JP4790626B2 - Ｎ−アリールピペリジン置換ビフェニルカルボキサアミド - Google Patents

Ｎ−アリールピペリジン置換ビフェニルカルボキサアミド Download PDF

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Description

本発明は、アポリポタンパクＢ阻害活性と付随する脂質低下活性を有する新規なＮ−アリールピペリジン置換ビフェニルカルボキサアミド化合物に関する。本発明は、更に、このような化合物を製造するための方法、前記化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに高脂質血症、肥満症およびＩＩ型糖尿病の治療用の医薬としての前記化合物の使用に関する。
肥満症は、無数の深刻な健康問題、例えば糖尿病と心臓病の成人発症の原因である。加えて、体重の減量は増加しつつある割合の人口の間で強迫観念になりつつある。
高コレステロール血症、特に低密度リポタンパク（この明細書では以降ＬＤＬと呼ぶ）および極低密度リポタンパク（この明細書では以降ＶＬＤＬと呼ぶ）の増大した血漿濃度と関連したものと早発のアテローム性動脈硬化症および／または心臓血管の疾患の間の因果関係はいまでは広く認められている。しかしながら、高脂質血症の治療には、現在では限られた数の薬剤しか入手可能でない。
高脂質血症の対応に主として使用される薬剤は、コレスチラミンおよびコレスチポールなどの胆汁酸封鎖樹脂、ベンザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラートおよびゼムフィブロジルなどのフィブリン酸誘導体、ニコチン酸およびＨＭＧＣｏ−エンザイム−Ａ還元酵素阻害剤などのコレステロール合成阻害剤を含む。効率が改善され、そして／あるいは上記の薬剤以外の機構経由で作用する新しい脂質低下剤に対する必要性がなお存在する。
血漿リポタンパクは、脂質（コレステロール、トリグリセリド、リン脂質）とアポリポタンパクから形成される高分子量の水溶性複合体である。脂質の比率とアポリポタンパクのタイプの点で異なり、肝臓および／または腸中に起源を有する主要な５つの類のリポタンパクが密度（超遠心分離法により測定されるような）により定義されてきた。これらは、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、中密度リポタンパク（この明細書では以降ＩＤＬと呼ぶ）、高密度リポタンパク（この明細書では以降ＨＤＬと呼ぶ）およびキロミクロンを含む。１０種の主要ヒト血漿アポリポタンパクが同定された。ＶＬＤＬは、肝臓により分泌され、アポリポタンパクＢ（この明細書では以降アポ−Ｂと呼ぶ）を含有するが、ＬＤＬへの分解をこうむり、ＬＤＬが全血清コレステロールの６０〜７０％を輸送する。アポ−ＢはＬＤＬの主要タンパク成分でもある。血清中の増加したＬＤＬ−コレステロールは、過合成または減少した代謝によりアテローム性動脈硬化症の原因として関係付けられている。対照的に、高密度リポタンパク（この明細書では以降ＨＤＬと呼ぶ）は、アポリポタンパクＡ１を含有するが、防御的な効果を有し、そして冠状動脈性心臓病のリスクと逆相関する。ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、このように、個人の血漿脂質プロフィールのアテローム発生の潜在性を評価する便利な方法である。
アポリポタンパク（アポ）Ｂの２つのイソ型のアポＢ−４８およびアポＢ−１００は、ヒトのリポタンパク代謝において重要なタンパクである、アポＢ−４８は、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル上でアポＢ−１００のサイズの約４８％であるように見えるためにそのように命名されており、ヒトの腸により合成される。アポＢ−４８はキロミクロンの集合に必要であり、それゆえ食物脂肪の腸吸着において不可欠な役割を有する。アポＢ−１００は、ヒトの肝臓中で産生されるが、ＶＬＤＬの合成と分泌に必要とされる。ＬＤＬは、ヒト血漿中のコレステロールの約２／３を含有するが、ＶＬＤＬの代謝生成物である。アポＢ−１００は事実上ＬＤＬの唯一のタンパク成分である。血漿中のアポＢ−１００とＬＤＬコレステロールの上昇した濃度は、アテローム性冠状動脈疾患を進行させるための認識されたリスク因子である。
多数の遺伝的および後天的な疾患は高脂質血症を生じることができる。これらは一次および二次の高脂血状態に分類可能である。二次の高脂質血症の最も普通な原因は、真性糖尿病、アルコール依存症、薬剤、甲状腺機能低下症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁うつ滞および過食症である。一次の高脂質血症は、また、普通の高コレステロール血症、家族性の合併高脂血症、家族性の高コレステロール血症、レムナント高脂血症、キロミクロン血症症候群および家族性の高トリグリセリド血症に分類されてきた。
ミクロソームトリグリセリド転移タンパク（この明細書では以降ＭＴＰと呼ぶ）は、ホスファチジルコリンなどのリン脂質を優先することによりトリグリセリドおよびコレステリルエステルの輸送を触媒することが知られている。（非特許文献１）により無ベータリポタンパク血症を引き起こす欠陥はＭＴＰ遺伝子中にあるということが示された。このことは、ＬＤＬの前駆体のＶＬＤＬなどのアポＢ含有リポタンパクを合成するためには、ＭＴＰが必要とされるということを示す。それゆえ、ＭＴＰ阻害剤は、ＶＬＤＬとＬＤＬの合成を阻害し、それによってヒトのＶＬＤＬ、ＬＤＬ、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低下させるということになる。
Ｄ．Ｓｈａｒｐら，Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６５：６５
本発明の目的の一つは、肥満症またはアテローム性動脈硬化症、特に冠状動脈アテローム性動脈硬化症、更に一般的には虚血性心臓病、末梢血管疾患および脳血管疾患などのアテローム性動脈硬化症に関連する障害に罹っている患者に対する改善された治療を提供することである。本発明のもう一つの目的は、アテローム性動脈硬化症の退行を生じさせ、そして臨床的な結果、特に罹患率および死亡率を抑制することである。
ＭＴＰ阻害剤はＷＯ−００／３２５８２、ＷＯ−０１／９６３２７およびＷＯ−０２／２０５０１で開示されている。
本発明は、新規なＮ−アリールピペリジン置換ビフェニルカルボキサアミド化合物の類が選択的なＭＴＰ阻害剤として作用し、すなわち哺乳類の腸壁のレベルでＭＴＰを選択的に遮断することができ、それゆえ医薬、すなわち高脂質血症を治療するための医薬として有望な候補であるという予期されなかった発見に基づく。加えて、本発明は、このようなＮ−アリールピペリジン置換ビフェニルカルボキサアミド化合物を製造するためのいくつかの方法、ならびにこのような化合物を含む医薬組成物を提供する。更には、本発明は、治療的に有効なＮ−アリールピペリジン置換ビフェニル−カルボキサアミド化合物の製造に有用な中間体であるある一定数の新規な化合物、ならびにこのような中間体を製造するための方法を提供する。終わりに、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与することを含んでなる、アテローム性動脈硬化症、膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、糖尿病およびＩＩ型糖尿病から選択される症状を治療するための方法を提供する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004790626
の新規な化合物、これらのＮ−オキシド、医薬的に許容され得る酸付加塩および立体化学的異性体のファミリーに関する。式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ、またはポリハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ、またはポリハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロであり；
ｎは整数０または１であり；
Ｘ１は炭素であり、そしてＸ２は炭素であり；あるいはＸ１は窒素であり、そしてＸ２は炭素であり；
あるいはＸ１は炭素であり、そしてＸ２は窒素であり；
Ｘ３は炭素または窒素であり；
ＹはＯまたはＮＲ６（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルである）を表し；
Ｒ５は式
Figure 0004790626
（式中、ｍは整数０、１または２であり；
ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ７は水素、
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１−６アルキル；
Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；または
アリールであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール１、またはアリール１により置換されたＣ１−４アルキルである）の基を表し；
あるいはＹがＮＲ６を表す場合には、基Ｒ５およびＲ６はこれらが結合する窒素と一緒になって、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルにより置換された、そして場合によりヒドロキシにより更に置換されていてもよい、ピロリジニル；またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルにより置換されたピペリジニルを形成し；
アリールはフェニル；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択された１つ、２つあるいは３つの置換基により置換されたフェニル；またはベンゾ［１，３］ジオキソリルであり；
アリール１はフェニル；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択された１つ、２つあるいは３つの置換基により置換されたフェニルであり；そして
ヘテロアリールはイミダゾリル、チアゾリル、インドリル、またはピリジニルである。
特記しない限り、前出の定義において、そしてこの明細書中これ以降で使用されるように、
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
−Ｃ１−４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキル（この明細書で上記に定義されているように）、および例えば２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルなど、５または６個の炭素原子を有するこれらの高級同族体を含むように意図され；
−ポリハロＣ１−４アルキルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなど、２〜６個のハロゲン原子により置換されているＣ１−４アルキルとして定義され；
−Ｃ１−４アルキルアミノは、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノなど、１〜４個の炭素原子を有する２級アミノ基を定義し；
−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノは、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ’−プロピルアミノなど、１〜４個の炭素原子を有する３級アミノ基を定義する。
この明細書で上記に挙げられているような医薬的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な非毒性の酸付加塩形を含んでなるように意図されている。好都合なこととしては、この医薬的に許容され得る酸付加塩は、このような適当な酸により処理することにより取得可能である。適当な酸は、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリシル酸、ｐ−アミノサリシル酸、パモン酸および類似の酸などの有機酸を含んでなる。
