JP2004521870A - 脂質低下剤として有用なビフェニルカルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アポリポタンパク質B抑制活性および共存する脂質低下活性を有する新規なビフェニルカルボキサミド化合物に関する。さらに、本発明は、そのような化合物の製造方法、該化合物を含んでなる製薬組成物ならびに高脂血症、肥満症およびII型糖尿病の治療用医薬としての該化合物の使用に関する。
【0002】
肥満は、糖尿病や心臓病という成人を襲うような種々の深刻な健康問題の原因である。さらに、体重を減らすことは、ヒト集団の多数の割合において強迫観念になりつつある。
【0003】
特に低密度リポタンパク質(これ以降LDLと言う)と超低密度リポタンパク質(これ以降VLDLと言う)の増加した血漿濃度を伴う高コレステロール血症と、未熟なアテローム性硬化症および/または心臓血管病との間の因果関係は、今では広く認識されている。しかしながら、現在では、限られた数の薬物が高脂血症の治療のために利用できるだけである。高脂血症の管理のために第1に使用される薬物は、胆汁酸除去樹脂、例えばコレスチラミンおよびコレスチポール、フィブリン酸誘導体、例えばベザフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート、シプロフィブレートおよびゲムフィブロジル、ニコチン酸およびコレステロール合成阻害剤、例えばHMG補酵素Aレダクターゼ阻害剤を含む。胆汁酸除去(sequestrant)樹脂の投与の不便さ(水もしくはオレンジジュース中に分散される顆粒形態)および主要な副作用(胃腸の不快および便秘)は大きな欠点をなしている。フィブリン酸誘導体は、LDLコレステロールの中等度の減少(5〜25%)を誘導し(最初に低レベルが増加傾向を示す高トリグリセリド血症患者においては除外)、そして通常は良好に許容されるが、ワーファリンの相乗効果、掻痒症、疲労、頭痛、不眠症、大筋群における疼痛性可逆性筋病および硬直、不能および腎機能障害を含む副作用を蒙る。ニコチン酸は、LDLコレステロールにおける15〜40%減少をもたらす(胆汁酸除去樹脂と組み合わせた場合45〜60%にさえなる)強力な脂質低下剤であるが、薬物に伴う血管拡張作用に関連する面倒な副作用、例えば頭痛、潮紅、動悸、頻脈および副次的な失神、ならびに他の副作用、例えば胃腸の不快ハイパーウセミア(hyperucemia)およびグルコース許容障害の高い発生を伴う。HMG補講素Aレダクターゼ阻害剤のファミリーでは、ロバスタチンおよびシンバスタチンは両方とも、肝臓において加水分解されて対応する活性ヒドロキシ酸誘導体を生成するラクトン環を含有する不活性なプロドラッグである。LDLコレステロールの35〜45%減少を誘導するので、それらは一般に、小さい副作用の低い発生とともに良好に許容される。しかしながら、前記薬物よりも改良された効力および/または他のメカニズムを介する作用を有する新しい脂質低下剤へのニーズがなお残されている。
【0004】
血漿リポタンパク質は、脂質(コレステロール、トリグリセリド、リン脂質)およびアポリポタンパク質から形成される高分子量の水溶性複合体である。脂質の割合とアポリポタンパク質の種類において異なる5種の主要クラスのリポタンパク質は、すべて肝臓および/または腸においてそれらの起源をもち、それらの比重(超遠心によって測定される)にしたがって定義されている。それらは、LDL、VLDL、中密度リポタンパク質(これ以降IDLと言う)、高密度リポタンパク質(これ以降HDLと言う)およびキロミクロンを含む。10種の主要ヒト血漿アポリポタンパク質が定義されている。肝臓によって分泌され、そしてアポリポタンパク質B(これ以降Apo−Bと言う)を含有するVLDLは、総血清コレステロールの60〜70%を輸送するLDLへの分解を受ける。また、Apo−BはLDLの主タンパク質成分である。過剰合成または代謝の低下による血清中のLDL−コレステロールの増加は、アテローム性硬化症の原因に関係している。反対に、アポリポタンパク質A1を含有する高密度リポタンパク質(これ以降HDLと言う)は、予防効果を有し、そして冠状心臓病の危険性とは逆に相関している。かくして、HDL/LDL比は、個人の血漿脂質プロフィルのアテローム生成能を調査する便利な方法である。
【0005】
アポリポタンパク質(apo)Bの2つのイソタイプ、apoB−48およびapoB−100はヒトのリポタンパク質代謝における重要なタンパク質である。apoB−48は、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲルにおいてapoB−100の約48%のサイズであると考えられるのでそのように命名されたが、ヒトの腸によって合成される。apoB−48は、キロミクロンの集合のために必要であり、したがって食物脂肪の腸吸収において必須の役割を有している。apoB−100はヒトの肝臓において生産され、VLDLの合成と分泌のために必要である。LDLはヒト血漿におけるコレステロールの約2/3を含有し、VLDLの代謝産物である。apoB−100は実質的にLDLの唯一のタンパク質成分である。血漿におけるapoB−100とLDLコレステロールの濃度上昇はアテローム性冠状動脈疾患を発達するための危険因子として認識される。
【0006】
多数の遺伝性および後天性疾病が高脂血症をもたらすことができる。それらは1次および2次高脂血症状態に分類できる。2次高脂血症のもっとも共通の原因は、真性糖尿病、アルコール濫用、薬物、甲状腺機能低下、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁分泌停止および貪食である。また、1次高脂血症は、通常の高コレステロール血症、家族性合併高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント高脂血症、キロミクロン血症症候群および家族性高トリグリセリド血症に分類された。
【0007】
ミクロソームのトリグリセリド運搬タンパク質(これ以降MTPと言う)は、リン脂質、例えばホスファチジルコリンに優先してトリグリセリドおよびコレステリルエステルの輸送を触媒することが知られている。無βリポタンパク血症を惹起する欠陥がMTP遺伝子内に存在することが、D.Sharp et al.,Nature(1993)365:65によって例証された。これは、MTPがApo−B含有リポタンパク質、例えばVLDL、LDLの前駆物質の合成のために要求されることを示している。したがって、MTPインヒビターがVLDLおよびLDLの合成を抑制し、それによってヒトにおけるVLDL、LDL、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低下させることに繋がる。MTPインヒビターはカナダ特許出願第2,091,102号およびWO96/26205において報告されている。ポリアリールカルボキサミド類に属するMTPインヒビターは、また、米国特許第5,760,246号ならびにWO−96/40640およびWO−98/27979において報告されている。US−5,968,950は、Apo−B分泌/MTPインヒビターとして4’−トリフルオロ−メチルビフェニル−2−カルボン酸−[2−(2−アセチルアミノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド塩酸塩を開示している。US−5,827,875は、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質のインヒビターとしてピロリジニル置換フルオレンを開示している。US−5,965,577は、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質の複素環インヒビターを開示している。
【0008】
本発明の目標の1つは、肥満症もしくはアテローム性硬化症、特に冠状アテローム性硬化症を、そしてより一般的には、アテローム性硬化症に関係する疾患、例えば虚血性心臓病、末梢血管病および脳血管病を罹患している患者のための改善された治療を提供することである。本発明のその他の目標は、アテローム性硬化症の退化を惹起し、そしてその臨床結果、特に罹患率および死亡率を抑制することである。
【0009】
本発明は、ある種類の新規なビフェニルカルボキサミド化合物が、選択的なMTPインヒビターとして作用する、すなわち、哺乳動物における消化管壁のレベルにおいてMTPを選択的にブロックすることができ、したがって、すなわち高脂血症の治療のために、医薬としての約束された候補であるという予期せぬ発見に基づいている。本発明は、さらに、そのようなビフェニルカルボキサミド化合物の数種の製造方法、ならびにそのような化合物を含んでなる製薬組成物を提供する。さらにまた、本発明は、治療的に活性なビフェニルカルボキサミド化合物の製造のために有用な中間体であるある数の新規な化合物、ならびにそのような中間体の製造方法を提供する。最後に、本発明は、哺乳動物に治療的に活性なビフェニルカルボキサミド化合物を投与することを含む、アテローム性硬化症、膵炎、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、糖尿病およびII型糖尿病から選ばれる症状の治療方法を提供する。
【0010】
本発明は、式(I)
【0011】
【化8】
【0012】
の新規なビフェニルカルボキサミド化合物のファミリー、そのN−オキシド、製薬的に許容しうる酸付加塩および立体化学的異性型に関していて、式中、
p1,p2およびp3は、各々独立して整数1〜3であり;
各R1は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルチオもしくはポリハロC1−6アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノおよびジ(C1−4アルキル)アミノから選ばれ;
各R2は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロもしくはトリフルオロメチルから選ばれ;
R3は、C1−4アルキルの水素であり;
各R4は、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロもしくはトリフルオロメチルから選ばれ;
Zは、式
【0013】
【化9】
【0014】
[式中、nは整数2〜4であり、そして基(a−1)における−(CH2)n−部分は、場合によってはC1−4アルキル1もしくは2個により置換されていてもよく;
mおよびm’は、整数1〜3であり;
