NO337251B1 - N-aryl-piperidinsubstituerte bifenyl karboksamider - Google Patents

N-aryl-piperidinsubstituerte bifenyl karboksamider Download PDF

Info

Publication number
NO337251B1
NO337251B1 NO20063103A NO20063103A NO337251B1 NO 337251 B1 NO337251 B1 NO 337251B1 NO 20063103 A NO20063103 A NO 20063103A NO 20063103 A NO20063103 A NO 20063103A NO 337251 B1 NO337251 B1 NO 337251B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
formula
carbon
integer
Prior art date
Application number
NO20063103A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20063103L (no
Inventor
Marcel Viellevoye
Lieven Meerpoel
Joannes Theodorus Maria Linders
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20063103L publication Critical patent/NO20063103L/no
Publication of NO337251B1 publication Critical patent/NO337251B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamidforbindelser som angitt i krav 1 med apolipoprotein B-inhiberende aktivitet og medfølgende lipidsenkende aktivitet. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser som angitt i krav 10 samt farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene som angitt i krav 7. Forbindelsene kan benyttes som en medisin for behandlingen av hyperlipidemi, obesitet og type II-diabetes.
Obesitet er årsaken til et stort antall alvorlige helseproblemer som den voksne inn-treden av diabetes og hjertesykdom. I tillegg er vekttap i ferd med å bli en beset-telse blant en økende andel av den menneskelige befolkning.
Det årsaksmessige forholdet mellom hyperkolesterolemi, spesielt den forbundet med økte plasmakonsentrasjoner av lavdensitetslipoproteiner (heretter referert som LDL) og svært lavdensitetslipoproteiner (heretter referert som VLDL) og pre-matur aterosklerose og/eller kardiovaskulær sykdom er nå allment anerkjent. Et begrenset antall legemidler er imidlertid for tiden tilgjengelige for behandlingen av hyperlipidemi.
Legemidler opprinnelig anvendt for behandlingen av hyperlipidemi inkluderer galle-syre sekvestrante resiner slik som kolestyramin og kolestipol, fibrinsyrederivater slik som bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, ciprofibrat og gemfibrozil, nikotinsyre og kolesterolsynteseinhibitorer slik som HMG-koenzym-A-reduktaseinhibitorer. Det er fremdeles et behov for nye lipidsenkende midler med forbedret effektivitet og/eller som virker via andre mekanismer enn legemidlene nevnt over.
Plasmalipoproteiner er vannløselige komplekser med høy molekylvekt dannet av lipider (kolesterol, triglyserid, fosfolipider) og apolipoproteiner. Fem hovedklasser av lipoproteiner som er forskjellige i proporsjonen av lipider og typen apolipoprotein, som alle har sin opprinnelse i leveren og/eller tarmen, har blitt definert i henhold til deres densitet (som målt ved ultrasentrifugering). De inkluderer LDL, VLDL, mellomliggende densitetslipoproteiner (heretter referert som IDL), høydensitetsli-poproteiner (heretter referert som HDL) og kylomikroner. Ti større humane plasma-apolipoproteiner har blitt identifisert. VLDL, som utskilles av leveren og inneholder apolipoprotein B (heretter referert som Apo-B), gjennomgår degradering til LDL som transporterer 60 til 70 % av det totale serumkolesterolet. Apo-B er også ho-vedproteinkomponenten i LDL. Økt LDL-kolesterol i serum, grunnet oversyntese eller redusert metabolisme, er årsaksmessig relatert til aterosklerose. I motsetning har høydensitetslipoproteiner (heretter referert som HDL) som inneholder apolipoprotein Al, en beskyttende effekt og er omvendt korrelert med risikoen for en koronar hjertesykdom. HDL/LDL-forholdet er således en passende metode for å vur-dere det aterogene potensialet til et individs plasmalipidprofil.
De to isoformene av apolipoprotein (apo) B, apo B-48 og apo B-100 er viktige pro-teiner i human lipoproteinmetabolisme. Apo B-48, navngitt slik da den synes å være omkring 48 % av størrelsen til apo B-100 på natriumdodekylsulfat-polyakryl-amidgeler, syntetiseres i tarmen hos mennesker. Apo B-48 er nødvendig for oppbyggingen av kylomikroner og har derfor en obligatorisk rolle i den intestinale absorpsjonen av matfett. Apo B-100, som fremstilles i leveren hos mennesker, er nødvendig for syntesen og sekresjonen av VLDL. LDL, som inneholder omkring 2/3 av kolesterolet i humant plasma, er metabolske produkter av VLDL. Apo B-100 er virtuelt den eneste proteinkomponenten av LDL. Forhøyede konsentrasjoner av apo B-100 og LDL-kolesterol i plasma er anerkjente risikofaktorer for å utvikle ate-rosklerotisk koronar arteriesykdom.
Et stort antall genetiske og ervervede sykdommer kan resultere i hyperlipidemi. De kan klassifiseres i primære og sekundære hyperlipidemitilstander. De vanligste år-sakene til de sekundære hyperlipidemiene er diabetes mellitus, alkoholmisbruk, legemidler, hypotyreoidisme, kronisk nyresvikt, nefrotisk syndrom, kolestase og bulimi. Primære hyperlipidemier har også blitt klassifisert i vanlig hyperkolesterolemi, familiær kombinert hyperlipidemi, familiær hyperkolesterolemi, remnant hyperlipidemi, kylomikronemisyndrom og familiær hypertriglyseridemi.
Mikrosomalt triglyseridoverføringsprotein (heretter referert som MTP) er kjent for å katalysere transporten av triglyserid og kolesterylester med preferanse for fosfolipider slik som fosfatidylkolin. Det ble vist av D. Sharp et al., Nature (1993) 365:65 at det er defekten som forårsaker abetalipoproteinemi i MTP-genet. Dette indikerer at MTP er nødvendig for syntese av Apo B-inneholdende lipoproteiner slik som VLDL, forstadiet til LDL. Det følger derfor at en MTP-inhibitor vil inhibere syntesen av VLDL og LDL og derved senke nivåene av VLDL, LDL, kolesterol og triglyserid hos mennesker.
Et av målene med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbindelse som kan benyttes i en forbedret behandling for pasienter som lider av obesitet eller aterosklerose, spesielt koronar aterosklerose og mer generelt av forstyrrelser som er forbundet med aterosklerose, slik som iskemisk hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom og cerebral vaskulær sykdom. Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe forbindelser som kan forårsake regresjon av aterosklerose og inhibere dens kliniske konsekvenser, spesielt morbiditet og dødelighet.
MTP-inhibitorer har blitt beskrevet i WO-00/32582, WO-01/96327 og WO-02/20501.
WO 02/081460 Al beskriver bifenylkarboksamider som har apolipoprotein-inhiberende aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den uventede oppdagelsen av at en klasse
nye N-aryl-piperidinsubstituterte bifenylkarboksamidforbindelser av den typen som er angitt i krav 1 virker som selektive MTP-inhibitorer, dvs. er i stand til å selektivt blokkere MTP ved tarmveggnivået i pattedyr, og er derfor en lovende kandidat som en medisin, nemlig for behandlingen av hyperlipidemi. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer i tillegg flere fremgangsmåter for fremstilling av slike N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamidforbindelser som angitt i krav 10, samt farmasøytiske sammensetninger innbefattende slike forbindelser som angitt i krav 7. Videre beskrives det heri intermediater som kan benyttes i fremgangsmåten for fremstillingen av de terapeutisk aktive N-aryl-piperidinsubstituerte bifenylkarboksamidforbindelsene. De aktuelle forbindelsene kan anvendes i medikamenter for å behandle en tilstand valgt fra aterosklerose, pankreatitt, obesitet, hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, hyperlipidemi, diabetes og type II-diabetes.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en familie av nye forbindelser med formel (I)
/v-oksidene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori
R<1>er hydrogen, Ci_4alkyl, halo eller polyhaloCi_4alkyl;
R<2>er hydrogen, d-4alkyl, halo eller polyhaloCi_4alkyl;
R3 er hydrogen eller C^alkyl;
R<4>er hydrogen, C^alkyl eller halo;
n er et heltall 0 eller 1;
X<1>er karbon og X<2>er karbon; ellerX<1>er nitrogen og X<2>er karbon; eller X<1>er karbon og X<2>er nitrogen;
X<3>er karbon eller nitrogen;
Y representerer O eller NR<6>, hvori R6 er hydrogen eller C^alkyl; R<5>representerer et radikal med formel
hvori
m er et heltall 0, 1 eller 2;
Z er O eller NH;
R<7>er hydrogen; Ci_6alkyl; Ci_6alkyl substituert med hydroksy, amino, mono- eller di(C!.4alkyl)amino, C^alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, aryl eller heteroaryl; C^alkyl-O-C^alkyl; C^alkyl-S-C^alkyl eller aryl;
R<8>er hydrogen eller Ci_6alkyl;
R<9>er hydrogen, Ci_4alkyl, aryl<1>eller Ci_4alkyl substituert med aryl<1>;
eller når Y representerer NR<6>, kan radikalene R<5>og R6 tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne pyrrolidinyl substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl og eventuelt ytterligere substituert med hydroksy eller piperidinyl substituert med C^alkyloksykarbonyl;
aryl er fenyl; fenyl substituert med en, to eller tre substituenter, hver uavhengig valgt fra Ci-4alkyl, Ci_4alkyloksy, halo, hydroksy, nitro, cyano, C^alkyloksykarbonyl, trifluormetyl eller trifluormetoksy; eller benzo[l,3]dioksolyl;
aryl<1>er fenyl; fenyl substituert med en, to eller tre substituenter, hver uavhengig valgt fra Ci-4alkyl, Cl-4alkyloksy, halo, hydroksy, nitro, cyano, Ci_4alkyloksykarbonyl, trifluormetyl eller trifluormetoksy; og
heteroaryl er imidazolyl, tiazolyl, indolyl eller pyridinyl.
