ES2369714T3 - Pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas como inhibidores de crth2. - Google Patents

Pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas como inhibidores de crth2. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, y tautmómeros, como también sus sales farmacéuticamente aceptables, donde A se selecciona del grupo que consiste en siendo n un entero independientemente seleccionado entre 0, 1, 2, 3 o 4; m es o bien 1 o 2; B se selecciona del grupo que consiste en alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, arilo y heteroarilo monocíclico; R1 es o bien hidrógeno o alquilo C1-C6; R2 es arilo, donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalcoxi y tioalquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6 arilo, alquilheteroarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 donde cada uno de dichos alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroarilo, arilo, tioalcoxi y tioalquilo, o donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C8 puede estar condensado a uno o más grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C8 y puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, amino, amino carbonilo, nitro, sulfoxi, sulfonil, sulfonamida y trihaloalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, carboxilo, ciano, amino e hidroxi; y R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo; Arilo es un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados; Heteroarilo es un grupo heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático bicíclico o tricíclico de anillo condensado; para uso como medicamento.

Description

Pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas como inhibidores de CRTH2.
CAMPO DE LA lNVENClON
La presente invenci6n se refiere a pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas para uso como compuestos activos
5 farmaceuticos, como tambien como formulaciones farmaceuticas que contienen dichas pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas. Dichos derivados son utiles para el tratamiento y/o la prevenci6n de enfermedades alergicas y dermatosis inflamatorias. Especificamente, la presente invenci6n se refiere al uso de pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas para la modulaci6n, notablemente la inhibici6n, de la actividad de CRTH2. La presente invenci6n se refiere ademas a nuevas pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas, como tambien a metodos para su preparaci6n.
10 ANTECEDENTES DE LA lNVENClON
Durante mucho tiempo, la prostaglandina D2 (PGD2) se ha asociado con cuadros inflamatorios y at6picos, especificamente enfermedades alergicas como asma, rinitis y dermatitis at6pica (Lewis et al. (1982) J. lmmunol. 129, 1627). La PGD2 pertenece a una clase de compuestos derivados de la cadena principal de acido graso de 20 carbonos de acido araquid6nico. En respuesta a la exposici6n a un antigeno, la PGD2 se libera en grandes cantidades hacia las 15 vias respiratorias, como tambien hacia la piel durante una respuesta alergica aguda. Durante mucho tiempo, se ha creido que el receptor de DP, miembro de la subfamilia del receptor acoplado a la proteina G (GPCR), es el unico receptor de PGD2. La funci6n de DP en asma alergica se ha demostrado con ratones deficientes de DP (Matsuoka et al. (2000) Science 287, 2013-2017). No obstante, a pesar del gran interes por la funci6n de PGD2 en la respuesta inflamatoria, no se ha establecido una conexi6n directa entre la activaci6n del receptor de DP y la migraci6n de
20 eosin6filos estimulada por PGD2 (Woodward et al. (1990) lnvest Ophthalomol Vis. Sci. 31, 138-146; Woodward et al. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230,327-333).
Mas recientemente, se ha identificado otro receptor acoplado a la proteina G, denominado "Molecula hom6loga del receptor de quimiotaxina expresada en linfocitos T cooperadores " (CRTH2) (Nagata et al. (1999) J. lmmunol. 162, 1278-1286, Hirai et al. (2001) J Exp. Med. 193, 255-261) como receptor de PGD2 y este descubrimiento ha comenzado 25 a aclarar el mecanismo de acci6n de PGD2. CRTH2, que tambien se denomina DP2, GPR44 o DLlR, exhibe poca similitud estructural con el receptor DP y otros receptores de prostanoides. No obstante, CRTH2 posee afinidad similar para PGD2. Entre los linfocitos T de sangre periferica, el CRTH2 humano se expresa selectivamente en celulas Th2 y se expresa en gran medida en tipos de celulas asociados con inflamaci6n alergica, como eosin6filos, bas6filos y celulas Th2. Ademas, CRTH2 media la migraci6n celular dependiente de PGD2 de los eosin6filos y bas6filos de la sangre.
30 Asimismo, los mayores numeros de celulas T circulantes que expresan CRTH2 se han correlacionado con la intensidad de la dermatitis at6pica (Cosmi et al. (2000) Eur. J. lmmunol. 30,2972-2979). La interacci6n de CRTH2 con PGD2 cumple una funci6n critica en la inclusi6n inducida por alergenos de celulas Th2 en los tejidos diana de inflamaci6n alergica. Los compuestos que inhiben la uni6n de CRTH2 y PGD2 deben, por lo tanto, ser utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas.
35 La enfermedad alergica, como el asma, y las dermatosis inflamatorias representan una clase importante de enfermedades inflamatorias complejas y tipicamente cr6nicas que actualmente afecta a aproximadamente 10% de la poblaci6n, y ese numero parece ir en aumento (Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook of asthma and rhinitis. 1st ed. (1997), Abingdon: Blackwell Science. 270). La dermatitis at6pica es una enfermedad de la piel cr6nica, donde se experimenta comez6n extrema en la piel. Representa entre 10 y 20 por ciento de todas las consultas dermatol6gicas. La
40 incidencia cada vez mayor de enfermedades alergicas y dermatosis inflamatorias en todo el mundo acentua la necesidad de nuevas terapias para tratar o prevenir eficazmente estas enfermedades. Actualmente, se utilizan ampliamente diversas clases de agentes farmaceuticos para tratar estas enfermedades, por ejemplo, antihistaminas, descongestivos, anticolinergicos, metilxantinas, cromolinas, corticosteroides y moduladores de leucotrienos. Sin embargo, la utilidad de estos agentes a menudo es limitada por los efectos colaterales y la baja eficacia.
45 Se ha reportado recientemente que los derivados de indol 3-azufre sustituidos (A) exhiben actividad de CRTH2 (WO 04/106302, AstraZeneca AB) y son potencialmente utiles para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias.
El documento WO 04/096777 (Bayer Healthcare AG) se refiere a derivados de pirimidina que son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por CRTH2.
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Los documentos WO 04/035543 y WO 05/102338 (Warner-Lambert Company LLC) describen derivados de tetrahidroquinolinico como antagonistas de CRTH2 (C), que tambien se describen como eficaces en el tratamiento de dolor neuropatico.
El documento WO 06/25783 (Astrazeneca AB) describe
y compuestos relacionados que se describen como eficaces, entre otros, en enfermedades inmunitarias y dolor neuropatico.
10 Los derivados de tetrahidroquinolina especificos como los moduladores de CRTH2 tambien se proveen en el documento WO 04/032848 (Millennium Pharmaceutical lnc.) y en el documento WO 05/007094 (Tularik lnc.). Se dice que estos derivados de tetrahidroquinolina son utiles para tratar trastornos asociados con procesos de inflamaci6n alergicos.
Otras subfamilias del receptor acoplado a la proteina G, a saber CCR y CXCR, se han analizado como potenciales farmacos diana para el tratamiento de enfermedades alergicas y patologias autoinmunitarias. Los documentos WO
15 04/108692 y WO 04/108717 (AstraZeneca AB) describen compuestos de pirazina sulfonamida que modulan especificamente CCR4.
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Los compuestos de pirazina sulfonamida tambien se han descrito en el documento WO 04/058265 como compuestos que interactuan con los receptores acoplados a la proteina G.
5 SUMARlO DE LA lNVENClON
Un aspecto de la presente invenci6n consiste en el uso de pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas representadas por la f6rmula general (l) como compuestos farmaceuticos activos. Dichos compuestos son adecuados para el tratamiento y/o la prevenci6n de enfermedades alergicas y dermatosis inflamatorias. Dichos compuestos modulan un miembro especifico de la familia acoplada a la proteina G, a saber CRTH2. Especificamente, la invenci6n se refiere a pirazina
10 sulfonamidas 2,3 sustituidas de F6rmula (l):
en la que A, B, R1, R2, R3 y m se definen como se describe en detalle en la siguiente descripci6n, para uso como medicamento.
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La invenci6n provee ademas una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de F6rmula (l), junto con un excipiente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
La invenci6n se refiere tambien al uso de compuestos de F6rmula l para la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento y/o la prevenci6n de enfermedades seleccionadas entre enfermedades alergicas como asma alergica, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, anafilaxis sistemica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatoria como dermatitis at6pica, eczema, dermatitis de contacto alergica y urticaria, miositis, trastornos neurodegenerativos tales como dolor neuropatico, y otras enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, esclerosis multiple, artrosis y enfermedad inflamatoria del intestino (lBD) y otras enfermedades o trastornos asociados con la actividad de CTRH2. Especificamente, la presente invenci6n se refiere al uso de compuestos de F6rmula l para la modulaci6n, notablemente la inhibici6n de la actividad de CRTH2.
La invenci6n se refiere ademas a un uso para el tratamiento y/o la prevenci6n en un paciente que padece una enfermedad seleccionada entre enfermedades alergicas tales como asma alergica, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, anafilaxis sistemica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis at6pica, eczema, dermatitis de contacto alergica y urticaria, miositis, trastornos neurodegenerativos tales como dolor neuropatico, y otras enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, esclerosis multiple, artrosis y enfermedad inflamatoria del intestino (lBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con la actividad de CTRH2, administrando un compuesto de acuerdo con la F6rmula (l).
La invenci6n tambien se refiere al uso de compuestos de F6rmula l para la preparaci6n de una composici6n farmaceutica.
La invenci6n finalmente se refiere a nuevos compuestos de F6rmula l como tambien a metodos para sintetizar estas moleculas.
DESCRlPClON DE LA lNVENClON
Los siguientes parrafos proveen definiciones de diversos restos quimicos que componen los compuestos de acuerdo con la invenci6n y tienen como fin aplicarse de manera uniforme en toda la memoria y las reivindicaciones, a menos que otra definici6n expresamente expuesta provee una definici6n mas amplia.
"Alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen 1 a 6 atomos de carbono. Esta expresi6n se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbociclico aromatico insaturado de 6 a 14 atomos de carbono que tiene un anillo sencillo
(p. ej., fenilo) o multiples anillos condensados (p. ej., naftilo). El arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares. El anillo arilo puede tambien estar condensado a un grupo heterocicloalquilo. Dichos arilos condensados incluyen dihidrobencimidazol-2-ona, benzo[l,3]dioxol y similares.
"Alquil C1-C6-arilo" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente arilo, como por ejemplo bencilo, fenetilo y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromatico monociclico, o biciclico o triciclico de anillo condensado. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromaticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo,1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, benzofurilo, [2,3dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnnolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente sustituido y similares.
"Heteroarilalquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, como por ejemplo 2furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo y similares.
"Cicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo carbociclico saturado de 3 a 8 atomos de carbono que tiene un anillo sencillo
(p. ej., ciclohexilo) o multiples anillos condensados (p. ej., norbornilo). Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.
"Heterocicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C8 de acuerdo con la definici6n anterior, en el que hasta 3 atomos de carbono se reemplazan con heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, S, NR, R definido como hidr6geno o metilo. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, 1metilpiperazina, morfolina y similares.
"Cicloalquilalquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente cicloalquilo, incluyendo ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo y similares.
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"Heterocicloalquiloalquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo y similares.
"Alquenilo C2-C6" se refiere a grupos alquenilo que preferiblemente tienen 2 a 6 atomos de carbono y que tienen uno o mas sitios de insaturaci6n de alquenilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (arilo, -CH2CH=CH2) y similares.
"Alquinilo C2-C6" se refiere a grupos alquinilo que preferiblemente tienen entre 2 y 6 atomos de carbono y que tienen uno
o mas sitios de insaturaci6n de alquinilo. Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinil (-C:CH), propinil (-CH2C:CH), y similares.
"Carboxi se refiere al grupo -C(O)OR, donde R incluye hidr6geno o "alquilo C1-C6".
"Acilo" se refiere al grupo -C(O)R donde R incluye "alquilo C1-C6", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo C3-C8", "alquilarilo C1-C6" o "alquil C1-C6-heteroarilo".
"Aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R en el que R incluye "alquilo C1-C6", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo C1-C6" o "alquilheteroarilo C1-C6".
"Arilacilo" se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetilfenilo y similares.
"Heteroarilacilo" se refiere a grupos heteroarilo que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetilpiridilo y similares.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-R en el que R incluye "alquilo C1-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo C1-C6" o "alquilheteroarilo C1-C6", "alquenilarilo C2-C6", "alquenilheteroarilo C2-C6", "alquinilarilo C2-C6", "alqunilheteroarilo C2-C6", "alquilcicloalquilo C1-C6", "alquilheterocicloalquilo C1-C6". Los grupos alcoxi preferidos incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y similares.
"Alquilalcoxi C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente alcoxi, incluyendo 2-etoxietilo y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR en el que R incluye "alquilo C1-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquilarilo C1-C6" o "alquilheteroarilo C1-C6".
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR' en el que cada R, R' incluye independientemente hidr6geno o alquilo C1-C6 o arilo o heteroarilo o "alquilarilo C1-C6" o "alquilheteroarilo C1-C6".
"Acilamino" se refiere al grupo -NR(CO)R' en el que cada R, R' es independientemente hidr6geno o "alquilo C1-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquilarilo C1-C6" o "alquilheteroarilo C1-C6".
"Hal6geno" se refiere a atomos de fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OSO2-R en el que R se selecciona entre H, "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C6" sustituido con hal6genos, p. ej., un grupo -OSO2-CF3, "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo C1-C6" o "alquilheteroarilo C1-C6", "alquenilarilo C2-C6", "alquenilheteroarilo C2-C6", "alquinilarilo C2-C6", "alquinilheteroarilo C2-C6", "alquilcicloalquilo C1-C6", "alquilheterocicloalquilo C1-C6".
