JP2012503005A - イミダゾール誘導体およびトリアゾール誘導体を含む、化合物、組成物ならびに方法。 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法§119(e)に基づき、2008年9月19日に出願された米国仮特許出願第61/098,596号および2009年4月27日に出願された米国仮特許出願第61/173,120号の利益を主張する。これらの仮特許出願はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
alkは、アルキレンおよび置換アルキレンからなる群から選択され;
R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され;
R2は、水素、−OR9、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択されるか;
またはR1とR2はそれらに結合している原子と一緒に複素環または置換複素環を形成しており;
R3およびR5はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり;
R4およびR6はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−置換アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−置換アリール、−OC(O)−ヘテロアリール、−OC(O)−置換ヘテロアリール、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−置換シクロアルキル、−OC(O)−複素環および−OC(O)−置換複素環からなる群から独立に選択され;
R7およびR8はそれぞれアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され;
qは0または1
であって、前記化合物が以下の:
a)T84アッセイにおいて30μM未満のIC50;
b)FRTアッセイにおいて20μMで30%超の阻害率;
c)T84アッセイにおいて50μMで35%超の阻害率(ただし、その化合物のIC50は30μMを超えない);または
d)CHO−CFTRアッセイで55μM未満のIC50
のうちの少なくとも1つを示す化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体を提供する。
本発明の実施にあたっては、別段の表示のない限り、当技術分野の範囲内にある有機化学、薬理学、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学および組換えDNAの従来技術を用いることになる。例えば、Sambrook、Fritsch and Maniatis、MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL、第2版(1989年);CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(F. M. Ausubelら eds.、(1987年)); METHODS IN ENZYMOLOGYのシリーズ(Academic Press,Inc.): PCR 2: A PRACTICAL APPROACH(M.J. MacPherson、B.D. Hames and G.R. Taylor eds.(1995年))、Harlow and Lane,eds.(1988年)ANTIBODIES、A LABORATORY MANUAL、and ANIMAL CELL CULTURE(R.I. Freshney,ed.(1987年))を参照されたい。
本発明は、CFTR阻害剤であるイミダゾールおよびトリアゾール含有化合物に関する。一態様では、本発明は式Iの化合物:
alkは、アルキレンおよび置換アルキレンからなる群から選択され;
R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され;
R2は、水素、−OR9、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択されるか;
またはR1とR2はそれらに結合している原子と一緒に複素環または置換複素環を形成しており;
R3およびR5はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり;
R4およびR6はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−置換アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−置換アリール、−OC(O)−ヘテロアリール、−OC(O)−置換ヘテロアリール、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−置換シクロアルキル、−OC(O)−複素環および−OC(O)−置換複素環からなる群から独立に選択され;
R7およびR8はそれぞれアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され;
qは0または1である)
であって、前記化合物が以下の:
a)T84アッセイにおいて30μM未満のIC50;
b)FRTアッセイにおいて20μMで30%超の阻害率;
c)T84アッセイにおいて50μMで35%超の阻害率(ただし、その化合物のIC50は30μMを超えない);または
d)CHO−CFTRアッセイで55μM未満のIC50
のうちの少なくとも1つを示す化合物、
または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
YはNまたはCHであり;
R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され;
R2は水素、−OR9、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択されるか;または
pが0である場合、R1とR2はそれらに結合している原子と一緒に複素環または置換複素環を形成しており;
R3およびR5はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり;
R4およびR6はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−置換アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−置換アリール、−OC(O)−ヘテロアリール、−OC(O)−置換ヘテロアリール、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−置換シクロアルキル、−OC(O)−複素環および−OC(O)−置換複素環からなる群から独立に選択され;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され;
pは0、1、2または3である)
であって、前記化合物が以下の:
a)T84アッセイにおいて30μM未満のIC50;
b)FRTアッセイにおいて20μMで30%超の阻害率;
c)T84アッセイにおいて50μMで35%超の阻害率(ただし、その化合物のIC50は30μMを超えない);または
d)CHO−CFTRアッセイで55μM未満のIC50
のうちの少なくとも1つを示す化合物、
または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され;
R2は、水素、−OR9、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択されるか;
またはpが0である場合、R1とR2は窒素原子と一緒になり、それらは複素環または置換複素環を形成するために結合しており;
R3およびR5はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり;
R4およびR6はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−置換アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−置換アリール、−OC(O)−ヘテロアリール、−OC(O)−置換ヘテロアリール、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−置換シクロアルキル、−OC(O)−複素環および−OC(O)−置換複素環からなる群から独立に選択され;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され;
pは0、1、2または3である)
であって、前記化合物が以下の:
a)T84アッセイにおいて30μM未満のIC50;
b)FRTアッセイにおいて20μMで30%超の阻害率;
c)T84アッセイにおいて50μMで35%超の阻害率(ただし、前記化合物のIC50は30μMを超えない);または
d)CHO−CFTRアッセイで55μM未満のIC50
のうちの少なくとも1つを示す化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され;
R2は、水素、−OR9、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択されるか;
