JP4790626B2 - N−アリールピペリジン置換ビフェニルカルボキサアミド - Google Patents
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Description
D.Sharpら,Nature(1993)365:65
R1は水素、C1−4アルキル、ハロ、またはポリハロC1−4アルキルであり;
R2は水素、C1−4アルキル、ハロ、またはポリハロC1−4アルキルであり;
R3は水素またはC1−4アルキルであり;
R4は水素、C1−4アルキル、またはハロであり;
nは整数0または1であり;
X1は炭素であり、そしてX2は炭素であり;あるいはX1は窒素であり、そしてX2は炭素であり;
あるいはX1は炭素であり、そしてX2は窒素であり;
X3は炭素または窒素であり;
YはOまたはNR6(ここで、R6は水素またはC1−4アルキルである)を表し;
R5は式
ZはOまたはNHであり;
R7は水素、
C1−6アルキル;
ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されたC1−6アルキル;
C1−4アルキル−O−C1−4アルキル;
C1−4アルキル−S−C1−4アルキル;または
アリールであり;
R8は水素またはC1−6アルキルであり;
R9は水素、C1−4アルキル、アリール1、またはアリール1により置換されたC1−4アルキルである)の基を表し;
あるいはYがNR6を表す場合には、基R5およびR6はこれらが結合する窒素と一緒になって、C1−4アルキルオキシカルボニルにより置換された、そして場合によりヒドロキシにより更に置換されていてもよい、ピロリジニル;またはC1−4アルキルオキシカルボニルにより置換されたピペリジニルを形成し;
アリールはフェニル;C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択された1つ、2つあるいは3つの置換基により置換されたフェニル;またはベンゾ[1,3]ジオキソリルであり;
アリール1はフェニル;C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択された1つ、2つあるいは3つの置換基により置換されたフェニルであり;そして
ヘテロアリールはイミダゾリル、チアゾリル、インドリル、またはピリジニルである。
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり;
−C1−4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、n−ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチルなどの1〜4個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基を定義し;
−C1−6アルキルは、C1−4アルキル(この明細書で上記に定義されているように)、および例えば2−メチルブチル、n−ペンチル、ジメチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチルなど、5または6個の炭素原子を有するこれらの高級同族体を含むように意図され;
−ポリハロC1−4アルキルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなど、2〜6個のハロゲン原子により置換されているC1−4アルキルとして定義され;
−C1−4アルキルアミノは、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノなど、1〜4個の炭素原子を有する2級アミノ基を定義し;
−ジ(C1−4アルキル)アミノは、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−メチル−N’−エチルアミノ、N−エチル−N’−プロピルアミノなど、1〜4個の炭素原子を有する3級アミノ基を定義する。
R1は水素、C1−4アルキル、ハロ、またはポリハロC1−4アルキルであり;
R2は水素、C1−4アルキル、ハロ、またはポリハロC1−4アルキルであり;
R3は水素またはC1−4アルキルであり;
R4は水素、C1−4アルキル、またはハロであり;
nは整数0または1であり;
X1は炭素であり、そしてX2は炭素であり;あるいはX1は窒素であり、そしてX2は炭素であり;
あるいはX1は炭素であり、そしてX2は窒素であり;
X3は炭素または窒素であり;
YはOまたはNR6(ここで、R6は水素またはC1−4アルキルである)を表し;
R5は式
ZはOまたはNHであり;
R7は水素;
C1−6アルキル;
ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されたC1−6アルキル;
C1−4アルキル−O−C1−4アルキル;
C1−4アルキル−S−C1−4アルキル;または
アリールであり;
R8は水素またはC1−6アルキルであり;
R9はC1−4アルキル、フェニルまたはベンジルである)の基を表し;
あるいはYがNR6を表す場合には、基R5およびR6はこれらが結合する窒素と一緒になって、C1−4アルキルオキシカルボニルにより置換された、そして場合によりヒドロキシにより更に置換されていてもよい、ピロリジニル;またはC1−4アルキルオキシカルボニルにより置換されたピペリジニルを形成し;
