠$之苯環、或與具有m個選自〇、$或n之雜 原子〜5或6-員芳系或非芳系雜環稠合之具有1至3個選 自〇、S或N4雜原子之5-或6_員芳系或非芳系雜環; R及R各獨JL為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、-NRUR2a、 -NRuS〇2R2a、-〇Rla、-S〇2R2a、、(CrC8)環烷基、苯基、 -NRlaCOR2a、-C〇R2a、或視情況以一或多個選自由羥基、 硝基、鹵素及氰基組成之群組之取代基取代之((:!-(:6)烷 基,其中Rla&R2a各獨立為氫、(C3-C8)環烷基、視情況以1 至3個選自由鹵基、(CrC6)燒基及(CVC6)烷氧基組成之群 組之取代基取代之苯基,或視情況以1至3個選自由#空 基、氟、-C〇2H、苯基及-NRlbR2b組成之群組之取代基取 代之(CrCO烷基,其中Rll^R2b各獨立為氫、胺基、胺基 ZU〇4〇8637 (CrC6)炫基、胺基芳基、視情況以一或多個選自由輕基、 (CrC6)炫4氧基、氟、胺基、(^1<6)院基胺基及醯基組成之 君导組之取代基取代之(Cl _C6)烷基’視情況以一或多個選 自由氟、烷基、(CrC6)烷氧基、羥基、胺基、胺基烷基-、 s龜基及醯胺基組成之群組之取代基取代之(C3-C8)環烷 基,視情況以一或多個選自由鹵素、(C丨-c6)烷基、(crc6) 埝氧基、羥基、胺基、胺基烷基-、醯基及醯胺基組成之 群組之取代基取代之3-至8-員芳系或非芳系雜環;或Rlb 及H2b與其所附接之氮一起形成視情況含1至2個選自〇、S 或N之額外雜原子之3-至8-員芳系或非芳系雜環; R3及R4各獨立為氫,或視情況以1至3個選自由羥基、 (CrC6)烷氧基及氟組成之群組之取代基取代之(CrC6)烷 基; 為氣、視情況以1至3個選自由每基、(C1-C6)炫氧*基及 氟組成-之群組之取代基取代之(c「c6)烷基; R6及R7各獨立為氫、鹵素、或視情況以一或多個選自 由幾基、(Crc6)烷氧基及氟組成之群組之取代基取代之 (CrC6)垸基; r8 Ά -C〇NRlbR2b > _S〇Rlb 、 _S〇2Rlb 、 -S〇2NRlbR2b ^ -NRlbS〇2R2b^ -C02Rlb ; R9為氫、鹵素、(crc6)烷氧基、或視情況以,或多個 選自由氟、羥基及(CrC6)烷氧基組成之群組之取代基取 代之(cvc6)烷基; X為-〇-、-NH-、-NRla-、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2〇-; 200408637 m為0或1 ;及 ΗΕΤ為選自由味α坐、a号唆、ρ比嗅及魂嗤組成之群組之 芳系雜環; 其醫藥接受性鹽、該化合物或該鹽之前藥,或該化合 物、該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物。 2·如申請專利範圍第1項之化合物,其結構式為式(ΙΑ)Ar為冬基、具有1至4個選自〇、s或Ν之雜原子之5-或6-員芳系-或非芳系雜環、與(C^C:8)環烷基稠合之苯環、與 具有1至3個選自〇、S或N之雜原子之%或6-員芳系或非芳 系雜環稠合之苯環、或與具有1至3個選自〇、s或N之雜 原子之5-或6-員芳系或非芳系雜環稠合之具有1至3個選 自〇、S或N之雜原子之5-或6-員芳系或非芳系雜環; R1及R2各獨立為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、-NRuR2a、 -NR%〇2Rh、-〇Ria、-S〇2R\ _CF3、(CrC8)環烷基、苯基、 -NR C〇R-a、-COR 、或視情況以一或多個選自由羥基、 硝基、鹵素及氰基組成之群組之取代基取代之(Ci-C6)烷 基,其中Rla&R2a 各獨乂為氫、(c3-c8)環燒基、視情況以 200408637 1至3個選自由鹵基、(CrC6)烷基及(CrC6)烷氧基組成之 群組之取代基取代之苯基,或視情況以1至3個選自由羥 基、氟、-C〇2H、苯基及-NRlbR2b-成之群组之取代基取 代之(CrC6)烷基,其中尺❶及R2b各獨立為氫、胺基、胺基 (CrC6)烷基、胺基芳基、視情況以一或多個選自由羥基、 (Ci-C6)抗氧基、氟、胺基、(Ci_C6)燒基胺基及酿基組成 之群組之取代基取代之(CrC6)烷基,視情況以一或多個 選自由氟、烷基、(CrC6)烷氧基、羥基、胺基、胺基烷 基-、醯基及醯胺基組成之群組之取代基取代之(C3-C8)環 烷基,視情況以一或多個選自由_素、(C丨-c6)烷基、(crc6) fe氧基、基、胺基、胺基境基-、驢基及酿胺基組成之 群組之取代基取代之3-至8-員芳系或非芳系雜環;或Rlb 及R2b與其所附接之氮一起形成視情況含1至2個選自〇、S 或N之額外雜原子之3-至8-員芳系或非芳系雜環; R3及R4各獨立為氫,或視情況以}至3個選自由羥基、 (Ci-Q)燒氧基及組成之群組之取代基取代之(c「C6)燒 基; R。