Dersom ikke noe annet er angitt, som anvendt i definisjonene over og heretter:
er halo generisk for fluor, klor, brom og jod;
Ci^alkyl definerer rettkjedede og forgrende mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, n-butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl og lignende;
Ci^alkyl er ment å inkludere C^alkyl (som definert over) og de høyere homo-logene derav med 5 eller 6 karbonatomer, slik som f.eks. 2-metylbutyl, n-pentyl, dimetylpropyl, n-heksyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl og lignende;
polyhaloCi^alkyl er definert som C^alkyl substituert med 2 til 6 halogenatomer
slik som difluormetyl, trifluormetyl, trifluoretyl og lignende;
Ci.4alkylamino definerer sekundære aminoradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som f.eks. metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butyl-amino, isobutylamino og lignende;
di(Ci-4alkyl)amino definerer tertiære aminoradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som f.eks. dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, diisopropylami-no, /v-metyl-/v'-etylamino, /v-etyl-/v'-propylamino og lignende.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene som nevnt over, er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene kan passende oppnås ved å behandle baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter f.eks. uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer eller organiske syrer slik som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre { dvs. etandisyre), malonsyre, ravsyre { dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, stironsyre, metansulfosyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, psyretoluensulfosyre, cyklamsyre, salisylsyre, psyreaminosalisyl, pamoinsyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base til den frie baseformen.
Betegnelsen addisjonssalt som anvendt over, omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav er i stand til å danne. Slike solvater er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
/v-oksidformene av forbindelsene med formel (I), som kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter i faget, er ment å omfatte de forbindelsene med formel (I), hvori et nitrogenatom er oksidisert til /V-oksidet. Spesielt er /V-oksidformene forbindelser med formel (I), hvori nitrogenet av piperidinylgruppen er oksidert.
Betegnelsen "stereokjemisk isomere former" som anvendt over, definerer alle de mulige isomere formene som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Dersom ikke annet er nevnt eller indikert angir den kjemiske betegnelsen av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med den grunnleggende molekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjonen. Dersom ikke annet er nevnt eller indikert angir den kjemiske betegnelsen av forbindelser blandingen av alle mulige stereoisomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med den grunnleggende molekylstrukturen. Det samme gjelder for intermediatene som beskrevet heri, anvendt for å fremstille sluttprodukter med formel (I).
Betegnelsene cis og trans anvendes heri i overensstemmelse med Chemical Abstracts-nomenklatur og refererer til substituentenes posisjon på en ringenhet.
Den absolutte stereokjemiske konfigurasjonen til forbindelsene med formel (I) og intermediatene anvendt i deres fremstilling kan enkelt bestemmes av fagmenn ved anvendelse av velkjente fremgangsmåter slik som f.eks. røntgendiffraksjon.
Videre kan noen forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene anvendt i deres fremstilling utvise polymorfi. Det skal forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter enhver polymorf form som innehar egenskaper nyttige i behandlingen av til-standene fremholdt over.
I en utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I), /V-oksidene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori
R<1>er hydrogen, Ci_4alkyl, halo eller polyhaloCi_4alkyl;
R<2>er hydrogen, Ci_4alkyl, halo eller polyhaloCi_4alkyl;
R<3>er hydrogen eller Cl-4alkyl;
R<4>er hydrogen, C^alkyl eller halo;
n er et heltall 0 eller 1;
X<1>er karbon og X<2>er karbon; ellerX<1>er nitrogen og X<2>er karbon
eller X<1>er karbon og X<2>er nitrogen;
X<3>er karbon eller nitrogen;
Y representerer O eller NR<6>, hvori R6 er hydrogen eller Ci_4alkyl;
R<5>representerer et radikal med formel
hvori
m er et heltall 0, 1 eller 2;
Z er O eller NH;
R<7>er hydrogen; Ci^alkyl; Ci^alkyl substituert med hydroksy, amino, mono- eller di(C!.4alkyl)amino, C^alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, aryl eller heteroaryl; Ci.4alkyl-0-Ci-4alkyl; Ci.4alkyl-S-Ci_4alkyl eller aryl;
R<8>er hydrogen av Ci^alkyl;
R<9>er Ci.4alkyl, fenyl eller benzyl;
eller når Y representerer NR<6>, kan radikalene R<5>og R<6>tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne pyrrolidinyl substituert med C^alkyloksykarbonyl og eventuelt ytterligere substituert med hydroksy; eller piperidinyl substituert med Q^alkyloksykarbonyl;
aryl er fenyl; fenyl substituert med en, to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra Ci-4alkyl, Ci_4alkyloksy, halo, hydroksy, nitro, cyano, Ci_4alkyloksykarbonyl, trifluormetyl eller trifluormetoksy; eller benzo[l,3]dioksolyl; heteroaryl er imidazolyl, tiazolyl, indolyl eller pyridinyl.
I en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) /V-oksidene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori
R<1>er polyhaloCi_4alkyl;
R2 er hydrogen eller Ci_4alkyl;
R<3>er hydrogen eller C^alkyl;
R<4>er hydrogen;
n er et heltall 0 eller 1;
X<1>er karbon og X<2>er karbon; ellerX<1>er nitrogen og X<2>er karbon
eller X<1>er karbon og X<2>er nitrogen;
X<3>er karbon eller nitrogen;
Y representerer O eller NR<6>, hvori R6 er hydrogen eller Ci_4alkyl;
R<5>representerer et radikal med formel
hvori
m er et heltall 0 eller 1;
Z er O eller NH;
R<7>er hydrogen; Ci_6alkyl; Ci_6alkyl substituert med amino, Ci_4alkyloksykarbonyl, aryl eller heteroaryl; Ci.4alkyl-S-Ci_4alkyl eller aryl;
R<8>er hydrogen eller Ci_6alkyl;
R<9>er Ci_4alkyl;
eller når Y representerer NR<6>, kan radikalene R<5>og R6 tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne pyrrolidinyl substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl og eventuelt ytterligere substituert med hydroksy; eller piperidinyl substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl;
aryl er fenyl; fenyl substituert med hydroksy eller benzo[l,3]dioksolyl;
heteroaryl er imidazolyl.
En gruppe interessante forbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) R<1>er tert-butyl eller trifluormetyl; b) R2 er hydrogen eller Ci_4alkyl;c) R3 er hydrogen; d) R<4>er hydrogen; e) Y representerer NR<6>, hvori R<6>er hydrogen eller metyl; f) Z representerer O; g) R<8>representerer hydrogen;
h) R<9>representerer Ci^alkyl.
En første spesiell gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I), hvori X<1>,
X<2>og X<3>er karbon.
En andre spesiell gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I), hvori X<1>er karbon, X<2>er nitrogen og X<3>er karbon.
En tredje spesiell gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I), hvori X<1>er nitrogen, X<2>er karbon og X<3>er karbon.
En fjerde spesiell gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I), hvori X<1>er karbon, X<2>er nitrogen og X<3>er nitrogen.
En femte spesiell gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I), hvori n er heltallet 1.
En første foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I), hvori R<1>er trifluormetyl; R<2>er hydrogen; R3 er hydrogen; R<4>er hydrogen;X<1>, X<2>og X<3>er karbon; n er heltallet 1; Y representerer NR<6>, hvori R6 er hydrogen eller metyl og R<5>er et radikal med formel (a-1), hvori m er heltallet 0.
En andre foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I), hvori R<1>er trifluormetyl; R<2>er hydrogen; R3 er hydrogen; R<4>er hydrogen;X<1>,X<2>ogX<3>er karbon; n er heltallet 1; Y representerer NR<6>, hvori R6 er hydrogen eller metyl og R<5>er et radikal med formel (a-1), hvori m er heltallet 1.
En tredje foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I), hvori R<1>er trifluormetyl; R<2>er hydrogen; R3 er hydrogen;R<4>er hydrogen;X<1>, X<2>og X<3>er karbon; n er heltallet 1; Y representerer NR<6>, hvori R6 er hydrogen eller metyl og R<5>er et radikal med formel (a-2), hvori m er heltallet 1.
En fjerde foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I), hvori R<1>er trifluormetyl; R<2>er hydrogen; R3 er hydrogen;R<4>er hydrogen;X<1>, X<2>og X<3>er karbon; n er heltallet 1; Y representerer NR<6>og R<5>og R<6>er tatt sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danner pyrrolidinyl substituert med C^alkyl-oksykarbonyl og eventuelt ytterligere substituert med hydroksy eller piperidinyl substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl.
Spesielle grupper forbindelser er de foretrukne gruppene av forbindelser, hvori R<8>representerer hydrogen og R<9>representerer C^alkyl.
En første fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) er en fremgangsmåte, hvori et intermediat med formel (II)
hvoriR<3>,R4,R<5>, Y, n,X<1>,X<2>og X<3>er som definert i formel (I), reageres med en bifenylkarboksylsyre eller halid med formelen (III),
hvori R<1>og R<2>er som definert i formel (I) og Ql velges fra hydroksy og halo, i minst et reaksjonsinert løsemiddel og eventuelt i nærværet av en passende base, fremgangsmåten omfatter eventuelt ytterligere omdannelse av en forbindelse med formel (I) til et addisjonssalt derav og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav. Dersom Q<1>er hydroksy, kan det være passende å aktivere bifenyl-karboksylsyren med formel (III) ved å tilsette en effektiv mengde av en reaksjons-aktivator. Ikke-begrensende eksempler på slike reaksjonsaktivatorer inkluderer karbonyldiimidazol, diimider slik som /V,/V'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller 1-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (EDCI) og funksjonelle derivater derav. For denne typen acyleringsprosedyre er det foretrukket å anvende et polart proton-fritt løsemiddel slik som f.eks. diklormetan. Passende baser for å utføre denne førs-te fremgangsmåten inkluderer tertiære aminer slik som trietylamin, triisopropyla-min og lignende. Passende temperaturer for å utføre den første fremgangsmåten
ifølge oppfinnelsen er typisk i området fra omkring 20 °C til omkring 140 °C, avhengig av det spesielle løsemidlet som er anvendt, og vil som oftest være løsemid-lets kokepunkt.
