ES2599979T3 - Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes de VHC que no responden al interferón - Google Patents

Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes de VHC que no responden al interferón Download PDF

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Abstract

Antagonista de microARN-122 para la utilización en el tratamiento de la infección por el VHC en un sujeto humano infectado por el VHC, en el que dicho sujeto infectado por el VHC es un no respondedor al interferón, y en el que el antagonista de microARN-122 es un oligómero antisentido con diana en microARN-122.

Description

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Míxmeros
El término 'míxmero" se refiere a oligómeros que comprenden nucleótidos tanto naturales como no naturales, en los que, al contrario que gápmeros, tailmeros, headmeros y blockmeros, no existe ninguna secuencia contigua de más de 5 nucleótidos naturales, tal como unidades de ADN.
El oligómero según la invención puede ser un míxmero, en efecto diversos diseños de míxmero resultan altamente eficaces como oligómeros terapéuticos, en particular en el caso de que la diana sea microARN (antimiR), sitios de unión de microARN sobre ARNm (blockmeros) o como oligómeros de empalme y cambio (SSO).
El oligómero también puede ser, en algunas realizaciones, un míxmero y, en efecto, debido a la capacidad de los míxmeros para unirse eficaz y específicamente a su diana, la utilización de míxmeros como oligómeros terapéuticos se considera particularmente eficaz para reducir el ARN diana.
En algunas realizaciones, el míxmero comprende o consiste de una secuencia contigua de nucleótidos de patrón repetitivo de análogos de nucleótidos y nucleótidos naturales, o un tipo de análogo de nucleótido y un segundo tipo de análogo de nucleótido. El patrón repetitivo puede ser, por ejemplo, que cada segundo o cada tercer nucleótido sea un análogo de nucleótido, tal como un ANB, y los nucleótidos restantes son nucleótidos naturales, tal como ADN, o son un análogo de nucleótido 2'-sustituido, tal como análogos 2'-MOE o 2'-fluoro tal como se denominan en la presente memoria, o en algunas realizaciones, se seleccionan de entre los grupos de análogos de nucleótidos a los que se hace referencia en la presente memoria. Se reconoce que el patrón repetitivo de análogos de nucleótido, tal como unidades de ANB, puede combinarse con análogos de nucleótido en posiciones fijas, por ejemplo en los extremos 5' o 3'.
En algunas realizaciones, el primer nucleótido del oligómero, contando desde el extremo 3', es un análogo de nucleótido, tal como un nucleótido de ANB.
En algunas realizaciones, que pueden ser iguales o diferentes, el segundo nucleótido del oligómero, contando desde el extremo 3', es un análogo de nucleótido, tal como un nucleótido de ANB.
En algunas realizaciones, que pueden ser iguales o diferentes, el séptimo y/o octavo nucleótidos del oligómero, contando desde el extremo 3', son análogos de nucleótido, tal como nucleótidos de ANB.
En algunas realizaciones, que pueden ser iguales o diferentes, el noveno y/o décimo nucleótidos del oligómero, contando desde el extremo 3', son análogos de nucleótido, tal como nucleótidos de ANB.
En algunas realizaciones, que pueden ser iguales o diferentes, el extremo 5'-terminal del oligómero es un análogo de nucleótido, tal como un nucleótido de ANB.
Las características de diseño anteriormente indicadas pueden, en algunas realizaciones, incorporarse en el diseño de míxmero, tal como los míxmeros antimiR.
En algunas realizaciones, el míxmero no comprende una región de más de 4 unidades de nucleótido de ADN consecutivas o 3 unidades de nucleótido de ADN consecutivas. En algunas realizaciones, el míxmero no comprende una región de más de 2 unidades de nucleótido de ADN consecutivas.
En algunas realizaciones, el míxmero comprende una región que consiste de por lo menos dos unidades de análogo de nucleótido consecutivas, tal como por lo menos dos unidades de ANB consecutivas.
En algunas realizaciones, el míxmero comprende una región que consiste de por lo menos tres unidades de análogo de nucleótido consecutivas, tal como por lo menos tres unidades de ANB consecutivas.
En algunas realizaciones, el míxmero de la invención no comprende una región de más de 7 unidades de nucleótido consecutivas, tal como unidades de ANB. En algunas realizaciones, el míxmero de la invención no comprende una región de más de 6 unidades de nucleótido consecutivas, tal como unidades de ANB. En algunas realizaciones, el míxmero de la invención no comprende una región de más de 5 unidades de nucleótido consecutivas, tal como unidades de ANB. En algunas realizaciones, el míxmero de la invención no comprende una región de más de 4 unidades de nucleótido consecutivas, tal como unidades de ANB. En algunas realizaciones, el míxmero de la invención no comprende una región de más de 3 unidades de nucleótido consecutivas, tal como unidades de ANB. En algunas realizaciones, el míxmero de la invención no comprende una región de más de 2 unidades de nucleótido consecutivas, tal como unidades de ANB.
En las realizaciones de míxmero, que se refieren a la modificación de los nucleótidos en las posiciones 3 a 8, contando desde el extremo 3', las unidades de ANB pueden sustituirse por otros análogos de nucleótido, tal como los indicados en la presente memoria. Por lo tanto, "X" puede seleccionarse de entre el grupo que consiste de unidad 2'-O-alquil-ARN, unidad 2'-OMe-ARN, unidad 2'-amino-ADN, unidad 2'-fluoro-ADN (2'-fluoro), unidad de 2'
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en las posiciones tres a ocho, contando desde el extremo 3'. En algunas realizaciones del mismo, el míxmero comprende cinco unidades de ANB en las posiciones tres a ocho, contando desde el extremo 3'. El patrón de sustitución para los nucleótidos en las posiciones tres a ocho, contando desde el extremo 3', incluye, aunque sin limitación, xXXXXX, XxXXXX, XXxXXX, XXXxXX, XXXXxX y XXXXXx, en donde "X" se refiere a una unidad de ANB y "x" se refiere a una unidad no de ANB.
En algunas realizaciones, dicha unidad no de ANB es otra unidad de análogo de nucleótido.
En algunas realizaciones, la unidad no de ANB "x" es otra unidad de análogo de nucleótido. En determinadas realizaciones, otra unidad de análogo de nucleótido puede ser "Y", en donde Y es tal se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de míxmero, el patrón de sustitución para los nucleótidos a partir de la posición 11, partiendo del extremo 3', hasta el extremo 5' puede incluir unidades de análogo de nucleótido (tal como ANB) o no. En algunas realizaciones, el míxmero comprende por lo menos una unidad de análogo de nucleótido (tal como ANB), tal como una unidad de análogo de nucleótido, desde la posición 11, contando desde el extremo 3', hasta el extremo 5'. En algunas realizaciones, el míxmero comprende por lo menos dos unidades de análogo de nucleótido, tal como unidades de ANB, tal como dos unidades de análogo de nucleótido, desde la posición 11, contando desde el extremo 3', hasta el extremo 5'.
En algunas realizaciones que se refieren a la modificación de los nucleótidos entre la posición 11 y el extremo 5' de los oligómeros, las unidades de ANB pueden sustituirse por otros análogos de nucleótido, tal como los indicados en la presente memoria. Por lo tanto, "X" puede seleccionarse de entre el grupo que consiste de unidad 2'-O-alquil-ARN, una unidad 2'-OMe-ARN, una unidad 2'-amino-ADN, una unidad 2'-fluoro-ADN, una unidad de ANB, una unidad de ANP, una unidad de ANH y una unidad de ANI. "x" puede ser ADN o ARN, tal como ADN. X también puede ser una unidad 2'-MOE-ARN.
En algunas realizaciones no limitativas, el míxmero presenta el patrón de sustitución siguiente, que se repite desde el nucleótido once, contando desde el extremo 3', hasta el extremo 5': xXxX o XxXx, en la que "X" se refiere a una unidad de ANB y "x" se refiere a una unidad no de ANB. En otras realizaciones no limitativas, el míxmero presenta el patrón de sustitución siguiente, que se repite desde el nucleótido once, contando desde el extremo 3', hasta el extremo 5': XXxXxx, XXxxXx o XxXxxX, en la que "X" se refiere a una unidad de ANB y "x" se refiere a una unidad no de ANB. En todavía otra realización, el míxmero presenta el patrón de sustitución siguiente, que se repite desde el nucleótido once, contando desde el extremo 3', hasta el extremo 5': XXXxXXXx, XXxXxXxX, XXXxxxXX o XXxXxxXX, en la que "X" se refiere a una unidad de ANB y "x" se refiere a una unidad no de ANB.
El patrón de sustitución específica para los nucleótidos desde la posición 11, contando desde el extremo 3', hasta el extremo 5' depende del número de nucleótidos en el míxmero. En una realización preferente, el míxmero contiene 12 nucleótidos y el patrón de sustitución para las posiciones 11 a 12, contando desde el extremo 3', incluye, aunque sin limitación, xX y Xx, en donde "X" se refiere a una unidad de ANB y "x" se refiere a una unidad no de ANB. En algunas realizaciones, el patrón de sustitución para las posiciones 11 a 12, contando desde el extremo 3', es xX, en donde "X" se refiere a una unidad de ANB y "x" se refiere a una unidad no de ANB. Alternativamente, se encuentran presentes unidades no de ANB en las posiciones 11 a 12, contando desde el extremo 3', es decir, el patrón de sustitución es xx. En todavía otras realizaciones, el patrón de sustitución para las posiciones 11 a 12, contando desde el extremo 3', es XX, en donde "X" se refiere a una unidad de ANB.
En algunas realizaciones, el míxmero contiene 12 nucleótidos y el patrón de sustitución para las posiciones 10 a 12, contando desde el extremo 3', incluye, aunque sin limitación, Xxx, xXx, xxX, XXx, XxX, xXX y XXX, en donde "X" se refiere a una unidad de ANB y "x" se refiere a una unidad no de ANB. En algunas realizaciones del mismo, el patrón de sustitución para las posiciones 10 a 12, contando desde el extremo 3', incluye, aunque sin limitación, xXx, xxX y xXX, en donde "X" se refiere a una unidad de ANB y "x" se refiere a una unidad no de ANB. En algunas realizaciones, el patrón de sustitución para las posiciones 10 a 12, contando desde el extremo 3', es xxX, en donde "X" se refiere a una unidad de ANB y "x" se refiere a una unidad no de ANB. Alternativamente, se encuentran presentes unidades no de ANB en las posiciones 10 a 12, contando desde el extremo 3', es decir, el patrón de sustitución es xxx.
