MX2007012937A - Pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas. - Google Patents

Pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas.

Info

Publication number
MX2007012937A
MX2007012937A MX2007012937A MX2007012937A MX2007012937A MX 2007012937 A MX2007012937 A MX 2007012937A MX 2007012937 A MX2007012937 A MX 2007012937A MX 2007012937 A MX2007012937 A MX 2007012937A MX 2007012937 A MX2007012937 A MX 2007012937A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
methyl
benzenesulfonamide
pyrazin
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
MX2007012937A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Schwarz
Patrick Page
Eric Sebille
Christophe Cleva
Cedric Merlot
Maurizio Maio
Original Assignee
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serono Lab filed Critical Serono Lab
Publication of MX2007012937A publication Critical patent/MX2007012937A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C07D241/22—Benzenesulfonamido pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de pirazona-sulfonamidas 2,3-sustituidas en la formula (I) para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades alergicas, dermatosis inflamatorias y otras enfermedades con un componente inflamatorio. Especificamente la presente invencion se refiere al uso de pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas para la modulacion, notablemente la inhibicion, de la actividad de CRTH2.

Description

PIRAZINA-SULFONAMIDAS 2 , 3-SUSTITUIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a pirazina-sulfon¿midas 2 , 3-sustituidas para el uso como compuestos farmacéuticos activos, así como formulaciones farmacéuticas que cfntienen estas pirazina-sulfonamidas 2, 3-sustituidas . Estos derivados son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades alérgicas y dermatosis inflamatorias. De manera específica, la presente invención se refiere al uso de pirazina-sulfonamidas 2 , 3-sustituidas para la modulación, notablemente la inhibición de la actividad de CRTH2. La presente invención se refiere además a pirazina-sulfonamidas 2, 3-suetituidas novedosas así como métodos para su preparación .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La prostaglandina D2 (PGD2) se ha asociado por largo tiempo con condiciones inflamatorias y atópicas, específicamente enfermedades alérgicas tal como asma, rinitis y dermatitis atópica (Lewis et al. (1982) J. Immunol . 129, 1627), La PGD2 corresponde a una clase de compuestos derivada de la estructura de ácido graso de 20 carbonos de ácido araquidónico. En respuesta a una estimulación por antígeno, la PGD2 se libera en grandes cantidades en las vías aéreas Ref. : 186256 así como en la piel durante una respuesta alérgica aguda. El receptor de DP, que es un miembro de la subfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) , se ha pensado por largo tiempo que es el único receptor de la PGD2. El papel de DP en ^sma alérgico se ha demostrado con ratones deficientes en DP (Matsuoka et al. (2000) Science 287, 2013-2017) . Sin embargo, a pesar del interés intenso en el papel de PGD2 en la respuesta inflamatoria, no se ha establecido un enlace directo- entre la activación del receptor de DP y la migración de eosinófilos estimulada por PGD2 (Woodward et al. (1990) Invest.| Ophthalomol Vis. Sci. 31, 138-146; Woodward et al. (1993) JEur. J. Pharmacol. 230, 327-333). ' Más recientemente, otro receptor acoplado a proteína G, referido como "Molécula Homologa al Receptor Quimioatrayente expresada en células T-Auxiliares 2" (CRTH2) I (Nagata, et al. (1999) J. Immunol . 162, 1278-1286, Hirai et I al. (2¡001) J Exp. Med. 193, 255-261) se ha identificado I recientemente como un receptor para PGD2 y este descubrimiento ha empezado a poner en claro el mecanismo de i acción | de PGD2. La CRTH2, que también se refiere como DP2, GPR44 lo DLIR, muestra poca similitud estructural con el receptor de DP y otros receptores prostanoides. Sin embargo, la CRTH2 posee afinidad similar para PGD2. Entre los linfoci .tos T de sangre periférica, la CRTH2 humana se expresa selectivamente en células Th2 y se expresa altamente en tipos celulares asociados con inflamación alérgica tal como eosinófilos, basófilos y células Th2. Además, la CRTH2 medía la migración celular dependiente de PGD2 de los eosinófilos y basófilos sanguíneos. Adicionalmente, se han correlacionado números incrementados de células T en circulación que expresan CRTH2 con la severidad de dermatitis atópica (Cosmi et al. (2000) Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979). La interacción de CRTH2 con PGD2 juega un papel crítico en el reclutamiento de células Th2, inducido por alérgenos, en los tejidos objetivos de la inflamación alérgica. Por lo tanto, para el tratamiento de enfermedades alérgicas deben ser útiles los compuestos que inhiben la unión de CRTH2 y PGD2. La enfermedad alérgica, tal como asma, y las dermatosis inflamatorias representan una clase principal de enfermedades inflamatorias complejas y típicamente crónicas que afectan actualmente cerca del 10 % de la población y ese número parece estar creciendo (Bush, R. K. , Georgitis J. W., Handboc k of asthma and rhinitis. lst ed. (1997), Abingdon: Blackwell Science. 270) . La dermatitis atópica es una enfermedad crónica de la piel, en donde la piel llaga a ser extremadamente irritada. Da cuenta de 10 a 20 % de todas las visitas a los dermatólogos. La incidencia creciente de enfermedades alérgicas y dermatosis infamatorias a nivel mundial acentúa la necesidad de nuevas terapias para tratar y prevenilr de forma efectiva estas enfermedades. Actualmente, se usan ampliamente numerosas clases de agentes farmacéuticos para tratar estas enfermedades, por ejemplo, antihistaminas, descon? estionantes, anticolinérgicos, metilxantinas, cromolinas, corticosteroides, y moduladores de leucotrieno. Sin embargo, la utilidad de estos agentes se limita frecuentemente por los efectos secundarios y la baja eficiencia . Se ha reportado recientemente que los derivados de indol -azufre-sustituidos (A) exhiben actividad de CRTH2 (WO 04/106202, AstraZeneca AB) y son potencialmente útiles para el tratamiento de varias enfermedades respiratorias.
La WO 04/096777 (Bayer Healthcare AG) se refiere a derivados de pirimidina, que son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por CRTH2.
Las WO 04/035543 y WO 05/102338 (Warner-Lambert Company LLC) describen derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas de CRTH2 (C) , que también se describe que son efectivos en el tratamiento de el dolor neuropático.
También se proporcionan derivados específicos de tetrahidroquinolina como moduladores de CRTH2 por la WO 04/032?48 (Millennium Pharmaceutical Inc.), y WO 05/007094 ¡ (Tularik, Inc.). Estos derivados de tetrahidroquinolina se dice cue son útiles para tratar trastornos asociados con procesos de inflamación alérgica. Se han analizado otras subfamilias del receptor acoplado a proteína G, específicamente CCR y CXCR, como I objetivos potenciales de fármaco para el tratamiento de enfermedades alérgicas y patologías autoinmunitarias. Las WO 04/108&92 y WO 04/108717 (AstraZeneca AB) describen compuestos de pirazina-sulfonamida que modulan específicamente CCR4.
También se han descrito compuestos de pirazina-sulfonaimida en la WO 04/058265 como compuestos que interaqtúan con receptores acoplados a proteína G.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención consiste en el uso de pirazina-sulfonamidas 2 , 3-sustituidas representadas por lal fórmula general (I) como compuestos farmacéuticos activos Estos compuestos son adecuados para el tratamiento y/o nrevención de enfermedad alérgica y dermatosis inflamatorias. Estos compuestos modulan un miembro específico de la ¡familia acoplada a proteína G, específicamente CRTH2 Específicamente, la invención se refiere a pirazina-sulfonamidas 2 , 3-sustituidas de la Fórmula (I): en donde A, B, R1, R2, R3 y m se definen como se describe en la descripción detallada posterior, para el uso como un medicamento . I La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además al uso de compuestos de la fjórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades seleccionadas de enfermedades alérgicas tal como asma alérgico, rinitis alérgiqa, conjuntivitis alérgica, anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatorias tal como dermatitis atópica, eccema, dermatitis alérgica por contactlo, y urticaria, miositis, trastornos neurodegenerativos tal como dolor neuropático, y otras enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y otras enfermedades o trastornos asociados con actividad de CTRH2. Específicamente, la presenta invención se refiere al uso de compuestos de la Fórmula I para la modulación, notablemente la inhibición de la actividad de CRTH2. La invención se refiere además a un método para tratar y/o prevenir un paciente que sufre de una enfermedad seleccionada de enfermedades alérgicas tal como asma alérgico, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatorias tal como dermatitis atópica, eccema, dermatitis alérgica por contacto, y urticaria, miositis, trastornos neurodegenerativos tal como dolor neuropático, y otras enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatcide, esclerosis múltiple, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con actividad de CTRH2, al administrar un compuesto de acuerdo a la Fórmula (I) . La invención se refiere además al uso de compuestos de la Fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica . La invención de refiere finalmente a nuevos compuestos de la Fórmula (I) así como a métodos para sintetizar estas moléculas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ' Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de varias porciones químicas que constituyen los compuestos de acuerdo a la invención y se indican para aplicarse de una forma uniformemente completa a la especificación y reivindicaciones a menos que una definición expuesta expresamente de otro modo proporcione una definición más amplia . "Ci-Cealquilo" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Este término! se ejemplifica por grupos tal como metilo, etilo, n-propilo!, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-hexilo |y similares. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo individual (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo). Arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares. El anillo de arilo también puede estar fusionado a un grupo heterocicloalquilo. Estos arilos fusionados incluyen dihidrobencimidazol-2-ona, benzo [1, 3] dioxol y similares. ! "Ci-Cßalquil-arilo" se refiere a grupos C?-C6alquilo que tienen un sustituyente de arilo, tal como por ejemplo, bencilol, fenetilo y similares. i "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroajromático, de anillo fusionado, bicíclico o tricíclico, heteroa,romático o monocíclico. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo opcionalmente sustituíido, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazqlilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1, 2 , -triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazlolilo, 1, 3, 4-triazinilo, 1, 2, 3-triazinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, benzofurilo, [2 , 3-dihidro] benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzjotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimi|dazolilo, imidazo [ 1, 2-a] piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ptalazinilo, quinoxajlinilo, cinnnolinilo, naptiridinilo, piridazinilo, pirido [¡3, 4-b] piridilo, pirido [3 , 2-b] piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolilo, purinillo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoqulinolilo y similares. "C?-C6alquil-heteroarilo" se refiere a grupos Ci- CdalquilLo que tienen un sustituyentes de heteroarilo, tal i como por ejemplo 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(lH-indol-3-il) et.ilo y similares. "C3-C8CÍcloalquilo" se refiere a un grupo cíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un anillo I individual (por ejemplo, ciclohexilo) o múltiples anillo condensados (por ejemplo, norbornilo). Cicloalquilo preferido incluye ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo y similares.
Cscicloalquilo de acuerdo a la definición anterior, en el cual hasta 3 átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos elegidos del grupo que consiste de O, S, NR, R que se define como hidrógeno o metilo. Heterocicloalquilo preferido incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfoliina, y similares. I "C?-C6alquil-cicloalquilo" se refiere a grupos d-C6alquiÍo que tienen un sustituyente de cicloalquilo, incluyendo ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo, y similares. "C?-C6alquil-heterocicloalquilo" se refiere a grupos Ci-Cdalquilo que tienen un sustituyente de heterocicloalquilo, incluyendo 2- ( l-pirrolidinil) etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4 -piperidinil ) metilo y similares. "C2-C6-alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen de manera preferente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen ¡uno o más sitios de instauración de alquenilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH2), n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y similares.
"C2-C6-alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen de manera preferente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen uno o más sitios de instauración de alquinilo. Los grupos j alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH) , propinilo (-CH2C=CH) , y similares. "Carboxi" se refiere a el grupo -C(0)OR, donde R incluye hidrógeno o "C?-C6alquilo" . "Acilo" se refiere al grupo -C(0)R donde R incluye "Cx-Cealquilo", "arilo", "heteroarilo", "C3-C8-cicloalquilo", "C3-C8-heterocicloalquilo", "C?-C6alquil-ariio" o "C?-C6alquil-heteroairilo" . "Aciloxi" se refiere al grupo -OC (O) R donde R incluye "C?-C6alquilo", "arilo", "heteroarilo", "C?-C6alquil-arilo" o "C?-C6alquilo-heteroarilo" . ' "Aril-acilo" se refiere a grupos arilo que tienen I un sustituyente de acilo, incluyendo 2-acetilfenilo y similarjes . "Heteroaril-acilo" se refiere a grupos heteroarilo que tiejnen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetilpiridilo y similjares. "Alcoxi" se refiere al grupo -O-R donde R incluye "Cx-Ceal ¡quilo", "C2-C6-alquenilo", "C2-C6-alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo" , "heterocicloalquilo" , "ari lo" , "heteroarilo" , "C?-C6alquil-arilo" o "C?-C6alquil-heteroarilo" , "C2-C6-alquenil-arilo" , "C2-C6-alquenil-heteroarilo" , "C2-C6-alquini1-arilo", "C2-C6-alquinilheteroarilo", "Ci-Cßalquil-cicloalquilo", "C?-C6alquil-heterocicloalquilo" . Los grupos alcoxi preferidos incluyen a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y similares. ' "C?-C6alquil-alcoxi" se refiere a grupos C?~ CdalquiJlo que tienen un sustituyente alcoxi, incluyendo 2-etoxietilo y similares. i | "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(0)OR donde R incluye "C?-C6alquilo" o "arilo" o "heteroarilo" o "C?~ C6alquil-arilo" o "C?-C6alquil-heteroarilo" . i "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR' donde bada R, R' incluye independientemente hidrógeno o C?~ I Cdalquillo o arilo o heteroarilo o "Ci-Cealquil-arilo" o "C?~ C6alqui|l-heteroari lo" . i "Acilamino" se ref iere al grupo -NR ( CO ) R' donde cada R> R' es independientemente hidrógeno o "C?-C6alquilo" o I "arilo' o "heteroarilo" o "C?-C6alquilo-arilo" o HCr Cealqui'lo-heteroarilo" . "Halógeno" se refiere a átomos de fluoro, cloro, bromo y yodo. "Sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OS02-R donde R se selecciona de H, "C?-C6alquilo", "C?-C6alquilo" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -OS02-CF3, "C2-C6-alquenilo", "C2-C6-alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "C?-C6alquil-arilo" o "C?-C6alquil-heteroarilo", "C2-C6-alquenil-arilo", "C2-C6-alquenil-heteroarilo", "C2-C6-alquinil-arilo", "C2-C6-alquini 1-heteroarilo", "C?-C6alquil-cicloalquilo", "C?~ Cealquil-heterocicloalquilo" . | "Sulfonilo" se refiere al grupo "-S02-R" donde R se selecciona de H, "arilo", "heteroarilo", "C?-C6alquilo", "Ci-Cealquilo" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -S02-CF3f "C2-C6-alquenilo", "C2-C6-alquinilo", ?vC3-C8-cicloa],quilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "C?-C6alquil-arilo" o "C?-C6alquil-heteroarilo", "C2-C6-alquenill-arilo", "C2-C6-alquenil-heteroarilo", "C2-C6~ alquinill-arilo", "C2-C6-alquinil-heteroarilo", "C?-C6alquil-cicloalquilo", "C?-C6alquil-heterocicloalquilo". , "Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S (O) -R" donde R se selecciona de H, "C?-C6alquilo", "C?-C6alquilo" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO-CF3, "C2-C6~ alquenílo", "C2-C6-alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterqcicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "C?-C6alquil-arilo" o "C?-C6alquil-heteroarilo", "C2-C6-alquenil-arilo", "C2-C6-alquenil-heteroarilo", "C2-C6-alquinil-arilo", "C2-C6-alquini 1-heteroarilo", "C?-C6alquil-cicloalquilo", "Cx-Cealquil-heterocicloalquilo" . "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R donde R incluye H, "C?-C6alquiio", "C?-C6alquilo" opcionalmente sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -S-CF3, "C2-C6-alquenilo", "C2-C6-alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "C?-C6alquil-arilo"! o "C?-C6alquil-heteroarilo", "C2-C6-alquenil-arilo" , "C2-C6-álquenil-heteroarilo", "C2-C6-alquinil-arilo", "C2-C6-alquinil-heteroarilo", "C?-C6alquil-cicloalquilo", "Ci-Cgalquill-heterocicloalquilo" . Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metiisulfanilo, etilsulfanilo y similares. : "Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRS02-R' donde tada R, R' incluyen independientemente hidrógeno, "C?~ C6alquilo", "C2-C6-alquenilo", "C2-C6-alquinilo", "C3-C8- ! cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "C?-C6alquil-arilo" o "C?-C6alquil-heteroarilo", "C2-C6-alquenil-arilo", "C2-C6-alquen?l-heteroar?lo", "C2-C6-alquini.l-arilo", "C2-C6-alquinil-heteroarilo", "C?-C6alquil-cicloalquilo", "C?-C6alquil-heterocicloalquilo" . "7minosulfonilo" se refiere a un grupo -S02-NRR' i donde cada R, R' incluyen independientemente hidrógeno, "C?~ C6alqui|lo", "C2-C6-alquenilo", "C2-C6-alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", " "CC??--CC66aalquil-arilo" o "C?-C6alquil-heteroarilo", "C2-C6-alqueni 1-arilo", "C2-C6-alquenil-heteroarilo", "C2-C6-alquini 1-arilo", "C2-C6-alquinil-heteroarilo", "C?-C6alquil-cicloalquilo", "C?-C6alquil-heterocicloalquilo" . | "Amino" se refiere a un grupo -NRR' donde cada R, R' es ¡ independientemente hidrógeno, "C?-C6alquilo", "C2-C6-alquenllo", "C2-C6-alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "C?-C6alquil-arilo" o "C?-C6alquil-heteroarilo", "C2-C6-alquenil-arilo", "C2-C6- lquenil-heteroarilo", "C2-C6-alquinil-arilo", "C2-C6-alquinill-heteroarilo", "C?-C6alquil-cicloalquilo", "Cx-Cdalquil-heterocicloalquilo" , y donde R y R' , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de heterocicloalquilo de 3-8 miembros . I "Sustituido o insustituido": A menos que se restringa de otro modo por la definición del sustituyente individual, los grupos expuestos anteriormente, tal como "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alcoxi", "arilo" y "heteroarilo" etc., pueden estas opcionalmente sustituidos con 1 Á 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de "C?-C6alquilo", "Cx-Cealquil-arilo", "C?-C6alquil-heteroarilo", "C2-C6-alquenilo", "C2-C6-alquinilo", grupos amino ¡primarios, secundarios o terciarios o porciones de amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminoaarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "ariloxi", "heteroarilo", "heteroariloxi", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxij, nitro, sulfanilo, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida, alcoxi,1 tioalcoxi, trihalometilo y similares. Dentro de la estructura de esta invención, la "sustitución" se propone para que también comprenda situaciones donde los sustituyentes vecinos sufren cierre de anillo, en particular cuando están comprendidos sustituyentes funcionales vecinales, formando de esta manera por ejemplo, lactamas, lactosas, anhídridos cíclicos, pero también acétales, tioaceuales, animales formados por cierre de anillo por ejemplo en un esfuerzo para obtener un grupo protector. 1 "Sales o complejos catiónicos farmacéuticamente aceptables" se proponen para definir sales tal como las sales de metales alcalinos (por ejemplo de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo de calcio o magnesio) , sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas | orgánicas tal como con metilamina, dimetilamina, trimetillamina, etilamina, trietilamina, morfolina,' N-Me-D-glucamilna, N, N' -bis (fenilmetil) -1, 2-etanediamina, etanolámina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, piperidina, benzatina (N, N' -dibenciletilenodiamina) , colina, etilen-idiamina, meglumina (N-metilglucamina) , benetamina (N-bencilflenetilamina) , dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-l, 3-propanediol) , procaina así como aminas de la fórmula -NR,R',R'' en donde R, R' , R' ' es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo. Las sales especialmente preferidas son sales de sodio y potasio. "Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se I refierejn a sales o complejos de los compuestos de la Fórmula I identificados más adelante que retienen la actividad biológica deseada. Los ejemplos de estas sales incluyen, pero no se restringen a, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhíclrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tal como ácido ' acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido i ascórb-fco, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido I algíniüo, ácido poliglutámico, ácido naftal-nosulfónico, ácido haftalen-disulfónico, y ácido poligalacturónico. Estos compuestos también se pueden administrar como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por una persona experta en la técnica, que incluyen específicamente la sal !de amonio cuaternario de la Fórmula -NR,R,R'' + Z"; en donde &, R' , R' ' es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilq, y Z es un contraión, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro,i -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonajto, fosfato, o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citratq, tartrato, ascorbato, cinnamoato, mandeloato, y difenilacetato) . "Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que, en la administración al receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente, la actividad descrit|a en la presente.