En andre fremgangsmåte for å fremstille forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte, hvori et intermediat med formelen (IV)
hvori R<1>, R<2>, R3,R4, n, X<1>, X<2>og X<3>er som definert i formel (I) og Q<2>velges fra halo og hydroksy reageres med et intermediat (V) med formelen H-NR<5>R<6>, hvori R<5>ogR<6>er som definert for forbindelser med formel (I), i minst ett reaksjonsinert løsemid-del og eventuelt i nærværet av minst et passende koplingsreagens og/eller en passende base, fremgangsmåten omfatter eventuelt ytterligere å omdanne en forbindelse med formel (I) til et addisjonssalt derav og/eller å fremstille stereokjemisk isomere former derav. Dersom Q<2>er hydroksy kan den være passende å aktivere karboksylsyren med formel (IV) ved å tilsette en effektiv mengde av en reaksjons-aktivator. Ikke-begrensende eksempler på slike reaksjonsaktivatorer inkluderer karbonyl-diimidazol, diimider slik som DCC, EDCI, hydroksybenzotriazol, benzo-triazol-l-yl-N-oksytris-(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (BOP), tetrapyr-rolidino-fosfoniumheksafluorfosfat, bromtripyrrolidinofosfoniumheksafluorfosfat eller et funksjonelt derivat derav, slik som beskrevet i "Solid-Phase Synthesis: A Practi-cal Guide", redigert av Steven A. Kates og Fernando Albericio, Marcel Dekker, Inc., 2000 (ISBN: 0-8247-0359-6) på s. 306 til 319.
En tredje fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte, hvori et intermediat med formelen (VI) hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X<1>,X<2>ogX<3>er som definert i formel (I) og Q<3>velges fra halo, B(OH)2, alkylboronater og cykliske analoger derav, reageres med en reaktant med formelen (VII)
hvori n, R<5>og Y er som definert i formel (I), i minst ett reaksjonsinert løsemiddel og eventuelt i nærværet av minst ett overgangsmetall-koplingsreagens og/eller minst én passende ligand, fremgangsmåten omfatter eventuelt videre å omdanne en forbindelse med formel (I) til et addisjonssalt derav og/eller å fremstille stereokjemisk isomere former derav. Denne reaksjonstypen er kjent i faget som Buchwald-reaksjonen referanse til de egnede metallkoplingsreagensene og/eller passende ligandene, f.eks. palladiumforbindelser slik som palladiumtetra(trifenyl-fosfin), tris(dibenzyliden-acetondipalladium, 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl (BINAP) og lignende, kan bli funnet i f.eks. Tetrahedron Letters, (1996), 37(40), 7181-7184 og J. Am. Chem. Soc, (1996), 118:7216. Dersom Q<3>er B(OH)2, et alkyl-boronat eller en cyklsik analog derav, bør kobberacetat anvendes som koplingsrea-genset, i henhold til Tetrahedron Letters, (1998), 39:2933-6.
Forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I), hvori Y representerer NH og R<3>representerer hydrogen, kan passende fremstilles anvendende fastfase synteseteknikker som vist i skjema 1 under. Generelt involverer fastfase-synteser å reagere et intermediat i en syntese med en polymerbærer. Dette polymerbårne intermediatet kan deretter bli båret gjennom en rekke syntese-trinn. Etter hvert trinn fjernes urenheter ved filtrering av resinet og vasking av det mange ganger med forskjellige løsemidler. På hvert trinn kan resinet deles opp for å reagere med forskjellige intermediater i det neste trinnet som således tillater syntesen av et stort antall forbindelser. Etter det siste trinnet i prosedyren behandles resinet med et reagens eller en fremgangsmåte for å spalte resinet fra prøven. Mer detaljert forklaring av de anvendte teknikkene i fastfase kjemi er beskrevet i f.eks.
"Handbook of Combinatorial Chemistry: Drugs, Catalysts, Materials" redigert av K.
C. Nicolaou, R. Hanko og W. Hartwig, volum 1 og 2, Wiley (ISBN: 3-527-30509-2).
Substituentene R<1>, R<2>, R<4>, R4,R<5>, n, X<1>, X<2>og X<3>er som definert for forbindelser med formel (I). PG representerer en beskyttelsesgruppe slik som f.eks. Ci_6alkyloksykarbonyl, fenylmetyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc) og lignende. Følgende forkortelser anvendes: "NMP" betyr /V-metyl-2-pyrrolidon, "DIPEA" betyr diisopropyletylamin, "TFA" betyr trifluoreddiksyre og "TIS" betyr triisopropylsilan.
Forbindelser med formel (I-b), definert som forbindelser med formel (I), hvori R<3>representerer hydrogen, kan fremstilles ved anvendelse av en fastfase synteserute som skissert i skjema 2.
Substituentene R<1>, R<2>, R<4>, R4,R<5>, Y, n, X<1>, X<2>og X<3>er som definert for forbindelser med formel (I). Følgende forkortelser anvendes: "NMP" betyr /V-metyl-2-pyrrollidon, "DIPEA" betyr diisopropyletylamin, "TFA" betyr trifluoreddiksyre, "TIS" betyr triisopropylsilan, "DMAP" betyr dimetylaminopyridin og "BINAP" betyr 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl.
Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i fremgangsmåtene beskrevet over, kan syntetiseres i formen av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De forbindelsene med formel (I) som oppnås i racemisk form kan omdannes til de tilsvarende diaste reomere saltformene ved reaksjon med en passende kiral syre. De diastereomere saltformene separeres deretter f.eks. ved selektiv eller fraksjonen krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra ved alkali. En alternativ måte for å separere de en-antiomere formene av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi anvendende en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemiske isomere formene kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere formene av de passende utgangsmaterialene, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis, dersom en spesifikk stereoisomer ønskes, vil forbindelsen syntetiseres ved stereo-spesifikke fremgangsmåter for fremstilling. Disse fremgangsmåtene vil fordelaktig anvende enantiometrisk rene utgangsmaterialer.
Forbindelsene med formel (I), /V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable saltene og stereoisomere formene derav innehar fordelaktig apolipoprotein B-inhiberende aktivitet og ledsagende lipidsenkende aktivitet. Derfor er foreliggende forbindelser med formel (I) nyttige som en medisin spesielt i en fremgangsmåte for å behandle pasienter som lider av hyperlipidemi, obesitet, aterosklerose eller type II-diabetes. Foreliggende forbindelser kan spesielt anvendes for fremstillingen av en medisin for å behandle forstyrrelser forårsaket av et overskudd av svært lavdensitetslipoproteiner (VLDL) eller lavdensitetslipoproteiner (LDL) og spesielt forstyrrelser forårsaket av kolesterolet forbundet med nevnte VLDL og LDL.
Hovedvirkningsmekanismen for forbindelsene med formel (I) synes å involvere in-hibering av MTP (mikrosomalt triglyseridoverføringsprotein)-aktivitet i hepatocytter og intestinale epitelceller, som resulterer i henholdsvis i redusert VLDL- og kylo-m i kron produksjon. Dette er en ny og innovativ tilnærming til hyperlipidemi og er ventet å senke LDL-kolesterol og triglycerider gjennom redusert hepatisk produksjon av VLDL og intestinal produksjon av kylomikroner.
Et stort antall genetiske og ervervede sykdommer kan resultere i hyperlipidemi. De kan klassifiseres i primære og sekundære hyperlipidemitilstander. De vanligste år-sakene til sekundære hyperlipidemier er diabetes mellitus, alkoholmisbruk, legemidler, hypotyroidisme, kronisk nyresvikt, nefrotisk syndrom, kolestase og bulimi. Primære hyperlipidemier er vanlig hyperkolesterolemi, familiær kombinert hyperlipidemi, familiær hyperkolesterolemi, remnant hyperlipidemi, kylomikronemisyndrom, familiær hypertriglyseridemi. Foreliggende forbindelser kan også anvendes for å forebygge eller behandle pasienter som lider av obesitet eller aterosklerose, spesielt koronar aterosklerose og mer generelt forstyrrelser som er forbundet med aterosklerose, f.eks. iskemisk hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom og cerebral vaskulær sykdom. Foreliggende forbindelser kan forårsake regresjon av aterosklerose og inhibere ateroskleroses kliniske konsekvenser, spesielt morbiditet og dødelighet.
I betraktning av anvendbarheten av forbindelsene med formel (I) følger det at foreliggende oppfinnelse også tilveiebringer en mulighet for å behandle varmblodige dyr, inkludert mennesker, (generelt kalt pasienter heri) som lider av forstyrrelser forårsaket av et overskudd av svært lavdensitetslipoproteiner (VLDL) eller lavdensitetslipoproteiner (LDL) og spesielt forstyrrelser forårsaket av kolesterolet as-sosiert med nevnte VLDL og LDL så som en behandling for å lindre pasienter som lider av tilstander, slik som f.eks. hyperlipidemi, obesitet, aterosklerose eller type II-diabetes.
Apo B-48, syntetisert av tarmen, er nødvendig for oppbyggingen av kylomikroner og har derfor en obligatorisk rolle i den intestinale absorpsjonen av matfett. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer bifenylkarboksamidforbindelser som virker som selektive MTP-inhibitorer ved nivået til tarmveggen.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger omfattende minst én farmasøytisk akseptabel bærer og én terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).