逆に、前記塩形態物は、適当な塩基により処理することにより遊離の塩基形態物に変換可能である。
用語付加塩は、この明細書で上記に使用されているように、式（Ｉ）の化合物、ならびにこれらの塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。このような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態物は、当業界で既知の方法で製造され得るが、窒素原子がＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなるように意図されている。特に、前記Ｎ−オキシド形は、このピペリジニル基の窒素が酸化されている式（Ｉ）の化合物である。
用語「立体化学的異性体の形態物」は、この明細書で上記に使用されているように、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体形を定義する。特記しない限り、化合物の化学的表示は、すべての可能な立体化学的に異性体の形の混合物を示し、前記混合物は基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。特に、立体中心構造はＲ−あるいはＳ−立体配置を有し得る；二価環状（部分的に）の飽和基上の置換基はシス−あるいはトランス立体配置を有し得る。特記しない限り、化合物の化学的表示は、すべての可能な立体化学的に異性体の形の混合物を示し、前記混合物は基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。同じことがこの明細書に述べられている式（Ｉ）の最終生成物の製造に使用される中間体に当てはまる。
用語シスおよびトランスは、ケミカルアブストラクトの命名法によりこの明細書で使用され、そして環部分上の置換基の位置を指す。
式（Ｉ）の化合物およびこれらの製造において使用される中間体の絶対的な立体化学的立体配置は、当業者によれば例えばＸ線回折などのよく知られた方法を使用して容易に決定され得る。
更には、いくつかの式（Ｉ）の化合物およびこれらの製造において使用される中間体のいくつかは多形を呈し得る。本発明はこの明細書で上記した状態の治療において有用な性質を有するいかなる多形も包含するということを理解すべきである。
一つの態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、これらのＮ−オキシド、医薬的に許容され得る酸付加塩および立体化学的異性体に関する。式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ、またはポリハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ、またはポリハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロであり；
ｎは整数０または１であり；
Ｘ１は炭素であり、そしてＸ２は炭素であり；あるいはＸ１は窒素であり、そしてＸ２は炭素であり；
あるいはＸ１は炭素であり、そしてＸ２は窒素であり；
Ｘ３は炭素または窒素であり；
ＹはＯまたはＮＲ６（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルである）を表し；
Ｒ５は式
Figure 0004790626
（式中、ｍは整数０、１または２であり；
ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ７は水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１−６アルキル；
Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；または
アリールであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルである）の基を表し；
あるいはＹがＮＲ６を表す場合には、基Ｒ５およびＲ６はこれらが結合する窒素と一緒になって、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルにより置換された、そして場合によりヒドロキシにより更に置換されていてもよい、ピロリジニル；またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルにより置換されたピペリジニルを形成し；
アリールはフェニル；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択された１つ、２つあるいは３つの置換基により置換されたフェニル；またはベンゾ［１，３］ジオキソリルであり；そして
ヘテロアリールはイミダゾリル、チアゾリル、インドリル、またはピリジニルである。
もう一つの態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、これらのＮ−オキシド、医薬的に許容され得る酸付加塩および立体化学的に異性体の形に関する。式中、
Ｒ１はポリハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；
ｎは整数０または１であり；
Ｘ１は炭素であり、そしてＸ２は炭素であり；あるいはＸ１は窒素であり、そしてＸ２は炭素であり；
あるいはＸ１は炭素であり、そしてＸ２は窒素であり；
Ｘ３は炭素または窒素であり；
ＹはＯまたはＮＲ６（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルである）を表し；
Ｒ５は式
Figure 0004790626
（式中、ｍは整数０、１または２であり；
ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ７は水素、
Ｃ１−６アルキル；
アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１−６アルキル；
Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；または
アリールであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−４アルキルである）の基を表し；
あるいはＹがＮＲ６を表す場合には、基Ｒ５およびＲ６はこれらが結合する窒素と一緒になって、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルにより置換された、そして場合によりヒドロキシにより更に置換されていてもよいピロリジニル；またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルにより置換されたピペリジニルを形成し；
アリールはフェニル；ヒドロキシにより置換されたフェニル；またはベンゾ［１，３］ジオキソリルであり；そして
ヘテロアリールはイミダゾリルである。
興味ある化合物の群は式（Ｉ）の化合物からなるが、ここでは次の制約の１つ以上が適用される。
ａ）Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルである；
ｂ）Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルである；
ｃ）Ｒ３は水素である；
ｄ）Ｒ４は水素である；
ｅ）ＹはＮＲ６（ここで、Ｒ６は水素またはメチルである）を表す；
ｆ）ＺはＯを表す；
ｇ）Ｒ８は水素を表す；
ｈ）Ｒ９はＣ１−４アルキルを表す。
第１の特別な群の化合物はＸ１、Ｘ２およびＸ３が炭素である式（Ｉ）の化合物である。
第２の特別な群の化合物は、Ｘ１が炭素であり、Ｘ２が窒素であり、そしてＸ３が炭素である式（Ｉ）の化合物である。
第３の特別な群の化合物は、Ｘ１が窒素であり、Ｘ２が炭素であり、そしてＸ３が炭素である式（Ｉ）の化合物である。
第４の特別な群の化合物はＸ１が炭素であり、Ｘ２が窒素であり、そしてＸ３が窒素である式（Ｉ）の化合物である。
第５の特別な群の化合物はｎが整数１である式（Ｉ）の化合物である。
第１の好ましい群の化合物は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素であり；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が炭素であり；ｎが整数１であり；ＹがＮＲ６（ここで、Ｒ６は水素またはメチルであり；そしてＲ５が式（ａ−１）（ここで、ｍは整数０である）の基である、式（Ｉ）の化合物である。
第２の好ましい群の化合物は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素であり；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が炭素であり；ｎが整数１であり；ＹがＮＲ６（ここで、Ｒ６は水素またはメチルである）を表し；そしてＲ５が式（ａ−１）（式中、ｍは整数１である）の基である、式（Ｉ）の化合物である。
第３の好ましい群の化合物は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素であり；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が炭素であり；ｎが整数１であり；ＹがＮＲ６（ここで、Ｒ６は水素またはメチルである）を表し；そしてＲがは式（ａ−２）（式中、ｍは整数１である）の基である、式（Ｉ）の化合物である。
第４の好ましい群の化合物は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素であり；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が炭素であり；ｎが整数１であり；ＹがＮＲ６を表し；そしてあるいはＹがＮＲ６を表す場合には、基Ｒ５およびＲ６はこれらが結合する窒素と一緒になって、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルにより置換された、そしてヒドロキシにより更に置換されたピロリジニル；またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルにより置換されたピペリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物である。
特別な群の化合物は、Ｒ８が水素を表し、そしてＲ９がＣ１−４アルキルを表す好ましい群の化合物である。
式（Ｉ）の化合物を製造する第１の方法は、式（ＩＩ）
Figure 0004790626
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は式（Ｉ）に定義されている通りである）
の中間体を式（ＩＩＩ）
Figure 0004790626
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）に定義されている通りであり、そしてＱ１はヒドロキシおよびハロから選択される）
で表されるビフェニルカルボン酸あるいはハロゲン化物と少なくとも１種の反応不活性な溶媒中で、そして場合によっては好適な塩基の存在下で反応させる方法であり、前記方法が式（Ｉ）の化合物を酸付加塩に変換させ、そして／あるいはこれの立体化学的異性体を製造することを更に場合によっては含んでなるものである。
Ｑ１がヒドロキシである場合には、有効量の反応促進剤を添加することにより、式（ＩＩＩ）のビフェニルカルボン酸を活性化することが好都合であり得る。このような反応促進剤の非限定的な実施例は、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）などのジイミド、およびこれらの機能性誘導体を含む。このタイプのアシル化法に対しては、例えばジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒を使用することが好ましい。この第１の方法を行うのに好適な塩基は、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミンなどの３級アミンを含む。本発明の第１の方法を行うための好適な温度は、使用される特別な溶媒に依って、通常、約２０℃〜約１４０℃の範囲であり、最も頻繁には前記溶媒の沸騰温度である。