Los compuestos de la presente invención de acuerdo a la Fórmula I son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades seleccionadas de enfermedades alérgicas tal como asma alérgico, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatorias tal como dermatitis atópica, eccema, dermatitis alérgica por contacto, y urticaria, miositis, trastornos neurodegenerativos tal como dolor neuropático, y otras ! enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatóide, esclerosis múltiple, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD).
En una modalidad, los compuestos de acuerdo a la Fórmulai (I) son adecuados como moduladores, notablemente como antagonistas, de CRTH2. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención también son particularmente útiles para el tratami.ento y/o prevención de trastornos, que se medían por la actividad de CRTH2. Este tratamiento comprende la modulación de CRTH2, notablemente una inhibición de CRTH2 o un efefto antagónico de CRTH2 en mamíferos, en particular en humanos;. Los moduladores de CRTH2 se seleccionan del grupo que ccnsiste de un antagonista, un agonista inverso, un agonista parcial y un agonista de CRTH2. | En otra modalidad, los moduladores de CRTH2 son antagonistas de CRTH2. En una modalidad, los moduladores de CRTH2 son agonistas inversos de CRTH2. i En otra modalidad, los moduladores de CRTH2 son agonistjas parciales de CRTH2. En otra modalidad, los moduladores de CRTH2 son agonistas de CRTH2. i Los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) son adecuados para el uso como un medicamento. i Los compuestos de la Fórmula (I) incluyen también sus isómeros geométricos, sus formas óptimamente activas como enantiómeros, diastereómeros, sus formas racémicas y tautómeros así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,) en donde: | A es ya sea una amina seleccionada del grupo que consistie de: -? -- A1 A2 A3 A4 o del gr A5 A6 A7 A8 con cada n que es un número entero independientemente seleccionado de 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 ; m es ya sea 1 ó 2 ; en donde, R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C?-C6alquilo sustituido o insustituido, C2- i Cßalquenilo sustituido o insustituido, C2-C6alquenilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroa|rilo sustituido o insustituido, C3-C8cicloalquilo sustituido o insustituido, C3-C8heterocicloalquilo sustituido o insustituido, carboxilo, ciano, amino e hidroxilo. i R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C?-C6alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido . B se selecciona del grupo que consiste de un C2-Cealquehilo sustituido o insustituido, C3-C8cicloalquilo sustituido o insustituido, C3-C8heterocicloalquilo sustituido o insus, tituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo monocíqlico sustituido o insustituido.
Los ejemplos de B incluyen etinilo, propinilo, cicloprlopilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, imidazolidinilo, 1,2,4-oxadiaziolidinilo, 1,2, 5-oxadiazolidinilo, 1,3,4-oxadiazjolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, fenilo, naftilcj, pirrolilo, pirimidilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazoliJlo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, carbazolilo, 1, 2, 3-tlriazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, tetrazólilo, 1 , 3, -triazinilo, 1 , 2, 3-triazinilo, oxolanilo, pirolicinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo. De acuerdo a una modalidad, B se selecciona del grupo ! de un arilo sustituido o insustituido, C3-C8heterbcicloalquilo sustituido o insustituido y alquenilo sustituido e insustituido. De acuerdo a una modalidad, B es un grupo arilo sustituido o insustituido (por ejemplo, fenilo). De acuerdo a otra modalidad, el grupo fenilo está mono-sustituido en la posicicln orto, meta o para. En otra modalidad, B es un grupo C3-Cgheterbcicloalquilo (por ejemplo, piperazinilo, furilo o tienilq De acuerdo a otra modalidad, B es un grupo alquini!lo (por ejemplo etilnilo o propinilo).
R1 es ya sea hidrógeno o un C?-C6lquilo sustituido o insustiJtuido. En una modalidad preferida, R1 es hidrógeno. R2 se selecciona del grupo que consiste de Ci- CgalquifLo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustiJtuido y heteroarilo sustituido o insustituido, C3- Cgcicloalquilo sustituido o insustituido y C3- Cgheterocicloalquilo sustituido o insustituido. Los ejemplos de R incluyen metilo, etilo, propilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, pirolidinilo, pirazoljidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, imidazolidinilo, 1, 2, -oxadiazolidinilo, 1,2,5-oxadiazolidinilo, 1 , 3, 4-oxadiazolidinilo, isoxazolidinil o morfolinilo, fenilo, naftilo, pirrolilo, pirimidilo, quinolizinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, carbazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1 , 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, 1, 3, 4-triazinilo, 1 , 2 , 3-triazinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxolanilo, pirolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, I piridiljo, imidazolidinilo, 1, 2, 4-oxadiazolidinilo, 1,2,5-oxadiazlolidinilo, 1, 3, 4-oxadiazolidinilo, isoxazolidinilo, quinazolinilo, ptalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naptiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, xantenil o benzoquinolilo . De acuerdo a una modalidad, R2 es un grupo arilo sustituido e insustituido (por ejemplo, fenilo) . I Los sustituyentes en un R sustituido se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, ciano, C?~ Cealquilo, C?-C6alcoxi, tioalcoxi y tioalquilo. En una modalidad, R2 está opcionalmente sustituido con unp o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, Ci-Cßalquilo, Ci-Cßalcoxi, tioalcoxi y tioalquilo. De acuerdo a otra modalidad, R está sustituido en la posición orto, meta para. En una modalidad, R es clorofénilo . De acuerdo a otra modalidad, R es un grupo heteroarilo sustituido o insustituido (por ejemplo, piridinilo o tienilo) . De acuerdo a otra modalidad, R2 es un grupo C?~ C6alqui¡lo sustituido o insustituido (por ejemplo, metilo) . R3 se selecciona del grupo que consiste de un Ci-C6alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o ínsusti.tuido, heteroarilo sustituido o insustituido, C3-C8cicloalquilo sustituido insustituido C3-C8heterocicloalquilo C -C8cicloalquilo; en donde el arilo sustituido o insustituido, heteroarilo, C3-C8cicloalquilo o C3-C8heterocicloalquilo se puede fusionar a uno o más de arilo sustituido o insustituido, heteroarilo, grupo C3-Cscicloalquilo o C3-C8heterocicloalquilo y puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-Cdalquilo, alcoxi, arilo, heteroa'rilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida y trihalq-C?-C6alquilo. Los ejemplos de R3 incluyen metilo, etilo, propilo, butilo,! t-butilo, fenilo, naftilo, fenantrenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazoiilo, pirazolilo, carbazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, benzo(2, 1,3) oxadiazolilo, benzo(l,2,5)oxadiazolilo, benzo [ l!, 3] dioxol, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazoliio, tetrazolilo, 1, 3, 4-triazinilo, 1,2,3-triazi?ilo, benzofurilo, [2 , 3-dihidro] benzofurilo, 3,4-dihidrclH-benzo [1, 4] diazepin-2, 5-diona, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindqlilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxa zolilo, piridazinilo, pirimidilo, quinolizinilo, quinazqlinilo, ptalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naptiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo, benzoqdinolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, oxolanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridiljo, imidazolidinilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolidinilo, 1,2,5-oxadiazjolidinilo, 1, 3, -oxadiazolidinilo, isoxazolidinil o morfolinilo . De acuerdo a una modalidad, R3 es un grupo arilo sustituido o insustituido (por ejemplo, fenilo o naftilo).
Los sustituyentes en un R3 sustituido se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, ciano, Ci-Cßalquilo, Ci-Cealcoxi, heteroanilo, arilo, tioalcoxi y tioalquilo. ¡ En una modalidad, R esta opcionalmente sustituido con uno o más sus^ituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, ¡C?-C6alquilo, Ci-Cealcoxi, heteroarilo, arilo, tioalcoxi y ¡ tioalquilo. ; Los ejemplos para una porción fenilo sustituida son 4-trifluorjometoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-benzamida, o ácido 2-benzoico. En otra modalidad, R3 es un grupo heteroarilo sustituido o insustitbido (por ejemplo, piridilo, quinolilo, bencimidazolilo, indolilo, piridazinilo, pirazinilo o 1, 3,4-tiadiazolilo) . Un ejemplo para un bencimidazol sustituido es 2-etil-2H-bencimidazolilo. > En otra modalidad, R3 es un grupo arilo fusionado a un grupo C3-C8heterocicloalquilo (por ejemplo, 1,3-dihidrcbencimidazol-2-ona, 3, -dihidrolH-benzo [1,4] diazepin-2, 5-dicna) . ¡ En otra modalidad, R3 es un grupo C3-Csheterocicloalquilo sustituido o insustituido fusionado a un grupo arilo sustituido o insustituido (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 -tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 2, 3-dihidrobenzol, -oxazina, 2, 3-dihidro-indol o dihidrobenzopirrolodiazepina) . En otra modalidad, R3 es un grupo C3-C8heterocicloalquilo sustituido o insustituido fusionado a un grupo arilo sustituido o insustitjuido y a un grupo heteroarilo sustituido o insustituido (por ejemplo,! dihidrobenzopirrolodiazepina) . En otra modalidad, R3 es un grupo arilo sustituido o insustitjuido (por ejemplo, isopropilo) . ' De acuerdo a otra modalidad, los sustituyentes en R2 o R3 se selecciqnan del grupo que consiste de C?-C6alquilo, alcoxi, ciano, amino I y halógeno (por ejemplo, metilo, etilo, butilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, ter-butoxi, fenoxi, cloro, fluoro) , en donde alquilo, alcoxi o ariloxi | están opcionalmente sustituidos con halógeno (por ejemplo, trif luqrometilo, trifluorometoxi) ; i Así como isómeros y mezclas de estos para el uso como un medicamento. Otro sub-grupo específico de la fórmula (I) son compuesjtos que tienen la fórmula (I'), por lo que A, B, R2 y RJ se definen como antes y cada R1 puede ser I independientemente hidrógeno o Ci-Cealquilo sustituido o insustituido . En una modalidad preferida, R1 es hidrógeno.
Un sub-grupo específico de las fórmulas (I) y (I') son compuestos que tienen las fórmulas (la-Id), por lo que A, R2 y R3 se definen como antes y Z es O o S. (le) (Id) Las sales farmacéuticamente aceptables, preferidas de los compuestos de la Fórmula I, y los compuestos de los sub-grupos de las Fórmulas (la) -(Id) que contienen un residuo básico tal como por ejemplo una amina primaria, secundaria o terciaria o una porción de piridilo, son sales de adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables tal como sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metano- sulfonato, bencenosulfonato, y para-toluenosulfonato . Los compuestos de la presente invención que son particularmente adecuados para el uso como un medicamento, incluyen en particular aquellos del grupo que consiste de: Ej . Nc Nombre 2-cloro-N-(3-{4- [(5,6,7, 8 -tetrahidronaftalen-2- iloxi) metil] fenil }pirazin-2-il } bencenosulfonamida 2-cloro-N- (3-{4- [ (2-etil-lH-bencimidazol-l- il) metil] fenil }pirazin-2-il) bencenosulfonamida N- (3- { 4- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilamino) metil] fenil} pirazin-2-il) -2-trifluorometil) bencenosulfonamida N- [3- (4-{ [ (3-metoxibencil) oxi] metil} fenil) pirazin-2-il] -2-trifluorometil) bencenosulfonamida 11 3-cloro-N-{3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] amino } -metil) fenil] pirazin-2-1 } bencenosulfonamida 12 I N-[3- (4-{ [ (4 -clorofenil) (metil) amino] metil } fenil) pirazin-2-il] -tiofen-2 -sulfonamida 13 4-fenoxi-N-{3-[4- (quinolin-2-ilmetil) piperazin-l- il ]pirazin-2-il} -bencenosulfonamida 14 4-metil-N-{3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] amino } -metil ) fenil] pirazin-2-1 } bencenosulfonamida ' 4-cloro-N- [3- (4-{ [metil (fenil) amino]metil } fenil) pirazin-2-il] -bencenosulfonamida 16 4-ciano-N-{3-[4-({metil[4- (trifluorometoxi) fenil; -amino} -metil) fenil] pirazin-2-il} bencenosulfonamida En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una pirazina-sulfona ida 2, 3-sustituida de acuerdo a la Fórmula (I), junto con un (excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, la invención proporciona el uso de una pirazina-sulfonamida 2 , 3-sustituida de acuerdo a la Fóri?ula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada de enfermedades alérgicas tal como asma alérgico, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatorias tal copio dermatitis atópica, eccema, dermatitis alérgica por contactlo, y urticaria, miositis, y otras enfermedades con un componente inflamatorio tal como artritis reumatoide, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria de intestino (IBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con actividad de CTRH2. ! En un cuarto aspecto, la invención proporciona un método para tratar y/o prevenir un paciente que sufre de una enfermedad seleccionada de enfermedades alérgicas tal como asma alérgico, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatoria tal como dermatitis atópica, eccema, dermatitis alérgica por contacto, y urticaria, miositis, trastornos neurodegenerativos tal como dolor neuropático, y otras enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria de intestino (IBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con actividad de CTRH2, al administrar una pijrazina-sulfonamida 2, 3-sustituida de acuerdo a la Fórmula I) - El término "prevenir", como se usa en la presente, se debe entender como que previene, inhibe, alivia o invierte parcia. o totalmente uno o más síntomas o causas de la enfermedad alérgica o dermatitis inflamatoria. En un quinto aspecto, la invención proporciona el uso de una pirazina-sulfonamida 2 , 3-sustituida de la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica útil para una variedad de terapias, incluyendo prevención y/o tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedades alérgicas tal como asma alérgico, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatorias tal como dermatitis atópica, eccema, dermatitis alérgica por contacto, y urticaria, miositis, trastornos neurodegenerativos tal como dolor neuropático, y otras enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria de intestino (IBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con actividad de CTRH2. j La invención proporciona además el uso de una pirazi?a-sulfonamida 2 , 3-sustituida de la Fórmula (I) para prevenir y/o tratar una enfermedad seleccionada de enfermedades alérgicas tal como asma alérgico, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, y dermatosis inflamatorias tal cono dermatitis atópica, eccema, dermatitis alérgica por contacto, y urticaria, miositis, trastornos neurodegenerativos tal como dolor neuropático, y otras enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria de intestino (IBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con actividad de CTRH2. | Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador, diluyente o excipiente convencionalmente empleado se pueden colocar en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas, y en esta forma se pueden emplear como sólidos, tal como tabletas o cápsulas rellenas, o líquidos tal como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires o cápsulas rellenas con lo mismo, ' todas para uso oral, o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo uso subcutáneo) . Estas composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y estas formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosis diaria propuesta que se va a emplear. ¡ Los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) de la presente invención se administran típicamente en la forma de una composición farmacéutica. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. En general-, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto realmente administrada se determinará típicamente por un facultativo, en vista de circunstancias pertinentes, incluyendo la condición que se va a tratar, la ruta elegida de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. Las composiciones farmacéuticas de estas invenciones se pueden administrar por una variedad de rutas incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en forma de dosis unitarias para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de dosis unitarias" se refiere a I unidade :s físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y/o mamíferos, cada unidad que contienen una canltidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas típicas de dosis unitarias incluyen ampollas o jeringas premedidas, prerrellenas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletals, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En estas composiciones, el derivado de metileno-amida sustituida de acuerdo a la invención usualmente es un componente menor (de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 % en peso o de manera preferente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 % en peso) con el resto que son varios vehículbs o portadores y ayudas de procesamiento útiles para i formar jla forma deseada de dosi ficación . Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con amortiguadores, agentes de suspensión y dispersión, colorantes, sabores y similares. Las formas líquidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una estructura similar; un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor naranja. Típicamente, las composiciones inyectables se basan en solución salina estéril inyectable o solución salina amortiguada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como se menciona anteriormente, los derivados de metilen-amida sustituida de la Fórmula '(I) en estas composiciones típicamente son un componente menor, que varía frecuentemente entre 0.05 a 10 % en peso con el resto que es el portador inyectable y similares. Los componentes descritos anteriormente para composiciones inyecta!des u oralmente administradas son sólo representativos. Los materiales adicionales así como las técnicas de procesamiento y similares se exponen en la Parte 5 de Remington '' s Pharmaceutical Science , 20*^ Edition, 2000, Merck Publishing Company; Easton, Pennsylvania, que se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o de sistemas de distribución de fármacos de liberación sostenida. Una descripción de los materiales representativos de liberación sostenida también se pueden encontrar en los materiales incorporados en Remington 's Pharmac utical Sciences.
