CN101217957A - 作为crth2抑制剂的2,3-取代的吡嗪磺酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)所示2，3－取代的吡嗪磺酰胺在治疗和/或预防过敏性疾病、炎症性皮肤病和带有炎症成分的其它疾病上的应用。特别是，本发明涉及2，3－取代的吡嗪磺酰胺在调节尤其是抑制CRTH2活性上的应用。

Description

作为CRTH2抑制剂的2，3-取代的吡嗪磺酰胺
发明领域
本发明涉及用作药物活性化合物的2，3-取代的吡嗪磺酰胺以及含有所述2，3-取代的吡嗪磺酰胺的药物制剂。所述衍生物可用于治疗和/或预防过敏性疾病和炎症性皮肤病。具体地说，本发明涉及2，3-取代的吡嗪磺酰胺用于调节、特别是抑制CRTH2的活性。本发明还涉及新型的2，3-取代的吡嗪磺酰胺及其制备方法。
发明背景
前列腺素D2(PGD2)长期被认为与炎症和特应性病症，尤其是过敏性疾病例如哮喘、鼻炎和特应性皮炎有关(Lewis等(1982)免疫学杂志(J.Immunol)129，1627)。PGD2属于衍生自花生四烯酸的20-碳脂肪酸骨架的一类化合物。急性变态反应期间，为了对抗原激发作出应答，PGD2大量释放到气道以及皮肤。属于G-蛋白偶联受体(GPCR)亚族成员的DP受体长期被认为是PGD2的唯一受体。DP在过敏性哮喘中的作用已由DP缺失小鼠得到证明(Matsuoka等(2000)科学(Science)287，2013-2017)。然而，尽管人们对PGD2在炎症应答作用方面表现出浓厚兴趣，DP受体活化和PGD2-刺激的嗜酸性粒细胞移行间的直接关系尚未建立起来(Woodward等(1990)眼科学研究(Invest.Ophthalomol Vis.Sci.)31，138-146；Woodward等(1993)欧洲药学杂志(Eur.J.Pharmacol.)230，327-333)。
近期，另一种G蛋白偶联受体，称为″T辅助细胞2上表达的趋化受体-同源分子″(CRTH2)(Nagata等(1999)免疫学杂志(J.Immunol.)162，1278-1286，Hirai等(2001)医学快递杂志(J Exp.Med.)193，255-261)已被鉴定为PGD2的受体，这个发现已开始揭示PDG2的作用机制。CRTH2，也称为DP2、GPR44或DLIR，与DP受体和其他前列腺素类受体相比，几乎没有结构相似性。然而，CRTH2却有着类似的与PDG2的亲和力。外周血液T淋巴细胞中，人CRTH2选择性表达于Th2细胞并且高表达于和变态反应性炎症有关的细胞类型，例如嗜酸性粒细胞、嗜碱细胞和Th2细胞。而且，CRTH2还介导PGD2依赖性血液嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的细胞迁移。再进一步，表达CRTH2的循环T细胞的数目增加与特应性皮炎的严重程度有关(Cosmi等(2000)欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)30，2972-2979)。CRTH2和PGD2的相互作用在变应原诱导的变态反应性炎症靶组织里Th2细胞的募集反应中起着关键作用。因此，抑制CRTH2和PGD2结合的化合物应当可用于治疗过敏性疾病。
过敏性疾病，如哮喘和炎症性皮肤病，代表一大类复杂和通常是慢性的炎症性疾病，这些炎症性疾病目前影响着约10％的人口，而且看来数目正在增加(Bush，R.K.Georgitis J.W.哮喘和鼻炎手册.第1版.(1997)，Abingdon：布莱克威尔科学(Blackwell Science.)270)。特应性皮炎是一种慢性皮肤病，患者的皮肤变得奇痒无比。皮肤科医生的所有病人中10-20％属于这种。全世界过敏性疾病和炎症性皮肤病不断升高的发病率使得对有效治疗或预防这种疾病的新方法的需求加剧。目前，多种类型的药物广泛用于治疗这些疾病，例如，抗组胺药、解充血药、抗胆碱药、甲基黄嘌呤、色甘酸钠、皮质类固醇和白三烯调节剂。然而，这些药物的应用常常受限于其副作用和低疗效。
最近已报导3-硫-取代的吲哚衍生物(A)显示出CRTH2活性(WO 04/106302，AstraZeneca AB)，有可能用于治疗各种呼吸系统疾病。
WO 04/096777(Bayer Healthcare AG)涉及嘧啶衍生物，可用于治疗CRTH2介导的疾病。
Figure S2006800218062D00031
WO 04/035543和WO 05/102338(Warner-Lambert Company LLC)公开了作为CRTH2拮抗剂的四氢喹啉衍生物(C)，据称其也可有效治疗神经性疼痛。
Figure S2006800218062D00032
WO 04/032848(Millennium Pharmaceutical Inc.)和WO 05/007094(TularikInc.)也提供了特定的作为CRTH2调节剂的四氢喹啉衍生物。据说这些四氢喹啉衍生物可用于治疗与变态反应性炎症进程相关的疾病。
G蛋白偶联受体的其他亚族，即CCR’s和CXCR’s，也被论述为治疗过敏性疾病和自身免疫性病状的可能的药物靶点。WO 04/108692和WO 04/108717(AstraZeneca AB)公开了特异性调节CCR4的吡嗪磺酰胺化合物。
Figure S2006800218062D00033
WO 04/058265中也已公开了与G蛋白偶联受体相互作用的吡嗪磺酰胺化合物。
发明概述
一方面，本发明涉及通式(I)代表的2，3-取代的吡嗪磺酰胺作为药物活性化合物的应用。所述化合物适合用于治疗和/或预防过敏性疾病和炎症性皮肤病。所述化合物调节G蛋白偶联家族的特定成员，即CRTH2。具体地说，本发明涉及用作药物的式(I)的2，3-取代的吡嗪磺酰胺：
Figure S2006800218062D00042
其中A、B、R1、R2、R3和m按照下面详述中的描述定义。
本发明还提供一种药物组合物，它包含式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。
本发明进一步涉及式I化合物在制备治疗和/或预防选自以下的疾病的药物中的应用，所述疾病是过敏性疾病，例如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、全身性过敏反应或超敏反应，和炎症性皮肤病，例如特应性皮炎、湿疹、过敏性接触性皮炎和荨麻疹，肌炎，神经退行性疾病，例如神经性疼痛，和其它炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、骨关节炎和炎症性肠病(IBD)，  以及其它与CTRH2活性有关的疾病。具体地说，本发明涉及式I化合物在调节、特别是抑制CRTH2活性中的应用。
本发明进一步涉及通过给予患者根据式(I)的化合物治疗和/或预防选自以下的疾病的方法，所述疾病是过敏性疾病(例如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、全身性过敏反应或超敏反应)和炎症性皮肤病(例如特应性皮炎、湿疹、过敏性接触性皮炎和荨麻疹，(肌炎)、神经退行性疾病(例如神经性疼痛)和其它炎症性疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、骨关节炎和炎症性肠病(IBD))以及其它与CTRH2活性有关的疾病。
本发明进一步涉及式I化合物在制备药物组合物中的应用。
本发明最后涉及新型的式I化合物以及合成这些分子的方法。
发明描述
以下段落提供了构成本发明化合物的各种化学基团的定义，其目的是在说明书和权利要求中统一应用，除非另行表述的定义给出了范围更广的限定。
“C1-C6-烷基”指具有1-6个碳原子的单价烷基基团。该术语可用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等来举例说明。
 “芳基”指具有单环(如苯基)或多稠环(如萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳香族碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基、菲基等。芳环也可与杂环烷基稠合。这种稠合芳基包括二氢苯并咪唑-2-酮、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯等。
“C1-C6-烷基芳基”指具有芳基取代基的C1-C6-烷基，例如苄基、苯乙基等。
 “杂芳基”指单环杂芳族或双环或三环稠环杂芳族基团。杂芳基的具体例子包括任选地取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，4-噻二唑基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、哒嗪基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基等。
“C1-C6-烷基杂芳基”指具有杂芳基取代基的C1-C6-烷基，例如2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“C3-C8-环烷基”指具有单环(如环己基)或多稠环(如降冰片基)的3-8个碳原子的饱和碳环基团。优选的环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
“C3-C8-杂环烷基”指上述定义的C3-C8-环烷基，其中最多3个碳原子被选自O、S、NR的杂原子取代，R定义为氢或甲基。优选的杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉等。
“C1-C6-烷基环烷基”指具有环烷基取代基的C1-C6-烷基，包括环己基甲基、环戊基丙基等。
“C1-C6-烷基杂环烷基”指具有杂环烷基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基、4-吗啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基等。
“C2-C6-烯基”指优选具有2-6个碳原子并具有至少1个以上烯基不饱和键的烯基基团。优选的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
“C2-C6-炔基”指优选具有2-6个碳原子并具有至少1个以上炔基不饱和键的炔基基团。优选的炔基包括乙炔基(-CH≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。
“羧基”指基团-C(O)OR，其中R包括氢或“C1-C6-烷基”。
“酰基”，指基团-C(O)R，其中R包括“C1-C6-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C3-C8-环烷基”、“C3-C8-杂环烷基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“酰氧基”指基团-OC(O)R，其中R包括H、″C1-C6-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“芳基酰基”指具有酰基取代基的芳基，包括2-乙酰基苯基等。
“杂芳基酰基”指具有酰基取代基的杂芳基，包括2-乙酰基吡啶基等。
“烷氧基”指基团-O-R，其中R包括“C1-C6-烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。优选的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
“C1-C6-烷基烷氧基”指具有烷氧基取代基的C1-C6-烷基，包括2-乙氧基乙基等。
“烷氧基羰基”指基团-C(O)OR，其中R包括“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“氨基羰基”指基团-C(O)NRR’，其中R、R’独立地包括氢或C1-C6-烷基或芳基或杂芳基或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“酰基氨基”指基团-NR(CO)R’，其中每个R、R’独立地是氢或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“卤素”指氟、氯、溴、碘原子。
“磺酰氧基”指基团-OSO2-R，其中R选自H、“C1-C6-烷基”、被卤素取代的“C1-C6-烷基”如-OSO2-CF3、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“磺酰基”指基团“-SO2-R”，其中R选自H、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基”、被卤素取代的“C1-C6-烷基”，如-SO2-CF3、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“亚磺酰基”指基团“-S(O)R”，其中R选自H、“C1-C6-烷基”、被卤素取代的“C1-C6-烷基”如-SO-CF3、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“硫烷基”指基团-S-R，其中R包括H、“C1-C6-烷基”、被卤素任选取代的“C1-C6-烷基”，如-S-CF3、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。优选的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
“磺酰基氨基”指基团-NRSO2-R’，其中各个R、R’独立地包括氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“氨基磺酰基”指基团-SO2-NRR’，其中各个R、R’独立地包括氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“氨基”指基团-NRR’，其中各个R、R’独立地是氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”，以及其中R’和R”与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“取代的或未取代的”：除非用各个取代基的定义另行限定，上面所述的基团，如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“芳基”和“杂芳基”等基团可任选地被1-5个选自以下基团的取代基取代：“C1-C6-烷基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、伯、仲、叔氨基或季铵基团、“酰基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“芳基”、“芳氧基”、“杂芳基”、“杂芳氧基”、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫烷基、亚硫酰(sulphoxy)、磺酰基、磺酰氨基、烷氧基、硫烷氧基、三卤甲基等。在本发明的框架下，所述“取代”还包括相邻取代基进行环合的情形，尤其是涉及相邻的功能性取代基时，形成例如内酰胺、内酯、环状酸酐，而且还包括通过环合例如获得保护基形成缩醛、硫代缩醛、缩醛胺的情形。
“药学上可接受的阳离子盐或复合物(complex)”指这样的盐类，如碱金属盐(例如钠和钾)、碱土金属盐(例如钙或镁)、铝盐、铵盐以及和以下有机胺形成的盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、吗啉、N-Me-D-葡萄糖胺、N，N’-双(苯甲基)-1，2-乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基吗啉、哌啶、苄星青霉素(N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、普鲁卡因以及式-NR，R’，R”所示胺，其中R、R’、R”独立地是氢、烷基或苄基。特别优选的盐是钠盐和钾盐。
“药学上可接受的盐或复合物”指如下定义的式(I)化合物的盐或复合物，它们保留了所需的生物学活性。这些盐的例子包括但不限于与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；与有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-萘酸)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成盐。所述的化合物也可以本领域人员已知的药学上可接受的季盐给药，特别包括式-NR，R’，R”+Z-所示季铵盐，其中R、R’、R”独立地是氢、烷基或苄基，Z是抗衡离子，包括氯、溴、碘、-O-烷基、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐、或羧酸盐(如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐和二苯基乙酸盐)。
“药学活性衍生物”指当给予接受者时能够直接或间接地提供本文揭示的活性的任何化合物。
本发明的式I化合物可用于选自以下的疾病的治疗和/或预防，所述疾病是过敏性疾病(例如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、全身性过敏反应或超敏反应)和炎症性皮肤病(例如特应性皮炎、湿疹、过敏性接触性皮炎、和荨麻疹)、肌炎、神经退行性疾病(例如神经性疼痛)和其它炎症性疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、骨关节炎和炎症性肠病(IBD))。