For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelsen, i base- eller addi-sjonssaltform, som den aktive ingrediensen, i tett tilsetning med minst én farma-søytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en stor variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetningene er ønskelige i enhetsdoseringsform passende fortrinnsvis for oral administrasjon, rektal administrasjon, perkutan administrasjon eller parenteral injeksjon.
Ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan f.eks. enhver av de vanlige flytende farmasøytiske bærerne anvendes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste farmasøytiske bærere slik som stivelser, sukker, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. Grunnet deres enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doserings- enhetsformen, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere klart anvendes. For par-enterale injeksjonssammensetninger vil den farmasøytiske bæreren hovedsaklig omfatte sterilt vann, selv om andre ingredienser kan inkluderes for å bedre løselig-heten til den aktive ingrediensen. Injiserbare løsninger kan fremstilles f.eks. ved anvendelse av en farmasøytisk bærer omfattende en salineløsning, en glukoseløs-ning eller en blanding av begge. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles anvendende passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende. I sammensetninger passende for perkutan administrasjon kan den farmasøytiske bæreren eventuelt omfatte et penetrasjonsfremmende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med mindre deler av passende additiver som ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan velges for å forenkle administrasjon av den aktive ingrediensen til huden og/eller være nyttig for fremstilling av de ønskede sammensetningene. Disse topiske sammensetningene kan admini-streres på ulike måter, f.eks. som et transdermalt plaster, et "spot-on" eller en sal-ve. Addisjonssalter av forbindelsene med formel (I), er grunnet deres økte vannlø-selighet over den tilsvarende baseformen, åpenbart mer passende i fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt foredelaktig å formulere de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen i doseringsenhetsform for enkel administrasjon og enhetlig dosering. "Doseringsenhetsform" anvendt heri refererer til fysisk diskré enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet for å gi den ønskede terapeutiske effekten i assosiasjon med den nødvendige farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inkludert skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende og segregert mangfold derav.
For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse ha form av faste doseformer, f.eks. tabletter (både svelgbare og tyggbare former), kapsler eller gelekapsler fremstilt på konvensjonelle måter med farmasøytisk akseptable eksipienter og bærere slik som bindemidler (f.eks. pre-gelatinert maisstivelse, polyvinylpyrrollidon, hydroksypropylmetylcellulose og lignende), fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat og lignende), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, silika og lignende), desintegrerende midler (f.eks. potetstivelse, natriumstivelsesglykollat og lignende), fuk-temidler (f.eks. natrium la urylsulfat) og lignende. Slike tabletter kan også belegges ved fremgangsmåter godt kjent i teknikken.
Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av f.eks. løsninger, siruper eller suspensjoner eller de kan formuleres som et tørt produkt for tilsetning med vann og/eller en annen passende flytende bærer før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles ved konvensjonelle måter, eventuelt med andre farmasøytiske akseptable additiver slik som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller hydrogenert spiselig fett), emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie), ikke-vandige bærere (f.eks. mandelolje, oljeaktige este-re eller etylalkohol), søtemidler, smaksstoffer, maskeringsmidler og konserve-ringsmidler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
Farmasøytisk akseptable søtemidler nyttige i de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis minst ett intenst søtemiddel slik som as-partam, acesulfamkalium, natriumcyklamat, alitam, et dihydrochalkonsøtemiddel, monellin, steviosid, sukralose (4,l',6'-triklor-4,l',6'-trideoksygalaktosukrose) eller fortrinnsvis sakkarin, natrium- eller kalsiumsakkarin og eventuelt minst ett masse-søtemiddel slik som sorbitol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, isomalt, gluko-se, hydrogenert glukosesirup, xylitol, karamell eller honning. Intense søtemidler anvendes passende i lave konsentrasjoner. For eksempel i tilfellet av natriumsakka-rin kan konsentrasjonen strekke seg fra omkring 0,04 % til 0,1 % (vekt/volum) av sluttformuleringen. Bulksøtemiddelet kan effektivt anvendes i større konsentrasjoner som strekker seg fra omkring 10 % til omkring 35 %, fortrinnsvis fra omkring 10 % til 15 % (vekt/volum).
De farmasøytisk akseptable smaksstoffene som kan maskere de bitre smaksingre-diensene i lavdoseringsformuleringene er fortrinnsvis fruktsmaker slik som kirse-bær-, bringebær-, solbær- eller jordbærsmak. En kombinasjon av to smaker kan gi svært gode resultater. I høydoseringsformuleringene kan sterkere farmasøytisk akseptable smaker være nødvendig slik som karamell-sjokolade, frisk peppermyn-te, fantasi og lignende. Hver smak kan være til stede i sluttsammensetningen i en konsentrasjon som strekker seg fra omkring 0,05 % til 1 % (vekt/volum). Kombi-nasjoner av de sterke smakene anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes en smak som ikke gjennomgår noen forandring eller tap av smak og/eller farge under forholdene ved formuleringen.
Forbindelsene med formel (I) kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, passende intravenøs, intra-muskulær eller subkutan injeksjon, f.eks. ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseringsform, f.eks. i ampuller eller multi-dosebeholdere, inkludert et tilsatt konserveringsmiddel. De kan ha form som suspensjoner, løs-ninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige vehikler og kan inneholde formule-ringsmidler slik som isotoniserings-, suspensjons-, stabiliserings- og/eller disperge-ringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediensen presenteres i pulverform for blanding med et passende vehikkel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse.
Forbindelsene med formel (I) kan også formuleres i rektale sammensetninger slik som stikkpiller eller retensjonsklystér, f.eks. inneholdende konvensjonelle stikk-pillebasiser slik som kakaosmør og/eller andre glyserider.
Forbindelsene med formel (I) kan anvendes sammen med andre farmasøytiske midler, spesielt kan de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse ytterligere omfatte minst ett ytterligere lipidsenkende middel, som således fører til såkalt kombinasjonslipidsenkende terapi. Det ytterligere lipidsenkende mid-let kan f.eks. være et kjent legemiddel konvensjonelt anvendt for behandlingen av hyperlipidemi slik som f.eks. en gallesyresekvestrant resin, et fibrinsyrederivat eller nikotinsyre som nevnt over i oppfinnelsens bakgrunn. Passende ytterligere lipidsenkende midler inkluderer også andre kolesterolbiosynteseinhibitorer og kolesterol-absorpsjonsinhibitorer, spesielt HMG-CoA-reduktaseinhibitorer og HMG-CoA-syntaseinhibitorer, HMG-CoA-reduktasegenekspresjonsinhibitorer, CETP-inhibitorer, ACAT-inhibitorer, skvalensyntetaseinhibitorer og lignende.
Enhver HMG-CoA-reduktaseinhibitor kan anvendes som den andre forbindelsen i kombinasjonsterapiaspektet. Betegnelsen "HMG-CoA-reduktaseinhibitor" anvendt heri refererer, dersom ikke noe annet er opplyst, til en forbindelse som inhiberer biotransformasjonen av hydroksymetylglutaryl-koenzym A til mevalonsyre som katalysert av enzymet HMG-CoA-reduktase. Slike "HMG-CoA-reduktaseinhibitorer" er f.eks. lovastatin, simvastatin, fluvastatin, pravastatin, rivastatin og atorvastatin.
Enhver HMG-CoA-syntaseinhibitor kan anvendes som den andre forbindelsen i kombinasjonsterapiaskpektet. Betegnelsen "HMG-CoA-syntaseinhibitor" anvendt heri refererer, dersom ikke noe annet er opplyst, til en forbindelse som inhiberer biosyntesen av hydroksymetylglutaryl-koenzym A fra acetyl-koenzym A og aceto-acetyl-koenzym A, katalysert av enzymet HMG-CoA-syntase.
Enhver HMG-CoA-reduktasegenekspresjonsinhibitor kan anvendes som den andre forbindelsen i kombinasjonsterapiaspektet. Disse midlene kan være HMG-CoA-reduktasetranskripsjonsinhibitorer som blokkerer transkripsjonen av DNA eller translasjonsinhibitorer som forhindrer translasjon av mRNA som koder for HMG-CoA-reduktase til protein. Slike inhibitorer kan enten påvirke transkripsjon eller translasjon direkte eller kan biotransformeres til forbindelser med de ovennevnte egenskaper av ett eller flere enzymer i kolesterolbiosyntesekaskaden eller kan føre til akkumulering av en metabolitt med de ovennevnte aktivitetene.
Enhver CETP-inhibitor kan anvendes som den andre forbindelsen i kombinasjonsterapiaspektet. Betegnelsen "CETP-inhibitor" anvendt heri refererer, dersom ikke noe annet er opplyst, til en forbindelse som inhiberer den kolesterylesteresteroverfø-ringsprotein (CETP)-mediert transport av ulike kolesterylestere og triglyserider fra HDL til LDL og VLDL.
Enhver ACAT-inhibitor kan anvendes som den andre forbindelsen i kombinasjonsterapiaspektet. Betegnelsen "ACAT-inhibitor" anvendt heri refererer, dersom ikke noe annet er opplyst, til en forbindelse som inhiberer den intracellulære forestringen av diettkolesterol av enzymet acyl CoA:kolesterolacyltransferase.
Enhver skvalensyntetaseinhibitor kan anvendes som den andre forbindelsen i kombinasjonsterapiaspektet. Betegnelsen "skvalen syntetaseinhibitor" anvendt heri refererer, dersom ikke noe annet er opplyst, til en forbindelse som inhiberer konden-sasjonen av to farnesylpyrofosfatmolekyler for å danne skvalen, katalysert ved enzymet skvalensyntetase.
De med dyktighet i behandlingen av hyperlipidemi vil enkelt bestemme den terapeutisk effektive mengden av en forbindelse med formel (I) fra testresultatene pre-sentert under. Generelt er det tenkt at en terapeutisk effektiv dose vil være fra omkring 0,001 mg/kg til omkring 5 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra omkring 0,01 mg/kg til omkring 0,5 mg/kg kroppsvekt av pasienten som skal behandles. Det kan være passende å administrere den terapeutisk effektive dosen i form av to eller flere sub-doser i passende intervaller i løpet av dagen. Subdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, f.eks. hver inneholdende fra omkring 0,1 mg til omkring 350 mg, mer spesielt fra omkring 1 til omkring 200 mg, av den aktive ingrediensen per enhetsdoseringsform.