En un sexto aspecto, la invención proporciona nuevas pirazina|-sulfonamidas 2, 3-sustituidas de las Fórmulas (la) -(Id) en donde A^ R2 y R3 se definen como se describe anteriormente. Los nuevos compuestos de las Fórmulas (la) -(Id) son en particular aquellos del grupo que consiste de: N-{3- [4- (lH-indol-1-ilmetil) fenil] pirazin-2-il } -2-( trifluorometil) bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] amino } metil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, N-(3-{4-[ (2-etil-lH-bencimidazol-l-il) metil] fenil} pirazin_2-il}-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida, ! 2-cloro-N- [3- (4- { [metil ( fenil) amino] metil } fenil) pirazin-2-il] bencenosulfonamida, 2-cloro-N- (3- {4- [ (2-naftiioxi) metil] fenil }pirazin-2-il } -fcencenosulfonamida, 2-cloro-N-{3- [4- [ lH-indol-1-ilmetil) fenil] pirazin-2-il } -bencenosulfonamida, ' 2-cloro-N- (3-{4-[(5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-iloxi ) rtietil] fenil }pirazin-2-il } bencenosulfonamida, | 2-cloro-N- (3-{4-[ (2-etil-lH-bencimidazol-l-il)meti]l] fenil } pirazin-2-i1) bencenosulfonamida N- (3- { 4- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilamino) metil] fenil } pirazin-2-il) -2- (trifluorometil) bencenosulfonamida, N- [3- ( - { [ ( 3-metoxibencil) oxi]metil}fenil)pirazin-2-il]-2 - (trifluorometil) bencenosulfonamida, 3-cloro-N- { 3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil ] amino} -metil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (4-clorofenil) (metil) amino] metil } fenil) pirazin-2-il] -tiofen-2-sulfonamida, 4-fenoxi-N-{3-[4- (quinolin-2-ilmetil) piperazin-l-il] pirajzin-2-ii} -bencenosulfonamida, 4-metil-N-{3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] amino} -¡metil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, 4-cloro-N- [3- (4- { [metil ( fenil ) amino] metil } fenil) pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, 4-ciano-N-{3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] -amino } -'metil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (4-Fluoro-fenil) -metil-amino] -metil} -fenil) -pirazin-2-il ] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, | N- (3- { 4- [ (Metil-fenil-amino) -metil] -fenil } -pirazin- 2-il) -2¡-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4- { [ (4 -Ciano-fenil) -metil-amino] -metil } -fenil) -pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- ( -Fluoro-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-tjrifluorometil-bencenosulfonamida, N- (3- { 4- [ (Etil-fenil-amino) -metil] -fenil }-pirazin- 2-il)-2 -trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3- [4- (2, 3-Dihidro-benzo[l, 4 ] oxazin-4-ilmetil) fenil] -jpirazin-2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (3-Fluoro-fenil) -metil-amino] -metil}-fenil) -pirazin-2-il ] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [ 4- ( 6-Cloro-piridin-3-iloximetil) -fenil] -pirazin-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4-(2-Piridin-2-il-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, ' N-{ 3- [4- (5-Fluoro-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- [3- ( -Fenoximetil-fenil) -pirazin-2-il ] -2-trifluqrometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (4-Cloro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) -|pirazin-2-il ] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, | 2-Cloro-N- [3- (4-{ [ (4-ciano-fenil) -metil-amino] -metil} -fenil) -pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3, 4-Dicloro-fenil) -metil-amino] -metil } -fenil: pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- ( 4 -Ciano-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il}- 2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{ 3- [4- (6-Fluoro-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin- 2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3- [4- ( 5-metoxi-2-metil-indol-l-ilmetil) -fenil] pirazin-2-il} -bencenosulfonamida, N- { 3- [ 4- ( 4-Metoxi-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- (3-{ 4- [ (Bencil-piridin-2-il-amino) -metil] -fenil } • pirazin-2-il) -2-cloro-bencenosulfonamida, N-{3- [4- (2, 3-Dihidro-indol-1-ilmetil) -fenil] -pirazinJ-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{ [ (2, -Dicloro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) -pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- (3-Cloro-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il} -2-trifljuorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N- [3- (4-{ [ (2, 4-difluoro-fenil) -metil-amino --metil } -fenil) -pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, N-{3- [4- (2-Metil-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il}-2-t;rifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3- [4- ( 5-fluoro-indol-1-ilmetil ) -fenil] -pirazinj-2-il} -bencenosulfonamida, 2-Cloro-N- [3- (4-{ [ (2-fluoro-fenil ) -metil-amino] -metil } -ifenil) -pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, 2-Cloro-N- { 3- [4- (2-metil-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazm?-2-il } -bencenosulfonamida, N- (3- { 4- [ ( Bencil-piridin-2-il-amino) -metil] -fenil } -pirazin-2-il) -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N- (3-{4- [ (etil-piridin-2-il-amino) -metil] -fenil } -lpirazin-2-il ) -bencenosulfonamida, y N-{3- [4- (5-Cloro-2-metil-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida . En un séptimo aspecto, la invención proporciona un compuesto de síntesis de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas (la) - (Id) .
Las sulfonamidas 2 , 3- sus t i t uidas ejemplificadas en esta invención se pueden preparar de materiales de inicio fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que donde se dan las condiciones exper i Tiéntales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), también se pueden usar otras condiciones experimentales a menos que se señale lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos particulares o solventes particulares usados, pero estas condiciones se pueden determjinar por la persona experta en la técnica, usandoi procedimientos de optimización de rutina. Una descripción en general de lo métodos para preparar los compuestos de la Fórmulas se da en WO 04/058265 ( PCT/GB03/005668 ) . 1 El planteamiento de síntesis general para obtener los compuestos de las Fórmulas (la) -(Id) se representa en el Esquema de reacción 1. En este, los derivados de pirazina-sulfonamida 2 , 3-sustituida de acuerdo a la fórmula general I, se pueden preparar en 4 a 5 pasos químicos, de 2,3-diclorcpirazina comercialmente disponible. Los protocolos de síntesis se resumen en los Esquemas de Reacción 1 a 10.
Esquema de reacción 1 x En un método más específico, los derivados XXI de sulfonamida, en donde R2 se define como antes se hacen reaccicnar con la 2 , 3-dicloropirazina II para dar los correspondientes compuestos III de 3-cloropirazina-sulf onajmida . Se pueden utilizar varias condiciones de reacciójn para realizar este primer paso de reacción, por ejemplo para el uso del derivado XXI de sulfonamida en la presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio o similar. Esta reacción se puede realizar en solventes tal como NMP, DMF o DMA a varias temperaturas dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos XXI y ¡II, por método térmico o de microondas tradicional, usando condiciones normales bien conocidas para la persona expertal en la técnica o mostradas en el Esquema de reacción 2, a continuación: Esquema de reacción 2 XXI lll Los derivados XXI de sulfonamida se obtienen de fuentes comerciales o se pueden preparar por tratamiento de los correspondientes cloruros de sulfonilo XX, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica, con la solución de amoniaco 2M en EtOH o dioxano a temperatura ambiente durante 1 hora o el uso se puede realizar a varias temperaturas dependiendo de la reactividad intríns>eca de los compuestos XXI por método térmico tradicional o usando tecnología de microondas, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica o mostradas en el Esquema de reacción 3, a continuación Esquemaj de reacción 3 Los derivados de pirazina-sulfonamidas 2,3-sustitujidas de acuerdo a la Fórmula general la, se pueden obtener en tres pasos subsiguientes dependiendo de la disponibilidad del material de inicio y de los bloques de construcción. En el Esquema de reacción 4 se muestra una ruta de síntesis. En un primer paso, los derivados IVa de I I pirazinja-sulfonamida 2, 3-sustituida se aislan después de la condensación de los compuestos III de 3-cloropirazina- i sulfonamida con los ácidos borónicos XXII. Esta reacción se puede realizar en presencia de catalizadores apropiados de paladio tal como diacetato de paladio y en solventes tal como Dioxano, metanol o solución que contiene ambos solventes en varias relaciones. Esta reacción se puede realizar a varias temperaturas dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos III, por método térmico tradicional o usando tecnología de microondas, usando condiciones normales bien conocida por la persona experta en la técnica. En un paso subsiguiente, los derivados Va de pirazin|a-sulfonamidas 2, 3-sustituidas, por lo que el sustituyente R2 es como se define anteriormente, se aislan después de la cloración de los compuestos intermedios IVa en la presencia de cloruro de tionilo. Esta reacción usualmente se realiza a temperatura ambiente en solventes tal como diclorometano, dicloroetano o DMF, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica. En un siguiente paso, como se muestra en el Esquema de reacción 4, los derivados Va de pirazina-sulfonamidas 2,3-sustitulidas se pueden tratar con varios nucleófilos, por ejemplo,, una amina XXIV o alcohol XXV, en donde R4, R5, R6 se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo!, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o sistemas de anillo fusionado de lo mencionado para dar el derivadlo la, esperado de pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas. El desplazamiento nucleófilo del átomo de cloro de la porción bencílica por la amina XXIV o el alcohol XXV, se logra por tratamiento con una base apropiada tal como hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio en condiciones anhidras, en la presencia o ausencia de yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio como catalizador en solventes tal como DNJF, THF o solventes similares. Esta reacción se debe utilizar a varias temperaturas dependiendo de la reactividad intrmseca de los compuestos Va, XXIV y XXV, por método térmicoi tradicional o usando tecnología de microondas, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica . Esquema) de reacción 4 Cl HO OH Pd(OAc)2, PP 3, Cl - r N . B SOC i. OH HN ' N HN N HN - ¿-o Dioxano. eOH, R S-0 DCM, t a. 2-s--o o 110°C O Ó lll XXII IVa Va Cl ! Los derivados de pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas de acuerdo a la Fórmula general I, también se pueden obtener en 3 pasos subsiguientes dependiendo de la disponibilidad de los materiales de inicio y de los bloques de construcción. En el Esquema de reacción 5 se muestra otra ruta de síntesis. En un primer paso, los derivados IVb de pirazina-sulfonamidas 2, 3-sustituidas se aislan después de la condensación de los compuestos III de 3-cloropirazina-sulfonajt.ida con los ácidos borónicos XXII. Esta reacción se puede realizar en la presencia de catalizadores apropiados de paladio tal como diacetato de paladio y solventes tal como Dioxano,, metanol o una solución que contiene ambos solventes en varias relaciones. Esta reacción se puede realizar a varias temperaturas dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos III, por método térmico tradicional o usando tecnología de microondas, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica. En un paso subsiguiente, los derivados Vb de pirazina-sulfonamidas 2 , 3-sustituidas, por lo que el sustituyente R2 es como se define anteriormente, se aislan ya I sea desjpués de la cloración de los compuestos intermedios IVb en la presencia de cloruro de oxalilo o después del tratamiento de los compuestos IVb como un reactivo apropiado de acoplamiento tal como DCC, HATU o reactivo de Mukayama en la presjencia de una base tal como DIPEA o trietilamina. Estas reacciones usualmente se realizan a temperatura ambiente en solventes tal como diclorometano, dicloroetano o DMF, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica. En un paso final, como se muestra en el Esquema de reacción 5, de los derivados Vb de pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas se pueden tratar con varios nucleófilos, por ejemplo, una amina XXIV, para dar el derivado la esperado de pirazina-sulfonamida 2, 3-sustituidas . La formulación del enlace de amida se logra por tratamiento con una base apropiada tal como DIPEA o trietilamina, en solventes tal como DMF, THF o solventes similares. Esta reacción se puede realizajr a varias temperaturas dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos Vb y XXIV, por método térmico tradicional o usando tecnología de microondas, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica. Esquema) de reacción 5 L ?- 1 HO V- I cu OH Pd(?Ac)-,, PPh3, "i" ' I o KJCOJ 0' '-- -- . N, . (CO)zCI2 or ' - B 0H agente de HN I .i' acoplamiento HN "' ' N HN ' "N ' R — S- 0 1 s-O o---.. Dioxano:Me?H, R-S^O DMF o DCM, t.a. ó b 110°C Ó 6 lll XXIII IVb Vb A = C(?) L - Cl, agente intermedio de acoplamiento Vb la Los derivados de pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas de acuerdo a la Fórmula general Ib, se pueden obtener en 3 pasos subsiguientes dependiendo de la disponibilidad de los materiales de inicio y de los bloques de construcción. En el Esquema de reacción 6 se muestra otra ruta d£ síntesis. En un primer paso, los derivados IVa de pirazir a-sulfonamidas 2, 3-sustituidas se aislan después de la condensación de los compuestos III de 3-cloropirazina-sulfonamida con los ácidos borónicos XXVI. Esta reacción se puede Realizar en la presencia de catalizadores apropiados de paladic tal como diacetato de paladio y en solventes tal como Dioxanc , metanol o una solución que contiene ambos solventes en varjias relaciones. Esta reacción se puede realizar a varias temperaturas dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos III, por método térmico tradicional o usando tecnología de microondas, usando condiciones normales bien ccnocidas por la persona experta en la técnica. En un paso subsiguiente, los derivados Vlla, de pirazina-sulfonamidas 2, 3-sustituidas, por lo que el sustituyente R2 es como se define anteriormente, se aislan después de la cloración de los compuestos Vía intermedios en la presencia de cloruro de tionilo. Esta reacción usualmente se realiza a temperatura ambiente en solventes tal como diclorcmetano, dicloroetano o DMF, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica. En un siguiente paso, como se muestra en el Esquema de reaqción 6, de los derivados Vlla de pirazina-sulfonamidas 2 , 3-sustituidas se pueden tratar con varios nucleófilos, por ejemplo, una amina XXIV o alcohol XXV, para dar el derivado Ib esperado de pirazina-sulfonamidas 2, 3-sustituidas . El desplazamiento nucleófilo de átomf de cloro de la porción bencílica por la amina XXIV o el alcohol |XXV, se logra por tratamiento con una base apropiada tal como hidruro Ide sodio o ter-butóxido de potasio bajo condiciones anhidras , la presencia o ausencia de por ej emplo yoduro de sodio o yoduro de tetrabuti lamonio como catali zadores solventes tal como DMF, THF o solventes simi lares . Esta reacción se puede reali za r a varias temperaturas dependiendo de la reactividad intríns eca de los compuestos Vl la , XXIV y XXV, por método térmico! tradicional o usando tecnología de microondas , usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnlica . Esquema! de reacción 6 XXVI Via Vlla Los derivados de pirazina-sulfonamidas 2 , 3-sustitu idas de acuerdo a la Fórmula general Ib , también se pueden obtener en 3 pasos subsiguientes dependiendo de la disponi bilidad de los materiales de inicio y de los bloques de cons trucción . En el Esquema de reacción 7 se muestra otra ruta de ¡ síntesis . En un primer paso , los derivados VIb de pirazin a-sulf onamidas 2 , 3-sustituidas se ai slan después de la condensaci ióonn de los compuestos III de 3-cloropirazina-sulfonamida con los ácidos borónicos XXVII . Esta reacción se puede realizar en la p prreesseenncciiaa de catalizadores apropiados de paladio tal como diacetato de paladio y en solventes tal como Dioxano, metanol o una solución que contiene ambos solventes en varias relaciones . Esta reacción se puede realizar a varias temperaturas dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos III, por métodos térmicos tradicionales o usando tecnología de microondas, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica . En un paso subsiguiente, los derivados Vllb, de pirazina-sulfonamlidas 2, 3-sustituidas, por lo que el sustituyente R2 es como se define anteriormente, se aislan ya sea después de la cloración de los ccoommppuueessttos intermedios VIb en la presencia de cloruro de oxalilo o después del tratamiento de los compuestos VIb con un reactivo acoplado de acoplamiento tal como DCC, HATU o reactivo de Mukayama en la presencia de una base tal como DIPEA o trietilamina. Estas reacciones usualmente se realizan a temperatura ambiente en solventes tal como diclorometano, dicloroetano o DMF, usando condiciones normales bien Los derivados de pirazina-sulfonamidas 2,3-sustitutLdas de acuerdo a la Fórmula general le, se pueden obtenerl en 3 pasos subsiguientes dependiendo de la disponibilidad de los materiales de inicio y de los bloques de cons.trucción. En el Esquema de reacción 8 se muestra una I ruta de¡ síntesis. En un primer paso, los derivados Villa de pirazinja-sulfonamidas 2 , 3-sustituidas se aislan después de la condensación de los compuestos III de 3-cloropirazina-sulfonah?ida con el acetileno XXVIII. Esta reacción se puede realiza?|r en la presencia de catalizadores apropiados de paladioi tal como paladio-trifenil-fosfita-tetraquis o Pd(Ph3);Cl2 en la presencia de yoduro de cobre y acetato de potasio, y solventes tal como Dioxano, DMF o una solución que contiene ambos solventes en varias relaciones. Esta reacción se puede realizar a varias temperaturas dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos III, por método térmico; tradicional o usando tecnología de microondas, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica En un paso subsiguiente, los derivados IXa, de pirazma-sulfonamidas 2, 3-sustituidas, por lo que el sustitujyente R2 es como se define anteriormente, se aislan después de la cloración de los compuestos intermedios Villa en la presencia de cloruro de tionilo. Esta reacción usualmente se realiza a temperatura ambiente en solventes tal como diclorometano, dicloroetano o DMF, usando condiciones normalejs bien conocidas por la persona experta en la técnica, En un siguiente paso, como se muestra en el Esquema de reacción 8, de los derivados IXa de pirazina-sulfonamidas 2 , 3- sus t i t uida s se pueden tratar con varios nucleófilos, por ejemplo, una amina XXIV o alcohol XXV, para dar los derivados le esperados de pirazina-sulfonamidas 2 , 3-sustituidas . El desplazamiento nucleófilo de átomo de cloro de la porción bencílica por la amina XXIV o el alcohol XXV, se logra por tratamiento con una base apropiada tal como hiidruro de sodio o ter-butóxido de potasio bajo condiciones anhidras, la presencia o ausencia de por ejemplo yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio microondas, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica.