アリールはフェニル;C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択された1つ、2つあるいは3つの置換基により置換されたフェニル;またはベンゾ[1,3]ジオキソリルであり;そして
ヘテロアリールはイミダゾリル、チアゾリル、インドリル、またはピリジニルである。
R1はポリハロC1−4アルキルであり;
R2は水素、C1−4アルキルであり;
R3は水素またはC1−4アルキルであり;
R4は水素であり;
nは整数0または1であり;
X1は炭素であり、そしてX2は炭素であり;あるいはX1は窒素であり、そしてX2は炭素であり;
あるいはX1は炭素であり、そしてX2は窒素であり;
X3は炭素または窒素であり;
YはOまたはNR6(ここで、R6は水素またはC1−4アルキルである)を表し;
R5は式
ZはOまたはNHであり;
R7は水素、
C1−6アルキル;
アミノ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されたC1−6アルキル;
C1−4アルキル−O−C1−4アルキル;
C1−4アルキル−S−C1−4アルキル;または
アリールであり;
R8は水素またはC1−6アルキルであり;
R9はC1−4アルキルである)の基を表し;
あるいはYがNR6を表す場合には、基R5およびR6はこれらが結合する窒素と一緒になって、C1−4アルキルオキシカルボニルにより置換された、そして場合によりヒドロキシにより更に置換されていてもよいピロリジニル;またはC1−4アルキルオキシカルボニルにより置換されたピペリジニルを形成し;
アリールはフェニル;ヒドロキシにより置換されたフェニル;またはベンゾ[1,3]ジオキソリルであり;そして
ヘテロアリールはイミダゾリルである。
a)R1はtert−ブチルまたはトリフルオロメチルである;
b)R2は水素またはC1−4アルキルである;
c)R3は水素である;
d)R4は水素である;
e)YはNR6(ここで、R6は水素またはメチルである)を表す;
f)ZはOを表す;
g)R8は水素を表す;
h)R9はC1−4アルキルを表す。
の中間体を式(III)
で表されるビフェニルカルボン酸あるいはハロゲン化物と少なくとも1種の反応不活性な溶媒中で、そして場合によっては好適な塩基の存在下で反応させる方法であり、前記方法が式(I)の化合物を酸付加塩に変換させ、そして/あるいはこれの立体化学的異性体を製造することを更に場合によっては含んでなるものである。
Q1がヒドロキシである場合には、有効量の反応促進剤を添加することにより、式(III)のビフェニルカルボン酸を活性化することが好都合であり得る。このような反応促進剤の非限定的な実施例は、カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDCI)などのジイミド、およびこれらの機能性誘導体を含む。このタイプのアシル化法に対しては、例えばジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒を使用することが好ましい。この第1の方法を行うのに好適な塩基は、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミンなどの3級アミンを含む。本発明の第1の方法を行うための好適な温度は、使用される特別な溶媒に依って、通常、約20℃〜約140℃の範囲であり、最も頻繁には前記溶媒の沸騰温度である。
で表される中間体を式H−NR5R6(式中、R5およびR6は式(I)の化合物に定義されている通りである)と少なくとも1種の反応不活性な溶媒中で、そして場合によっては少なくとも1つの好適なカップリング剤および/または好適な塩基の存在下で反応させる方法であり、前記方法が式(I)の化合物を酸付加塩に変換させ、そして/あるいはこれの立体化学的異性体を製造することを更に場合によっては含んでなるものである。Q2がヒドロキシである場合には、有効量の反応促進剤を添加することにより、式(IV)のカルボン酸を活性化することが好都合であり得る。このような反応促進剤の非限定的な実施例は、カルボニルジイミダゾール、DCC、EDCI、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール−1−イル−N−オキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、テトラピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはこれらの官能性誘導体などのジイミドを含み、例えば「Solid−Phase Synthesis:A Practical Guide」,edited by Steven A.Kates and Fernando Albericio,Marcel Dekker,Inc.,2000(ISBN:0−8247−0359−6),p306〜319で開示されているものである。
で表される中間体を式(VII)