Figure S2006800218062D00101
一个具体实施方式中，式(I)化合物适合作为调节剂，尤其是CRTH2的拮抗剂。因此，本发明化合物也尤其可用于治疗和/或预防由CRTH2活性介导的疾病。所述治疗涉及CRTH2的调节，特别是哺乳动物尤其是人CRTH2的抑制或CRTH2的拮抗效应。CRTH2调节剂选自CRTH2的拮抗剂、反向激动剂、部分激动剂和激动剂。
另一个具体实施方式中，CRTH2调节剂是CRTH2的拮抗剂。
一个具体实施方式中，CRTH2调节剂是CRTH2的反向激动剂。
另一个具体实施方式中，CRTH2调节剂是CRTH2的部分激动剂。
另一个具体实施方式中，CRTH2调节剂是CRTH2的激动剂。
式(I)所示化合物适合用作药物。
式(I)化合物还包括其几何异构体、其光学活性形式如对映体、非对映体、其外消旋形式和互变异构体以及其药学上可接受的盐，以及用作药物的其异构体及其混合物，其中：
A可以是选自以下组的胺：
或者选自以下组的烷基、酰基、氨基羰基或者醚：
Figure S2006800218062D00112
其中每个n是整数，独立地选自0、1、2、3或4；
m是1或2；
其中，R7选自氢、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C8-环烷基、取代或未取代的C3-C8-杂环烷基、羧基、氰基、氨基和羟基；
R8选自氢、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
B选自取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的C3-C8-环烷基、取代或未取代的C3-C8-杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的单环杂芳基；
B的例子包括乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷基、1，2，5-噁二唑烷基、1，3，4-噁二唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、苯基、萘基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咔唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、四唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、氧杂环戊基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基；
根据一个具体实施方式，B选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的C3-C8-杂环烷基和取代或未取代的炔基；
根据一个具体实施方式，B是取代或未取代的芳基(例如苯基)。根据另一个具体实施方式，所述苯基在邻、间或对位被单取代；
另一个具体实施方式中，B是C3-C8-杂环烷基(例如哌嗪基、呋喃基或噻吩基)；
根据另一个具体实施方式，B是炔基(例如乙炔基或丙炔基)；
R1可以是氢或取代或未取代的C1-C6-烷基；一个优选的具体实施方式中，R1是氢；
R2选自取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C8-环烷基和取代或未取代的C3-C8-杂环烷基；
R2的例子包括甲基、乙基、丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷基、1，2，5-噁二唑烷基、1，3，4-噁二唑烷基、异噁唑烷基或吗啉基、苯基、萘基、吡咯基、嘧啶基、喹嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咔唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、四唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、氧杂环戊基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷基、1，2，5-噁二唑烷基、1，3，4-噁二唑烷基、异噁唑烷基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、呫吨基或苯并喹啉基；
根据一个具体实施方式，R2是取代或未取代的芳基(例如苯基)；
取代的R2中的取代基选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、硫烷氧基和硫烷基；
一个具体实施方式中，R2被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、硫烷氧基和硫烷基的取代基任选取代；
根据另一个具体实施方式，R2在邻、间或对位被取代；一个具体实施方式中，R2是氯苯基；
根据另一个具体实施方式，R2是取代或未取代的杂芳基(例如吡啶基或噻吩基)；
根据另一个具体实施方式，R2是取代或未取代的C1-C6-烷基(例如甲基)；
R3选自取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C8-环烷基和取代或未取代的C3-C8-杂环烷基；其中所述取代或未取代的芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或C3-C8-杂环烷基可以和一个或多个取代或未取代的芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或C3-C8-杂环烷基稠合，以及可以被一个或多个选自C1-C6-烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基羰基、硝基、硫氧基、磺酰基、磺酰氨基和三卤-C1-C6-烷基取代；
R3的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基、萘基、菲基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咔唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、苯并(2，1，3)噁二唑基、苯并(1，2，5)噁二唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、四唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、3，4-二氢1H-苯并[1，4]二氮杂卓-2，5-二酮、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、哒嗪基、嘧啶基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、呫吨基、苯并喹啉基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧杂环戊基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷基、1，2，5-噁二唑烷基、1，3，4-噁二唑烷基、异噁唑烷基或吗啉基；
根据一个具体实施方式，R3是取代或未取代的芳基(例如苯基或萘基)；取代的R3中的取代基选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、杂芳基、芳基、硫烷氧基和硫烷基；
一个具体实施方式中，R3被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、杂芳基、芳基、硫烷氧基和硫烷基的取代基任选取代；
取代的苯基的例子是4-三氟甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、2-苯甲酰胺或2-苯甲酸；
另一个具体实施方式中，R3是取代或未取代的杂芳基(例如吡啶基、喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、哒嗪基、吡嗪基或1，3，4-噻二唑基)；一个取代的苯并咪唑的例子是2-乙基-2H-苯并咪唑基；
另一个具体实施方式中，R3是稠合于C3-C8-杂环烷基的芳基(例如1，3-二氢苯并咪唑-2-酮、3，4-二氢1H-苯并[1，4]二氮杂卓-2，5-二酮)；
另一个具体实施方式中，R3是稠合于取代或未取代的芳基的取代或未取代的C3-C8-杂环烷基(例如1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢喹喔啉、2，3-脱氢苯并1，4-噁嗪、2，3-脱氢-吲哚或二氢苯并-吡咯并二氮杂)；
另一个具体实施方式中，R3是稠合于取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基的取代或未取代的C3-C8-杂环烷基(例如二氢苯并吡咯并二氮杂)；
另一个具体实施方式中，R3是取代或未取代的烷基(例如异丙基)；
根据另一个具体实施方式，R2或R3中的取代基选自C1-C6-烷基、烷氧基、氰基、氨基和卤素(例如甲基、乙基、丁基、叔-丁基、甲氧基、乙氧基、叔-丁氧基、苯氧基、氯、氟)；其中烷基、烷氧基或芳氧基被卤素任选取代(例如三氟甲基、三氟甲氧基)。
式(I)另一个具体的亚组是具有式(I’)的化合物，其中A、B、R2和R3的定义同上，并且每个R1可独立地是氢或取代或未取代的C1-C6-烷基。
一个优选的具体实施方式中，R1是氢。
Figure S2006800218062D00151
式(I)和(I’)一个具体的亚组是具有式(Ia-Id)的化合物，其中A、R2和R3的定义同上，并且Z是O或S。
Figure S2006800218062D00152
含有碱性残基(例如伯、仲或叔胺或吡啶基)的式I化合物及式(Ia)-(Id)亚组的化合物的药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
特别适合用作药物的本发明化合物包括：
实施例编号 命名
    1 N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺
2 2-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺
3 N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺
    4 2-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]苯磺酰胺
    5 2-氯-N-(3-{4-[(2-萘氧基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-苯磺酰胺
    6 2-氯-N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-+苯磺酰胺
7 2-氯-N-(3-{4-[(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)甲基]-苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺
8 2-氯-N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺
9 N-(3-{4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺
10 N-[3-(4-{[(3-甲氧基苄基)氧基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺
  实施例编号 命名
11 3-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺
    12 N-[3-(4-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-噻吩-2-磺酰胺
    13 4-苯氧基-N-{3-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}-苯磺酰胺
14 4-甲基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺
    15 4-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-苯磺酰胺
16 4-氰基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺
17 N-[3-(4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺
18 N-(3-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺
19 N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺
    20 N-{3-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
21 N-(3-{4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺
  实施例编号 命名
22 N-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
23 N-[3-(4-{[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺
24 N-{3-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
25 N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
26 N-{3-[4-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
27 N-[3-(4-苯氧基甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺
28 N-[3-(4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺
29 2-氯-N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺
30 N-[3-(4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺
    31 N-{3-[4-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
32 N-{3-[4-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
  实施例编号 命名
33 2-氯-N-{3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺
34 N-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
35 N-(3-{4-[(苄基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-氯-苯磺酰胺
36 N-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
37 N-[3-(4-{[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺
    38 N-{3-[4-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
39 2-氯-N-[3-(4-{[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺
40 N-{3-[4-(2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
    41 2-氯-N-{3-[4-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺
42 2-氯-N-[3-(4-{[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺
    43 2-氯-N-{3-[4-(2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺
  实施例编号 命名
44 N-(3-{4-[(苄基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺
45 2-氯-N-(3-{4-[(乙基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-苯磺酰胺
46 N-{3-[4-(5-氯-2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基}-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
第二方面，本发明提供含有根据式(I)所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺和药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