Esquema de reacción Los derivados de pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas de acuerdo a la Fórmula general le, también se pueden obtener en 3 pasos subsiguientes dependiendo de la disponibilidad de los materiales de inicio de los bloques de construcción. En el Esquema de reacción 9 se muestra otra ruta de s int es is. En un primer paso, los derivados VlIIb de pira z i na-sul fonamida s 2 , 3- sus t i tuida s se aislan despué s de la condensación de los compuestos III de 3-cloropir a z ina- sui f onamida con el acetileno XXIX.
Esta reacción se puede realizar en la presencia de catali zadores apropiados de paladio tal como paladio-tri fen i 1-fosf ina-tet raquis o Pd(Ph3)2Cl2 en la presen cia de yoduro de cobre y acetato de potasio, en solventes tal como dioxano, DMF o una solución que contiene ambos solventes en varias relaciones. Esta reacción se puede realizar a varias temperaturas dependliendo de la reactividad intrínseca de los compuejstos III, por método térmico tradicional o usando tecnología de microondas, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica . En un paso subsiguiente, los derivados IXb de pirazüna-sulfonamidas 2, 3-sustituidas, por lo que el sus t i tjuyen t e R2 es como se define anteriormente, se aislan ya sea después de la cloración de los compuelstos intermedios VlIIb en la presencia de cloruro de oxalilo o después del tratamiento de los compuestos VlIIb con un reactivo apropiado de acoplan. iento tal como DCC, HATU o reactivo de Mukayama en la presenaia de una base tal como DIPEA o trietilamina, estas reacciones usualmente se realizan a temperatura ambiente en solventle tal como diclorometano, dicloroetano o DMF, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica. En un paso final, como se muestra en el Esquema de reacción 9, de los derivados IXb de pirazina-sulfonamidas 2, 3-sustituidas se pueden tratar con varios nucleófilos, por ejemplo-, una amina XXIV, para dar el derivado le esperado de pirazina-sulfonamidas 2 , 3-sustituidas . La formación del enlace de amida se logra por tratamiento y con una base apropialda tal como DIPEA o trietilamina, en solventes tal i como DMF, THF o solventes similares. Esta reacción se puede realizaír a varias temperaturas dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos IXb y XXIV, por método térmico o usando tecnología de microondas, usando normales bien conocidas por la persona experta en Esquemaj de reacción 9 IXb le Los derivados de pirazina-sulfonamidas 2,3- das de acuerdo a la Fórmula general Id, se pueden en 3 pasos subsiguientes dependiendo de la disponibilidad de los materiales de inicio de los bloques de construcción . En el Esquema de reacción 10 se muestra una ruta de síntesis . En un primer paso, los derivados X de pirazina^sulf onamidas 2, 3-sustituidas se aislan después de la condensación de los compuestos III de 3-cloropirazina-sulfonamida con el éste^ ter-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico XXX. Esta reacción! se puede realizar en la presencia de una base apropiada tal como DIP--A o trietilamina, y solventes tal como NMP, DMF o una solución que cont iene ambos solventes en varias relaciones . Esta reacción se puede realizar a varias tepperaturas dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos III, por método térmico tradicional o i usando tecnología de microondas, usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica. En un paso subsiguiente, los derivados XI, de pirazina-sulfonamlidas 2, 3-sustituidas, por lo que el sustituyente R2 esta desprotegido bajo condiciones acidas usando ya sea solución de TFA o HCl a diferentes concentraciones. Esta reacción usualmente se realiza a temperatura ambiente en solventes tal como diclorometano, dicloroetano o DMF, ' usando condiciones normales bien conocidas por la persona experta en la técnica. En un siguiente paso, como se muestra en el Esquema de reacción 10, del derivados X de pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituipas se pueden tratar ya sea con varios electrófilos, por ejemplo, haluro de alquilo XXXIa en la presencia de una base apropiada tal come Cs2C03, DIPEA o trietilamina, o también con un cloruro de acilo o un ácido carboxílico XXXIb inicialmente pre-activado por tratamiento min (minuto) , hr (hora) , g (gramo) , MHz, (Megahereíos) , ml (mililitro) , mmol (milimol) , mM (milimolar) , TA (temperatura ambiente) , ATP (Adenosido Trifosfato) , BSA (Albúmina de Suero Bovino) , DCM (diclor)ometano) , DCC (diciciohexilcarbodiimida), DIPEA (diisopropil-etilamina) , DMSO (Dimetil-Sulfóxido) , reactivo de MuKayama (yoduro de l-metil-2-cloropiridinio) , DMF (Dimetilformamida), CsC03 (Carbonato de Cesio), cHex (Ciclohexanos) , Et3N (Trietilamina) , EtOAc (acetato de I etilo), EtOH (Etanol), K2C03 (carbonato de potasio), Nal (Yoduró de Sodio) , NaH (Hidruro de sodio) , NaHC03 (Bicarbonato de sodio) , NH4C1 (Cloruro de amonio) , TEA (Trietil-amina) TFA (Ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), Pd(PPh3)4), (Paladio-trifenilfosfina-tetraquis), Cul (Yoduro de cobre), Pd (OAc) 2 (Acetato de paladio II), Pd(PPh3)2Cl2 Cloruro de bis (trijfenilfosfina) Paladio II), CH3COOK (Acetato de potasic), PPh3 (Trifenilfosfina), HATU (hexafluorofosfato de N,N,N' ,N' -Tetrameti1-0- (T-Azabenzotriazol-1-il) uranio) (C02C12 (Cloruro de oxalilo) , S0C12 (Cloruro de tionilo) , tBuOK (Ter-butóxido de potasio), MeOH (Metanol), MgS04 (Sulfato de magnesio) , NMP (N-Metil-pirrolidona) , PetÉter (Éter de Petróleo) , ta (temperatura ambiente) , HPLC (Cromatografía Líquida de Alto Desempeño) , FC (Cromatografía instantánea de gel de sílice) , MS (Espectrometría de Masas) , RMN (Resonancia Magnética Nuclear) , PBS (Solución Salina Amortiguada con Fosfato) , SPA (Ensayo de Proximidad por Escintilación) , TLC (Cromatografía de Capa Delgada) , UV (Ultravioleta) . Si el conjunto anterior de métodos generales de síntesijs no es aplicable para obtener los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) y/o compuestos intermedios para la síntesis de compuestos intermedios de la Fórmula (I), se deben ujsar métodos adecuados de preparación conocidos por una persona experta en la técnica. En general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto individual de la Fórmula (I) dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la fase y disponibilidad de los compuestos intermedios necesarios; nuevamente estos factores que se expresaln por aquellos expertos en la técnica. Para todos los métodos de protección y desprotección, ver Philip J. Kocienski, en " Protecting Groups" , Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 y, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts ejn "Protective Groups in Organi c Syn thesis" , Wiley Interscience, 3rd Edition 1999. Los compuestos de esta invención se pueden aislar j en asodiación con moléculas de solvente por cristalización de evaporación de un solvente apropiado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la Fórmula (I), que contiene un centro básico, se pueden preparalr de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con un ácido adecuado, ya sea puro o en una solución adecuada, y la sal resulta te aislada ya sea por filtración o por evaporación bajo vacío del solvente de reacción. Se pueden obtener sales de adic|ión de base farmacéuticamente aceptables de una manera análoga al tratar una solución del compuesto de la Fórmula (I) con una base adecuada. Se pueden formar ambos tipos de I sales o interconvertir usando técnicas de resina de intercambio iónico. En lo siguiente, la presente invención se debe ! ilustrar por medio de algunos ejemplos, que no se van a ver como qu)e limitan el alcance de la invención.
Parte Experimental Los datos de HPLC, RMN y MS en los ejemplos descritos más adelante se obtienen como sigue: HPLC: Columna Waters i Symmetry C8 50 x 4.6 mm, Condiciones: MeCN/H20, 5 a 100 % (,8 min), gráfica max 230-400 nm; Espectros de Masa: PE-SCIEX EX (APCl y ESI), espectros de LC/MS: Waters ZMD (ES); Bruker DPX-300 MHz. purificaciones por HPLC preparativa se realizan con HPLC Waters Prep LC 4000 System equipado con columnas Prep N¿va-PakMRHR C186 µm 60Á, 40x30mm (hasta 100 mg) o con XTerra Prep MS C8, 10 µm, 50x300mm (hasta 1 g) . Todas las purificaciones se realizan con un gradiente de MeCN/H20 0.09 % TFA. La HPLC de fase inversa semi-preparativa se realiza con el ' sistema Biotage Parallex Flex equipado con columnas Supelcosil^ ABZ+Plus (25 cm x 21.2 mm, 12 µm) ; detección UV a 254 nm y 220 nm; flujo 20 mL/min (hasta 50 mg) . El análisis de TLC !se realiza en Placas Merck Prerrevestidas 60 F254. Las purific ciones por cromatografía instantánea se realizan en soporte de SiO? usando mezclas de ciclohexano/EtOAc DCM/MeOH como eluyentes Compues|to intermedio 1: 2- (trifluorometil) bencenosulfonamida (Compar)ar Esquema de Reacción 3, compuesto XXI) A una solución de 2- (trifluorometil ) bencenqsulfonilo (5 g; 20.44 mmol; 1.00 equivalente) en THF anhidro) (5.00 ml) se adicionó una solución de 71 ml de Ammoniaco en Etanol 2M bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se redisolvió en EtOAC (150 mL) y luego se lavó con solución acuosa saturaca de NH4C1 (50 mL) y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó para dar 2- (trifluorometil ) bencenosulfonamida pura como un sólido amarillento (4.6 g, 89 % de rendimiento, 98.6 % de pjireza por HPLC) . Este compuesto se utilizó como tal para la siguiente reacción RMN-1H (300MHz, CD13) ; 5.0 (m, 2H) , 7.6 (m, 2H) , 7.8 (m, ÍH) , 8.3 (m, ÍH) . MS (ESI") : 224.1 Compuesto Intermedio 2: 2-cloro-N- ( 3-cloropirazin-2-il| bencenosulfonamida (Comparar Esquema de reacción 2, compuesto III) Se agitaron 2 , 3-dicloropirazina (1 g, 6.71 mmol; 1.00 eqjuivalente) y 2-diclorobencenosulfonamida (1.29 g; 6.71 mmol; 1.00 equivalente) en NMP (9 ml). A esta mezcla de reaccion se adicionó carbonato de cesio (2 g; 6 mmol; 0.90 eq. ) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 130°C durante 20 horas. La reacción se enfrío a temperatura ambiente, se adicionó agua, 98 ml y se lavó con AcOEt (2x30 ml) . La fase acuosa se acidificó con ácido cítrico y se extrajo con AcOEt (3x60 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml) , se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de AcOEt/cHex 2:8 a AcOEt al 100 % en 45 minutos, el compuesto del título se aisló, después de la filtración y evaporación. El compuesto sólido se recristalizó en una mezcla de EtOAc : Chex ( 30 : 70 ) j para dar 2-cloro-N- (3-cloropirazin-2-il ) bencenosulfonamida pura como un sólido amarillento (1 g, 49 % de rendimiento, 100 % de pureza por HPLC) . RMN-XH (300MHz, CDC13) ; 7.3-7.5 (m, 3H) , 7.8-8.0 (m, 3H) , 8.3 (m, ÍH) , MS (ESI+) : 304.1; MS (ESI"): 302.0.
Compues Ito intermedio N- ( 3-cloropirazin-2-il) -2- 'triflu!lorometil) bencenosulfonamida (Compar r Esquema de reacción 2, compuesto III! Siguiendo el método general como se resume para el compuesto Intermedio 2, iniciando de 2, 3-dicloropirazina y 2- (trifluometil) bencenosulfonamida, se aisló el compuesto del título, después de la evaporación y recristalización, como un sólido amarillento en 63 % de rendimiento (97 % de pureza por HPLC) .
RMN-XH 300 MHz, CDC13) ; 7.6-7.8 (m, 4H) , 7.9-8.1 (m, 2H) , 8.5 (m, ÍH) . MS (ESI+) : 338.0; MS (ESI") : 336.0.
Compuesto intermedio 4: 2-cloro-N- { 3- [4- (hidroximetil) fenil ] pirazin -2-il } bencenosulfonamida (Comparl |ar Esquema de reacción 4, compuesto IVa¡ Se disolvieron 2-cloro-N- (3-cloropirazin-2-il) bencjenosulfonamida (2.2 g; 7.23 mmol; 1.00 eq.) y ácido 4-hidroximetilbencenoborónico (1.21 g; 7.96 mmol; 1.10 eq.) en 48 mL ce una mezcla de 1:1 de Dioxano:MeOH que se desgasificó anteriormente. Se adicionaron carbonato de potasio (2.75 g; 19.89 mmol; 2.75 eq.) y trifenilfosfina (284.58 mg; 2.08 mmol; p.15 eq.) a la mezcla de reacción bajo nitrógeno, seguido por paladio II (81.19 mg; 0.36 mmol; 0.05 eq. ) . La mezcla , de reacción entonces se calentó a 110°C bajo N2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico (50 mL) y agua (25 mL) y se filtró a través de celita. La capa acuosa se separo y la capa orgánica se lavó con agua (50 mL) . Las soluciones acuosas combinadas se lavaron con éter dietílico (50 mL) , luego capa acuosas acidificada con HCl 5N y se extrajo con AcOEt. Los extractoi orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml) , se secaron | sobre MgS04 y se evaporaron para dar 2-cloro-N-{3-[4-(hidroximetil) fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida pura como un sólido amarilleno (2.5 g, 91 % de rendimiento, 98 % de pureza por HPLC). Este compuestp se usó como tal para la siguiente reacción. RMN-XH (300MHz, CDC13) ; 4.68 (m, 2H) , 7.5-7.7 (m, 7H) , 8.1-8.2 (m, 3H) , 8.3 (m, ÍH) , MS (ESI+) : 376.1; MS(ESI'): 374.1.
Compuesto intermedio 5: 2-trifluorometil-N-{3- [4-hidroximetil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida ¡Comparar Esquema de reacción 4, compuesto IVa¡ Siguiendo el método general como se resume para el Compues to intermedio 4 , iniciando de N- ( 3-cloropirazin-2 -il ) -2- ( tri f l uorometil ) bencenosul f onamida y ácido 4 -hidrox lime tilbencenoborónico, se aisló el compuesto del título, después de la evaporación y recristalización, como un sólido amarillejpto en 85 % de rendimiento ( 97 % de pureza por HPLC) . RMN- H 300 MHz, CDC13) ; 4 . 83 (m, 2H) , 7.5-7. 9 (m, 8H) , 8.1 (m, ÍH) , 8.3 (m, 1H),'8.64 (m, ÍH) , MS (ESI+ 410.3; MS (ESI") : 408.5, Compuesro intermedio ácido 4-(3-{ [ (2-clorofenil) sulfoni1] amino }pirazin-2-il) benzoico Comparar Esquema de reacción 5, Compuesto IVb) Siguiendo el método general como se resume para el Compuesto intermedio 4, iniciando de 2-cloro-N- (3-cloropirazin-2-il) bencenosulfonamida y ácido 4-carboxibencenoborónico, se aisló el compuesto del título después de la evaporización y recristalización, como un sólido amarillento en 83 % de rendimiento (96 % de pureza por HPLC) . RMN-XH (ßOOMHz, CDC13) ; 7.5-7.7 (m, 4H) , 7.9-8.0 (m, 2H) , 8.1-8.4 (m, 5H), MS(ESI+) 390.8; MS (ESI"): 388.9.