で表されるを有する反応試剤と少なくとも1種の反応不活性な溶媒中で、そして場合によっては少なくとも1種の遷移金属カップリング剤および/または少なくとも1つの好適な配位子の存在下で反応させる方法であり、前記方法が式(I)の化合物を酸付加塩に変換させ、そして/あるいはこれの立体化学的に異性体の形を製造することを更に場合によっては含んでなるものである。このタイプの反応は当業界でBuchwald反応として知られ、適用可能な金属カップリング剤および/または好適な配位子、例えばパラジウムテトラ(トリフェニル−ホスフィン)、トリス(ジベンジリデン−アセトンジパラジウム、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)などのパラジウム化合物への参照は、例えばTetrahedron Letters,(1996),37(40),7181−7184およびJ.Am.Chem.Soc.,(1996),118:7216に見出され得る。Q3がB(OH)2、アルキルボロネートまたはこの環状類縁体である場合には、Tetrahedron Letters,(1998),39:2933−6によれば酢酸銅がカップリング剤として使用されなければならない。
A.中間体の合成
[実施例A.1]
4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸(0.0069モル)をオキサリルクロリド(0.069モル)とジメチルホルムアミド(1滴)と一緒にジクロロメタン(400ml)に0℃で溶解した。更なる4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸(0.0621モル)を窒素流下で部分に分けて添加した。オキサリルクロリド(0.069モル)とジメチルホルムアミド(1滴)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、残渣をジクロロメタン(100ml)に溶解し、そして生成する混合物をトリエチルアミン(17.5ml)とジクロロメタン(300ml)中の1−(4−アミノフェニル)−4−ピペリジン酢酸エチルエステル(0.069モル)の混合物に0℃で滴加した。この反応混合物を90分で室温に達せしめた。生成する反応混合物を水により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。この残渣をヘキサンと酢酸エチルの熱混合物中で撹拌し、そしてこの生成する沈澱をセライト上で熱濾別した。この濾液を冷却し、そして生成する沈澱を濾別し、エーテルにより洗浄し、そして乾燥し、31gの中間体(1)(mp.160−162℃)を得た。
b)中間体(2)
濃HCl溶液(50ml)中の中間体(1)(0.015モル)の混合物を撹拌し、そして90分間還流した。生成する沈澱を濾別し、水により洗浄し、そして乾燥した。この沈澱(0.008モル)をNaOH溶液(1N、50ml)と2−プロパノール(100ml)の混合物に溶解し、そして50℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてHCl(1N、70ml)を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンにより2回抽出した。この抽出物を合体し、蒸発させ、そして生成する残渣をジクロロメタン下で摩砕し、4.1gの中間体(2)を得た。
[実施例A.2]
6−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸(0.0025モル)をエタンジオイルジクロリド(2.4ml)と共に無水ジクロロメタン(140ml)と数滴のジメチルホルムアミドに0℃で溶解した。次に、すべての残存する6−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸(0.0225モル)を窒素流下で部分に分けて添加した。均質の溶液が生じ、そしてガス生成が停止するまでこの反応混合物を40℃まで穏やかに加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次にブフナー濾過器で濾別した。この濾過残渣をジクロロメタンに溶解し、次に無水ジクロロメタン(140ml)中の1−(4−アミノフェニル)−4−ピペリジン酢酸、エチルエステル(1等量、0.025モル)およびトリエチルアミン(3g)の溶液に0℃で滴加した。この反応混合物を90分かけて室温まで温めた。この沈澱を濾別し、そして乾燥し、13.65gの中間体(3)(mp.150−151℃)を得た。
b)中間体(4)
水酸化ナトリウム(1N、100ml)をメタノール(300ml)中の中間体(3)(0.0334モル)の溶液に添加し、次にこの反応混合物を50℃で2時間そして室温で20時間撹拌した。水(300ml)を添加し、そしてこの混合物を1NHClにより酸性とした。ジクロロメタン(200ml)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌し、次に生成する沈澱を濾別し、水およびジクロロメタンにより洗浄し、そして終わりに乾燥し、17.1gの中間体(4)を得た、1:1塩酸塩として単離した。
[実施例A.3]