"Sulfonilo" se refiere a un grupo "-SO2-R" en el que R se selecciona entre H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C6" sustituido con hal6genos, p. ej., un grupo SO2-CF3, "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo C1-C6" o "alquilheteroarilo C1-C6", "alquenilarilo C2-C6", "alquenilheteroarilo C2-C6", "alquinilarilo C2-C6", "alquinilheteroarilo C2-C6", "alquilcicloalquilo C1-C6", "alquilheterocicloalquilo C1-C6".
"Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(O)-R" en el que R se selecciona entre H, "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C6" sustituido con hal6genos, p. ej., un grupo -SO-CF3, "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo C1-C6" o "alquilheteroarilo C1-C6", "alquenilarilo C2-C6", "alquenilheteroarilo C2-C6", "alquinilarilo C2-C6", "alquinilheteroarilo C2-C6", "alquilcicloalquilo C1-C6", "alquilheterocicloalquilo C1-C6".
"Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R donde R incluye H, "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C6" opcionalmente sustituido con hal6genos, p. ej., un grupo a-S-CF3, "alquienilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo C1-C6" o "alquilheteroarilo C1-C6", "alquenilarilo C2-C6", "alquenilheteroarilo C2-C6", "alquinilarilo C2-C6", "alquinilheteroarilo C2-C6", "alquilcicloalquilo C1-C6", "alquilheterocicloalquilo C1-C6". Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo y similares.
"Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRSO2-R' en el que cada R, R' incluye independientemente hidr6geno , "alquilo C1-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", ''cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo C1-C6" o "alquilheteroarilo C1-C6", "alquenilarilo C2-C6", "alquenilheteroarilo C2-C6", "alquinilarilo C2-C6", "alquinilheteroarilo C2-C6", "alquilcicloalquilo C1-C6", "alquilheterocicloalquilo C1-C6".
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"Aminosulfonilo" se refiere a un grupo -SO2-NRR' en el que cada R, R' incluye independientemente hidr6geno, "alquilo C1-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo C1-C6" o "alquilheteroarilo C1-C6", "alquenilarilo C2-C6", "alquenilheteroarilo C2-C6", "alquinilarilo C2-C6", "alquinilheteroarilo C2-C6", "alquilcicloalquilo C1-C6", "alquilheterocicloalquilo C1-C6".
"Amino" se refiere al grupo -NRR' en el que cada R, R' es independientemente hidr6geno, "alquilo C1-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo C1-C6" o "alquilheteroarilo C1-C6", "alquenilarilo C2-C6", "alquenilheteroarilo C2-C6", "alquinilarilo C2-C6", "alquinilheteroarilo C2-C6", "alquilcicloalquilo C1-C6", "alquilheterocicloalquilo C1-C6", y donde R y R', junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, pueden opcionalmente formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
"Sustituido o no sustituido": a menos que se limite a otra cosa por la definici6n del sustituyente individual, los grupos anteriormente expuestos, como grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo*', "alcoxi", "arilo" y "heteroarilo", etc. pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en "alquilo C1-C6", "alquilarilo C1-C6", "alquilheteroarilo C1-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", grupos amino primarios, secundarios o terciarios o restos amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "ariloxi", "heteroarilo", "heteroariloxi", carboxilo, ciano, hal6geno, hidroxi, nitro, sulfanilo, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo y similares. Dentro del marco de la presente invenci6n, dicha "sustituci6n" tiene como fin comprender tambien situaciones en las que sustituyentes vecinos se someten al cierre de anillo, en particular cuando estan implicados sustituyentes funcionales vecinos, formando asi, p. ej., lactamas, lactonas, anhidridos ciclicos, pero tambien acetales, tioacetales, aminales formados por cierre de anillo, por ejemplo, en un intento de obtener un grupo protector.
"Sales o complejos cati6nicos farmaceuticamente aceptables" tiene como fin definir dichas sales tales como sales de metales alcalinos (p. ej., sodio y potasio), sales de metales alcalino terreos (p. ej., calcio o magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas organicas tales como con metilamina, dimetilamina, trimetlamina, etilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-emanodiamina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilmorfolina, piperidina, benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, etilen-diamina, meglumina (Nmetilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3propanodiol), procaina, como tambien aminas de f6rmula -NR,R',R" en la que R, R', R" es independientemente hidr6geno, alquilo o bencilo. Las sales especialmente preferidas son sales de sodio y potasio.
"Sales o complejos farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos identificados a continuaci6n de F6rmula l que retienen la actividad biol6gica deseada. Los ejemplos de dichas sales incluyen, aunque sin limitarse a ello, sales de adici6n de acido formadas con acidos inorganicos (p. ej., acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido fosf6rico, acido nitrico y similares), y sales formadas con acidos organicos como acido acetico, acido oxalico, acido tartarico, acido succinico, acido malico, acido fumarico, acido maleico, acido asc6rbico, acido benzoico, acido tanico, acido pamoico, acido alginico, acido poliglutamico, acido naftalensulf6nico, acido disulf6nico y acido poligalactur6nico. Dichos compuestos pueden tambien administrarse como sales cuaternarias farmaceuticamente aceptables conocidas por un experto en la tecnica, que especificamente incluyen la sal de amonio cuaternario de la F6rmula -NR,R',R" + Z', en la que R, R', R" es independientemente hidr6geno, alquilo o bencilo, y Z es un contrai6n, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinnamoato, mandeloato y difenilacetato).
"Derivado farmaceuticamente aceptable" se refiere a cualquier compuesto que, tras la administraci6n al receptor, es capaz de proveer, directa o indirectamente, la actividad descrita en esta memoria.
Los compuestos de la presente invenci6n segun la F6rmula l son utiles en el tratamiento y/o la prevenci6n de enfermedades alergicas tales como asma alergica, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, anafilaxis sistemica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis at6pica, eczema, dermatitis de contacto alergica y urticaria, miositis, trastornos neurodegenerativos tales como dolor neuropatico, y otras enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, esclerosis multiple, artrosis y enfermedad inflamatoria del intestino (lBD).
En una realizaci6n, los compuestos de acuerdo con la F6rmula (l) son adecuados como moduladores, notablemente como antagonistas, de CRTH2. Por lo tanto, los compuestos de la presente invenci6n son tambien particularmente utiles para el tratamiento y/o la prevenci6n de trastornos, mediados por la actividad de CRTH2. Dicho tratamiento implica la
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modulaci6n de CRTH2, notablemente una inhibici6n de CRTH2 o un efecto antagonista de CRTH2 en mamiferos, y en particular en seres humanos. Los moduladores de CRTH2 se seleccionan del grupo que consiste en un antagonista, un agonista inverso, un agonista parcial y un agonista de CRTH2.
En otra realizaci6n, los moduladores de CRTH2 son antagonistas de CRTH2. En una realizaci6n, los moduladores de CRTH2 son agonistas inversos de CRTH2. En otra realizaci6n, los moduladores de CRTH2 son agonistas parciales de CRTH2. En otra realizaci6n, los moduladores de CRTH2 son agonistas de CRTH2. Los compuestos de acuerdo con la F6rmula (l) son adecuados para uso como medicamento. Los compuestos de F6rmula (l) incluyen tambien sus is6meros geometricos, sus formas 6pticamente activas como
enanti6meros, diastere6meros, sus formas de racemato y taut6meros, como tambien sus sales farmaceuticamente aceptables, en las que: A es o bien una amina seleccionada del grupo que consiste en:
o un alquilo, acilo, amino carbonilo o eter seleccionado del grupo que consiste en:
siendo cada n un entero independientemente seleccionado entre 0, 1, 2, 3 6 4;
m es o bien 1 o 2;
donde R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, amino e hidroxilo.
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidr6geno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.
B se selecciona del grupo que consiste en un alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido.
Los ejemplos de B incluyen etinilo, propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, imidazolidinilo, 1,2,4-oxadiazolidinilo, 1,2,5-oxadiazolidinilo, 1,3,4-oxadiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, fenilo, naftilo, pirrolilo, pirimidilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, carbazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, l,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, oxolanilo, pirolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo.
De acuerdo con una realizaci6n, B se selecciona del grupo que consiste en un arilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido y un alquinilo sustituido o no sustituido.
De acuerdo con una realizaci6n, B es un grupo arilo sustituido o no sustituido (p. ej., fenilo). De acuerdo con otra realizaci6n, dicho grupo fenilo esta monosustituido en la posici6n orto, meta o para.
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En otra realizaci6n, B es un grupo heterocicloalquilo C3-C8 (p. ej., piperazinilo, furilo o tienilo).
De acuerdo con otra realizaci6n, B es un grupo alquinilo (p. ej., etinilo o propinilo).
R1 es o bien hidr6geno o un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. En una realizaci6n preferida, R1es hidr6geno.
R2 es arilo sustituido o no sustituido.
De acuerdo con una realizaci6n, R2 es un grupo arilo sustituido o no sustituido (p. ej., fenilo).
Los sustituyentes en un grupo R2 sustituido se seleccionan del grupo que consiste en hal6geno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalcoxi y tioalquilo.
En una realizaci6n, R2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hal6geno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalcoxi y tioalquilo.
De acuerdo con otra realizaci6n, R2 esta sustituido en la posici6n orto, meta o para. En una realizaci6n, R2 es clorofenilo.
De acuerdo con otra realizaci6n, R2 es un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido (p. ej., piridinilo o tienilo).
De acuerdo con otra realizaci6n, R2 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (p. ej., metilo).
R3 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido;
donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido puede estar condensado a uno o mas grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido y puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, hal6geno, hidroxi, amino, amino carbonilo, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida y trihaloalquilo C1-C6.
Los ejemplos de R incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, t-butilo, fenilo, naftilo, fenantrenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, carbazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3oxadiazolilo, benzo(2,l,3)oxadiazolilo, benzo(1,2,5)oxadiazolilo, benzo[1,3]dioxol, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,23-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, 3,4-dihidro1H-benzo[l ,4]diazepina-2,5-diona, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, pirimidilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo, benzoquinolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, oxolanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, imidazolidinilo, 1,2,4-oxadiazolidinilo, 1,2,5oxadiazolidinilo, 1,3,4-oxadiazolidinilo, isoxazolidinilo o morfolinilo.
De acuerdo con una realizaci6n, R3 es un grupo arilo sustituido o no sustituido (p. ej., fenilo o naftilo). Los sustituyentes en un grupo R3 se seleccionan del grupo que consiste en hal6geno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroarilo, arilo, tioalcoxi y tioalquilo.
En una realizaci6n, R3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hal6geno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroarilo, arilo, tioalcoxi y tioalquilo.
Los ejemplos de un resto fenilo sustituido son 4-trifluorometoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2benzamida o acido 2-benzoico.
En otra realizaci6n, R3 es un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido (p. ej., piridilo, quinolilo, bencimidazolilo, indolilo, piridazinilo, pirazinilo o 1,3,4-tiadiazolilo). Un ejemplo de un bencimidazol sustituido es 2-etil-2H-bencimidazolilo.
En otra realizaci6n, R es un grupo arilo condensado a un grupo heterocicloalquilo C3-C8 (p. ej., 1,3-dihidrobencimidazol2-ona, 3,4-dihidro1H-benzo[l,4]diazepina-2,5-diona).
En otra realizaci6n, R3 es un grupo heterociclalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido condensado a un grupo arilo sustituido o no sustituido (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 2,3-deshidrobenzol,4-oxazina, 2,3-deshidroindol o dihidrobenzo-pirrolodiazepina).
En otra realizaci6n, R3 es un grupo heterociclalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido condensado a un grupo arilo sustituido o no sustituido y a un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido (p. ej., dihidrobenzopirrolodiazepina).
En otra realizaci6n, R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido (p. ej., isopropilo).
De acuerdo con otra realizaci6n, los sustituyentes en R2 o R3 se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6,
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alcoxi, ciano, amino y hal6geno (p. ej., metilo, etilo, butilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, terc-butoxi, fenoxi, cloro, fluoro); donde alquilo, alcoxi o ariloxi estan opcionalmente sustituidos con hal6geno (p. ej., trifluorometilo, trifluorometoxi);
como tambien is6meros y mezclas de estos para uso como medicamentos.
Otro subgrupo especifico de f6rmula (l) consiste en los compuestos que tienen la f6rmula (l'), donde A, B, R2 y R3 se definen como anteriormente y cada R puede ser independientemente hidr6geno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En una realizaci6n preferida, R1 es hidr6geno.
Un subgrupo especifico de f6rmulas (l) y (l') consiste en los compuestos que tienen las f6rmulas (la-ld), donde A, R2 y 10 R3 son como se ha definido anteriormente y Z es O o S.
Las sales farmaceuticamente aceptables preferidas de los compuestos de F6rmula l, y los compuestos de los subgrupos de F6rmulas (la) -(ld) que contienen un residuo basico, tal como por ejemplo una amina primaria, secundaria o terciaria
o un resto piridilo, son sales de adici6n de acido formadas con acidos farmaceuticamente aceptables como sales de
15 hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato o hidr6geno fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato y para-toluenosulfonato.
Los compuestos de la presente invenci6n particularmente adecuados para uso como medicamentos incluyen, en particular, aquellos del grupo que consiste en:
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Ejemplo Num.
Nombre
1
N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il} -2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
2
2-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-metil)fenil]pirazin-2il}bencenosulfonamida
3
N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-2(trifluorometil)bencenosulfonamida
4
2-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]bencenosulfonamida
5
2cloro-N-(3-{4-[(2-naftiloxi)metil]fenil}pirazin-2-il)-bencenosulfonamida
6
2-cloro-N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il} -+bencenosulfonamida
7
2-cloro-N-(3-{4-[(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)metil]-fenil}pirazin-2-il)bencenosulfonamida
8
2-cloro-N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)bencenosulfonamida
9
N-(3-{4-[(1,3-benzodioxol-5-ilamino)metil]fenil}pirazin-2-il)-2(trifluorometil)bencenosulfonamida
10
N-[3-(4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}fenil)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
11
3-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-metil)fenil]pirazin-2il}bencenosulfonamida
12
4-fenoxi-N-{3-[4-{quinolin-2-ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Ejemplo Num.