Compues|to intermedio 7: ácido 4- (3-{ [ (2-trifluorometilfenil! sulfoni 1] amino }pirazin-2-il) benzoico Comparar Esquema de reacción 5, Compuesto IVb) Siguiendo el método general como se resume para el Compuesto intermedio 4, iniciando de N- (3-cloropirazin-2-il) -2- (trifluorometil ) bencenosulfonamida y ácido 4-carboxibenceno-borónico, el compuesto del título se aisló, después de la evaporación y recristalización, como un sólido amarillento en 80 % de rendimiento (98 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+&: 424.4; MS (ESI): 422.2.
Compueslto intermedio 8: 2-cloro-N- { 3- [4- (clorometil ) fenil] pirazin|-2-il }benceno-sulfonamida (Comparar Esquema de reacción 4, compuesto Vb Se disolvió 2-cloro-N- ( 3- [4- (hidroximetil) fenil] piperaqin-2-il Jbencenosulfonamida (3.15 g, 8.4 mmol; 1.00 eq. ) en diclorometano (80 mL) y se adiciono gota a gota cloruro de tionilo (8.5 mL; 117 mmol, 14 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hielo/agua (200 mL) y se agitó hasta que se formaron capas claras. La mezcla se separó y la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar el sólido crudo cue se recristalizó en AcOEt/ciclohexano para dar la 2-cloro-N-{3-[4- (clorometil) fenil] pirazin-2-il}bencenosulfonamida pura como un sólido blanco (3.02 g, 95 % de rendimiento, 99 % de pureza por HPLC) . RMN-XH ,(300 MHz, CDC13) ; 4.69 (m, 2H) , 7.45-7.6 (m, 3H) , 7.65 (m, 3H)?, 7.65-7.7 (m, 5H) , 8.0 (m, ÍH) , 8.3 (m, ÍH) , 8.38 (m, ÍH) . MS) (ESI+) : 396.1; MS (ESI): 393.1.
Compuesto intermedio 9: N- { 3- [ 4- (clorometil) fenil] pirazin-2-il}-2- trifluorometil) bencenosulfonamida (Comparar Esquema de reacción 4, compuesto Vb) Siguiendo el método general como se resume para el Compuesto intermedio 8, iniciando de 2-trifluorometil-N- { 3-[4- (hidrocimetil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida y cloruro, de tionilo, se aisló el compuesto del título, después de la evaporación y recristalización, como un sólido blanco 96 % de rendimiento (97 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+ : 428.9 MS (ESI' 426.7 Compuesto intermedio 10: N- [3- ( 3-hidroxiprop-l-in-l-il) pirazint2-il] -2- (trifluorometil ) bencenosulfonamida Comparar Esquema 8, de Reacción compuesto Villa) Método A Se disolvieron N ( 3-cloropirazin-2-il) -2-trifluorometil) bencencsulfonamida (1.35 g; 4.0 mmol; 1.00 eq. ) y 2-propil-l-ol (336 mg; 6.0 mmol; 1.5 eq. ) en 10 mL de DMF bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se adicionó CH3COOK (588 mg; 6.0 mmol; 1.5 eq. ) y Pd(PPh3)4 (232 mg; 0.2 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción entonces se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante 2 horas. Después de la remoción del solvente por destilación in vacuo, el residuo se trituró con agua (40 mL) y se extrajo con éter dietílico (3x30 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó, El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de hexano y AcOEt para dar N- [3-(3-hidroxiprop-l-in-l-il)pirazin-2-il]-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida pura como un sólido amarillento (686 mg, 48 % de rendimiento, 98 % de pureza por HPLC) Método B: Se disolvieron N- (3-cloropirazin-2-il) -2-trifluorometil) bencenosulfonamida (1.35 g; 4.0 mmol; 1.00 eq.) y 2-propil-1-ol (336 mg; 6.0 mmol; 1.5 eq. ) en 10 mL de DMF bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se adicionaron CHCOOK (588 mg; 6.0 mmol; 1.5 eq. ) Cul (40 mg; 0.2 mmol; 0.05 eq.) y Pd(PPh3)2Cl2 (28 mg; 0.04 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción entonces se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante 2 horas. Después de la remoción del soliente por destilación in vacuo, el residuo se trituró con agua (40 mL) y se extrajo con éter dietílico (3x30 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de hexano y AcOEt para dar N- [3- (3-hidroxiprop-l-in-l-il)pirazin-2-il] -2- (trifluqrometil) bencenosulfonamida pura como un sólido amarillento (702 mg, 50 % de rendimiento, 98 % de pureza por HPLC) MS ( ES I + : 358 . 6 ; MS ( ES I" ) : 356 . 5 Compuesjto intermedio 11 : N- ( 3-piperazin- l-ilpirazin-2-il ) -2- ( tri fluorometil ) bencenosul fonamida ( Comparar Esquema 10 de Reacción , compuesto XI ) Se disolvió 4- [ 3- ({ [2- (trifluorometil) fenil] sulfoni 1 } amino) pirazin-2-il] piperacin-1-carboxilato de terbutilo (1.46 g; 3 mmol); en diclorometano (50 mL) y se adiciono ácido trifluoroacético (4.5 g, 40 mmol) a 0°C. La i mezcla , de reacción se agitó 2 horas. Los solventes se evaporatron y el residuo se redisolvió en diclorometano (50 ml) y se evaporó a sequedad para dar el producto esperado N- (3-pipetrazin-l-ilpirazin-2-il ) -2- ( trifulorometil) bencenosulfonamida como un sólido amarillo (1.1 g, 95 % de rendimiento, 95 % de pureza por HPLC) . MS (ESI 388.4; MS (ESI" 386.3 Ejemplo, 1: Procedimiento general para la síntesis de derivados de pirazina-sulfonamidas, 2, 3-sustituidas de la fórmula general I, con A y Z como se definen anteriormente (Esquem|as 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 de Reacción): N-{3-[4-(lH-indol-1 -ilmetil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil ! bencenosulfonamida Método A A una solución de lH-indol (234 mg, 2.0 mmol, 1 eq. ) en dimetilformamida (10 mL) se adicionó hidruro de sodio !80 mg, 2 mmol, 1 eq.) . Después de que cesó la emisión de hidrógeno, se adicionó N- { 3- [4- (clorometil) fenil] pirazin-2-il } -2- ( trifluorometil) bencenosulfonamida (Compuesto intermedio 26) (854 mg, 2 mmol, 1 eq.) en dimetilformamida (5 i mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80 grados centígrados durante 3 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con 30 mL de agua y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se evaporó y purificó por cromato [grafía instantánea en gel de sílice eluyendo con AcOEt y ciciohexano para dar N- { 3- [4- ( lH-indol-1-ilmetil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida pura como un sólido amarillo (630 mg, 1.24 mmol, rendimiento: 62 %, 97 %| de pureza por HPLC) .
Método ?B: Se agitaron N-{ 3- [4- (clorometil) fenil] pirazin-2-il } -2- (trifluorometil) bencenosulfonamida (compuesto intermedio 26) (854 mg, 2 mmol, 1 eq.) y ÍH-Indol (234 mg, 2.0 mmol, 1 eq.) en tetrahidrofurano (20 mL) y se calentaron hasta 50 grados centígrados durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se adicionó ter-butóxido de potasio (4.5 mL de una solución ÍM en THF) . La mezcla de reacción se mantuvo a 50 grados centígrados durante 5 horas, y luego se enfrío a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 10 ml de ujia solución acuosa de ácido cítrico (20 g en 100 mL de agua) y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto crudo se purificó de manera similar para dar Método A para dar N- { 3- [4- (lH-indol-1-ilmetil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil! bencenobulfonamida pura como sólido amarillo (691 mg, 1.36 mmol, nndimiento 68 %, 98 % de pureza por HPLC) N-{3-[4 - ( ÍH-indol-1-ilmetil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenosulfamida : sólido amarillo RMN-1H (300 MHz, C DC 13) ; 5.50 (m, 2H) , 6.5 (m, ÍH) , 7.0-7.2 (m, 2H) , 7.4- 7.65 (m 8H) , 7.65-7.7 (m, 2H) , 8.0 (m, ÍH) , 8.38 (m, ÍH) , MS (ESI +) 509.5, (ESI-) 507.6.
Ejemplo 2: 2-cloro-N-{3-[4- ({metil [4- (trifluorometoxi) fenil] amino } -pietil) -fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 1 (Método B) , iniciando de 2-cloro-N- { 3- [4-(cloroiretil) fenil] pirazin-2-il Jbencenosulfonamida (Compuesto intermedio 8), y N-metil-4-trifluorometoxi) anilina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 72 % de rendimiento (99 % de pureza por HPLC) . MS (ESI+) : 550.1; MS(ESI"): 547.8.
Ejemplo! 3: N- ( 3- { 4- [ (2-etil-lH-bencimidazol-l-il ) metil] fenil }dirazin-2-il) -2- (trifluorometil ) bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método B) , iniciando de N-(3-[4- I ( clorometil) fenil] pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencencsulfonamida (Compuesto intermedio 9) , y 2-etilbencimidazol, se aisló el compuesto del título como un sólido amarillo en 63 % de rendimiento (96 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+d: 538.6; MS (ESI") : 536.5 Ejemplo 2-cloro-N-[3-(4-( [metil (fenil) amino] metil fenil) p plrazin-2-il ) -bencenosulfonamida Siguiendo el método general como resume en el Ejemplo 1 (Método B) iniciando de 2-cloro-N- { 3- (4- (cloromletil) fenil] pirazin-2-il }bencenosulfonamida (Compuesto intermedio 8), y N-metil-anilina, se aisló el compuesto del título como un sólido amarillo al 83 % de rendimiento (99 % de puréza por HPLC. MS (ESI+) : 465.6; MS(ESI") : 463.8.
Ejemplo] 5= 2-cloro-N- [3- { 4- [ (2-naftiloxi) metil] fenil pirazinj-2-il) -bencenosulfonamida Siguiendo el método general como resume en el Ejemplo 1 (Método A) iniciando de 2-cloro-N- { 3- [4- (clorómetil) fenil] pirazin-2-il Jbencenosulfonamida (Compuesto interme io 8), y 2-hidroxi-naftaleno, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo al 72 % de rendimiento (99 % de puréza por HPLC) . MS (ESI +) : 503.4; MS(ESI") : 501.2.
Ejemplo 2-cloro-N-(3-[4- ( lH-indol-1-ilmetil ) fenil] pirazín -2-il Ibencenosulfonamida Siguiendo el método general como resume en el Ejemplo 1 (Método B) iniciando de 2-cloro-N- ( 3- [4- (cloromletil) fenil] pirazin-2-il }bencenosulfonamida (Compuesto intermedio 8), y lH-indol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo al 71 % de rendimiento (98 % de pureza por HPLC) . MS (ESI : 475.9; MS(ESI") : 473.5 Ejemplo 7: 2-cloro-N-(3-{4-[ (5,6, 7, 8-tetrahidronaftalen- 2-iloxi ) metil] fenil }pirazin-2-il) -bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo: 1 (Método B) iniciando de 2-cloro-N- ( 3- [4- (clorometil) fenil] pirazin-2-il Jbencenosulfonamida (Compuesto i intermedio 8), y 6-hidroxi-l , 2 , 3, 4-tetrahidronaftaleno, el compuesjto del título se aisló como un sólido amarillo al 69 % de rendimiento (99 % de pureza por HPLC) . MS (ESI+) : 507.6; MS(ESI"): 505.2.
Ejemplo} 2-cloro-N- (3-{4- [ ( 2-eti1-lH-bencimidazol-il! metil] fenil}pirazin-2-il) -bencenosulfonamida i Siguiendo el método general como resume en el Ejemplo 1 (Método B) iniciando de 2-cloro-N- { 3- [ 4- (clorómetil) fenil] pirazin-2-il }bencenosulfonamida (Compuesto intermedio 8), y 2-etil-bencimidazol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo al 65 % de pureza por HPL) . (96 % de pureza por HPLC) . MS (ESI : 505.4; MS (ESI") : 503.2.
Ejemplo : N-(3-{4-[(l, 3-benzodioxol-5-ilamino) metil] fenil }pirazin-2-il) -2- (trifluorometil) bencenosulfonamida Siguiendo el método general como resume en el Ejemplc 1 (Método B) iniciando de N-{3-[4- ! clorometil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencencsulfonamida (Compuesto intermedio 9), y 3,4- (metilendioxi) anilina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo al 69 % de rendimiento (96 % de pureza por HPLC) . MS (ESI 529.7; MS(ESI") : 527.5 Ejemplo 10 N- [ 3- ( 4- { [ ( 3-metoxibencil) oxi ] metil } fenil ) -pirazm -2-il ) -2- (trifluorometil) bencenosulfonamida Siguiendo el método general como resume en el Ejemplo 1 (Método B) iniciando de N-{ 3- [4- (clorometil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida (Compuesto intermedio 9) , y alcohol 3-anisilp, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo al 64 % de rendimiento (92 % de pureza por HPLC. MS (ESI+ : 530.4; MS(ESI") : 528.8 Ejemplo 11: 3-cloro-N-{3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] airp.no}metil) fenil]pirazin-2-il}bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método B) , iniciando de 3-cloro-N-{3- [4- (clorometil) fenil] pirazin-2-il Jbenc osulfonamida, y N-metil-1-4- (trifluorometoxi) anilina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 69 % de rendimiento (94 % de pureza por HPLC) MS(ESI+)¡ 550.2; MS(ESI'): 547.6 Ejemplo| 12: N- [3- (4-{ [ (4 -clorofenil) (metil) amino] metil} fenil) p|irazin-2-il] -triofeno-2 -sulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo: 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4- (clorometil) fenil] pirazin-2-il } tiofeno-2-sulfonamida, y N-metil-4-cloroanilina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 69 % de rendimiento (94 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+¡): 472.8; MS(ESI"): 470.7.
Ejemplq 13: 4-fenoxi-N- { 3- [4-quinolin-2-ilmetil) piperazin-1-il]pirajzin-2-il} -bencenosulfonamida A una solución de 4-fenoxi-N- (3-piperazin-l-ilpirazin-2-il)bencehosulfonamida (411 mg, 1.0 mmol, 1 eq) en dimetilformamida (10 mL) se adicionó clorhidrato de 2- (clorometil) quinolina (214 mg, 1 mmol, 1 eq) y DIPEA (322 mg, 2.5 mmol, 2.5 eq) . La mezcla de reacción se calentó a 50 grados durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con 30 mL de agua y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se evaporó y purificó por cromatografía instantánea en gel c.e sílice eluyendo con AcOEt y ciciohexano para dar 4-fenoxi-N-{ 3- [4- (quinolin-2-ilmetil) piperazin-l-il] pirazin-2-il}bencenosulfonamida pura como un sólido amarillo (419 mg, 0.76 mmol, rendimiento: 76 %, 97 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+ : 553.6 (ESI"): 551.2 Ejemplo 14 4-metil-N-{3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi: fenil] ajmino } -metil ) fenil ]pirazin-2-il } bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplc 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4- (clorómetil) fenil] pirazin-2-il } -4-metilbencenosulfonamida y N-metil -4- (trifluorometoxi) anilina, el compuesto del título se aisl ó como un sólido amarillo en 69 % de rendimiento (94 % de puréza por HPLC; MS(ESI 529.5; MS (ESI") : 526.6 Ejemplo) 15 4-cloro-N-[3-(4-{ [metil (fenil) amino] metil fenil) plirazin-2-il] -bencenosulfonamida omo se resume en el Ej de 4-cloro-N- { 3- [4- cloromletil) fenil] pirazin-2-il }bencenosulfonamida, y N-metil-anilina , el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 76 % de rendimiento (96 % de pureza por HPLC) .
MS(ESr 465.6; MS (ESI") : 463.7 Ejemplo! 16 4-ciano-N-{3-[4-({metil[4- (trifluorometoxi) fenil] ajmino} -metil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método D) , iniciando de N-{3-[4-(clorómetil) fenil] pirazin-2-il } -4-cianobencenosulfonamida, y N-metil-4- (trifluorometoxi) anilina, los compuestos del título se aisló como un sólido amarillo en 70 % de rendimiento (92 % de puréza por HPLC) . MS(ESI+ I :540.6; MS (ESI") : 538.5.
Ejemplo 17 N-[3- [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] metil } fenil ¡pira zin-2-il ] -2 -tri f luorometil-bencenosulf onamida Siguiendo el método general como se resume en el Ej emplo 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4- (clorometil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil: bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9), y 4-fluoro-N-metilanilina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 78 % de rendimiento (98 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+): 517.9; MS(ESI'): 515.8.