ジメチルホルムアミド(50ml)中の4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(0.03モル)、1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(0.03モル)および炭酸カリウム(4.5g)の混合物を60℃で4時間させ、次にこの溶媒を減圧下で蒸発させ、そして得られた残渣を水中で撹拌した。得られた黄色固体を濾別し、ジクロロメタン(100ml)中に溶かした。この有機層を乾燥し、そしてこの溶媒を蒸発させた。生成するオイルをヘキサンから結晶化させ、そして所望の生成物を集め、7gの中間体(5)(m.p.70−71℃)を得た。
b)中間体(6)
エタノール(150ml)中の中間体(5)(0.025モル)の混合物をPd/C10%(0.5g)を触媒として減圧(30バール=3.106Pa)下で25℃で一夜水素化した。
c)中間体(7)
窒素下の反応:ジクロロメタン(50ml)中の0.2gの4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸を0℃でエタンジオイルジクロリド(0.01モル)と反応させ、次に次にこの反応をジメチルホルムアミド(1滴)により開始した。4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸の残り(1.8g)を部分に分けて添加し、そして過剰量のエタンジオイルジクロリドを添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し(TLC分析のために反応混合物の試料をメタノールに溶かした場合、酸は存在していなかった)、そしてジクロロメタンと過剰のエタンジオイルジクロリドを減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン(50ml)中に溶かし、ジクロロメタン(50ml)中の中間体(6)(0.0075モル)およびトリエチルアミン(0.0075モル)の混合物に0℃で滴加した。生成する混合物を室温で1時間撹拌し、次にこの有機層を水により洗浄し、乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をメタノールから結晶化させ、そして所望の生成物を集め、2.9gの中間体(7)(m.p.190−192℃)を得た。
d)中間体(8)
中間体(7)(0.006モル)をエタノール(20ml)と水(20ml)中のNaOH(0.018モル)の溶液に添加し、次にこの反応混合物を60℃まで温めた。生成する溶液を60℃で1時間保ち、冷却した。この混合物を4NHClにより酸性とし、1時間撹拌し、次にこの生成する沈澱を濾別し、水により洗浄し、2.7gの中間体(8)(mp.260−262℃)を得た。
[実施例A.4]
水(200ml)中のニトロマロンアルデヒドナトリウム塩水和物(CAS 53821−72−0)(0.06モル)、カルバムドチオ酸、メチルエステル硫酸塩(2:1)(0.03モル)および4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(0.047モル)の混合物を80℃で2時間あるいはメタンチオール−ガス発生が停止するまで撹拌し、次にこの生成する沈澱を濾別し、水により洗浄した。この固体を最少量のメタノール中で撹拌し、次に再度濾別し、そしてエーテルにより洗浄し、4.8gの中間体(9)(mp.114−116℃)を得た。
b)中間体(10)
エタノール(100ml)中の中間体(9)(0.017モル)の混合物をパラジウムカーボン10%(0.5g)を触媒として60℃で4時間水素化した。水素(3等量)の吸収後、この反応混合物を濾別し、そして溶媒を蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン1/2)により精製した。製品区分を捕集し、そして溶媒を蒸発させて、3gの中間体(10)を得た。
c)中間体(11)
窒素下での反応:ジクロロメタン(50ml)中の0.3gの4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸をエタンジオイルジクロリド(0.01モル)と0℃で反応させ、次に反応をジメチルホルムアミド(1滴)により開始した。4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸の残り(2.7g)を部分に分けて添加し(TLC分析のために反応混合物の試料をメタノールに溶かした場合、酸は存在していなかった)、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン(50ml)に溶かし、ジクロロメタン(50ml)中の中間体(10)(0.011モル)とトリエチルアミン(0.011モル)の混合物に0℃で滴加した。生成する混合物を30分間撹拌し、そしてシリカゲル(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン1/4、1/2)のカラムクロマトグラフィにより更に精製した。製品区分を捕集し、そして溶媒を蒸発させ、2.9gの中間体(11)(mp.171−173℃)を得た。
d)中間体(12)
の作製