Nombre
13
4-metil-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-metil)fenil]pirazin-2il}bencenosulfonamida
14
4-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-bencenosulfonamida
15
4-ciano-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]-amino}-metil)fenil]pirazin-2il}bencenosulfonamida
16
N-[3-(4-{[(4-Fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometilbencenosulfonamida
17
N-(3-{4-[(Metil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
18
N-[3-(4-{[(4-Ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin 2-trifluorometil-bencenosulfonamida
19
N-{3-[4-(4-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
20
N-(3-{4-[(Etil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
21
N-{3-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometilbencenosulfonamida
22
N-[3-(4-{[(3-Fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometilbencenosulfonamida
23
N-{3-[4-(6-Cloro-piridin-3-iloximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
24
N-{3-[4-(2-Piridin-2-il-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Ejemplo Num.
Nombre
25
N-{3-[4-(5-Fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
26
N-[3-(4-Fenoximetil-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
27
N-[3-(4-{[(4-Cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometilbencenosulfonamida
28
2-Cloro-N-[3-(4-{[(4-ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida
29
N-[3-(4-{[(3,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometilbencenosulfonamida
30
N-{3-[4-{4-Ciano-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
31
N-{3-[4-(6-Fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
32
2-Cloro-N-{3-[4-(5-metoxi-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il} -bencenosulfonamida
33
N-{3-[4-{4-Metoxi-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
34
N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-cloro-bencenosulfonamida
35
N-{3-[4-(2,3-Dihidro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Ejemplo Num.
Nombre
36
N-[3-(4-{[(2,4-Dicloro-fenil-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometilbencenosulfonamida
37
N-{3-[4-(3-Cloro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
38
2-Cloro-N-[3-(4-{[(2,4-difluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]bencenosulfonamida
39
N-{3-[4-(2-Metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
40
2-Cloro-N-{3-[4-(5-fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida
41
2-Cloro-N-[3-(4-{[(2-fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida
42
2-Cloro-N-{3-[4-(2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida
43
N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometilbencenosulfonamida
44
2-Cloro-N-(3-{4-[(etil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-bencenosulfonamida
45
N-{3-[4-(5Cloro-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
En un segundo aspecto, la invenci6n provee una composici6n farmaceutica que comprende una pirazina sulfonamida 2,3 sustituida de acuerdo con la F6rmula (l), junto con un excipiente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la invenci6n provee el uso de pirazina sulfonamida 2,3 sustituida de acuerdo con las f6rmulas (l) para la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento y/o la prevenci6n de una enfermedad seleccionada entre enfermedades alergicas tales como asma alergica, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, anafilaxis sistemica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis at6pica, eczema, dermatitis de contacto alergica y urticaria, miositis y otras enfermedades con un componente inflamatorio tales como artritis
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reumatoide, artrosis y enfermedad inflamatoria del intestino (lBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con la actividad de CTRH2.
En un cuarto aspecto, la invenci6n provee un uso para el tratamiento y/o la prevenci6n en un paciente que padece una enfermedad seleccionada entre enfermedades alergicas tales como asma alergica, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, anafilaxis sistemica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis at6pica, eczema, dermatitis de contacto alergica, y urticaria, miositis, trastornos neurodegenerativos tales como dolor neuropatico, y otras enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, esclerosis multiple, artrosis y enfermedad inflamatoria del intestino (lBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con actividad de CTRH2, administrando una pirazina sulfonamida 2,3 sustituida de acuerdo con la F6rmula (l).
El termino "prevenir", como se emplea en esta memoria, se debe entender como prevenir, inhibir, aliviar o revertir, total
o parcialmente, uno o mas sintomas o causas de enfermedad alergica o dermatitis inflamatoria.
En un quinto aspecto, la invenci6n provee el uso de una sulfonamida pirazina 2,3 sustituida de F6rmula (l) para la preparaci6n de una composici6n farmaceutica util en una diversidad de terapias, incluyendo la prevenci6n y/o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedades alergicas tales como asma alergica, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, anafilaxis sistemica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis at6pica, eczema, dermatitis de contacto alergica y urticaria, miositis, trastornos neurodegenerativos tales como dolor neuropatico, y otras enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, esclerosis multiple, artrosis y enfermedad inflamatoria del intestino (lBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con actividad de CTRH2.
La invenci6n provee ademas el uso de una pirazina sulfonamida 2,3 sustituida de F6rmula (l) para prevenir y/o tratar una enfermedad seleccionada entre enfermedades alergicas tales como asma alergica, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, anafilaxis sistemica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis at6pica, eczema, dermatitis de contacto alergica y urticaria, miositis, trastornos neurodegenerativos tales como dolor neuropatico, y otras enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, esclerosis multiple, artrosis y enfermedad inflamatoria del intestino (lBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con la actividad de CTRH2.
Los compuestos de la invenci6n, junto con un adyuvante, vehiculo, diluyente o excipiente convencionalmente empleado, pueden disponerse en la forma de composiciones farmaceuticas y sus dosis unitarias, y en una forma tal que puedan emplearse como s6lidos, tal como comprimidos o capsulas rellenas, o liquidos, tal como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o capsulas rellenas con los mismos, para uso oral, o en la forma de soluciones inyectables esteriles para uso parenteral (incluyendo uso subcutaneo). Dichas composiciones farmaceuticas y sus formas de dosificaci6n unitarias pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificaci6n unitarias pueden contener cualquier cantidad adecuada y eficaz del ingrediente activo proporcionada con el intervalo de dosificaci6n diario que se vaya a emplear.
Los compuestos de acuerdo con la F6rmula (l) de la presente invenci6n tipicamente se administran en la forma de una composici6n farmaceutica. Dichas composiciones pueden prepararse en un modo conocido en la tecnica farmaceutica y comprenden por lo menos un compuesto activo. En general, los compuestos de la presente invenci6n se administran en una cantidad farmaceuticamente eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrado tipicamente sera determinada por un medico, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afecci6n a tratar, la ruta de administraci6n elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la intensidad de los sintomas del paciente, y similares.
Las composiciones farmaceuticas de estas invenciones pueden administrarse mediante una diversidad de rutas, incluyendo la ruta oral, rectal, transdermica, subcutanea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Las composiciones para administraci6n oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones liquidas de principio activo, o polvos de principio activo. Mas comunmente, no obstante, las composiciones se presentan en formas de dosificaci6n unitarias para facilitar la dosificaci6n precisa. La expresi6n "formas de dosificaci6n unitarias " se refiere a unidades fisicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamiferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, junto con un excipiente farmaceutico adecuado. Las formas de dosificaci6n unitarias tipicas incluyen ampollas o jeringas pre-rellenas, pre-medidas de las composiciones liquidas o pildoras, comprimidos o capsulas o similares en el caso de composiciones s6lidas. En dichas composiciones, el derivado de metileno amida sustituido segun la invenci6n usualmente es un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) siendo el resto diversos vehiculos y auxiliares de procesamiento utiles para formar la forma de dosificaci6n deseada.
Las formas liquidas adecuadas para administraci6n oral pueden incluir un vehiculo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensi6n y dispensaci6n, colorantes, saporiferos y similares. Las formas s6lidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almid6n o lactosa, un agente disgregante tal como acido alginico, Primogel o almid6n de maiz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un adhesivo tal como di6xido de silicio coloidal; un edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un saporifero tal como menta, metilsalicilato o saborizante de naranja.
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Las composiciones inyectables tipicamente se basan en soluci6n salina esteril inyectable o soluci6n salina tamponada con fosfato u otros vehiculos inyectables conocidos en la tecnica. Como se mencion6 anteriormente, los derivados de metileno amida sustituidos de F6rmula (l) en dichas composiciones tipicamente representan un componente menor, frecuentemente en el intervalo de 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el vehiculo inyectable y similares.
Los componentes anteriormente descritos para composiciones administradas oralmente o inyectables son puramente representativos. Otros materiales, como tambien tecnicas de procesamiento y similares se exponen en la Parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvania
Los compuestos de la presente invenci6n tambien pueden administrarse en formas de liberaci6n sostenida o a partir de sistemas de administraci6n de farmacos de liberaci6n sostenida. Se puede encontrar tambien una descripci6n de materiales de liberaci6n sostenida representativos en los materiales que se incorporan en Remington's Pharmaceutical Sciences.
En un sexto aspecto, la invenci6n provee nuevas pirazina sulfonamidas 2,3-sustituidas de F6rmulas (la) -(ld) en las que A, R2 y R3 son como se definieron anteriormente en este documento. Los nuevos compuestos de F6rmulas (la) -(ld) son en particular aquellos del grupo que consiste en:
N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-metil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 2-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{4-[(2-naftiloxi)metil]fenil}pirazin-2-il)-bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-+bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{4-[(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)metil]-fenil}pirazin-2-il)bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(1,3-benzodioxol-5-ilamino)metil]fenil}pirazin-2-il]-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}fenil)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 3-cloro-N-{3-[4-{{metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-metil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(4-clorofenil)(metil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-tiofeno-2-sulfonamida, 4-fenoxi-N-{3-[4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, 4-metil-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-metil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida, 4-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 4-ciano-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]-amino}-metil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(4-Fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Metil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamlda, N-[3-(4-{[(4-Ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(4-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Etil-fenil-amino)-metil]]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3-Fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trlfluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(6-Cloro-piridin3-iloximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-Piridin-2-il-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(5-Fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-Fenoximetil-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida,
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N-[3-(4-{[(4-Cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-[3-(4-{[(4-ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(4-Ciano-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(6-Fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3-[4-(5-metoxi-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(4-Metoxi-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-cloro-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2,3-Dihidro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(2,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(3-Cloro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2,4-difluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-Metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3-[4-(5-fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2-fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3-[4-(2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-(3-{4-[(etil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-bencenosulfonamida, y N-{3-[4-(5-Cloro-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida. En un septimo aspecto, la invenci6n provee un metodo de sintesis de un compuesto de acuerdo con la f6rmula (la)-(ld). Las sulfonamidas 2-3 sustituidas ejemplificadas en la presente invenci6n se pueden preparar a partir de materiales
facilmente disponibles, usando los siguientes metodos y procedimientos generales. Se ha de apreciar que si bien se exponen condiciones experimentales tipicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacci6n, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), se pueden utilizar otras condiciones experimentales, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacci6n 6ptimas podran variar con los reaccionantes o disolventes particulares que se utilicen, pero dichas condiciones podran ser determinadas por el experto en la tecnica, usando procedimientos de optimizaci6n de rutina.
Se expone una descripci6n general de los metodos para preparar los compuestos de F6rmula (l) en el documento WO
04/058265 (PCT/GB03/005668). El planteamiento sintetico general para obtener los compuestos de F6rmulas (la)-(ld) se representa en el Esquema 1. Alli, se pueden preparar derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituidas de acuerdo con la f6rmula general l, en las etapas quimicas 4 a 5, de 2,3-dicloropirazina comercialmente disponible. Los protocolos sinteticos se senalan en los Esquemas 1 a 10.
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Esquema 1
En un metodo mas especifico, los derivados de sulfonamida XXl, donde R2, definido como anteriormente, se hace
5 reaccionar con la 2,3-dicloropirazina ll para dar los correspondientes compuestos de 3-cloropirazina sulfonamida lll. Se pueden utilizar diversas condiciones de reacci6n para efectuar esta primera etapa de reacci6n, p. ej., mediante el uso de un derivado de sulfonamida XXl en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio o similar. Esta reacci6n puede realizarse en disolventes como NMP, DMF o DMA a diversas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los compuestos XXl y ll, por el metodo tradicional termico o de microondas, usando
10 condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica o que se muestran en el Esquema 2, a continuaci6n:
Esquema 2
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de microondas, empleando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica o que se muestran en el Esquema 3, a continuaci6n.
Esquema 3
Los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de acuerdo con la f6rmula general la se pueden obtener en 3 etapas subsiguientes, dependiendo de la disponibilidad de los materiales de partida y los bloques de construcci6n. Se muestra una ruta sintetica en el Esquema 4. En una primera etapa, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida lVa se aislan despues de la condensaci6n de los compuestos 3-cloropirazina lll con los acidos bor6nicos XXll. Esta reacci6n se puede llevar a cabo en presencia de catalizadores de paladio apropiados tales como diacetato de paladio y en disolventes como dioxano, metanol o soluci6n que contiene ambos disolventes en distintas relaciones. Esta reacci6n se puede llevar a cabo a diversas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los compuestos lll, por el metodo termico tradicional o usando tecnologia de microondas, empleando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
En una etapa posterior, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida Va, donde el sustituyente R2 es como se defini6 anteriormente, se aislan despues de la cloraci6n de los compuestos intermedios lVa en presencia de cloruro de tionilo. Esta reacci6n por lo general se realiza a temperatura ambiente en disolventes como diclorometano, dicloroetano
o DMF, usando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
En una etapa posterior, como se muestra en el Esquema 4, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida Va, pueden tratarse con diversos nucle6filos, p. ej., una amina XXlV o alcohol XXV, donde R4, R5, R6 se seleccionan independientemente entre el grupo de hidr6geno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o sistemas de anillos condensados de los ya mencionados para dar el derivado de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida la esperado. El desplazamiento nucle6filo del atomo de cloro del resto bencilico por la amina XXlV o el alcohol XXV, se logra por tratamiento con una base apropiada tal como hidruro de sodio o terc-but6xido de potasio en condiciones anhidras, en presencia o ausencia de, p. ej., yodo s6dico o tetrabutilamonio yodo como catalizador en disolventes tales como DMF, THF o disolventes similares. Esta reacci6n se puede llevar a cabo a distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los compuestos Va, XXlV y XXV, por el metodo termico tradicional o usando tecnologia de microondas, empleando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica
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Esquema 4.