Ejemplo N- [3-{ 4- [ (metil-fenil-amino) -metil] -fenil } urazín -2-il ) -2-trif luorometil-bencenosulf onamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4-(clorornetil) fenil] pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9) , y N-metilanilina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 75 % de rendimiento (99 % de pureza por HPLC) . MS (ESI+ ) : 499.9; MS (ESI") : 497.8 Ejemplo 19: N- [3- (4- { [ (4-ciano-fenil) -metil-amino] -metil } -fenil )-pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4- (clorometil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9), y 4- (N-metilamjino) benzonitrilo, el compuesto del título se aisló como uh sólido amarillo en 71 % de rendimiento (94 % de pureza jpor HPLC) . MS(ESI+): 524.6; MS(ESI"): 522.4 Ejemplo) 20: N-{ 3- [4- ( -fluoro-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método A), iniciando de N-{3-[4- ( clorometil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil ) bencendsulfonamida (Compuesto Intermedio 9), y 4-fluorofenol, el combuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 67 % de rendimiento (95 % de pureza por HPLC) . MS(ESl : 504.6; MS(ESI"): 502.6 Ejemplo] 21 N- (3-{4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -fenil }-pirazip -2-il ) -2-trifluorometil-bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método* B) , iniciando de N-{3- [4- (clorometil) fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9) , y N-etilanilina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 70 % |de rendimiento (96 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+): 513.6; MS(ESI"): 511.7.
Ejemplq 22: N- { 3- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] oxazin-4-ilmetil ! fenilHpirazin-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método B) , iniciando de N-{ 3- [4- (clorometil) fenil] pirazin-2-il}-2- (triflucjrometil) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9), y 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 65 % de rendimiento (97 % de pureza por HPLC) .
MS(ESI+): 527.7; MS(ESI"): 525.5 Ejemplo 23: N- [3- (4-{ [ (3-fluoro-fenil ) -metil-amino] -metil } -fenil) p|irazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida I Siguiendo el método general como se resume en el Ejemploj 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4- (cloromletil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil ) bencenojsulfonamida (Compuesto Intermedio 9) , y 3-fluoro-N-metilanjilina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 69 % de rendimiento (62 % de pureza por HPLC: MS :ESI+ 517.7; MS(ESI" 515.6.
Ejemplo; 24: N- { 3- [4- ( 6-cloro-piridin-3-iloximetil) -fenil] I ! pirazin¡-2-il } -2-trif luorometil-bencenosulf onamida ! Siguiendo el método general como se resume en el i Ejemploj 1 (Método A), iniciando de N-{3-[4- (clorométil ) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil ) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9) , y 2-cloro-5-hidroxi-pirina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 73 % de rendimiento (98 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+): 522.1; MS (ESI") : 520.1 Ejemplo. 25: N-{ 3- [4- (2-piridin-2-il-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin}-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo} 1 (Método A), iniciando de N-{3-[4- (cloromletil ) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenoisulfonamida (Compuesto Intermedio 9), y 2-piridina-2-il-lH-indol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 56 % de rendimiento (92 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+ : 586.8; MS(ESI") : 584.6.
Ejemplo 26: N-{3-[4- ( 5-fluoro-indol-1-ilmetil) -fenil] - urazín -2-il } -2 -trif luorometil-bencenosul f onamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método A) , iniciando de N-{ 3- [4- (clorometil) fenil] pirazin-2-il}-2-(triflucjrometil) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9) , y 5-fluoro-indol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 69 % de rendimiento ( 99 % de pureza por HPLC) . MS (ESI r+ . I 527. 6; MS (ESI") : 525.7.
Ej emplo 27 N- [ 3- ( 4 -fenoximetil-fenil ) -pira zin-2-?l ] -2-t rif ludromet il-bencenosul f onamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método A), iniciando de N-{3- [4- (clorometil) fenil]pirazin-2-il}-2- (triflucrometil) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9) , y fenol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 75 % de rendimiento (98 % de pureza por HPLC) .
MS(ESI+ : 486.8; MS(ESI") : 484.7 Ejemplo 28: N- [3- (4-{ [ (4-cloro-fenil) -metil-amino] -metil fenil) -pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida i Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo| 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4- (clorometil) fenil] pirazin-2-il } -2- (trifluorometil) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9), y 4-cloro-N-metilanilina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 72 % de rendimiento (94 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+I: 534.1; MS (ESI") : 532.1 Ejemploj 29: 2-cloro-N- [ 3- ( 4- {[ (4-ciano-fenil ) -metil-amino] metil } -fenil) -pirazin-2-il] bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplq (Método B) iniciando de N-{3-[4- (cloroír etil) fenil]pirazin-2-il}-2- (cloro) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 8), y 4- (N-metilamino) -benzonitrilo, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 52 % de rendimiento (99 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+|) : 491.0; MS (ESI") : 489.0.
Ejemplq 30 : N-[3-(4-{ [ (3, -dicloro- fenil) -metil-amino] -metil Hfenil-pirazin-2-il] -2-trifluoromet il-bencenqsulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el I Ejemplo! 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4- (cloroi etil) fenil] pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9), y 3, 4-dicloro-N-metilanilina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 63 % de rendimiento (91 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+¡) : 569.6; MS(ESI") : 565.1 Ejemplq 31: N- { 3- [4- ( 4-ciano-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il}-2-tirifluorometil-bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo- 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4-(clororr.etil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil ) bencenqsulfonamida (Compuesto Intermedio 9) , y 4-cianofenol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 73 % de rendimiento (93 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+I): 511.6; MS(ESI'): 509.6.
Ejemplq 32: N- { 3- [4- ( 6-fluoro-indol-1-ilmetil ) fenil] -pirazin- 2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida I I Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método] B) , iniciando de N-{ 3- [4- (clorometil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifludrometil) bencenosulfonamida (Cortpuesto Intermedio 9), y 6-fluoro-lH-indol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo! en 77 % de rendimiento (97 % de pureza por HPLC) . S (ESI+) 527.8; MS(ESr) : 525.6.
Ejemplo) 33 2-cloro-N- { 3- [ 4 - ( 5-metoxi-2-metil-indol-l-ilmetil •fenil ] pirazin-2-il } -bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4-( clorometil) fenil]pirazin-2-il}-2- (cloro) bencenosulfonamida (Compue|sto Intermedio 8), y 2-metil-5-metoxiindol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 72 % de rendimiento (98 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+j): 520.2; MS (ESI") : 518.3.
Ejemplo 34 N- { 3- [4- ( 4-metoxi-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il}-2-trifluorometil-bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4- (cloromletil) fenil] pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9) , y 4-hidroxianisol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 48 % de rendimiento (91 % de pureza por HPLC) . ' MS(ESI+|) : 516.6; MS (ESI") : 514.5.
Ejemplq 35: N- (3-{ 4- [ (bencil-piridin-2-il-amino) -metil] -fenil} pirazin-2-il) -2-cloro-bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4- (clororr.etil) fenil] pirazin-2-il}-2- (cloro) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 8), y 2-bencilaminopiridina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 35 % de rencimiento (94 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+): 543.3; MS(ESI"): 541.3.
Ejemplo 36: N-{3-[4- (2, 3-dihidro-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazm -2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método B) , iniciando de N- { 3- [ 4- (clorometil) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil ) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9), y 2 , 3-dihidro-lH-indol , el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 66 % de rendimiento (94 % de pureza por HPLC). MS(ESI+): 511.6; MS (ESI") : 509.4.
Ejemplo 37: N-[3-(4-{ [ (2, 4-dicloro-fenil) -metil-amino] -metil } -jfenil ) -pirazin-2-il] -2-trifluorometi1-bencendsulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplq 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4- (cloror?etil ) fenil]pirazin-2-il}-2- (trifluorometil ) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9), y 2, 4-dicloro-N-metilanilina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 69 % de rendimiento (96 % de pureza por HPLC).
MS( ESI1 569.6; MS(ESI" 566, Ejemplq 38: N- { 3- [ 4- ( 3-cloro-fenoximetil ) -fenil] -pirazin-2-il}-2-t|rifluorometil-bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplc 1 (Método A), iniciando de N-{3-[4- (clororretil) fenil] pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 9), y 3-clorofenol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 70 % de) rendimiento (98 % de pureza por HPLC). MS(ESI+ 521.0; MS(ESI"): 519.0.
Ejemplo) 39: 2-cloro-N- [3- ( 4- {[ (2 , 4-difluoro-fenil ) metilamino] pfetil } -fenil) -pirazin-2-il] -bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ej emplq 1 (Método B) , iniciando de N-{3-[4- ( clorometil) fenil] pirazin-2-il}-2- (cloro) bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 8), y 2, 4-difluoro-N-metilanilina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 77 % de rencimiento (92 % de pureza por HPLC). MS(ESI+): 502.0; MS(ESI"): 500.0.
Ejemplq 40: N- { 3- [4- (2-metil-indol-2-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método A), iniciando de N-{3-[4- ( clorometil) fenil] pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenqsulfonamida (Compuesto Intermedio 9), y 2-metil-l-H-indol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 70 % de rendimiento (98 % de pureza por HPLC) . MS (ESI" ) : 523.5; MS (ESI") : 521.5.
Ejemplq 41 2-cloro-N-{3- [4- (5-fluoro-indol-1-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il} -bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplc 1 (Método B) , iniciando de 2-cloro-N- { 3- [4- (clororr.etil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida (Compuesto Intermedio 8), y 5-fluoroindol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 72% de rendimiento (96% de pureza por HPLC) . MS(ESI+|): 493.9; MS(ESI"): 491.9.
Ejemplo 42: 2-Cloro-N- [3- (4- {[ (2-fluoro-fenil) -metil-amino] metil } -[fenil) -pirazin-2-il] -bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método B) , iniciando de 2-cloro-N- { 3- [4- ( clorometil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida (Compuesto intermedio 8), y 2-fluoro-N-metil-anilina, el compuesto del título ¡ se aisló como un sólido amarillo en 79 % de I rendimiento (99 % de pureza por HPLC) . MS (ESI+) : 484.1; MS(ESI"); 482.1 Ejemplo 43: 2-Cloro-N- { 3- [4- (2-metil-indol-l-ilmetil) -fenil] pirazin-2-il} -bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo! 1 (Método B) , iniciando de 2-cloro-N-{ 3- [4- (clororretil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida (Compuesto intermedio 8), y 2-metil-l-H-indol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 81 % de rendimiento (96 % de pureza por HPLC) . MS(ESIX): 490.0; MS(ESI"): 488.1 Ejemplo 44: N- (3-{ 4- [ (Bencil-piridin-2-il-amino) metil] -fenil Hpirazin-2-il) -2-trifluorometil-bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo 1 (Método A), iniciando de N-{3-[4- (cloropjietil) fenil)pirazin-2-il}-2- (trifluorometil ) bencencsulfonamida (Compuesto intermedio 9), y N-(2-piridir.a) -bencilamina, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 79 % de rendimiento (98 % de pureza por HPLC) . ! MS(ESI+1): 576.6; MS(ESI'): 574.6.
Ejemplq 45 : 2-Cloro-N- (3-{4-[ ( et i l-pi ridin-2 -i l-amino) -metil] -|fenil}-pirazin-2-il) bencenosulfonamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejempld 1 (Método B) , iniciando de 2-cloro-N- { 3- [ 4- (clororretil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida (Compuesto intermedio 8), y 2- (etilamino) -piridina, el compuesto del título ) se aisló como un sólido amarillo en 64 % de rendimüento (96 % de pureza por HPLC) . MS(ESI+) : 481.0; MS (ESI") : 478.1 Ej emplo) 46 : N- { 3- [ 4 - ( 5-Cloro-2-metil-indol-l-ilmetil ) -fenil ] -jpirazin-2-il } -2-tri f luorometil-bencenosulf onamida Siguiendo el método general como se resume en el Ejemplo [Método A), iniciando de N-{3-[4- (clorómetil) fenil] pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencencjsulfonamida (Compuesto intermedio 9) y 2-metil-5-cloroinldol, el compuesto del título se aisló como un sólido amarilljo en 71 % de rendimiento (95 % de pureza por HPLC). MS(ESI+): 558.3; MS (ESI"): 556.4.
Ejemplo} 47: Preparación de una formulación farmacéutica Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de acuerdo a la presente invención que no se restringe a estas.
Formula1ción 1 - Tabletas Un derivado de pirazina-sulfonamidas 2 , 3-sustituida de la ! Fórmula I se mezcla como un polvo seco como un aglutinante seco de gelatina en una relación aproximada en peso de 1:2. Se adiciona como un lubricante una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg del compuesto activo de pirazina-sulfonamida 2 , 3-sustituida por tabletas) en una prensa de tabletas, Formulajción 2 - Cápsulas Un derivado de pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas de la Fórmula I se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación aproximada en peso de 1:1. Lá mezcla se rellena en cápsulas de 250 mg (125 mg del compuesto activo de pirazina-sulfonamida 2, 3-sustituida por cápsulas .
Formulación 3 - Liquid Un derivado de pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituiidas de la Fórmula I (1250 mg) sacarosa (1.75 g) y goma dé xantano (4 mg) se mezclan, y se pasan a través de un tamiz norteamericano de malla No. 10 y entonces se mezclan con una solución anteriormente preparada de celulosa microcr:istalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato de sodio (10 mg) , sabor y color con ag a y se adicionan con agitación. Entonces se adiciona suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml .
Formulación 4 - Tabletas Un derivado de pirazina-sulfonamidas 2,3- ¡ sustituidas de la Fórmula I se mezcla como un polvo seco como un aglutinante seco de gelatina en una relación aproximada de peso de 1:2. Se adiciona una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150 - 300 mg de compuesto activo de pirazina-sulfonamidas 2 , 3-sustituidas) en una prensa de tabletas.
Formulación 5 - Inyección Un derivado de pirazina-sulfonamida 2, 3-sustituido de la "órmula (I) se disuelve en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril amortiguada a una concentración de aproxi adamente 5 mg/ml.
Ensayos Biológicos Ejemplq 48: Construcción de Vector de Expresión de Mamífero de pCEP4-hCRTH2 Se amplificó el ADNc de CRTH2 humana por PCR usando una biblioteca de ADNc de vejiga urinaria humana como una plantilla y cebadores específicos que contienen sitios de restridción de HindIII y BamHl para la clonación en el vector pCEP4 I Invitrogen) . La construcción de vector se describe en detalle en Sawyer et al., Br. J. Pharmocol 2002, 137, 1163-72. La secuencia de nucleotidos del ADNc clonado fue idéntica a la secuencia de hCRTH2 anteriormente reportada (Nagata et al, 199l9, J. Immunol, 162, 1278-1286) .
Ejemplo 49 Establecimiento de una Línea Celular pCEP4-hCRTH2- HEK293 (EBNA) Células HEK293 (EBNA) se transfectaron con la constricción pCEP4-hCRTH2 usando la técnica de fosfato de calcio Las células se mantuvieron en cultivo a 37°C en una atmósfelra de C02 al 5 % en medio F12 de Eagle modificado de Dulbecco (Invitrogen), que contiene 10 % de suero de becerro fetal inactivado con calor (TerraCell International, Canadá), Glutamina 2 mM, 100 unidades/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina (Invitrogen) . 48 horas después de la transfección, las células se cultivaron en la presencia de 300 µg/ml de Higromicina B (Invitrogen) durante 4 semanas y se amplificaron células resistentes a antibióticos para la preparación de la membrana celular Ejemplq 50: Preparación de Membranas que Expresan hCRTH2 Células HEK293 adherentes (EBNA) que expresan hCRTH2 se cultivaron en matraces de cultivo de células de 225 cm Corning, EUA) en 30 ml del medio. Después de dos enjuagues de solución salina amortiguada con fosfato (PBS), las células se recolectaron en 10 ml de PBS que contiene EDTA 1 mM, se centrifugaron a 500 x g durante 5 minutos a 4°C y se congelaron a -80°C. El sedimento se re-suspendió en Tris 50 mM, pH 7.4, EDTA 2 mM, sacarosa 250 mM, que contiene inhibidor de proteasa, tabletas de cóctel, (Complete EDTA-free, Roche, Alemania) y se incuvaron 30 minutos a 4°C. Las células se rompieron por caviotación por nitrógeno (Parr Instrurrents, EUA) a 4°C (800 p.s.i) durante 30 minutos) y se centrifugaron a 500 x g durante 10 min a 4°C. El sedimento que co?tiene los núcleos y desechos celular se descartó y se centrifugo el sobrenadante 60 min a 4°C a 45000 x g. El sedimenlto de la membrana se re-suspendió en amortiguador de almacer amiento (HEPES 10 mM/KOH pH 7.4, EDTA 1 mM, sacarosa 250 mM, tabletas de cóctel e incibidores de proteasa) usando homoger eización Dounce y se congelaron en nitrógeno líquido, y se dongelaron en nitrógeno líquido y se almacenaron a - 80°C, Ejemplq 51: Ensayo de Unión a Radioligando Los compuestos de la presente invención inhiben la unión de PGD2 a su receptor CRTH2. La actividad inhibitoria se puede investigar por un ensayo de unión a radioligando (Sawye et al., BR. J. Pharmocol 2002, 137, 1163-72). El ensayo I de unión a radioligando se realizó a temperatura ambiente en amortiguador de unión (HEPES 10 mM/KOH 10 mM/KOH, pH 7.4,1 MnCl2 10 mM, con tabletas de cóctel de inhibidor de proteasja, que contiene 15 nM [3H]PGD, Amersham, 156 Cie/mmol), y 10 µg de proteína de membrana de células HEK293 I (EBNA) 'de hCRTH2 en un volumen final de 100 µl en placas de 96 concavidades (Corning, USA) . Se determinó la unión no específ]ica en la presencia de PGD 1 µM (Cayman, EUA) Se diluyeron pirazina-sulfonamidas competentes en dimetilsulfóxido de modo que el volumen total de dimetilsulfoxido se mantuvo constante a 1 % de dimetilsulfóxido (Me2SO) . Se adicionaron 10 µl de las pirazinla-sulfonamidas . Se terminó la incubación (60 min a temperatura ambiente) por filtrción rápida a través de placas unifiltjro GF/C hidrofóbicas de 94 concavidades (Whatman, EUA) . 1-os filtros se lavaron dos veces con 250 µl de Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MnC12 y el ligando residual unido a los filtros se meicló a lOOµl de cóctel de escintilación líquida (OptipHase Supermix Perkin Elmer, EUA) y se determinó la actividad de unión al contar el radioligando residual usando un con:ador de escintilación micro-beta 1450 (Wallac, RU) . Los resultados del ensayo de unión se muestran en la Tabla 1.