中間体(11)(0.006モル)をエタノール(20ml)および水(20ml)中のNaOH(0.018モル)の溶液に添加し、次にこの反応混合物を60℃で1時間加熱し、冷却し、そして4NHClにより酸性とした。生成する沈澱を濾別し、水により洗浄し、そして乾燥し、2.6gの中間体(12)(mp.231−233℃)を得た。
[実施例A.5]
ジメチルスルホキシド(40ml)中の2−クロロ−5−ニトロ−ピリジン(0.0227モル)、4−ピペリジン酢酸、エチルエステル(0.0227モル)および炭酸ナトリウム(0.091モル)の混合物を60℃で加熱し、2時間撹拌し、次にこの反応混合物を室温まで冷却し、氷−水の中に注いだ。生成する沈澱を濾別し、水により洗浄した。酢酸エチル/ヘキサンから結晶化することにより粗固体を精製し、そして生成する沈澱を集め、3.2gの中間体(13)(mp.99−101℃)を得た。
b)中間体(14)
THF(50ml)中の中間体(13)(0.0102モル)の混合物をパラジウムカーボン10%(0.3g)を触媒として50℃で30分間水素化した。水素(3等量)の吸収後、この反応混合物を冷却し、そして触媒を濾別し、次に濾液を蒸発させ、2.6gの中間体(14)を得た。
c)中間体(15)
1,4−ジオキサン(5ml)中の6−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,l’−ビフェニル]−2−カルボン酸(0.005モル)の溶液を1,4−ジオキサン(15ml)中の中間体(14)(0.005モル)とトリエチルアミン(0.005モル)の溶液に10℃で添加し、次にこの反応混合物を室温で60時間撹拌した。混合物を水により希釈し、酢酸エチル(100ml)により抽出した。生成物を塩水により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン1/4)により精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、1.7gの中間体(15)(mp.134−137℃)を得た。
d)中間体(16)
水(20ml)中のNaOH(0.0114モル)の溶液をエタノール(20ml)中の中間体(15)(0.0038モル)の混合物に添加し、次に反応混合物を60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濃HClにより酸性とし、そして溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、そして所望の生成物を集め、2.2gの中間体(16)を得た。
[実施例A.6]
ホルムアルデヒド37%水溶液(0.0072モル)とパラジウム−カーボン(10%、0.15g)を酢酸エチル(40ml)中の1−(4−アミノフェニル)−4−ピペリジン酢酸エチルエステル(0.0057モル)の溶液に添加し、次にこの反応混合物を5時間水素化した。水素(1等量)の吸収後、触媒をセライト上で濾過し、そしてこのセライトを酢酸エチル(40ml)により洗浄した。濾液を蒸発させ、そして得られた残渣を同じように得られた残渣と合体した。生成する残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン30/70)により精製した。製品区分を集め、次に溶媒を蒸発させ、そして得られた残存するオイルを乾燥し、1.6gの中間体(17)を得た。
b)中間体(18)
ジクロロメタン(40ml)中の4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル−2−カルボン酸(0.0058モル)の混合物を0℃および窒素下で撹拌し、次にエタンジオイルジクロリド(0.0087モル)を続いてジメチルホルムアミド(2滴)を添加した。生成する混合物を15℃まで1時間、続いて30−35℃まで1時間温めた。溶媒を蒸発させ、そして得られた黄色固体をジクロロメタンに溶解した。この溶液をジクロロメタン中の中間体(17)(0.0058モル)とトリエチルアミン(0.0087モル)の溶液に窒素下で添加し、次にこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(100ml)により希釈し、そして1NHCl(50ml)、飽和NaHCO3溶液(50ml)および塩水(50ml)により洗浄した。この有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。得られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン30/70)により更に精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、1.6gの中間体(18)を得た。
c)中間体(19)
窒素下で行われる反応:中間体(18)(0.0029モル)をエタノール(20ml)に20℃で溶解し、次に水(20ml)中のNaOH(0.0087モル)の混合物を添加した。生成する乳化液を20℃で16時間、そして60℃で1時間撹拌した。この反応混合物を2NHClにより中和し、そして懸濁液を形成させた。エタノールを蒸発させ、次に水性濃縮物を0℃まで冷却し、そして生成する固体を濾別した。ジクロロメタンを前に得られた濾液に添加し、この乳化液を層に分離させた。終わりに、溶媒を蒸発させ、1gの中間体(19)を得た。