Los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de acuerdo con la f6rmula general la pueden tambien obtenerse en 3 etapas subsiguientes, dependiendo de la disponibilidad de los materiales de partida y los bloques de construcci6n. 5 Otra ruta sintetica se muestra en el Esquema 5. En una primera etapa, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3sustituidos lVb se aislan despues de la condensaci6n de los compuestos de 3-cloropirazina sulfonamida lll con los acidos bor6nicos XXlll. Esta reacci6n se puede llevar a cabo en presencia de catalizadores de paladio apropiados, tales como diacetato de paladio, y en disolventes como dioxano, metanol o una soluci6n que contiene ambos disolventes en distintas relaciones. Esta reacci6n se puede llevar a cabo a distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad
10 intrinseca de los compuestos lll, por el metodo termico tradicional o usando tecnologia de microondas, empleando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
En una etapa subsiguiente, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida Vb, donde el sustituyente R2 es como se defini6 anteriormente, se aislan o bien despues de la cloraci6n de los compuestos intermedios lVb en presencia de cloruro de oxalilo o despues del tratamiento de los compuestos lVb con un reactivo de acoplamiento apropiado tal como
15 DCC, HATU o reactivo de Mukayama en presencia de una base como DlPEA o trietilamina. Estas reacciones usualmente se llevan a cabo a temperatura ambiente en disolventes como diclorometano, dicloroetano o DMF, usando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
En una etapa final, como se muestra en el Esquema 5, el derivado de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida Vb puede tratarse con diversos nucle6filos, p. ej., una amina XXlV, para dar el derivado de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida la 20 esperado. La formaci6n del enlace amida se logra por tratamiento con una base apropiada tal como DlPEA o trietilamina, en disolventes tales como DMF, THF o disolventes similares. Esta reacci6n se puede llevar a cabo a distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los compuestos Vb y XXlV, por el metodo termico tradicional o usando tecnologia de microondas, empleando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
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Esquema 5
Los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de acuerdo con la f6rmula general lb se pueden obtener en 3 etapas subsiguientes, dependiendo de la disponibilidad de los materiales de partida y los bloques de construcci6n. Una 5 ruta sintetica se muestra en el Esquema 6. En una primera etapa, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida Vla se aislan despues de la condensaci6n de los compuestos de 3-cloropirazina sulfonamida lll con los acidos bor6nicos XXVl. Esta reacci6n se puede llevar a cabo en presencia de catalizadores de paladio apropiados, tales como diacetato de paladio, y en disolventes como dioxano, metanol o una soluci6n que contiene ambos disolventes en distintas relaciones. Esta reacci6n se puede llevar a cabo a distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad
10 intrinseca de los compuestos lll, por el metodo termico tradicional o usando tecnologia de microondas, empleando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
En una etapa subsiguiente, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida Vlla, donde el sustituyente R2 es como se defini6 anteriormente, se aislan despues de la cloraci6n de los compuestos intermedios Vla en presencia de cloruro de tionilo. Esta reacci6n usualmente se lleva a cabo a temperatura ambiente en disolventes como diclorometano,
15 dicloroetano o DMF, usando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica
En una etapa posterior, como se muestra en el Esquema 6, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida Vila se pueden tratar con diversos nucle6filos, p. ej., una amina XXlV o alcohol XXV, para dar el derivado de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida lb esperado. El desplazamiento nucle6filo del atomo de cloro del resto bencilico por la amina XXlV o el alcohol XXV se lleva a cabo por tratamiento con una base apropiada, tal como hidruro de sodio o terc-but6xido
20 de potasio bajo condiciones anhidras, en presencia o ausencia de, p. ej., yodo s6dico o tetrabutilamonio yodo como catalizador en disolventes tales como DMF, THF o similares. Esta reacci6n se puede llevar a cabo a distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los compuestos Vlla, XXlV y XXV, por el metodo termico tradicional o usando tecnologia de microondas, usando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica
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Esquema 6
Los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de acuerdo con la f6rmula general lb pueden tambien obtenerse en
5 3 etapas subsiguientes, dependiendo de la disponibilidad de los materiales de partida y los bloques de construcci6n. Otra ruta sintetica se muestra en el Esquema 7. En una primera etapa, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3sustituida Vlb se aislan despues de la condensaci6n de los compuestos de3-cloropirazina sulfonamida lll con los acidos bor6nicos XXVll. Esta reacci6n se puede llevar a cabo en presencia de catalizadores de paladio apropiados, tales como diacetato de paladio, y en disolventes como dioxano, metanol, o una soluci6n que contiene ambos disolventes en
10 distintas relaciones. Esta reacci6n tambien se puede realizar a distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los compuestos lll, por el metodo termico tradicional o usando tecnologia de microondas, usando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
En una etapa subsiguiente, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida Vllb, donde el sustituyente R2 es como se defini6 anteriormente, se aislan o bien despues de la cloraci6n de los compuestos intermedios Vlb en presencia de
15 cloruro de oxalilo o despues del tratamiento de los compuestos Vlb con un reactivo de acoplamiento apropiado tal como DCC, HATU o reactivo de Mukayama en presencia de una base como DlPEA o trietilamina. Estas reacciones usualmente se llevan a cabo a temperatura ambiente en disolventes como diclorometano, dicloroetano o DMF, usando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
En una etapa final, como se muestra en el Esquema 7, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida Vllb se
20 pueden tratar con diversos nucle6filos, p. ej., una amina XXlV, para dar los derivados de pirazina sulfonamida 2,3sustituida lb esperados. La formaci6n del enlace amida se logra por tratamiento con una base apropiada, tal como DlPEA o trietilamina, en disolventes tales como DMF, THF o disolventes similares. Esta reacci6n se puede llevar a cabo a distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los compuestos Vllb y XXlV, por el metodo termico tradicional o usando tecnologia de microondas, empleando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica
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Esquema 7
Los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de acuerdo con la f6rmula general lc se pueden obtener en 3 etapas subsiguientes, dependiendo de la disponibilidad de los materiales de partida y los bloques de construcci6n. Una 5 ruta sintetica se muestra en el Esquema 8. En una primera etapa, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida Villa se aislan despues de la condensaci6n de los compuestos de 3-cloropirazina sulfonamida lll con el acetileno XXVlll. Esta reacci6n se puede llevar a cabo en presencia de catalizadores de paladio apropiados, tales como tetraquis trifenilfosfina paladio o Pd(Ph3)2Cl2 en presencia de yoduro de cobre y acetato de potasio, en disolventes como dioxano, DMF, o una soluci6n que contiene ambos disolventes en distintas relaciones. Esta reacci6n se puede llevar a cabo a 10 distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los compuestos lll, por el metodo termico tradicional
o usando tecnologia de microondas, empleando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
En una etapa subsiguiente, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida lXa, en donde el sustituyente R2 es como se defini6 anteriormente, se aislan despues de la cloraci6n de los compuestos intermedios Vllla en presencia de cloruro de tionilo. Esta reacci6n usualmente se lleva a cabo a temperatura ambiente en disolventes como diclorometano,
15 dicloroetano o DMF, usando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
En una etapa posterior, como se muestra en el Esquema 8, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida lXa pueden tratarse con diversos nucle6filos, p. ej., una amina XXlV o alcohol XXV, para dar los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida lc esperados. El desplazamiento nucle6filo del atomo de cloro del resto bencilico por la amina XXlV o el alcohol XXV se logra por tratamiento con una base apropiada, tal como hidruro de sodio o terc-but6xido de
20 potasio bajo condiciones anhidras, en presencia o ausencia de, p. ej., yodo de sodio o tetrabutilamino yodo como catalizador en disolventes tales como as DMF, THF o disolventes similares. Esta reacci6n se puede llevar a cabo a distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los compuestos lXa, XXlV y XXV, por el metodo termico tradicional o usando tecnologia de microondas, empleando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
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Esquema 8
Los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de acuerdo con la f6rmula general lc pueden tambien obtenerse en
5 3 etapas subsiguientes, dependiendo de la disponibilidad de los materiales de partida y los bloques de construcci6n. Otra ruta sintetica se muestra en el Esquema 9. En una primera etapa, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3sustituida Vlllb se aislan despues de la condensaci6n de los compuestos de 3-cloropirazina sulfonamida lll con el acetileno XXlX. Esta reacci6n se puede llevar a cabo en presencia de catalizadores de paladio apropiados tales como tetraquis trifenil fosfina paladio o Pd(Ph3)2Cl2 en presencia de yoduro de cobre y acetato de potasio en disolventes como
10 dioxano, DMF o una soluci6n que contiene ambos disolventes en distintas relaciones. Esta reacci6n se puede llevar a cabo a distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los compuestos lll, por el metodo tradicional
o usando tecnologia de microondas, usando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
En una etapa subsiguiente, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida lXb, donde el sustituyente R es como se defini6 anteriormente, se aislan o bien despues de la clonaci6n de los compuestos intermedios Vlllb en presencia de
15 cloruro de oxalilo o despues del tratamiento de los compuestos Vlllb con un reactivo de acoplamiento apropiado tal como DCC, HATU o reactivo de Mukayama en presencia de una base como DlPEA o trietilamina. Estas reacciones usualmente se realizan a temperatura ambiente en un disolvente como diclorometano, dicloroetano o DMF, usando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
En una etapa final, como se muestra en el Esquema 9, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida lXb se
20 pueden tratar con diversos nucle6filos, p. ej., una amina XXlV, para dar el derivado de pirazina sulfonamida 2,3sustituida lc esperado. La formaci6n del enlace amida se logra por tratamiento con una base apropiada, tal como DlPEA
o trietilamina, en disolventes tales como DMF, THF o disolventes similares. Esta reacci6n se lleva a cabo a distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los compuestos lXb y XXlV, por el metodo termico tradicional
o usando tecnologia de microondas, empleando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica
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Esquema 9
Los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de acuerdo con la f6rmula general ld se pueden obtener en 3 etapas subsiguientes, dependiendo de la disponibilidad de los materiales de partida y los bloques de construcci6n. Una 5 ruta sintetica se muestra en el Esquema 10. En una primera etapa, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida X se aislan despues de la condensaci6n de los compuestos de 3-cloropirazina lll con el ester terc-butilico de acido piperazina-1-carboxilico XXX. Esta reacci6n se lleva a cabo en presencia de una base apropiada tal como DlPEA o trietilamina, en disolventes como NMP, DMF o una soluci6n que contiene ambos disolventes en distintas relaciones. Esta reacci6n se puede llevar a cabo a distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los 10 compuestos lll, por el metodo termico tradicional o usando tecnologia de microondas, empleando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica. En una etapa subsiguiente, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida Xl, donde el sustituyente R se desprotege bajo condiciones acidas usando soluci6n de TFA o HCl en diferentes concentraciones. Esta reacci6n usualmente se lleva a cabo a temperatura ambiente en disolventes como diclorometano, dicloroetano o DMF, usando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica. En una etapa posterior, como 15 se muestra en el Esquema 10, los derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida X se pueden tratar o bien con distintos nucle6filos, p. ej., un alquilhaluro XXXla en presencia de una base apropiada tal como CS2CO3, DlPEA o trietilamina, o tambien con un cloruro de acilo o acido carboxilico XXXlb inicialmente preactivado por tratamiento con un reactivo de acoplamiento apropiado tal como DCC, reactivo de Mukayama, PyBrop, con el fin de dar el derivado de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida ld esperado. El desplazamiento nucle6filo del atomo de haluro o la formaci6n del
20 enlace amida respectivamente, con el alquilhaluro XXXla o un cloruro de acilo o acido carboxilico XXXlb puede realizarse a distintas temperaturas, dependiendo de la reactividad intrinseca de los compuestos Xl, XXXla o XXXlb, por el metodo tradicional o usando tecnologia de microondas, empleando condiciones estandar conocidas por el experto en la tecnica.
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Esquema 10
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las siguientes definiciones:
min (minuto), h (hora), g (gramo), MHz (Megahertz), ml (mililitro), mmol (milimol), mM (milimolar), RT (temperatura ambiente), ATP (Adenosina trifosfato), BSA (albumina de suero bovino), DCM (diclorometano), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DlPEA (di-isopropil etilamina), DMSO (Dimetilsulf6xido), reactivo de Mukayama (yoduro de 1metil-2-cloropiridinio), DMF (Dimetilformamida), CSCO3 (Carbonato de cesio), cHex (Ciclohexanos), Et3N (Trietilamina), EtOAc (Acetato de etilo), EtOH (Etanol), K2CO3 (carbonato de potasio), Nal (Yodo de sodio), NaH (Hidruro de sodio), NaHCO3 (Bicarbonato de sodio), NH4Cl (Cloruro de amonio), TEA (Trietilamina), TFA (Acido trifluoroacetico), THF (Tetrahidrofurano), Pd(PPh3)4 (tetraquis trifenilfosfina paladio), Cul (Yoduro de cobre), Pd(OAc)2(Acetato de paladio ll), Pd(PPh3)2 Cl2 (Bis(Cloruro de trifenilfosfina) paladio ll), CH3COOK (Acetato de potasio), PPh3 (Trifenilfosfina), HATU (Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-Azabenzotriazol-1-il)uranio, (CO)2Cl2 (Cloruro de oxalilo), SOCl2 (Cloruro de tionilo), tfiuOK (Terc-but6xido de potasio), MeOH (Metanol), MgSO4 (Sulfato de magnesio), NMP N-Metil pirrolidinona, PetEther (Eter de petr6leo), rt (temperatura ambiente). HPLC (Cromatografia liquida de alta resoluci6n), FC (Cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice), MS (Espectrometria de masas), NMR (Resonancia magnetica nuclear), PBS (Soluci6n salina tamponada con fosfato), SPA (Ensayo de proximidad de centelleos), TLC (Cromatografia en capa fina), UV (Ultravioleta).