第三方面，本发明提供根据式(I)所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺在制备治疗和/或预防选自以下的疾病的药物中的应用，所述疾病是过敏性疾病(例如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、全身性过敏反应或超敏反应)和炎症性皮肤病(例如特应性皮炎、湿疹、过敏性接触性皮炎和荨麻疹)、肌炎和其它具有炎症成分的疾病(例如类风湿性关节炎、骨关节炎和炎症性肠病(IBD))以及其它与CTRH2活性有关的疾病。
第四方面，本发明提供通过给予患者根据式(I)所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺治疗和/或预防选自以下的疾病的方法，所述疾病是过敏性疾病(例如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、全身性过敏反应或超敏反应)和炎症性皮肤病(例如特应性皮炎、湿疹、过敏性接触性皮炎和荨麻疹)、肌炎、神经退行性疾病(例如神经性疼痛)和其它炎症性疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、骨关节炎和炎症性肠病(IBD))以及其它与CTRH2活性有关的疾病。
这里所用的术语“预防”应当理解为部分或完全预防、抑制、缓解或逆转过敏性疾病或炎症性皮炎的一种或多种症状或原因。
第五方面，本发明提供式(I)所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺在制备可用于多种疗法的药物组合物中的应用，所述疗法包括预防和/或治疗选自以下的疾病，所述疾病是过敏性疾病(例如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、全身性过敏反应或超敏反应)和炎症性皮肤病(例如特应性皮炎、湿疹、过敏性接触性皮炎和荨麻疹)、肌炎、神经退行性疾病(例如神经性疼痛)和其它炎症性疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、骨关节炎和炎症性肠病(IBD))以及其它与CTRH2活性有关的疾病。
本发明进一步提供式(I)所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺在预防和/或治疗选自以下的疾病中的应用，所述疾病是过敏性疾病(例如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、全身性过敏反应或超敏反应)和炎症性皮肤病(例如特应性皮炎、湿疹、过敏性接触性皮炎和荨麻疹)、肌炎、神经退行性疾病(例如神经性疼痛)和其它炎症性疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、骨关节炎和炎症性肠病(IBD))以及其它与CTRH2活性有关的疾病。
本发明化合物可与常规使用的助剂、载体、稀释剂或赋形剂一起放入药物组合物的剂型及其单位剂型中，其剂型可为口服的固体(如药片或充填的胶囊)或液体(如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、或充填了这些的胶囊)；或者是用于肠胃外给药(包括皮下给药)的灭菌可注射溶液。这样的药物组合物和单位剂型可以常规的比例包含各成分，含有或不含有其它活性化合物或活性成分，而且这样的单位剂型可含有与所要使用的日剂量范围相当的任何适当有效量的活性成分。
通常以药物组合物形式给予本发明的式(I)化合物。所述药物组合物可用制药行业熟知的方法制备，包含至少一种活性化合物。通常，本发明化合物以药学有效量给药。实际给予的化合物的量一般由医生根据相关的情况，包括要治疗的疾病、选择的给药途径、给予的实际化合物、每个病人的年龄、体重、反应、病人症状的严重程度等等决定。
本发明药物组合物可通过多种途径给予，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内。口服给药的组合物可采用大液体溶液或悬浮液的形式，或大粉剂的形式。但是更为通常地，组合物以单位剂型的形式呈现，以利于精确给药。术语“单位剂型”指物理上分离的单位，适合为人或其它哺乳动物作为单一剂量使用，每单位含有计算好的能产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预充填的、预计量的安瓿或注射剂，或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，根据本发明的取代的亚甲基酰胺(methylene amidederivative)衍生物通常是小量组分(约0.1-50％重量或优选约1-40％重量)，其余的是各种赋形剂或载体以及有助于形成所需剂型的加工助剂。
适合于口服的液体形式可包括含有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、色料、调味剂等合适的水性或非水性赋形剂。固体形式可包括例如任何以下的成分或类似性质的化合物：粘合剂(如微晶纤维素、黄芪胶或明胶)、赋形剂(如淀粉或乳糖)、崩解剂(如海藻酸、Primogel，或玉米淀粉)、润滑剂(如硬脂酸镁)、助滑剂(如胶体二氧化硅)、甜味剂(如蔗糖或糖精)、或调味剂(如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂)。
可注射组合物通常基于灭菌的可注射盐水或磷酸盐缓冲的盐水或本领域已知的其它可注射的载体。如上所述，式(I)所示取代的亚甲基酰胺衍生物在这样的组合物中通常是小量成分，常常是在0.05-10％重量的范围，其余的是可注射的载体等。
上述用于口服或可注射组合物的成分只是代表性的。进一步的材料和加工技术等可参见雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(第20版，2000，Marck出版公司，美国宾夕法尼亚州Easton)的第五部分，结合在此引为参考。
本发明化合物也可以持续释放的形式给药或从持续释放药物输送系统给药。代表性的持续释放材料的叙述也可见上述Remington′s PharmaceuticalSciences。
第六方面，本发明提供新型的式(Ia)-(Id)所示的2，3-取代的吡嗪磺酰胺，其中A、R2和R3的定义同上。新型的式(Ia)-(Id)化合物特别是以下这些：
N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(2-萘氧基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-+苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)甲基]-苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(3-甲氧基苄基)氧基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
3-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-噻吩-2-磺酰胺，
4-苯氧基-N-{3-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
4-甲基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
4-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
4-氰基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-苯氧基甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(苄基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-氯-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(苄基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(乙基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，和
N-{3-[4-(5-氯-2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺。
第七方面，本发明提供根据式(Ia)-(Id)化合物的合成方法。
本发明中示例的2，3-取代的磺酰胺可以采用一般的方法和步骤从容易获得的起始原料制备。应该认识到，虽然其中给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，但其它的实验条件也是可以使用的，除非另有说明。最佳反应条件因所用具体试剂或溶剂而异，但这样的条件可被本领域技术人员用常规的优化程序确定。
WO 04/058265(PCT/GB03/005668)给出了制备式(I)化合物方法的一般描述。
流程1描绘了获得式(Ia)-(Id)化合物的一般合成方法。其中，通式I所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物可以从市售2，3-二氯吡嗪开始，经4-5步化学反应制得。流程1-10概括了合成方案。
流程1
Figure S2006800218062D00261
一个更具体的方法中，磺酰胺衍生物XXI(其中R2的定义同上)和2，3-二氯吡嗪II反应获得相应的3-氯吡嗪磺酰胺化合物III。该第一步反应可采用多种反应条件，例如在碱(例如碳酸铯、碳酸钾等)存在下使用磺酰胺衍生物XXI。根据化合物XXI和II的内在反应性，该反应可通过传统的加热或微波方法，采用本领域技术人员熟知的标准条件或者如下面流程2所示在各种温度下于溶剂(例如NMP、DMF或DMA)中进行。
流程2
Figure S2006800218062D00271
磺酰胺衍生物XXI从商业渠道获得，或者可通过采用本领域技术人员熟知的标准条件，用2M的氨EtOH或二噁烷溶液于室温下处理相应的磺酰氯XX1小时进行制备；或者根据化合物XXI的内在反应性，通过传统的加热或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件或者如下面流程3所示在各种温度下进行制备。
流程3
根据起始原料和构件的易得性，通式Ia所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物可通过下面的3步反应获得。流程4展示了一条合成路线。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和硼酸XXII缩合后可分离到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物IVa。该反应可在合适的钯催化剂(例如二乙酸钯)存在下于溶剂(例如二噁烷、甲醇或包含各种比例两种溶剂的溶液)中进行。根据化合物III的内在反应性，该反应可通过传统的加热或使用微波方法，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
下一步，中间体化合物IVa在亚硫酰氯存在下氯化后分离到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Va(其中取代基的R2定义同上)。采用本领域技术人员熟知的标准条件，该反应通常在室温下于溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或DMF)中进行。
然后，如流程4所示，可用各种亲核试剂，例如胺XXIV或醇XXV(其中R4、R5、R6独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基)或提及的稠环系统处理2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Va，获得预期的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ia。胺XXIV或醇XXV对苄位氯原子的亲核置换，可在无水条件下用合适的碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)于溶剂(例如DMF、THF或类似溶剂)中，在催化剂(碘化钠或四丁基碘化铵)存在或不存在的条件下完成。根据化合物Va、XXIV和XXV的内在反应性，该反应可通过传统的加热方法或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
流程4
Figure S2006800218062D00281
r.t.室温
根据起始原料和构件的易得性，通式Ia所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物也可通过下面的3步反应获得。流程5展示了另一条合成路线。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和硼酸XXIII缩合后可分离到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物IVb。该反应可在合适的钯催化剂(例如二乙酸钯)存在下于溶剂(例如二噁烷、甲醇或包含各种比例两种溶剂的溶液)中进行。根据化合物III的内在反应性，该反应可通过传统的加热方法或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
下一步，中间体化合物IVb在草酰氯存在下氯化后，或者化合物IVb在碱(例如DIPEA或三乙胺)存在下用合适的偶联试剂(例如DCC、HATU或Mukayama试剂)处理后，分离到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Vb(其中取代基的R2定义同上)。采用本领域技术人员熟知的标准条件，这些反应通常在室温下于溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或DMF)中进行。
最后，如流程5所示，可用各种亲核试剂(例如胺XXIV)处理2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Vb，获得预期的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ia。通过在溶剂(例如DMF、THF或类似溶剂)中用合适的碱(例如DIPEA或三乙胺)处理，可完成酰胺键的生成。根据化合物Vb和XXIV的内在反应性，该反应可通过传统的加热方法或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
流程5
Figure S2006800218062D00291
根据起始原料和构件的易得性，通式Ib的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物可通过下面的3步反应获得。流程6展示了一条合成路线。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和硼酸XXVI缩合后分离到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIa。该反应可在合适的钯催化剂(例如二乙酸钯)存在下于溶剂(例如二噁烷、甲醇或包含各种比例两种溶剂的溶液)中进行。根据化合物III的内在反应性，该反应可通过传统的加热方法或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
下一步，中间体化合物VIa在亚硫酰氯存在下氯化后分离到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIIa(其中取代基的R2定义同上)。采用本领域技术人员熟知的标准条件，该反应通常在室温下于溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或DMF)中进行。
然后，如流程6所示，可用各种亲核试剂(例如胺XXIV或醇XXV)处理2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIIa获得预期的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ib。胺XXIV或醇XXV对苄位氯原子的亲核置换，可在无水条件下用合适的碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)于溶剂(例如DMF、THF或类似溶剂)中，在催化剂(碘化钠或四丁基碘化铵)存在或不存在的条件下完成。根据化合物VIIa、XXIV和XXV的内在反应性，该反应可通过传统的加热方法或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
流程6
Figure S2006800218062D00301
根据起始原料和构件(building blocks)的易得性，通式Ib的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物也可通过下面的3步反应获得。流程7展示了另一条合成路线。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和硼酸XXVII缩合后可分离到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIb。该反应可在合适的钯催化剂(例如二乙酸钯)存在下于溶剂(例如二噁烷、甲醇或包含各种比例两种溶剂的溶液)中进行。根据化合物III的内在反应性，该反应可通过传统的加热方法或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