本発明の化合物を製造する第２の方法は、式（ＩＶ）
Figure 0004790626
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は式（Ｉ）に定義されている通りであり、そしてＱ２はハロおよびヒドロキシから選択される）
で表される中間体を式Ｈ−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の化合物に定義されている通りである）と少なくとも１種の反応不活性な溶媒中で、そして場合によっては少なくとも１つの好適なカップリング剤および／または好適な塩基の存在下で反応させる方法であり、前記方法が式（Ｉ）の化合物を酸付加塩に変換させ、そして／あるいはこれの立体化学的異性体を製造することを更に場合によっては含んでなるものである。Ｑ２がヒドロキシである場合には、有効量の反応促進剤を添加することにより、式（ＩＶ）のカルボン酸を活性化することが好都合であり得る。このような反応促進剤の非限定的な実施例は、カルボニルジイミダゾール、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、テトラピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはこれらの官能性誘導体などのジイミドを含み、例えば「Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ」，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓｔｅｖｅｎ Ａ．Ｋａｔｅｓ ａｎｄ Ｆｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，２０００（ＩＳＢＮ：０−８２４７−０３５９−６），ｐ３０６〜３１９で開示されているものである。
本発明の化合物を製造する第３の方法は、式（ＶＩ）
Figure 0004790626
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は式（Ｉ）に定義されている通りであり、そしてＱ３はハロ、Ｂ（ＯＨ）２、アルキルボロネートおよびこれらの環状類縁体から選択される）
で表される中間体を式（ＶＩＩ）
Figure 0004790626
（式中、ｎ、Ｒ５およびＹは式（Ｉ）に定義されている通りである）
で表されるを有する反応試剤と少なくとも１種の反応不活性な溶媒中で、そして場合によっては少なくとも１種の遷移金属カップリング剤および／または少なくとも１つの好適な配位子の存在下で反応させる方法であり、前記方法が式（Ｉ）の化合物を酸付加塩に変換させ、そして／あるいはこれの立体化学的に異性体の形を製造することを更に場合によっては含んでなるものである。このタイプの反応は当業界でＢｕｃｈｗａｌｄ反応として知られ、適用可能な金属カップリング剤および／または好適な配位子、例えばパラジウムテトラ（トリフェニル−ホスフィン）、トリス（ジベンジリデン−アセトンジパラジウム、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などのパラジウム化合物への参照は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９６），３７（４０），７１８１−７１８４およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９６），１１８：７２１６に見出され得る。Ｑ３がＢ（ＯＨ）２、アルキルボロネートまたはこの環状類縁体である場合には、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９８），３９：２９３３−６によれば酢酸銅がカップリング剤として使用されなければならない。
好都合なこととしては、ＹがＮＨを表し、そしてＲ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物は、下記のスキーム１に示す固相合成法を用いて製造可能である。一般に、固相合成は、合成中の中間体とポリマー担体とを反応させることを包含する。次に、このポリマーで担持された中間体は多数の合成段階により処理可能である。各段階後、不純物は、この樹脂を濾過し、これを種々の溶媒により多数回洗浄することにより除去される。各段階において、この樹脂を分割して、次の段階において種々の中間体と反応させ、多数の化合物を合成することが可能となる。この方法の最後の段階の後、この樹脂は試料から樹脂を開裂する試剤または方法により処理される。固相化学で使用される方法の更に詳細な説明は、例えば「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｄｒｕｇｓ，Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」 ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｒ．Ｈａｎｋｏ，ａｎｄ Ｗ．Ｈａｒｔｗｉｇ，ｖｏｌｕｍｅｓ １ ａｎｄ ２，Ｗｉｌｅｙ（ＩＳＢＮ：３−５２７−３０５０９−２）において述べられている。
Figure 0004790626
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りである。ＰＧは、例えばＣ１−６アルキルオキシカルボニル、フェニルメチルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの保護基を表す。次の略号が使用される。「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、そして「ＴＩＳ」はトリイソプロピルシランを意味する。
Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物として定義される、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、スキーム２に示すような固相合成経路を用いて製造され得る。
Figure 0004790626
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りである。次の略号が使用される。「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、そして「ＴＩＳ」はトリイソプロピルシランを意味し、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを意味し、そして「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味する。
この明細書中上述の方法で式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互に分離可能な鏡像異性体のラセミ混合物の形で合成され得る。ラセミ形で得られる式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形に変換され得る。前記ジアステレオマー塩形は、例えば選択的あるいは分別的結晶化により引き続いて分離され、そして鏡像異性体はアルカリによりこれから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体形を分離する代替の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィを包含する。この反応が立体特異的に起こるという前提ならば、前記純粋な立体化学的に異性体の形も適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的に異性体の形から誘導され得る。好ましくは、特異的な立体異性体が所望ならば、前記化合物は立体特異的な合成方法により合成される。有利なこととしては、これらの方法は鏡像異性体的に純粋な出発材料を使用する。
式（Ｉ）の化合物、これらのＮ−オキシド形、医薬的に許容され得る塩および立体異性体形は、好ましいアポリポタンパクＢ阻害活性と付随する脂質低下活性を有する。それゆえ、本発明の式（Ｉ）の化合物は、特に高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症またはＩＩ型糖尿病に罹っている患者を治療する方法における医薬として有用である。特に、本発明の化合物は過剰の極低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）または低密度リポタンパク（ＬＤＬ）により引き起こされる障害、特に前記ＶＬＤＬおよびＬＤＬに関連するコレステロールにより引き起こされる障害を治療するための医薬の製造に使用され得る。
式（Ｉ）の化合物の作用の主な機構は、肝細胞および腸上皮細胞中のＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド転移タンパク）活性の阻害を包含し、それぞれＶＬＤＬおよびキロミクロンの産生を減少させるように思われる。これは、高脂質血症に対する新規で革新的なアプローチであり、そしてＶＬＤＬの肝臓内産生とキロミクロンの腸内産生を低減させることにより、ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドを低下させると期待される。
多数の遺伝的および後天的な疾患が高脂質血症を生じることができる。これらは一次および二次の高脂血状態に分類可能である。二次の高脂質血症の最も普通な原因は、真性糖尿病、アルコール依存症、ドラッグ、甲状腺機能低下症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁うつ滞および過食症である。一次の高脂質血症は、また、普通の高コレステロール血症、家族性の合併高脂血症、家族性の高コレステロール血症、レムナント高脂血症、キロミクロン血症症候群および家族性の高トリグリセリド血症に分類された。本発明の化合物は、また、肥満の、あるいはアテローム性動脈硬化症、特に冠状動脈アテローム性動脈硬化症、更に一般的にはアテローム性動脈硬化症、例えば虚血性心臓病、末梢血管疾患、および脳血管疾患に関連する障害の予防または治療にも使用され得る。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の退行を生じさせ、そして臨床的な結果、特に罹患率および死亡率を阻止し得る。
式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みると、本発明は、また、過剰の極低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）または低密度リポタンパク（ＬＤＬ）により引き起こされる障害、特に前記ＶＬＤＬおよびＬＤＬに関連するコレステロールにより引き起こされる障害に苦しむヒト（この明細書では患者と一般的に呼ばれる）を含む温血動物を治療する方法も提供するということになる。結果として、例えば高脂質血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症またはＩＩ型糖尿病などの状態に罹っている患者を救うための治療方法が提供される。
アポＢ−４８は、腸により合成されるが、キロミクロンの集合に必要であり、それゆえ食物脂肪の腸吸着において不可欠な役割を有する。本発明は、哺乳類の腸壁のレベルで選択的なＭＴＰ阻害剤として作用するビフェニルカルボキサアミド化合物を提供する。
加えて、本発明は、少なくとも一つの医薬的に許容され得るキャリアと治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物を製造するためには、有効量の特別な化合物は、塩基または付加塩の形で、有効成分として少なくとも一つの医薬的に許容され得るキャリアと緊密な混和混合物に合体される。このキャリアは投与に好まれる広範で多様な製剤の形をとり得る望ましくは、これらの医薬組成物は、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注入に好適な単一の剤形のものである。