Si el conjunto anteriormente mencionado de metodos sinteticos no es aplicable para obtener los compuestos de acuerdo con la F6rmula (l) y/o los intermedios necesarios para la sintesis de los compuestos de F6rmula (l), se deben usar metodos de preparaci6n adecuados, conocidos por el experto en la tecnica. En general, las rutas de sintesis para cualquier compuesto individual de F6rmula (l) dependeran de los sustituyentes especificos de cada molecula y de la facilidad para disponer de los intermedios necesarios; nuevamente, dichos factores seran apreciados por el experto en la tecnica. Para todos los metodos de protecci6n y desprotecci6n, veanse Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag "Stuttgart, Nueva York, 1994 y, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley lnterscience, 3rd Edition 1999.
Los compuestos de la presente invenci6n se pueden aislar en asociaci6n con moleculas de disolventes por cristalizaci6n a partir de la evaporaci6n de un disolvente apropiado. Las sales de adici6n de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de F6rmula (l), que contienen un centro basico, se pueden preparar en un modo convencional. Por ejemplo, una soluci6n de la base libre se puede tratar con un acido adecuado, ya sea puro o en una soluci6n adecuada, y la sal resultante aislarse por filtraci6n o por evaporaci6n al vacio del disolvente de reacci6n. Las sales de adici6n de acido farmaceuticamente aceptables se pueden obtener en un modo analogo, tratando una soluci6n del compuesto de F6rmula (l) con una base adecuada. Se pueden formar ambos tipos de sales o interconvertirse usando tecnicas de resinas de intercambio i6nico.
A continuaci6n, la presente invenci6n se ilustrara mediante algunos ejemplos, los cuales no se interpretaran como
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limitantes del alcance de la invenci6n.
PARTE EXPERlMENTAL
Los datos de HPLC, NMR y MS provistos en los ejemplos descritos a continuaci6n se obtienen de la siguiente manera: HPLC: columna Waters Symmetry C8 50 x 4,6 mm, Condiciones: MeCN/H2O, 5 a 100% (8 min), trazado max 230-400 nm; espectro de masas: PE-SClEX APl 150 EX (APCl y ESl), espectros de LC/MS: Waters ZMD (ES); 1H-NMR: Broker DPX-300MHz.
Las purificaciones de HPLC preparativa se llevan a cabo con el sistema de HPLC Waters Prep LC 4000 equipado con columnas Prep Nova-Pak®HR C186 Im60A, 40x30mm (hasta 100mg) o con XTerra®Prep MS C8,10 Im, 50x300mm (hasta 1g). Todas las purificaciones se realizan con un gradiente de MeCN/H2O 0,09% TFA. La HPLC de fase inversa semipreparativa se realiza con el sistema Biotage Parallex Flex equipado con columnas SupelcosilT ABZ+Plus (25 cm x 21,2 mm, 12 Im); detecci6n UV a 254 nm y 220 nm; flujo 20 mL/min (hasta 50 mg). El analisis de TLC se realiza en placas Merck Precoated 60 F254. Las purificaciones por cromatografia ultrarrapida se realizan en un soporte de SiO2, usando mezclas de ciclohexano/EtOAc o DCM/MeOH como eluyentes.
lntermedio 1:2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
(cf. Esquema 3, compuesto XXl)
A una soluci6n de cloruro de 2-(trifluorometil)bencenosulfonilo (5g; 20,44 mmol; 1,00 eq.) en THF anhidro (5,00 ml) se le anadi6 una soluci6n de 71 ml de amoniaco en etanol 2M en nitr6geno a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se agit6 durante 20 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapor6 y el residuo se redisolvi6 en EtOAc (150 mL) y despues se lav6 con soluci6n saturada acuosa de NH4Cl (50mL) y salmuera (50mL). La capa organica se sec6 sobre MgSO4, se filtr6 y el disolvente se evapor6 para dar 2-(trifluorometil)bencenosulfonamida pura en forma de un s6lido amarillento (4,6g, 89% de rendimiento, 98,6% pureza de HPLC). Este compuesto se utiliz6 como tal en la siguiente reacci6n.
1H NMR (300MHz, CDCl3); 5,0 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m, 1H). MS(EST): 224.1.
lntermedio 2:2-cloro-N-(3-cloropirazin-2-il)bencenosulfonamida
(cf. Esquema 2, compuesto lll)
Se agitaron 2,3-dicloropirazina (lg; 6,71 mmol; 1,00 eq.) y 2-diclorobencenosulfonamida (1,29g; 6,71mmol; 1,00 eq.) en NMP (9ml). A esta mezcla de reacci6n se le anadi6 carbonato de cesio (2g; 6mmol; 0,90 eq.) y la mezcla de reacci6n se agit6 y calent6 hasta 130°C durante 20h. La reacci6n se enfri6 hasta temperatura ambiente, se anadi6 a agua 98ml y se lav6 con AcOEt (2x30ml). La fase acuosa se acidific6 con acido citrico y se extrajo con AcOEt (3x60ml). Los extractos organicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purific6 por Flash master usando un gradiente AcOEt/cHex 2:8 a AcOEt 100% en 45 min, el compuesto del titulo se aisl6 despues de la filtraci6n y evaporaci6n. El s6lido se recristaliz6 en una mezcla EtOAc:Chex (30:70) para dar la 2-cloro-N(3-cloropirazin-2-il)benceno sulfonamida pura en forma de un s6lido amarillento (1g, 49% de rendimiento, 100% pureza por HPLC).
1H NMR (300MHz, CDCl3); 7,3-7,5 (m, 3H), 7,8-8,0 (m, 3H), 8,3 (m, 1H), MS(ESl+): 304,1;MS(ESl-): 302,0.
lntermedio 3: N-(3-cloropirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (cf Esquema 2, compuesto lll)
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Siguiendo el metodo general senalado para el lntermedio 2, comenzando por 2,3-dicloropirazina y 2(trifluorometil)bencenosulfonamida, se aisl6 el compuesto del titulo, despues de la evaporaci6n y cristalizaci6n, como un s6lido amarillento con 63% de rendimiento (97% de pureza por HPLC).
1H NMR (300MHz, CDCl3); 7,6-7,8 (m, 4H), 7,9-8,1 (m, 2H), 8,5 (m, 1H), MS(ESl+): 338,0; MS(ESl-): 336,0. lntermedio 4: 2-cloro-N-{3-[4-(hidroximetil)fenil]pirazin-2-il} bencenosulfonamida (cf. Esquema 4, compuesto lVa)
Se disolvieron 2-cloro-N-(3-cloropirazin-2-il)bencenosulfonamida (2,2g; 7,23 mmol; 1,00 eq.) y acido 4-hidroximetil
10 benceno bor6nico (1,21 g; 7,96 mmol; 1,40 eq.) en 48 mL de una mezcla 1:1 de dioxano:MeOH que se desgase6 previamente. Se anadieron carbonato de potasio (2,75g; 19,89 mmol; 2,75 eq.) y trifenilfosfina (284,58 mg; 1,08 mmol; 0,15 eq.) a la mezcla de reacci6n en nitr6geno, seguidos de paladio ll (81,19 mg; 0,36 mmol; 0,05 eq.). La mezcla de reacci6n se calent6 luego a 110°C en N2 durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se enfri6 hasta temperatura ambiente, se diluy6 con eter dietilico (50mL) y agua (25mL) y se filtr6 a traves de celite. Se separ6 la capa acuosa y la
15 capa organica se lav6 con agua (50mL). Las soluciones acuosas combinadas se lavaron con eter dietilico (50mL), luego se acidific6 la capa acuosa con HC1 5N y se extrajo con AcOEt. Los extractos organicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para dar la 2-cloro-N-{3-[4-(hidroximetil)fenil]pirazin-2-il} benceno sulfonamida pura en forma de un s6lido amarillento (2:5g, 91% de rendimiento, 98% pureza por HPLC). Este compuesto se us6 como tal en la reacci6n siguiente.
20 1H NMR (300MHz, CDCl3); 4,68 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 7H), 8,1-8,2 (m, 3H), 8,3 (m, 1H). MS(ESl+): 376,1; MS(ESl-): 374,1.
lntermedio 5: 2-trifluorometil-N-{3-[4-(hidroximetil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida
(cf. Esquema 4, compuesto lVa)
25 Siguiendo el metodo general senalado para el lntermedio 4, comenzando por N-(3-cloropirazin-2-il)-2(trifluorometil)bencenosulfonamida y acido 4-hidroximetil benceno bor6nico, se aisl6 el compuesto del titulo, despues de la evaporaci6n y recristalizaci6n, en forma de un s6lido amarillento en 85% de rendimiento (97% de pureza por HPLC).
1H NMR (300MHz, CDCl3); 4,83 (m, 2H), 7,5-7,9 (m, 8H), 8,1 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,64 (m, 1H). MS(ESl+): 410,3;
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MS(ESl-): 408,5. lntermedio 6: acido 4-(3-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}pirazin-2-il)benzoico (cf. Esquema 5, compuesto lVb)
Siguiendo el metodo general senalado para el lntermedio 4, comenzando por 2-cloro-N-(3-cloropirazin-2il)bencenosulfonamida y acido 4-carboxibenceno bor6nico, se aisl6 el compuesto del titulo, despues de la evaporaci6n y recristalizaci6n, en forma de un s6lido amarillento con 83% de rendimiento (96% de pureza por HPLC).
1H NMR (300MHz, CDCl3); 7,5-7,7 (m, 4H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,1-8,4 (m, 5H). MS(ESl+): 390,8; MS(ESl-): 388,9. lntermedio 7: Acido 4-(3-{[(2-trifluorometilfenil)sulfonil]amino}pirazin-2-il)benzoico (cf. Esquema 5, compuesto lVb)
Siguiendo el metodo general senalado para el lntermedio 4, comenzando por N-(3-cloropirazin-2-il)-2(trifluorometil)bencenosulfonamida y acido 4-carboxibenceno bor6nico, se aisl6 el compuesto del titulo, despues de la evaporaci6n y recristalizaci6n, en forma de un s6lido amarillento con 80% de rendimiento (98 % de pureza por HPLC).
MS(ESl+): MS(ESl-): 422,2.
15 lntermedio 8: 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}benceno-sulfonamida (cf. Esquema 4, compuesto Vb)
Se disolvi6 2-cloro-N-{3-[4-(hidroximetil)fenil]pirazin-2-il} benceno sulfonamida (3,15g; 8,4 mmol; 1,00 eq.) en diclorometano (80mL) y se anadi6 gota a gota cloruro de tionilo (8,5mL, 117mmol, 14eq.). La mezcla de reacci6n se agit6 durante una noche. La mezcla de reacci6n se verti6 cautelosamente en hielo/agua (-200mL) y se agit6 hasta que
20 se formaron capas claras. La mezcla se separ6 y la capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se evapor6 para dar el s6lido bruto que se recristaliz6 en AcOEt/ciclohexano para dar la 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2il}bencenosulfonamida pura en forma de un s6lido blanco (3,02 g, 95% de rendimiento, 99% de pureza por HPLC).
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1H NMR (300MHz, CDC13); 4,69 (m, 2H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,65-7,7 (m, 5H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), MS(ESl+): 396,1; MS(ESl-): 393,1. lntermedio 9: N-{ 3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) bencenosulfonamida (cf. Esquema 4, compuesto Vb)
Siguiendo el metodo general senalado para el lntermedio 8, comenzando por 2-trifluorometil-N-{3-[4(hidroximetil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida y cloruro de tionilo, se aisl6 el compuesto del titulo, despues de la evaporaci6n y recristalizaci6n, en forma de un s6lido blanco con 96% de rendimiento (97 % de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 428.9; MS(ESl-): 426,7. lntermedio 10: N-[3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil) bencenosulfonamida (cf. Esquema 8, compuesto Vllla)
Metodo A:
Se disolvieron N-(3-cloropirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (1,35g; 4,0 mmol; 1,00 eq.) y 2-propin-1-ol (336mg; 6,0 mmol; 1,5 eq.) en 10mL de DMF en atm6sfera de nitr6geno. A la mezcla de reacci6n se le anadi6 CH3COOK (588mg; 6,0 mmol; 1,5 eq.) y Pd(PPh3)4 (232 mg; 0,2 mmol) en nitr6geno. La mezcla de reacci6n se calent6 luego a 100°C en nitr6geno durante 2 horas. Despues de la eliminaci6n del disolvente por destilaci6n al vacio, el residuo se tritur6 con agua (40mL) y se extrajo con eter dietilico (3x30mL). La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se evapor6. El producto bruto se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice, usando una mezcla de hexano y AcOEt para dar N-[3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil) bencenosulfonamida pura en forma de un s6lido amarillento (686mg, 48% de rendimiento, 98% de pureza por HPLC).