またはpが0である場合、R1とR2はそれらに結合している原子と一緒に複素環または置換複素環を形成しており;
R3およびR5はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり;
R4およびR6はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−置換アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−置換アリール、−OC(O)−ヘテロアリール、−OC(O)−置換ヘテロアリール、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−置換シクロアルキル、−OC(O)−複素環および−OC(O)−置換複素環からなる群から独立に選択され;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され;
であって、pは0、1、2または3である)
前記化合物が以下の:
a)T84アッセイにおいて30μM未満のIC50;
b)FRTアッセイにおいて20μMで30%超の阻害率;
c)T84アッセイにおいて50μMで35%超の阻害率(ただし、前記化合物のIC50は30μMを超えない);または
d)CHO−CFTRアッセイで55μM未満のIC50
のうちの少なくとも1つを示す化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
ZはNまたはCHであり;
R3およびR5はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり;
R4およびR6はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−置換アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−置換アリール、−OC(O)−ヘテロアリール、−OC(O)−置換ヘテロアリール、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−置換シクロアルキル、−OC(O)−複素環および−OC(O)−置換複素環からなる群から独立に選択され;
R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびアシルからなる群から選択される)
であって、前記化合物が以下の:
a)T84アッセイにおいて30μM未満のIC50;
b)FRTアッセイにおいて20μMで30%超の阻害率;
c)T84アッセイにおいて50μMで35%超の阻害率(ただし、その化合物のIC50は30μMを超えない);または
d)CHO−CFTRアッセイで55μM未満のIC50
のうちの少なくとも1つを示す化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
pは0、1、2または3であり;
YはCHまたはNであり;
R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R2は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシであり;
R3およびR5は、それぞれ独立にクロロまたはブロモであり;
R4は、ヒドロキシルであり;
R6は、水素である)
または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
(式中、
R1は、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され;
R2は、水素またはアルキルであり;
R3およびR5は、それぞれ独立にクロロまたはブロモであり;
R4は、ヒドロキシルであり;
R6は、水素であり;
pは0、1または2である)
に関する。
YはNまたはCHであり;
R3およびR5は、それぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニルおよびスルホニルアミノであり;
R4およびR6は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−置換アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−置換アリール、−OC(O)−ヘテロアリール、−OC(O)−置換ヘテロアリール、−OC(O)シクロアルキル、−OC(O)−置換シクロアルキル、−OC(O)−複素環および−OC(O)−置換複素環からなる群から独立に選択され;
R7およびR8はそれぞれアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される)
であって、前記化合物が以下の:
a)T84アッセイにおいて30μM未満のIC50;
b)FRTアッセイにおいて20μMで30%超の阻害率;
c)T84アッセイにおいて50μMで35%超の阻害率(ただし、前記化合物のIC50は30μMを超えない);または
d)CHO−CFTRアッセイで55μM未満のIC50
のうちの少なくとも1つを示す化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
(式中、
YはNであり;
R3およびR5は、それぞれ独立にクロロまたはブロモであり;
R4は、ヒドロキシルであり;
R6は、水素であり;
R7およびR8は同じであり、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される)
に関する。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンズヒドリル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−メトキシベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
(1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−ベンジルピペリジン−1−イル)(1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノン;
(4−ベンジルピペリジン−1−イル)(1−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−クロロベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(ビフェニル−3−イルメチル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(ジメチルアミノ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−イソプロポキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(2−クロロベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジフェニルプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−((4−クロロフェニル)(フェニル)メチル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,5−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−クロロベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−アリル−N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
4−(3−(ビス(3,5−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(ビス(3−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(ビス(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(ビス(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(1,3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(ビス(3−クロロ−5−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(ビス(4−tert−ブチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(1,3−ビス(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