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−6アルキルもしくはアリールから選ばれ;
X1およびX2は、各々独立して、CH、Nもしくはsp2混成(hybridized)炭素原子から選ばれ、そして基(a−1)において少なくとも1個のX1もしくはX2はNである]
の二価の基であり;
Aは、結合、アリール、ヘテロアリールおよびC3−10シクロアルキルから選ばれる基1もしくは2個により場合によっては置換されているC1−6アルカンジイルを表し;
Bは、水素;C1−10アルキル;ハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルオキシ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、C1−10アシル、C1−10アルキルチオ、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1−10アルキル)アミノカルボニルから選ばれる基により各々場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリール;アリールC1−10アルキル;ヘテロアリールC1−10アルキル;C3−10シクロアルキル;ポリハロC1−6アルキル;C3−6アルケニル;C3−6アルキニル;NR7R8;もしくはOR9を表すが;
この場合、R7およびR8は、各々独立して、水素、C1−10アルキル;ハロ、シアノ、C1−4アルキルオキシ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、C1−10アシル、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1−10アルキル)アミノカルボニルから選ばれる基により各々場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリール;アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C7−10ポリシクロアルキル、ポリハロC1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニル、縮合ベンゾ−C5−8シクロアルキルを表し、そしてR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子4〜8個を有する飽和複素環基を形成してもよく;そして
R9は、C1−10アルキル;ハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルオキシ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、C1−10アシル、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1−10アルキル)アミノカルボニルから選ばれる基により各々場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリール;アリールC1−10アルキル;ヘテロアリールC1−10アルキル;C3−10シクロアルキル;C7−10ポリシクロアルキル;ポリハロC1−6アルキル;C3−8アルケニル;C3−8アルキニル;または縮合ベンゾC5−8シクロアルキルを表す。
【0015】
別の方法で述べなければ、前述の定義およびこれ以降において使用されるように:
− ハロは、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードであり;
− C1−4アルキルは、炭素原子1〜4個をもつ直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、n−ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチルおよびそれに類するものを定義し;
− C1−6アルキルは、C1−4アルキル(先に定義されたような)ならびに炭素原子5もしくは6個をもつそれらの高級同族体、例えば2−メチルブチル、n−ペンチル、ジメチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチルおよびそれに類するものを含むことを意味し;
− C1−10アルキルは、C1−6アルキル(先に定義されたような)ならびに炭素原子7もしくは10個をもつそれらの高級同族体、例えばヘプチル、エチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシルおよびそれに類するものを含むことを意味し;
− C3−10シクロアルキルは、一般に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルであり;
− ポリハロC1−6アルキルは、ポリハロ置換C1−6アルキル、特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オクタフルオロペンチルおよびそれに類するもののような、ハロゲン原子2〜13個により置換されている、C1−6アルキル(先に定義されたような)として定義され;
− アリールは、モノ−およびポリ芳香族基、例えばハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルオキシ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、C1−10アシル、C1−10アルキルチオ、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1−10アルキル)アミノカルボニルから選ばれる基により場合によっては置換されているフェニルとして定義され;
− ヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄およびリンから選ばれるヘテロ原子1個以上を含有するようなモノ−およびポリヘテロ芳香族基、特に、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびそれに類するものとして定義され、それらのすべての可能な異性型を含み、そして場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルオキシ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、C1−10アシル、C1−10アルキルチオ、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1−10アルキル)アミノカルボニルから選ばれる基により置換されていてもよく;
− C3−6アルケニルは、1個の二重結合を含有し、そして炭素原子3〜6個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基、例えば2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−ヘキセニル、2−ヘキセニルおよびそれに類するものを定義し;
− C3−6アルキニルは、1個の三重結合を含有し、そして炭素原子3〜6個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基、例えば2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−ヘキシニル、2−ヘキシニルおよびそれに類するものを定義し;
− C4−8シクロアルケニルは、1個の二重結合を含有し、そして炭素原子4〜8個をもつ環式炭化水素基、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルおよびそれに類するものを定義し;
− 縮合ベンゾC5−8シクロアルキルは、例えばインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、フルオレニルおよびそれに類するもののような基を定義し;
− C7−10ポリシクロアルキルは、例えばノルボルニルのような炭素原子7〜10個をもつ基を定義し;
− C1−6アルキルアミノは、炭素原子1〜6個をもつ1級アミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノおよびそれに類するものを定義し;
− ジ(C1−6アルキル)アミノは、炭素原子1〜6個をもつ2級アミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−メチル−N’−エチルアミノ、N−エチル−N’−プロピルアミノおよびそれに類するものを定義し;
− C1−6アルキルチオは、硫黄原子に結合したC1−6アルキル基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオおよびそれに類するものを定義し;
− C1−6アシルは、カルボニル基に結合したC1−6アルキル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルおよびそれに類するものを定義する。
【0016】
X1およびX2の1つがsp2混成(hybridized)炭素原子である二価の基Zの例は:
【0017】
【化10】
【0018】
である。
【0019】
上記のような製薬的に許容しうる酸付加塩は、式(I)の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒の酸付加塩型を含むことを意味する。製薬的に許容しうる酸付加塩は、そのような適当な酸により塩基型を処理することによって都合よく得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸のような無機酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびそれに類する酸;または、有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸(すなわちエタン二酸)、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸およびそれに類する酸を含む。
【0020】
反対に、該塩型は、適当な塩基での処理によって遊離塩基型に変換することもできる。
【0021】
また、先に使用された用語の付加塩は、式(I)の化合物ならびにその塩が形成できる溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラートおよびそれに類するものである。