En algunas realizaciones, el oligómero es un míxmero de "MOE-ARN y nucleótidos 2'-fluoro-ADN" y de esta manera los patrones de nucleótidos X y x también puede referirse a combinaciones de las especies 2'-flúor y 2'-MOE. De esta manera, en algunas realizaciones, X es una unidad de 2'-MOE-ARN y x es una unidad de 2-fluoro-ADN, o alternativamente, en algunas realizaciones, x es una unidad de 2'-MOE-ARN y X es una unidad de 2'-fluoro-ADN. En algunas realizaciones, todas las unidades de nucleótidos del oligómero se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de 2'-fluoro-ADN y 2'-MOE-ARN. En algunas realizaciones, el oligómero comprende tanto unidades de 2'-MOE-ARN como de 2'-fluoro-ADN. Dichos oligómeros se describen en Davis et al., NAR 37(1):70-77, 2009. Además, en la presente memoria se ilustran diseños 2'-MOE/2-flúor. En algunas realizaciones, el míxmero contiene una unidad de ANB en el extremo 5'-terminal. En algunas realizaciones, el míxmero contiene una unidad de ANB en las dos primeras posiciones, contando desde el extremo 5'. El míxmero puede contener además uno más
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nucleótidos contigua 5' -CATTGTCACACTC -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -CATTGTCACACT -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -CCATTGTCACACTC -3'.
En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -CCATTGTCACACT -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -ACCATTGTCACACTC -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten
o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -ACCATTGTCACACT -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -CACCATTGTCACACTC -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -CACCATTGTCACACT -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -ACACCATTGTCACACTC -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -ACACCATTGTCACACT -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -AACACCATTGTCACACTC -3'.
En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -AACAGCATTGTCACACT -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -AAACACCATTGTCACACTC -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -AAACACCATTGTCACACT -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -CAAACACCATTGTCACACTC -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -CAAACACCATTGTCACACT -3'. En algunas realizaciones, los oligómeros que son complementarios a miR-122 consisten o comprenden la secuencia de nucleótidos contigua 5' -CAAACACCATTGTCACACTCCA -3'.
En algunas realizaciones, el oligómero puede comprender o consistir de nucleósidos 2'-sustituidos, tal como 2'-MOE, 2'-OMe y/o 2'-fluoro. A título de ejemplo, Davis et al., NAR 37(1), 2008, dan a conocer un motivo oligonucleótido antisentido (OAS) modificado 2'-fluoro/2'-metoxietilo (2'-MOE). El míxmero 2'-MOE/2'-fluoro puede, en algunas realizaciones, presentar 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 nucleótidos. La tabla siguiente ilustra cómo las modificaciones sacáridas 2'-MOE y 2'-fluoro pueden incorporarse en un oligómero de hasta 22 nucleótidos de
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Las realizaciones anteriormente indicadas pueden combinarse con la enseñanza anteriormente en la que 'X' es 2'-MOE y 'x' es 2'-fluoro o, alternativamente, en el caso de que 'X' es 2'-fluoro y 'x' es 2'-MOE. El míxmero 2'-MOE/2'fluoro puede ser totalmente fosforotioato.
M representa un 2'-metoxietilo (2'-MOE), F representa una unidad de nucleósido 2'-fluoro. Se proporciona la secuencia 1-22, 5'-3': los enlaces internucleósido pueden ser tal como se indica en la presente memoria: por ejemplo puede utilizarse un esqueleto totalmente fosforotioato. La secuencia anteriormente indicada puede ser, por ejemplo, el complemento inverso de la secuencia has-miR-122 humana madura o parte de la misma (ver lista anteriormente proporcionada de secuencias oligonucleótidas de anti-miR-122). El oligonucleótido puede, opcionalmente, conjugarse con, por ejemplo, un conjugado 3'-colesterol. Las citosinas pueden ser 5-metil-citosinas. En algunas realizaciones, el primer nucleótido es un nucleótido 2'-MOE. En algunas realizaciones, el primer nucleótido es un nucleótido 2'-fluoro. En algunas realizaciones, el segundo nucleótido es un nucleótido 2'-MOE. En algunas realizaciones, el segundo nucleótido es un nucleótido 2'-fluoro. En algunas realizaciones, el tercer nucleótido es un nucleótido 2'-MOE. En algunas realizaciones, el tercer nucleótido es un nucleótido 2'-fluoro. En algunas realizaciones, el cuarto nucleótido es un nucleótido 2'-MOE. En algunas realizaciones, el cuarto nucleótido es un nucleótido 2'-fluoro. En algunas realizaciones, el quinto nucleótido es un nucleótido 2'-MOE. En algunas realizaciones, el quinto nucleótido es un nucleótido 2'-fluoro. En algunas realizaciones, el sexto nucleótido es un nucleótido 2'-MOE. En algunas realizaciones, el sexto nucleótido es un nucleótido 2'-fluoro. En algunas realizaciones, el séptimo nucleótido es un nucleótido 2'-MOE. En algunas realizaciones, el séptimo nucleótido es un nucleótido 2'-fluoro. En algunas realizaciones, el octavo nucleótido es un nucleótido 2'-MOE. En algunas realizaciones, el octavo nucleótido es un nucleótido 2'-fluoro. En algunas realizaciones, el noveno nucleótido es un nucleótido 2'-MOE. En algunas realizaciones, el noveno nucleótido es un nucleótido 2'-fluoro. En algunas realizaciones, el décimo nucleótido es un nucleótido 2'-MOE. En algunas realizaciones, el décimo nucleótido es un nucleótido 2'-fluoro. En algunas realizaciones, el undécimo nucleótido es un nucleótido 2'-MOE. En algunas
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Tabla 4. Los compuestos específicos adicionales con diana en miR-122 que pueden ser utilizados se dan a conocer en la Tabla 1 de los documentos nº WO2007/112754 y nº WO2007/112753. Entre los ejemplos específicos de oligonucleótidos inhibidores de miR-122 se incluyen, aunque sin limitación, los proporcionados en la Tabla 4, a continuación:
SEC ID nº
Secuencia
75
tgCatGgaTttGcaCa
76
tgCatGgaTttGcaC
77
CatGgaTttGcaC
78
tGcAtGgAtTtGcAc
79
cAtGgAtTtGcAc
80
CatGGatTtGcAC
81
TgCatGGatTtGcAC
82
TgCaTgGaTTtGcACa
83
cCatTgtCacActCca
84
cCatTgtAacTctCca
85
ccAttGtcAcaCtcCa
86
cCatTgtCacActCc
87
atTgtCacActCc
88
ccAttGtcAcaCtcC
89
AttGtcAcaCtcC
90
aTtGtCaCaCtCc
91
AttGTcaCaCtCC
92
CcAttGTcaCaCtCC
93
CcaTtgTcacActcCa
94
CCAttgtcacacTCCa
95
tCacGatTagCatTaa
96
aTcaCgaTtaGcaTta
97
TcAcGaTtAgCaTtAa
98
AtcAcGaTtAgCaTta
99
gAgcCgaAcgAacAa
100
gcCgaAcgAacAa
101
GaGcCgAaCgAaCaA
102
GcCgAaCgAaCaA
en la que una letra minúscula identifica la base nitrogenada de una unidad de ADN y una letra mayúscula identifica la base nitrogenada de una unidad de ANB, refiriéndose la C mayúscula a MeC.
Se reconocerá que el diseño de las nucleobases de ANB/ADN en los ejemplos específicos anteriores puede aplicarse a otros oligonucleótidos según la invención.
Composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento
El oligonucleótido antisentido o conjugado o composición farmacéutica del mismo típicamente se administra en el sujeto en una dosis eficaz, que puede determinarse, por ejemplo, a partir de una dosis que resulta suficiente para regular negativamente el ARN diana, o la actividad del mismo, hasta un nivel significativo durante el periodo de tiempo entre dosis administradas sucesivas, tal como un nivel que resulta terapéuticamente beneficioso para el sujeto. En algunas realizaciones, el ARN diana, o actividad del mismo, se regula negativamente en por lo menos 10%, tal como en por lo menos 20%, por lo menos 30%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 60%, por lo menos 70%, por lo menos 805 o por lo menos 90% durante el periodo de tiempo entre dosis administradas sucesivas. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse, en algunas realizaciones, para la administración para proporcionar una etapa inicial de incremento de la dosis, que puede, según la patología de la enfermedad, seguirse de un programa de mantenimiento de la dosis con el propósito de mantener una concentración del compuesto en el sujeto, tal como en un tejido diana del sujeto, que resulte eficaz en el tratamiento de la enfermedad. La eficacia de las dosis puede medirse, por ejemplo, mediante observación de un parámetro de enfermedad indicativo del estado de la enfermedad, o puede, según el tejido diana, ser medible mediante observación de diversos parámetros del tejido, tal como la actividad del ARN diana o la cantidad de genoma vírico, o en un ejemplo alternativo, en un parámetro plasmático medible dependiente del estado de la enfermedad. Sin embargo, en algunos ejemplos no limitativos, dicha enfermedad podría ser una enfermedad vírica, tras la etapa de crecimiento de la dosis, podría proporcionarse una dosis de mantenimiento durante un periodo de tiempo en el que el propósito es mantener una actividad o concentración relativamente elevada del compuesto en el tejido diana, mientras que por ejemplo el título vírico se reduce o se mejoran otros parámetro de la enfermedad, después de lo cual el intervalo entre cada administración podría incrementarse o podría reducirse la dosis proporcionada en cada administración, o ambos, con el fin de mantener la enfermedad al nuevo nivel bajo utilizando la mínima dosis eficaz necesaria y obtener simultáneamente mínimos efectos secundarios y las molestias mínimas para el paciente a
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formulaciones de profármaco adecuados. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la invención, en algunas realizaciones, puede incluirse en una formulación unitaria (es decir, una dosis unitaria), tal como en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una cantidad suficiente para administrar en un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz sin provocar efectos secundarios graves en el paciente tratado. Sin embargo, en algunas formas de terapia, pueden resultar aceptables efectos secundarios graves en términos de garantizar un resultado positivo del tratamiento terapéutico.