N−(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(4−(ジメチルアミノ)フェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(3−(ジメチルアミノ)フェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−(4−tert−ブチルフェノキシ)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(3−(ピロリジン−1−イル)フェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェノキシ)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−(4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェノキシ)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジクロロフェノキシ)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−イソプロピルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エチル−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エチル−N−(4−イソプロピルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−イソプロピルベンジル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−N−(4−イソプロピルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−アリル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−アリル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−イソプロピルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−アリル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−アリル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−アリル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−フェニル−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサノナデカン−19−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2,5,8,11,14,17,20,23−オクタオキサペンタコサン−25−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(2,5,8,11,14,17,20,23−オクタオキサペンタコサン−25−イルオキシ)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イルオキシ)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−メトキシ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−イソプロピルベンジル)−N−メトキシ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エトキシ−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−ヒドロキシ−N−(3−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4,4−ジメチル−3−オキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4,4−ジメチル−3−オキソ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ペンタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;および
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−(4−イソプロピルフェニル)−4,4−ジメチル−3−オキソペンタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドからなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体。
一実施形態では、本発明は、表1〜3から選択される化合物、異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
本明細書で開示する化合物は、機能性CFTRの阻害に応答する状態、障害または疾患の治療、あるいはこの状態、障害または疾患の症状の治療に有用である。そうした疾患または状態には、これらに限定されないが、様々な形態の下痢、PKDおよび男性の不妊症が含まれる。この方法は、有効量の本明細書で定義する化合物(表1〜3で示す化合物または式I、IA、IB、II、IIAおよびIIIに包含される化合物を含む)またはその組成物を投与し、それによって上記疾患を治療することを含む。一態様では、本発明の化合物は、イオン輸送(例えば、HCO3 −またはハロゲン化物イオン(例えばクロリドイオン)がCFTRにより輸送される)を阻害することによってこれらの疾患を治療する。
本発明の化合物またはその異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、本明細書で説明するような、本質的に医薬組成物中に調合することができ、また水和物、溶媒和物、N−オキシドまたは薬学的に許容される塩の形態で調合することもできる。一般に、そうした塩は、対応する遊離の酸および塩基より水溶液に溶解するが、対応する遊離の酸および塩基より低い溶解度を有する塩も生成することができる。本発明は、化合物およびその塩の溶媒和物、例えば水和物をその範囲内に含む。これらの化合物は、1つまたは複数の不斉中心を有することができ、したがって鏡像異性体としてもまたジアステレオ異性体としても存在することができる。そうしたすべての異性体およびその混合物は本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
本発明の化合物およびプロドラッグは、市販の出発原料および/または通常の合成方法で調製された出発原料を用いて様々な異なる合成経路で合成することができる。以下に記載のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を適切な保護基で保護する必要があることも当業者は理解される。
1つの例示的実施形態では、式IIで表される式Iの種々のトリアゾール含有化合物を、以下のスキームIで示すようなジアゾニウム化合物I−2から合成することができる:
b.種々のイミダゾール含有化合物の合成
1つの例示的実施形態では、式IIIで表される式Iの種々のイミダゾール含有化合物は、以下のスキームIIで例示するアリールハライドI−1から合成することができる:
APCI=大気圧化学イオン化
ATP=アデノシン三リン酸(adenosine tri−phospate)
br=広幅
conc=濃縮された
d=二重線
DMEM=ダルベッコ変法イーグル培地
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EGTA=エチレングリコール四酢酸
Et=エチル
FBS=ウシ胎仔血清
g=グラム
HOPO=2−ヒドロキシピリジン1−オキシド
LC=液体クロマトグラフィー
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
m=多重線
m/z=質量/電荷
Me=メチル
mg=ミリグラム
MHz=メガヘルツ
min=分
mL=ミリリットル
mm=ミリメータ
mM=ミリモル(の)
mmol=ミリモル
ms=ミリ秒
MS=質量スペクトル
mV=ミリボルト
MΩ=メガオーム
N=規定
NaOAc=酢酸ナトリウム
ng=ナノグラム
nM=ナノモル
nm=ナノメートル
NMR=核磁気共鳴
ppm=パーツパーミリオン
q=四重線
Rt=保持時間
rt=室温
s=一重線
SSC=標準クエン酸含有生理食塩水
t=三重線
Et3N=トリエチルアミン
UV=紫外線
v/v=体積/体積
μg=マイクログラム
μL=マイクロリットル
μm=マイクロメートル
μM=マイクロモル
基本的合成方法
別段の記述のない限り、すべての化学薬品は供給業者から購入し、さらに精製することなく使用した。NMRスペクトルをBruker400MHz分光計で記録した。化学シフトは、CDCl3溶液についての内部標準Me4Si(0.0ppm)からのダウンフィールドppmで報告する。DMSO−d6溶液についての較正は2.49ppmでの溶媒ピークで実施した。
Phenomenex Luna 5μm C18(2)、100×4.6mm(+ガードカートリッジ)カラムを0.1%(v/v)ギ酸を含むアセトニトリル(遠UVグレード):0.1%ギ酸勾配を含む水(Elga UHQ単位で高純度)を用いて使用した。流量は2mL/分であった。UV検出はWatersダイオードアレイ検出器(スタートレンジ210nm、エンドレンジ400nm、レンジ間隔4.0nm)を用いて実施した。質量検出は、シングル四重極型(single quadrapole)LCMS装置によった。イオン化は、化合物の種類に応じてESCi(商標)かまたはAPCIである。用いた勾配は、時間0.00分で95%の水性溶媒から3.50分で5%の水性溶媒に操作した。次いでこの割合をさらに2分間維持した。