Tabla Compuesto Nombre Estructura Inhibición No. hCRTH2 [%] 3 N-(3-{4-[ (2-etil-lH- 86.5 bencimidazol-1- il)metil] < . fenil}pirazin-2-il}-2- tri fluorometil) bencenosulfonamida 2-cloro-N-[3- (4-{ [metil ¡4.5 (fenil ) amino] me il}feni 1) pirazin-2-il] bencenosulfonamida 2-cloro-N- (3-{4-[ (2- 82.0 naftiloxi) metil] fenil: pirazin-2-il } - bencenosulfonamida 2-cloro-N-{3- [4- (1H- ¡1.5 indol-1-ilmetil) fenil] - pirazin-2-il } bencenosulfonamida Ejemplq 52: Determinación de K- (Ensayo de Unión a Radiol-L¡gando Se determinaron los valores de Ki por experimentos de unión por competición de equilibrio contra [3H]PGD2. Los valores1 de Ki se calcularon de la fórmula posterior y representan el promedio de al menos tres experimentos independientes de respuesta de dosis. Los valores de Ki dan las concentraciones de ligando necesarias para inhibir el 50 % de la unión de 3[H]PGD2 a CRTH2. Ki = IC50/ ( 1+ [Concentración de Ligando] /Kd) ] . Todos los experimentos se realizaron en placas de 96 concavidades, en un volumen final de 100 µl de acuerdo al ensayo ide filtración descrito anteriormente. La concentración de las membranas de 3[H]PGD2, así como los controles positivos y negativos fueron idénticos a las concentraciones descritas anteriormente. En una modalidad, las pirazina-sulfonamidas de la presente invención inhiben CRTH2 a una concentración de < 100 µM. En otra modalidad, las pirazina-sulfonamidas de la presentje invención inhiben CRTH2 a una concentración de < 10 µM. En una modalidad preferida, las pirazina-sulfonamidas de la presente invención se inhiben por CRTH2 a una concentración de < 5 µm. En una modalidad preferida adicional, las pirazina-sulfonamidas de la presente invención inhiben CRTH2 a una concentración de < 1 µm.
, Los valores de K- se muestran en la Tabla 2. Se I puede derivar que estos compuestos de acuerdo a la formula I muestrab una inhibición significante entre la unión de PGD2 a CRTH2.
Tabla 2 Ejemplo 53: Ensayo de Unión a [ 35Sc]GTP?S El ensayo de [35S]GTP?S mide el incremento en el intercambio de nucleótidos de guanina en proteínas G en membranas celulares, que resultan de la unión de agonista (PGD2) a CRTH2. Este proceso se puede monitorizar in vi tro al I incubar membranas celulares que contienen proteínas G y CRTH2 i con GDP y [35S]GTP?S un análogo resistente a hidrólisis, radiomarcado, de GTP (ver, Harrison et al., Life Sciences 74, 489-508, 2003). La adición de una pirazina-sulfonamida da por resultado la unión a CRTH2 y de esta manera una inhibición de la unijón del agonista, que se puede monitorizar como inhibición de la estimulación del intercambio GTP/GDP. Las condiciones de ensayo fueron idénticas a las condiciones del ensayo de unión a radioligando como se describe en el Ejemplo 21. El ensayo de unión a [35S]GTP?S se realizó a 30°C con agitación suave en placas de poliestireno blanco de escintilación de 96 concavidades (Perkin Elmer, EUA) en un volumen final de 200 µl, que contiene 2 % de dimetilsulfóxido (Me2SO) . Las pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas se incubaron en HEPES 20 mM/KOH pH 7.4, MgCl2 10 mM, Saponina 10 µg/ml, GDP 3 µM, NaCl 150 mM que contiene 10 µg de membranas que expresan el receptor hCRTH2 (Euroscrean, Bélgica) durante 10 minutos. Se determinó la unión no específica en la presencia de 10 µM de GTP?S. Las muestras se incubaron durante 30 minutos en la presencia de concentraciones crecientes de PGD2, para la determinación de la actividad del agonista, o con 80 nM de PGD2 para la determinación de la actividad de antagonista, respectivamente, se adicionaron subsiguientemente 0.15 nM de [ S]GTP?S a cada muestra y después de la incubación en 30 minutos, las reacciones se detuvieron por centrifugación a 1000 x g, a 4°C durante 10 minutos se removió el sobrenadante y se determinó la unión a [35S]GTP?S usando un contador de escenti lación micro-beta 1450. Los datos se analizaron usando "Prism'' (GraphPad Software, Inc. San Diego, USA) . La determinación de los valores de IC50 (es decir, la cantidad necesaria para lograr 50 % inhibición de la unión (en µM) ) se realizaron en placas de 96 concavidades, en un volumen final de 100} µl de acuerdo al ensayo de filtración descrito anteriormente. La concentración de las membranas y ligando radioaqtivo, así como los controles positivos o negativos fueron j idénticos a las descripciones usadas y descritas anteriormente en los Ejemplos 21 y 22. El Ejemplo del compuesto 1 mostró un valor de IC50 de 1.9 µM. El compuesto del Ejemplo 2 mostró un valor de IC50 de 4.6 µM y el compuesto del Ejemplo 3 mostró un valor de IC50 de' 1.4 M.
Ejemplo- 54: Modelo de CHS El modelo de hipersensibilidad por contacto se puede usar para evaluar la eficiencia terapéutica de la aspiraqión-sulfonamidas 2, 3-sustituidas en la información de piel mediada por células T. El modelo está bien establecido I para caracterización del compuesto para indicaciones dermatológicas tal como psoriasis y dermatitis alérgica por contacto (Xu, et al., J. Exp Med. 183, 1001-12, 1996). Comprende una fase de sensibilización y una estimulación subsiguiente con un antígeno (DNFB, 2,4-dinitrofluorobenceno) . Se da por resultado inflamación de la piel con formación de edema, en filtrados celulares en la piel. Eli edema se puede medir por calibrador en el sitio estimulado (oreja de los ratones) . La administración intravenosa de los compuestos de la invención 30 minutos antes de la estimulación DNFB da por resultado una disminución de la hinchazón y por lo tanto reduce la inflamación en la piel en comparación a controles positivos tratados con vehículos solamente antes de la estimulación con el antlígeno. Los ratones de control negativo no se sensibilizaron, sino se estimularon con DNFB, por lo tanto no se presenta información dependiente de células T y no se forma edema. Se obtuvieron ratones Balb/c de CharlesRiver (Calcco,, Italia). Los animales se alojaron en una instalación convencional de animales. El tratamiento inició a una edad promedio de 8 - 12 semanas. ¡ Se compro DNFB (2 , 4-dinitrofluorobenceno) de Sigma-Aldrich1 (St. Louis, MO EUA) Sensibijlización de Estimulación de CHS por DNFB Los ratones se sensibilizaron y estimularon para producir CHS a DNFB. La fase de sensibilización se siguió por una fase de estimulación. DNFB se diluye en acetona/aceite de oliva (4/1) inmediatamente antes del uso. Los ratones se sensibilizan a DNFB al aplicar 25 µl de solución al 25 % de DNFB en la piel dorsal rasurada. Cinco días después, se aplican 10 µl de DNFB al 0.2 % en ambos lados de la oreja derecha (estimulación) . Se monitorea el espesor de la oreja en el día 6 (un día después de la estimulación) usando un calibrador (Mitutoyo, Milán, Italia) . Se calcula la hinchazón de la oreja como ( (Tn-T5) oreja derecha (Tn-T5) oreja izquierda) en donde Tn y T5 representan valores del espesor de la oreja en el día n de investigación y en el día 5 antes de la estimulación, respectivamente Lista de Referencia Cosmi et al. (2000) Eur. J. Immunol, 30, 2972-2979 Bush, R.K., Ceorgitis J.W., Handbook of asthma and rhinitils, lst ed. (1997), Abingdon Blackwell Science 270 Harrison et al. (2003) Life Sciences 74, 489-508 ! Hirai et al. (2001) J. Exp. Med 193, 255-261 Lewis et al. (1982) J. Immunol . 129, 1627 Matsuoka et al. (2000) Science 287, 2013-2017 } Nagata et al. (1999) J. Immunol . 162, 1278-1286 Sawyer et al (2002) Br. J. Pharmacol. 137, 1163- 1172 et al (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sci.
Woodward et al. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327, 333 Xu et al. (1996) J. Exp Med. 183, 1001-12 WO 04/106302 WO 04/096777 WO 04/035543 WO 04/032848 WO 05/007094 WO 04/108692 WO 04/108717 WO 04/058265 WO 05/102338 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), así ormas óptimamente activas como enantiómeros, diastereómeros, sus formas racémidas y tautómeros así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos del mismo, caracterizado porque i A se selecciona del grupo que consiste de con cada que es un número entero indeper.dientemente seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4 ; m es ya sea 1 o 2; B se selecciona del grupo que consiste de un C2-C6alquinilo, C3-C8cicloalquilo, C3-C8heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo monocíclico; R1 es ya sea hidrógeno o un C?-C6alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de Ci-C6alqui,lo, arilo, heteroarilo, C3-C8cicloalquilo, y C3- C8heterocicloalquilo, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, Ci-Cßalquilo, Ci-Cßalcoxi, tioalcoxi y tioalquilo. R3 se selecciona del grupo que consiste de un Ci-Cealquilo, arilo, heteroarilo, C?-C6alquil-arilo, Ci-Cealquil-heteroarilo, C3-C8cicloálquilo y C -C8heterocicloalquilo en donde cada uno de 0.-C6alqui]J '9- arilo, heteroarilo, Ci-Cgalquil-arilo, Ci-Cgalquil-heteroarilo, C3-C8cicloalquilo y C3-C8heterocicloalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, C?-C6alquilo, C?-C6alcoxi, heteroarilo, arilo, i tioalcoii y tioalquilo, o donde el arilo, heteroarilo, Ci-Cßalquil-arilo, C?-C6alquil-heteroarilo, C3-C8cicloalquilo y C3- C8heterccicloalquilo pueden estar fusionados con uno o más grupos de arilo, heteroarilo, C3-C8cicloalquilo o C3-C8heterocicloalquilo y pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C?-C6alqui lo , a lcoxi , arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida y trih loalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C?-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquenilo, arilo, heteroarilo, C3-C8cicloalquilo, C3-C8heterocicloalquilo, carboxilo, ciano, amino e hidroxilo; y ! R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-Cgalquilo, arilo, y heteroarilo; i 1 para uso como un medicamento. )
  2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B se selecciona del grupo que consiste de arilo, C3-C8heterocicloalquilo y C2-C6alquinilo .
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, baracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo y C?-C6alquilo .
  4. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
  5. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 4, caracterizado porque R2 y R3 están independientemente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de C?-C6alquilo, alcoxi, ciano, amino o halógeno, en donde el Ci-Cealquilo o alcoxi se pueden sustituir con halógeno.
  6. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo de N-{3-[4- (lH-indol-1-ilmetil) fenil] pirazin-2-il } -2-(trifljorometil) bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{3-[4-({metil[4- (trifluorometoxi) fenil] -amino }p]?etil) -fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, N- (3-{4-[ ( 2-etil-lH-bencimidazol-1-il) metil ] -fenil}pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida , 2-cloro-N-[3-(4-{ [metil (fenil) amino] metil }-fenil) birazin-2-il] bencenosulfonamida, i 2-cloro-N-(3-{4-[(2-naftiloxi)metil]fenil}pirazin- 2-il } -bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{ 3- [4- [ ÍH-indol-1-ilmetil ) fenil] pirazin- i 2-il } -i-bencenosulfonamida, 2-cloro-N- (3-{4-[ (5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-iloxi) metil] fenil }pirazin-2-il } bencenosulfonamida, i 2-cloro-N- (3-{4- [ (2-etil-lH-bencimidazol-l-il) metil] fenil }pirazin-2-il) bencenosulfonamida N- (3-{ 4- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilamino) metil] fenil }-pirazin-2-il) -2- (trifluorometil) bencenosulfonamida, ! N- [3- (4-{ [ (3-metoxibencil) oxi]metil } fenil) pirazin- 2-il] -2- (trifluorometil) bencenosulfonamida, 3-cloro-N-{ 3-[4-({metil[4- (trifluorometoxi) fenil] -amino} -metil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, N- [3- ( 4- { [(4-clorofenil) (metil) amino] metil } -fenil) pjirazin-2-il] -tiofen-2-sulfonamida, 4-fenoxi-N-{3- [4- ( quinolin-2-ilmetil) piperazin-l-il] pira} zin-2-il} -bencenosulfonamida, 4-metil-N-{3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] -amino} -metil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, 4-cloro-N-[3-(4-{ [metil (fenil) amino] -metil } enil) pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, 4-ciano-N-{3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi ) fenil] -amino } -jmetil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (4-Fluoro-fenil) -metil-amino] -metil} -fenil) -!pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- ( 3- { 4- [ (Metil-fenil-amino) -metil] -fenil } -pirazin-2-il) —2Í—trifluorometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (4 -Ciano-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) -jpirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- ( 4-Fluoro-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, I N- (3-{ 4- [ (Eti1-fenil-amino) -metil] -fenil } -pirazin-2-il) -2j-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3- [4- (2,3-Dihidro-benzo[l,4]oxazin-4-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (3-Fluoro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) -?pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{ 3- [4- (6-Cloro-piridin-3-iloximetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2-Piridin-2-il-indol-l-ilmetil) -fenil]-pirazi?-2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{ 3- [4- (5-Fluoro-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il } -$-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4-Fenoximetil-fenil) -pirazin-2-il] -2-triflufrometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (4-Cloro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) -pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N- [3- (4-{ [ (4-ciano-fenil) -metil-amino] -metil} --fenil) -pirazín-2-il] -bencenosulfonamida, N-[3-(4-{[(3, 4-Dicloro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) J-pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- ( 4-Ciano-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il}- ) -fenil] -pirazin- 2-Cloro-N-{3-[4- (5-metoxi-2-metil-indol-l-ilmetii: fenil] J-pirazin-2-il} -bencenosulfonamida, N-{ 3- [4- (4-Metoxi-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-i¡.rifluorometil-bencenosulfonamida, N-(3-{4-[ ( Bencil-piridin-2-il-amino) -metil] -fenil pirazin-2-il) -2-cloro-bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2,3-Dihidro-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazi?f?-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (2, 4-Dicloro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- ( 3-Cloro-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il}-2-trif_.uorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N- [3- (4-{ [ (2, 4-difluoro-fenil) -metilamino] -metil } -fenil) -pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, N-{3- [4- (2-Metil-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2- rifluorometil-bencenosulfonamida, 1 2-Cloro-N-{3-[4- (5-fluoro-indol-1-ilmetil) -fenil] -piraziri-2-il} -bencenosulfonamida, 1 2-Cloro-N- [3- (4-{ [ (2-fluoro-fenil) -metil-amino] -metil} -fenil )-pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, I 2-Cloro-N- { 3- [4- ( 2-meti1-indol-1-ilmetil ) -fenil] -piraziri-2-il} -bencenosulfonamida, j N- (3- { 4- [ ( Bencil-piridin-2-il-amino) -metil] -fenil } -piraziri-2-il) -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, [ 2-Cloro-N- (3-{4- [ (etil-piridin-2-il-amino) -metil] -fenil } -pirazin-2-il ) -bencenosulfonamida, y N-{3- [4- (5-Cloro-2-metil-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida . i
  7. 7. Uso de un compuesto según la Fórmula (I) : en donde A se selecciona del grupo que consiste de R° O B- (CHa)n— R3 B- -U ~R° B- J 'L N- - ° B WT R3 A5 A6 A7 A8 con cada n que es un número entero independientemente seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4; I i m es ya sea 1 l o 2 o; B se selecciona del grupo que consiste de un C2-C6a-Ljquinilo , C3-C8cicloa Iqui lo , C3- C8het eroci cloalqui io , arilo, y heteroarilo monocí bl ico; R1 es ya sea hidrógeno o un Ci-Cßalquilo; R se selecciona del grupo que consiste de Cx-Cßa Iqui lo , arilo, heteroarilo, C3-C8cicloa Iqui lo , y C3-C8he t eroci cloalqui lo , en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, C?-C6alqui lo , C?-C6alcoxi, tioalcoxi y tioalquilo . R3 se selecciona del grupo que consiste de un Ci-Ceailquilo , arilo, heteroarilo, Ci-Cßalqui 1 -ar i lo , C l i?--CCe6aailqquuiil1--hheetteerrooaarriilloo,, CC33--CC88cc ii ccllooaallqquui? lloo y C3-C8hete rocicloalquilo en donde cada uno de Ci- C6alqu.ilo, arilo, heteroarilo, C?-C6a Iqui 1 -ar i lo , Ci-Cßalqu 1-heteroari lo , C3-C8cicloalqui lo y C3-C8he tepoci cloa Iqui lo está sustituido con uno o más sus t i tluyent es seleccionados del grupo que consiste de halóge|no, ciano, C?-C6alquilo, d-C6alcoxi, hetero|arilo, arilo, tioalcoxi y tioalquilo, o donde el arilo, heteroarilo, C?-C6a Iqui 1 -ar i lo , C?-C6alquil-heterojarilo, C3-C8cicloalquilo y C3-Cßhetejroci cloalqui lo pueden estar fusionados con uno o más grfupos de arilo, heteroarilo, C3-C8cicloa lqui lo o C3-C8hét eroci cloalqui lo y pueden estar sustituidos con uno o | más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C?-C6a Iqui lo , alcoxi, arilo, heteroarilo, carbox?lo, ciano, halógeno, hidroxi, amino, aminocia rboni lo , nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida y trihaloalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de Ci-Cealqui lo , C2-C6alqueni lo , C?-Cßa lquini lo , arilo, heteroarilo, C 3 - C 8 c i c l oa I qu i l o , C3- C8he t erocicloa Iqui lo , carboxilo, ciano, amino e hidroxilo; y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-Cea Iqui lo , arilo, y heteroarilo; asi como sus isómeros geométricos, sus formas de enantiómeros, diastereómeros, racémicas, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos para ,1a preparación de un medicamento para el tratamjiento y/o prevención de enfermedad alérgica, dermatosis inflamatorias, trastornos inmunológicos y trastornos neurodegenerativos.