La dosis de la composición farmacéutica es dependiente de la gravedad y sensibilidad del estado de enfermedad que debe tratarse, y el curso de tratamiento dura entre varios días y varios meses, o hasta que se consigue la curación o la disminución del estado de enfermedad. Pueden calcularse los programas de administración óptimos para mediciones de la acumulación de fármaco en el cuerpo del paciente. Las dosis óptimas pueden variar dependiendo de la potencia relativa de los oligonucleótidos individuales. Generalmente puede estimarse basándose en las EC50 que se ha observado que resultan eficaces en modelos animales in vitro e invivo. En general, la dosis es de entre 0,01 µg y 1 g por kg de peso corporal, y puede administrarse una o más veces al día, semana, mes o año, o incluso una vez cada 2 a 10 años, o mediante infusión continua durante horas hasta durante varios meses. Las tasas de repetición para la administración pueden estimarse basándose en los tiempos de residencia y las concentraciones del fármaco medidos en los líquidos o tejidos corporales. Tras el tratamiento con éxito, puede resultar deseable someter al paciente a terapia de mantenimiento para evitar la recurrencia del estado de enfermedad.
El fármaco formulado puede comprender agentes de unión y adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Las cápsulas, tabletas y píldoras, etc. pueden contener, por ejemplo, los compuestos siguientes: celulosa microcristalina, goma o gelatina como ligantes; almidón o lactosa como excipientes; estearatos como lubricantes; y diversos agentes edulcorantes o saborizantes. Para las cápsulas, la unidad de administración puede contener un portador líquido, tal como aceites grasos. De manera similar, los recubrimientos de azúcar o agentes entéricos pueden ser parte de la unidad de administración. Las formulaciones de oligonucleótidos también pueden ser emulsiones de los ingredientes farmacéuticos activos y lípidos que forman una emulsión micelar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse de varias maneras, dependiendo de si se desea el tratamiento local o sistémico y del área que debe tratarse. La administración puede ser: (a) oral, (b) pulmonar, por ejemplo mediante inhalación o insuflado de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; intratraqueal o intranasal, (c) tópica, incluyendo epidérmica, transdérmica, oftálmica y en membranas mucosas, incluyendo la administración vaginal y rectal, o (d) parenteral, incluyendo intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, o inyección o infusión intramuscular, o intracraneal, por ejemplo intratecal o intraventricular. En algunas realizaciones, el oligo activo se administra por vía i.v., i.p., oral, tópica o en forma de una inyección de bolo o se administra directamente en el órgano diana. En una realización ejemplar, cada dosis se administra mediante inyección o infusión parenteral, incluyendo la inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular, o intracraneal, por ejemplo la administración intratecal o intraventricular.
Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, sprays, supositorios, líquidos y polvos. Pueden resultar necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, polvos o aceitosas, espesantes y similares. Entre algunas formulaciones tópicas ejemplares no limitativas se incluyen aquellas en las que los oligonucleótidos de la invención se encuentran en mezcla con un agente de administración tópica, tal como lípidos, liposomas, ácidos grasos, ésteres de ácido graso, esteroides, agentes quelantes y surfactantes. Entre las composiciones y formulaciones para la administración oral se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, polvos o gránulos, micropartículas, nanopartículas, suspensiones o soluciones en agua o medios no acuosos, cápsulas, cápsulas de gel, sobres, tabletas o minitabletas. Entre las composiciones y formulaciones para la administración parenteral, intratecal o intraventricular pueden incluirse las soluciones acuosas estériles, que pueden contener además tampones, diluyentes y otros aditivos adecuados, tales como, aunque sin limitarse a ellos, intensificadores de la penetración, compuestos portadores y otros portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, soluciones, emulsiones y formulaciones que contienen liposomas. Estas composiciones pueden generarse a partir de una diversidad de componentes, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, líquidos preformados, sólidos autoemulsionantes y semisólidos autoemulsionantes. La administración de fármaco en el tejido tumoral puede incrementarse mediante la administración mediada por portador, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, liposomas catiónicos, ciclodextrinas, derivados de porfirina, dendrímeros de cadena ramificada, polietilenimina, polímeros, nanopartículas y microesferas (Dass C.R., J Pharm Pharmacol 54(1):3-27, 2002). Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, que pueden presentarse convenientemente en forma de administración unitaria, pueden prepararse siguiendo técnicas convencionales bien conocidas de la industria farmacéutica. Entre dichas técnicas se incluyen la etapa de asociar los ingredientes activos con el portador o portadores o excipiente o excipientes farmacéuticos. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima los ingredientes
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La composición farmacéutica de la invención puede constituir un profármaco. Por lo tanto, en algunas realizaciones de la invención, el compuesto de la invención puede encontrarse en forma de un profármaco. Los oligonucleótidos son iones cargados negativamente. Debido a la naturaleza lipofílica de las membranas celulares, la incorporación celular de los oligonucleótidos se encuentra reducida en comparación con equivalentes neutros o lipofílicos. Este "impedimento" de la polaridad puede evitarse mediante la utilización del enfoque de profármaco (ver, por ejemplo, Crooke R.M., 1998, en: Crooke S.T. Antisense Research and Application, Springer-Verlag, Berlin, Alemania, vol. 131, páginas 103-140). En dicho enfoque, los oligonucleótidos se preparan de una manera protegida, de manera que el oligo es neutro al administrarlo. Estos grupos de protección se diseñan de manera que puedan eliminarse al ser incorporado el oligo por las células. Son ejemplos de dichos grupos de protección, S-acetiltioetilo (SATE) o Spivaloiltioetilo (t-butil-SATE). Dichos grupos de protección son resistentes a nucleasas y son eliminados selectivamente dentro de la célula.
La composición farmacéutica de la invención puede comprender además en algunas realizaciones compuestos antiinflamatorios y/o compuestos antivíricos.
En algunas realizaciones, los compuestos ANB antisentido anti-microARN utilizados en la invención se formulan en solución salina.
Nucleótidos y análogos de nucleótido.
El término "nucleótido" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un glucósido que comprende una fracción sacárida, una fracción base y un grupo fosfato unido covalentemente y cubre tanto nucleótidos naturales, tales como ADN o ARN, tal como ADN, y nucleótidos no naturales que comprenden fracciones sacárida y/o base, los cuales también se denominan "análogos de nucleótido" en la presente memoria.
Entre los nucleótidos no naturales se incluyen nucleótidos que presentan fracciones sacáridas modificadas, tales como nucleótidos bicíclicos o nucleótidos modificados en 2', tales como nucleótidos con sustitución en 2'.
Las expresiones "correspondiente a" y "corresponde a" se refieren a la comparación entre la secuencia de nucleótidos del oligómero o secuencia de nucleótidos contigua (una primera secuencia) y la secuencia de nucleótidos contigua equivalente del complemento inverso o una subsecuencia del mismo del ARN diana: una secuencia oligomérica o secuencia de nucleótidos contigua de la misma, que corresponde al ARN diana típciamente no comprende ningún desapareamiento, o no más de un desapareamiento, al alinearse con el complemento inverso del ARN diana entero o una subsecuencia del mismo.
Las expresiones "análogo de nucleótido correspondiente" y "nucleótido correspondiente" pretenden indicar que el nucleótido en el análogo de nucleótido y el nucleótido natural son idénticos. Por ejemplo, al unir la unidad 2desoxirribosa del nucleótido a una adenina, el "análogo de nucleótido correspondiente" contiene una unidad de pentosa (diferente de la 2-desoxirribosa) unida a una adenina.
Los "análogos de nucleótido" son variantes de los nucleótidos naturales, tales como los nucleótidos de ADN o ARN, en virtud de modificaciones en las fracciones sacárida y/o base. Los análogos podrían ser en principio meramente "silenciosos" o "equivalentes" a los nucleótidos naturales en el contexto del oligómero, es decir, no presentar ningún efecto funcional sobre la manera en que funciona el oligómero en la inhibición de la expresión del gen diana. Este tipo de análogos "equivalentes" podría sin embargo resultar útil en el caso de que, por ejemplo, resultasen más fáciles o más económicos de producir, o en el caso de que fuesen más estables durante el almacenamiento o bajo las condiciones de fabricación, o representasen una etiqueta o marcaje. Sin embargo, preferentemente los análogos presentarán un efecto funcional sobre la manera en que funciona el oligómero en la inhibición de la expresión; por ejemplo, mediante la producción de una afinidad de unión incrementada a la diana y/o una resistencia incrementada a nucleasas intracelulares y/o una facilidad incrementada de transporte al interior de la célula. Se describen ejemplos específicos de análogos de nucleósido en, por ejemplo, Freier y Altmann, Nucl. Acid Res. 25:4429-4443, 1997, y en Uhlmann, Curr. Opinion in Drug Development 3(2):293-213, 2000, y en el Esquema 1:
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De esta manera, el oligómero puede comprender o consistir de una simple secuencia de nucleótidos naturales,
5 preferentemente desoxinucleótidos 2' (denominados de manera general en la presente memoria "ADN"), sino también posiblemente ribonucleótidos (denominados de manera general en la presente memoria "ARN"), o una combinación de dichos nucleótidos naturales y uno o más nucleótidos no naturales, es decir análogos de nucleótidos. Dichos análogos de nucleótidos pueden incrementar convenientemente la afinidad del oligómero para la secuencia diana.
10 En el documento nº WO2007/031091 se proporcionan ejemplos de análogos de nucleótido o se hace referencia a ellos en dicho documento.
La incorporación de análogos de nucleótido potenciadores de la afinidad en el oligómero, tal como ANB o sacáridos
15 2'-sustituidos, puede permitir la reducción del tamaño del oligómero de unión específica, y también puede reducir el límite superior del tamaño del oligómero antes de que tenga lugar la unión no específica o aberrante.