10mM重炭酸アンモニウム(炭酸水素アンモニウム)勾配を有するアセトニトリル(遠UVグレード):水(Elga UHQ単位で高純度)を用いてWaters Xterra MS 5μm C18、100×4.6mm(+ガードカートリッジ)カラムを使用した。流量は2mL/分であった。UV検出はWatersダイオードアレイ検出器(スタートレンジ210nm、エンドレンジ400nm、レンジ間隔4.0nm)を用いて実施した。質量検出は、シングル四重極型LCMS装置によった。イオン化は、化合物の種類に応じてESCi(商標)かまたはAPCIである。用いた勾配は、時間0.00分で95%の水性溶媒から3.50分で5%の水性溶媒に操作した。次いでこの割合をさらに2分間維持した。
(実施例1)
種々のトリアゾール含有化合物の調製
(実施例1A)
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(6)の調製
三フッ化ほう素エーテラート(52.8g、47.1mL)を4−アミノ−2,6−ジクロロフェノール(44g、0.25M)の撹拌溶液に5℃で加え、次いでイソペンチルニトレート(34.7g、40mL)を10分間かけて加え、得られた混合物を5℃で2時間撹拌した。イソヘキサン(1000mL)を加え、得られた固体をろ過し、イソヘキサンで洗浄して4−ヒドロキシ−3,5−ジクロロフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートを得た。これをさらに精製することなく使用した。
水(20mL)の中のエチル1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート(0.90g、3.0mmol)の撹拌懸濁液に水酸化ナトリウム(0.36g、9.0mmol)を加え、得られた透明溶液を室温で3.5時間撹拌した。溶液を希水性塩酸でpH1に酸性化し、得られた固体をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物(0.71g、87%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 7.98(2H,s),9.36(1H,s)。
DMF(12mL)中の1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(0.88g、3.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.96g、9.5mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.67g、3.5mmol)および2−ヒドロキシピリジン1−オキシド(0.38g、3.4mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでDMFをさらに加えて体積を16mLにした。この溶液(1mL)をN−メチル−N−[3−(トリフルオロメチルベンジル]アミン(42mg、0.22mmol)に加え、45℃で18時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取HPLCで精製して表題化合物(44.4mg、63%)を白色固体として得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 2.98および3.14(3H,2s),4.82および4.84(2H,2s),7.62−7.79(4H,m),7.88および8.00(2H,2s),9.36および9.39(1H,2s),10.72(1H,s)。
LCMS(10cm_ESI_bicarb)Rt2.33分;m/z445/446/447[M+H]+。
(実施例1B)
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(化合物60)
4−メトキシベンジルクロリド(9.4g、0.06mol)を、DMF中の炭酸セシウム(19.5g、0.06mol)およびエチル1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート(15.05g、0.05mol)の撹拌懸濁液に加え、得られた混合物を70℃で4時間撹拌した。冷却後、混合物を水(600mL)に注ぎ入れ、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物(20.2g、95%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 1.39(3H,t,J=7.11Hz),3.80(3H,s),4.49(2H,q,J=7.11Hz),5.14(2H,s),6.97−7.03(2H,m),7.45−7.53(2H,m),8.26(2H,m)。
水(50mL)中の水酸化カリウム(2.7g、0.048mol)の溶液を、エタノール(200mL)中のエチル1−(3,5−ジクロロ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート(20.2g、0.048mol)の撹拌懸濁液に加え、得られた懸濁液を50℃で3時間撹拌した。水(100mL)を加え、混合物を2N HClでpH1に酸性化し、15分間撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物(18g、95%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 3.81(3H,s),5.06(2H,s),7.00(2H,d,J=8.37Hz),7.48(2H,d,J=8.33Hz),8.13(2H,s),9.44−9.55(1H,s)。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.05g、5mmol)、2−ヒドロキシピリジン1−オキシド(0.6g、5.5mmol)および1−(3,5−ジクロロ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(1.96g、5mmol)をピリジン(15mL)中、60℃で15分間撹拌した。3,3−ジメチルブタン−1−アミン(0.55g、5.5mmol)を加え、混合物を50℃で5時間撹拌した。反応物を水(250mL)に注ぎ入れ、ろ過した。固体を水で洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/CHCl3)で精製して表題化合物(1.2g、51%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 0.96(9H,s),1.45−1.53(2H,m),3.38(2H,m),3.81(3H,s),5.07(2H,s),6.97−7.05(2H,m),7.49(2H,d,J=8.37Hz),8.08−8.18(2H,m),8.67(1H,t,J=5.94Hz),9.42−9.49(1H,m)。
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.22mLのTHF中の1M溶液、0.22mmol)の溶液を、無水DMF(2mL)中の1−(3,5−ジクロロ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド溶液(0.095g、0.2mmol)に加えた。25分間撹拌した後、臭化ベンジル(0.037g、0.22mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水(4mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×4mL)で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をジクロロメタン(3mL)およびトリフルオロ酢酸(0.4mL)で処理した。1.5時間静置した後、溶液を真空下で蒸発させ、残留物を分取HPLCで精製して表題化合物(0.04g、45%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 0.76および0.89(9H,2s),1.43−1.60(2H,m),3.1−3.4(2H,m),4.70および4.73(2H,2s) 7.31−7.45(5H,m),7.90および7.98(2H,2s) 9.33および9.39(1H,2s)
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb)tR 3.18分;m/z447/449/451[M+H]+。
(実施例1C)
4−(3−(ビス(3,5−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール(化合物52)