Metodo B:
Se disolvieron N-(3-cloropirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (1,35g; 4,0 mmol; 1,00 eq.) y 2-propin-1-ol (336mg 6,0 mmol; 1,5 eq.) en 10mL de DMF en atm6sfera de nitr6geno. A la mezcla de reacci6n se le anadi6 CH3COOK (588mg; 6,0 mmol; 1,5 eq.) Cul (40mg; 0,2 mmol; 0,05 eq.) y Pd(PPh3)2Cl2 (28mg; 0,04 mmol) en nitr6geno. La mezcla de reacci6n se calent6 luego a 100°C en nitr6geno durante 2 horas. Despues de la eliminaci6n del disolvente por destilaci6n al vacio, el residuo se tritur6 con agua (40mL) y se extrajo con eter dietilico (3x30mL). La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se evapor6. El producto bruto se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice, usando una mezcla de hexano y AcOEt para dar la N-[3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil) bencenosulfonamida pura en forma de un s6lido amarillento (702mg, 50% de rendimiento, 98% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 358,6; MS(ESl-): 356,5.
lntermedio 11: N-(3-piperazin-1-ilpirazin-2-il)-2-(trifluorometil) bencenosulfonamida
30 (cf. Esquema 10, compuesto Xl)
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Se disolvi6 4-[3-({[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)pirazin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,46g, 3mmol) en diclorometano (50mL) y se anadi6 acido trifluoroacetico (4,5g, 40mmol) a 0 °C. La mezcla de reacci6n se agit6 durante 2h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se redisolvi6 en diclorometano (50ml) y se evapor6 hasta sequedad para dar el producto esperado N-(3-piperazin-1-ilpirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida en forma de un s6lido amarillo (1,1g, 95% de rendimiento, 95% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 388,4; MS(ESl-): 386,3.
Ejemplo 1: Procedimiento general para la sintesis de derivados de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de f6rmula general l, con A y Z como se defini6 anteriormente/esquemas anteriores 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10): N-{3-[4-(1H-indol-1ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Metodo A:
A una soluci6n de 1H-lndol (234mg, 2,0mmol, 1 eq) en dimetilformamida (10mL) se le anadi6 hidruro de sodio (80mg, 2mmol, 1 eq). Despues de que ces6 la evoluci6n de hidr6geno, se anadi6 N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2(trifluorometil) bencenosulfonamida (intermedio 26) (854mg, 2mmol, 1eq) en dimetilformamida (5mL) y la mezcla de reacci6n se calent6 hasta 80 grados durante 3 horas. La reacci6n se enfri6, se diluy6 con 30mL de agua y se extrajo con eter dietilico. La capa organica se sec6 sobre MgSO4, se evapor6 y se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice, eluyendo con AcOEt y ciclohexano para dar la N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2(trifluorometil)bencenosulfonamida pura en forma de un s6lido amarillo (630mg, 1,24mmol: 62% de rendimiento, 97% pureza por HPLC).
Metodo B:
Se agit6 N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benceno sulfonamida (intermedio 26) (854mg, 2mmol, 1eq) y 1H-lndol (234mg, 2,0mmol, 1eq) en tetrahidrofurano (20mL) y se calent6 hasta 50 grados durante 10 minutos. A la mezcla de reacci6n se le anadi6 terc-but6xido de potasio (45mL de una soluci6n 1M en THF). La mezcla de reacci6n se mantuvo hasta 50 grados durante 5h, y luego se enfri6 hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se trat6 con 10ml de una soluci6n de acido citrico acuoso (20g en 100mL de agua) y se extrajo con AcOEt. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se evapor6. El bruto se purific6 de manera similar al Metodo A para dar N-{3-[4-(1H-indol-1ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) bencenosulfonamida pura en forma de un s6lido amarillo (691mg, 136mmol, rendimiento: 68%, 98% de pureza por HPLC).
N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) bencenosulfonamida: s6lido amarillo; 1H NMR (300 MHz, CDCl3); 5,50 (m, 2H), 6,5 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4-7,65 (m, 8H), 7,65-7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 8,38 (m, 1H). MS (ESl+) 509,5, (ESl-) 507,6.
Ejemplo 2: 2-cloro-N-{(3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-metil)-fenil]pirazin-2-il) bencenosulfonamida
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Siguiendo los metodos generales senalados en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por 2-cloro-N-{3-[4(clorometil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida (lntermedio 8), y N-metil-4-(trifluorometoxi)anilina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 72% de rendimiento (99% pureza por HPLC).
MS(ESl+): 550,1; MS(ESl-): 547,8.
Ejemplo 3: N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil) bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 2-etilbencimidazol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de 10 un s6lido amarillo con 63% de rendimiento (96% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 538,6; MS(ESl-): 536,5.
Ejemplo 4: 2-cloro-N-[3-(4-{(metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-215 il}bencenosulfonamida (lntermedio 8), y N-metil-anilina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 83% de rendimiento (99% pureza por HPLC).
MS(ESl+): 465.6; MS(ESl-): 463.8.
Ejemplo 5: 2-cloro-N-(3-{4-[(2-naftiloxi)metil]fenil}pirazin-2-il)benceno-sulfonamida
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Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo A), comenzando por 2-cloro-N-{3-[4(clorometil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida (lntermedio 8), y 2-hidroxi naftaleno, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 72% de rendimiento (99% pureza por HPLC).
MS(ESl+): 503,4; MS(ESl-): 501,2.
Ejemplo 6: 2-cloro-N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}benceno-sulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por 2-cloro-N-{3-[4(clorometil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida (lntermedio 8), y 1-H-lndol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de 10 un s6lido amarillo con 71% de rendimiento (98% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 475,9; MS(ESl-): 473,5.
Ejemplo 7: 2-cloro-N-(3-{4-[(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)metil]-fenil}-pirazin-2-il)bencenosu1fon amida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por 2-cloro-N-{3-[415 (clorometil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida (lntermedio 8), y 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 69% de rendimiento (99% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 507,6; MS(ESl-): 505,2.
Ejemplo 8: 2-cloro-N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)bencenosulfonamida
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Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por 2-cloro-N-{3-[4(clorometil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida (lntermedio 8), y 2-etil bencimidazol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 65% de rendimiento (96% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 505,4; MS(ESl-): 503,2.
Ejemplo 9: N-(3-{4-[(1,3-benzodioxol-5-ilamino)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 3,4-(metilenodioxi)anilina, se aisl6 el compuesto del titulo en 10 forma de un s6lido amarillo con 69% de rendimiento (96% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 529,7; MS(ESl-): 527,5.
Ejemplo 10: N-[3-(4-{[3-metoxibencil)oxi]metil}fenil)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}15 2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y alcohol 3-anisilico, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 64% de rendimiento (92% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 530,4; MS(ESl-): 528,8.
Ejemplo 11: 3-cloro-N-{3-[4-(metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}metil) fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por 3-cloro-N-{3-[4(clorometil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida, y N-metil-4-(trifluorometoxi)anilina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 69% de rendimiento (94% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 550,2; MS(ESl-): 547,6.
Ejemplo 13: 4-fenoxi-N-{3[4-quinolin-2-ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}-bencenosulfonamida
A una soluci6n de 4-fenoxi-N-(3-piperazin-1-ilpirazin-2-il)bencenosulfonamida (411mg, 1,0mmol, 1 eq) en dimetilformamida (10mL) se le anadieron hidrocloruro de 2-(clorometil)quinolina (214mg, 1 mmol, 1 eq) y DlPEA
10 (322mg, 2,5mmol, 2,5eq). La mezcla de reacci6n se calent6 hasta 50 grados durante 1 hora. La reacci6n se enfri6, se diluy6 con 30 mL de agua y se extrajo con eter dietilico. La capa organica se sec6 sobre MgSO4, se evapor6 y se purific6 por cromatografia instantanea sobre gel de silice, eluyendo con AcOEt y ciclohexano para dar 4-fenoxi-N-{3-{4(quinolin-2-ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}bencenosulfonamida pura en forma de un s6lido amarillo (419 mg, 0,76 mmol, rendimiento: 76%, 97% pureza por HPLC).
15 MS (ESl+) 553,6, (ESl-) 551,2.
Ejemplo 14: 4-metil-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-metil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}4-metilbencenosulfonamida, y N-metil-4-(trifluorometoxi)anilina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido 20 amarillo con 69% de rendimiento (94% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 529,5; MS(ESl-): 526,6.
ES 2 369 714 T3
Ejemplo 15: 4-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por 4-cloro-N-{3-[4(clorometil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida, y N-metil-anilina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 76% de rendimiento (96% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 465,6; MS(ESl-): 463,7.
Ejemplo 16: 4-ciano-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-metil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo D), N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-410 cianobencenosulfonamida, y N-metil-4-(trifluorometoxi)anilina, se aislaron los compuestos del titulo en forma de un s6lido amarillo con 70% de rendimiento (92% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 540,6; MS(ESl-): 538,5.
Ejemplo 17: N-[3-(4-{[(4-Fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
15 Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 4-Fluoro-N-metilanilina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 78% de rendimiento (98% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 517,9; MS(ESl-): 515,8.
Ejemplo 18: N-(3-{4-[(Metil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 {Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y N-metilanilina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 75% de rendimiento (99% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 499,9; MS(ESl-): 497,8.
Ejemplo 19: N-[3-(4-{[(4-Ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 4-(N-metilamino)benzonitrilo, se aisl6 el compuesto del titulo en 10 forma de un s6lido amarillo con 71% de rendimiento (94% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 524,6; MS(ESl-): 522,4.
Ejemplo 20: N-{3-[4-(4-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo A), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}15 2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 4-fluorofenol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 67% de rendimiento (95% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 504,6; MS(ESl-): 502,6.
Ejemplo 21: N-(3-{4-[Etil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida-(lntermedio 9), y N-etilanilina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 70% de rendimiento (96% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 513,6; MS(ESl-): 511,7.
Ejemplo 22: N-{3-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, se aisl6 el compuesto del titulo 10 en forma de un s6lido amarillo con 65% de rendimiento (97% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 527,7; MS(ESl-): 525,5.
Ejemplo 23: N-[3-(4-{[(3-Fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}15 2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 3-Fluoro-N-metilanilina, se ails6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 69% de rendimiento (92% pureza por HPLC).
MS(ESl+): 517,7; MS(ESl-): 515,6.
Ejemplo 24: N-{3-[4-(6-Cloro-piridin-3-iloximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo A), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 2-cloro-5-hidroxi-piridina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 73% de rendimiento (98% pureza por HPLC).
MS(ESl+): 522,1; MS(ESl-): 520,1.
Ejemplo 25: N-{3-[4-(2-Piridin-2-il-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo A), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}
2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 2-piridina-2-il-1H-indol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma 10 de un s6lido amarillo con 56% de rendimiento (92% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 586,8; MS(ESl-): 584,6.
Ejemplo 26: N-{3-[4-(5-Fluoro-indol-1-ilmetil)fenil]-pirazin-2-il}-2
trifluorometil-bencenosulfonamida
15 Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo A), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 5-fluoro-indol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 69% de rendimiento (99% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 527,6; MS(ESl-): 525,7.
Ejemplo 27: N-[3-(4-Fenoximetil-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo A), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y fenol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 75% de rendimiento (98% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 486,8; MS(ESl-): 484,7.
Ejemplo 28: N-[3-(4-{[(4-Cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 4-cloro-N-metilanilina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de 10 un s6lido amarillo con 72% de rendimiento (94% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 534,1; MS(ESl-): 532,1.
Ejemplo 29: 2-Cloro-N-[3-(4-{[(4-ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}15 2-(cloro)bencenosulfonamida (lntermedio 8), y 4-(N-metilamino)-benzonitrilo, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 52% de rendimiento (99% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 491,0; MS(ESl-): 489,0.
Ejemplo 30: N-[3-(4-{[(3,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 3,4-dicloro-N-metilanilina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 63% de rendimiento (91% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 569,6; MS(ESl-): 565,1.
Ejemplo 31: N-{3-[4-(4-Ciano-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 4-cianofenol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un 10 s6lido amarillo con 73% de rendimiento (93% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 511,6; MS(ESl-): 509,6.
Ejemplo 32: N-{3-[4-(6-Fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}15 2-{trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 6-fluoro-1H-indol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 77% de rendimiento (97% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 527,8; MS(ESl-): 525,.6.
Ejemplo 33: 2-Cloro-N-{3-[4-(5-metoxi-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(cloro)bencenosulfonamida (lntermedio 8), y 2-metil-5-metoxi-indol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 72% de rendimiento (98% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 520,2; MS(ESl-): 518,3.
Ejemplo 34: N-{3-[4-(4-Metoxi-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 4-hidroxianisol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un 10 s6lido amarillo con 48% de rendimiento (91% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 516,6; MS(ESl-): 514,5.
Ejemplo 35: N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-cloro-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}15 2-(cloro)bencenosulfonamida (lntermedio 8), y 2-bencilaminopiridina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 35% de rendimiento (94% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 543,3; MS(ESl-): 541,3.
Ejemplo 36: N-{3-[4-(2,3-Dihidro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 2,3-dihidro-1H-indol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lidio amarillo con 66% de rendimiento (94% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 511,6; MS(ESl-): 509,4.
Ejemplo 37: N-[3-(4-{[(2,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 2,4-dicloro-N-metilanilina, se aisl6 el compuesto del titulo en 10 forma de un s6lido amarillo con 69% de rendimiento (96% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 569,6; MS(ESl-): 566,8.
Ejemplo 38: N-{3-[4-(3-Cloro-fenoximetil)fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo A), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}15 2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 3-clorofenol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 70% de rendimiento (98% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 521,0; MS(ESl-): 519,0.
Ejemplo 39: 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2,4-difluoro-fenil)metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(cloro)bencenosulfonamida (lntermedio 8), y 2,4-difluoro-N-metilanilina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 77% de rendimiento (92% de purezapor HPLC).
MS(ESl+): 502,0; MS(ESl-): 500,0.
Ejemplo 40: N-{3-[4-(2-Metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo A), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 2-metil-1-H-indol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un 10 s6lido amarillo con 70% de rendimiento (98% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 523.5; MS(ESl-): 521.5.