Den eksakte doseringen og administrasjonsfrekvensen avhenger av den spesielle forbindelsen med formel (I) som anvendes, den spesielle tilstanden som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alderen, vekten og generell fysisk tilstand til den spesielle pasienten samt den andre medisineringen (inkludert de ovennevnte ytterligere lipidsenkende midlene), pasienten kan ta, som er godt kjent for fagmennene. Videre kan den effektive daglige mengden reduseres eller økes avhengig av responsen til den behandlede pasienten og/eller avhengig av vurde-ringen til legen som foreskriver bifenylkarboksamidforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. De effektive daglige mengdeområdene nevnt over er derfor kun veile-dende.
Eksperimentell del
I fremgangsmåtene beskrevet under ble følgende forkortelser anvendt: "PS-DIEA" som står for N,N-(diisopropyl)aminometylpolystyrenresin ble skaffet fra Argonaut (New Road, Hengoed, Mid Glamorgan CF82 8AU, Storbritannia) med produktkode 800279. "PS-DCC" er et N-cykloheksylkarbodiimid-N'-metylpolystyrenresin som ble skaffet fra Calbiochem-Novabiochem AG, (Weidenmattweg 4, CH-4448 Låufelfing-en, Sveits) med produktkode Novabiochem 01-64-0211. "THF" står for tetrahydro-furan.
A. Syntese av intermediatene
Eksempel A. l
a) Fremstilling av
intermediat (1)
4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (0,0069 mol) ble løst i diklormetan (400 ml) sammen med oksalylklorid (0,069 mol) og dimetylformamid (en dråpe) ved 0 °C. Videre ble 4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (0,0621 mol) tilsatt porsjonsvis under en nitrogenstrøm. Oksalylklorid (0,069 mol) og dimetylformamid (en dråpe) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble filtrert, residuet ble løst i diklormetan (100 ml) og den resulterende blandingen ble tilsatt dråpevis ved 0 °C til en blanding av l-(4-aminofenyl)-4-piperidineddiksyre-etylester (0,069 mol) i trietylamin (17,5 ml) og diklormetan (300 ml). Reaksjonsblandingen ble tillatt å nå romtemperatur i 90 minutter. Den resulterende reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørket, og løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet ble omrørt i en varm blanding av heksan og etylacetat og det resulterende presipitatet ble filtrert fra varmt over celite. Filtratet
ble avkjølt og det resulterende presipitatet ble filtrert fra, vasket med eter og tør-ket, hvilket ga 31 g av intermediat (1) (smp. 160-162 °C).
b) Fremstilling av
intermediat (2)
En blanding av intermediat (1) (0,015 mol) i en konsentrert HCI-løsning (50 ml) ble omrørt og refluksert i 90 minutter. Det resulterende presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Presipitatet (0,008 mol) ble løst i en blanding av en NaOH-løsning (1 N, 50 ml) og 2-propanol (100 ml) og omrørt i 1 time ved 50 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og HCI (1 N, 70 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med diklormetan. Ekstraktene ble kombinert, inndampet og det resulterende residuet ble triturert under diklormetan, hvilket ga 4,1 g av intermediat (2).
Eksempel A. 2
a) Fremstilling av
intermediat (3) 6-metyl-4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (0,0025 mol) ble løst i tørr diklormetan (140 ml) sammen med etandioyldiklorid (2,4 ml) og noen få dråper dimetylformamid, ved 0 °C. Deretter ble all gjenværende 6-metyl-4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (0,0225 mol) tilsatt i porsjoner, under en nitrogenstrøm. Reaksjonsblandingen ble forsiktig varmet til 40 °C inn til en ho-mogen løsning resulterte og gassutvikling hadde stanset. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, deretter filtrert fra over et Buchner-filter. Filterresiduet ble løst i diklormetan, deretter tilsatt dråpevis ved 0 °C til en løsning av l-(4-aminofenyl)-4-piperidineddiksyre, etylester (1 ekv., 0,025 mol) og trietylamin (3 g) i tørr diklormetan (140 ml). Reaksjonsblandingen ble tillatt å varme til romtemperatur over 90 minutter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 13,65 g av intermediat (3) (smp. 150-151 °C). b) Fremstilling av
intermediat (4)
Natrium hyd roksid (1 N, 100 ml) ble satt til en løsning av intermediat (3) (0,0334 mol) i metanol (300 ml), deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved 50 °C og i 20 timer ved romtemperatur. Vann (300 ml) ble tilsatt og blandingen ble surgjort med IN HCI. Diklormetan (200 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, deretter ble det resulterende presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og med diklormetan og til sist tørket, hvilket ga 17,1 g av intermediat (4), isolert som et 1:1 saltsyresalt.
Eksempel A. 3
a) Fremstilling av
intermediat (5)
En blanding av 4-piperidinkarboksylsyre-etylester (0,03 mol), l-fluor-4-nitro-benzen (0,03 mol) og kaliumkarbonat (4,5 g) i dimetylformamid (50 ml) ble reagert i 4 timer ved 60 °C, deretter ble løsemidlet inndampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble omrørt i vann. Det oppnådde gule faste stoffet ble filtrert fra og tatt opp i diklormetan (100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket og løsemidlet ble inndampet. Den resulterende oljen ble krystallisert fra heksan og det ønskede produktet ble samlet, hvilket ga 7 g av intermediat (5) (smp. 70-71 °C).
b) Fremstilling av
intermediat (6)
En blanding av intermediat (5) (0,025 mol) i etanol (150 ml) ble hydrogenert under trykk (30 bar = 3,106 Pa)) natten over ved 25 °C med Pd/C 10 % (0,5 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (3 ekvivalenter) ble reaksjonsblandingen filtrert fra og løsemidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 6 g av intermediat (6).
c) Fremstilling av
intermediat (7)
Reaksjon under nitrogen: 0,2 g av 4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre i diklormetan (50 ml) ble reagert med etandioyldiklorid (0,01 mol) ved 0 °C og deretter ble reaksjonen initiert med dimetylformamid (1 dråpe). Den resterende 4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (1,8 g) ble tilsatt porsjonsvis og en ekstra mengde etandioyldiklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 0 °C (ingen syre tilstede da prøve av reaksjonsblanding ble tatt opp i metanol for TLC-analyser) og diklormetan og overskuddet av etandioyldiklorid ble inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble tatt opp i diklormetan (50 ml) og tilsatt dråpevis til en blanding av intermediat (6) (0,0075 mol) og trietylamin (0,0075 mol) i diklormetan (50 ml) ved 0 °C. Den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, deretter ble det organiske sjiktet vasket med vann, tørket og løsemidlet ble inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble krystallisert fra metanol og det ønskede produktet ble samlet, hvilket ga 2,9 g av intermediat (7) (smp. 190-192 °C).
d) Fremstilling av
intermediat (8)
Intermediat (7) (0,006 mol) ble satt til en løsning av NaOH (0,018 mol) i etanol (20 ml) og vann (20 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen varmet til 60 °C. Den resulterende løsningen ble holdt ved 60 °C i 1 time og ble avkjølt. Blandingen ble surgjort med 4 N HCI og omrørt i 1 time, deretter ble det resulterende presipitatet filtrert fra og vasket med vann, hvilket ga 2,7 g av intermediat (8) (smp. 260-262
°C).
Eksempel A. 4
a) Fremstilling av
intermediat (9)
En blanding av nitromalonaldehydnatriumsalt-hydrat (CAS 53821-72-0) (0,06 mol), karbamimidotiosyre, metylester, sulfat (2:1) (0,03 mol) og 4-piperidinkarboksyl-sy re-etyl este r (0,047 mol) i vann (200 ml) ble omrørt i 2 timer ved 80 °C eller til metantiolgassutviklingen stanset, deretter ble det resulterende presipitatet filtrert fra og vasket med vann. De faste stoffene ble omrørt i en minimumsmengde metanol, deretter filtrert fra igjen og vasket med eter, hvilket ga 4,8 g av intermediat (9) (smp.114-116 °C).
b) Fremstilling av
intermediat (10)
En blanding av intermediat (9) (0,017 mol) i etanol (100 ml) ble hydrogenert i
4 timer ved 60 °C med palladium-på-karbon 10 % (0,5 g) som en katalysator. Etter
opptak av hydrogen (3 ekvivalenter) ble reaksjonsblandingen filtrert fra og løsemid-let ble inndampet. Det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: etylacetat/heksan 1/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 3 g av intermediat (10).
c) Fremstilling
av
intermediat (11)
Reaksjon under nitrogen: 0,3 g 4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre i diklormetan (50 ml) ble reagert med etandioyldiklorid (0,01 mol) ved 0 °C og deretter ble reaksjonen initiert med dimetylformamid (1 dråpe). Den gjenværende 4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (2,7 g) ble tilsatt porsjonsvis (ingen syre tilstede da reaksjonsblandingen ble tatt opp i metanol for TLC-analyser) og løsemidlet ble inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble tatt opp i diklormetan (50 ml) og tilsatt dråpevis til en blanding av intermediat (10) (0,011 mol) og trietylamin (0,011 mol) i diklormetan (50 ml) ved 0 °C. Den resulterende blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: etylacetat/heksan 1/4, 1/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 2,9 g av intermediat (11) (smp.171-173 °C).
d) Fremstilling av
intermediat (12)
Intermediat (11) (0,006 mol) ble satt til en løsning av NaOH (0,018 mol) i etanol (20 ml) og vann (20 ml), deretter ble reaksjonsblandingen varmet i 1 time ved 60 °C, avkjølt og surgjort med 4 N HCI. Det resulterende presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, hvilket ga 2,6 g av intermediat (12) (smp. 231-233
°C).