(3,5−ジフルオロフェニル)マグネシウムブロミド(0.8mLのTHF中に0.5M溶液、0.4mmol)を、無水THF(1mL)中のエチル1−(3,5−ジクロロ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート(0.084g、0.2mmol)の撹拌溶液に加え、得られた溶液を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム(1mL)、水(2mL)および酢酸エチル(3mL)をその混合物に加え、酢酸エチルを分離し、水相を3mLの酢酸エチルでさらに抽出した。一緒にした有機層を真空下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸(0.3mL)で処理した。1時間静置した後、メタノール(1mL)を加え、溶液を真空下で蒸発させた。残留物を分取HPLCで精製して表題化合物(0.029g、30%)を得た。1H NMR δ(ppm)(CHCl3−d): 6.02(1H,s),6.73−6.79(2H,m),7.06−7.12(4H,m),7.61(2H,s),8.47(1H,s)
LCMS(10cm_ESI_Formic_MeOH)/R 4.42分;m/z484/486/488[M+H]+。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(1)
(1H,s),8.03(2H,s),9.38−9.43(2H,m),10.78(1H,s). LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt2.34分;m/z431/432/434[M+H]+。
(1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メタノン(4)
(4−ベンジルピペリジン−1−イル)(1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノン(5)
(実施例2)
種々のイミダゾール含有化合物の調製
(実施例2A)
1−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(20)
無水DMF(20mL)中の1,3−ジブロモ−5−ヨード−2−メトキシベンゼン(C’)(Chae、J.;Buchwald、S. L. J. Org. Chem. 2004年、69巻、3336〜3339頁)(1.6g、4.1mmol)、メチル4−イミダゾールカルボキシレート(0.56g、4.4mmol)、炭酸セシウム(1.31g、4.02mmol)および4Åモレキュラーシーブ(0.88g)の混合物を窒素下で15分間撹拌した。銅(II)トリフルオロメタンスルホネート(50mg、0.14mmol)を加え、反応物を110℃で12時間撹拌した。冷却後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してメチル1−(3,5−ジブロモ−4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(D)(0.21g、13%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 3.83(3H,s),3.87(3H,s),8.24(2H,s),8.47(1H,d,J=1.38Hz),8.62(1H,d,J=1.39Hz)。
クロロホルム(5mL)中のメチル1−(3,5−ジブロモ−4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(0.18、0.46mmol)の撹拌溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中に1.0 M溶液、2.2mL、2.2mmol)を加え、溶液を室温で2.5時間撹拌した。次いで混合物をメタノール(2mL)で処理し、蒸発させた。残留固体を水(2.5mL)に懸濁し、ろ過し、さらに水(1mL)で洗浄し、乾燥して0.16gの粗製1−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(E’)を得た。
クロロホルム(2.5mL)中の粗製1−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(54mg、0.15mmol)の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン(45mg、0.45mmol)、次いでN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(33mg、0.17mmol)および2−ヒドロキシピリジン1−オキシド(19mg、0.17mmol)を加えた。溶液を室温で20分間撹拌し、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(34mg、0.18mmol)を加え、18時間撹拌を続行した。混合物を水で洗浄し、有機層を蒸発させた。残留物を分取HPLCで精製して、1−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(20)(38.3mg、48%)を白色固体として得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO− d6): 4.51(2H,d,J=6.41Hz),7.26(1H,d,J=8.23Hz),7.31(1H,s),7.37(1H,d,J=7.77Hz),7.49(1H,t,J=7.91Hz),8.06(2H,s),8.30(1H,d,J=1.39Hz),8.37(1H,d,J=1.39Hz),8.81(1H,t,J=6.42Hz). LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt2.49分;m/z534/536/538[M+H]+。
(4−ベンジルピペリジン−1−イル)(1−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン(19)
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.65g、3.4mmol)、2−ヒドロキシピリジン1−オキシド(0.41g、3.4mmol)および1−(3,5−ジクロロ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(化合物D)(1.3g、3.1mmol)を、ピリジン(10mL)中、45℃で30分間撹拌した。4−(アミノメチル)フェノール(0.42g、3.4mmol)を加え、反応物を50℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水(100mL)で処理し、ろ過した。固体をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中に50%酢酸エチル)で精製して表題化合物(0.88g、52%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 3.81(3H,s),4.39(2H,d,J=6.24Hz),5.07(2H,s),6.70−6.77(2H,m),6.97−7.05(2H,m),7.17(2H,d,J=8.21Hz),7.49(2H.d,J=8.39Hz),8.17(2H,s),9.16(1H,t,J=6.26Hz),9.31(1H,s),9.47(1H,s)。
1−(3,5−ジクロロ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(化合物E3)(60mg、0.12mmol)をDCM(3mL)中で4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(49mg、0.24mmol)、酢酸銅(II)(44mg、0.24mmol)、ピリジン(58mL、0.72mmol)および3Å粉末モレキュラーシーブ(250mg)と激しく24時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(3mL)およびTFA(0.3mL)に溶解した。5時間静置した後、溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を分取HPLCで精製して表題化合物(38mg、58%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 4.50(2H,d,J=6.29Hz),7.05−7.14(4H,m),7.41(4H,dd,J=8.47,6.23Hz),8.03(2H,s),9.31(1H,t,J=6.30Hz),9.39(1H,s),10.77(1H,s),LCMS(10cm_ESI_Formic_CH3CN)Rt3.87分;m/z539/540/541[M+H]。
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エトキシ−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(化合物130)および1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−ヒドロキシ−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(化合物131)