例えば経口剤形の組成物の製造においては、懸濁液、シロップ、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、オイル、アルコールなど通常の液体の医薬用キャリア；または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合にはデンプン、砂糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などの固体の医薬用キャリアのいずれも使用され得る。これらの容易な投与のために、錠剤とカプセルは、最も有利な経口剤形であり、この場合固体の医薬用キャリアが明らかに使用される。非経口注入組成物のために、この医薬用キャリアは、有効成分の溶解性を改善するために他の成分を含んでもよいが、無菌の水を主に含んでなる。注入型溶液は、食塩水、グルコース溶液または両方の混合物を含んでなる例えば医薬用キャリアを使用することにより製造され得る。注入型懸濁液は、適切な液体キャリア、懸濁剤などを使用することによっても製造され得る。経皮投与に好適な組成物においては、この医薬用キャリアは、皮膚に顕著な有害な影響を生じない少量の好適な添加剤と場合によっては合体された浸透増強剤および／または好適な湿潤剤を場合によっては含んでなり得る。前記添加剤は、皮膚への活性成分の投与を促進し、そして／あるいは所望の組成物の製造の助けとなるように選択され得る。これらの局所用組成物は、種々の方法、例えば経皮用パッチ、スポットオンまたは軟膏として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基形よりも水溶性が増大していることにより、水性組成物の製造において明らかに更に好適である。
本発明の医薬組成物を投与の容易さと投与の均一さのために投与単位形で製剤することが特に有利である。「投与単位形」は、この明細書で使用されるように、単位投与として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は必要とされる医薬的キャリアと関連して所望の治療効果を生じるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。このような投与単位形の例は、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小包、ウエハー、注入型溶液または懸濁液、茶さじ一杯、テーブルスプーン一杯など、およびこれらの隔離された多連小包である。
経口投与用には、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、予備ゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えば、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース、リン酸カルシウムなど）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えば、じゃがいもデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬的に許容され得る賦型剤およびキャリアと共に慣用の手段により製造される固体剤形、例えば錠剤（嚥下形およびチュアブル形）、カプセルまたはジェルキャップの形をとり得る。このような錠剤は当業界でよく知られた方法によっても被覆され得る。
経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形をとるか、あるいは使用前に水および／または別な好適な液体キャリアと混和するために乾燥製品として製剤され得る。このような液体製剤は、場合によっては、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水素化食用脂）、乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）、非水性キャリア（例えばアーモンドオイル、油性エステルまたはエチルアルコール）、甘味剤、風味剤、マスキング剤および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルあるいはプロピルまたはソルビン酸）などの他の医薬的に許容され得る添加剤と共に慣用の手段により製造され得る。
本発明の医薬組成物中で有用な医薬的に許容され得る甘味剤は、好ましくはアスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシラクトスクロース）などの少なくとも一つの強い甘味剤、または好ましくは、サッカリン、サッカリンナトリウムあるいはカルシウム、および場合によってはソルビトール、マニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜などの少なくとも一つのバルク甘味剤を含んでなる。慣用的には強い甘味剤が低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合には、前記濃度は最終製剤の約０．０４％〜０．１％（重量／容積）の範囲であり得る。バルク甘味剤は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／容積）の範囲の大きい濃度で有効使用可能である。
低投与量製剤中の苦味成分をマスクすることができる医薬的に許容され得る風味剤は、好ましくはチェリー、ラズベリー、クロフサスグリあるいはストローベリー風味剤などのフルーツ風味剤である。２つの風味剤の組み合わせ物は極めて良好な結果を生じ得る。高投与量製剤においては、カラメル、チョコレート、ミントクール、ファンタジーなどの強い医薬的に許容され得る風味剤が必要とされ得る。各風味剤は約０．０５％〜１％（重量／容積）の範囲の濃度で最終組成物中に存在し得る。有利なこととしては、前記の強い風味剤の組み合わせ物が使用される。好ましくは、製剤の環境下で風味および／または色が変化しないか、あるいは失われない風味剤が使用される。
式（Ｉ）の化合物は、注射、便宜的には静脈内、筋肉内あるいは皮下注射による、例えば大量瞬時投与または連続的静脈内輸液による非経口投与用に調剤され得る。注射用製剤は、単位剤形で、例えばアンプルまたは添加された保存剤を含む多数投与容器で提示され得るこれらは、懸濁液、溶液または油性あるいは水性ビヒクル中の乳化液などの形をとり得、そして等張化剤、懸濁剤、安定剤そして／あるいは分散剤などの調合剤を含有し得る。別法としては、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば無菌のパイロジェンを含まない水と混合するために粉末形で存在し得る。
式（Ｉ）の化合物は、また、例えばココアバターおよび／または他のグリセリドなどの慣用の座薬ベースを含有する座薬または保持浣腸などの直腸用組成物にも製剤され得る。
式（Ｉ）の化合物は他の医薬剤と併せて使用され得るか、あるいは特に本発明の医薬組成物は、少なくとも一つの更なる脂質低下治療剤を更に含んでなり、いわゆる脂質低下性併用療法に至る。前記更なる脂質低下治療剤は、本発明の背景において前に挙げた、例えば胆汁酸封鎖樹脂、フィブリン酸誘導体またはニコチン酸など、例えば高脂血症の対応に慣用的に使用される既知の薬剤であり得る。好適な更なる脂質低下治療剤は、また、他のコレステロール生合成阻害剤とコレステロール吸着阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤なども含む。
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も本発明の併用療法の局面における第２の化合物として使用され得る。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、この明細書で使用されるように、特記しない限り酵素のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素により触媒されるようにヒドロキシメチルグルタリール−補酵素Ａのメバロン酸への生体内変換を阻害する化合物を指す。このような「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、例えばロボスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、およびアトルバスタチンである。
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も本発明の併用療法の局面における第２の化合物として使用され得る。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、この明細書で使用されるように、特記しない限り酵素のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素により触媒される、アセチル補酵素Ａおよびアセトアセチル補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリール−補酵素Ａのメバロン酸への生合成を阻害する化合物を指す。
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤も本発明の併用療法の局面における第２の化合物として使用され得る。これらの薬剤はＤＮＡの転写をブロックするＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素転写阻害剤、またはＨＭＧＣｏＡ還元酵素に対するｍＲＮＡコーディングのタンパクへの翻訳を防止する翻訳阻害剤であり得る。このような阻害剤は、転写または翻訳に直接に影響を及ぼし得るか、あるいはコレステロールの生合成カスケード中で１つ以上の酵素により上記に挙げた属性を有する化合物に生体内変換され得るか、あるいは上記に挙げた活性を有する代謝生成物の蓄積に至り得る。
いかなるＣＥＴＰ阻害剤も本発明の併用療法の局面における第２の化合物として使用され得る。用語「ＣＥＴＰ阻害剤」は、この明細書で使用されるように、特記しない限り種々のコレステリルエステルおよびトリグリセリドの、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへのコレステリルエステル転移タンパク（ＣＥＴＰ）仲介の輸送を阻害する化合物を指す。
いかなるＡＣＡＴ阻害剤も本発明の併用療法の局面における第２の化合物として使用され得る。用語「ＡＣＡＴ阻害剤」は、この明細書で使用されるように、特記しない限り酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食事性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。
いかなるスクアレン合成酵素も本発明の併用療法の局面における第２の化合物として使用され得る。用語「スクアレン合成酵素阻害剤」は、この明細書で使用されるように、特記しない限り酵素のスクアレン合成酵素により触媒される、ファルネシルピロホスフェートの２分子を縮合させて、スクアレンを形成するのを阻害する化合物を指す。
高脂質血症の治療における熟練者ならば、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物をこの明細書で以降に示される試験結果から容易に決めるであろう。一般に、治療的に有効な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ・治療対象の患者の体重、更に好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ・体重であると考えられる。治療的に有効な用量を２つ以上の下位用量の形で一日を通じて適切な間隔で投与することが適切であり得る。前記下位用量は、例えば単位剤形当たり約０．１ｍｇ〜約３５０ｍｇの、特に約１〜約２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤され得る。