下一步，中间体化合物VIb在草酰氯存在下氯化后，或者化合物VIb在碱(例如DIPEA或三乙胺)存在下用合适的偶联试剂(例如DCC、HATU或Mukayama试剂)处理后，分离到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIIb(其中取代基的R2定义同上)。采用本领域技术人员熟知的标准条件，该反应通常在室温下于溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或DMF)中进行。
最后，如流程7所示，可用各种亲核试剂(例如胺XXIV)处理2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIIb，获得预期的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ib。通过用合适的碱(例如DIPEA或三乙胺)于溶剂(例如DMF、THF或类似溶剂)中可完成酰胺键的生成。根据化合物VIIb和XXIV的内在反应性，该反应可通过传统的加热方法或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
流程7
根据起始原料和构件的易得性，通式Ic的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物可通过下面的3步反应获得。流程8展示了一条合成路线。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和乙炔XXVIII缩合后，分离到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIIIa。该反应可在合适的钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯或Pd(Ph3)2Cl2)存在下，在碘化亚铜和乙酸钾存在下，于溶剂(例如二噁烷、DMF或包含各种比例两种溶剂的溶液)中进行。根据化合物III的内在反应性，该反应可通过传统的加热方法或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
下一步，中间体化合物VIIIa在亚硫酰氯存在下氯化后分离到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物IXa(其中取代基的R2定义同上)。采用本领域技术人员熟知的标准条件，该反应通常在室温下于溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或DMF)中进行。
然后，如流程8所示，可用各种亲核试剂(例如胺XXIV或醇XXV)处理2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ixa，获得预期的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ic。胺XXIV或醇XXV对苄位氯原子的亲核置换，可在无水条件下用合适的碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)于溶剂(例如DMF、THF或类似溶剂)中，在催化剂(碘化钠或四丁基碘化铵)存在或不存在的条件下完成。根据化合物IXa、XXIV和XXV的内在反应性，该反应可通过传统的加热方法或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
流程8
Figure S2006800218062D00331
根据起始原料和构件的易得性，通式Ic的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物也可通过下面的3步反应获得。流程9展示了另一条合成路线。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和乙炔XXIX缩合后，分离到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIIIb。该反应可在合适的钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯或Pd(Ph3)2Cl2)存在下，在碘化亚铜和乙酸钾存在下，在溶剂(例如二噁烷、DMF或包含各种比例两种溶剂的溶液)中进行。根据化合物III的内在反应性，该反应可通过传统的加热方法或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
下一步，中间体化合物VIIIb在草酰氯存在下氯化后，或者化合物VIIIb在碱(例如DIPEA或三乙胺)存在下用合适的偶联试剂(例如DCC、HATU或Mukayama试剂)处理后，分离到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物IXb(其中取代基的R2定义同上)。采用本领域技术人员熟知的标准条件，该反应通常在室温下于溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或DMF)中进行。
最后，如流程9所示，可用各种亲核试剂(例如胺XXIV)处理2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ixb，获得预期的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ic。可通过用合适的碱(例如DIPEA或三乙胺)于溶剂(例如DMF、THF或类似溶剂)中完成酰胺键的生成。根据化合物IXb和XXIV的内在反应性，该反应可通过传统的加热方法或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
流程9
Figure S2006800218062D00341
根据起始原料和构件的易得性，通式Id的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物可通过下面的3步反应获得。流程10展示了一条合成路线。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和哌嗪-1-羧酸叔丁酯XXX缩合后，分离得到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物X。该反应可在合适的碱(例如DIPEA或三乙胺)存在下、在溶剂(例如NMP、DMF或包含各种比例两种溶剂的溶液)中进行。根据化合物III的内在反应性，该反应可通过传统的加热方法或微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
下一步，这样得到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物XI：采用不同浓度的TFA或HCl溶液，从而使基团R2在酸性条件下去保护。采用本领域技术人员熟知的标准条件，该反应通常在室温下于溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或DMF)中进行。
然后，如流程10所示，可用各种亲电试剂(例如烷基卤化物XXXIa)于合适的碱(例如Cs2CO3、DIPEA或三乙胺)存在下或者用合适的偶联试剂(例如DCC、Mukayama试剂、PyBrop)预先活化的酰氯或羧酸XXXIb处理2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物X，获得预期的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Id。根据化合物XI、XXXIa或XXXIb的内在反应性，卤原子的亲核置换或与烷基卤化物XXXIa或酰氯或羧酸XXXIb生成酰胺键，可通过传统的加热方法或使用微波技术，采用本领域技术人员熟知的标准条件在各种温度下进行。
流程10
Figure S2006800218062D00351
下列缩写分别表示如下定义：
min(分钟)、hr(小时)、g(克)、MHz(兆赫兹)、ml(毫升)、mmol(毫摩尔)、mM(毫摩尔浓度)、RT(室温)、ATP(三磷酸腺苷)、BSA(牛血清蛋白)、DCM(二氯甲烷)、DCC(二环己基碳二亚胺)、DIPEA(二异丙基乙胺)、DMSO(二甲基亚砜)、Mukayama试剂(碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓)、DMF(二甲基甲酰胺)、CsCO3(碳酸铯)、cHex(环己烷类)、Et3N(三乙胺)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、K2CO3(碳酸钾)、NaI(碘化钠)、NaH(氢化钠)、NaHCO3(碳酸氢钠)、NH4Cl(氯化铵)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)、CuI(碘化亚铜)、Pd(OAc)2(乙酸钯II)、Pd(PPh3)2Cl2(氯化双(三苯基膦)钯II)、CH3COOK(乙酸钾)、PPh3(三苯基膦)、HATU(六氟磷酸N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲(uranium))、(CO)2Cl2(草酰氯)、SOCl2(亚硫酰氯)、tBuOK(叔丁醇钾)、MeOH(甲醇)、MgSO4(硫酸镁)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、PetEther(石油醚)、rt(室温)、HPLC(高效液相)、FC(硅胶快速层析)、MS(质谱)、NMR(核磁共振)、PBS(磷酸盐缓冲液)、SPA(Schintillation Proximity Assay，邻近闪烁分析)、TLC(薄层色谱)、UV(紫外)。
如果上述的一般合成方法还不能用来得到式(I)化合物和/或合成式(I)化合物所需要的中间体，应使用本领域技术人员已知的合适的制备方法。一般，各个具体的式(I)化合物的合成路线取决于每个分子的具体取代基并取决于所需的中间体是否容易得到；这些因素是本领域技术人员所熟知的。所有保护和脱保护的方法，参见J.Kocienski的“保护基团(Protecting Groups)”(Georg Thieme Verlag Stuttgart，纽约，1994)和Greene和Peter G.M.Wuts的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”(WileyInterscience，第3版，1999)。
通过从合适溶剂的蒸发结晶可分离得到与溶剂分子缔合的本发明化合物。含有碱中心的式(I)的药学上可接受的酸加成盐可用常规的方法加以制备。例如，可用合适的酸(纯净的酸或溶解在合适溶剂中的酸)处理游离碱的溶液，通过过滤或真空蒸发反应溶剂来分离生成的盐。同样地可通过用合适的碱处理式(I)化合物的溶液而得到药学上可接受的碱加成盐。两种类型的盐可用离子交换树脂形成或互相转化。
以下本发明将要通过一些实施例加以说明，但这些实施例不应该被看成是对本发明范围的限制。
实验部分
下述实施例中的HPLC、NMR和MS数据是这样得到：HPLC：柱WatersSymmetry C8 50×4.6mm，条件：MeCN/H2O，5-100％(8min)，最大图标230400nm；质谱：PE-SCIEX API 150 EX(APCI和ESI)，LC/MS谱：WatersZMD(ES)；1H-NMR：Bruker DPX-300MHz。
制备性HPLC纯化在装备柱Prep Nova-PakHR C186μm 60、40×30mm(最高上柱量100mg)或XTerraPrep MS C8、10μm、50×300mm(最高上柱量1g)的制备性HPLC Waters Prep LC 4000系统上进行。所有纯化都用梯度MeCN/H2O 0.09％TFA完成。半制备反相HPLC在装备柱SupelcosilTMABZ+Plus(25cm×21.2mm，12μm)的Biotage Parallex Flex系统上进行；紫外检测波长254nm和220nm；流速20mL/min(最高上柱量50mg)。TLC分析在Merck预制60 F254板上进行。快速层析纯化在SiO2载体上进行，以环己烷/EtOAc或DCM/MeOH混合液作为洗脱剂。
中间体1：2-(三氟甲基)苯磺酰胺
(参见流程3，化合物XXI)
Figure S2006800218062D00371
室温及氮气氛围下，将71ml 2M氨于乙醇的溶液加入到2-(三氟甲基)苯磺酰氯(5g；20.44mmol；1.00eq.)于无水THF(5.00ml)的溶液中。室温下将反应混合物震摇20h。浓缩溶剂后残留物再溶解于EtOAc(150mL)中，然后用NH4Cl饱和水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩溶剂后获得纯的2-(三氟甲基)苯磺酰胺，呈微黄色固体(4.6g，89％收率，98.6％HPLC纯度)。该化合物就此用于下一步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；5.0(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.3(m，1H)MS(ESI-)：224.1.
中间体2：2-氯-N-(3-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺
(参见流程2，化合物III)
Figure S2006800218062D00381
将2，3-二氯吡嗪(1g；6.71mmol；1.00eq.)和2-二氯苯磺酰胺(1.29g；6.71mmol；1.00eq.)于NMP(9ml)中搅拌。加碳酸铯(2g；6mmol；0.90eq.)到反应混合物中，搅拌并加热到130℃维持20h。然后冷却至室温，加入水98ml并用AcOEt(2×30ml)洗涤。水相用枸橼酸酸化并用AcOEt(3×60ml)提取。合并有机提取液，盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥后浓缩。残留物经Flashmaster纯化，采用AcOEt/cHex 2∶8-AcOEt 100％于45min内梯度洗脱，过滤及浓缩后分离到标题化合物。该固体经EtOAc∶Chex(30∶70)混合液重结晶后获得纯的2-氯-N-(3-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺，呈微黄色固体2-氯-N-(3-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺(1g，49％收率，100％HPLC纯度)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；7.3-7.5(m，3H)，7.8-8.0(m，3H)，8.3(m，1H)。MS(ESI+)：304.1；MS(ESI-)：302.0。
中间体3：N-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺
(参见流程2，化合物III)
Figure S2006800218062D00382
按照制备中间体2概述的一般方法，从2，3-二氯吡嗪和2-(三氟甲基)苯磺酰胺开始，浓缩及重结晶后分离到标题化合物，呈微黄色固体，63％收率(97％HPLC纯度)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；7.6-7.8(m，4H)，7.9-8.1(m，2H)，8.5(m，1H)。MS(ESI+)：338.0；MS(ESI-)：336.0。
中间体4：2-氯-N-{3-[4-(羟甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺
(参见流程4，化合物IVa)
将2-氯-N-(3-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺(2.2g；7.23mmol；1.00eq.)和4-羟甲基苯硼酸(1.21g；7.96mmol；1.10eq.)溶解于48mL预先脱气的二噁烷∶MeOH 1∶1的混合液中。氮气氛围下加入碳酸钾(2.75g；19.89mmol；2.75eq.)和三苯膦(284.58mg；1.08mmol；0.15eq.)，然后再加入钯II(81.19mg；0.36mmol；0.05eq.)。反应混合物于N2下110℃加热30分钟。然后冷却至室温，用乙醚(50mL)和水(25mL)稀释，硅藻土层过滤。分出水层，有机层用水(50mL)洗涤，水层合并后用乙醚(50mL)洗涤，然后用5N HCl酸化后再用AcOEt提取。合并有机提取液后用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥及浓缩后获得纯的2-氯-N-{3-[4-(羟甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，呈微黄色固体(2.5g，91％收率，98％HPLC纯度)。该化合物就此用于下一步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；4.68(m，2H)，7.5-7.7(m，7H)，8.1-8.2(m，3H)，8.3(m，1H)。MS(ESI+)：376.1；MS(ESI-)：374.1。