為氫、視情況以1至3個選自由羥基、(crC6)烷氧基 及氟組成之群組之取代基取代之(CrC6)烷基; R6及R7各獨立為氫、鹵素、或視情況以一或多個選自 由每基、(CrC6)fe氧基及氟組成之群組之取代基取代之 (Ci-C6)燒基; R8 為-C〇NRlbR2b、-SORlb、-S〇2Ru、-S〇2NRlbR2b、 -NRlbS〇2R2%t -C〇2Rlb ; 200408637 R9為氫、鹵素、(CrC6)烷氧基、或視情況以一或多個 選自由氟、羥基及(CrC6)烷氧基組成之群組之取代基取 代之烷基; X為-〇-、-NH-、-NRla-、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2〇-;及 m為〇或1 ; 其醫藥接受性鹽、該化合物或該鹽之前藥,或該化合 物、該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物。 3.如申請專利範圍第2項之化合物,其結構式為下式(IA-1)(IA-1) 其中 R1為氫、羥基、鹵素、(CrC6)烷基或(CrC6)烷氧基; R3及R4為氫; R)、R、R7及R9各獨立為氫或視情況以_或多個氣取代 基取代之(CrC6)烷基; R8為-C〇NRlbR2b,其中Rib& R2b各獨立選自氫、(C^C6) 環奴基或視情況以一或多個氟取代之嫁基, 或Rlb及R2b與其所附接之氮一起形成视情沉含有一個 選自〇或N之額外雜原子之‘至6-員非芳系雜環; X為-0-,及 " 200408637 m為1 ; 其醫藥接受性鹽,該化合物或該鹽之前藥,或該化合 物、該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物,其結構式 為下式(IB)(旧) 其中 Ar為苯基、具有1至4個選自〇、S*N之雜原子之5-或6_ 員芳系或非芳系雜環、與(c3_C8)環烷基稠合之苯環、與 具有1至3個選自〇、S或N之雜原子之5-或6-員芳系或非芳 系雜環稠合之苯環、或與具有1至3個選自〇、S或n之雜 原子之5-或6-員芳系或非芳系雜環稠合之具有1至3個選 自〇、S或N之雜原子之5_或6-員芳系或非芳系雜環; R1及R2各獨立為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、-NRlaR2a、 -NRuS〇2R2a、-〇RU、-S〇2R2a、_Cf3、(CrC8)環烷基、苯基、 -NRlaCOR^、-COR2a、或視情況以一或多個選自由羥基、 硝基、iS素及氰基組成之群組之取代基取代之((:146)烷 基’其中Rla及R2a各獨立為氫、(C3-C8)環烷基、視情況以 1至3個選自由鹵基、(Cl_C6)烷基及(Ci-c6)烷氧基組成之 群組之取代基取代之笨基,或視情況以1至3個選自由羥 -6 - 200408637 基、氟、-C〇9-H、苯基及-NRlbR2t^j成之群組之取代基取 代之(CrC6)烷基,其中R及尺15各獨立為氫、胺基、胺基 (Ci-C6)祝基、胺基方基、視丨目況以一或多個選自由經基、 (CrC6)烷氧基、氟、胺基、(Cl_C6)烷基胺基及醯基組成 之群組之取代基取代之(Ci_C6)^基,視情況以一或多個 選自由氟、院基、(CrC6)燒氧基、經基、胺基、胺基燒 基-、醯基及醯胺基組成之群組之取代基取代之(C3_C8)環 烷基,視情況以一或多個選自由自素、(C「C6)烷基、(CrC6) 虎氧基、經基、胺基、胺基坑基…醯基及醯胺基組成之 群組之取代基取代之3-至8-員芳系或非芳系雜環;或Rlb 及R2b與其所附接之氮一起形成視情況含1至2個選自〇、S 或N之額外雜原子之3-至8-員芳系或非芳系雜環; R3及R4各獨立為氫,或視情況以1至3個選自由經基、 (CrC6)烷氧基及氟組成之群組之取代基取代之(Ci-C6)烷 基;— R5為氫、視情況以1至3個選自由羥基、(CrC6)烷氧基 及氟組成之群組之取代基取代之(CrC6)烷基; R及R7各獨立為氫、鹵素、或視情況以一或多個選自 由羥基、((:μ6)烷氧基及氟組成之群組之取代基取代之 (Ci-6)烷基; R8 為-C〇NRlbR2b、-SORlb、-S〇2Rlb、-S〇2NRlbR2b、 -NRibS〇2R2b4 -C〇2Rlb ; r9為氫、(crc6)烷氧基、或視情況以一或多個選自由 氟、超基及(crc6)烷氧基組成之群組之取代基取代< 200408637 (crc6v^ 基; X為-〇-、-NH-、-NRla-、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2〇-;及 m為0或1 ; 其醫藥接受性鹽、該化合物或該鹽之前藥,或該化合 物、該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物。 5. 