En algunas realizaciones, el oligómero u oligómeros comprende por lo menos 2 análogos de nucleótido. En algunas realizaciones, el oligómero u oligómeros comprenden entre 3 y 8 análogos de nucleótido, por ejemplo 6 o 7 análogos
20 de nucleótido. En las realizaciones claramente más preferentes, particularmente en relación al segundo oligómero, aunque también puede hacerse referencia al primer oligómero, por lo menos uno de dichos análogos de nucleótido es un ácido nucleico bloqueado (ANB), por ejemplo por lo menos 3 o por lo menos 4, o por lo menos 5, o por lo menos 6, o por lo menos 7, u 8, análogos de nucleótido pueden ser ANB. En algunas realizaciones, todos los análogos de nucleótido pueden ser de ANB.
25 Entre los ejemplos de dicha modificación del nucleótido se incluyen la modificación de la fracción sacárida para
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ENSPTRG00000000381
CD52 Precursor de antígeno CAMPATH-1 (Cambridge pathology 1 antigen)(proteína secretoria del epidídimo E5)(CDw52) (antígeno CD52) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P31358]
ENSPTRG00000000413
IF16 Precursor de proteína 6 inducible por interferón alfa (proteína 616 inducida por interferón) (Ifi-6-16). [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q28808]
ENSPTRG00000000787
PPAP2B Lípido fosfato fosfohidrolasa 3 (EC 3.1.3.4) (ácido fosfatídico fosfatasa 2b) (PAP2-beta)(PAP-2b)(PAP2b)(fosfatidato fosfohidrolasa tipo 2b) (factor de crecimiento endotelial vascular y proteína inducible por colágeno de tipo I)(VCIP)[Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº O14495]
ENSPTRG00000000892
IFI44L Proteína de tipo proteína 44 inducida por interferón [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q28808]
ENSPTRG00000000893
IFI44 Proteína 44 inducida por interferón (antígeno p44) (proteína de agregados microtubulares asociada a la hepatitis no A no B) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P27473]
ENSPTRG00000000935
GBP1 Proteína 1 de unión a guanilato inducida por interferón (proteína 1 de unión a nucleótido guanina)(proteína 1 de unión a GTP)(GBP_hu-1)(GBP-1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P32455]
ENSPTRG00000001264
CTSS Precursor de la catepsina S (EC 3.4.22.27) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P25774]
ENSPTRG00000001518
IFI16 Proteína lfi-16 inducible por interferón gamma (activador transcripcional de diferenciación mieloide inducible por interferón) (IFI 16) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q16666]
ENSPTRG00000001527
CRP Precursor de la proteína C-reactiva [contiene proteína(1-205) C-reactiva] [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P02741]
ENSPTRG00000001659
F5 Precursor del factor V de coagulación (cofactor de la proteína C activada) (Proacelerina, factor lábil) [contiene cadena pesada de factor V de coagulación; cadena ligera de factor V de coagulación] [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P122S9]
ENSPTRG00000001799
CFH Precursor del factor H del complemento (H factor 1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P08603]
ENSPTRG00000001800
CFHR3 Precursor de la proteína 3 relacionada con el factor H del complemento (FHR-3) (proteína 3 de tipo factor H) (DOWN16) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q02985]
ENSPTRG00000001801
CFHR4 Precursor de la proteína 4 del factor H del complemento (FHR4) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q92496]
ENSPTRG00000001842
TIMM17A Subunidad Tim17-A de traslocasa de membrana interna de importación mitocondrial (preproteína traslocasa de membrana interna Tim17a) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q99595]
ENSPTRG00000001870
CHIT1 Precursor de la quitotriosidasa-1 (EC 3.2.1.14) (quitinasa-1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q13231]
ENSPTRG00000001885
GOLT1A Proteína de transporte vesicular GOT1A (homólogo A de transporte Golgi 1)(hGOT1b) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q6ZVE7]
ENSPTRG00000001922
FCAMR Inmunoglobulina alfa de alta afinidad y precursor de receptor de Fc de inmunoglobulina mu (Fc alfa/receptor mu) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q8WWV6]
ENSPTRG00000001969
VASH2 Vasohibina-2 (proteína de tipo vasohibina) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q86V25]
ENSPTRG00000002016
CAPN2 Precursor de subunidad catalítica de calpaína-2 (EC 3.4.22.53) (subunidad grande de calpaína-2) (proteinasa neutral 2 activada por el calcio) (CANP 2) (calpaína tipo M) (M-calpaína) (calpaína milimolar) (polipéptido grande L2 de la calpaína) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P17655]
ENSPTRG00000002039
EPHX1 PREDICCIÓN: LOC457777 hipotético de Pan troglodytes (EPHX1), ARNm [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_022976]
ENSPTRG00000002160
GREM2 Precursor de gremlin-2 (superfamilia 1 de motivo cisteína, antagonista 2 de BMP) (proteína relacionada con DAN y cerberus) (elemento 3 de la familia de dominio DAN) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9H772]
ENSPTRG00000002245
KLF6 Factor 6 de tipo Krueppel (proteína de unión a elemento promotor Core) (proteína 1 derivada de células B) (Protooncogén BCD1) (factor de transcripción Zf9) (factor GBF de unión a sitios ricos en GC) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ99612]
ENSPTRG00000002298
OPTN Optineurina (proteína inductora de neuropatía óptica)(proteína de interacción con E3-14.7K)(FIP-2)(proteína L de interacción con huntingtina)(pareja de la levadura L de la huntingtina)(proteína relacionada con NEMO)(proteína de interacción con el factor transcripcional IIIA)(TFIIIA-IntP) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q96CV9]
ENSPTRG00000002356
ARMC3 Proteína 3 que contiene repetición de armadillo (proteína de tipo beta-catenina) (KU-CT-1) (antígeno 81 de cáncer/testículo) (CT81) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q5W041]
ENSPTRG00000002585
PPA1 PREDICCIÓN: Proteína PP similar de Pan troglodytes (LOC470765), ARNm [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_024742]
ENSPTRG00000002733
IFIT2 Proteína inducida por interferón con repeticiones tetratricopéptido 2 (IFIT-2) (proteína de 54 kDa inducida por interferón) (IFI-54K) (ISG-54 K) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP09913]
ENSPTRG00000002735
IFIT1 Proteína inducida por interferón con repeticiones tetratricopéptido 1 (IFIT-1) (proteína de 56 kDa inducida por interferón) (IFI-56K) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P09914]
ENSPTRG00000002736
IFIT5 Proteína inducida por interferón con repeticiones tetratricopéptido 5 (IFIT-5) (proteína de 58 kDa inducida por ácido retinoico y por interferón) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q13325]
ENSPTRG00000002798
PIK3AP1 Proteína 1 adaptadora de fosfoinositida 3-quinasa (proteína 1 adaptadora de fosfoinositida 3-quinasa de células B) (adaptadora de células B para la fosfoinositida 3-quinasa) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q6ZUJ8]
ENSPTRG00000002847
SCD PREDICCIÓN: Desaturada similar a estearoil-CoA de Pan troglodytes (LOC746798), ARNm. [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_022202]
ENSPTRG00000002900
CYP17A1 Citocromo P450 17A1 (EC 1.14.99.9)(CYPXVII)(P450C17)(P450c17)(esteroide 17-alfa-monooxigenasa)(esteroide 17-alfa-hidroxilasa/17,20 liasa) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P05093]
ENSPTRG00000003028
OAT PREDICCIÓN: Proteína hipotética LOC737325 de Pan troglodytes (LOC737325), ARNm [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_019970]
ENSPTRG00000003111
IFITM1 Proteína transmembranal 1 inducida por interferón (proteína 927 inducible por interferón) (proteína 17 inducida por interferón) (antígeno Leu-13) (antígeno CD225) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP13164]
ENSPTRG00000003112
IFITM3 PREDICCIÓN: LOC466688 hipotético de Pan troglodytes (LOC466688), ARNm [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_025294]
ENSPTRG00000003126
IRF7 IRF7 (fragmento). [Fuente:UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº A2T7F0]
ENSPTRG00000003259
TRIM22 TRIM22. [Fuente:UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº B0F4N0]
ENSPTRG00000003502
SLC1A2 Familia 1 de portador de solutos (fragmento). [Fuente:UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº Q6UIL8]
ENSPTRG00000003661
UBE2L6 Enzima E2 L6 conjugante con ubiquitina/ISG15 (EC 6.3.2.19) (ubiquitín-proteína ligasa L6) (proteína L6 portadora de ubiquitina) (UbcH8) (proteína del gen B inducido por ácido retinoico) (RIG-B) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº014933]
ENSPTRG00000003727
SLC15A3 Elemento 3 de la familia 15 de portadores de solutos (transportador de péptidos 3) (transportador 2 de péptidos/histidina) (transportador de osteoclastos) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8IY34]
ENSPTRG00000003804
RARRES3 Proteína respondedora 3 del receptor del ácido retinoico (proteína del gen 3 inducido por tazaroteno) (proteína TIG3
sensible a RAR) (proteína del gen 1 inducible por retinoide) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9UL19]
ENSPTRG00000003864
TM7SF2 PREDICCIÓN: Proteína similar a esterol reductasa SR-1 putativa de Pan troglodytes (LOC451314), ARNm. [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR 023793]
ENSPTRG00000003995
CCND1 Ciclina-D1 específica de G1/S (oncogén PRAD1) (oncogén BCL-1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP24385]
ENSPTRG00000004231
CASP1 Precursor de caspasa-1 (CASP-1) (EC 3.4.22.36) (interleuquina-1 beta-convertasa) (IL-1BC) (enzima conversor de interleuquina-1 beta) (enzima conversor de IL-1 beta) (ICE) (p45) [Contiene subunidad p20 de la caspasa-1; subunidad p10 de la caspasa-1] [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP29466]
ENSPTRG00000004567