Ejemplo 41: 2-Cloro-N-{3-[4-(5-fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por 2-cloro-N-{3-[415 (clorometil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida (lntermedio 8), y 5-fluoroindol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 72% de rendimiento (96% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 493,9; MS(ESl-): 491,9
Ejemplo 42: 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2-fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por 2-cloro-N-{3-[4(clorometil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida (lntermedio 8), y 2-fluoro-N-metil-anilina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 79% de rendimiento (99% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 484.1; MS(ESl-): 482,1
Ejemplo 43: 2-Cloro-N-{3-[4-(2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por 2-cloro-N-{3-[410 (clorometil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida (lntermedio 8), y 2-metil-1-H-indol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 81% de rendimiento (96% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 490,0; MS(ESl-): 488,1
Ejemplo 44: N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
15 Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo A), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y N-(2-piridina)-bencilamina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 79% de rendimiento (98% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 576,6; MS(ESl-): 574,6.
Ejemplo 45: 2-Cloro-N-(3-{4-[(etil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-bencenosulfonamida
ES 2 369 714 T3
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo B), comenzando por 2-cloro-N-{3-[4(clorometil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida (lntermedio 8), y 2-(etilamino)-piridina, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 64% de rendimiento (96% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 481,0; MS(ESl-): 478,1
Ejemplo 46: N-{3-[4-(5-Cloro-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general senalado en el Ejemplo 1 (Metodo A), comenzando por N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (lntermedio 9), y 2-metil-5-cloroindol, se aisl6 el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo con 71% de rendimiento (95% de pureza por HPLC).
MS(ESl+): 5583; MS(ESl-): 556,4.
Ejemplo 47: Preparaci6n de una formulaci6n farmaceutica
Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran composiciones farmaceuticas representativas de acuerdo con la presente invenci6n, sin limitarse a ellas.
Formulaci6n 1 -Comprimidos
Se mezcla un derivado de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de f6rmula l como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relaci6n de peso aproximada de 1:2. Se anade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida activa por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulaci6n 2 - Capsulas
Se mezcla un derivado de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de f6rmula l como un polvo seco con un diluyente de almid6n en una relaci6n de peso aproximada de 1:1. La mezcla se rellena en capsulas de 250 mg (125 mg de compuesto de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida activa por capsula).
Formulaci6n 3 -Liquido
Se mezclan derivado de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de f6rmula l (1250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg), se pasan por un tamiz de malla Num. 10 y luego se mezclan con una soluci6n previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa s6dica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato de sodio (10 mg), saporifero y colorante con agua y se anaden agitando. Se anade luego suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml.
Formulaci6n 4 -Comprimidos
ES 2 369 714 T3
Se mezca un derivado de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de f6rmula l como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relaci6n de peso aproximada de 1:2. Se anade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. Se forma la mezcla en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida activa) en una prensa de comprimidos.
Formulaci6n 5 -lnyecci6n
Se disuelve un derivado de pirazina sulfonamida 2,3-sustituida de f6rmula (l) en un medio acuoso inyectiable de soluci6n salina esteril tamponada a una concentraci6n de aproximadamente 5 mg/ml.
ENSAYOS BlOLOGlCOS
Ejemplo 48: Construcci6n del vector de expresi6n mamifero pCEP4-hCRTH2
Se ampli6 CRTH2 cDNA humano por PCR, usando una genoteca de cDNA de vejiga urinaria humana como molde, y cebadores especificos que contenian sitios de restricci6n Hindlll y BamHl para clonaci6n en el vector pCEP4 (lnvitrogen). La construcci6n del vector se describe en detalle en Sawyer et al., Br. J. Pharmocol 2002, 137, 1163-72. La secuencia nucleotidica del cDNA clonado fue identica a la secuencia de hCRTH2 previamente descrita (Nagata et al, 1999, J. lmmunol. 162,1278-1286).
Ejemplo 49: Establecimiento de una linea celular de pCEP4-hCRTH2-HEK293 (EBNA)
Se transfectaron celulas de HEK293 (EBNA) con el constructo pCEP4-hCRTH2, usando la tecnica de fosfato de calcio. Las celulas se mantuvieron en cultivo a 37°C en una atm6sfera de 5% CO2 en medio de Eagle modificado por Dulbecco F12 (lnvitrogen), que contenia suero de ternero fetal inactivado por calor al 10% (TerraCell lnternational, Canada), glutamina 2mM, 100 unidades/ml de penicilina y 100Ig/ml de estreptomicina (lnvitrogen). Cuarenta y ocho horas despues de la transfecci6n, las celulas se desarrollaron en presencia de 300Ig/ml de higromicina B (lnvitrogen) durante 4 semanas, y las celulas resistentes a los antibi6ticos se ampliaron para preparaci6n de la membrana celular.
Ejemplo 50: Preparaci6n de membranas que expresan hCRTH2
Se cultivaron celulas adherentes HEK293 (EBNA) que expresan hCRTH2 en matraces de cultivo celular de 225 cm2 (Corning, USA) en 30 ml de medio. Despues de dos enjuagues de soluci6n salina tamponada con fosfato (PBS), las celulas se cosecharon en 10ml de PBS que contenia EDTA 1 mM, se centrifugaron a 500 x g durante 5 min a 4°C y se congelaron a -80°C. El sedimento se resuspendi6 en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, EDTA 2mM, Sacarosa 250mM, que contenia comprimidos de c6ctel inhibidor de proteasa, (libre de EDTA completo, Roche, Alemania) y se incub6 30 min a 4°C. Las celulas se rompieron por cavitaci6n con nitr6geno (Parr lnstruments, EE. UU.) a 4°C (800 p.s.i. durante 30 min) y se centrifugaron a 500 x g durante 10 min a 4°C. Se desech6 el sedimento que contenia nucleos y sedimentos celulares, y se centrifug6 el sobrenadante durante 60 min a 4°C a 45000 x g. El sedimento de membranas se resuspendi6 en tamp6n de conservaci6n (HEPES/KOH 10 mM, pH 7,4, EDTA 1 mM, sacarosa 250 mM, comprimidos de c6ctel inhibidor de proteasa) usando homogeneizaci6n Dounce, y se congel6 en nitr6geno liquido y se conserv6 a 80°C.
Ejemplo 51: Ensayo de uni6n de radioligando
Los compuestos de la presente invenci6n inhiben la uni6n de PGD2 a su receptor CRTH2. La actividad inhibidora puede investigarse por el ensayo de uni6n de radioligando (Sawyer et al., Br. J. Pharmocol 2002, 137,1163-72). El ensayo de uni6n de radioligando se realiz6 a temperatura ambiente en tamp6n de uni6n (HEPES/KOH 10 mM, pH 7,4, MnCl2 10 mM, con comprimidos de c6ctel inhibidor de proteasa), que contenia 1,5nM [3H]PGD2 (Amersham, 156 Cie/mmol) y 10Ig de proteina de membrana celular hCRTH2 HEK293 (EBNA) en un volumen final de 100 Il en placas de 96 pocillos (Coming, EE. UU.). Se determin6 la uni6n no especifica en presencia de 1 IM PGD2 (Cayman, EE. UU.). Se diluyeron pirazina sulfonamidas competentes en dimetisulf6xido, de modo que el volumen total de dimetilsulf6xido se mantuvo constante a 1% dimetilsulf6xido (Me2SO). Se anadieron 10 Il de las pirazina sulfonamidas. La incubaci6n (60 min a temperatura ambiente) finaliz6 por filtraci6n rapida a traves de placas hidr6fobas de 96 pocillos GF/C Unifilter (Whatman, EE. UU.). Los filtros se lavaron dos veces con 250 Il de Tris-HCl pH 7,4, MnC12 10 mM, y el radioligando residual unido a los filtros se mezcl6 hasta 100 Il de c6ctel de centelleo liquido (Optiphase Supermix, Perkin Elmer, EE. UU.) y la actividad de uni6n se determin6 por recuento de radioligando residual usando un contador de centelleos 1450 Microbeta (Wallac, Reino Unido). Los resultados del ensayo de uni6n se muestran en la Tabla 1.
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Tabla 1
Compuesto N'm.
Nombre Estructura nhibici n hCR
1
N-{3-[4-(1H-indol-1ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2(trifluorometil) bencenosulfonamida 94,5
2
2-cloro-N-{3-[4-({metil[4(trifluorometoxi)fenil]amino}metil)fenil]pirazin-2-il} bencenosulfonamida 91,5
3
N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1il)metil]fenil} pirazin-2-il)-2(trifluorometil)benceno-sulfonamida 86,5
4
2-cloro-N-[3-(4{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin2-il] bencenosulfonamida 84,5
5
2-cloro-N-(3-{4-[(2naftiloxi)metil]fenil} pirazin-2-il)bencenosulfonamida 82,0
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Compuesto N'm.
Nombre Estructura nhibici n hCR
6
2-cloro-N-{3-[4-(1H-indol-1ilmetil)fenil]-pirazin-2-il}bencenosulfonamida 81,5
7
2-cloro-N-(3-{4-[(5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-iloxi)metil]fenil}pirazin-2-il)bencenosulfonamida 80,0
8
2-cloro-N-(3-{4-[(2-etil-1Hbencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2il) bencenosulfonamida 79,0
9
N-(3-{4-[(1,3-benzodioxol-5ilamino)metil]-fenil}pirazin-2-il)-2(trifluorometil) bencenosulfonamida 72,5
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Compuesto N'm.
Nombre Estructura nhibici n hCR
10
N-[3-(4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil} fenil)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil) bencenosulfonamida 72,0
11
3-cloro-N-{3-[4-({metil[4[trifluorometoxi)fenil]-amino}metil)fenil]pirazin-2-il} bencenosulfonamida 65,0
13
4-fenoxi-N-{3-[4-{quinolin-2ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}bencenosulfonamida 64,5
14
4-metil-N-{3-[4-({metil[4(trifluorometoxi)fenil]-amino}metil)fenil]pirazin-2-il} bencenosulfonamida 53,0
15
4-cloro-N-[3-(4{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin2-il]-bencenosulfonamida 51,0
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Compuesto N'm.
Nombre Estructura nhibici n hCR
16
4-ciano-N-{3-[4-({metil[4(trifluorometoxi)fenil]amino}metil)fenil]pirazin-2il}bencenosulfonamida 47,0
Ejemplo 52: Determinaci6n de Ki (Ensayo de uni6n de radioligando)
Se determinaron los valores Ki por experimentos de uni6n de competici6n de equilibrio contra valores Ki [3H]PGD2. a partr de la f6rmula siguiente y representan el promedio de por lo menos tres experimentos de respuesta de dosis 5 independientes. Los valores Ki exponen las concentraciones de ligando necesarias para inhibiir 50% de la uni6n de 3[H]PGD2 a CRTH2. Ki= Cl50/(l+[Concentraci6n de ligando]/Kd)]
Todos los experimentos se realizaron en placas de 96 pocillos, en un volumen final de 100 Il de acuerdo con el ensayo de filtraci6n anteriormente descrito. La concentraci6n de membranas y 3[H]PGD2, como tambien los controles positivos y negativos, fueron identicos a las condiciones anteriormente descritas.
10 En una realizaci6n, las pirazinas sulfonamidas de la presente invenci6n inhiben CRTH2 a una concentraci6n de <100 IM. En otra realizaci6n, las pirazina sulfonamidas de la presente invenic6n inhiben CRTH2 a una concentraci6n de <10 IM. En una realizaci6n preferida, las pirazina sulfonamidas de la presente invenci6n inhiben CRTH2 a una concentraci6n de <5 IM. En otra realizaci6n preferida, las pirazina sulfonamidas de la presente invenci6n inhiben CRTH2 a una concentraci6n de <1 IM.
15 Los valores Ki se muestran en la Tabla 2. Se puede deducir que dichos compuestos de acuerdo con la F6rmula demostraron una inhibici6n significativa de la uni6n de PGD2 a CRTH2.
Tabla 2
Compuesto N'm.
Ki fM Compuesto No, Ki fM Compuesto No, Ki fM
1
1,01 17 0,38 33 2,21
2
1,26 18 0,40 34 2,60
3
0,45 19 0,47 35 2,64
4
1,57 20 0,48 36 2,69
5
2,32 21 0,59 37 2,82
6
2,12 22 0,62 38 2,90
7
2,59 23 0,70 39 2,95
8
1,42 24 0,72 40 3,06
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Compuesto N'm.
Ki fM Compuesto No, Ki fM Compuesto No, Ki fM
9
2,98 25 0,85 41 3,90
10
1,40 26 0,95 42 3,90
11
5,16 27 1,32 43 4,11
28
1,47 44 4,44
13
4,03 29 1,49 45 4,51
14
5,85 30 1,58 46 4,65
15
5,38 31 1,59
16
5,71 32 1,93
Ejemplo 53: ensayo de uni6n de [35S]GTPyS
El ensayo [35S]GTPyS mide el incremento en el intercambio de nucle6tido de guanina en las proteinas G de las membranas celulares, consecuente de la uni6n agonista (PGD2) a CRTH2. Este proceso puede ser controlado in vitro incubando membranas celulares que contengan proteinas G y CRTH2 con GDP y [35S]GTPyS, un analogo de GTP resistente a hidr6lisis, radiomarcado (vease, Harrison et al., Life Sciences 74,489-508,2003). La adici6n de una pirazina sulfonamida produce la uni6n de CRTH2 y, por lo tanto, la inibici6n de uni6n agonista, que se puede controlar como inhibici6n de la estimulaci6n del intercambio GTP/GDP.