如申請專利範圍第1、2、3或4項之化合物,其中 R1為氫、鹵素或(CrC6)烷基; R3、R4、R5、R6、R7及 R9均為氫 ’· R8為-C〇NRlbR2b,其中11113及1^各獨立選自氫或(CrC6) 燒基; X為-〇-,及 m為1 ; 其醫藥接受性鹽、該化合物或該鹽之前藥,或該化合 物、該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物。 6. 如申請'專利範圍第1項之化合物,其係選自由下列組成之 群組: 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基^比啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-噚唑-2-基]-N,N-,二甲基-乙醯胺; 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-p比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-苯基}』咢唑-2-基)-N,N-二甲基-乙醯胺; N,N-二乙基-2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2-吡啶-3-基-乙基胺 基)-乙氧基]-本基} -0号σ生-2 -基)-乙臨胺, 2-[4-(4-{2-[2-(6-氯-说啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙 氧基卜苯基)-噚唑-2-基]-N-乙基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-乙醯 200408637 月安, 2-[4-(4-{2-[2-(6-氯4比啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙 氧基卜苯基)-哼唑-2-基]-N,N-二異丙基-乙醯胺; 2-[4-(4-{2-[2-(6-氯-叶1:啶-3-基)-2(R)-羥基-乙基胺基]-乙 氧基卜苯基)-哼唑-2-基]-N,N-二甲基-異丁醯胺·; 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-木基}- 号σ坐-2-基)-Ν,Ν-二甲基-異丁 S盈胺, 2-(4-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-苯基卜嘮唑-2-基)-N,N-二甲基-丁醯胺; 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基-吨啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基}-苯基)/号唑-2-基]-N,N-二甲基-丙醯胺; 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基4比啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基}-苯基)-哼唑-2-基]-N,N-二甲基-丁醯胺;及 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基^比啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基卜苯基)-嘮唑-2-基]-N,N-二甲基-異丁醯胺; 2-(3-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-苯基卜吡唑-1-基)-N,N-二甲基-乙醯胺; N-乙基2-(3-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺基)-乙 氧基]-苯基比唑-1-基)-N-甲基-乙醯胺; 2-(3-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-冬基} - ^比0坐-卜基)-1 -嗎4木-4 -基-乙嗣, 2-(3-{4-[2-(2(R)-羥基-2^比啶-3-基-乙基胺基)-乙氧基]-夺基} -p比哇-1 -基)-1 -17比-1 -基-乙嗣,及 N-環戊基-2-(3-{4-[2-(2(R)-羥基-2-<啶-3-基-乙基胺 200408637 基)-乙氧基]-木基比吐-1-基)-乙驗胺, 其醫藥接受性鹽,該化合物或該鹽之前藥,或該化合 物、該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物。 