[実施例A.7]
ジメチルホルムアミド(100ml)中の4−ピペリジン酢酸エチルエステル塩酸塩(0.025モル)、5−ブロモ−2−ニトロ−ピリジン(0.03モル)および炭酸カリウム(0.06モル)の混合物を60℃で2日間加熱し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水中で撹拌し、濾過した。この濾過残渣をジクロロメタン(100ml)に溶かし、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。この残渣をシリカゲル(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン1/5、1/3)のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、3.3gの中間体(20)を得た。
b)中間体(21)
エタノール(100ml)中の中間体(20)(0.01モル)の混合物をパラジウムカーボン(10%、0.5g)を触媒としてオートクレーブ(30バール=3.106Pa)中30℃で一夜水素化した。水素(3等量)の吸収後、反応混合物を濾別し、そして濾液を蒸発させ、2.8gの中間体(21)を得た。
c)中間体(22)
0℃および窒素下での反応:エタンジオイルジクロリド(0.01モル)とジメチル−ホルムアミド(2滴)をジクロロメタン(100ml)中の6−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸(0.2g)の一部に添加し、次に6−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸の残り(1.9g)を部分に分けて添加した(TLC分析のために反応混合物の試料をメタノールに溶かした場合、酸は存在していなかった)。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し、そして溶媒を蒸発により除去した。この残渣をジクロロメタン(25ml)に溶かし、そしてこの混合物をジクロロメタン(25ml)中の中間体(21)(0.0075ml)とトリエチルアミン(0.75g)の撹拌溶液に滴加した。一夜撹拌した後、この反応混合物を水により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン1/3)により精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、1.5gの中間体(22)を得た。
d)中間体(23)
水(20ml)中のNaOH(0.008モル)の混合物をエタノール(20ml)中の中間体(22)(0.003モル)の混合物に添加し、次にこの反応混合物を50℃で2時間撹拌した。冷却後、この混合物を濃HClにより酸性とし、濾過し、そして水により洗浄した。この濾過残渣をジエチルエーテルに溶かし、乾燥し、そして溶媒を蒸発させ、1gの中間体(23)を得た。
[実施例A.8]
水(28ml)と水酸化リチウム(0.7g)をTHF(84ml)中の化合物(46)(0.013モル)の溶液に添加し、そして反応が完結するまで、この反応混合物を室温で撹拌した。この混合物を濾過し、次に殆ど乾燥した濾過残渣を少量の水に溶かした。生成する混合物をジクロロメタンにより洗浄し、そして水層をpH7まで注意深く酸性とした。生成する沈澱を濾別し、デシケーター中で乾燥し、6.9gの中間体(24)(mp.170−172℃)を得た。
[実施例A.9]
酢酸エチル(100ml)中の中間体(14)(0.008モル)、ホルムアルデヒド水溶液(37%、0.01モル)および白金カーボン(5%、0.1g)の混合物を水素下で2時間撹拌し、次に余分な部分のホルムアルデヒド水溶液(37%、0.01モル)を添加した。この反応混合物を24時間撹拌し、次に40℃で一夜加熱した。この濾液を蒸発させ、そして得られた残渣をシリカゲル(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン1/1)のカラムクロマトグラフィにより精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、1.7gの中間体(25)を得た。
b)中間体(26)
0℃および窒素下での反応:0.18gの6−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸をジクロロメタン(50ml)中でエタンジオイルジクロリド(0.008モル)と共に撹拌し、次にこの混合物をジメチルホルムアミド(1滴)により開始した。次に6−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸の残り(1.62g)を部分に分けて添加し、そして生成する混合物を2時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させて、残渣(I)を得た。ジクロロメタン(50ml)中の中間体(25)(0.0065モル)とトリエチルアミンの混合物を窒素下0℃で冷却し、そしてジクロロメタン(20ml)の残渣(I)の溶液を滴加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、そして水により希釈した。この有機層を分離し、水により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン1/3)により精製した。製品区分を集め、そして溶媒を蒸発させ、1.2gの中間体(26)を得た。