投与の厳密な投与量および頻度は、当業界でよく知られているように、使用される特別な式（Ｉ）の化合物、特別な患者の治療対象の特別な状態、治療対象の特別な重篤度、年齢、体重および一般的な身体状況、ならびに他の投薬（上記に挙げた更なる脂質低下治療剤を含む）に依存する。更には、前記有効な日量は、治療を受けた患者の応答に依り、そして／あるいは本発明のビフェニルカルボキサアミド化合物を処方する医師の評価に依り、低下あるいは増加され得る。それゆえ、上記に挙げた有効な日量範囲は単なるガイドラインである。
本明細書中で述べる方法においては、次の略号を使用した。「ＰＳ−ＤＩＥＡ」は、Ｎ、Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン樹脂を表すが、製品コード８００２７９によりＡｒｇｏｎａｕｔ（Ｎｅｗ Ｒｏａｄ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，ＭｉｄＧｌａｍｏｒｇａｎ ＣＦ８２８ＡＵ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）から入手されるものであった。「ＰＳ−ＤＣＣ」は、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ’−メチルポリスチレン樹脂であり、製品コードＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０２１１によりＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ＡＧ（Ｗｅｉｄｅｎｍａｔｔｗｅｇ ４，ＣＨ−４４４８ Ｌａｕｆｅｌｆｉｎｇｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から入手されるものであった。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表す。
Ａ．中間体の合成
［実施例Ａ．１］
ａ）中間体（１）
Figure 0004790626
の作製
４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．００６９モル）をオキサリルクロリド（０．０６９モル）とジメチルホルムアミド（１滴）と一緒にジクロロメタン（４００ｍｌ）に０℃で溶解した。更なる４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．０６２１モル）を窒素流下で部分に分けて添加した。オキサリルクロリド（０．０６９モル）とジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、そして生成する混合物をトリエチルアミン（１７．５ｍｌ）とジクロロメタン（３００ｍｌ）中の１−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジン酢酸エチルエステル（０．０６９モル）の混合物に０℃で滴加した。この反応混合物を９０分で室温に達せしめた。生成する反応混合物を水により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。この残渣をヘキサンと酢酸エチルの熱混合物中で撹拌し、そしてこの生成する沈澱をセライト上で熱濾別した。この濾液を冷却し、そして生成する沈澱を濾別し、エーテルにより洗浄し、そして乾燥し、３１ｇの中間体（１）（ｍｐ．１６０−１６２℃）を得た。
ｂ）中間体（２）
Figure 0004790626
の作製
濃ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）中の中間体（１）（０．０１５モル）の混合物を撹拌し、そして９０分間還流した。生成する沈澱を濾別し、水により洗浄し、そして乾燥した。この沈澱（０．００８モル）をＮａＯＨ溶液（１Ｎ、５０ｍｌ）と２−プロパノール（１００ｍｌ）の混合物に溶解し、そして５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨＣｌ（１Ｎ、７０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンにより２回抽出した。この抽出物を合体し、蒸発させ、そして生成する残渣をジクロロメタン下で摩砕し、４．１ｇの中間体（２）を得た。
［実施例Ａ．２］
ａ）中間体（３）
Figure 0004790626
の作製
６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．００２５モル）をエタンジオイルジクロリド（２．４ｍｌ）と共に無水ジクロロメタン（１４０ｍｌ）と数滴のジメチルホルムアミドに０℃で溶解した。次に、すべての残存する６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．０２２５モル）を窒素流下で部分に分けて添加した。均質の溶液が生じ、そしてガス生成が停止するまでこの反応混合物を４０℃まで穏やかに加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次にブフナー濾過器で濾別した。この濾過残渣をジクロロメタンに溶解し、次に無水ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中の１−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジン酢酸、エチルエステル（１等量、０．０２５モル）およびトリエチルアミン（３ｇ）の溶液に０℃で滴加した。この反応混合物を９０分かけて室温まで温めた。この沈澱を濾別し、そして乾燥し、１３．６５ｇの中間体（３）（ｍｐ．１５０−１５１℃）を得た。
ｂ）中間体（４）
Figure 0004790626
の作製
水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ｍｌ）をメタノール（３００ｍｌ）中の中間体（３）（０．０３３４モル）の溶液に添加し、次にこの反応混合物を５０℃で２時間そして室温で２０時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を１ＮＨＣｌにより酸性とした。ジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２時間撹拌し、次に生成する沈澱を濾別し、水およびジクロロメタンにより洗浄し、そして終わりに乾燥し、１７．１ｇの中間体（４）を得た、１：１塩酸塩として単離した。
［実施例Ａ．３］
ａ）中間体（５）
Figure 0004790626
の作製
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（０．０３モル）、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（０．０３モル）および炭酸カリウム（４．５ｇ）の混合物を６０℃で４時間させ、次にこの溶媒を減圧下で蒸発させ、そして得られた残渣を水中で撹拌した。得られた黄色固体を濾別し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶かした。この有機層を乾燥し、そしてこの溶媒を蒸発させた。生成するオイルをヘキサンから結晶化させ、そして所望の生成物を集め、７ｇの中間体（５）（ｍ．ｐ．７０−７１℃）を得た。
ｂ）中間体（６）
Figure 0004790626
の作製
エタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（５）（０．０２５モル）の混合物をＰｄ／Ｃ１０％（０．５ｇ）を触媒として減圧（３０バール＝３．１０６Ｐａ）下で２５℃で一夜水素化した。
水素（３等量）の吸収後、この反応混合物を濾別し、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させ、６ｇの中間体（６）を得た。
ｃ）中間体（７）
Figure 0004790626
の作製
窒素下の反応：ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の０．２ｇの４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸を０℃でエタンジオイルジクロリド（０．０１モル）と反応させ、次に次にこの反応をジメチルホルムアミド（１滴）により開始した。４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸の残り（１．８ｇ）を部分に分けて添加し、そして過剰量のエタンジオイルジクロリドを添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し（ＴＬＣ分析のために反応混合物の試料をメタノールに溶かした場合、酸は存在していなかった）、そしてジクロロメタンと過剰のエタンジオイルジクロリドを減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶かし、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の中間体（６）（０．００７５モル）およびトリエチルアミン（０．００７５モル）の混合物に０℃で滴加した。生成する混合物を室温で１時間撹拌し、次にこの有機層を水により洗浄し、乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をメタノールから結晶化させ、そして所望の生成物を集め、２．９ｇの中間体（７）（ｍ．ｐ．１９０−１９２℃）を得た。
ｄ）中間体（８）
Figure 0004790626
の作製
中間体（７）（０．００６モル）をエタノール（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．０１８モル）の溶液に添加し、次にこの反応混合物を６０℃まで温めた。生成する溶液を６０℃で１時間保ち、冷却した。この混合物を４ＮＨＣｌにより酸性とし、１時間撹拌し、次にこの生成する沈澱を濾別し、水により洗浄し、２．７ｇの中間体（８）（ｍｐ．２６０−２６２℃）を得た。
［実施例Ａ．４］
ａ）中間体（９）
Figure 0004790626
の作製
水（２００ｍｌ）中のニトロマロンアルデヒドナトリウム塩水和物（ＣＡＳ ５３８２１−７２−０）（０．０６モル）、カルバムドチオ酸、メチルエステル硫酸塩（２：１）（０．０３モル）および４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（０．０４７モル）の混合物を８０℃で２時間あるいはメタンチオール−ガス発生が停止するまで撹拌し、次にこの生成する沈澱を濾別し、水により洗浄した。この固体を最少量のメタノール中で撹拌し、次に再度濾別し、そしてエーテルにより洗浄し、４．８ｇの中間体（９）（ｍｐ．１１４−１１６℃）を得た。
ｂ）中間体（１０）
Figure 0004790626
の作製
エタノール（１００ｍｌ）中の中間体（９）（０．０１７モル）の混合物をパラジウムカーボン１０％（０．５ｇ）を触媒として６０℃で４時間水素化した。水素（３等量）の吸収後、この反応混合物を濾別し、そして溶媒を蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１／２）により精製した。製品区分を捕集し、そして溶媒を蒸発させて、３ｇの中間体（１０）を得た。
ｃ）中間体（１１）
Figure 0004790626
の作製
窒素下での反応：ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の０．３ｇの４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸をエタンジオイルジクロリド（０．０１モル）と０℃で反応させ、次に反応をジメチルホルムアミド（１滴）により開始した。４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸の残り（２．７ｇ）を部分に分けて添加し（ＴＬＣ分析のために反応混合物の試料をメタノールに溶かした場合、酸は存在していなかった）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の中間体（１０）（０．０１１モル）とトリエチルアミン（０．０１１モル）の混合物に０℃で滴加した。生成する混合物を３０分間撹拌し、そしてシリカゲル（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１／４、１／２）のカラムクロマトグラフィにより更に精製した。製品区分を捕集し、そして溶媒を蒸発させ、２．９ｇの中間体（１１）（ｍｐ．１７１−１７３℃）を得た。