中间体5：2-三氟甲基-N-{3-[4-(羟甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺
(参见流程4，化合物IVa)
Figure S2006800218062D00392
按照制备中间体4概述的一般方法，从N-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺和4-羟甲基苯硼酸开始，浓缩及重结晶后分离到标题化合物，呈微黄色固体，85％收率(97％HPLC纯度)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；4.83(m，2H)，7.5-7.9(m，8H)，8.1(m，1H)，8.3(m，1H)，8.64(m，1H)。MS(ESI+)：410.3；MS(ESI-)：408.5。
中间体6：4-(3-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}吡嗪-2-基)苯甲酸
(参见流程5，化合物IVb)
Figure S2006800218062D00401
按照制备中间体4概述的一般方法，从2-氯-N-(3-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺和4-羧基苯硼酸开始，浓缩及重结晶后分离到标题化合物，呈微黄色固体，83％收率(96％HPLC纯度)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；7.5-7.7(m，4H)，7.9-8.0(m，2H)，8.1-8.4(m，5H)。MS(ESI+)：390.8；MS(ESI-)：388.9。
中间体7：4-(3-{[2-三氟甲基苯基)磺酰基]氨基}吡嗪-2-基)苯甲酸
(参见流程5，化合物IVb)
Figure S2006800218062D00402
按照制备中间体4概述的一般方法，从N-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺和4-羧基苯硼酸开始，浓缩及重结晶后分离到标题化合物，呈微黄色固体，80％收率(98％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：424.4；MS(ESI-)：422.2。
中间体8：2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯-磺酰胺
(参见流程4，化合物Vb)
Figure S2006800218062D00411
将2-氯-N-{3-[4-(羟甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(3.15g；8.4mmol；1.00eq.)溶解于二氯甲烷(80mL)中，滴加亚硫酰氯(8.5mL，117mmol，14eq.)。反应混合物搅拌过夜，然后小心倒入冰/水(200mL)中，搅拌至分层。分离混合液，有机层经MgSO4干燥及浓缩后获得固体粗品，在AcOEt/环己烷中重结晶后获得纯的2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，呈白色固体(3.02g，95％收率，99％HPLC纯度)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；4.69(m，2H)，7.45-7.6(m，3H)，7.65-7.7(m，5H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)，8.38(m，1H)。MS(ESI+)：396.1；MS(ESI-)：393.1。
中间体9：N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺
(参见流程4，化合物Vb)
Figure S2006800218062D00412
按照制备中间体8概述的一般方法，从2-三氟甲基-N-{3-[4-(羟甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺和亚硫酰氯开始，浓缩及重结晶后分离到标题化合物，呈白色固体，96％收率(97％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：428.9；MS(ESI-)：426.7。
中间体10：N-[3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺
(参见流程8，化合物VIIIa)
Figure S2006800218062D00421
方法A：
氮气氛围下，将N-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.35g；4.0mmol；1.00eq.)和2-丙炔-1-醇(336mg；6.0mmol；1.5eq.)溶解于10mL DMF中。氮气氛围下，加入CH3COOK(588mg；6.0mmol；1.5eq.)和Pd(PPh3)4(232mg；0.2mmol)。然后于氮气氛围下，反应混合物100℃加热2小时。真空蒸馏除去溶剂后，残留物用水(40mL)研磨并用乙醚(3×30mL)提取。有机层经MgSO4干燥并浓缩。粗产品以己烷和AcOEt混合液为洗脱剂经硅胶柱层析纯化后获得纯的N-[3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，呈微黄色固体(686mg，48％收率，98％HPLC纯度)。
方法B：
在氮气氛围下，将N-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.35g；4.0mmol；1.00eq.)和2-丙炔-1-醇(336mg；6.0mmol；1.5eq.)溶解于10mL DMF中。氮气氛围下，加入CH3COOK(588mg；6.0mmol；1.5eq.)、CuI(40mg；0.2mmol；0.05eq.)和Pd(PPh3)2Cl2(28mg；0.04mmol)。然后于氮气氛围下，反应混合物100℃加热2小时。真空蒸馏除去溶剂后，残留物用水(40mL)研磨并用乙醚(3×30mL)提取。有机层经MgSO4干燥并浓缩。粗产品以己烷和AcOEt混合液为洗脱剂经硅胶柱层析纯化后获得纯的N-[3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，呈微黄色固体(702mg，50％收率，98％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：358.6；MS(ESI-)：356.5。
中间体11：N-(3-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺
(参见流程10，化合物XI)
Figure S2006800218062D00431
将叔丁基4-[3-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸酯(1.46g，3mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入三氟乙酸(4.5g，40mmol)。反应混合物搅拌2h。浓缩溶剂，残留物再溶解于二氯甲烷(50ml)，蒸干后获得预期产物N-(3-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，呈黄色固体(1.1g，95％收率，95％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：388.4；MS(ESI-)：386.3。
实施例1：合成通式I所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物的一般方法(A和 Z定义如前(流程1、4、5、6、7、8、9和10))：N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲 基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯-磺酰胺
方法A：
将氢化钠(80mg，2mmol，1eq)加入到1H-吲哚(234mg，2.0mmol，1eq)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。氢气生成结束后，加入N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体26)(854mg，2mmol，1eq)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液，反应混合物80℃加热3小时。冷却，用30mL水稀释并用乙醚提取。有机层经MgSO4干燥、浓缩以及硅胶快速层析(以AcOEt和环己烷为洗脱剂)纯化后获得纯的N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，呈黄色固体(630mg，1.24mmol，收率：62％，97％HPLC纯度)。
方法B：
将N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体26)(854mg，2mmol，1eq)和1H-吲哚(234mg，2.0mmol，1eq)于四氢呋喃(20mL)中震摇，50℃加热10分钟。加入叔丁醇钾(4.5mL 1M于THF中的溶液)。反应混合物维持50℃5h，然后冷却至室温。反应混合物用10ml枸橼酸水溶液(20g于100mL水中)处理并用AcOEt提取。有机层经MgSO4干燥并浓缩。粗品按照方法A类似的方法纯化后获得纯的N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，呈黄色固体(691mg，1.36mmol，收率：68％，98％HPLC纯度)。
N{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺：
黄色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)；5.50(m，2H)，6.5(m，1H)，7.0-7.2(m，2H)，7.4-7.65(m，8H)，7.65-7.7(m，2H)，8.0(m，2H)，8.3(m，1H)，8.38(m，1H).MS(ESI+)509.5，(ESI-)507.6。
实施例2：2-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)-苯基]吡 嗪-2-基}苯磺酰胺
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中间体8)和N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，72％收率(99％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：550.1；MS(ESI-)：547.8。
实施例3：N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三 氟甲基)苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00452
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和2-乙基苯并咪唑开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，63％收率(96％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：538.6；MS(ESI-)：536.5。
实施例4：2-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00461
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中间体8)和N-甲基-苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，83％收率(99％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：465.6；MS(ESI-)：463.8。
实施例5：2-氯-N-(3-{4-[(2-萘氧基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)苯-磺酰胺
Figure S2006800218062D00462
按照实施例1(方法A)概括的一般方法，从2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中间体8)和2-羟基萘开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，72％收率(99％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：503.4；MS(ESI-)：501.2。
实施例6：2-氯-N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯-磺酰胺
Figure S2006800218062D00463
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中间体8)和1-H-吲哚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，71％收率(98％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：475.9；MS(ESI-)：473.5。
实施例7：2-氯-N-(3-{4-[(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)甲基]-苯基}-吡嗪-2-基) 苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00471
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中间体8)和6-羟基-1，2，3，4-四氢萘开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，69％收率(99％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：507.6；MS(ESI-)：505.2。
实施例8：2-氯-N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-基) 苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00472
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中间体8)和2-乙基苯并咪唑开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，65％收率(96％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：505.4；MS(ESI-)：503.2。
实施例9：N-(3-{4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基]苯基}吡嗪-2- 基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00481
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和3，4-(亚甲二氧基)苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，69％收率(96％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：529.7；MS(ESI-)：527.5。
实施例10：N-[3-(4-{[(3-甲氧基苄基)氧基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲 基)苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00482
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和3-茴香醇开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，64％收率(92％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：530.4；MS(ESI-)：528.8。
实施例11：3-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)苯基]吡 嗪-2-基}苯磺酰胺
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从3-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺和N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，69％收率(94％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：550.2；MS(ESI-)：547.6。