  8. 8. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la enfermedad alérgica se selecciona del grupo que consiste de asma alérgico, rinitis alérgica, con untivitis alérgica, anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad.
  9. 9. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en ! donde la dermatosis inflamatoria se selecciona del grupo que consiste de dermatitis atópica, eccema, dermatitis alérgica por contacto, y urticaria y miositis. I
  10. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde ia enfermedad se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD).
  11. 11. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde lia enfermedad es dolor neuropático.
  12. 12. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde el compuesto es un modulador, en particular un inhibidor de la actividad de CRTH2. i
  13. 13. Uso de conformidad con las reivindicaciones 7 a 12, en donde el compuesto se selecciona del grupo que I consistie de N-{3-[4- (lH-indol-1-ilmetil) fenil] pirazin-2-il } -2- ( trifluorometil ) bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{ 3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] - I amino}metil ) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, N- (3-{4- [ ( 2-etil-lH-bencimidazol-1-il) metil ]-fenil} pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida, 2-cloro-N-[3-(4-{ [metil (fenil) amino] -metil} fenil )pirazin-2-il] bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-{4-[(2-naftiloxi) etil] fenil }pirazin-2-il } -bjencenosulfonamida, 2-cloro-N-{3-[4- [ lH-indol-1-ilmetil) fenil] pirazin-2-il }+b|encenosulfonamida, 2-cloro-N- (3-{4-[(5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-iloxi) r?etil] fenil }pirazin-2-il } bencenosulfonamida, 2-cloro-N- (3-{4- [ (2-etil-lH-bencimidazol-l-il) meti1] fenil }pirazin-2-il) bencenosulfonamida N-(3-{4-[(l, 3-benzodioxol-5-ilamino) metil] fenil } -pirazm 2-il ) -2- (trifluorometil) bencenosulfonamida, N- [3- (4- { [ (3-metoxibencil) oxi ] metil } fenil) pirazin- 2-il]-2- (trifluorometil ) bencenosulfonamida, 3-cloro-N-{ 3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] -amino } -j-metil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ ( -clorofenil) (metil) amino] metil } • fenil) firazin-2-il] -tiofen-2-sulfonamida, 4-fenoxi-N-{ 3- [4- (quinolin-2-ilmetil) piperazin-1-il]pirazin-2-il} -bencenosulfonamida, 4-metil-N-{3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] -amino } j-metil) fenil] ?irazin-2-il } bencenosulfonamida, l 4 -cloro-N- [3- (4-{ [metil (fenil) amino] -metil } fenil) pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, | 4-ciano-N-{3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] -amino } j-metil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, : N- [3- (4-{ [ (4 -Fluoro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) j-pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- (3-{ 4- [ (Metil-fenil-amino) -metil] -fenil } -pirazin-2-il) -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4- { [ (4 -Ciano-fenil) -metil-amino] -metil } -fenil) -pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- ( -Fluoro-fenoximetil ) -fenil] -pirazin-2- ] -fenil } -pirazin- i 2-il ) -¡2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2,3-Dihidro-benzo[l,4]oxazin-4-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (3-Fluoro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil )|-pirazin-2-il ] -2-trif luorometil-bencenosulfonamida , N- { 3- [ 4- ( 6-Cloro-piridin-3-iloximetil) -fenil] -pirazirj-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3- [4- (2-Piridin-2-il-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazirj?-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, I N-{ 3- [4- (5-Fluoro-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il } -_j.-trifluorometil-bencenosulfonamida, I N- [3- ( 4-Fenoximetil-fenil) -pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, ¡ N- [3- (4-{ [ (4-Cloro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) j-pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N- [3- (4-{ [ ( -ciano-fenil) -metil-amino] -metil } j-fenil) -pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (3, -Dicloro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) ¡-pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- ( -Ciano-fenoximetil ) -fenil] -pirazin-2-il}- 2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [ 4- ( 6-Fluoro-indol-1-ilmetil) -fenil] -pirazin- 2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3- [4- ( 5-metoxi-2-metil-indol-l-ilmetil) i fenil] -pirazin-2-il } -bencenosulfonamida, N-{ 3- [4- (4 -Metoxi-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- (3-{ 4- [ (Bencil-piridin-2-il-amino) -metil] -fenil } pirazijn-2-il) -2-cloro-bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2,3-Dihidro-indol-l-ilmetil) -fenil]-pirazir:-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-[3-(4-{ [ (2, 4 -Dicloro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) - irazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- ( 3-Cloro-fenoximetil ) -fenil] -pirazin-2-il}- 2-trifluorometil-bencenosulfonamida, i ' 2-Cloro-N- [3- (4-{ [ (2, 4-difluoro-fenil) -metilamino] --metil } -fenil) -pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2-Metil-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-irifluorometil-bencenosulfonamida, i 2-Cloro-N-{3- [4- ( 5-fluoro-indol-1-ilmetil) -fenil] -pirazij-2-il} -bencenosulfonamida, | 2-Cloro-N- [3- (4-{ [ (2-fluoro-fenil ) -metil-amino] -metil} -fenil) -pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, j 2-Cloro-N- { 3- [4- (2-metil-indol-l-ilmetil ) -fenil] -pirazi -2-il} -bencenosulfonamida, N- (3- { 4- [ ( Bencil-piridin-2-il-amino) -metil] -fenil } -pirazih-2-il) -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, : 2-Cloro-N- (3- { 4- [ ( etil-piridin-2-il-amino) -metil] -fenil }j-pirazin-2-il) -bencenosulfonamida, y N-{ 3- [4- (5-Cloro-2-metil-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida .
  14. 14. Pirazina-sulfonamida 2 , 3-sustituida, caracúerizada porque se selecciona del grupo que consiste de N-{3-[4-(lH-indol-l-ilmetil) fenil] pirazin-2-il } -2- (triouorometil) bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{3-[4-({metil[4- (trifluorometoxi) fenil] -amino }fetil) fenil] pira in-2-il } bencenosulfonamida, ! N- (3-{4- [ ( 2-etil-lH-bencimidazol-1-il) metil ] -fenil}|pirazin-2-il}-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida, ' 2-cloro-N- [3- (4-{ [metil (fenil) amino] -metil} fenil )pirazin-2-il] bencenosulfonamida, 2-cloro-N- (3- {4- [ (2-naftiloxi) metil] fenil }pirazin-2-il } -bencenosulfonamida, 1 2-cloro-N-{3- [4- [ ÍH-indol-1-ilmetil) fenil] pirazin- 2-il } +bencenosulfonamida, I 2-cloro-N- (3-{4-[ (5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-iloxi) metil] fenil} pirazin-2-il } bencenosulfonamida, I 2-cloro-N- (3-{4- [ (2-etil-lH-bencimidazol-l-il) met|il] fenil }pirazin-2-il) bencenosulfonamida N- (3- { 4- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilamino) metil] fenil } -pirazi _n-2-il)-2- (trifluorometil) bencenosulfonamida, , N- [3- (4- { [ (3-metoxibencil) oxi] metil } fenil) pirazin-2-il] -|2- (trifluorometil) bencenosulfonamida, 1 3-cloro-N-{3-[4-( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] -amino} -metil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, N-[3- (4-{ [ (4-clorofenil) (metil ) amino] -metil} fenil )pirazin-2-il] -tiofen-2-sulfonamida, I 4-fenoxi-N-{3-[4- (quinolin-2-ilmetil) piperazin-l-il] pir azin-2-il} -bencenosulfonamida, , 4-metil-N-{3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi) fenil] -amino} -metil ) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, 4-cloro-N-[3-(4-{ [metil (fenil) amino] metil } -fenil) pjirazin-2-il] -bencenosulfonamida, 4-ciano-N-{ 3- [4- ( {metil [4- (trifluorometoxi ) fenil] -amino } -"metil) fenil] pirazin-2-il } bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (4-Fluoro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) -pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida , N- (3-{ 4- [ (Metil-fenil-amino) -metil] -fenil } -pirazin-2-il) -2 -trifluorometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (4-Ciano-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) -jpirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [ 4- (4-Fluoro-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-t rifluorometil-bencenosulfonamida, N- (3-{ 4- [ (Etil-fenil-amino) -metil] -fenil } -pirazin-2-il) -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2,3-Dihidro-benzo[l,4]oxazin-4-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (3-Fluoro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) -jpirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3- [4-(6-Cloro-piridin-3-iloximetil) -fenil] pirazin-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2-Piridin-2-il-indol-l-ilmetil) -fenil ] -pirazin-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- ( 5-Fluoro-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4-Fenoximetil-fenil) -pirazin-2-il] -2-trifluarometil-bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (4 -Cloro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) Jpirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N- [3- (4-{ [ (4-ciano-fenil) -metil-amino] -metil } -fenil) -pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, N- [3- (4-{ [ (3, 4-Dicloro-fenil) -metil-amino] -metil }-fenil) -pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- ( -Ciano-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il }-2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- ( 6-Fluoro-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3-[4- ( 5-metoxi-2-metii-indol-1-ilmetil) -fenil] ^pirazin-2-il} -bencenosulfonamida, N-{ 3- [4- (4 -Metoxi-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- (3-{ 4- [ (Bencil-piridin-2-il-amino) -metil] -fenil } -pirazin-2-il) -2-cloro-bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2, 3-Dihidro-indol-l-ilmetil) -fenil ]-pirazi?f?-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, , N-[3-(4-{[(2, 4-Dicloro-fenil) -metil-amino] -metil } -fenil) --pirazin-2-il] -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, N- { 3- [4- (3-Cloro-fenoximetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-trifiuorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N- [3- (4-{ [ (2 , 4-difluoro-fenil) -metil-amino] -metil } -fenil) -pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, N-{3- [4- (2-Metil-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il } -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N- {3- [4- (5-fluoro-indol-1-ilmetil) -fenil ]-pirazin-2-il} -bencenosulfonamida, 2-Cloro-N- [3- (4-{ [ (2-fluoro-fenil ) -metil-amino] -metil } -fenil) -pirazin-2-il] -bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-{3-[4- (2-metil-indol-1-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il} -bencenosulfonamida, N-(3-{4-[(Bencil-piridin-2-il-amino) -metil ] -fenil } -pirazin-2-il) -2-trifluorometil-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N- (3-{4- [ (etil-piridin-2-il-amino) -metil] -fenil } -pirazin-2-il) -bencenosulfonamida, y N-{3- [4- (5-Cloro-2-metil-indol-l-ilmetil) -fenil] -pirazin-2-il} -2-trifluorometil-bencenosulfonamida .
  15. 15. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 14 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable de la misma.
  16. 16. Proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque se lleva a cabo una de las siguientes reacciones: il Ib XI Id en doncjle R4, R5, R6 son independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C3-Cßcicloalquilo y C3-C8heterocicloalquilo o anillos fusionados del arijlo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
MX2007012937A 2005-04-21 2006-04-20 Pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas. MX2007012937A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05103254 2005-04-21
US67538105P 2005-04-27 2005-04-27
PCT/EP2006/061706 WO2006111560A2 (en) 2005-04-21 2006-04-20 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of crth2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007012937A true MX2007012937A (es) 2008-03-26

Family

ID=35219510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007012937A MX2007012937A (es) 2005-04-21 2006-04-20 Pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8796280B2 (es)
EP (1) EP1871374B1 (es)
JP (1) JP5677719B2 (es)
KR (1) KR101380448B1 (es)
CN (1) CN101217957B (es)
AT (1) ATE524182T1 (es)
AU (1) AU2006237365B2 (es)
BR (1) BRPI0610035A2 (es)
CA (1) CA2601979C (es)
DK (1) DK1871374T3 (es)
ES (1) ES2369714T3 (es)
HK (1) HK1119080A1 (es)
MX (1) MX2007012937A (es)
PL (1) PL1871374T3 (es)
PT (1) PT1871374E (es)
RU (1) RU2453540C2 (es)
WO (1) WO2006111560A2 (es)
ZA (1) ZA200709817B (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007023186A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Laboratoires Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2012052420A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Merck Serono S.A. Geneva Method for preparing substituted n-(3-amino-quinoxalin-2-yl)-sulfonamides and their intermediates n-(3-chloro-quinoxalin-2-yl)sulfonamides
MX2014007239A (es) 2011-12-16 2014-08-08 Atopix Therapeutics Ltd Combinacion de un antagonista crth2 y un inhibidor de bomba de proton para el tratamiento de esofagitis eosinofilica.
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
CN106831556B (zh) * 2015-12-07 2020-09-01 成都海创药业有限公司 磺酰胺类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
WO2018005713A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-04 Congxin Liang Piperazine derivatives as trpml modulators
WO2018165822A1 (zh) * 2017-03-13 2018-09-20 成都海创药业有限公司 磺酰胺类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
CN113227103A (zh) 2018-09-18 2021-08-06 尼坎医疗公司 作为src同源-2磷酸酶抑制剂的三取代的杂芳基衍生物
EP3821947A1 (en) * 2019-11-13 2021-05-19 Libra Therapeutics, Inc. Heterocyclic trpml1 agonists
IL305165A (en) 2021-02-19 2023-10-01 Sudo Biosciences Ltd TYK2 inhibitors and their uses

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0837052B1 (en) * 1995-06-21 2006-08-23 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic amino derivatives and pgd 2 antagonist containing the same
SG159380A1 (en) * 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
US7480326B2 (en) * 2002-07-17 2009-01-20 Broadcom Corporation Channel diagnostic systems and methods
US7239680B2 (en) 2002-07-17 2007-07-03 Broadcom Corporation Methods for performing channel diagnostics
MXPA05003456A (es) 2002-10-04 2005-07-05 Millennium Pharm Inc Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
MXPA05003660A (es) 2002-10-21 2005-06-08 Warner Lambert Co Derivados de quinolina como antagonistas de crth2.
CN100406007C (zh) 2002-12-20 2008-07-30 安姆根有限公司 哮喘和过敏性炎症调节剂
WO2004058265A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Biofocus Plc Compound libraries of 2,3-substituted pyrazine derivatives capable of binding to g-protein coupled receptors
EP1471057B1 (en) 2003-04-25 2006-01-18 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinylacetic acid derivatives useful for the treatment of diseases mediated by CRTH2
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301650D0 (sv) 2003-06-04 2003-06-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301653D0 (sv) * 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005007094A2 (en) 2003-07-09 2005-01-27 Tularik Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
WO2005102338A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Limited Method of treating neuropathic pain using a crth2 receptor antagonist
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
CA2594726C (en) * 2005-01-14 2013-03-19 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and ccr2

Also Published As

Publication number Publication date
CN101217957B (zh) 2012-04-04
WO2006111560A3 (en) 2007-05-03
ZA200709817B (en) 2009-02-25
KR20080004586A (ko) 2008-01-09
BRPI0610035A2 (pt) 2010-05-18
WO2006111560A2 (en) 2006-10-26
US20090054447A1 (en) 2009-02-26
EP1871374B1 (en) 2011-09-14
RU2453540C2 (ru) 2012-06-20
ES2369714T3 (es) 2011-12-05
PL1871374T3 (pl) 2011-12-30
JP5677719B2 (ja) 2015-02-25
PT1871374E (pt) 2011-09-30
CN101217957A (zh) 2008-07-09
CA2601979A1 (en) 2006-10-26
RU2007142648A (ru) 2009-05-27
US8796280B2 (en) 2014-08-05
CA2601979C (en) 2014-06-17
AU2006237365B2 (en) 2012-09-20
EP1871374A2 (en) 2008-01-02
JP2008536892A (ja) 2008-09-11
ATE524182T1 (de) 2011-09-15
AU2006237365A1 (en) 2006-10-26
DK1871374T3 (da) 2011-12-05
HK1119080A1 (en) 2009-02-27
KR101380448B1 (ko) 2014-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007012937A (es) Pirazina-sulfonamidas 2,3-sustituidas.
US10544099B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10633342B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11066383B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10696648B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2008008374A2 (en) Ccr2 inhibitors and methods of use thereof
EP2593432A1 (en) N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
US10323004B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11649212B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
TW201217336A (en) Chemical compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HC Change of company name or juridical status
FG Grant or registration