【0022】
技術上既知の方式で製造されてもよい式(I)の化合物のN−オキシド型は、窒素原子がN−オキシドに酸化されているそれらの式(I)の化合物を含むことを意味する。
【0023】
先に使用されたような用語「立体化学的異性型」は、式(I)の化合物が保持してもよいすべての可能な立体異性型を定義する。別の方法で記述または指示されなければ、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物を指し、該混合物は、塩基性分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。より特別には、立体形成中心は、R−もしくはS−立体配置を有してもよく;二価の環式(部分)飽和基における置換基は、cis−もしくはtrans−立体配置のいずれを有してもよい。別の方法で記述または指示されなければ、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物を指し、該混合物は、塩基性分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。同じことが、式(I)の最終生成物を製造するために使用される、先に定義された中間体に適合する。
【0024】
用語cisおよびtransは、Chemical Abstracts命名法にしたがって本明細書では使用され、そして環部分における置換基の位置を指す。
【0025】
式(I)のビフェニルカルボキサミド化合物およびそれらの製造において使用される中間体の絶対立体化学配置は、周知の方法、例えばX線回析を用いて当業者によって容易に決定することができる。
【0026】
さらにまた、若干の式(I)のビフェニルカルボキサミド化合物およびそれらの製造において使用される若干の中間体は多形を示してもよい。本発明は、先に指摘した症状の治療において有用な性質を保持しているいかなる多形形態をも包含することを理解すべきである。
【0027】
興味ある化合物の群は、1つ以上の次の制限が適合する式(I)のそれらの化合物からなる:
a)R1は水素もしくはトリフルオロメチルである;
b)R2は水素である;
c)R3は水素である;
d)R4は水素である;
e)p1は1である;
f)p2は1である;
g)p3は1である;
h)Zは、X1およびX2が各々窒素である式(a−1)の二価の基である;
i)Zは、X1が窒素であり、そしてmおよびm’が整数1である式(a−2)の二価の基である;
j)Zは、X1が窒素であり、mが整数2であり、そしてm’が整数1である式(a−2)の二価の基である;
k)Zは、X1が窒素であり、そしてmおよびm’が整数1である式(a−3)の二価の基である;
l)Zは、X1が窒素であり、mが整数2であり、そしてm’が整数1である式(a−3)の二価の基である;
m)Zは、mが整数2であり、そしてm’が整数1である式(a−4)の二価の基である;
n)R5およびR6は各々独立して水素もしくはメチルである;
o)二価の基Aはアリール基1個により置換されているC1−6アルカンジイルであり、特に、Aはフェニルにより置換されているメチレン基である;
p)BはC1−4アルキルオキシもしくはC1−10アルキルアミノである。
【0028】
より興味ある化合物は、R1が水素もしくはトリフルオロメチルであり;R2、R3およびR4が水素であり;そしてZが式(a−1)[式中、X1およびX2が各々窒素であり、nが整数2であり、そしてR5およびR6が各々独立して水素もしくはメチルである]の二価の基である、式(I)のそれらの化合物である。
【0029】
他のより興味ある化合物は、R1が水素もしくはトリフルオロメチルであり;R2、R3およびR4が水素であり;そしてZが式(a−2)もしくは(a−3)[式中、X1が窒素であり、mおよびm’が整数1であり、そしてR5およびR6が各々独立して水素もしくはメチルである]の二価の基である、式(I)のそれらの化合物である。
【0030】
なお他のより興味ある化合物は、R1が水素もしくはトリフルオロメチルであり;R2、R3およびR4が水素であり;そしてZが式(a−2)もしくは(a−3)[式中、X1が窒素であり、mが整数2であり、m’が整数1であり、そしてR5およびR6が各々独立して水素もしくはメチルである]の二価の基である、式(I)のそれらの化合物である。
【0031】
まだ他のより興味ある化合物は、R1が水素もしくはトリフルオロメチルであり;R2、R3およびR4が水素であり;そしてZが式(a−4)[式中、mが整数2であり、m’が整数1であり、そしてR5およびR6が各々独立して水素もしくはメチルである]の二価の基である、式(I)のそれらの化合物である。
【0032】
本発明の1つの利点は、式(I)の化合物が多数の異なる方法によって製造できる容易さである。これらの方法のいくつかは、該化合物の製造方法の余す所のないリストをあえて提供しなくても、ここに詳細に記述されるであろう。
【0033】
本発明によるビフェニルカルボキサミド化合物を製造する第1の方法は、式
【0034】
【化11】
【0035】
[式中、B,A,ZおよびR4は式(I)において定義されたとおりである]
をもつ中間体フェニレンアミンが、式(III)
【0036】
【化12】
【0037】
[式中、R1およびR2は式(I)において定義されたとおりであり、そしてY1は水素およびハロから選ばれる]
をもつビフェニル−カルボン酸またはハロゲン化物と、少なくとも1種の反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては適当な塩基の存在下で反応される方法であり、さらに該方法は、場合によっては、式(I)の化合物をその付加塩に転化し、そして/またはその立体化学的異性型を製造することを含む。Y1がヒドロキシである場合には、式(III)のビフェニルカルボン酸を有効量の反応促進剤を添加することによって活性化することが得策である。そのような反応促進剤の無限定の例は、カルボニルジイミダゾール、ジイミド、例えばN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、およびその官能誘導体を含む。この種のアシル化操作では、極性非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレンを使用するのが好適である。この第1の方法を実施するために適当な塩基は、第3級アミン、例えばトリエチルアミン、トリイソプロピルアミンなどを含む。本発明の第1の方法を実施するために適当な温度は、典型的には、使用される特定の溶媒に応じて約20℃〜約140℃の範囲であり、そしてもっともしばしば該溶媒の沸点である。
【0038】
本発明のビフェニルカルボキサミド化合物を製造する第2の方法は、式(IV)
【0039】
【化13】
【0040】
[式中、R1,R2,R3,R4,AおよびZは式(I)において定義されたとおりであり、そしてY2はハロおよびヒドロキシから選ばれる]
をもつ中間体が、式B−H[式中、BはNR7R8もしくはOR9であり、そしてR7,R8およびR9は式(I)において定義されたとおりである]の中間体(V)と、少なくとも1種の反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては少なくとも1種の適当なカップリング剤および/または適当な塩基の存在下で反応される方法であり、さらに該方法は、場合によっては、式(I)の化合物をその付加塩に転化し、そして/またはその立体化学的異性型を製造することを含む。Y2がヒドロキシである場合には、式(V)のカルボン酸を有効量の反応促進剤を添加することによって活性化することが得策である。そのような反応促進剤の無限定の例は、カルボニルジイミダゾール、ジイミド、例えばN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボ−ジイミド、およびその官能誘導体を含む。式(V)のキラルとして純粋な反応物が使用される場合は、式(IV)の中間体と該中間体(V)との速く、そして鏡像異性体化のない反応が、D.Hudson,J.Org.Chem.(1988),53:617によって記述されているような化合物、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸テトラピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム、またはその官能誘導体の有効量のさらなる存在下で実施できる。Y2がヒドロキシであり、そしてBがOR9である場合には、次に、エステル化反応が、有効量の酸、例えば硫酸などの存在下で便利に実施できる。
【0041】
本発明によるビフェニルカルボキサミド化合物を製造する第3の方法は、式(VI)
【0042】
【化14】
【0043】
[式中、R1,R2,R3およびR4は式(I)において定義されたとおりであり、そしてY3はハロ、B(OH)2、アルキルボロネートおよびその環状類似体から選ばれる]
をもつ中間体が、式(VII)
【0044】
【化15】
【0045】
[式中、B,AおよびZは式(I)において定義されたとおりである]
をもつ反応物と、少なくとも1種の反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては少なくとも1種の遷移金属カップリング剤および/または少なくとも1種の適当な配位子の存在下で反応される方法であり、さらに該方法は、場合によっては、式(I)の化合物をその付加塩に転化し、そして/またはその立体化学的異性型を製造することを含む。Buchwaldt反応として当該技術分野において既知であるこの種の反応は、例えば、パラジウムテトラ(トリフェニル−ホスフィン)、トリス(ジベンジリデン−アセトンジパラジウム、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどのようなパラジウム化合物に関していて、例えば、Tetrahedron Letters(1996)37(40)7181−7184およびJ.Am.Chem.Soc.(1996)118:7216において見いだされる。Y3がB(OH)2、アルキルボロネートもしくはその環状類似体である場合は、次に、酢酸銅(II)がTetrahedron Letters(1998)39:2933−6にしたがってカップリング剤として使用される。
【0046】