ｄ）中間体（１２）
Figure 0004790626
（２７）
の作製
中間体（１１）（０．００６モル）をエタノール（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．０１８モル）の溶液に添加し、次にこの反応混合物を６０℃で１時間加熱し、冷却し、そして４ＮＨＣｌにより酸性とした。生成する沈澱を濾別し、水により洗浄し、そして乾燥し、２．６ｇの中間体（１２）（ｍｐ．２３１−２３３℃）を得た。
［実施例Ａ．５］
ａ）中間体（１３）
Figure 0004790626
の作製
ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（０．０２２７モル）、４−ピペリジン酢酸、エチルエステル（０．０２２７モル）および炭酸ナトリウム（０．０９１モル）の混合物を６０℃で加熱し、２時間撹拌し、次にこの反応混合物を室温まで冷却し、氷−水の中に注いだ。生成する沈澱を濾別し、水により洗浄した。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化することにより粗固体を精製し、そして生成する沈澱を集め、３．２ｇの中間体（１３）（ｍｐ．９９−１０１℃）を得た。
ｂ）中間体（１４）
Figure 0004790626
の作製
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体（１３）（０．０１０２モル）の混合物をパラジウムカーボン１０％（０．３ｇ）を触媒として５０℃で３０分間水素化した。水素（３等量）の吸収後、この反応混合物を冷却し、そして触媒を濾別し、次に濾液を蒸発させ、２．６ｇの中間体（１４）を得た。
ｃ）中間体（１５）
Figure 0004790626
の作製
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，ｌ’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．００５モル）の溶液を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の中間体（１４）（０．００５モル）とトリエチルアミン（０．００５モル）の溶液に１０℃で添加し、次にこの反応混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物を水により希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ）により抽出した。生成物を塩水により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１／４）により精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．７ｇの中間体（１５）（ｍｐ．１３４−１３７℃）を得た。
ｄ）中間体（１６）
Figure 0004790626
の作製
水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．０１１４モル）の溶液をエタノール（２０ｍｌ）中の中間体（１５）（０．００３８モル）の混合物に添加し、次に反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濃ＨＣｌにより酸性とし、そして溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、そして所望の生成物を集め、２．２ｇの中間体（１６）を得た。
［実施例Ａ．６］
ａ）中間体（１７）
Figure 0004790626
の作製
ホルムアルデヒド３７％水溶液（０．００７２モル）とパラジウム−カーボン（１０％、０．１５ｇ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）中の１−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジン酢酸エチルエステル（０．００５７モル）の溶液に添加し、次にこの反応混合物を５時間水素化した。水素（１等量）の吸収後、触媒をセライト上で濾過し、そしてこのセライトを酢酸エチル（４０ｍｌ）により洗浄した。濾液を蒸発させ、そして得られた残渣を同じように得られた残渣と合体した。生成する残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン３０／７０）により精製した。製品区分を集め、次に溶媒を蒸発させ、そして得られた残存するオイルを乾燥し、１．６ｇの中間体（１７）を得た。
ｂ）中間体（１８）
Figure 0004790626
の作製
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（０．００５８モル）の混合物を０℃および窒素下で撹拌し、次にエタンジオイルジクロリド（０．００８７モル）を続いてジメチルホルムアミド（２滴）を添加した。生成する混合物を１５℃まで１時間、続いて３０−３５℃まで１時間温めた。溶媒を蒸発させ、そして得られた黄色固体をジクロロメタンに溶解した。この溶液をジクロロメタン中の中間体（１７）（０．００５８モル）とトリエチルアミン（０．００８７モル）の溶液に窒素下で添加し、次にこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）により希釈し、そして１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）により洗浄した。この有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。得られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン３０／７０）により更に精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．６ｇの中間体（１８）を得た。
ｃ）中間体（１９）
Figure 0004790626
の作製
窒素下で行われる反応：中間体（１８）（０．００２９モル）をエタノール（２０ｍｌ）に２０℃で溶解し、次に水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．００８７モル）の混合物を添加した。生成する乳化液を２０℃で１６時間、そして６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を２ＮＨＣｌにより中和し、そして懸濁液を形成させた。エタノールを蒸発させ、次に水性濃縮物を０℃まで冷却し、そして生成する固体を濾別した。ジクロロメタンを前に得られた濾液に添加し、この乳化液を層に分離させた。終わりに、溶媒を蒸発させ、１ｇの中間体（１９）を得た。
［実施例Ａ．７］
ａ）中間体（２０）
Figure 0004790626
の作製
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の４−ピペリジン酢酸エチルエステル塩酸塩（０．０２５モル）、５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（０．０３モル）および炭酸カリウム（０．０６モル）の混合物を６０℃で２日間加熱し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水中で撹拌し、濾過した。この濾過残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。この残渣をシリカゲル（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１／５、１／３）のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、３．３ｇの中間体（２０）を得た。
ｂ）中間体（２１）
Figure 0004790626
の作製
エタノール（１００ｍｌ）中の中間体（２０）（０．０１モル）の混合物をパラジウムカーボン（１０％、０．５ｇ）を触媒としてオートクレーブ（３０バール＝３．１０６Ｐａ）中３０℃で一夜水素化した。水素（３等量）の吸収後、反応混合物を濾別し、そして濾液を蒸発させ、２．８ｇの中間体（２１）を得た。
ｃ）中間体（２２）
Figure 0004790626
の作製
０℃および窒素下での反応：エタンジオイルジクロリド（０．０１モル）とジメチル−ホルムアミド（２滴）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中の６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．２ｇ）の一部に添加し、次に６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸の残り（１．９ｇ）を部分に分けて添加した（ＴＬＣ分析のために反応混合物の試料をメタノールに溶かした場合、酸は存在していなかった）。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、そして溶媒を蒸発により除去した。この残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かし、そしてこの混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ）中の中間体（２１）（０．００７５ｍｌ）とトリエチルアミン（０．７５ｇ）の撹拌溶液に滴加した。一夜撹拌した後、この反応混合物を水により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１／３）により精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．５ｇの中間体（２２）を得た。
ｄ）中間体（２３）
Figure 0004790626
の作製
水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．００８モル）の混合物をエタノール（２０ｍｌ）中の中間体（２２）（０．００３モル）の混合物に添加し、次にこの反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を濃ＨＣｌにより酸性とし、濾過し、そして水により洗浄した。この濾過残渣をジエチルエーテルに溶かし、乾燥し、そして溶媒を蒸発させ、１ｇの中間体（２３）を得た。
［実施例Ａ．８］
中間体（２４）
Figure 0004790626
の作製
水（２８ｍｌ）と水酸化リチウム（０．７ｇ）をＴＨＦ（８４ｍｌ）中の化合物（４６）（０．０１３モル）の溶液に添加し、そして反応が完結するまで、この反応混合物を室温で撹拌した。この混合物を濾過し、次に殆ど乾燥した濾過残渣を少量の水に溶かした。生成する混合物をジクロロメタンにより洗浄し、そして水層をｐＨ７まで注意深く酸性とした。生成する沈澱を濾別し、デシケーター中で乾燥し、６．９ｇの中間体（２４）（ｍｐ．１７０−１７２℃）を得た。
［実施例Ａ．９］
ａ）中間体（４０）
Figure 0004790626
の作製
酢酸エチル（１００ｍｌ）中の中間体（１４）（０．００８モル）、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．０１モル）および白金カーボン（５％、０．１ｇ）の混合物を水素下で２時間撹拌し、次に余分な部分のホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．０１モル）を添加した。この反応混合物を２４時間撹拌し、次に４０℃で一夜加熱した。この濾液を蒸発させ、そして得られた残渣をシリカゲル（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１／１）のカラムクロマトグラフィにより精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．７ｇの中間体（２５）を得た。