c)中間体(27)
中間体(26)(0.0022モル)を水(16ml)とエタノール(30ml)中の水酸化ナトリウム(0.0066モル)の溶液に添加し、次にこの反応混合物を30℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして得られた残渣を4NHClにより酸性とした。終わりに、溶媒を蒸発させ、1.2gの中間体(27)を得た。
[実施例A.10]
ジメチルホルムアミド(30ml)中で中間体(4)(0.0019モル)と炭酸カリウム(0.0053モル)の混合物を45℃で30分間加熱し、次にブロモ酢酸フェニルメチルエステル(0.0029モル)を添加し、そしてこの反応混合物を45℃で3時間加熱した。この混合物を水(75ml)とジクロロメタン(75ml)の中に注ぎ、撹拌し、次にジクロロメタン層を分離、濃縮し、0.9gの中間体(28)を得た。
b)中間体(29)
酢酸エチル(40ml)とエタノール(40ml)中の中間体(28)(0.0014モル)の溶液をパラジウムカーボン(10%、0.100g)を触媒として大気圧および室温で16時間水素化した。水素(1等量)の吸収後、この反応混合物をセライト上で濾過し、そして濾液を蒸発させて、0.600gの中間体(29)を得た。
B.最終化合物の作製
[実施例B.1]
[実施例B.2]
[実施例B.3]
逆相HPLCの勾配溶離系を用いるLGMSにより化合物(8)〜(34)を同定した。この化合物を特性保持時間とこれらの分子イオンMH+ピークにより同定した。このHPLC勾配は、40℃に設定されたカラムヒーターの付いたWaters Alliance HT2790システムにより供給されたものであった。カラムからの流れをWaters 996フォトダイオードアレイ(PDA)検出器と正および負のイオン化モードで運転されたエレクトロスプレーイオン化源付きのWaters−Micromass ZQ質量分析器に分割した。逆相HPLCをDXterra MSC18カラム(3.5gm、4.6×100mm)により1.6ml/分の流速で行った。3つの移動相(移動相A95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を使用して、10分で100%Aから50%Bおよび50%Cまで、1分で100%Bまで、そして100%Bで3分間という勾配条件で運転し、そして100%Aにより2.5分間再平衡させた。10μLの注入容積を使用した。
[C.1.アポBの分泌の定量]
HepG2細胞を24穴プレートで10%ウシ胎仔血清を含有する.MEMRega3中で培養した。70%の集密度において、媒体を変え、そしてこの試験化合物またはキャリア(DMSO、0.4%最終濃度)を添加した。24時間のインキュベーションの後、この媒体をEppendorf管に移し、そして遠心分離により空にした。アポBに対して抗体とされたヒツジ抗体をこの上澄みに添加し、そしてこの混合物を8℃で24時間保持した。次に、ウサギ抗ヒツジ抗体を添加し、そしてこの免疫性の錯体を8℃で24時間沈澱させた。この免疫沈降物を遠心分離により1320gで25分間沈澱させ、そして40mMのMops、40mMのNaH2PO4、100mMのNaF、0.2mMのDTT、5mMのEDTA、5mMのEGTA、1%のTriton−X−100、0.5%のデオキシコール酸ナトリウム(DOC)、0.1%のSDS、0.2μMのロイペプチンおよび0.2pMのPMSFを含有する緩衝液により2回洗浄した。このペレット中の放射活性を液体シンチレーション計数により定量した。
J.R.Wetterau and D.B.Zilversmit「Chemistry and Physics of Lipids」,38,205−222(1985)で述べられているものに類似したアッセイを用いてMTP活性を測定した。ドナーおよびアクセプターの小胞を作製するために、クロロホルム中の適切な脂質をガラス試験管の中に入れ、N2流の下で乾燥した。15mMのTris−HCl、pH7.5、1mMのEDTA、40mMのNaCl、0.02%のNaN3(アッセイ緩衝液)を含有する緩衝液をこの乾燥された脂質に添加した。この混合物を短く撹拌し、次にこの脂質を氷上で20分間水和させた。次に、小胞を浴超音波処理器(Branson2200)により室温で最大15分間作製した。ブチル化ヒドロキシトルエンを0.1%の濃度ですべての小胞製剤中に含ませた。この脂質転移アッセイ混合物は、ドナー小胞(40nモルホスファチジルコリン、7.5モル%のカルジオリピンと0.25モル%のトリ[1−14C]−オレイン酸グリセロール)、アクセプター小胞(240nモルホスファチジルコリン)および5mgのBSAを1.5mlのミクロ遠心分離管中の675μlの全容積中に含有するものであった。試験化合物をDMSOに溶解した(0.13%最終濃度)。37℃での5分の予備インキュベーションの後、100glの透析緩衝液にMTPを添加することにより、この反応を開始した。