CD9 Antígeno CD9 (p24) (antígeno leucocitario MIC3) (proteína relacionada con la motilidad) (MRP-1) (tetraspanina-29) (Tspan-29) (antígeno 5H9) (proteína del gen 2 inhibidora del crecimiento celular) (antígeno CD9) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP21926]
ENSPTRG00000004577
GAPDH PREDICCIÓN: Proteína similar a gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) de Pan troglodytes (LOC739038), ARNm. [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_019963]
ENSPTRG00000004995
KRT8 PREDICCIÓN: Proteína KR8 similar de Pan troglodytes (LOC457411), ARNm [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_023725]
EPJSPTRG00000005044
PPP1R1A Subunidad reguladora 1A de la proteína fosfatasa 1 (inhibidor 1 de la proteína fosfatasa) (IPP-1) (I-1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ13522]
ENSPTR600000005095
STAT2 Transductor de señales y activador de la transcripción 2 (p113) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP52630]
ENSPTRG00000005096
APOF Precursor de la apolipoproteína F (Apo-F) (proteína inhibidora de la transferencia de lípidos) (LTIP) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ13790]
ENSPTRG00000005222
TSPAN8 Tetraspanina-8 (Tspan-8) (elemento 3 de la superfamilia transmembrana 4) (antígeno asociado a tumor CO-029) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP19075]
ENSPTRG00000005378
TXNRD1 Tiorredoxina reductasa 1, citoplasmática (TR) (EC 1.8.1.9) (tiorredoxina reductasa TR1) (factor de tipo reductasa derivado de KM-102) (gen asociado a la proteína 12 de mortalidad inducida por retinoide-IFN) (GRIM-12) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ16881]
ENSPTRG00000005477
OAS1 PREDICCIÓN: 2',5'-oligoadenilato sintetasa 1 de Pan troglodytes (OAS1), ARNm. [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_021144]
ENSPTRG00000005479
OAS2 2',5'-oligoadenilato sintetasa 2 ((2-5')oligo(A) sintetasa 2) (2-5A sintetasa 2) (EC 2.7.7.-) (p69 OAS/p71 OAS) (p690AS/p71OAS) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP29728]
ENSPTRG00000005545
MLEC Precursor de malectina [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ14165]
ENSPTRG00000005553
OASL Proteína de tipo 2',5'-oligoadenilato sintetasa de 59 kDa (p59OASL) (p59OASL) (proteína 14 de interacción con receptor de tiroides) (TRIP-14) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ15646]
ENSPTRG00000005830
EPSTI1 Proteína 1 de interacción epitelial-estromal [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ96J88]
ENSPTRG00000006104
RNASE6 Precursor de ribonucleasa K6 (EC 3.1.27.-) (ARNasa K6). [Fuente:UniProtKB/Sw!ss-Prot, Acc. nº 046525]
ENSPTRG00000006194
PSME1 Subunidad 1 del complejo activador del proteasoma (activador del proteasoma 28 subunidad alfa) (PA28alfa) (PA28a) (activador de la subunidad 1 de proteasa multicatalítica) (complejo regulador de 11S subunidad alfa) (REG-alfa) (proteína I-5111 regulada positivamente por interferón gamma) (IGUP I-5111) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ06323]
ENSPTRG00000006196
PSM E2 Subunidad 2 del complejo activador del proteasoma (activador del proteasoma 28 subunidad beta) (PA28beta) (PA28b)
(activador de la subunidad 2 de proteasa multicatalítica) (complejo regulador de 11S subunidad beta) (REG-beta) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9UL46]
ENSPTRG00000006370
LGALS3 Galectina-3 (lectina 3 específica de galactosa) (antígeno Mac2) (proteína de unión a IgE) (lectina de 35 kDa) (proteína 35 de unión a carbohidrato) (CBP 35) (proteína de unión a laminina) (lectina L-29) (L-31) (proteína de unión a galactósido) (GALBP) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP17931]
ENSPTRG00000006406
DHRS7 Precursor de elemento 7 de la familia SDR deshidrogenasa/reductasa (EC 1.1.-.-) (deshidrogenasa/reductasa 4 de cadena corta retiniana) (retSDR4) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9Y394]
ENSPTRG00000006602
GALC Precursor de galactocerebrosidasa (GALCERasa) (EC 3.2.1.46) (galactosilceramidasa) (galactosilceramida betagalactosidasa) (galactocerebrósido beta-galactosidasa) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP54803]
ENSPTRG00000006675
IFI27 Proteína 27 inducible por interferón alfa (p27) (proteína de 11,5 kDa inducida por interferón-alfa) (proteína del gen 12a estimulada por interferón) (ISG12(a)) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP40305]
ENSPTRG00000006743
ANKRD9 Proteína 9 que contiene dominio repetitivo anquirina [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ96BM1]
ENSPTRG00000006831
GABRB3 Precursor de subunidad beta-3 del receptor del ácido gammaaminobutírico (subunidad beta-3 de receptor de GABA(A)) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP28472]
ENSPTRG00000007144
RPS27L Proteína de tipo S27 de la proteína ribosómica 40S [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ71UM5]
ENSPTRG00000007281
CYP1A2 Citocromo P450 (fragmento). [Fuente: UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº Q9N256]
ENSPTRG00000007423
ISG20 Proteína de 20 kDa de gen estimulado por interferón (EC 3.1.13.1) (proteína ISG20 asociada a cuerpo nuclear de la leucemia promielocítica) proteína del transcrito 45 regulado por estrógeno) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ96AZ6]
ENSPTRG00000007662
SRRM2 Proteína matricial 2 repetitiva con serina/arginina (proteína matricial nuclear relacionada con factor de procesamiento rica en serina/arginina de 300 kDa) (proteína matricial nuclear relacionada con Ser/Arg) (proteína matricial nuclear relacionada con SR de 300 kDa) (subunidad SRm300 de coactivador de procesamiento) (antígeno matricial nuclear de 300 kDa)[Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9UQ35]
ENSPTRG00000007683
IL32 PREDICCIÓN: Proteína de Pan troglodytes similar a putativa (LOC750189), ARNm [Fuente: RefSeq_dna, Acc. nº XR_022437]
ENSPTRG00000007780
GSPT2 Subunidad ERF3B de unión a GTP de factor de liberación de cadena de péptido eucariótico (subunidad 3b de factor de liberación de cadena peptídica eucariótica) (eRF3b) (homólogo de la proteína 2 de transición de etapa G1 a S) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8IYD1]
ENSPTRG00000007839
GPRC5B Precursor de elemento B de grupo 5 de familia C de receptores acoplados a proteína G (proteína de gen 2 inducido por ácido retinoico) (RAIG-2) (A-69G12.1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9NZH0]
ENSPTRG00000007983
ALDOA Fructosa-bisfosfato aldolasa A (EC 4.1.2.13) (aldolasa de tipo muscular) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºA5A6l5]
ENSPTRG00000008254
LCAT Precurosr de la fosfatidilcolina-esterol aciltransferasa (EC 2.3.1.43) (lecitín-colesterol aciltransferasa) (fosfolípidocolesterol aciltransferasa) [Fuente:UniProiKB/Swiss-Prot, Acc. nº P04180]
ENSPTRG00000008270
CDH1 Precursor de la cadherina epitelial (E-cadherina) (cadherina-1) (Uvomorulina) (CAM 120/80) (antígeno CD324) [contiene E-Cad/CTF1; E-Cad/CTF2; E-Cad/CTF3] [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP12830]
ENSPTRG00000008568
ASPA Aspartoacilasa (EC 3.5.1.15)(Aminoacilasa-2)(ACY-2) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P45381]
ENSPTRG00000008606
TM4SF5 Elemento 5 de la familia L6 transmembrana 4 (proteína
transmembranal Tetraspan L6H) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº O14894]
ENSPTRG00000008617
ENO3 Beta-enolasa (EC 4.2.1.11)(2-fosfo-D-glicerato hidroliasa)(enolasa específica muscular)(MSE)(enolasa de músculo esquelético)(Enolasa 3) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP13929]
ENSPTRG00000008649
XAF1 Factor 1 asociado a XIAP (proteína de unión a BIRC4) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ6GPH4]
ENSPTRG00000008909
TMEM97 PREDICCIÓN: LOC473481 hipotético de Pan troglodytes (LOC473481), ARNm. [Fuente: RefSeq_dna, Acc. nº XR_022978]
ENSPTRG00000009033
CCL16 Precursor de quimoquina 16 motivo C-C (citoquina A16 inducible pequeño) (quimoquina inducible por IL-10) (quimoquina LEC) (quimoquina expresada por el hígado) (monotactina-1) (MTN-1) (quimoquina CC-4) (HCC-4) (NCC-4) (quimioatrayente de linfocitos y monocitos) (LMC) (LCC-1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº O15467]
ENSPTRG00000009037
CCL18 Precursor de quimoquina 18 motivo C-C (citoquina inducible pequeña A18) (proteína inflamatoria de macrófagos 4) (MIP-4) (quimoquina pulmonar y regulada por activación) (PARC quimoquina CC) (quimoquina 1 CC alternativa asociada a activación de macrófagos) (AMAC-1) (quimoquina 1 de células dendríticas) (DC-CK1) [contiene CCL1881-68), CCL18(3-69) y CCL18(4-69)] [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P55774]
ENSPTRG00000009187
CNP Nucleótido 2',3'-cíclico 3'-fosfodiesterasa (CNPasa) (CNP) (EC 3.1.4.37) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P09543]
ENSPTRG00000009233
IFI35 Proteína de 35 kDa inducida por interferón (IFP 35) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP80217]
ENSPTRG00000009273
GRN Precursor de granulinas (proepitelina) (PEPI) [contiene acrogranina, paragranulina, granulina-1 (granulina G), granulina-2 (granulina F), granulina-3 (granulina B), granulina-4 (granulina A), granulina-5 (granulina C), granulina 6 (granulina D), granulina 7 (granulina E)] [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP28799]
ENSPTRG00000009374
ZNF652 Proteína 652 de dedos de cinc [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9Y2D9]
ENSPTRG00000009620
FDXR NADPH:adrenodoxina oxidorreductasa, precursor mitocondrial (adrenodoxina reductasa) (AR) (EC 1.18.1.2) (ferredoxín-NADP(+) reductasa) (ferredoxina reductasa) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP22570]
ENSPTRG00000009654
GALK1 Galactoquinasa (EC 2.7.1.6) (galactosa quinasa) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP51570]
ENSPTRG00000009722
LGALS3BP Precursor de la proteína de unión a galectina-3 (proteína de unión a proteina soluble 3 de unión a lectina galactósido) (proteína de unión a Mac-2) (Mac-2 BP) (MAC2BP) (antígeno asociado a tumor de 90K) (autoantígeno de la membrana basal p105) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ08380]