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.69g、8.8mmol)、2−ヒドロキシピリジン1−オキシド(0.98g、8.8mmol)および1−(3,5−ジクロロ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(化合物D)(3.13g、8mmol)を、ピリジン(15mL)中、50℃で20分間撹拌した。N−(4−フェノキシベンジル)ヒドロキシルアミン(1.9g、8.8mmol)を加え、反応物を50℃で6時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水(200mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をメタノール(40mL)と撹拌し、ろ過して表題化合物(1.5g、32%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 3.81(3H,s),4.89(1H,s),4.98(1H,s),5.06(2H,s),6.95−7.11(7H,m),6.18(1H,t,J=7.39Hz),7.38−7.51(6H,m),8.13(2H,s),9.47(1H,s),10.16および10.41(1H,2s)。
ヨウ化エチル(3.4mg、0.22mmol)を、無水DMF(1mL)中の1−(3,5−ジクロロ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−N−ヒドロキシ−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(化合物E1)およびナトリウムヘキサメチル−ジシラジド(0.22mLのTHF中に1M溶液)の撹拌溶液に加え、得られた溶液を3日間撹拌した。水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、真空下で蒸発させた。残留物をDCM(2mL)とトリフルオロ酢酸(1mL)の混合液に溶解し、1.5時間静置した。溶液をメタノール(1mL)で処理し、蒸発させてオレンジ色油状物を得、これを分取HPLCで精製して表題化合物(40.4mg、41.6%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 1.09(3H,s),4.14(2H,s),5.00(2H,s),7.05(3H,d),7.12−7.22(1H,m),7.38−7.45(3H,m),7.97(1H,s),9.38(1H,s),LCMS(15cm_Formic_Sunfire_HPLC_CH3CN) Rt9.99分; m/z 499/500/501[M+H]+。
1−(3,5−ジクロロ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−N−ヒドロキシ−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(化合物E1)(100mg)をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解し、1.5時間静置した。得られた溶液を蒸発させ、残留物を分取HPLCで精製して表題化合物(29.1mg、37%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 4.93(2H,m),7.04(4H,d),7.17(1H,dd),7.43(4H,dd),7,98(2H. s),9.36(1H,s),LCMS(10cm_ESI_Formic_CH3CN)Rt3.4分;m/z471/472/473[M+H]+。
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4,4−ジメチル−3−オキソ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ペンタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(化合物133)
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.05g、5.5mmol)、2−ヒドロキシピリジン1−オキシド(0.6g、5.5mmol)および1−(3,5−ジクロロ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(化合物D)(1.96g、5mmol)をピリジン(15mL)中、60℃で15分間撹拌した。1−アミノ−3,3−ジメチルブタン−2−オン塩酸塩(0.83g、5.5mmol)を加え、反応物を50℃で5時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、得られた固体をろ過し、エタノールから再結晶化させて表題化合物(1.03g、48%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 1.20(9H,s),3.81(3H,s),4.35−4.44(2H,m),5.07(2H,s),7.01(2H,d,J=8.40Hz),7.49(2H,d,J=8.36Hz),8,12−8.20(2H,m),8.66(1H,t,J=5.70Hz),9.46−9.54(1H,m)。
1−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(40mg、0.22mmol)を、DMF(1mL)中の1−(3,5−ジクロロ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−N−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(化合物E2)(98mg、0.2mmol)およびナトリウムヘキサジメチル−ジシラジド(0.22mLのTHF中に1M溶液、0.22mmol)の撹拌溶液に加え、得られた溶液を40℃で18時間撹拌した。酢酸エチル(6mL)を加え、得られた溶液を水(2×1.5mL)で洗浄し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をクロロホルム(3mL)およびTFA(0.5mL)で処理し、室温で終夜静置した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、分取HPLCで精製して表題化合物(29mg、26%)を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6): 1.17(9H,s),3.01−3.18(2H,m),5.33(1H,m),7.21(1H,d),7.32−7.49(3H,m),8.03(2H,s),8.83(1H,d),9.37(1H,s),10.74(1H,s),LCMS(10cm_ESI_Formic_CH3CN)Rt3.95分;m/z545/546/547[M+H]+
上記実施例5に示した手順に従って、以下の化合物を同様の方法で調製した。
錠剤処方物を以下の成分を用いて調製する:
(実施例1)
T84アッセイ
ヒト結腸T84細胞は、European Collection of Cell Cultures(ECACC)から入手し、これを供給業者が説明する標準的な培養条件で成長させることができる。アッセイの1日前に、ウェル当たり25,000個のT84細胞を、10%FBSを含むDMEM:F12からなる標準的な成長培地中の標準的な黒色壁の透明底部384ウェルアッセイプレートに蒔き、終夜インキュベートする。アッセイ当日に、そのプレートを標準アッセイ緩衝液(10mM Hepesを含むHBSS)を用いて洗浄し、無血清細胞培養媒体中で15分間インキュベートし、次いで市販の膜電位感受性蛍光染料(FLIPR赤色膜電位染料、Molecular Devices Corporation)を加える。T84細胞を、試験化合物の存在下または非存在下、FLIPR赤色膜電位染料で45分間インキュベートし、続いて市販の蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR384、Molecular Devices Corporation)に移す。蛍光レベルを1秒毎に150秒間連続的にモニターする。最初の10秒間のベースライン後、100μMのホスホジエステラーゼ阻害剤イソブチルメチルキサンチン(IBMX)の存在下で10μMホルスコリンを加えて、CFTRチャネル活性を刺激する。ホルスコリンを加えると、細胞内アデニリルシクラーゼl(adenylyl cylase l)の活性化がもたらされ、cAMPレベルが上昇し、リン酸化およびCFTRアニオンチャネルの開口がもたらされる。CFTRチャネルの開口はクロリドイオン流出、続く細胞の脱分極を引き起こす。これは蛍光の増大によって測定される。CFTR阻害剤化合物は、細胞脱分極とそれに伴う蛍光の増大を阻止する。
(実施例2)
FRTアッセイ
野生型ヒトCFTR、および、レポータータンパク質(緑色蛍光タンパク質(GFP)など)または変異体(例えば、黄色蛍光タンパク質ベースのCl31/I−ハライドセンサー、(例えば、YFP−H148Qなど))を安定的に共発現するフィッシャーラット甲状腺(FRT)細胞を、上記のGruenert(2004年)またはMaら(2002年)J. Clin. Invest、110巻:1651〜1658頁が記載しているようにして、96ウェルプレート上で培養することができる。48時間のインキュベーションに続いて、96ウェルプレート中のコンフルエントなFRT−CFTR−YFP−H148Q細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、次いでCFTRハライドコンダクタンスを、5μMホルスコリン、25μMアピゲニンおよび100μMイソブチルメチル−キサンチン(IBMX)を含むカクテルで5分間インキュベートして活性化させる。アイオダイド流入量をアッセイする5分前に、10μMおよび20μMの最終濃度で試験化合物を加え、そこで、細胞を100mMの内部方向へのアイオダイド勾配に曝露する。ベースラインYFP蛍光を2秒間記録し、続いて、I−含有溶液を迅速に加えてI−勾配を作りだした後、蛍光を12秒間連続的に記録する。当業者に公知であり、Yangら(2002年)J. Biol. Chem.:35079〜35085頁に記載されているようにして、I−流入量の初速度を、I−の勾配をかけた後の蛍光減少の経時変化から計算することができる。