式(I)の化合物は、便利には、下記スキーム1において示されるような固相合成技術を用いて製造することができる。一般に、固相合成は、合成における中間体をポリマー支持体と反応させることを必要とする。次いで、このポリマーに支持された中間体が、多くの合成段階をとおしてもたらされる。各段階の後に、不純物は、樹脂を濾過し、そして種々の溶媒を用いて数回洗浄することによって除去される。各段階において樹脂は、次の段階における種々の中間体と反応させるために外す(split up)ことができ、その結果多数の化合物の合成を可能にする。操作の最終段階の後、樹脂は、サンプルから樹脂を脱離するために試薬または方法により処理される。固相化学において使用される技術のより詳細な説明は、例えば、共に引用によって本明細書に組み入れられている、”The Combinatorial Index”(B.Bunin,Academic Press)およびNovabiochem’s 1999 Catalogue & Peptids Synthesis Handbook(Novabiochem AG,Switzerland)において記述されている。
【0047】
【化16】
【0048】
スキーム1において使用される略語は実験の部において説明される。置換基R1,R2,R3,R4,A,BおよびZは式(I)の化合物について定義されたとおりである。PGは、保護基、例えばt−ブトキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、フェニルメチルオキシカルボニルなどを表す。
【0049】
先に記述された方法において製造される式(I)の化合物は、技術上既知の分割操作にしたがって、互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態において合成されてよい。式(I)のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応によって対応するジアステレオマー塩型に転化されてもよい。次いで、該ジアステレオマー塩型は、例えば、選択もしくは分別結晶化によって分離され、そして鏡像異性体が、アルカリによってそれから遊離される。式(I)の化合物の鏡像異性型を分離する代替方式は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを必要とする。また、該純粋な立体化学的異性型は、反応が立体化学的に起きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性型から得られてもよい。好ましくは、特定の立体異性型が所望される場合は、該化合物は、立体特異的製造法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することができる。
【0050】
式(I)のビフェニルカルボキサミド化合物、そのN−オキシド型、製薬的に許容しうる塩および立体異性型は、好ましいアポリポタンパク質B抑制活性および共存する脂質低下活性を保持している。したがって、本化合物は、特に、高脂血症、肥満症、アテローム性硬化症またはII型糖尿病を罹患している患者の治療方法において医薬として有用である。特に、本化合物は、超低密度リポタンパク質(VLDL)もしくは低密度リポタンパク質(LDL)の過剰によって惹起される疾患、そして特に該VLDLおよびLDLと会合しているコレステロールによって惹起される疾患の治療用医薬の製造のために使用できる。
【0051】
高コレステロール血症−特に低密度リポタンパク質(LDL)および超低密度リポタンパク質(VLDL)の増加した血漿濃度を伴う−と、未熟なアテローム性硬化症および心臓血管病との間の因果関係は、十分に確定されている。VLDLは肝臓によって分泌され、そしてアポリポタンパク質B(apo−B)を含有する;これらの粒子は循環中に、総血清コレステロールの約60〜70%を輸送するLDLへの分解を受ける。また、apo−BはLDLの主タンパク質成分である。過剰合成または代謝の低下による血清中のLDL−コレステロールの増加は、アテローム性硬化症の原因に関係している。反対に、アポリポタンパク質A1を含有する高密度リポタンパク質(HDL)は、予防効果を有し、そして冠状心臓病の危険性と逆に相関している。かくして、HDL/LDL比は、個人の血漿脂質プロフィルのアテローム生成能を調査する便利な方法である。
【0052】
式(I)の化合物の主作用機構は、肝細胞および腸上皮細胞におけるMTP(ミクロソームのトリグリセリド運搬タンパク質)の抑制に関与しているようであり、これがVLDLおよびキロミクロン生産のそれぞれ低下をもたらす。これは高脂血症への新規な、そして革新的アプローチであり、そして肝臓のVLDL生産およびキロミクロンの腸生産の低下を介して、LDL−コレステロールおよびトリグリセリドを低下させることが期待される。
【0053】
多数の遺伝性および後天性疾病が高脂血症をもたらすことができる。それらは1次および2次高脂血症状態に分類できる。2次高脂血症のもっとも共通する原因は、真性糖尿病、アルコール濫用、薬物、甲状腺機能不全、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁分泌停止および貪食である。1次高脂血症は、通常の高コレステロール血症、家族性合併高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント高脂血症、キロミクロン血症症候群および家族性高トリグリセリド血症である。また、本化合物は、肥満症またはアテローム性硬化症、特に冠状アテローム性硬化症を、そしてより一般的には、アテローム性硬化症に関係する疾患、例えば虚血性心臓病、末梢血管病、脳血管病を罹患している患者を予防または治療するために使用されてもよい。本化合物は、アテローム性硬化症の退化を惹起し、そしてアテローム性硬化症の臨床結果、特に罹患率および死亡率を抑制することである。
【0054】
式(I)の化合物の利用にかんがみて、本発明は、また、超低密度リポタンパク質(VLDL)もしくは低密度リポタンパク質(LDL)の過剰によって惹起される疾患、そして特に該VLDLおよびLDLと会合しているコレステロールによって惹起される疾患を罹患しているヒトを含む温血動物(一般にここでは患者と呼ぶ)の治療方法を提供することが続く。結果的に、治療方法は、例えば、高脂血症、肥満症、アテローム性硬化症またはII型糖尿病のような症状を罹患している患者を救済するために提供される。
【0055】
腸によって合成される、apoB−48は、キロミクロンの集合のために必要であり、したがって食物脂肪の腸吸収において必須の役割を有している。本発明は、消化管壁のレベルにおいて選択的なMTPインヒビターとして作用するビフェニルカルボキサミド化合物を提供する。
さらに本発明は、少なくとも1種の製薬的に許容しうるキャリヤーおよび式(I)を有するビフェニルカルボキサミド化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬組成物を提供する。
【0056】
本発明の製薬組成物を製造するために、有効成分としての、塩基もしくは付加塩型における特定の化合物の有効量が、少なくとも1種の製薬的に許容しうるキャリアーとの直接混合物において組み合わされるが、このキャリアーは、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な種々の剤形をとることができる。これらの製薬組成物は、好ましくは経口投与、肛門投与、経皮投与または非経口的注射のために適している単位用量剤形において望ましくは存在する。
【0057】
例えば、経口投薬形態の組成物を製造するには、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤のような経口液状製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール等のような通常の液状製薬キャリヤー:あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形製薬キャリアーが使用できる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセル剤が、もっとも有利な経口用量単位形態を代表していて、この場合、固形製薬キャリアーが使用されることは明らかである。非経口注射組成物では、他の成分が、有効成分の溶解度を改良するために含まれてもよいけれども、製薬キャリアーは、主として滅菌水を含むであろう。注射用液剤は、例えば、生理食塩水溶液、グルコース溶液もしくは両者の混合液を含有する製薬キャリアーを使用することによって製造されてもよい。また、注射用懸濁剤は、適当な液状キャリアー、懸濁化剤等を使用することによって製造されてもよい。経皮投与に適する組成物では、製薬キャリアーは、場合によっては、皮膚に対して有意な悪影響を惹起しない少量の適当な添加物と組み合わされて、場合によっては、浸透促進剤および/または適当な湿潤剤を含有してもよい。該添加物は、皮膚への有効成分の投与を容易にするために選択され、そして/または所望の組成物を製造するのに役立つであろう。これらの局所組成物は、種々の方法、例えば経皮パッチとして、スポット・オン剤または軟膏剤として投与されてもよい。対応する塩基型以上のそれらの高い水溶性により、式(I)の化合物の付加塩は、水性組成物の製造において明らかに一層適している。
【0058】
投与の簡易性および用量の均一性のために、用量単位形態において本発明の製薬組成物を製剤化することは特に得策である。本明細書において使用される「用量単位形態」は、ここでは1回の用量として適当な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な製薬キャリアーと一緒になって所望の治療効果を生むように計算された有効成分の予め決定された量を含有している。そのような用量単位形態の例は、錠剤(刻み目をつけたり、コーティングされた錠剤を含む)、カプセル剤、丸剤、粉末包装剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、ティースプーン量剤、テーブルスプーン量剤など、およびそれらの分けられた集合物である。
【0059】
経口投与では、本発明の製薬組成物は、固形用量形態、例えば、錠剤(のみ込める剤形および噛める剤形の両方)、カプセル剤もしくはゲルキャップ剤(gelcaps)等の形態をとってもよく、これらは、製薬的に許容しうる添加物およびキャリヤー、例えば結合剤(例えば予めゲル化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、賦形剤(例えば乳糖、微結晶セルロース、リン酸カルシウムなど)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど)、崩壊剤(例えばポテト澱粉、ナトリウム澱粉グリコレートなど)、湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)および類するものを用いる慣用の手段によって製造される。また、そのような錠剤は、当該技術分野において周知の方法によってコーティングされてもよい。