ENSPTRG00000009744
RNF213 Proteína 213 de dedos RING [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ63HN8]
ENSPTRG00000010115
CNDP1 Precursor de beta-ala-his dipeptidasa (EC 3.4.13.20) (carnosín dipeptidasa 1) (CNDP dipeptidasa 1) (carnosinasa sérica) (proteína 2 de tipo glutamato carboxipeptidasa) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ96KN2]
ENSPTRG00000010490
LDLR Precursor de receptor de lipoproteína de baja densidad (receptor de LDL) [Fuente:UniProtK.B/Swiss-Prot, Acc. nº P011B0]
ENSPTRG00000010619
BRD4 Proteína 4 que contiene bromodominio (proteína HUNK1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºO60885]
ENSPTRG00000010672
BST2 Precursor de antígeno estromal 2 de médula ósea (BST-2) (antígeno HM1.24) (antígeno CD317) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ10589]
ENSPTRG00000010707
GDF15 Precursor del factor 15 de crecimiento/diferenciación (GDF-15) (proteína morfogenética ósea placentaria) (TGF-beta placentaria) (citoquina inhibidora 1 de macrófagos) (MIC-1) (factor de diferenciación de la próstata) (proteína del gen 1
activado por NSAID) (NAG-1) (proteína del gen 1 regulado por NSAID) (NRG-1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ99988]
ENSPTRG00000010816
GPI Glucosa-6-fosfato isomerasa (GPI) (EC 5.3.1.9) (fosfoglucosa isomerasa) (PGI) (fosfohexosa isomerasa) (PHI) (neuroleuquina) (NLK) (antígeno espermático 36) (SA-36) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP06744]
ENSPTRG00000010832
FXYD1 Precursor de fosfolemmano (regulador de transporte iónico 1 que contiene dominio FXYD) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºO00168]
ENSPTRG00000011216
SEPW1 Selenoproteína W (SelW) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P63302]
ENSPTRG00000011259
HSD17B14 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 14 (EC 1.1.1.-) (elemento 10 de la familia de SDR deshidrogenasa/reductasa) (17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa DHRS10) (deshidrogenasa/reductasa de cadena corta retiniana retSDR3) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9BPX1]
ENSPTRG00000011596
SLC27A5 Acil-CoA sintetasa biliar (BACS) (EC 6.2.1.7) (ácido biliar-CoA ligasa) (BA-CoA ligasa) (BAL) (colato-CoA ligasa) (homólogo 2 de acil-CoA sintetasa de cadena muy larga) (VLCS-H2) (VLCSH2) (proteína relacionada con la acil-CoA sintetasa de cadena muy larga) (relacionada con VLACS) (VLACSR) (ácido graso coenzima A ligasa, cadena muy larga 3) (proteína 5 de transporte de ácidos grasos) (FATP-5) (elemento 5 de la familia 27 de portadores de solutos) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q9Y2P5]
ENSPTRG00000011627
CMPK2 UMP-CMP quinasa 2, precursor mitocondrial (EC 2.7.4.14) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ5EBM0]
ENSPTRG00000011629
RSAD2 Proteína 2 que contiene dominio radical S-adenosil metionina (proteína inhibidora vírica, asociada al retículo endoplasmático, inducible por interferón) (viperina) (proteína del gen 5 inducida por citomegalovirus) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8WXG1]
ENSPTRG00000011834
EIF2AK2 Proteína quinasa activada por ARN de doble cadena inducida por interferón (EC 2.7.11.1) (proteína quinasa dependiente de ARN inducible por interferón) (quinasa 2 factor 2-alfa de inicio de traducción eucariótica) (proteína quinasa 2 elF-2A) (proteína quinasa activada por ARN) (PKR) (quinasa p68) (proteína quinasa P1/eIF-2A) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP19525]
ENSPTRG00000012064
NAT8 Probable N-acetiltransferasa 8 (EC 2.3.1.-) (proteína 1 de tipo Camello) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9UHE5]
ENSPTRG00000012297
IL1R2 Precursor de tipo Ii de receptor de interleuquina-1 (IL-1R-2) (IL1R-beta) (elemento B de la familia de tipo antígeno CD121) (CDw121b) (antígeno CD121b) (antígeno CD121) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP27930]
ENSPTRG00000012318
UXS1 UDP-ácido glucurónico descarboxilasa 1 (EC 4.1.1.35) (UDPglucuronato descarboxilasa 1) (UXS-1) (UGD) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8NBZ7]
ENSPTRG00000012496
UBXN4 Proteína 4 que contiene dominio UBX (proteína 2 que contiene dominio UBX) (erasina) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ92575]
ENSPTRG00000012501
CXCR4 Receptor tipo 4 de quimoquina C-X-C (CXC-R4) (CXCR-4) (receptor de factor 1 derivado de células estromales) (receptor de SDF-1) (fusina) (antígeno CD184) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP61072]
ENSPTRG00000012531
NMI Interactuador N-myc (Nmi) (interactuador N-myc y STAT) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ13287]
ENSPTRG00000012582
IFIH1 Proteína 1 que contiene dominio helicasa C inducida por interferón (EC 3.6.1.-) (inducida por interferón con proteína 1 de dominio helicasa C) (helicasa con 2 dominios CARD) (Helicard) (proteína 5 asociada a diferenciación del melanoma) (MDA-5) (proteína 116 de ARN helicasa-caja DEAD) (proteína regulada negativamente por murabútido) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9BYX4]
ENSPTRG00000012687
OSBPL6 Proteína 6 relacionada con la proteína de unión a oxisterol (proteína 6 relacionada con OSBP) (ORP-6) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9BZF3]
ENSPTRG00000012749
STAT1 Transductor de señales y activador de transcripción 1-alfa/beta (componentes p91/p84 del factor de transcripción ISGF-3) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP42224]
ENSPTRG00000012830
ABI2 Interactuador 2 de AbI (interactor de Abelson 2) (Abi-2) (proteína 3 de unión a Abl) (AblBP3) (proteína 1 de unión a Arg) (ArgBP1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9NYB9]
ENSPTRG00000012901
IGFBP2 Precursor de proteína 2 de unión al factor de crecimiento similar a insulina (proteína 2 de unión a IGF) (IGFBP-2) (IBP-2) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP18065]
ENSPTRG00000013009
SP110 Proteína de cuerpo nuclear Sp110 (coactivador transcripcional Sp110) (proteína Speckled de 110 kDa) (proteína 41/75 inducida por interferón) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9HB58]
ENSPTRG00000013012
SP100 Autoantígeno nuclear Sp-100 (Speckled de 100 kDa) (proteína Sp100 asociada a moteado nuclear) (Fragmento). [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9N1Q7]
ENSPTRG00000013155
PSMF1 Subunidad PI31 del inhibidor del proteasoma (hPI31) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ92530]
ENSPTRG00000013417
MAP1LC3A Precursor de cadena ligera 3A de proteínas 1A/1B asociadas a microtúbulos (cadena ligera 3 alfa de proteína 1 asociada a microtúbulos) (MAP1A/1B cadena ligera 3 A) (MAP1A/MAP1B LC3 A) (proteína 1 de tipo MAP1 cadena ligera 3) (proteína LC3 A relacionada con la autofagia) (modificador LC3 A de tipo ubiquitina relacionada con la autofagia) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9H492]
ENSPTRG00000013603
ZNFX1 Proteína 1 que contiene dedo de cinc de tipo NFX1 [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9P2E3]
ENSPTRG00000013751
SLC2A4RG Regulador SLC2A4 (factor potenciador GLUT4) (GEF) (proteína 1 de unión a región reguladora del gen de la enfermedad de Huntington) (HDBP-1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9NR83]
ENSPTRG00000013811
APP Precursor de la proteína beta amiloide A4 (APP) (ABPP) (homólogo de la proteína amiloide de la enfermedad de Alzheimer) [Contiene: APP-alfa soluble (S-APP-alfa), APP-beta soluble (S-APP-beta), C99, proteína beta-amiloide 42 (Beta-APP42), proteína beta amiloide 40 (beta-APP40), C83, P3 [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ5lS80]
ENSPTRG00000013927
MX1 Proteína Mx1 de unión a GTP inducida por interferón (proteína 1 de resistencia a mixovirus) (proteína MxA de unión a GTP de resistencia regulada por interferón) (proteína p78 inducida por interferón) (IFI-78K) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP20591]
ENSPTRG00000013953
CRYAA Alfa A-cristalina (Fragmento). [Fuente:UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº Q28790]
ENSPTRG00000014048
USP18 Hidrolasa 18 Ubl carboxilo-terminal (EC 3.1.2.-) (Ubl tioesterasa 18) (proteasa de procesamiento específico de ISG15) (proteasa específica de ISG15 de 43 kDa) (hUBP43) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9UMW8]
ENSPTRG00000014252
TCN2 Precursor de transcobalamina-2 (transcobalamina II) (TC II) (TCII) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP20062]
ENSPTRG00000014258
ENSPTRG00000014306
APOL3 Apolipoproteína L3 (apolipoproteína L-III) (ApoL-III) (proteína CG12-1 inducible por el FNT) (CG12_1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº 095236]
ENSPTRG00000014547
TYMP Precursor de timidina fosforilasa (EC 2.4.2.4) (TdRPasa) (TP) (factor de crecimiento celular endotelial derivado de plaquetas) (PD-ECGF) (gliostatina) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP19971]
ENSPTRG00000014888
SHISA5 Precursor de proteína shisa-5 (escotina) (proteína 120 putativa activadora de NF-kappa-B) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8N114]
ENSPTRG00000014936
UBA7 Enzima 7 activador-modificador de tipo ubiquitina (enzima 7
activador de ubiquitina) (homólogo E1 de enzima activador de ubiquitina) (D8) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP41226]
ENSPTRG00000015163
TMEM45A Proteína transmembranal 45A (proteína 4 transactivada por ADN polimerasa) (proteína 7 derivada de papila dérmica) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9NWC5]
ENSPTRG00000015258
PLA1A Precursor de elemento A de la fosfolipasa A1 (EC 3.1.1.-) (fosfolipasa A1 específica de fosfatidilserina) (PS-PLA1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ53H76]
ENSPTRG00000015294
PARP9 Poli [ADP-ribosa] polimerasa 9 (PARP-9) (EC 2.4.2.30) (proteína de linfoma agresivo B) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8IXQ6]