实施例12：N-[3-(4-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-噻吩-2- 磺酰胺
Figure S2006800218062D00491
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}噻吩-2-磺酰胺和N-甲基-4-氯苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，69％收率(94％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：472.8；MS(ESI-)：470.7。
实施例13：4-苯氧基-N-{3-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}-苯磺酰 胺
Figure S2006800218062D00492
将2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(214mg，1mmol，1eq)和DIPEA(322mg，2.5mmol，2.5eq)加入到4-苯氧基-N-(3-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)苯磺酰胺(411mg，1.0mmol，1eq)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。反应混合物50℃加热1小时。冷却，用30mL水稀释并用乙醚提取。有机层经MgSO4干燥、浓缩以及硅胶快速层析(以AcOEt和环己烷为洗脱剂)纯化后获得纯的4-苯氧基-N-{3-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，呈黄色固体(419mg，0.76mmol，收率：76％，97％HPLC纯度)。
MS(ESI+)553.6，(ESI-)551.2。
实施例14：4-甲基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡 嗪-2-基}苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00501
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-4-甲基苯磺酰胺和N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，69％收率(94％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：529.5；MS(ESI-)：526.6。
实施例15：4-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-苯磺酰胺
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从4-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺和N-甲基-苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，76％收率(96％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：465.6；MS(ESI-)：463.7。
实施例16：4-氰基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡 嗪-2-基}苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00511
按照实施例1(方法D)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-4-氰基苯磺酰胺和N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，70％收率(92％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：540.6；MS(ESI-)：538.5。
实施例17：N-[3-(4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三 氟甲基-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00512
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和4-氟-N-甲基苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，78％收率(98％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：517.9；MS(ESI-)：515.8。
实施例18：N-(3-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基- 苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00513
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和N-甲基苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，75％收率(99％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：499.9；MS(ESI-)：497.8。
实施例19：N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2- 三氟甲基-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00521
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和4-(N-甲基氨基)苯甲腈开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，71％收率(94％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：524.6；MS(ESI-)：522.4。
实施例20：N-{3-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺 酰胺
Figure S2006800218062D00522
按照实施例1(方法A)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和4-氟苯酚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，67％收率(95％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：504.6；MS(ESI-)：502.6。
实施例21：N-(3-{4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基- 苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00531
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和N-乙基苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，70％收率(96％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：513.6；MS(ESI-)：511.7。
实施例22：N-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2- 三氟甲基-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00532
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，65％收率(97％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：527.7；MS(ESI-)：525.5。
实施例23：N-[3-(4-{[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三 氟甲基-苯磺酰胺
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和3-氟-N-甲基苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，69％收率(92％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：517.7；MS(ESI-)：515.6。
实施例24：N-{3-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲 基-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00542
按照实施例1(方法A)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和2-氯-5-羟基-吡啶开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，73％收率(98％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：522.1；MS(ESI-)：520.1。
实施例25：N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟 甲基-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00543
按照实施例1(方法A)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和2-吡啶-2-基-1H-吲哚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，56％收率(92％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：586.8；MS(ESI-)：584.6。
实施例26：N-{3-[4-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯 磺酰胺
Figure S2006800218062D00551
按照实施例1(方法A)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和5-氟-吲哚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，69％收率(99％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：527.6；MS(ESI-)：525.7。
实施例27：N-[3-(4-苯氧基甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00552
按照实施例1(方法A)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和苯酚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，75％收率(98％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：486.8；MS(ESI-)：484.7。
实施例28：N-[3-(4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三 氟甲基-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00561
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和4-氯-N-甲基苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，72％收率(94％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：534.1；MS(ESI-)：532.1。
实施例29：2-氯-N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2- 基]-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00562
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(氯)苯磺酰胺(中间体8)和4-(N-甲基氨基)-苯甲腈开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，52％收率(99％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：491.0；MS(ESI-)：489.0。
实施例30：N-[3-(4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00571
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和3，4-二氯-N-甲基苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，63％收率(91％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：569.6；MS(ESI-)：565.1。
实施例31：N-{3-[4-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯 磺酰胺
Figure S2006800218062D00572
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和4-氰基苯酚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，73％收率(93％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：511.6；MS(ESI-)：509.6。
实施例32：N-{3-[4-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯 磺酰胺
Figure S2006800218062D00573
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和6-氟-1H-吲哚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，77％收率(97％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：527.8；MS(ESI-)：525.6。
实施例33：2-氯-N-{3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2- 基}-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00581
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(氯)苯磺酰胺(中间体8)和2-甲基-5-甲氧基吲哚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，72％收率(98％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：520.2；MS(ESI-)：518.3。
实施例34：N-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基- 苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00582
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和4-羟基苯甲醚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，48％收率(91％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：516.6；MS(ESI-)：514.5。
实施例35：N-(3-{4-[(苄基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-氯-苯 磺酰胺