7·如申請專利範圍第1項之化合物,其為 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基-峨啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基}-苯基)-呤唑-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺;或 其醫藥接受性鹽,或該化合物或該鹽之溶劑化物或水 合物。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物,其為 2-[4-(4-{2-[2(R)-羥基-2-(6-甲基-说啶-3-基)-乙基胺基]-乙氧基}-苯基)-噚唑-2-基]-N-甲基-乙醯胺;或 其醫藥接受性鹽,或該化合物或該鹽之溶劑化物或水 合物。 9. 一種醫藥組合物,其包括(1)前述申請專利範圍任一項之 化合物;及(2)醫藥可接受之賦型劑、稀釋劑或載劑。 10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組合物,進一步包括額外之 藥劑。 11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組合物,該額外之藥劑係 選自由去脂脂蛋白-B分泌物/微型體三酸甘油酯轉移蛋 白抑制劑、MCR-4激動劑、胰酶分泌素-A激動劑、單胺 再攝取抑制劑、仿交感神經作用劑、類大麻油受體拮抗 劑、多巴胺激動劑、促黑激素-刺激之荷爾蒙受體類似 物、5HT2c激動劑、黑色素濃縮荷爾蒙拮抗劑、瘦素 (ieptin)、痩素類似物、痩素受體激動劑、甘丙(galanin) t -ίο - 200408637 结抗劑、脂肪分解酵素抑制劑、食慾減退劑、神經肽_γ 拮抗劑、仿甲狀腺(thyromimetic)劑、去氫依品得特酮 (dehydroepiandrosterone)或其類似物、糖皮質激素受體激動 劑或拮抗劑、進食素(orexin)受體拮抗劑、類升糖素肽4 雙體激動劑、纖毛親神經因子、人類刺鼠相關蛋白質, 格瑞林(ghrelin)受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或反轉 激動劑及神經介質U受體激動劑組成之群組。 12·種治療動物中以β3腎上腺素受體激動劑調節之疾病、 症狀或失調之方法,其包括為對需要該治療之動物投予 治療有效量之如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7或 8員之化合物;其醫藥接受性鹽;該化合物或該鹽之前 % ’或該化合物.、該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物之 步驟。 1〇•如申請專利範圍第12項之方法,其中該以β3腎上腺素受 植激動劑調節之疾病、症狀或失調係選自由體重減輕、 ^胖、糖尿病、過敏性腸併發症、腸發炎疾病、食管炎、 十一指腸炎、克隆氏(Crohn’s)症、直腸炎、氣喘、腸虫需 動疾病、潰瘻、胃炎、血膽固醇過多症、心血管疾病、 更失示、沮喪、兩列腺疾病、脂肪代謝障礙、’脂肪肝 及芝氣道發炎疾病組成之群·組。 種如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7或8項之化 合物’其醫藥接受性鹽,該化合物或該鹽之前藥,該化 6物、該鹽或該前藥之溶劑化物或水合物用於製造治療 腎上腺素受體激動劑調節之疾病、症狀或失調之醫 200408637 藥之用途。 15. —種式(la)之中間化合物,R8 R’為氫或胺基保護基; R5為氫、視情況以1至3個選自由羥基、(Ci-C6)院氧基 及氟組成之群組之取代基取代之(CrC6)垸基;及 R8 為 _C〇NRlbR2b、-SORlb、-s〇2Rlb、-S〇2NRlbR 、 -NRlbS〇2R24-C〇2Rlb;其中Rlb&R2b各獨立為氫、胺基、 胺基(Ci-CJ烷基、胺基芳基、視情況以一或多個選自由 羥基、(CrC6)烷氧基、氟、胺基、(Ci_C6)烷基胺基、及 醯基組成之群組之取代基取代之(C「C6)燒基,·視情況以 一或多個選自由氟、烷基、(CrC6)烷氧基、羥基、胺基、 胺基垸基-、醯基及醯胺基組成之群組之取代基取代之 (C3-C8)環燒基,視情況以一或多個^自由鹵素、(CrC6) 烷基、(Ci-CJ烷氧基、羥基、胺基、胺基烷基-、醯基及 驢胺基組成之群組之取代基取代之3-至8-員芳系或非芳 系雜環;或1115及R2b與其所附接之氮一起形成視情況含1 至2個選自〇、S或n之額外雜原子之3-至8-員芳系或非芳 系3 -至8 -員雜環。 -12 - 200408637 柒、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖爲:第( )圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式 R6 -R。
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