ENSPTRG00000015297
PARP14 Poli [ADP-ribosa] polimerasa 14 (PARP-14) (EC 2.4.2.30) (proteína de linfoma agresivo B) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ460N5]
ENSPTRG00000015499
PLSCR1 Fosfolípido escramblasa 1 (PL escramblasa 1) (fosfolípido escramblasa 1 dependiente de Ca2+) (fosfolípido escramblasa de eritrocitos) (MmTRAIb) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº015162]
ENSPTRG00000015550
MME Neprilisina (EC 3.4.24.11) (endopeptidasa neutra 24.11) (endopeptidasa neutra) (NEP) (encefalinasa) (atriopeptidasa) (antígeno de la leucemia linfocítica aguda común) (CALLA) (antígeno CD10) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P08473]
ENSPTRG00000015572
RARRES1 Proteína 1 respondedora de receptor del ácido retinoico (proteína TIG1 respondedora de RAR) (proteína del gen 1 inducido por tazaroteno) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP49788]
ENSPTRG00000015593
BCHE Precursor de colinesterasa (EC 3.1.1.8) (acilcolina acilhidrolasa) (colina esterasa II) (butirilcolina esterasa) (pseudocolinesterasa) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP06276]
ENSPTRG00000015726
RTP4 PREDICCIÓN: Proteína sensible a interferón de 28 kD de Pan troglodytes (RTP4), ARNm [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_021630]
ENSPTRG00000015857
HGFAC Precursor del activador del factor de crecimiento de hepatocitos (activador de HGF) (HGFA) (EC 3.4.21.-) [contiene cadena corta del activador del factor de crecimiento de hepatocitos; cadena larga del activador del factor de crecimiento de hepatocitos] [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ04756]
ENSPTRG00000015930
CD38 ADP-ribosil ciclasa 1 (EC 3.2.2.5) (ADP cíclico-ribosa hidrolasa 1) (cADPr hidrolasa 1) (T10) (antígeno CD38) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP28907]
ENSPTRG00000015938
LAP3 PREDICCIÓN: Proteína de Pan troglodytes similar a aminopeptidasa del citosol (leucina aminopeptidasa) (LAP) (leucil-aminopeptidasa) (prolina aminopeptidasa) (prolilaminopeptidasa) (peptidasa S) (LOC462560), ARNm. [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_025266]
ENSPTRG00000015949
GPR125 Precursor probable del receptor 125 acoplado a proteína G [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8lWK6]
ENSPTRG00000016167
AREGB
ENSPTRG00000016182
CXCL10 Precursor de quimoquina 10 motivo C-X-C (citoquina B10 inducible pequeña) (proteína inducida por interferón-gamma de 10 kDa) (gamma-IP10) (IP-10) [Contiene CXCL10(1-73)] [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP02778]
ENSPTRG00000016183
CXCL11 Precursor de quimoquina 11 motivo C-X-C (citoquina B11 inducible pequeña) (quimioatrayente de células T alfa inducible por interferón) (proteína 9 inducible por interferón-gamma) (IP9) (H174) (beta-R1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº014625]
ENSPTRG00000016186
SCARB2 Proteína 2 de membrana lisosómica (proteína II de membrana lisosómica) (LIMP II) (elemento 2 de clase B de receptor secuestrador) (sialoglucoproteína de membrana lisosómica de 85 kDa) (LGP85) (proteína 2 similar a antígeno CD46) (antígeno CD36) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ14108]
ENSPTRG00000016272
HERC6 Proteína ligasa HERC6 probable de ubiquitina E3 (EC 6.3.2.-) (proteína 6 que contiene dominio HECT y dominio tipo RCC1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8lVU3]
ENSPTRG00000016273
HERC5 PREDICCIÓN: Dominio hect de Pan troglodytes y RLD 5 (HERC5), ARNm. [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_025606]
ENSPTRG00000016555
FNIP2 Proteína 2 de interacción con foliculina (proteína de tipo FNIP1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9P278]
ENSPTRG00000016575
CPE Precursor de carboxipeptidasa E (EC 3.4.17.10) (CPE) (carboxipeptidasa H) (CPH) (encefalina convertasa) (carboxipeptidasa de procesamiento de prohormona). [Fuente:UniProtK8/Swiss-Prot, Acc. nº A5A6K7]
ENSPTRG00000016581
DDX60 ARN helicasa dependiente de ATP probable DDX60 (EC 3.6.1.) (proteína 60 de caja DEAD) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8IY21]
ENSPTRG00000016582
DDX60L ARN helicasa dependiente de ATP probable de tipo DDX60 (EC 3.6.1.-) (proteína de tipo proteína 60 de caja DEAD) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ5H9U9]
ENSPTRG00000017070
GPR98 Precursor de receptor 98 acoplado a proteína G (homólogo de proteína 1 de susceptibilidad a convulsión audiogénica monogénica) (receptor 1 acoplado a proteína G muy grande) (proteína de tipo 2C del síndrome de Usher) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8WXG9]
ENSPTRG00000017131
C5orf13 Proteína neuronal 3.1 (proteína p311) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ16612]
ENSPTRG00000017227
LEAP2 Precursor del péptido antimicrobiano 2 expresado en el hígado (LEAP-2) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ969E1]
ENSPTRG00000017417
CD74 Cadena gamma del antígeno de histocompatibilidad HLA de clase II (cadena invariante asociada a antígenos HLA-DR) (cadena invariante asociada a antígeno Ia) (Ii) (p33) (antígeno CD74) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP04233]
ENSPTRG00000017780
C6orf62 Proteína no caracterizada C6orf62 (proteína del gen 12 transactivada por HBV X) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9GZU0]
ENSPTRG00000017795
TRIM38 Proteína 38 que contiene motivo tripartito (proteína 15 de dedo RING) (proteína RoRet de dedo de cinc) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº000635]
ENSPTRG00000017809
HIST1H2AC Histona H2A tipo 1-C (H2A/I) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ93077]
ENSPTRG00000017828
BTN3A2 Precursor del elemento A2 de la subfamilia 3 de la butirofilina [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP78410]
ENSPTRG00000017832
BTN3A3 Precursor del elemento A3 de la subfamilia 3 de la butirofilina [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº000478]
ENSPTRG00000017901
UBD Ubiquitina D [Fuente: UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº BOUZT6]
ENSPTRG00000017905
Antígeno de histocompatibilidad CHLA de clase I, Precursor de CH28 cadena alfa. [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP16215]
ENSPTRG00000017906
Antígeno de histocompatibilidad HLA de clase I, precursor G de cadena alfa (antígeno HLA G). [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ95IT1]
ENSPTRG00000017955
HLA-C Antígeno de histocompatibilidad CHLA de clase I, Precursor de A-5 cadena alfa. [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP16210]
ENSPTRG00000018001
HLA-DRB4 MHC clase II DR-beta-1*0204 (fragmento). [Fuente:UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº Q30939]
ENSPTRG00000018016
HLA-DRA Complejo mayor de histocompatibilidad, clase II, precursor DR alfa [Fuente: RefSeq peptide, Acc. nº NP_061984]
ENSPTRG00000018022
Proteasa multifuncional grande 7 (fragmento). [Fuente:UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº Q9TSY6]
ENSPTRG00000018023
Transportador 1 de péptido antígeno (APT1) (transportador de péptidos TAP1) (elemento 2 de subfamilia B del casete de unión a ATP) (factor 1 de suministro peptídico) (transportador peptídico PSF1) (PSF-1) (transportador peptídico participante en el procesamiento de antígeno 1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ03518]
ENSPTRG00000018024
Precursor de tipo 9 de la subunidad beta del proteasoma (EC
3.4.25.1) (proteasoma subunidad beta-1i) (proteasoma cadena 7) (macropain cadena 7) (cadena 7 del complejo endopeptidasa multicatalítico) (proteína RING12) (proteína 2 de bajo peso molecular) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº P28065]
ENSPTRG00000018107
CDKN1A Inhibidor 1 de quinasa dependiente de ciclina (p21) (proteína 1 de interacción con CDK) (proteína 6 asociada a la diferenciación del melanoma) (MDA-6) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP38936]
ENSPTRG00000018122
FTSJD2 Proteína 2 que contiene dominio FtsJ metiltransferasa (EC 2.1.1.-) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8N1G2]
ENSPTRG00000018575
NCOA7 Coactivador 7 del receptor nuclear (proteína asociada a receptor de estrógeno de 140 kDa) (coactivador 1 de receptor nuclear de estrógeno) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8NI08]
ENSPTRG00000018613
VNN1 Precursor de panteteinasa (EC 3.5.1.92) (panteteína hidrolasa) (molécula 1 no inflamatoria vascular) (vanina-1) (Tiff66) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº095497]
ENSPTRG00000018642
IFNGR1 Receptor 1 de interferón-gama (fragmento). [Fuente:UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº A1Z2N0]
ENSPTRG00000018675
PLAGL1 Proteína de dedo de cinc PLAGL1 (proteína 1 de tipo adenoma pleiomórfico) (supresor tumoral ZAC) ("lost on transformation" 1) (LOT-1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9UM63]
ENSPTRG00000018746
DYN LT1 Cadena ligera de dineína Tctex-tipo 1 (homólogo de proteína 1 de complejo T específico de testículo) (proteína CW-1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP63172]
ENSPTRG00000018757
SOD2 Superóxido dismutasa [Mn], mitocondrial (EC 1.15.1.1). [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8HXP7]
ENSPTRG00000018984
GPNMB Precursor de glucoproteína transmembranal NMB (glucoproteína transmembranal HGFIN) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ14956]
ENSPTRG00000019067
NT5C3 PREDICCIÓN: Proteína hipotética LOC739661 de Pan troglodytes (LOC739661), ARNm. [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_020853]
ENSPTRG00000019306
POM121C POM121 (Fragmento). [Fuente:UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº Q3T496]
ENSPTRG00000019401
SAMD9L Proteína de tipo proteína 9 que contiene dominio alfa estéril [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8IVG5]
ENSPTRG00000019465
AZGP1 PREDICCIÓN: Proteína de Pan troglodytes similar a la glucoproteína ZN-alfa-2 (LOC472458), ARNm. [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_023516]