ｂ）中間体（２６）
Figure 0004790626
の作製
０℃および窒素下での反応：０．１８ｇの６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸をジクロロメタン（５０ｍｌ）中でエタンジオイルジクロリド（０．００８モル）と共に撹拌し、次にこの混合物をジメチルホルムアミド（１滴）により開始した。次に６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸の残り（１．６２ｇ）を部分に分けて添加し、そして生成する混合物を２時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させて、残渣（Ｉ）を得た。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の中間体（２５）（０．００６５モル）とトリエチルアミンの混合物を窒素下０℃で冷却し、そしてジクロロメタン（２０ｍｌ）の残渣（Ｉ）の溶液を滴加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして水により希釈した。この有機層を分離し、水により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１／３）により精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．２ｇの中間体（２６）を得た。
ｃ）中間体（２７）
Figure 0004790626
の作製
中間体（２６）（０．００２２モル）を水（１６ｍｌ）とエタノール（３０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．００６６モル）の溶液に添加し、次にこの反応混合物を３０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして得られた残渣を４ＮＨＣｌにより酸性とした。終わりに、溶媒を蒸発させ、１．２ｇの中間体（２７）を得た。
［実施例Ａ．１０］
ａ）中間体（２８）
Figure 0004790626
の作製
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中で中間体（４）（０．００１９モル）と炭酸カリウム（０．００５３モル）の混合物を４５℃で３０分間加熱し、次にブロモ酢酸フェニルメチルエステル（０．００２９モル）を添加し、そしてこの反応混合物を４５℃で３時間加熱した。この混合物を水（７５ｍｌ）とジクロロメタン（７５ｍｌ）の中に注ぎ、撹拌し、次にジクロロメタン層を分離、濃縮し、０．９ｇの中間体（２８）を得た。
ｂ）中間体（２９）
Figure 0004790626
の作製
酢酸エチル（４０ｍｌ）とエタノール（４０ｍｌ）中の中間体（２８）（０．００１４モル）の溶液をパラジウムカーボン（１０％、０．１００ｇ）を触媒として大気圧および室温で１６時間水素化した。水素（１等量）の吸収後、この反応混合物をセライト上で濾過し、そして濾液を蒸発させて、０．６００ｇの中間体（２９）を得た。
Ｂ．最終化合物の作製
［実施例Ｂ．１］
中間体（２）（０．０００１モル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、そしてＰＳ−ＤＩＥＡ（０．０３ｇ）を添加した。生成する懸濁液を室温で一夜振盪し、濾過した。ＰＳ−ＤＣＣ（０．０８ｇ）を前の段階の濾液に添加し、そしてジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した２−（エトキシカルボニル）ピペリジン（０．０００１モル）を添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌し、濾過した。この濾液を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、０．００１ｇの化合物（１）を得た。
［実施例Ｂ．２］
Ｎ−（エチルカルボンミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（０．００１５モル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の中間体（８）（０．００１モル）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１５モル）、４−メチルモルホリン（０．００４モル）およびＤ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．００１モル）の混合物に添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で一夜撹拌した。この混合物を１ＮＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）および塩水により洗浄し、次に乾燥し、そして濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして得られた残渣をヘキサン中で撹拌し、０．４７０ｇの化合物（３８）（ｍｐ．２１３−２１５℃）を得た。
［実施例Ｂ．３］
中間体（４）（０．００２モル）、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．５ｍｌ）を完全に溶解するまで撹拌し、次に１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム、ヘキサフルオロホスフェート（１−），３−オキシド（０．００３３モル）を添加し、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩（０．００３モル）を添加し、そしてこの反応混合物を一夜撹拌した。この混合物を水の中に注ぎ、そして酢酸エチル（＜３０℃）により抽出した。この有機層を蒸発させ、そして得られた残渣を３滴の２−プロイパノールと共にジイソプロピルエーテル下で摩砕した。生成する沈澱を濾別し、そして逆相シリカのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン）により精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．６ｇの化合物（５２）を得た。
中間体（１）と次の反応試剤の１つとを反応させることにより、化合物（２）〜（３４）を作製した。２−（Ｒ）−ピペリジン−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、２−（Ｓ）ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩、３−（エトキシカルボニル）ピペリジン、（Ｓ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル、Ｄ−プロリン酸エチル塩酸塩、４−トランス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル塩酸塩、４−トランス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、４−シス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、（±）−アラニンメチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−アラニン酸エチル塩酸塩、（Ｒ）−アラニン酸エチル塩酸塩、（±）−バリンメチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−バリンバリンエチルエステル塩酸塩、（Ｒ）−バリンエチルエステル塩酸塩、（Ｒ）−フェニル−グリシンエチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−フェニルグリシンエチルエステル塩酸塩、（±）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−フェニルアラニンエチルエステル、（Ｒ）−フェニル−アラニンエチルエステル、３−アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩、Ｎ−メチルリシン酸エチル塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸ジエチル塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−４−［（１，１−ジメチル−エトキシ）カルボニル］アミノ］−ブタノン酸メチルエステル塩酸塩、Ｎ５−［（１，１−ジメチル−エトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチンメチルエステル塩酸塩、Ｎ６−［（１、１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジンメチルエステル塩酸塩、アラニンエチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−ロイシンエチルエステル塩酸塩、トリプトファンエチルエステル塩酸塩、Ｓ−メチオニンエチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−チロシンエチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−プロリンエチルエステル塩酸塩、または３−アミノ−３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩。
表Ｆ−１は上述の実施例の一つにより作製された化合物を掲げる。
Figure 0004790626
Figure 0004790626
Figure 0004790626
Figure 0004790626
Figure 0004790626
Figure 0004790626
化合物同定
逆相ＨＰＬＣの勾配溶離系を用いるＬＧＭＳにより化合物（８）〜（３４）を同定した。この化合物を特性保持時間とこれらの分子イオンＭＨ＋ピークにより同定した。このＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定されたカラムヒーターの付いたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ２７９０システムにより供給されたものであった。カラムからの流れをＷａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器と正および負のイオン化モードで運転されたエレクトロスプレーイオン化源付きのＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析器に分割した。逆相ＨＰＬＣをＤＸｔｅｒｒａ ＭＳＣ１８カラム（３．５ｇｍ、４．６×１００ｍｍ）により１．６ｍｌ／分の流速で行った。３つの移動相（移動相Ａ９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、１０分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１００％Ｂまで、そして１００％Ｂで３分間という勾配条件で運転し、そして１００％Ａにより２．５分間再平衡させた。１０μＬの注入容積を使用した。
０．１秒の滞留時間を用いて１秒で１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そしてイオン源温度を１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。コーン電圧は正のイオン化モードに対しては１０Ｖであり、負のイオン化モードに対しては２０Ｖであった。データ取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓ Ｌｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムにより行った。