15mMのTris−HCl、pH7.5、1mMのEDTA、0.02%のNaN3(1:1、容積/容積)中で予備平衡化された400μlのDEAE−52セルロースを添加することにより、この反応を停止した。この混合物を4分間振盪し、そしてEppendorf遠心分離機(4℃)中最大速度で2分間遠心分離して、DEAE−52の結合したドナー小胞を沈降させた。アクセプターリポソームを含有する上澄みのアリコートを計数し、そして[14C]−カウントを使用して、ドナーからアクセプター小胞へのパーセントトリグリセリド転移を計算した。測定されたドナーからアクセプター小胞へのパーセントトリグリセリド転移は、試験化合物がMTP活性を阻害しない場合には、100%の「%C」値(%コントロール)を生じ、そして試験化合物がMTPの活性を阻害する場合には更に小さい%C値を生じた
得られるIC50値を表C.2.に列挙する。計算されたIC50が7以下の場合には、IC50値を計算するのに充分なデータ点が試験濃度で得られなかった。
Claims (9)
- 式(I)
R1は水素、C1-4アルキル、ハロ、またはポリハロC1-4アルキルであり;
R2は水素、C1-4アルキル、ハロ、またはポリハロC1-4アルキルであり;
R3は水素またはC1-4アルキルであり;
R4は水素、C1-4アルキル、またはハロであり;
nは整数0または1であり;
X1は炭素であり、そしてX2は炭素であり;あるいはX1は窒素であり、そしてX2は炭素であり;
あるいはX1は炭素であり、そしてX2は窒素であり;
X3は炭素または窒素であり;
YはOまたはNR6(ここで、R6は水素またはC1-4アルキルである)を表し;
R5は式
ZはOまたはNHであり、
R7は水素、
C1-6アルキル;
ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されたC1-6アルキル;
C1-4アルキル−O−C1-4アルキル;
C1-4アルキル−S−C1-4アルキル;または
アリールであり;
R8は水素またはC1-6アルキルであり;
R9は水素、C1-4アルキル、アリール1、またはアリール1により置換されたC1-4アルキルである)の基を表し;
あるいはYがNR6を表す場合には、基R5およびR6はこれらが結合する窒素と一緒になって、C1-4アルキルオキシカルボニルにより置換された、そして場合によりヒドロキシにより更に置換されていてもよい、ピロリジニル;またはC1-4アルキルオキシカルボニルにより置換されたピペリジニルを形成し;
アリールはフェニル;C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択された1つ、2つあるいは3つの置換基により置換されたフェニル;またはベンゾ[1,3]ジオキソリルであり;
アリール1はフェニル;C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択された1つ、2つあるいは3つの置換基により置換されたフェニルであり;そして
ヘテロアリールはイミダゾリル、チアゾリル、インドリル、またはピリジニルである)の化合物、または該化合物のN−オキシド、医薬的に許容され得る酸付加塩もしくは立体化学的異性体。 - X1、X2およびX3が炭素である請求項1に記載の化合物。
- R1がトリフルオロメチルであり;R2が水素であり;R3が水素であり;R4が水素であり;X1、X2およびX3が炭素であり;nが整数1であり;YがNR6(ここで、R6は水素またはメチルであり)を表し;そしてR5が式(a−1)(式中、mは整数0である)の基である請求項1に記載の化合物。
- R1がトリフルオロメチルであり;R2が水素であり;R3が水素であり;R4が水素であり;X1、X2およびX3が炭素であり;nが整数1であり;YがNR6(ここで、R6は水素またはメチルである)を表し;そしてR5が式(a−1)(式中、mは整数1である)の基である請求項1に記載の化合物。
- R1がトリフルオロメチルであり;R2が水素であり;R3が水素であり;R4が水素であり;X1、X2およびX3が炭素であり;nが整数1であり;YがNR6(ここで、R6は水素またはメチルである)を表し;そしてR5が式(a−2)(式中、mは整数1である)の基である請求項1に記載の化合物。
- R1がトリフルオロメチルであり;R2が水素であり;R3が水素であり;R4が水素であり;X1、X2およびX3が炭素であり;nが整数1であり;YがNR6を表し、そしてR5およびR6がこれらが結合する窒素と一緒になって、C1-4アルキルオキシカルボニルにより置換された、そして場合によりヒドロキシにより更に置換されていてもよいピロリジニル;またはC1-4アルキルオキシカルボニルにより置換されたピペリジニルを形成する請求項1に記載の化合物。
- 医薬的に許容され得るキャリアと治療的に有効な量の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 治療的に有効な量の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物が医薬的に許容され得るキャリアと緊密に混合される請求項7に記載の医薬組成物を製造するための方法。
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