Las condiciones de ensayo fueron identicas a las condiciones del ensayo de uni6n de radioligando descrito en el Ejemplo 21. El ensayo de uni6n [35S]GTPyS se realiz6 a 30°C con agitaci6n moderada en placas de poliestireno blancas de centelleo, de 96 pocillos (Perkin Elmer, EE. UU.), en un volumen final de 200 Il, que contenia 2% de dimetilsulf6xido (Me2SO). Las pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas se incubaron en HEPES/KOH 20 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, 10Ig/ml Saponina, 3 IM GDP, NaCl 150 mM que contenia 10 Ig de membranas que expresaban el receptor hCRTH2 (Euroscreen, Belgica) durante 10 min. La uni6n no especifica se determin6 en presencia de 10 IM de GTPyS. Las muestras se incubaron durante 30 min en presencia de concentraciones en aumento de PGD2 para determinaci6n de la actividad agonista, o con 80 nM de PGD2 para la determinaci6n de la actividad antagonista, respectivamente. Se anadieron secuencialmente 0,15 nM de [35S]GTPyS a cada muestra y, despues de la incubaci6n de 30 min, las reacciones se detuvieron por centrifugaci6n a 1000 x g, a 4°C durante 10 min. Se elimin6 el sobrenadante y se determin6 la uni6n [35S]GTPyS usando un contador de centelleos 1450 Micro-beta. Los datos se analizaron utlizando &quot;Prism&quot; (GraphPad Software, lnc. San Diego, EE. UU.). La determinaci6n de los valores Cl50 (es decir, la cantidad necesaria para lograr 50% de inhibici6n de uni6n (en IM)) se llev6 a cabo en placas de 96 pocillos, en un volumen final de 100 Il de acuerdo con el ensayo de filtraci6n anteriormente descrito. La concentraci6n de membranas y ligando radiactivo, como tambien los controles positivos y negativos, fueron identicos a las condiciones empleadas y descritas anteriormente en los Ejemplos 21 y 22.
El compuesto del Ejemplo 1 demostr6 un valor Cl50 de 1,9 IM. El compuesto del Ejemplo 2 demostr6 un valor Cl50 de 4,6 IM y el compuesto del Ejemplo 3 demostr6 un valor Cl50 de 1,4 nM.
Ejemplo 54: modelo CHS
El modelo de hipersensibilidad de contacto se puede usar para evaluar la eficacia terapeutica de las pirazina sulfonamidas 2,3-sustituidas en la inflamaci6n de la piel mediada por las celulas T. El modelo esta bien consolidado para la caracterizaci6n del compuesto para indicaciones dermatol6gicas como psoriasis y dermatitis de contacto alergica (Xu et al. J Exp Med. 183, 1001-12, 1996). lmplica una fase de sensibilizaci6n y un desafi6 subsiguiente con un antigeno (DNFB, 2,4-dinitrofluorbenceno). Esto produce la inflamaci6n de la piel con formaci6n de edema e infiltrados celulares en la piel. El edema se puede medir con un calibrador en el sitio expuesto (oreja de los ratones). La adminsitraci6n intravenosa de los compuestos de la invenci6n 30 min antes de la exposici6n a DNFB produce una disminuci6n de la inflamaci6n y, por lo tanto, reduce la inflamaci6n en la piel, en comparaci6n con los controles positivos tratados con vehiculo solamente antes de la exposici6n al antigeno. Los ratones de control negativo no se sensibilizan, pero se exponen a DNFB, por lo tanto, no ocurre una inflamaci6n dependiente de las celulas T y no se forma edema. Se obtienen ratones Balb/c de CharlesRiver (Calcco, ltalia). Los animales se alojan en un establecimiento para animales
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convencional. El tratamiento comienza a una edad promedio de 8 - 12 semanas. Se adquiere DNFB (2,4-dinitrofluorbenceno) de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO EE. UU.) Sensibilizaci6n y exposici6n de CHS por DNFB Los ratones se sensibilizan y se exponen para producir CHS a DNFB. A la fase de sensibilizaci6n le sigue una fase de
exposici6n. Se diluye DNFB en acetona/aceite de oliva (4/1) inmediatamente antes del uso. Los ratones se sensibilizan
a DNFB aplicando 25 Il de soluci6n al 0,5% de DNFB en la pie dorsal rasurada. Cinco dias despues, se aplican 10 Il de
DNFB al 0,2% en ambos lados de la oreja derecha (exposici6n). Cada espesor es monitoreado en el dia 6 (1 dia
despues de la exposici6n) usando un calibrador (Mitutoyo, Milan, ltalia). Se calcula la inflamaci6n de la oreja como ((Tn-
T5) oreja derecha - (Tn-T5) oreja izquierda), donde Tn y T5 representan valores del espesor de la oreja en el dia n de la
investigaci6n y en el dia 5 antes de la exposici6n, respectivamente.
REFERENClAS
Cosmi et al. (2000) Eur. J. lmmunol. 30,2972-2979
Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook of asthma and rhinitis. 1st ed. (1997), Abingdon: Blackwell Science. 270
Harrison et al.(2003) Life Sciences 74, 489-508
Hirai et al. (2001) J Exp. Med. 193, 255-261
Lewis et al. (1982) J. lmmunol. 129, 1627
Matsuoka et al. (2000) Science 287, 2013-2017
Nagata et al. (1999) J. lmmunol. 162, 1278-1286
Sawyer et al. (2002) Br. J. Pharmacol. 137, 1163-1172
Woodward et al. (1990) lnvest. Ophthalomol Vis. Sci. 31, 138-146
Woodward et al. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327-333
Xu et al. (1996) J Exp Med. 183, 1001-12
WO 04/106302
WO 04/096777
WO 04/035543
WO 04/032848
WO 05/007094
WO 04/108692
WO 04/108717
WO 04/058265
WO 05/102338
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Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la F6rmula (l),
    como tambien sus is6meros geometricos, sus formas 6pticamente activas como enanti6meros, diastere6meros y sus formas de racemato, y tautm6meros, como tambien sus sales farmaceuticamente aceptables, donde
    A se selecciona del grupo que consiste en
    siendo n un entero independientemente seleccionado entre 0, 1, 2, 3 o 4;
    m es o bien 1 o 2;
    10 B se selecciona del grupo que consiste en alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, arilo y heteroarilo monociclico;
    R1 es o bien hidr6geno o alquilo C1-C6;
    R2 es arilo, donde R2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hal6geno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalcoxi y tioalquilo;
    15 R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6 arilo, alquilheteroarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 donde cada uno de dichos alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hal6geno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroarilo, arilo, tioalcoxi y tioalquilo, o donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o
    20 heterocicloalquilo C3-C8 puede estar condensado a uno o mas grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C8 y puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, hal6geno, hidroxi, amino, amino carbonilo, nitro, sulfoxi, sulfonil, sulfonamida y trihaloalquilo;
    R7 se selecciona del grupo que consiste en hidr6geno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, 25 cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, carboxilo, ciano, amino e hidroxi; y
    R8 se selecciona del grupo que consiste en hidr6geno, alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo;
    Arilo es un grupo carbociclico aromatico insaturado de 6 a 14 atomos de carbono que tiene un solo anillo o multiples anillos condensados;
    Heteroarilo es un grupo heteroaromatico monociclico, o un grupo heteroaromatico biciclico o triciclico de anillo
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    condensado; para uso como medicamento.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en el que B se selecciona del grupo que consiste en arilo, heterocicloalquilo C3-C8 y alquinilo C2-C6.
  3. 3.
    Los compuestos de acuerdo con la reivindicaci6n 1 o 2, en los que R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y alquilo C1-C6.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es hidr6geno.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 y R3 estan independientemente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi, ciano, amino o hal6geno, donde dicho alquilo C1-C6 o alcoxi puede estar sustituido con hal6geno.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo de N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil)-bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il}bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 2-cloro-N-[55-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{55-[(2-naftiloxi)metil]fenil}pirazin-2-il)benceno-sulfonamida, 2-cloro-N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{4-[(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)metil]fenil}-pirazin-2-il)bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(1,3-benzodioxol-5-ilamino)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}fenil)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 3-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]arnino}metil)fenil]-pirazin-2-il}bencenosulfonamida, 4-fenoxi-N-{3-[4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, 4-metil-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il} bencenosulfonamida, 4-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 4-cyano-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]-amino}-metil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(4-Fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-Fenoximetil-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Metil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(4-Ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(4-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Etil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3-Fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(6-Cloro-piridin-3-iloximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-Piridin-2-il-indol-l-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    N-{3-[4-(5-Fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(4-Cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    ES 2 369 714 T3
    N-{3-[4-(3-Cloro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-[3-(4-{[(4-cianofenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(4-Ciano-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    5 N-{3-[4-(6-Fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3-[4-(5-metoxi-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(4-Metoxi-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-cloro-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2,3-Dihidro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida,
    10 N-[3-(4-{[(2,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2,4-difluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-Metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3-[4-(5-fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2-fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida,
    15 2-Cloro-N-{3-[4-(2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-(3-{4-[(etil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-bencenosulfonamida, y N-{3-[4-(5-Cloro-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida.
  7. 7. Uso de un compuesto de acuerdo con la F6rmula (l):
    en la que A se selecciona del grupo que consiste en
    ES 2 369 714 T3
    siendo n un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 o 4; m es o bien 1 o 2;
    B se selecciona del grupo que consiste en alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, arilo y heteroarilo monociclico;
    R1 es o bien hidr6geno o alquilo C1-C6;
    R2 es arilo, donde R2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hal6geno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalcoxi y tioalquilo;
    R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 donde cada uno de dichos alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, heteroarilcicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hal6geno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroarilo, arilo, tioalcoxi y tioalquilo, o donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C8 puede estar condensado a uno o mas grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C8 y puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, hal6geno, hidroxi, amino, amino carbonilo, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida y trihaloalquilo;
    R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, carboxilo, ciano, amino e hidroxi; y
    R8 se selecciona del grupo que consiste en hidr6geno, alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo;
    Arilo es un grupo carbociclico insaturado aromatico de 6 a 14 atomos de carbono que tiene un anillo sencillo o multiples anillos condensados;
    Heteroarilo es un grupo heteroaromatico monociclico, o biciclico o triciclico de anillos condensados;
    como tambien is6meros geometricos, enanti6meros, diastere6meros, formas de racemato, taut6meros y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos para la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento y/o la prevenci6n de enfermedad alergica, dermatosis inflamatoria, trastornos inmunol6gicos y trastornos neurodegenarativos.
  8. 8.
    El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 7, en el que dicha enfermedad alergica se selecciona del grupo que consiste en asma alergica, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, anafilaxis sistemica o respuestas de hipersensibilidad.
  9. 9.
    El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 7, en el que dicha dermatosis inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en dermatitis at6pica, eczema, dermatitis de contacto alergica, y urticaria y miositis.
  10. 10.
    El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 7, en el que dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, esclerosis multiple, artrosis y enfermedad inflamatoria del intestino (lBD).
  11. 11.
    El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 7, en el que dicha es enfermedad es dolor neuropatico.
  12. 12.
    El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que dicho compuesto es un modulador, en particular un inhibidor, de la actividad de CRTH2.
  13. 13.
    El uso de acuerdo con las reivindicaciones 7 a 12, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil)-bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il}bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 2-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{4-[(2-naftiloxi)metil]fenil}pirazin-2-il)benceno-sulfonamida, 2-cloro-N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{4-[(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)metil]fenil}-pirazin-2-il)bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-bencenosulfonamida,
    N-(3-{4-[(Metil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(1,3-benzodioxol-5-ilamino)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
    ES 2 369 714 T3
    N-[3-(4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}fenil)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 3-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il}bencenosulfonamida, 4-fenoxi-N-{3-[4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, 4-metil-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il}bencenosulfonamida, 4-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 4-cyano-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il}bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(4-Fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(4-Ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-[3-(4-{[(4-ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(4-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Etil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2,3-Dihidro-benzo[l,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3-Fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(6-Cloro-piridin-3-iloximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-Piridin-2-il-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(5-Fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-Fenoximetil-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(4-Cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-Metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(4-Ciano-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(6-Fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3-[4-(5-metoxi-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(4-Metoxi-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-cloro-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2,3-Dihidro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(2,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(3-Cloro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2,4-difluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{58-[4-(5-fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2-fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3-[4-(2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-(3-{4-[(etil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-bencenosulfonamida, y N-{3-[4-(5-Cloro-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida.
  14. 14. Una pirazina sulfonamida 2,3 sustituida seleccionada del grupo que consiste en N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil)-bencenosulfonamida,
    ES 2 369 714 T3
    2-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il}bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 2-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{59-[(2-naftiloxi)metil]fenil}pirazin-2-il)benceno-sulfonamida, 2-cloro-N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{4-[(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)metil]fenil}-pirazin2-il)bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{4-[(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(1,3-benzodioxol-5-ilamino)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3-metoxibencil)oxi]metil}fenil)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 3-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il}bencenosulfonamida, 4-fenoxi-N-{3-[4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, 4-metil-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il}bencenosulfonamida, 4-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 4-ciano-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometoxi)fenil]-amino}-metil)fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(4-Fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[59-(4-Fenoximetil-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Metil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(4-Ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(4-Fluoro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Etil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3-Fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(6-Cloro-piridin-3-iloximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-Piridin-2-il-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(5-Fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[59-(3-Cloro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(59-{[(4-Cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-[3-(4-{[(4-ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(4-Ciano-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(6-Fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-triftuorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3-[4-(5-metoxi-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(4-Metoxi-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-cloro-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2,3-Dihidro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(2,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2,4-difluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin il]-bencenosulfonamida,
    ES 2 369 714 T3
    N-{3-[4-(2-Metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3-[4-(5-fluoro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2-fluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3-[4-(2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-bencenosulfonamida,
    5 N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-(3-{4-[(etil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-bencenosulfonamida, y N-{3-[4-(5-Cloro-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida.
  15. 15. Una composici6n farmaceutica que contiene por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 14, y su vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
    10 16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento y/o la prevenci6n de enfermedad alergica, dermatosis inflamatorias, trastornos inmunol6gicos y trastornos neurodegenerativos.
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