(実施例1)
下痢の治療のためのインビボでの試験については、マウス(CD1系統、約25g)に、外科処置に先行して少なくとも20時間食料を与えず、ケタミン(80mg/kg)およびキシラジン(16mg/kg)を腹腔内注射して麻酔させた。必要に応じて麻酔を維持した。加熱した手術台を用いて体温を維持した。腹部の毛をそり、70%アルコール消毒綿で殺菌した。小腸を露出させるために腹部を切開した。腹部切開に続いて、小腸の2つの異なる近接した間隔の位置を単離し、ルーピングを行った。係蹄1は胃と十二指腸の接合部から約6cmでスタートした。係蹄1および係蹄2は、約5〜10mmの係蹄の間隔をおいた約25mmの長さの腸係蹄であった。100μlのPBS pH8.5または2.0μgコレラ毒素(CTX)含有PBS pH8.5(試験物質を含むものか、または含まないもの)を各係蹄中に注射した。次いで腹部切開部を縫合糸で閉じ、マウスを麻酔から覚醒させた。この回復の間、注意深くモニタリングを実施した。試験物質または対照物質の投与処方物を注射して4時間後、マウスをCO2吸入+横隔膜切断により安楽死させ、腸係蹄を体外に出し、腸間膜と結合組織を取り除いた後、係蹄の長さと係蹄重量を測定して、正味の体液分泌を定量した(g/cm係蹄で測定して)。
Claims (38)
- 次式の化合物であって:
YはNまたはCHであり;
Xは;
alkは、アルキレンおよび置換アルキレンからなる群から選択され;
R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され;
R2は、水素、−OR9、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択されるか;
またはR1とR2はそれらに結合している原子と一緒に複素環または置換複素環を形成しており;
R3およびR5はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり;
R4およびR6はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−置換アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−置換アリール、−OC(O)−ヘテロアリール、−OC(O)−置換ヘテロアリール、−OC(O)−シクロアルキル、−OC(O)−置換シクロアルキル、−OC(O)−複素環および−OC(O)−置換複素環からなる群から独立に選択され;
R7およびR8はそれぞれアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され;
R9は、水素,アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され;
qは0または1であり、
該化合物が以下の:
a)T84アッセイにおいて30μM未満のIC50;
b)FRTアッセイにおいて20μMで30%超の阻害率;
c)T84アッセイにおいて50μMで35%超の阻害率(ただし、前記化合物のIC50は30μMを超えない);または
d)CHO−CFTRアッセイで55μM未満のIC50
のうちの少なくとも1つを示す化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体。 - T84アッセイにおいて30μM未満のIC50を示す、請求項1に記載の化合物。
- FRTアッセイにおいて20μMで30%超の阻害率を示す、請求項1に記載の化合物。
- T84アッセイにおいて50μMで35%超の阻害率を示し、ただし、30μM超のIC50を有しない、請求項1に記載の化合物。
- CHO−CFTRアッセイで55μM未満のIC50を示す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R1が、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R1が、4−tert−ブチルフェニル、ジフェニルメチル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、1−(4−フルオロフェニル)エタ−1−イル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フェニルフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、5−クロロ−2−フルオロフェニル、4−イソプロポキシフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、(4−クロロフェニル)(フェニル)メチル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−(ピペリジン−1−イル)フェニル、4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(ジフルオロメトキシ)フェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、4−(ピペリジン−1−イル)フェニル、(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル、3−クロロフェニル、4−フェノキシフェニル、およびフェニルメチルからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
- R2が、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素;ヒドロキシル;アルキル;アシルアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシまたは置換アルコキシで置換されているアルキル;メトキシ;エトキシ;イソプロポキシ;または置換アルキルで置換されているメトキシである、請求項12に記載の化合物。
- R10が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- R3およびR5が、それぞれ独立にハロである、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR5が、それぞれ独立にクロロまたはブロモである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、ヒドロキシルである、請求項1に記載の化合物。
- R6が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R7およびR8はそれぞれアルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択される、請求項21に記載の化合物。
- YはNである、請求項21に記載の化合物。
- R3およびR5はそれぞれ独立にハロである、請求項21に記載の化合物。
- R4はヒドロキシルである、請求項21に記載の化合物。
- YはNであり;
R3およびR5は、それぞれ独立にクロロまたはブロモであり;
R4は、ヒドロキシルであり;
R6は、水素であり;
R7およびR8は同じであり、そして、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。 - N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンズヒドリル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−メトキシベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
(1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−ベンジルピペリジン−1−イル)(1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノン;