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(氯)苯磺酰胺(中间体8)和2-苄基氨基吡啶开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，35％收率(94％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：543.3；MS(ESI-)：541.3。
实施例36：N-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲 基-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00592
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和2，3-二氢-1H-吲哚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，66％收率(94％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：511.6；MS(ESI-)：509.4。
实施例37：N-[3-(4-{[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]- 2-三氟甲基-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00601
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和2，4-二氯-N-甲基苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，69％收率(96％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：569.6；MS(ESI-)：566.8。
实施例38：N-{3-[4-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺 酰胺
Figure S2006800218062D00602
按照实施例1(方法A)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和3-氯苯酚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，70％收率(98％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：521.0；MS(ESI-)：519.0。
实施例39：2-氯-N-[3-(4-{[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2- 基]-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00603
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(氯)苯磺酰胺(中间体8)和2，4-二氟-N-甲基苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，77％收率(92％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：502.0；MS(ESI-)：500.0。
实施例40：N-{3-[4-(2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基- 苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00611
按照实施例1(方法A)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和2-甲基-1-H-吲哚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，70％收率(98％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：523.5；MS(ESI-)：521.5。
实施例41：2-氯-N-{3-[4-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00612
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中间体8)和5-氟吲哚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，72％收率(96％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：493.9；MS(ESI-)：491.9。
实施例42：2-氯-N-[3-(4-{[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]- 苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00621
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中间体8)和2-氟-N-甲基-苯胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，79％收率(99％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：484.1；MS(ESI-)：482.1。
实施例43：2-氯-N-{3-[4-(2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰 胺
Figure S2006800218062D00622
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中间体8)和2-甲基-1-H-吲哚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，81％收率(96％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：490.0；MS(ESI-)：488.1。
实施例44：N-(3-{4-[(苄基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟 甲基-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00631
按照实施例1(方法A)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和N-(2-吡啶)-苄胺开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，79％收率(98％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：576.6；MS(ESI-)：574.6。
实施例45：2-氯-N-(3-{4-[(乙基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-苯 磺酰胺
Figure S2006800218062D00632
按照实施例1(方法B)概括的一般方法，从2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中间体8)和2-(乙基氨基)-吡啶开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，64％收率(96％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：481.0；MS(ESI-)：478.1。
实施例46：N-{3-[4-(5-氯-2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟 甲基-苯磺酰胺
Figure S2006800218062D00633
按照实施例1(方法A)概括的一般方法，从N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体9)和2-甲基-5-氯吲哚开始，分离到标题化合物，呈黄色固体，71％收率(95％HPLC纯度)。
MS(ESI+)：558.3；MS(ESI-)：556.4。
实施例47：药物制剂的制备
下面的制剂实施例阐述代表性的本发明药物组合物，本发明并不受其限制。
制剂1-片剂
将式I所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物干粉以约1∶2的重量比与干燥的明胶粘合剂混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物制成240-270mg片剂(每片含80-90mg活性2，3-取代的吡嗪磺酰胺化合物)。
制剂2-胶囊剂
将式I所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺干粉以约1∶1的重量比与淀粉稀释剂混合。将混合物填充到250mg胶囊中(每个胶囊包含125mg活性2，3-取代的吡嗪磺酰胺化合物)。
制剂3-液体
将式I所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，通过第10号筛孔的美国筛，然后与先前准备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、香料和色素用水稀释，搅拌下加入溶液中。然后加入足量水使总体积达到5ml。
制剂4-片剂
将式I所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物干粉以约1∶2的重量比与干燥的明胶粘合剂混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物制成450-900mg片剂(每片含150-300mg活性2，3-取代的吡嗪磺酰胺化合物)。
制剂5-注射剂
将式I所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物溶解于缓冲的灭菌盐水可注射介质中，浓度为约5mg/ml。
生物鉴定
实施例48：pCEP4-hCRTH2哺乳动物表达载体的构建
以人膀胱cDNA文库为模板用PCR扩增CRTH2 cDNA，用含HindIII和BamHI限制性酶切位点的特定引物克隆到pCEP4载体(Invitrogen)中。该载体的构建在Sawyer等，英国药学杂志(Br.J.Pharmocol)2002，137，1163-72中有详细描述。所克隆的cDNA的核苷酸序列与先前报告的hCRTH2序列相同(Nagata等，1999，免疫学杂志(J.Immunol.)162，1278-1286)。
实施例49：pCEP4-hCRTH2-HEK293(EBNA)细胞系的建立
采用磷酸钙技术，用pCEP4-hCRTH2构建物转染HEK293(EBNA)细胞。细胞于37℃、5％CO2氛围下培养于Dulbecco’s改良Eagle’s F12培养基(Invitrogen)中，该培养基含热灭活胎牛血清(TerraCell International，Canada)、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Invitrogen)。转染48小时后，细胞在300μg/ml潮霉素B(Invitrogen)存在下生长4小时，抗生素抗性细胞增长用以细胞膜制备。
实施例50：hCRTH2表达膜的制备
在225cm2细胞培养瓶(Corning，美国)的30ml培养基中培养表达hCRTH2的贴壁HEK293(EBNA)细胞。用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)淋洗两次后，用含1mM EDTA的10ml PBS收集细胞，4℃、500xg离心5min，于-80℃冷冻。将沉淀物再悬浮于50mM三氨基甲烷盐酸缓冲液(Tris)-HCl(pH7.4)、2mM EDTA、250mM蔗糖，含蛋白酶抑制剂混合物的片剂(完全无EDTA，罗氏(Roche)，德国)，4℃培养30min。通过4℃氮空腔化(巴氏仪器(Parr Instruments)，美国)(800磅/平方英寸(p.s.i.)，30min)破坏细胞，于4℃、500xg离心10min。弃去含细胞核和细胞碎片的沉淀，上清液于4℃、45000xg离心60min。用Dounce匀浆器将膜沉淀再悬浮于储备缓冲液(10mM HEPES/KOH(pH7.4)，1mM EDTA，250mM蔗糖，蛋白酶抑制剂混合物片)，用液氮冷冻，-80℃储存。
实施例51：放射配体结合试验
本发明的混合物抑制PGD2与其受体CRTH2结合。抑制活性可用放射配体结合试验(Sawyer等，英国药学杂志(Br.J.Pharmocol)2002，137，1163-72)进行研究。放射配体结合试验在96孔板(Corning，美国)上终体积100μl的含1.5nM[3H]PGD2(Amersham，156西埃/毫摩尔(Cie/mmol))和10μg hCRTH2HEK293(EBNA)细胞膜蛋白的结合缓冲液(10mM HEPES/KOH pH7.4，10mMMnCl2，蛋白酶抑制剂混合物片)中于室温下进行。竞争的吡嗪磺酰胺用二甲亚砜稀释，使二甲亚砜的总体积保持恒定于1％二甲亚砜(Me2SO)。加入10μl吡嗪磺酰胺。培养(室温60min)采用通过GF/C Unifilter板(Whatman，美国)快速过滤加以终止。滤器用250μl Tris-HCl(pH7.4)、10mM MnCl2洗涤两次，结合于滤器上的残余放射配体混合于100μl闪烁混合液，用1450微β闪烁计数器(Wallac，英国)计数残余放射配体来确定结合活性。结合试验的结果见表1。
表1
Figure S2006800218062D00671
Figure S2006800218062D00681
Figure S2006800218062D00691
实施例52：Ki的测定(放射配体结合试验)
用对t[3H]PGD2的平衡竞争结合试验测定Ki值。Ki值用下面的公式计数，代表至少三个独立的剂量反应试验的平均值。Ki值给出了抑制3[H]PGD2与CRTH2结合的50％所必需的配体的浓度。
Ki＝IC50/(1+[配体的浓度]/Kd)]
所有试验在96孔板上进行，按照以上所述的过滤试验，终体积为100μl。膜和3[H]PGD2的浓度、以及阳性和阴性对照均与上面描述的相同。
在一个实施方案中，本发明的吡嗪磺酰胺在浓度＜100μM时抑制CRTH2。在另一个实施方案中，本发明的吡嗪磺酰胺在浓度＜10μM时抑制CRTH2。在一个优选的实施方案中，本发明的吡嗪磺酰胺在浓度＜5μM时即抑制CRTH2。在一个更优选的实施方案中，本发明的吡嗪磺酰胺在浓度＜1μM时即抑制CRTH2。
Ki值见表2。从中可以得知，所述式I化合物对PGD2与CRTH2的结合显示显著的抑制作用。
表2
  化合物编号   Ki[μM]   化合物No.    Ki[μM]   化合物No.     Ki[μM]
    1     1.01     17     0.38     33     2.21
    2     1.26     18     0.40     34     2.60
    3     0.45     19     0.47     35     2.64
    4     1.57     20     0.48     36     2.69
    5     2.32     21     0.59     37     2.82
    6     2.12     22     0.62     38     2.90
    7     2.59     23     0.70     39     2.95
    8     1.42     24     0.72     40     3.06
    9     2.98     25     0.85     41     3.90
    10     1.40     26     0.95     42     3.90
    11     5.16     27     1.32     43     4.11
    12     8.43     28     1.47     44     4.44
    13     4.03     29     1.49     45     4.51
    14     5.85     30     1.58     46     4.65
    15     5.38     31     1.59
    16     5.71     32     1.93
实施例53：[35S]GTPγS结合试验
[35S]GTPγS试验测得由激动剂(PGD2)与CRTH2结合而产生的细胞膜G-蛋白上鸟苷酸交换的增加。此过程可通过含G-蛋白和CRTH2的细胞膜与GDP和[35S]GTPγS(放射标记的GTP耐水类似物)体外培养而加以监测(见Harrison et al.Life Sciences 74，489-508，2003)。添加吡嗪磺酰胺导致与CRTH2的结合，从而抑制激动剂的结合，作为刺激GTP/GDP交换的抑制可被监测出来。