Eksempel A. 5
a) Fremstilling av
intermediat (13)
En blanding av 2-klor-5-nitro-pyridin (0,0227 mol), 4-piperidineddiksyre, etylester (0,0227 mol) og natriumkarbonat (0,091 mol) i dimetylsulfoksid (40 ml) ble varmet ved 60 °C og omrørt i 2 timer, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og helt ut i isvann. Det resulterende presipitatet ble filtrert fra og vasket med vann. Det ubearbeidede faste stoffet ble renset ved krysta Nasjon fra etylacetat/heksan og det resulterende presipitatet ble samlet, hvilket ga 3,2 g av intermediat (13) (smp. 99-101 °C).
b) Fremstilling av
intermediat (14)
En blanding av intermediat (13) (0,0102 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenert i
30 minutter ved 50 °C med palladium-på-karbon 10 % (0,3 g) som en katalysator.
Etter opptak av hydrogen (3 ekvivalenter) ble reaksjonsblandingen avkjølt og katalysatoren ble filtrert fra, deretter ble filtratet inndampet, hvilket ga 2,6 g av intermediat (14).
c) Fremstilling av
intermediat (15)
En løsning av 6-metyl-4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (0,005 mol) i 1,4-dioksan (5 ml) ble satt til en løsning av intermediat (14) (0,005 mol) og trietylamin (0,005 mol) i 1,4-dioksan (15 ml) ved 10 °C, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Produktet ble vasket med saltløsning, tørket og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: etylacetat/heksan 1/4). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 1,7 g av intermediat (15) (smp. 134-137 °C). d) Fremstilling av
intermediat (16)
En løsning av NaOH (0,0114 mol) i vann (20 ml) ble satt til en blanding av intermediat (15) (0,0038 mol) i etanol (20 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen om-rørt i 2 timer ved 60 °C. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen surgjort med kons. HCI og løsemidlet ble inndampet. Det oppnådde residuet ble omrørt i dietyleter og det ønskede produktet ble samlet, hvilket ga 2,2 g av intermediat (16).
Eksempel A. 6
a) Fremstilling av
intermediat (17)
Vandig formaldehyd 37 % løsning (0,0072 mol) og palladium-på-karbon (10 %, 0,15 g) ble satt til en løsning av l-(4-aminofenyl)-4-piperidineddiksyre, etylester (0,0057 mol) i etylacetat (40 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen hydrogenert i 5 timer. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert over celite og celiten ble vasket med etylacetat (40 ml). Filtratet ble inndampet og det oppnådde residuet ble kombinert med det analogt oppnådde residuet. Det resulterende residuet ble renset ved flash kolon nekromatog raf i (eluent: etylacetat/heksan 30/70). Produktfraksjonene ble samlet, deretter ble løsemidlet inndampet og den oppnåde restoljen ble tørket, hvilket ga 1,6 g av intermediat (17).
b) Fremstilling av
intermediat (18)
En blanding av 4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (0,0058 mol) i diklormetan (40 ml) ble omrørt ved 0 °C og under nitrogen, deretter ble etandioyldiklorid (0,0087 mol) tilsatt, etterfulgt av dimetylformamid (2 dråper). Den resulterende blandingen ble varmet til 15 °C i 1 time og deretter til 30-35 °C i 1 time. Løsemidlet ble inndampet og det oppnådde gule faste stoffet ble løst i diklormetan. Denne løsningen ble satt til en løsning av intermediat (17) (0,0058 mol) og trietylamin (0,0087 mol) i diklormetan under nitrogen og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med 1 N HCI (50 ml), med en mettet NaHC03-løsning (50 ml) og med saltløsning (50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket og løsemidlet ble inndampet. Den oppnådde oljen ble ytterligere renset ved flashkolonnekromatografi (eluent: etylacetat/heksan 30/70). Produktfraksjonene ble samlet og løse-midlet ble inndampet, hvilket ga 1,6 g av intermediat (18).
c) Fremstilling av
intermediat (19)
Reaksjon utført under nitrogen: intermediat (18) (0,0029 mol) ble løst i etanol (20 ml) ved 20 °C og deretter ble en blanding av NaOH (0,0087 mol) i vann (20 ml) tilsatt. Den resulterende emulsjonen ble omrørt i 16 timer ved 20 °C og i 1 time ved 60 °C. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 2 N HCI og en suspensjon ble dannet. Etanol ble inndampet, deretter ble det vandige konsentratet avkjølt til 0 °C og de resulterende faste stoffene ble filtrert fra. Diklormetan ble satt til det tidligere oppnådd filtratet og deretter ble emulsjonen separert i to sjikt. Endelig ble løsemid-let inndampet, hvilket ga 1 g av intermediat (19).
Eksempel A. 7
a) Fremstilling av
intermediat (20)
En blanding av 4-piperidineddiksyre, etylester, hydroklorid (0,025 mol), 5-brom-2-nitro- pyridin (0,03 mol) og kaliumkarbonat (0,06 mol) i dimetylformamid (100 ml) ble varmet i to dager ved 60 °C og deretter ble løsemidlet inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble omrørt i vann og filtrert. Filterresiduet ble tatt opp i diklormetan (100 ml), tørket og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: etylacetat/heksan 1/5, 1/3). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 3,3 g av intermediat (20).
b) Fremstilling av
intermediat (21)
En blanding av intermediat (20) (0,01 mol) i etanol (100 ml) ble hydrogenert natten over i autoklav (30 bar = 3,106 Pa) ved 30 °C med palladium-på-karbon (10 %, 0,5 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (3 ekvivalenter) ble reaksjonsblandingen filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga 2,8 g av intermediat (21).
c) Fremstilling av
intermediat (22)
Reaksjon ved 0 °C og under nitrogen: etandioyldiklorid (0,01 mol) og dimetylformamid (2 dråper) ble satt til en del av 6-metyl-4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (0,2 g) i diklormetan (100 ml) og deretter ble den gjenværende 6-metyl-4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (1,9 g) tilsatt porsjonsvis (ingen syre til stede da reaksjonsblanding ble tatt opp i metanol for TLC-analyser). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 0 °C og løsemidlet ble fjernet ved fordamping. Residuet ble tatt opp i diklormetan (25 ml) og blandingen ble tilsatt dråpevis til en omrøringsløsning av intermediat (21) (0,0075 ml) og trietylamin (0,75 g) i diklormetan (25 ml). Etter omrøring natten over ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (eluent: etylacetat/heksan 1/3). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 1,5 g av intermediat (22).
d) Fremstilling av
intermediat (23)
En blanding av NaOH (0,008 mol) i vann (20 ml) ble satt til en blanding av intermediat (22) (0,003 mol) i etanol (20 ml), og deretter ble reaksjonsblandingen om-rørt i 2 timer ved 50 °C. Etter avkjøling ble blandingen surgjort med konsentrert HCI, filtrert og vasket med vann. Filterresiduet ble tatt opp i dietyleter, tørket og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 1 g av intermediat (23).
Eksempel A. 8
Fremstilling av
intermediat (24)
Vann (28 ml) og litiumhydroksid (0,7 g) ble satt til en løsning av forbindelse (46)
(0,013 mol) i THF (84 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur til reaksjonen var fullført. Blandingen ble filtrert og deretter ble det nesten tørre filterresiduet tatt opp i en liten mengde vann. Den resulterende blandingen ble vasket med diklormetan og det vandige sjiktet ble forsiktig surgjort til en pH på 7. Det resulterende presipitatet ble filtrert fra og tørket i en eksikator, hvilket ga 6,9 g av intermediat (24) (smp.170-172 °C).
Eksempel A. 9
a) Fremstilling av
intermediat (25)
En blanding av intermediat (14) (0,008 mol), vandig formaldehydløsning (37 %, 0,01 mol) og platinum-på-karbon (5 %, 0,1 g) i etylacetat (100 ml) ble omrørt under hydrogen i 2 timer og deretter ble en ekstra porsjon vandig formaldehydløsning
(37 %, 0,01 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer og ble deretter varmet natten over ved 40 °C. Filtratet ble inndampet og det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: etylacetat/heksan 1/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 1,7 g av intermediat (25).
b) Fremstilling av
intermediat (26)
Reaksjon ved 0 °C og under nitrogen: 0,18 g 6-metyl-4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre ble omrørt i diklormetan (50 ml) med etandioyldiklorid (0,008 mol) og deretter ble blandingen initiert med dimetylformamid (1 dråpe). Den gjenværende 6-metyl-4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylsyre (1,62 g) ble tilsatt porsjonsvis og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer. Diklormetan ble inndampet under redusert trykk for å gi Residu (I). En blanding av intermediat (25) (0,0065 mol) og trietylamin i diklormetan (50 ml) ble avkjølt under nitrogen til 0 °C og en løsning av Residu (I) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og ble fortynnet med vann. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med vann, tørket og løsemid-let ble inndampet. Det oppnådde residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (eluent: etylacetat/heksan 1/3). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 1,2 g av intermediat (26).
c) Fremstilling av
intermediat (27)
Intermediat (26) (0,0022 mol) ble satt til en løsning av natriumhydroksid (0,0066 mol) i vann (16 ml) og etanol (30 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer ved 30 °C. Løsemidlet ble inndampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble surgjort med 4 N HCI. Til sist ble løsemiddel inndampet, hvilket ga 1,2 g av intermediat (27).