(4−ベンジルピペリジン−1−イル)(1−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−クロロベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(ビフェニル−3−イルメチル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(ジメチルアミノ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−イソプロポキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(2−クロロベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジフェニルプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−((4−クロロフェニル)(フェニル)メチル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,5−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−クロロベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−アリル−N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
4−(3−(ビス(3,5−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(ビス(3−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(ビス(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(ビス(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(1,3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(ビス(3−クロロ−5−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(ビス(4−tert−ブチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
4−(3−(1,3−ビス(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,6−ジクロロフェノール;
N−(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(4−(ジメチルアミノ)フェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(3−(ジメチルアミノ)フェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−(4−tert−ブチルフェノキシ)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(3−(ピロリジン−1−イル)フェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェノキシ)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−(4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェノキシ)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジクロロフェノキシ)ベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−(4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−イソプロピルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エチル−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エチル−N−(4−イソプロピルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−イソプロピルベンジル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−N−(4−イソプロピルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−アリル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−アリル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−イソプロピルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−アリル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−アリル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−アリル−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−フェニル−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサノナデカン−19−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2,5,8,11,14,17,20,23−オクタオキサペンタコサン−25−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(2,5,8,11,14,17,20,23−オクタオキサペンタコサン−25−イルオキシ)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イルオキシ)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−メトキシ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4−イソプロピルベンジル)−N−メトキシ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−エトキシ−N−(4−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−ヒドロキシ−N−(3−フェノキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4,4−ジメチル−3−オキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(4,4−ジメチル−3−オキソ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ペンタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;および
1−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−(4−イソプロピルフェニル)−4,4−ジメチル−3−オキソペンタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドからなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体。 - 請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物および担体を含む組成物。
- 前記担体が薬学的に許容される担体である、請求項28に記載の組成物。
- 1つまたは複数の状態の治療を必要とする動物の1つまたは複数の状態を治療する方法であって、該状態が、下痢、分泌性下痢、感染性下痢、炎症性下痢、化学療法に伴う下痢、多発性嚢胞腎(PKD)、機能的嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)ポリペプチドの阻害に応答する疾患、心不整脈、男性不妊および新血管形成に伴う障害からなる群から選択され、該動物に有効量の請求項29に記載の組成物を投与し、それによって下痢を治療することを含む方法。
- 有効量の経口グルコース−電解質溶液または有効量の微量栄養素を同時に(conconmittantly)かまたは逐次的に前記動物に投与することをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患が、機能的嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の阻害に応答するものであり、前記化合物がCFTRによるハロゲン化物イオン輸送を阻害する、請求項30に記載の方法。
- 機能的嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)ポリペプチドを発現する哺乳動物の細胞膜を横断するハロゲン化物イオンの輸送を阻害する方法であって、前記CFTRポリペプチドを有効量の請求項29に記載の組成物と接触させ、それによって前記ハロゲン化物イオンの輸送を阻害することを含む方法。
- 前記ハロゲン化物イオンがF−、Cl−またはBr−の少なくとも1つである、請求項33に記載の方法。
- 前記ハロゲン化物イオンがCl−である、請求項34に記載の方法。
- 前記機能性CFTRが野生型完全長CFTRである、請求項33に記載の方法。
- 前記哺乳動物の細胞が上皮細胞、管腔上皮細胞または腎臓細胞である、請求項33に記載の方法。
- 前記哺乳動物の細胞が腸の上皮細胞または結腸上皮細胞である、請求項37に記載の方法。
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