试验条件与实施例21中描述的放射配体结合试验相同。[35S]GTPγS结合试验于30℃在96孔白色聚苯乙烯闪烁板(Perkin Elmer，美国)上进行，终体积200μl，含2％二甲亚砜(Me2SO)。2，3-取代的吡嗪磺酰胺在20mMHEPES/KOH(pH 7.4)，10mM MgCl2，10μg/ml Saponin，3μM GDP，150mMNaCl，含10μg表达hCRTH2受体的膜(Euroscreen，比利时)中培养10min。在10μM of GTPγS存在下测定非特异性结合。样品在PGD2浓度增加的情况下或在80nM PGD2的情况下培养30min，分别测定激动剂活性和拮抗剂活性。接着，在样品中加入0.15nM[35S]GTPγS，培养30min后，于1000xg、4℃离心10min以终止反应。取出上清液，用1450微-β(Micro-beta)闪烁计数器测定[35S]GTPγS结合，采用“Prism”(GraphPad Software，Inc.San Diego，USA)分析数据。在96孔板上进行IC50值(即结合达到50％抑制所需的量(μM))的测定，按照上面描述的过滤试验，终浓度为100μl。膜和放射配体的浓度、以及阳性和阴性对照均与上面实施例21和22中所用的和描述的条件相同。
实施例1的化合物IC50值为1.9μM，实施例2的化合物IC50值为4.6μM，实施例3的化合物IC50值为1.4μM。
实施例54：CHS模型
接触过敏反应模型可被用来评估2，3-取代的吡嗪磺酰胺对T细胞介导的皮肤炎症的治疗效应。本模型是为了鉴定用于皮肤病学适应症如牛皮癣和过敏性接触性皮炎而适宜地建立的(Xu et al.J Exp Med.183，1001-12，1996)。它涉及致敏状态和随后的抗原(DNFB，2，4-二硝基氟苯)攻击。这导致皮肤炎症，形成皮肤水肿和细胞浸润。可用测径器在攻击部位(小鼠耳朵)测量水肿程度。在用DNFB攻击前30分钟静脉给予本发明的化合物，与抗原攻击前仅用赋形剂处理的阳性对照组相比，导致肿胀的减少从而减轻了皮肤炎症。阴性对照组小鼠不致敏，但用DNFB攻击，因此不出现T相比依赖性炎症反应，也不形成水肿。Balb/c小鼠得自CharlesRiver(Calcco，Italy)。动物置于常规动物设备中。处理开始于平均周龄8-12周。
DNFB(2，4-二硝基氟苯)购自Sigma-Aldrich(美国密苏里州圣路易斯)。
致敏和用DNFB进行CHS攻击
对小鼠致敏和攻击，引起对DNFB的CHS。过敏相之后是攻击相。使用前用丙酮/橄榄油(4/1)稀释DNFB。小鼠背部剃毛，在皮肤上施用25μl0.5％DNFB溶液，使小鼠对DNFB过敏。5天后，在右耳双侧均施用10μl0.2％DNFB(攻击)。第6天(攻击后1天)用测径器(Mitutoyo，意大利米兰)测量耳朵厚度。耳朵肿胀的计算：((Tn-T5)右耳-(Tn-T5)左耳)，其中Tn和T5分别代表研究n天和攻击前第5天的耳朵厚度。
参考文献列表
Cosmi等(2000)欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)30，2972-2979
Bush，R.K.Georgitis J.W.哮喘和鼻炎手册，第1版(Handbook of asthmaand rhinitis.lst ed.)(1997)，Abingdon：Blackwell Science.270
Harrison等(2003)生命科学(Life Sciences)74，489-508
Hirai等(2001)J Exp.Med.193，255-261
Lewis等(1982)J.Immunol.129，1627
Matsuoka等(2000)Science 287，2013-2017
Nagata等(1999)J.Immunol.162，1278-1286
Sawyer等(2002)Br.J.Pharmacol.137，1163-1172
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Xu等(1996)J Exp Med.183，1001-12
WO 04/106302
WO 04/096777
WO 04/035543
WO 04/032848
WO 05/007094
WO 04/108692
WO 04/108717
WO 04/058265
WO 05/102338

Claims (16)

1.用作药物的式(I)化合物及其几何异构体、其光学活性形式如对映体、非对映体、其外消旋形式和互变异构体，以及其药学上可接受的盐及药学活性衍生物
Figure S2006800218062C00011
其中：
A选自以下的组：
Figure S2006800218062C00012
其中n是独立地选自0、1、2、3或4的整数；
m是1或2；
B选自C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基和单环杂芳基；
R1是氢或C1-C6-烷基；
R2选自C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基和C3-C8-杂环烷基，其中R2可任选地被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、硫烷氧基和硫烷基的取代基取代；
R3选自C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、C3-C8-环烷基和C3-C8-杂环烷基，其中所述C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、C3-C8-环烷基和C3-C8-杂环烷基中每一个均可任选地被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、杂芳基、芳基、硫烷氧基和硫烷基的取代基取代，或其中所述芳基、杂芳基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、C3-C8-环烷基或C3-C8-杂环烷基可与一个或几个芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或C3-C8-杂环烷基稠合，并可被一个或多个选自C1-C6-烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基羰基、硝基、硫氧基、磺酰基、磺酰胺基和三卤烷基的取代基取代；
R7选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、羧基、氰基、氨基和羟基；
R8选自氢、C1-C6-烷基、芳基和杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中B选自芳基、C3-C8-杂环烷基和C2-C6-炔基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自芳基、杂芳基和C1-C6-烷基。
4.如权利要求1-3之一所述的化合物，其中R1是氢。
5.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中R2和R3各自独立地被1-3个选自C1-C6-烷基、烷氧基、氰基、氨基或卤素的取代基取代，其中所述C1-C6-烷基或烷氧基可被卤素取代。
6.如权利要求1-5之一所述的化合物，其中所述化合物选自：
N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(2-萘氧基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)甲基]-苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(3-甲氧基苄基)氧基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
3-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-噻吩-2-磺酰胺，
4-苯氧基-N-{3-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
4-甲基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
4-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
4-氰基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-苯氧基甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(苄基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-氯-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(苄基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(乙基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，和
N-{3-[4-(5-氯-2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺。
7.式(I)化合物及其几何异构体、对映体、非对映体、外消旋形式和互变异构体及所述化合物的药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防过敏性疾病、炎症性皮肤病、免疫学疾病和神经变性疾病的药物上的应用
Figure S2006800218062C00051
其中：
A选自以下的组：
Figure S2006800218062C00052
其中n是独立地选自0、1、2、3或4的整数；
m是1或2；
B选自C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基和单环杂芳基；
R1是氢或C1-C6-烷基；
R2选自C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基和C3-C8-杂环烷基，其中R2可任选地被选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、硫烷氧基和硫烷基的一个或几个取代基取代；
R3选自C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、C3-C8-环烷基和C3-C8-杂环烷基，其中所述C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、C3-C8-环烷基和C3-C8-杂环烷基中每一个均可任选地被选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、杂芳基、芳基、硫烷氧基和硫烷基的一个或几个取代基取代，或其中所述芳基、杂芳基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、C3-C8-环烷基或C3-C8-杂环烷基可与一个或几个芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或C3-C8-杂环烷基稠合，并可被选自C1-C6-烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基羰基、硝基、硫氧基、磺酰基、磺酰胺基和三卤烷基的一个或几个取代基取代；
R7选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、羧基、氰基、氨基和羟基；和
R8选自氢、C1-C6-烷基、芳基和杂芳基。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述过敏性疾病选自过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、系统性过敏反应或超敏反应。
9.如权利要求7所述的应用，其中所述炎症性皮肤病选自特应性皮炎、湿疹、过敏性接触性皮炎、荨麻疹和肌炎。
10.如权利要求7所述的应用，其中所述疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、骨关节炎和炎性肠病(IBD)。
11.如权利要求7所述的应用，其中所述疾病是神经性疼痛。
12.如权利要求7-11所述的应用，其中所述化合物是CRTH2的调节剂，特别是抑制剂。
13.如权利要求7-11所述的应用，其中所述化合物选自：
N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(2-萘氧基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-+苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)甲基]-苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(3-甲氧基苄基)氧基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
3-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-噻吩-2-磺酰胺，
4-苯氧基-N-{3-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
4-甲基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
4-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
4-氰基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-苯氧基甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(苄基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-氯-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(苄基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(乙基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，和
N-{3-[4-(5-氯-2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺。
14.2，3-取代的吡嗪磺酰胺，选自：
N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(2-萘氧基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-+苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)甲基]-苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(3-甲氧基苄基)氧基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
3-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-噻吩-2-磺酰胺，
4-苯氧基-N-{3-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
4-甲基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
4-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
4-氰基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-苯氧基甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(苄基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-氯-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-[3-(4-{[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
2-氯-N-[3-(4-{[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，
2-氯-N-{3-[4-(2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，
N-(3-{4-[(苄基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氯-N-(3-{4-[(乙基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，和
N-{3-[4-(5-氯-2-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺。
15.药物组合物，包含至少一种权利要求14所述化合物及其药学上可接收的载体、稀释剂或赋形剂。
16.权利要求14所述化合物的制备方法，其中进行如下反应之一：
其中R4、R5、R6独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基和C3-C8-杂环烷基或所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的稠合环。
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