Figure 0004790626
Ｃ．薬理学的実施例
［Ｃ．１．アポＢの分泌の定量］
ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートで１０％ウシ胎仔血清を含有する．ＭＥＭＲｅｇａ３中で培養した。７０％の集密度において、媒体を変え、そしてこの試験化合物またはキャリア（ＤＭＳＯ、０．４％最終濃度）を添加した。２４時間のインキュベーションの後、この媒体をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管に移し、そして遠心分離により空にした。アポＢに対して抗体とされたヒツジ抗体をこの上澄みに添加し、そしてこの混合物を８℃で２４時間保持した。次に、ウサギ抗ヒツジ抗体を添加し、そしてこの免疫性の錯体を８℃で２４時間沈澱させた。この免疫沈降物を遠心分離により１３２０ｇで２５分間沈澱させ、そして４０ｍＭのＭｏｐｓ、４０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭのＮａＦ、０．２ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム（ＤＯＣ）、０．１％のＳＤＳ、０．２μＭのロイペプチンおよび０．２ｐＭのＰＭＳＦを含有する緩衝液により２回洗浄した。このペレット中の放射活性を液体シンチレーション計数により定量した。
得られるＩＣ５０値を表Ｃ．１に列挙する。計算されたＩＣ５０が６以下である場合には、試験された濃度においてＩＣ５０値を計算するのに充分なデータ点が得られなかった。
Figure 0004790626
［Ｃ．２．ＭＴＰアッセイ］
Ｊ．Ｒ．Ｗｅｔｔｅｒａｕ ａｎｄ Ｄ．Ｂ．Ｚｉｌｖｅｒｓｍｉｔ「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ」，３８，２０５−２２２（１９８５）で述べられているものに類似したアッセイを用いてＭＴＰ活性を測定した。ドナーおよびアクセプターの小胞を作製するために、クロロホルム中の適切な脂質をガラス試験管の中に入れ、Ｎ２流の下で乾燥した。１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、４０ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％のＮａＮ３（アッセイ緩衝液）を含有する緩衝液をこの乾燥された脂質に添加した。この混合物を短く撹拌し、次にこの脂質を氷上で２０分間水和させた。次に、小胞を浴超音波処理器（Ｂｒａｎｓｏｎ２２００）により室温で最大１５分間作製した。ブチル化ヒドロキシトルエンを０．１％の濃度ですべての小胞製剤中に含ませた。この脂質転移アッセイ混合物は、ドナー小胞（４０ｎモルホスファチジルコリン、７．５モル％のカルジオリピンと０．２５モル％のトリ［１−１４Ｃ］−オレイン酸グリセロール）、アクセプター小胞（２４０ｎモルホスファチジルコリン）および５ｍｇのＢＳＡを１．５ｍｌのミクロ遠心分離管中の６７５μｌの全容積中に含有するものであった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解した（０．１３％最終濃度）。３７℃での５分の予備インキュベーションの後、１００ｇｌの透析緩衝液にＭＴＰを添加することにより、この反応を開始した。１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％のＮａＮ３（１：１、容積／容積）中で予備平衡化された４００μｌのＤＥＡＥ−５２セルロースを添加することにより、この反応を停止した。この混合物を４分間振盪し、そしてＥｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機（４℃）中最大速度で２分間遠心分離して、ＤＥＡＥ−５２の結合したドナー小胞を沈降させた。アクセプターリポソームを含有する上澄みのアリコートを計数し、そして［１４Ｃ］−カウントを使用して、ドナーからアクセプター小胞へのパーセントトリグリセリド転移を計算した。測定されたドナーからアクセプター小胞へのパーセントトリグリセリド転移は、試験化合物がＭＴＰ活性を阻害しない場合には、１００％の「％Ｃ」値（％コントロール）を生じ、そして試験化合物がＭＴＰの活性を阻害する場合には更に小さい％Ｃ値を生じた
得られるＩＣ５０値を表Ｃ．２．に列挙する。計算されたＩＣ５０が７以下の場合には、ＩＣ５０値を計算するのに充分なデータ点が試験濃度で得られなかった。
Figure 0004790626

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004790626
    （式中、
    Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ、またはポリハロＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ、またはポリハロＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ3は水素またはＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、またはハロであり；
    ｎは整数０または１であり；
    Ｘ1は炭素であり、そしてＸ2は炭素であり；あるいはＸ1は窒素であり、そしてＸ2は炭素であり；
    あるいはＸ1は炭素であり、そしてＸ2は窒素であり；
    Ｘ3は炭素または窒素であり；
    ＹはＯまたはＮＲ6（ここで、Ｒ6は水素またはＣ1-4アルキルである）を表し；
    Ｒ5は式
    Figure 0004790626
    （式中、ｍは整数０、１または２であり；
    ＺはＯまたはＮＨであり、
    Ｒ7は水素、
    Ｃ1-6アルキル；
    ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ1-6アルキル；
    Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル；
    Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキル；または
    アリールであり；
    Ｒ8は水素またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ9は水素、Ｃ1-4アルキル、アリール1、またはアリール1により置換されたＣ1-4アルキルである）の基を表し；
    あるいはＹがＮＲ6を表す場合には、基Ｒ5およびＲ6はこれらが結合する窒素と一緒になって、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルにより置換された、そして場合によりヒドロキシにより更に置換されていてもよい、ピロリジニル；またはＣ1-4アルキルオキシカルボニルにより置換されたピペリジニルを形成し；
    アリールはフェニル；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択された１つ、２つあるいは３つの置換基により置換されたフェニル；またはベンゾ［１，３］ジオキソリルであり；
    アリール1はフェニル；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択された１つ、２つあるいは３つの置換基により置換されたフェニルであり；そして
    ヘテロアリールはイミダゾリル、チアゾリル、インドリル、またはピリジニルである）の化合物、または該化合物のＮ−オキシド、医薬的に許容され得る酸付加塩もしくは立体化学的異性体。
  2. Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が炭素である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1がトリフルオロメチルであり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4が水素であり；Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が炭素であり；ｎが整数１であり；ＹがＮＲ6（ここで、Ｒ6は水素またはメチルであり）を表し；そしてＲ5が式（ａ−１）（式中、ｍは整数０である）の基である請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ1がトリフルオロメチルであり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4が水素であり；Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が炭素であり；ｎが整数１であり；ＹがＮＲ6（ここで、Ｒ6は水素またはメチルである）を表し；そしてＲ5が式（ａ−１）（式中、ｍは整数１である）の基である請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ1がトリフルオロメチルであり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4が水素であり；Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が炭素であり；ｎが整数１であり；ＹがＮＲ6（ここで、Ｒ6は水素またはメチルである）を表し；そしてＲ5が式（ａ−２）（式中、ｍは整数１である）の基である請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ1がトリフルオロメチルであり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4が水素であり；Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が炭素であり；ｎが整数１であり；ＹがＮＲ6を表し、そしてＲ5およびＲ6がこれらが結合する窒素と一緒になって、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルにより置換された、そして場合によりヒドロキシにより更に置換されていてもよいピロリジニル；またはＣ1-4アルキルオキシカルボニルにより置換されたピペリジニルを形成する請求項１に記載の化合物。
  7. 医薬的に許容され得るキャリアと治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
  8. 治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物が医薬的に許容され得るキャリアと緊密に混合される請求項７に記載の医薬組成物を製造するための方法。
  9. 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
    ａ）式（ＩＩ）
    Figure 0004790626
    （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ、ｎ、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は請求項１に定義されている通りである）
    の化合物を式（ＩＩＩ）
    Figure 0004790626
    （式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に定義されている通りであり、そしてＱ 1 はヒドロキシおよびハロから選択される）
    で表されるビフェニルカルボン酸あるいはハロゲン化物と少なくとも１種の反応不活性な溶媒中で、そして場合によっては適当な塩基の存在下で反応させることを特徴とする、上記方法。
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