Eksempel A. IO
a) Fremstilling av
intermediat (28) En blanding av intermediat (4) (0,0019 mol) og kaliumkarbonat (0,0053 mol) i dimetylformamid (30 ml) ble varmet i 30 minutter ved 45 °C, deretter ble brom-eddiksyre, fenylmetylester (0,0029 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet i 3 timer ved 45 °C. Blandingen ble helt ut i vann (75 ml) og diklormetan (75 ml) og omrørt, deretter ble diklormetansjiktet separert og konsentrert, hvilket ga 0,9 g av intermediat (28). b) Fremstilling av
intermediat (29)
En løsning av intermediat (28) (0,0014 mol) i etylacetat (40 ml) og etanol (40 ml) ble hydrogenert ved atmosfærisk temperatur og ved romtemperatur i 16 timer med palladium-på-karbon (10 %, 0,100 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) ble reaksjonsblandingen filtrert over celite og filtratet ble inndampet, hvilket ga 0,600 g av intermediat (29).
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel B. l
Intermediat (2) (0,0001 mol) ble løst i diklormetan (2 ml) og PS-DIEA (0,03 g) ble tilsatt. Den resulterende suspensjonen ble ristet natten over ved romtemperatur og filtrert. PS-DCC (0,08 g) ble satt til filtratet av det forrige trinnet og 2-(etoksy-karbonyl)piperidin (0,0001 mol) oppløst i dimetylformamid (2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og renset ved omvendt fase HPLC, hvilket ga 0,001 g av forbindelse (1).
Eksempel B. 2
/v'-(etylkarbonimidoyl)-/v,/V-dimetyl-l,3-propandiamin, monohydroklorid (0,0015 mol) ble satt til en blanding av intermediat (8) (0,001 mol), 1 -hydroksy- 1H-benzotriazol (0,0015 mol), 4-metylmorfolin (0,004 mol) og D-alanin, etylester, hydroklorid (0,001 mol) i diklormetan (50 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over under nitrogen. Blandingen ble vasket med 1 N HCI (20 ml), med en mettet NaHC03-løsning (20 ml) og med saltløsning, deretter tørket og filtrert fra. Lø-semidlet ble inndampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble omrørt i heksan, hvilket ga 0,470 g av forbindelse (38) (smp. 213-215 °C).
Eksempel B. 3
Intermediat (4) (0,002 mol), dimetylformamid (50 ml) og /V-etyl-/V-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,5 ml) ble omrørt til fullstendig oppløsning, deretter ble l-[bis(dimetylamino)metylen]-lW-benzotriazolium, heksafluorfosfat(l-), 3-oksid (0,0033 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. L-glutaminsyre, diety-lester, hydroklorid (0,003 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble helt ut i vann og ekstrahert med etylacetat (< 30 °C). Det organiske sjiktet ble inndampet og det oppnådde residuet ble triturert under diiso-propyleter med 3 dråper 2-propanol. Det resulterende presipitatet ble filtrert fra og renset ved kolonnekromatografi over omvednt fase silika (eluent: diklormetan). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 0,6 g av forbindelse (52).
Forbindelsene (2) til (34) ble fremstilt ved å reagere intermediat (1) med én av følgende reagenser: 2-(R)-piperidinkarboksylsyre-metylester-hydroklorid, 2-(S)-piperidinkarboksylsyre-metylester-hydroklorid, 3-(etoksykarbonyl)piperidin, (S)-3-piperidinkarboksylsyre-etylester, (R)-3-piperidinkarboksylsyre-etylester, etyl-D-prolinat-hydroklorid, 4-trans-hydroksy-L-prolin-etylester-hydroklorid, 4-trans-hydroksy-L-prolin-metylester-hydroklorid, 4-cis-hydroksy-L-prolin-metylester-hydroklorid, (±)-alanin-metylester-hydroklorid, etyl-(S)-alaninat-hydroklorid, etyl-(R)-alaninat-hydroklorid, (±)-valin-metylester-hydroklorid, (S)-valin-etylester-hydroklorid, (R)-valin-etylester-hydroklorid, (R)-fenyl-glysin-etylester-hydroklorid, (S)-fenylglysin-etylester-hydroklorid, (±)-fenylalanin-metylester-hydroklorid, (S)-fenylalanin-etylester, (R)-fenylalanin-etylester, 3-aminopropionsyre-etylester hydroklorid, etyl-N-metyl-lysinat-hydroklorid, dietyl-L-glutamat-hydroklorid, (S)-2-amino-4-[[(l,l-dimetyl-etoksy)karbonyl]amino]-butansyre-metylester-hydroklorid, N5-[(14_dimetyl-etoksy)karbonyl]-L-ornitin-metylester-hydroklorid, N6-[(l,l-dimetyl-etoksy)karbonyl]-L-lysin-metylester-hydroklorid, alanin-etylester-hydroklorid, (S)-leucin-etylester-hydroklorid, tryptofan-etylester-hydroklorid, S-metionin-etylester-hydroklorid, (S)-tyrosin-etylester-hydroklorid, (S)-prolin-etylester-hydroklorid eller 3-amino-3-benzo[l,3]dioksol-5-yl-propionsyre-etylester-hydroklorid.
Tabell F-l lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til ett av eksemplene over.
Forbindelsesidentifiserinq
Forbindelsene (8) til (34) ble identifisert ved LC/MS anvendende et gradientelue-ringssystem på en omvendt fase HPLC. Forbindelsene identifiseres ved deres spesi-fikke retensjonstid og deres protonerte molekylion MH+-topp. HPLC-gradienten ble levert av et Waters Alliance HT 2790-system med et kolonnevarmer satt ved 40 °C. Strøm fra kolonnen ble delt i en Waters 996-fotodiodstråle (PDA)-detektor og et Vanns-Micromass ZQ-massespektrometer med en elektrosprayioniseringskilde ope-rert i positivt og negativt ioniseringsmodus. Omvendt fase HPLC ble utført på en Xterra MS C18-kolonne (3,5^m, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 1,6 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A 95 % 25 mM ammoniumacetat + 5 % acetonitril; mobilfase B: acetonitril; mobilfase C: metanol) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A til 50 % B og 50 % C i 10 minutter, til 100 % B i 1 minutt, 100 % B i 3 minutter og reekvilibrering med 100 % A i 2,5 minutter. Et injeksjonsvolum på 10^1 ble anvendt.
Massespektra ble oppnådd ved å skanne fra 100 til 1000 i 1 s. anvendende en hol-detid på 0,1 s. Kapillarnålspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble opprett-holdt ved 140 °C. Nitrogen ble anvendt som forstøvingsgassen. Konusspenning var 10 V for positivt ioniseringsmodus og 20 V for negativt ioniseringsmodus. Datainn-samling ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx-datasystem.
C. Farmakologiske eksempler
Cl. Kvantifisering av sekresioen av ApoB
HepG2-celler ble dyrket i 24-brønns plater i MEM Rega 3 inneholdende 10 % føtalt kalveserum. Ved 70 % konfluens ble mediet skiftet ut og testforbindelsen eller bæreren (DMSO, 0,4 % sluttkonsentrasjon) ble tilsatt. Etter 24 timer inkubasjon ble mediet overført til Eppendorf-rør og klarnet ved sentrifugering. Et sau antistoff ret-tet mot hver apoB ble satt til supernatanten og blandingen ble holdt ved 8 °C i 24 timer. Deretter ble kanin anti-sau antistoff tilsatt og immunkomplekset ble tillatt å presipitere i 24 timer ved 8 °C. Immunpresipitatet ble pelletert ved sentrifugering i 25 minutter ved 1320 g og vasket to ganger med en buffer inneholdende 40 mM Mops, 40 mM NaH2P04, 100 mM NaF, 0,2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 % Triton-X-100, 0,5 % natriumdeoksykolat (DOC), 0,1 % SDS, 0,2 uM leupeptin og 0,2 uM PMSF. Radioaktivitet i pelleter) ble kvantifisert ved flytende væskescintilla-sjonstelling.
Resulterende IC50-verdier er listet i tabell Cl. Nar den beregnede IC50 var under 6, var ikke nok datapunkter tilgjengelige for de testede konsentrasjonene for å beregne en IC50-verdi.
C. 2. MTP- assav
MTP-aktivitet ble målt anvendende et assay lignende ett beskrevet av J.R. Wetterau og D.B. Zilversmit i Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985). For å
fremstille donor- og akseptorvesiklene, ble de passende lipidene i kloroform puttet i et glasstestrør og tørket under en N2-strøm. En buffer inneholdende 15 mM Tris-HCI pH 7,5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCI, 0,02 % NaN3(assaybuffer) ble satt til det tørke-de lipidet. Blandingen ble virvlet kort og lipidene ble deretter tillatt å hydratisere i 20 min. på is. Vesikler ble deretter fremstilt ved badesonikering (Branson 2200) ved romtemperatur i maksimum 15 min. Butylert hydroksytoluen ble inkludert i alle vesikkelpreparater ved en konsentrasjon på 0,1 %. Lipidoverførinsasssayblandingen inneholdt donorvesikler (40 nmol fosfatidylkolin, 7,5 mol % av kardiolipin og 0,25 mol % glyserol-tri [l-<14>C]-oleat), akseptorvesikler (240 nmol fosfatidylkolin) og 5 mg BSA i et totalt volum på 675 pl i et 1,5 ml mikrosentrifugerør. Testforbindelser ble tilsatt oppløst i DMSO (0,13 % sluttkonsentrasjon). Etter 5 minutter preinkuba-sjon ved 37 °C, ble reaksjonen startet ved tilsetningen av MTP i 100 pl dialysebuf-fer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetningen av 400 pl DEAE-52-cellulose preekvi-librert i 15 mM Tris-HCI pH 7,5, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN3(1:1, vol/vol). Blandingen ble ristet i 4 min. og sentrifugert i 2 min. ved maksimal fart i en Eppendorf-sentrifuge (4 °C) for å pelletere de DEAE-52-bundne donorvesiklene. En alikvot av supernatanten inneholdende akseptorliposomene ble talt og [<14>C]-tellingene ble anvendt for å beregne prosenten triglyseridoverføring fra donor- til akseptorvesikler. Prosenten triglyseridtransfer fra donor- til akseptorvesikler målt resulterer i en "% C"-verdi (% kontroll) av 100 % når testforbindelsen ikke inhiberte MTP-aktivitet og en lavere % C-verdi når testforbindelsen inhiberte MTP-aktiviteten.