ENSPTRG00000019718
AKR1B10 PREDICCIÓN: Proteína de Pan troglodytes similar al péptido de tipo aldosa reductasa (LOC466086), ARNm. [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_024984]
ENSPTRG00000019740
AKR1D1 3-oxo-5-beta-esteroide-4-deshidrogenasa (EC 1.3.1.3) (Delta(4)-3-cetoesteroide 5-beta-reductasa) (Delta(4)-3oxoesteroide 5-beta-reductasa) (elemento D1 de la familia 1 de aldo-cetoreductasa) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP51857]
ENSPTRG00000019761
PARP12 Poli [ADP-ribosa] polimerasa 12 (PARP-12) (EC 2.4.2.30) (proteína 1 que contiene dominio CCCH de dedo de cinc) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº Q9H0J9]
ENSPTRG00000019863
TMEM176B Proteína transmembranal 176B (proteína LR8) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ3YBM2]
ENSPTRG00000020085
ADAMDEC1 Precursor ADAM DEC1 (EC 3.4.24.-) (desintegrina A y proteína decisina 1 de tipo dominio metaloproteinasa) (proteína decisina 1 de tipo ADAM) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº015204]
ENSPTRG00000020204
DKK4 Precursor de la proteína 4 relacionada con Dickkopf Dickkopf4) (Dkk-4) (hDkk-4) [contiene la forma corta de la proteína 4 relacionada con Dickkopf] [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9UBT3]
ENSPTRG00000020275
CYP7A1 Citocromo P450 7A1 (EC 1.14.13.17)(CYPXVII) (colesterol 7alfa-monooxigenasa)(colesterol 7-alfa-hidroxilasa) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP22680]
ENSPTRG00000020534
ENPP2 Precursor del elemento 2 de la familia de ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa (E-NPP 2) (EC 3.1.4.39) (lisofosfolipasa D extracelular) (LisoPLD) (autotaxina) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ13822]
ENSPTRG00000020645
LY6E Precursor del antígeno linfocitario 6E (Ly-6E) (proteína del gen E inducido por ácido retinoico) (RIG-E) (antígeno 1 compartido tímico) (TSA-1) (antígeno 2 de células madre) (SCA-2) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ16553]
ENSPTRG00000020844
DDX58 ARN helicasa dependiente de ATP probable DDX58 (EC 3.6.1.) (proteína 58 de caja DEAD) (proteína del gen 1 inducido por ácido retinoico) (RIG-1) (RIG-I) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº095786]
ENSPTRG00000020868
PRSS3 Precursor de la tripsina-3 (EC 3.4.21.4) (tripsina III) (tripsinógeno cerebral) (mesotripsinógeno) (tripsina IV) (serina proteasa 3) (serina proteasa 4) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP35030]
ENSPTRG00000021093
CKS2 Subunidad reguladora 2 de quinasas dependientes de ciclina (CKS-2) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP33552]
ENSPTRG00000021122
SUSD3 Proteína 3 que contiene dominio sushi [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ96L08]
ENSPTRG00000021138
FBP1 Fructosa-1,6-bisfosfatasa 1 (FBPasa 1) (EC 3.1.3.11) (Dfructosa-1,6-bisfosfato 1-fosfohidrolasa 1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP09467]
ENSPTRG00000021155
CDC14B PREDICCIÓN: Proteína hipotética LOC743528 de Pan troglodytes (LOC743528), ARNm [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_020872]
ENSPTRG00000021174
TRIM14 Proteína 14 que contiene motivo tripartito [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ14142]
ENSPTRG00000021412
LCN2 Precursor de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilo (NGAL) (p25) (subunidad de MMP-9 relacionada con alfa-2microglobulina de 25 kDa) (lipocalina-2) (oncogén 24p3) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP80188]
ENSPTRG00000021690
TMEM27 Precursor de colectrina (proteína transmembranal 27) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9HBJ8]
ENSPTRG00000022145
SERPINA7 Precursor de globulina de unión a tiroxina (globulina de unión a T4 (serpina A7). [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP61640]
ENSPTRG00000022227
sep-06 Septina-6 [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ14141]
ENSPTRG00000022349
FMR1 Proteína 1 del retardo mental del síndrome del X frágil (proteína FMR-1) (FMRP) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ06787]
ENSPTRG00000022833
ADAR Adenosina desaminasa específica de ARN de doble cadena (DRADA) (EC 3.5.4.-) (proteína de unión a ARN de doble cadena de 136 kDa) (P316) (K88DSRBP) (proteína 4 inducible por interferón) (IFI-4) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP55265]
ENSPTRG00000022912
TDRD7 Proteína 7 que contiene dominio Tudor (repetición Tudor asociada a PCTAIRE 2) (Trap) (proteína de unión a PCTAIRE2) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ8NHU6]
ENSPTRG00000023135
ISG15 Precursor de proteína de 17 kDa inducida por interferón [contiene proteína de reactividad cruzada con ubiquitina (hUCRP) (proteína de 15 kDa inducida por interferón) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP05161]
ENSPTRG00000023584
E2F3 PREDICCIÓN: Proteína de Pan troglodytes similar al factor de transcripción E2F-3 (LOC747171), ARNm. [Fuente:RefSeq_dna, Acc. nº XR_021509]
ENSPTRG00000023735
HLA-DRB5 MHC clase II DR-beta-5*0102 (fragmento). [Fuente:UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº Q30966]
ENSPTRG00000024289
MDK Precursor Midkine (MK) (proteína estimuladora del crecimiento de neuritas) (proteína de mediados de la gestación y renal) (proteína asociada a anfirregulina) (ARAP) (factor 2 estimulador del crecimiento de las neuritas)[Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP21741]
ENSPTRG00000028412
CARD16 Inhibidor COP de la caspasa-1 (proteína 1 que contiene solo dominio CARD) (enzima conversor de la pseudo-interleuquina
1beta) (pseudo-ICE) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ5EG05]
ENSPTRG00000028504
SAMD9 Proteína 9 que contiene dominio alfa estéril [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ5K651]
ENSPTRG00000029654
LYZ Precursor de la lisozima C (EC 3.2.1.17) (1,4-beta-Nacetilmuramidasa C). [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP61628]
ENSPTRG00000029819
HIST1H2BC Histona H2B tipo 1-C/E/F/G/I (H2B.a/g/h/k/I)(H2B.1 A)(H2B/a)(H2B/g)(H2B/h)(H2B/k)(H2B/l) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP62807]
ENSPTRG00000029834
IFIT3 Proteína inducida por interferón con repeticiones tetratricopéptido 3 (IFIT-3) (IFIT-4) (proteína de 60 kDa inducida por interferón) (IFI-60K) (ISG-60) (CIG49) (proteína del gen G inducido por ácido retinoico) (RIG-G) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nº014879]
ENSPTRG00000030411
HIST2H2AC Histona H2A tipo 2-C (H2A-GL101)(H2A/q) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ16777]
ENSPTRG00000030440
TMSB10 Timosina beta-10 [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP63313]
ENSPTRG00000030451
ENSPTRG00000032526
AR Receptor de andrógeno (fragmento). [Fuente:UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº Q95J36]
ENSPTRG00000033674
WDR44 Proteína 44 que contiene repetición WD (rabfilina-11) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ5JSH3]
ENSPTRG00000033800
CYP2A7 Citocromo P450 2A7 (EC 1.14.14.1)(CYPIIA7)(P450-IIA4) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP20853]
ENSPTRG00000033929
PLN Fosfolambano cardiaco (PLB) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP26678]
ENSPTRG00000034011
HLA-J Fragmento HLA-J de proteína no caracterizada putativa [Fuente:UniProtKB/TrEMBL, Acc. nº A6NJG7]
ENSPTRG00000034203
IGF2 Precursor del factor de crecimiento II de tipo insulina (IGF-II) (somatomedina-A) [contiene factor II de crecimiento de tipo insulina alma-25 Del] [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP01344]
ENSPTRG00000034314
LEPR Precursor de receptor de leptina (LEP-4) (receptor OB) (OB-R) (HuB219) (antígeno CD295) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºP48357]
ENSPTRG00000034356
ODF3B Proteína 3B de fibras densas externas (proteína 3 de tipo proteína 3 de fibras densas externas) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºA8MYP8]
ENSPTRG00000034437
Precursor de subunidad 1 del receptor de tipo B del ácido gamma-aminobutírico (receptor 1 de GABA-B) (GABA-B-R1) (Gb1) [Fuente: UniProtKB/Swiss-Prot, Acc. nºQ9UBS5]
Realizaciones específicas referentes a los intervalos de administración
1. Una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz de un oligonucleótido microARN según las
5 reivindicaciones, en la que la composición se prepara para la administración en un primate con un intervalo de tiempo entre cada administración de por lo menos 14 días, tal como por lo menos 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 o por lo menos 125 días.
2. Una composición farmacéutica según la realización 1, en la que la dosis eficaz se encuentra comprendida en el intervalo de entre 0,01 mg/kg y 25 mg/kg, tal como de aproximadamente 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6,
10 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,25, 4,5, 4,75, 5, 5,25, 5,5, 5,75, 6, 6,25, 6,5, 6,75, 7, 7,25, 7,5, 7,75, 8, 8,25, 8,5, 8,75, 9, 9,25, 9,5, 9,75, 10, 10,25, 10,5, 10,75, 11, 11,25, 11,5, 11,75, 12, 12,25, 12,5, 12,75, 13, 13,25, 13,5, 13,75, 14, 14,25, 14,5, 14,75, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, o tal como aproximadamente 25 mg/kg.
3. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que el oligonucleótido 15 comprende análogos de nucleótido.
4. Una composición farmacéutica según la realización 3, en la que por lo menos uno de los análogos de nucleótido se selecciona de entre el grupo que consiste de: unidades de 2'-O-alquil-ARN, unidades de 2'-amino-ADN, unidades de 2'-fluoro-ADN, unidades de ANB, unidades de ácido arabino-nucleico (AAN), unidades de 2'fluoro-AAN, unidades de ANH, monómeros de ANI y una combinación de dos o más de dichos análogos. 5. Una
20 composición farmacéutica según la realización 4, en la que los análogos de nucleótidos se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de 2'-MOE-ARN (2'-O-metoxietil-ARN), 2-fluoro-ADN y ANB.
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