【0060】
経口投与のための液状製剤は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとってもよく、あるいは、それらは、使用前に水および/またはその他の適当な液状キャリヤーとの混合のための乾燥生成物として製剤化されてもよい。そのような液状製剤は、場合によっては、他の製薬的に許容しうる添加物、例えば、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくは水素化食用油脂)、乳化剤(例えばレシチンもしくはアラビアゴム)、非水性キャリヤー(例えばアーモンド油、油性エステルもしくはエチルアルコール)、甘味剤、着香剤、マスキング剤および保存剤(例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸)を用いて慣用の手段によって製造されてもよい。
【0061】
本発明の製薬組成物において有用な製薬的に許容しうる甘味剤は、好ましくは、少なくとも1種の強い甘味剤、例えば、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシド スクラロース(4,1’,6’−トリクロロ−4,1’,6’−トリデオキシガラクトスクロース)または、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合によってはかさ張る甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルもしくは蜂蜜を含む。強い甘味剤は、便利には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合には、該濃度は、最終製剤の約0.04%〜0.1%(重量/容量)の範囲であってもよい。かさ張る甘味剤は、効果的には、約10%〜約35%、好ましくは約10%〜15%(重量/容量)の範囲の比較的高濃度で使用することができる。
【0062】
低用量製剤において苦み成分を遮蔽できる製薬的に許容しうる着香剤は、好ましくは、果実フレーバー、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリもしくはストロベリーフレーバーである。2種の着香剤の組み合わせ物は、非常に良好な結果をもたらすであろう。高用量製剤では、例えば、Caramel Chocolate、Mint Cool、Fantasyおよび類似のフレーバーのように、製薬的に許容しうる強い着香剤が必要とされるであろう。各着香剤は、最終組成物において、約0.05%〜1%(重量/容量)の濃度範囲で存在してもよい。該強い着香剤の組み合わせ物は有利に使用される。好ましくは、製剤の環境下で、味および/または色のいかなる変化もしくは損失を受けない着香剤が使用される。
【0063】
本発明のビフェニルカルボキサミド化合物は、注射、便利には静脈内、筋肉内もしくは皮下注射による、例えば大量(bolus)注射もしくは連続静脈内注入による非経口投与のために製剤化されてもよい。注射用製剤は、添加された保存剤を含み、単位用量形態において、例えばアンプルもしくは多用量容器において存在してもよい。それらは、油性もしくは水性溶媒における懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとってもよく、そして製剤化剤、例えば等張化剤、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤を含有してもよい。あるいはまた、有効成分は、使用前に適当な溶媒、例えば無菌の発熱物質不含水と混合するための粉末形態において存在してもよい。また、本発明のビフェニルカルボキサミド化合物は、例えばココアバターおよび/または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤もしくは滞留浣腸剤のような肛門内組成物において製剤化されてもよい。
【0064】
本発明のビフェニルカルボキサミド化合物は、他の薬剤との併用において使用されてもよく、特に本発明の製薬組成物は、さらに、少なくとも1種の付加的な脂質低下剤を含有してもよく、かくして、いわゆる組み合わせ脂質低下療法をもたらす。該付加的な脂質低下剤は、例えば、高脂血症の管理のために慣例的に使用される既知薬物、例えば本発明の背景において既に述べられたような胆汁酸除去樹脂、フィブリン酸誘導体もしくはニコチン酸であってもよい。また、適当な付加的な脂質低下剤は、他のコレステロール生合成インヒビターおよびコレステロール吸収インヒビター、特にHMG−CoAレダクターゼインヒビターおよびHMG−CoAシンターゼインヒビター、HMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現インヒビター、CETPインヒビター、ACATインヒビター、スクワレンシンテターゼインヒビターおよび類するものを含む。
【0065】
いかなるHMG−CoAレダクターゼインヒビターが本発明の併用療法態様における第2の化合物として使用されてもよい。本明細書で使用される用語「HMG−CoAレダクターゼインヒビター」は、別に述べられなければ、酵素HMG−CoAレダクターゼによって触媒されるような、ヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Aのメバロン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準アッセイ、すなわちMethods of Enzymology(1981)71:455−509にしたがって当業者によって容易に決定することができる。代表的な化合物は、例えば、米国特許第4,231,938号(ロバスチンを含む)、米国特許第4,444,784号(シンバスタチンを含む)、米国特許第4,739,073号(フルバスタチンを含む)、米国特許第4,346,227号(パラバスタチンを含む)、欧州特許出願公開第491,226号(リバスタチンを含む)および米国特許第4,647,576号(アトルバスタチンを含む)において記述されている。
【0066】
いかなるHMG−CoAシンターゼインヒビターが、本発明の併用療法態様における第2の化合物として使用されてもよい。本明細書で使用される用語「HMG−CoAシンターゼインヒビター」は、別に述べられなければ、酵素HMG−CoAシンターゼによって触媒される、アセチル−補酵素Aおよびアセトアセチル−補酵素Aからヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Aの生合成を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準アッセイ、すなわちMethods of Enzymology(1985)110:19−26にしたがって当業者によって容易に決定することができる。代表的な化合物は、例えば、β−ラクタム誘導体に関する米国特許第5,120,729号、スピロ−ラクトン誘導体に関する米国特許第5,064,856号およびオキセタン化合物に関する米国特許第4,847,271号において記述されている。
【0067】
いかなるHMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現インヒビターが、本発明の併用療法態様における第2の化合物として使用されてもよい。これらの薬剤は、DNAの転写をブロックするHMG−CoAレダクターゼ転写インヒビター、またはHMG−CoAレダクターゼをコードしているmRNAのタンパク質への翻訳を阻止する翻訳インヒビターであってもよい。そのようなインヒビターは、転写もしくは翻訳に直接影響を与えてもよく、またはコレステロール生合成カスケードにおける1種以上の酵素によって、上記特質を有する化合物に生物変換されてもよく、または上記活性を有する代謝物の蓄積をもたらしてもいずれでもよい。そのような調節は、標準アッセイ、すなわちMethods of Enzymology(1985)110:9−19にしたがって当業者によって容易に決定することができる。代表的な化合物は、例えば、米国特許第5,041,432号およびE.I.Mercer,Prog.Lip.Res.(1993)32:357−416において記述されている。
【0068】
いかなるCETPインヒビターが、本発明の併用療法態様における第2の化合物として使用されてもよい。本明細書で使用される用語「CETPインヒビター」は、別に述べられなければ、コレステリルエステル運搬タンパク質(CETP)に媒介されるHDLからLDLおよびVLDLへの種々のコレステリルエステルおよびトリグリセリドの輸送を阻害する化合物を指す。代表的な化合物は、例えば、米国特許第5,512,548号、J.Antibiot.(1996)49(8):815−816およびBioorg.Med.Chem.Lett.(1996)6:1951−1954において記述されている。
【0069】
いかなるACATインヒビターが、本発明の併用療法態様における第2の化合物として使用されてもよい。本明細書で使用される用語「ACATインヒビター」は、別に述べられなければ、酵素アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食物コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。そのようなインヒビターは、標準アッセイ、すなわちHeider et al.,Journal of Lipid Research(1983)24:1127の方法にしたがって当業者によって容易に決定することができる。代表的な化合物は、例えば、米国特許第5,510,379号、WO96/26948およびWO96/10559において記述されている。
【0070】
いかなるスクワレンシンテターゼインヒビターが、本発明の併用療法態様における第2の化合物として使用されてもよい。本明細書で使用される用語「スクワレンシンテターゼインヒビター」は、別に述べられなければ、酵素スクワレンシンテターゼによって触媒される、スクワレンを形成するための2分子のファルネシルピロリン酸の縮合を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準方法、すなわちMethods of Enzymology(1985)110:359−373にしたがって当業者によって容易に決定することができる。代表的な化合物は、例えば、欧州特許出願公開第567,026号、欧州特許出願公開第645,378号および欧州特許出願公開第645,377号において記述されている。
【0071】
高脂血症の治療において習熟した者は、先に提示された試験結果から、本発明のビフェニルカルボキサミド化合物の治療上の有効量を容易に決定できるであろう。一般には、治療上有効な用量は、治療される患者について約0.001mg/kg〜約5mg/kg体重、より好ましくは約0.01mg/kg〜約0.5mg/kg体重であろうと考えられる。治療上有効な用量を、1日を通じて適当な間隔で2回以上のサブ用量の形態において投与するのが適当であるかも知れない。該サブ用量は、例えば、1単位用量剤形当たり有効成分約0.1mg〜約350mg、より特別には、約1mg〜約200mgを各々が含んでいる単位用量剤形として製剤化されてもよい。
【0072】
正確な用量および投与頻度は、当業者には周知のとおり、使用される式(I)の特定のビフェニルカルボキサミド化合物、治療されている特定の症状、治療されている症状の重篤度、特定の患者の年齢、体重および一般的な身体状況ならびに患者が採られている他の薬物適用に依存する。さらにまた、該有効な1日量は、治療される患者の応答に応じて、そして/または本発明のビフェニルカルボキサミド化合物を処方する医者の評価に応じて増減されてもよい。したがって、前述の有効な1日量の範囲は単なるガイドラインにすぎない。
【0073】
実験の部
これ以後に記述される操作において、次の略語が使用された:「ACN」はアセトニトリルを表し;「THF」はテトラヒドロフランを表し;「DCM」はジクロロメタンを表し;「DIPE」はジイソプロピルエーテルを表し;「DMF」はN,N−ジメチル−ホルムアミドを意味し;「NMP」はN−メチル−2−ピロリドンを意味し;「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し;「TIS」はトリイソプロピルシランを意味し;「DIPEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し;「MIK」はメチルイソブチルケトンを意味し;「BINAP」は2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルを意味し;そして「TMSOTf」はトリメチルシリルトリフレートを意味する。
【0074】
A.中間体の合成
コンビナトリアルアプローチのために、多くの中間体樹脂が市販の樹脂から出発して調製された:
【0075】
【化17】
【0076】
実施例A.1
DCM(400ml)中、Novabiochem 01−64−0261市販樹脂(25.1g)、4−ブロモアニリン(24g)およびチタン(IV)イソプロポキシド(41ml)の混合液を室温で1時間静かに撹拌した。ホウ水素化トリアセトキシナトリウム(30g)を添加し、そして反応混合液を室温で一夜撹拌した。メタノール(50ml)を添加し、そして混合液を1時間撹拌し、次いで濾過し、DCMで1回、メタノールで1回、次にDCM(200ml)+DIPEA(20ml)で1回洗浄し、最初にDCMで3回続いてメタノールで第2回の洗浄をし、次いで乾燥して、スキーム2において樹脂(1)と同定した樹脂29.28gを生成し、これを次の反応段階においてさらなる精製なしに使用する。
【0077】
実施例A.2
2−フェニル安息香酸(8.3g)をDCM(100ml)中に溶解した。塩化チオニルを添加した。DMF(10滴)を添加し、そして混合液を撹拌し、1時間還流した。溶媒を蒸発させた。DCM(3回50ml)を残渣に添加し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(50ml)に溶解した。この溶液をDCM(150ml)中、実施例A.1の樹脂(1)(14.64g)、DIPEA(24ml)および4−ジメチルアミノピリジン(これ以降DMAPを指す)(0.5g)の混合液に添加した。反応混合液を室温で一夜振盪し、次いで濾過し、そしてフィルター残渣を100mlDMF+20mlDIPEAで、次にメタノール、水、DCM、メタノールで洗浄し、そして乾燥して、スキーム2において樹脂(2−a)と同定した樹脂15.73gを生成した。
【0078】
実施例A.3
4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸(14.64g)をDCM(100ml)中に溶解した。DMF(1ml)を添加した。塩化チオニル(10g)を添加し、そして混合液を撹拌し、1時間還流した。溶媒を蒸発させた。DCM(2回50ml)を添加し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(50ml)に溶解した。この溶液をDCM(150ml)中、実施例A.1の樹脂(1)(14.64g)、DIPEA(24ml)およびDMAP(0.5g)の混合液に添加した。反応混合液を室温で4時間振盪し、次いで濾過し、そしてフィルター残渣を100mlDMF+20mlDIPEAで洗浄し、次にDCMで最初に3回、続いてメタノールで第2回に洗浄し、そして最後に乾燥した。この反応生成物を最初の半量の4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸、塩化チオニル、DIPEAおよびDMAPともう1回反応させた。反応混合液を室温で一夜振盪し、次いで濾過し、そしてフィルター残渣をDMF+20mlDIPEAと、次にメタノール、水、DCM、メタノール、DCM+メタノールと振盪し、次いで乾燥して、スキーム2において樹脂(2−b)と同定した樹脂17.48gを生成した。
【0079】
実施例A.4
a)DCM(50ml)中4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニルクロリド溶液(0.019mol)をDCM(40ml)中1−アミノ−4−ヨード−ベンゼン(0.017mol)およびトリエチルアミン(0.026mol)の混合液に5℃において徐々に添加した。混合液を室温で1時間撹拌し、次いで1NHCl、次に10%K2CO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEから晶出させた。沈殿を濾取し、そして乾燥して、N−(4−ヨードフェニル)−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(中間体1;mp.147℃)6.1gを生成した。
【0080】
b)中間体(1)(0.012mol)、N−アリル−フタルイミド(0.012mol)、酢酸パラジウム(II)(0.001mol)およびトリエチルアミン(0.024mol)の混合液をボンバー中で100℃で12時間撹拌し、次いでDCMに溶解し、そして10%K2CO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をACNから晶出させた。沈殿を濾取し、そして乾燥して、N−[4−[(1E)−3−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドル−2−イル)−1−プロペニル]フェニル]−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(中間体2;mp.190℃)3.2gを生成した。
【0081】
c)エタノール(30ml)中、中間体(2)(0.005mol)およびヒドラジン水溶液(0.005mol)の混合液を撹拌し、そして2時間還流した。沈殿を濾過し、そしてエタノールで洗浄した。水を添加した。懸濁液をNaOHで塩基性にしてセライト上で濾過した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そしてK2CO3、次いでNaCLで洗浄した。有機層を分離し、乾燥、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をACNから晶出させた。沈殿を濾取し、そして乾燥して、N−[4−[(1E)−3−アミノ−1−プロペニル]フェニル]−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(中間体3;mp.190℃)2.5gを生成した。
【0082】
B.最終化合物の合成
実施例B.1
NMP(1ml)中BINAP(0.00014mol)の懸濁液を、樹脂(2−b)(0.00014mol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.00252mol)に添加した。NMP(2ml)中1,2−ジアミノエタン(0.0021mol)を添加し、そして混合液をアルゴン下で撹拌した。NMP(1ml)中Pd2(dba)3(0.000028mol)を添加し、そして反応混合液を105℃で19時間振盪した。混合液を冷却し、濾過し、そして残渣をDMF、水、DMF(3x)、水(3x)、DMF(3x)、CH3OH(3x)、DCM(3x)、CH3OH(3x)およびNMP(2x)で洗浄した。NMP(3ml)を添加した。NMP(1ml)中2−ブロモ−2−フェニル酢酸メチル(0.0007mol)を添加した。DIPEA(0.3ml)を添加し、そして反応混合液を室温で18時間振盪した。反応混合液を濾過し、DMFおよび水で洗浄し、次いでDMF(3x)、水(3x)、DMF(3x)、CH3OH(3x)、DCM(3x)、CH3OH(3x)およびDCM(3x)で洗浄した。TFA/TIS/DCM(49:2:49)の溶液(4ml)を添加し、そして混合液を室温で1時間振盪した。混合液を濾過し、そしてさらなるTFA/TIS/DCM(49:2:49)(1.5ml)を添加した。混合液を15分間振盪し、濾過し、DCM(2ml)で洗浄し、次いで濾液を窒素下で吹き付け乾燥した。残渣を、Purospher Star RP−18でのHPLC(20g,5μm;溶出液:((H2O中0.5%NH4OAc)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分)75/25/0、(10.00分)0/50/50、(16.00分)0/0/100、(18.10−20分)75/25/0)によって精製した。所望の画分を回収し、そして有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をNa2CO3水溶液で処理し、次いでDCMで抽出した。抽出液をExtrelutをとおして分離し、濾液を窒素下50℃で吹き付け乾燥した。残渣をさらに乾燥(真空、50℃)して、化合物1 0.006gを生成した。
次の表F−1においてNo.2〜No.29と同定された化合物は、同じ実験操作を使用し、そして1,2−ジアミノエタンを適当な反応性ジアミンによって置換して同様に製造された。
【0083】
実施例B.2
NMP(2ml)を樹脂(2−a)(0.00014mol)に添加した。BINAP(0.00014mol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.00252mol)を添加した。NMP(1ml)中1,2−ジアミノエタン(0.0021mol)を添加し、そして混合液をアルゴン下で1時間振盪した。NMP(1ml)中Pd2(dba)3(0.000028mol)を添加し、そして反応混合液を105℃で18時間振盪した。混合液を冷却し、濾過し、そしてフィルター残渣をDMF−水50−50、DMF(3x)、水(3x)、DMF(3x)、CH3OH(3x)、DCM(3x)、CH3OH(3x)およびNMP(2x)で洗浄した。NMP(3ml)を添加した。NMP(1ml)中2−ブロモ−2−フェニル酢酸メチル(0.0007mol)を添加した。DIPEA(0.300ml)を添加し、そして混合液を室温で18時間振盪した。混合液を濾過し、DMFおよび水で洗浄し、DMF(3x)、水(3x)、DMF(3x)、CH3OH(3x)、DCM(3x)、CH3OH(3x)、DCM(3x)で洗浄した。TFA/TIS/DCM(49:2:49)(4ml)を添加し、そして混合液を室温で2時間振盪し、次いで濾過した。さらなるTFA/TIS/DCM(49:2:49)(2ml)を添加し、そして反応混合液を15分間振盪し、次いで濾過した。フィルター残渣をDCM(2ml)で洗浄し、次いで濾液を窒素下で吹き付け乾燥した。残渣を、Purospher Star RP−18でのHPLC(20g,5μm;溶出液:((H2O中0.5%NH4OAc)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分)75/25/0、(10.00分)0/50/50、(16.00分)0/0/100、(18.10−20分)75/25/0)によって精製した。所望の画分を回収し、そして有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をNa2CO3水溶液で処理し、次いでDCMで抽出した。抽出液を分離し、そして濾液を窒素下50℃で吹き付け乾燥した。残渣をさらに乾燥(真空、50℃)して、化合物30 0.007gを生成した。
次の表F−1においてNo.31〜No.58と同定された化合物は、同じ実験操作を使用し、そして1,2−ジアミノエタンを適当な反応性ジアミンによって置換して同様に製造された。
【0084】
実施例B.3
NMP(2ml)を樹脂(2−a)(0.00014mol)に添加した。BINAP(0.00014mol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.00252mol)を少量ずつ添加した。NMP(1ml)中4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン(0.0021mol)を添加し、そして混合液を窒素下で1時間振盪した。NMP(1ml)中Pd2(dba)3(0.000028mol)を添加し、そして反応混合液を105℃で18時間振盪した。混合液を冷却し、濾過し、そしてフィルター残渣をDMF−水50−50、DMF(3x)、水(3x)、DMF(3x)、CH3OH(3x)、DCM(3x)、CH3OH(3x)およびDCM(3x)で洗浄した。DCM(3ml)中TMSOTf(1M)および2,6−ルチジン(1.5M)を添加し、そして混合液を室温で2時間振盪した。混合液を濾過し、DCM(3x)で洗浄し、そしてメタノール(4ml)を添加した。混合液を室温で1時間振盪し、濾過し、そしてフィルター残渣をDCM(3x)、CH3OH(3x)、DCM(3x)、CH3OH(3x)、DCM(3x)、CH3OH(3x)およびNMPで1回洗浄した。NMP(3ml)を添加した。NMP(1ml)中2−ブロモ−2−フェニル酢酸メチル(0.0007mol)を添加した。DIPEA(0.3ml)を添加し、そして反応混合液を室温で20時間振盪した。反応混合液を濾過し、DMFで3回、水で3x、3xDMF、3xCH3OH、3xDCM、3xCH3OHおよび3xDCMで洗浄した。TFA/TIS/DCM(49:2:49)(4ml)を添加し、そして混合液を室温で1時間振盪し、次いで濾過した。さらなるTFA/TIS/DCM(49:2:49)(2ml)を添加し、そして混合液を30分間振盪し、次いで濾過し、そしてDCM(2ml)で洗浄した。濾液を窒素下50℃で吹き付け乾燥した。残渣を、Purospher Star RP−18でのHPLC(20g,5μm;溶出液:((H2O中0.5%NH4OAc)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分)75/25/0、(10.00分)0/50/50、(16.00分)0/0/100、(18.10−20分)75/25/0)によって精製した。所望の画分を回収し、そして有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をNa2CO3水溶液で処理し、次いでDCMで抽出した。抽出液を分離し、そして濾液を窒素下50℃で吹き付け乾燥した。残渣をさらに乾燥(真空、55℃)して、化合物59 0.007gを生成した。
次の表F−1においてNo.60〜No.96と同定された化合物は、同じ実験操作を使用し、そして4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジンを適当な反応性アミンによって置換して同様に製造された。
【0085】
実施例B.4
樹脂(2−b)(0.00014mol)をNMP(2ml)で洗浄した。BINAP(0.00014mol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.00252mol)を添加した。NMP(1ml)中4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン(0.0021mol)を添加した。NMP(3ml)を添加し、そして混合液をアルゴン下で1時間振盪した。NMP(1ml)中Pd2(dba)3(0.000028mol)を添加し、そして反応混合液を105℃で18時間振盪した。混合液を冷却し、濾過し、そしてフィルター残渣をDMF、DMF−水50−50、DMF(3x)、水(3x)、DMF(3x)、CH3OH(3x)、DCM(3x)、CH3OH(3x)およびDCM(3x)で洗浄した。DCM(3ml)中TMSOTf(1M)および2,6−ルチジン(1.5M)を添加し、そして混合液を室温で2時間振盪した。混合液を濾過し、DCM(3x)、CH3OH(3x)、DCM(3x)、CH3OH(3x)、DCM(3x)、CH3OH(3x)で、次いでNMP(2x)で洗浄した。NMP(3ml)を添加した。NMP(1ml)中2−ブロモ−2−フェニル酢酸メチル(0.160g)を添加した。DIPEA(0.3ml)を添加した。反応混合液を室温で20時間振盪し、濾過し、DMFで、次いでDMF−水50−50、次にDMF(3x)、水(3x)、DMF(3x)、CH3OH(3x)、DCM(3x)、CH3OH(3x)およびDCM(3x)で洗浄した。TFA/TIS/DCM(49:2:49)(4ml)を添加し、そして混合液を1時間振盪し、次いで濾過した。さらなるTFA/TIS/DCM(49:2:49)(2ml)を添加し、そして反応混合液を30分間振盪し、次いで濾過した。濾液を窒素下50℃で吹き付け乾燥した。残渣を、Purospher Star RP−18でのHPLC(20g,5μm;溶出液:((H2O中0.5%NH4OAc)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分)75/25/0、(10.00分)0/50/50、(16.00分)0/0/100、(18.10−20分)75/25/0)によって精製した。所望の画分を回収し、そして有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をNa2CO3水溶液で処理し、次いでDCMで抽出した。抽出液を分離し、そして濾液を窒素下50℃で吹き付け乾燥した。残渣をさらに乾燥(真空、50℃)して、化合物97 0.031gを生成した。
次の表F−1においてNo.98〜No.136と同定された化合物は、同じ実験操作を使用し、そして4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジンを適当な反応性アミンによって置換して同様に製造された。
【0086】
実施例B.5
THF(20ml)中、中間体(3)(0.006mol)、2−ブロモ−2−フェニル酢酸メチル(0.011mol)、トリエチルアミン(1.6ml)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.001mol)の混合液を室温で8時間撹拌した。水を添加した。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/CH3OH98.5/1.5)によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させて、化合物(137),mp.142℃を得た。
【0087】
表F−1は、上記実施例の1つにしたがって製造された化合物を列挙している。次の略語が表において使用されている:.C2HF3O2はトリフルオロ酢酸塩を指す。
【0088】
【表1】
【0089】
【表2】
【0090】
【表3】
【0091】
【表4】
【0092】
【表5】
【0093】
【表6】
【0094】
【表7】
【0095】
【表8】
【0096】
【表9】
【0097】
【表10】
【0098】
【表11】
【0099】
【表12】
【0100】
【表13】
【0101】
【表14】
【0102】
【表15】
【0103】
【表16】
【0104】
C.薬理学的実施例
C.1.ApoBの分泌の定量化
HepG2細胞を、10%胎児ウシ血清を含有するMEM Rega3において24穴プレートで培養した。70%集密において、培地を交換し、そして試験化合物まてゃキャリヤー(DMSO,0.4%最終濃度)を添加した。培養24時間後、培地をEppendorfチューブに移し、そして遠心によって澄明にした。いずれかのapoBに対するヒツジ抗体を上澄液に添加し、そして混合液を8℃で24時間維持した。次いで、ウサギ抗ヒツジ抗体を添加し、そして免疫複合体を8℃で24時間放置して沈降させた。免疫沈降物を1320gで25分間の遠心によってペレットにして、40mMNaH2PO4,100mMNaF,0.2mMDTT,5mMEDTA,5mMEGTA,1%Triton−X−100,0.5%デオキシコール酸ナトリウム(DOC),0.1%SDS,0.2μMロイペプチンおよび0.2μMPMSFを含有するバッファーにより2回洗浄した。ペレットの放射能を液体シンチレーションカウンターによって定量した。
得られるIC50値を表C.1に列挙する。
【0105】
【表17】
【0106】
C.2.MTPアッセイ
MTP活性は、J.R.Wetterau and D.B.Zilversmit in Chemistry of Physics of Lipids,38,205−222(1985)によって記述されたものと類似のアッセイを用いて測定した。ドナーおよびアクセプター小胞を調製するために、クロロホルム中の適当な脂質をガラス試験管中に入れ、そしてN2気流下で乾燥した。15mMTris−HClpH7.5,1mMEDTA,40mMNaCl,0.02%NaN3を含有するバッファー(アッセイバッファー)を乾燥脂質に添加した。混合液を簡単に撹拌し、そして次に脂質を氷上で20分間放置して水和させた。次いで小胞を最大15分間室温でのバスソニケーション(Branson2200)によって調製した。ブチル化ヒドロキシトルエンを濃度0.1%において全小胞調製物中に含ませた。脂質転移アッセイ混合液は、1.5mlミクロ遠心チューブにおける総容量675μl中にドナー小胞(40nmolホスファチジルコリン,7.5mM%カルジオリピンおよび0.25mol%グリセロールトリ[1−14C]−オレエート)、アクセプター小胞(240nmolホスファチジルコリン)および5mgBSAを含有した。DMSO(0.13%最終濃度)に溶解した試験化合物を添加した。37℃で5分間プレインキュベーション後、反応を100μl透析バッファー中MTPの添加によって開始した。15mMTris−HClpH7.5,1mMEDTA,0.02%NaN3において予め平衡化した400μlDEAE−52セルロースの添加(1:1vol/vol)によって反応を停止した。混合液を4分間撹拌し、そしてEppendorf遠心において最高速度で2分間(4℃)遠心してDEAE−52結合ドナー小胞を沈降させた。アクセプターリポソームを含有する上澄液の一部分をカウントし、そして「14C]カウントを使用してドナーからアクセプター小胞へのトリグリセリド転移パーセントを算出した。
Claims (10)
- 式(I)
{式中、
p1,p2およびp3は、各々独立して整数1〜3であり;
各R1は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルチオもしくはポリハロC1−6アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノおよびジ(C1−4アルキル)アミノから選ばれ;
各R2は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロもしくはトリフルオロメチルから選ばれ;
R3は、C1−4アルキルの水素であり;
各R4は、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロもしくはトリフルオロメチルから選ばれ;
Zは、式
mおよびm’は、整数1〜3であり;
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−6アルキルもしくはアリールから選ばれ;
X1およびX2は、各々独立して、CH、Nもしくはsp2混成(hybridized)炭素原子から選ばれ、そして基(a−1)において少なくとも1個のX1もしくはX2はNである]
の二価の基であり;
Aは、結合、アリール、ヘテロアリールおよびC3−10シクロアルキルから選ばれる基1もしくは2個により場合によっては置換されているC1−6アルカンジイルを表し;
Bは、水素;C1−10アルキル;ハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルオキシ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、C1−10アシル、C1−10アルキルチオ、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1−10アルキル)アミノカルボニルから選ばれる基により各々場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリール;アリールC1−10アルキル;ヘテロアリールC1−10アルキル;C3−10シクロアルキル;ポリハロC1−6アルキル;C3−6アルケニル;C3−6アルキニル;NR7R8;もしくはOR9を表すが;
この場合、R7およびR8は、各々独立して、水素、C1−10アルキル;ハロ、シアノ、C1−4アルキルオキシ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、C1−10アシル、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1−10アルキル)アミノカルボニルから選ばれる基により各々場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリール;アリールC1−10アルキル、ヘテロアリールC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C7−10ポリシクロアルキル、ポリハロC1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニル、縮合ベンゾ−C5−8シクロアルキルを表し、そしてR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子4〜8個を有する飽和複素環基を形成してもよく;そして
R9は、C1−10アルキル;ハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルオキシ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、C1−10アシル、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1−10アルキル)アミノカルボニルから選ばれる基により各々場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリール;アリールC1−10アルキル;ヘテロアリールC1−10アルキル;C3−10シクロアルキル;C7−10ポリシクロアルキル;ポリハロC1−6アルキル;C3−8アルケニル;C3−8アルキニル;または縮合ベンゾC5−8シクロアルキルを表す}。 - R1が水素もしくはトリフルオロメチルであり;R2、R3およびR4が水素であり;そしてZが式(a−1)[式中、X1およびX2が各々窒素であり、nが整数2であり、そしてR5およびR6が各々独立して水素もしくはメチルである]の二価の基である、請求項1において請求される化合物。
- R1が水素もしくはトリフルオロメチルであり;R2、R3およびR4が水素であり;そしてZが式(a−2)もしくは(a−3)[式中、X1が窒素であり、mおよびm’が整数1であり、そしてR5およびR6が各々独立して水素もしくはメチルである]の二価の基である、請求項1において請求される化合物。
- R1が水素もしくはトリフルオロメチルであり;R2、R3およびR4が水素であり;そしてZが式(a−2)もしくは(a−3)[式中、X1が窒素であり、mが整数2であり、m’が整数1であり、そしてR5およびR6が各々独立して水素もしくはメチルである]の二価の基である、請求項1において請求される化合物。
- R1が水素もしくはトリフルオロメチルであり;R2、R3およびR4が水素であり;そしてZが式(a−4)[式中、mが整数2であり、m’が整数1であり、そしてR5およびR6が各々独立して水素もしくはメチルである]の二価の基である、請求項1において請求される化合物。
- Aがフェニルにより置換されているC1−6アルカンジイルであり、そしてBがC1−4アルキルオキシもしくはC1−10アルキルアミノである、請求項1〜5のいずれかにおいて請求される化合物。
- 製薬的に許容しうるキャリヤーおよび請求項1〜6のいずれかにおいて請求される化合物の治療的に活性な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項1〜6のいずれかにおいて請求される化合物の治療的に活性な量が、製薬学的に許容しうるキャリヤーと直接に混合される、請求項7において請求される製薬学的組成物の製造方法。
- 医薬として使用するための請求項1〜6のいずれかにおいて請求される化合物。
- 式(I)の化合物の製造方法であって、
a)式(II)
をもつビフェニルカルボン酸またはハロゲン化物と、少なくとも1種の反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては適当な塩基の存在下で反応される、
b)式(IV)
をもつ中間体が、式B−H[式中、BはNR7R8もしくはOR9であり、そしてR7,R8およびR9は請求項1において定義されたとおりである]の中間体(V)と、少なくとも1種の反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては少なくとも1種の適当なカップリング剤および/または適当な塩基の存在下で反応される;c)式(VI)
の中間体が、式(VII)
をもつ反応物と、少なくとも1種の反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては少なくとも1種の遷移金属カップリング剤および/または少なくとも1種の適当な配位子の存在下で反応される;
d)または、式(I)の化合物が技術上既知の反応にしたがって互いに転化されるか;または所望ならば、式(I)の化合物が酸付加塩に転化されるか、または反対に、式(I)の化合物の酸付加塩がアルカリにより遊離塩基型に転化され;そして所望ならば、その立体化学的異性型を製造する、方法。
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