Resulterende IC50-verdier er listet i tabell C.2. Når den beregnede IC50 var under 7, var ikke nok datapunkter tilgjengelige for de testede konsentrasjonene for å beregne en IC50-verdi.

Claims (10)

1. Forbindelse med formel (I)
/V-oksidene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori R<1>er hydrogen, Ci_4alkyl, halo eller polyhaloCi_4alkyl; R<2>er hydrogen, C^alkyl, halo eller polyhaloC^alkyl; R<3>er hydrogen eller Cl-4alkyl; R<4>er hydrogen, Ci_4alkyl eller halo; n er et heltall 0 eller 1; X<1>er karbon og X<2>er karbon; ellerX<1>er nitrogen og X<2>er karbon; eller X<1>er karbon og X<2>er nitrogen; X<3>er karbon eller nitrogen; Y representerer O eller NR<6>, hvori R6 er hydrogen eller Ci_4alkyl; R<5>representerer et radikal med formel
hvori m er et heltall 0, 1 eller 2; Z er O eller NH; R<7>er hydrogen, Ci^alkyl; Ci_6alkyl substituert med hydroksy, amino, mono- eller di(Cl-4alkyl)amino, Ci-4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, aryl eller heteroaryl; C^alkyl-O-C^alkyl; Q.4alkyl-S-C1.4alkyl eller aryl; R8er hydrogen eller Ci_6alkyl; R9er hydrogen, Ci_4alkyl, aryl<1>eller Ci_4alkyl substituert med aryl<1>; eller når Y representerer NR<6>, kan radikalene R<5>og R6 tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne pyrrolidinyl substituert med Ci.4alkyloksykarbonyl og eventuelt ytterligere substituert med hydroksy; eller piperidinyl substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl; aryl er fenyl; fenyl substituert med en, to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra C^alkyl, Cl-4alkyloksy, halo, hydroksy, nitro, cyano, Ci_4alkyloksykarbonyl, trifluormetyl eller trifluormetoksy; eller benzo[l,3]dioksolyl; aryl<1>er fenyl; fenyl substituert med en, to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy, halo, hydroksy, nitro, cyano, C^alkyloksykarbonyl, trifluormetyl eller trifluormetoksy; og heteroaryl er imidazolyl, tiazolyl, indolyl eller pyridinyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1>, X<2>og X<3>er karbon.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1>er trifluormetyl; R2 er hydrogen; R<3>er hy-drogen; R<4>er hydrogen; X<1>, X<2>og X<3>er karbon; n er heltallet 1; Y representerer NR<6>, hvori R<6>er hydrogen eller metyl og R<5>er et radikal med formel (a-1), hvori m er heltallet 0.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1>er trifluormetyl; R2 er hydrogen; R<3>er hydrogen; R<4>er hydrogen; X<1>, X<2>og X<3>er karbon; n er heltallet 1; Y representerer NR<6>, hvori R<6>er hydrogen eller metyl; og R<5>er et radikal med formel (a-1), hvori m er heltallet 1.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1>er trifluormetyl; R2 er hydrogen; R<3>er hy-drogen; R<4>er hydrogen; X<1>, X<2>og X<3>er karbon; n er heltallet 1; Y representerer NR<6>, hvori R<6>er hydrogen eller metyl og R<5>er et radikal med formel (a-2), hvori m er heltallet 1.
6. Forbindelse ifølge krav, hvori R1 ertrifluormetyl; R<2>er hydrogen; R<3>er hy-drogen; R<4>er hydrogen; X<1>, X<2>og X<3>er karbon; n er heltallet 1; Y representererNR<6>og R<5>og R<6>er tatt sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne pyrrolidinyl substituert med C^alkyloksykarbonyl og eventuelt ytterligere substituert med hydroksy, eller piperidinyl substituert med C^alkyloksy-karbonyl.
7. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6.
8. Fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7, hvori en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 for anvendelse som en medisin.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori a) et intermediat med formel (II), hvori R<3>,R<4>,R<5>, Y, n,X<1>,X<2>ogX<3>er definert som i krav 1,
reageres med en bifenylkarboksylsyre eller -halid med formelen (III), hvori R<1>og R<2>er som definert i formel (I) og Q<1>velges fra hydroksy og halo, i minst ett reaksjonsinert løsemiddel og eventuelt i nærværet av en passende base b) eller forbindelser med formel (I) omdannes til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget eller om ønsket omdannes en forbindelse med formel (I) til et syreaddisjonssalt eller omvendt et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) omdannes til en fri baseform med alkali, og om ønsket fremstilles stereokjemisk isomere former derav.
NO20063103A 2003-12-09 2006-07-04 N-aryl-piperidinsubstituerte bifenyl karboksamider NO337251B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03104601 2003-12-09
PCT/EP2004/053280 WO2005058824A2 (en) 2003-12-09 2004-12-06 N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprote in b

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20063103L NO20063103L (no) 2006-09-05
NO337251B1 true NO337251B1 (no) 2016-02-22

Family

ID=34684566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063103A NO337251B1 (no) 2003-12-09 2006-07-04 N-aryl-piperidinsubstituerte bifenyl karboksamider

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8772494B2 (no)
EP (1) EP1694644B1 (no)
JP (1) JP4790626B2 (no)
KR (1) KR101125120B1 (no)
CN (1) CN100548985C (no)
AT (1) ATE548350T1 (no)
AU (1) AU2004299295B2 (no)
BR (1) BRPI0417469B8 (no)
CA (1) CA2547243C (no)
EA (1) EA009081B1 (no)
ES (1) ES2383179T3 (no)
HK (1) HK1100559A1 (no)
IL (1) IL176171A (no)
NO (1) NO337251B1 (no)
NZ (1) NZ546964A (no)
SG (1) SG149001A1 (no)
UA (1) UA83510C2 (no)
WO (1) WO2005058824A2 (no)
ZA (1) ZA200604718B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1948629A1 (en) * 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
JP5198430B2 (ja) 2006-04-03 2013-05-15 サンタリス ファーマ アー／エス ａｎｔｉｍｉＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物
MY162210A (en) 2006-04-03 2017-05-31 Roche Innovation Ct Copenhagen As Pharmaceutical composition
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
JP2010521193A (ja) 2007-03-22 2010-06-24 サンタリス ファーマ アー／エス Ａｐｏ−ｂ１００発現の阻害のためのｒｎａアンタゴニスト化合物
WO2008113832A2 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Santaris Pharma A/S SHORT RNA ANTAGONIST COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF TARGET mRNA
ES2463665T3 (es) 2007-10-04 2014-05-28 Stella Aps Tratamiento de combinación para el tratamiento de infección por virus de la hepatitis C
AU2009221064B2 (en) 2008-03-07 2014-12-11 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pharmaceutical compositions for treatment of microRNA related diseases
EP2315832B1 (en) 2008-08-01 2015-04-08 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Micro-rna mediated modulation of colony stimulating factors
ES2599979T3 (es) 2009-04-24 2017-02-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes de VHC que no responden al interferón
WO2011009697A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Santaris Pharma A/S Antisense oligomers targeting pcsk9
RS59986B1 (sr) 2013-06-27 2020-03-31 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antisens oligomeri i konjugati koji ciljno deluju na pcsk9

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002081460A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Lipid lowering biphenylcarboxamides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013378D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
GB0109287D0 (en) * 2001-04-12 2001-05-30 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0129015D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002081460A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Lipid lowering biphenylcarboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
UA83510C2 (en) 2008-07-25
WO2005058824A2 (en) 2005-06-30
JP2007513921A (ja) 2007-05-31
AU2004299295B2 (en) 2010-07-15
ZA200604718B (en) 2007-10-31
JP4790626B2 (ja) 2011-10-12
EP1694644B1 (en) 2012-03-07
ATE548350T1 (de) 2012-03-15
IL176171A (en) 2013-08-29
CN100548985C (zh) 2009-10-14
BRPI0417469B8 (pt) 2021-05-25
NO20063103L (no) 2006-09-05
KR20060111628A (ko) 2006-10-27
WO2005058824A3 (en) 2005-10-27
US20070099934A1 (en) 2007-05-03
CN1890217A (zh) 2007-01-03
US8772494B2 (en) 2014-07-08
CA2547243A1 (en) 2005-06-30
EP1694644A2 (en) 2006-08-30
AU2004299295A1 (en) 2005-06-30
KR101125120B1 (ko) 2012-03-21
BRPI0417469A (pt) 2007-04-10
SG149001A1 (en) 2009-01-29
HK1100559A1 (en) 2007-09-21
CA2547243C (en) 2012-10-23
EA009081B1 (ru) 2007-10-26
ES2383179T3 (es) 2012-06-18
EA200601120A1 (ru) 2006-10-27
NZ546964A (en) 2009-03-31
IL176171A0 (en) 2006-10-05
BRPI0417469B1 (pt) 2019-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO337251B1 (no) N-aryl-piperidinsubstituerte bifenyl karboksamider
US8258304B2 (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides
CA2664141C (en) Piperidine or piperazine substituted tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid mtp inhibiting compounds
NO324950B1 (no) Polyarylkarboksamider nyttige som lipidsenkende midler
EP1339685B1 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
IL158252A (en) Pharmaceutical compounds for the preparation of biphenylcarboxamides for fat reduction
AU2002253171A1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
AU2002219115A1 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
AU2007310927B2 (en) MTP inhibiting tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid derivatives
MXPA06006507A (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprote in b

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees