EA009081B1 - N-арилпиперидинзамещенные бифенилкарбоксамиды в качестве ингибиторов аполипопротеина b - Google Patents

N-арилпиперидинзамещенные бифенилкарбоксамиды в качестве ингибиторов аполипопротеина b Download PDF

Info

Publication number
EA009081B1
EA009081B1 EA200601120A EA200601120A EA009081B1 EA 009081 B1 EA009081 B1 EA 009081B1 EA 200601120 A EA200601120 A EA 200601120A EA 200601120 A EA200601120 A EA 200601120A EA 009081 B1 EA009081 B1 EA 009081B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
represents hydrogen
formula
compounds
substituted
Prior art date
Application number
EA200601120A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601120A1 (ru
Inventor
Ливен Мерпул
Марсель Вьейевуа
Йоаннес Теодорус Мария Линдерс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200601120A1 publication Critical patent/EA200601120A1/ru
Publication of EA009081B1 publication Critical patent/EA009081B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к N-арилпиперидинзамещенным бифенилкарбоксамидам формулы (I), способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства для лечения гиперлипидемии, ожирения и диабета II типа.

Description

Настоящее изобретение относится к новым Ν-арилпиперединзамещенным бифенилкарбоксамидам, обладающим ингибирующей активностью в отношении аполипопротеина В и сопутствующей активностью снижения содержания липидов. Настоящее изобретение относится также к способу получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства для лечения гиперлипидемии, ожирения и диабета II типа.
Ожирение является причиной огромного количества серьезных проблем здоровья, таких как начало развития сахарного диабета у взрослых и заболевание сердца. Кроме того, потеря веса становится навязчивой идеей все возрастающей части населения.
В настоящее время широко признана взаимосвязь между гиперхолестеринемией, в частности, связанной с повышенными концентрациями в плазме липопротеинов низкой плотности (называемых далее ЬЭЬ) и липопротеинов очень низкой плотности (называемых далее УЬОЬ), и ранним развитием атеросклероза и/или сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в настоящее время для лечения гиперлипидемии в распоряжении имеется небольшое количество лекарственных средств.
Лекарственные средства, применяемые, главным образом, для лечения липидемии, включают смолы, усиливающие экскрецию желчных кислот, такие как холестирамин и колестипол, производные фибровой кислоты, например бензафибрат, клофибрат, фенофибрат, ципрофибрат и гемфиброзил, никотиновую кислоту и ингибиторы синтеза холестерина, такие как ингибиторы НМО-Со-Ά редуктазы. Все еще сохраняется потребность в липидпонижающих лекарственных средствах с улучшенной эффективностью и/или действием посредством механизмов, отличных от механизмов действия указанных выше лекарственных средств.
Липопротеины плазмы представляют собой водорастворимые комплексы высокой молекулярной массы, которые образуются из липидов (холестерин, триглицерид, фосфолипиды) и аполипопротеинов. В соответствии с плотностью (которая измерена ультрацентрифугированием) определены пять основных классов липопротеинов, которые различаются по соотношению липидов и типу аполипопротеина и которые образуются в печени и/или кишечнике. Они включают ЬЭЬ, УЬОЬ, липопротеины средней плотности (называемые далее ШЬ), липопротеины высокой плотности (называемые далее НЭЬ) и хиломикроны. Идентифицированы десять основных аполипопротеинов плазмы человека. УЬЭЬ, который секретируется печенью и содержит аполипопротеин В (называемый далее Аро-В), подвергается разложению до ЬЭЬ, который переносит 60-70% общего холестерина сыворотки. Аро-В является также основным белковым компонентом ЬЭЬ. Повышенное содержание ЬЭЬ-холестерина в сыворотке крови вследствие избыточного синтеза или сниженного метаболизма является причиной развития атеросклероза. Липопротеины высокой плотности (называемые далее НЭЬ), которые содержат аполипопротеин А1, наоборот, обладают защитным действием и обратно пропорционально коррелированы с риском развития коронарного заболевания сердца. Таким образом, определение отношения НЭЬ/ЬЭЬ является удобным методом оценки атерогенного потенциала липидного профиля плазмы индивидуума.
Две изоформы аполипопротеина (аро) В, аро В-48 и аро В-100, являются важными белками в метаболизме липопротеинов человека. Аро В-48, названный так потому, что он, по-видимому, составляет примерно 48% размера аро В-100 на натрийдодецилсульфат-полиакриламидных гелях, в организме человека синтезируется в кишечнике. Аро В-48 необходим для сборки хиломикронов и поэтому играет важную роль в поглощении пищевых жиров в кишечнике. Аро В-100, который в организме человека вырабатывается печенью, необходим для синтеза и секреции УЬЭЬ. ЬЭЬ, которые содержат примерно 2/3 холестерина в плазме человека, являются продуктами метаболизма УЬЭЬ. Аро В-100 фактически является единственным белковым компонентом ЬЭЬ. Повышенные концентрации аро В-100 и ЬЭЬ холестерина в плазме являются признанными факторами риска развития атеросклеротической коронарной болезни сердца.
Большое количество наследственных и приобретенных заболеваний может приводить к гиперлипидемии. Они могут подразделяться на первичные и вторичные гиперлипидемические состояния. Наиболее распространенными причинами вторичных гиперлипидемии являются сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, наркотики, гипотиреоз, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, холестаз и булимия. Первичные гиперлипидемии также подразделены на общую гиперхолестеринемию, семейную общую гиперлипидемию, семейную гиперхолестеринемию, остаточную гиперлипидемию, синдром хиломикронемии и семейную гипертриглицеридемию.
Белок переноса микросомальных триглицеридов (называемый далее МТР), как известно, катализирует транспорт триглицерида и сложного эфира холестерина предпочтительно к фосфолипидам, таким как фосфатидилхолин. В публикации Ό. 8йагр с1 а1., №ш.1гс (1993) 365:65 было показано, что дефект, вызывающий абеталипопротеинемию, находится в МТР гене. Это указывает на то, что для синтеза Аро-Всодержащих липопротеинов, таких как УЬЭЬ, который является предшественником ЬЭЬ. требуется МТР. Следовательно, ингибитор МТР должен замедлить синтез УЬЭЬ и ЬЭЬ, снижая, таким образом, уровни содержания УЬЭЬ, ЬЭЬ, холестерина и триглицерида у людей.
Одной из целей настоящего изобретения является предоставление улучшенного способа лечения пациентов, страдающих ожирением или атеросклерозом, в частности коронарным атеросклерозом и бо
- 1 009081 лее общими расстройствами, которые связаны с атеросклерозом, такими как ишемическая болезнь сердца, периферийное сосудистое заболевание и церебральное сосудистое заболевание. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение регрессии атеросклероза и ингибирование его клинических последствий, в частност, распространения болезни и смертности.
Ингибиторы МТР были описаны в №0-00/32582, №0-01/96327 и №0-02/20501.
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что новые Ν-арилпиперидинзамещенные бифенилкарбоксамиды действуют как селективные ингибиторы МТР, то есть способны выборочно блокировать МТР на уровне стенки кишечника у млекопитающих и, следовательно, являются потенциальными кандидатами в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения гиперлипидемии. Настоящее изобретение дополнительно предоставляет несколько способов получения таких Νарилпиперидинзамещенных бифенилкарбоксамидов, а также фармацевтических композиций, содержащих такие соединения. Кроме того, изобретение предоставляет определенное количество новых соединений, которые полезны в качестве промежуточных соединений для получения терапевтически активных Ν-арилпиперидинзамещенных бифенилкарбоксамидов, а также способы получения этих промежуточных соединений. И, наконец, изобретение предоставляет способ лечения состояния, выбранного из атеро склероза, панкреатита, ожирения, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, диабета и диабета II типа, включающий введение млекопитающему терапевтически активного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение относится к семейству новых соединений формулы (I)
их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где
К1 представляет собой водород, С1-4алкил, галоген или полигалогенС1-4алкил;
К2 представляет собой водород, С1-4алкил, галоген или полигалогенС1-4алкил;
К3 представляет собой водород или С1-4алкил;
К4 представляет собой водород, С1-4алкил или галоген;
η является целым числом, равным 0 или 1;
X1 представляет собой атом углерода и X2 представляет собой атом углерода; или X1 представляет собой атом азота и X2 представляет собой атом углерода; или X1 представляет собой атом углерода и X2 представляет собой атом азота;
X3 представляет собой атом углерода или азота;
Υ представляет собой О или ΝΚ6, где К6 представляет собой водород или С1-4алкил;
К5 представляет собой радикал формулы
ИЛИ
(а-2) где т является целым числом, равным 0, 1 или 2;
Ζ представляет собой О или ΝΗ;
К7 представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный гидроксильной группой, амино-, моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппой, С1-4алкилоксикарбонилом, аминокарбонилом, арилом или гетероарилом; С1-4алкил-О-С1-4алкил; С1-4алкил-8-С1-4алкил или арил;
К8 представляет собой водород или С1-6алкил;
К9 представляет собой водород, С1-4алкил, арил1 или С1-4алкил, замещенный арилом1;
или, когда Υ представляет собой ΝΕ6. радикалы К5 и К6 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пирролидинила, замещенного С1-4алкилоксикарбонилом и необязательно дополнительно замещенного гидроксилом; или пиперидинила, замещенного С1-4алкилоксикарбонилом;
арил представляет собой фенил; фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каж
- 2 009081 дый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, галогена, гидроксигруппы, нитро, цианогруппы, С1_4алкилоксикарбонила, трифторметила или трифторметокси; или бензо[1,3]диоксолил;
арил1 представляет собой фенил; фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, галогена, гидроксигруппы, нитро, цианогруппы, С1-4алкилоксикарбонила, трифторметила или трифторметокси; и гетероарил представляет собой имидазолил, тиазолил, индолил или пиридил.
За исключением особо оговоренных случаев, в представленных выше и ниже определениях:
термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и йода;
термин С1-4алкил относится к насыщенным углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, таким как, например, метил, этил, пропил, н-бутил, 1метилэтил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил и т.п.;
термин С1-6алкил включает С1-4алкил (который определен выше) и его высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 2-метилбутил, н-пентил, диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил и т.п.;
термин полигалогенС1-4алкил означает С1-4алкил, замещенный 2-6 атомами галогена, такой как дифторметил, трифторметил, трифторэтил и т.п.;
термин С1-4алкиламино определяет вторичные аминогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино и т. п.;
термин ди(С1-4алкил)амино определяет третичные аминогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, Ν-метилΝ-этиламино, №этил-Ы'-пропиламино и т.п.
Термин фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, используемый в данном описании, включает терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли стандартно могут быть получены обработкой основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и т. п. кислоты.
Указанные солевые формы могут быть превращены опять в форму свободного основания обработкой подходящим основанием.
Термин аддитивная соль, указанный выше, включает также сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Ν-Оксидные формы соединений формулы (I), которые могут быть получены известным образом, включают соединения формулы (I), где атом азота окислен до Ν-оксида. В частности, указанные Νоксидные формы представляют собой соединения формулы (I), где атом азота пиперидинильной группы является окисленным.
Термин стереохимически изомерные формы, указанный в описании выше, определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). За исключением особо оговоренных случаев, химическое обозначение соединения включает смесь всех стереохимически возможных изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Точнее, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию, заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или трансконфигурацию. За исключением особо оговоренных случаев, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереоизомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Это распространяется и на промежуточные соединения, описанные в изобретении и используемые для получения конечных продуктов формулы (I).
Термины цис- и транс- используются в описании в соответствии с номенклатурой Сйеш1са1 АЬЦгасЦ и относятся к положению заместителей на кольцевом фрагменте.
Абсолютная стереохимическая конфигурация соединений формулы (I) и промежуточных соединений, используемых для их получения, может быть легко определена специалистом данной области с использованием хорошо известных методов, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей.
Кроме того, некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения, используемые для их получения, могут проявлять полиморфизм. Понятно, что настоящее изобретение включает любые полиморфные формы, обладающие свойствами, полезными для лечения состояний, указанных выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где
- 3 009081
К1 представляет собой водород, С1-4алкил, галоген или полигалогенС1-4алкил;
К2 представляет собой водород, С1-4алкил, галоген или полигалогенС1-4алкил;
К3 представляет собой водород или С1-4алкил;
К4 представляет собой водород, С1-4алкил или галоген;
η является целым числом, равным 0 или 1;
X1 представляет собой атом углерода и X2 представляет собой атом углерода; или X1 представляет собой атом азота и X2 представляет собой атом углерода; или X1 представляет собой атом углерода и X2 представляет собой атом азота;
X3 представляет собой атом углерода или атом азота;
Υ представляет собой О или ΝΚ6, где К6 представляет собой водород или С1-4алкил;
К5 представляет собой радикал формулы —(СНх^-^-С-Ζ-Κ9 (а-1)
К7
т является целым числом, равным 0, 1 или 2;
Ζ представляет собой О или ΝΗ;
К7 представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный гидроксильной группой, амино, моно- или ди(С1_4алкил)амино, С1_4алкилоксикарбонилом, аминокарбонилом, арилом или гетероарилом; С1_4алкил-О-С1_4алкил; С1-4алкил-8-С1-4алкил или арил;
К8 представляет собой водород или С1-6алкил;
К9 представляет собой С1-4алкил, фенил или бензил;
или, когда Υ представляет собой ΝΡ6. радикалы К5 и К6 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пирролидинила, замещенного С1-4алкилоксикарбонилом и необязательно дополнительно замещенного гидроксилом; или пиперидинила, замещенного С1-4алкилоксикарбонилом;
арил представляет собой фенил; фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, галогена, гидроксигруппы, нитро, цианогруппы, С1-4алкилоксикарбонила, трифторметила или трифторметокси; или бензо[1,3]диоксолил; и гетероарил представляет собой имидазолил, тиазолил, индолил или пиридинил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где
К1 представляет собой полигалогенС1-4алкил;
К2 представляет собой водород или С1-4алкил;
К3 представляет собой водород или С1-4алкил;
К4 представляет собой водород;
η является целым числом, равным 0 или 1;
X1 представляет собой атом углерода и X2 представляет собой атом углерода; или X1 представляет собой атом азота и X2 представляет собой атом углерода; или X1 представляет собой атом углерода и X2 представляет собой атом азота;
X3 представляет собой атом углерода или атом азота;
Υ представляет собой О или ΝΕ6, где К6 представляет собой водород или С1-4алкил;
К5 представляет собой радикал формулы
где т является целым числом, равным 0 или 1;
Ζ представляет собой О или ΝΗ;
К7 представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный аминогруппой, С1-6алкилоксикарбонилом, арилом или гетероарилом; С1-6алкил-8-С1-4алкил или арил;
К8 представляет собой водород или С1-4алкил;
К9 представляет собой С1-4алкил;
или, когда Υ представляет собой ΝΒ6, радикалы К5 и К6 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пирролидинила, замещенного С1-4алкилоксикарбонилом и
- 4 009081 необязательно дополнительно замещенного гидроксилом; или пиперидинила, замещенного С1-4алкилоксикарбонилом;
арил представляет собой фенил; фенил замещенный гидроксилом или бензо[1,3]диоксолил; гетероарил представляет собой имидазолил.
Группа соединений, представляющих интерес, состоит из соединений формулы (I), где применено одно или несколько из следующих ограничений:
a) Я1 представляет собой трет-бутил или трифторметил;
b) Я2 представляет собой водород или С1-4алкил;
c) Я3 представляет собой водород;
б) Я4 представляет собой водород;
е) Υ представляет собой ΝΚ6, где Я6 представляет собой водород или метил;
ί) Ζ представляет собой О;
д) Я8 представляет собой водород;
11) Я9 представляет собой С1-4алкил.
Первую особую группу соединений составляют соединения формулы (I), где X1, X2 и X3 представляют собой атом углерода.
Вторую особую группу соединений составляют соединения формулы (I), где X1 представляет собой атом углерода, X2 представляет собой атом азота и X3 представляет собой атом углерода.
Третью особую группу соединений составляют соединения формулы (I), где X1 представляет собой атом азота, X2 представляет собой атом углерода и X3 представляет собой атом углерода.
Четвертую особую группу соединений составляют соединения формулы (I), где X1 представляет собой атом углерода, X2 представляет собой атом азота и X3 представляет собой атом азота.
Пятую особую группу соединений составляют соединения формулы (I), где η является целым числом, равным 1.
Первую предпочтительную группу соединений составляют соединения формулы (I), где Я1 представляет собой трифторметил; Я2 представляет собой водород; Я3 представляет собой водород; Я4 представляет собой водород; X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода; η является целым числом, равным 1; Υ представляет собой NЯ6, где Я6 представляет собой водород или метил; и Я5 представляет собой радикал формулы (а-1), где т является целым числом, равным 0.
Вторую предпочтительную группу соединений составляют соединения формулы (I), где Я1 представляет собой трифторметил; Я2 представляет собой водород; Я3 представляет собой водород; Я4 представляет собой водород; X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода; η является целым числом, равным 1; Υ представляет собой ΝΚ6, где Я6 представляет собой водород или метил; и Я5 представляет собой радикал формулы (а-1), где т является целым числом, равным 1.
Третью предпочтительную группу соединений составляют соединения формулы (I), где Я1 представляет собой трифторметил; Я2 представляет собой водород; Я3 представляет собой водород; Я4 представляет собой водород; X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода; η является целым числом, равным 1; Υ представляет собой ΝΚ6, где Я6 представляет собой водород или метил; и Я5 представляет собой радикал формулы (а-2), где т является целым числом, равным 1.
Четвертую предпочтительную группу соединений составляют соединения формулы (I), где Я1 представляет собой трифторметил; Я2 представляет собой водород; Я3 представляет собой водород; Я4 представляет собой водород; X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода; η является целым числом, равным 1; Υ представляет собой ΝΚ6, и Я5 и Я6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, замещенный С1-4алкилоксикарбонилом и необязательно дополнительно замещенный гидроксилом, или пиперидинил, замещенный С1-4алкилоксикарбонилом.
Особую группу соединений составляют предпочтительные группы соединений, где Я8 представляет собой водород и Я9 представляет собой С1-4алкил.
Первый способ получения соединений формулы (I) представляет собой способ, в котором промежуточное соединение формулы (II)
где Я3, Я4, Я5, Υ, η, X1, X2 и X3 имеют значения, определенные в формуле (I), подвергают взаимодействию с бифенилкарбоновой кислотой или галогенангидридом формулы (III)
- 5 009081 где К1 и К2 имеют значения, определенные в формуле (I), и О выбран из гидроксигруппы и галогена по меньшей мере в одном инертном для данной реакции растворителе и необязательно в присутствии подходящего основания, причем указанный способ дополнительно необязательно включает преобразование соединения формулы (I) в его аддитивную соль и/или получение его стереохимически изомерных форм. В случае, когда О' представляет собой гидроксигруппу, может быть удобно активировать бифенилкарбоновую кислоту формулы (III) добавлением эффективного количества промотора реакции. Неограничивающие примеры таких промоторов включают карбонилдиимидазол, диимиды, такие как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС) или 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (ЕЭС!), и их функциональные производные. Для методов ацилирования такого типа предпочтительно использовать полярный апротонный растворитель, такой как, например, дихлорметан. Подходящие основания для осуществления данного первого способа включают третичные амины, такие как триэтиламин, триизопропиламин и т.п. Подходящие температуры для осуществления первого способа настоящего изобретения обычно находятся в интервале примерно от 20 до примерно 140°С в зависимости от конкретного используемого растворителя и в большинстве случаев будут равны температуре кипения указанного растворителя.
Второй способ получения соединения настоящего изобретения представляет собой способ, в котором промежуточное соединение формулы (IV) ανι
гидроксигруппы, подвергают взаимодействию с промежуточным соединением (V) формулы Η-ΝΚ5Κ6, где К5 и К6 имеют значения, определенные для соединений формулы (I), по меньшей мере в одном инертном для данной реакции растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного подходящего связующего реагента и/или подходящего основания, причем указанный способ необязательно включает преобразование соединения формулы (I) в его кислотно-аддитивную соль и/или получение его стереохимически изомерных форм. В случае, когда О2 представляет собой гидроксигруппу, может быть удобно активировать карбоновую кислоту формулы (IV) добавлением эффективного количества промотора реакции. Неограничивающие примеры таких промоторов включают карбонилдиимидазол, диимиды, такие как ОСС, ΕΌΟ, гидроксибензотриазол, гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-№окситрис(диметиламино)фосфония (ВОР), гексафторфосфат тетрапирролидинофосфония, гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония или их функциональные производные, такие как соединения, описанные в Бойб-Рйаке БуШйеык: А Ргасйса1 Ошбе, еб. Ьу 81етеп А. Ка1е§ апб Еегиаибо А1Ьепсю, Магсе1 Оскксг Шс., 2000 (ΚΒΝ: 0-8247-0359-6) на стр. 306-319.
Третий способ получения соединения согласно настоящему изобретению представляет собой способ, в котором промежуточное соединение формулы (VI)
Β(ΟΗ)2, алкилборонатов и их циклических аналогов, подвергают взаимодействию с реагентом формулы (VII)
где и, К5 и Υ имеют значения, определенные в формуле (I), по меньшей мере в одном инертном для данной реакции растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного связующего реагента переходного металла и/или по меньшей мере одного подходящего лиганда, причем указанный способ необязательно включает преобразование соединения формулы (I) в его кислотно-аддитивную соль и/или получение его стереохимически изомерных форм. Данный тип реакции известен в данной области техники как реакция Бюхвальда (Висйга1б), причем описание используемых связующих реагентов металлов и/или подходящих лигандов, например соединений палладия, таких как тетра(трифенилфосфин)палладий, трис(дифенилиден)ацетондипалладий, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΕΝΑΡ) и т.п., можно найти, например, в ТеПайебгои Ьейегк, (1996), 37(40), 7181-7184 и I. Ат. Сйет. 8ос., (1996),
- 6 009081
118:7216. Если О'3 представляет собой В(ОН)2, алкилборонат или его циклический аналог, тогда согласно Тс1га11сбгоп Ьейетк (1998), 39:2933-6 в качестве связующего реагента следует использовать ацетат меди.
Соединения формулы (Ι-а), определенные как соединения формулы (I), где Υ представляет собой ΝΗ и В3 представляет собой водород, удобно могут быть получены с использованием методов твердофазного синтеза, как показано на схеме 1 ниже. Обычно твердофазный синтез включает взаимодействие промежуточного соединения в синтезе с полимерным носителем. Данное промежуточное соединение, нанесенное на полимерный носитель, может проходить через ряд стадий синтеза. После каждой стадии загрязняющие примеси удаляют фильтрованием смолы и многократной промывкой различными растворителями. На каждой стадии смола может быть подвергнута расщеплению для взаимодействия с различными промежуточными соединениями на следующей стадии, предоставляя возможность, таким образом, осуществлять синтез большого количества соединений. После последней стадии синтеза смолу подвергают обработке реагентом или процессу для отделения смолы от образца. Более подробное объяснение методов, используемых в твердофазной химии, описано, например, в публикации НаибЬоок о£ СошЫпа1от1а1 Сйеш181ту: Итидк, Са1а1у818, Ма1епа1§, еб. Ьу К.С. Νίοοίαοιι. В. Напко, А. Наг^ущ, νν. 1-2, АНеу (Ι8ΒΝ: 3-527-30509-2).
Схема 1
к.3—мн2 .ОСН,
/ У-СНО О-
осн. Т1(СИРг)4 \ κί ОСН3
ΝΟνΑΒΙΟΟΗΕΜ ЫаВ/ОСОСНз^Н, СН2С12 смола (I)
01-64-0261 комнатная температура
1) ацилирование
2)удаление защитной группы РО
смола (П)
1) О1РЕА/СН2С12
2)ТРА/П8/СН2С12
Заместители В1, В2, В4, В4, В5, п, X1, X2 и X3 имеют значения, определенные для соединений формулы (I). РС представляет собой защитную группу, такую как, например, С1-6алкилоксикарбонил, фенилметилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (Ешое) и т.п. Используемые со
- 7 009081 кращения имеют следующие значения: ΝΜΡ означает Ы-метил-2-пирролидон, ΌΙΡΕΑ означает диизопропилэтиламин, ТРА означает трифторуксусную кислоту, ΊΊ8 означает триизопропилсилан.
Соединения формулы (Ι-Ь), определенные как соединения формулы (I), где К3 представляет собой водород, могут быть получены с использованием метода твердофазного синтеза, представленного на схеме 2.
Схема 2
, Τϊ(ΟϊΡτ)4 комнатная температура
ΝΟΥΑΒΙΟΟΗΕΜ
01-64-0261
МаВ(ОСОСНАН, СН.С1, комнатная температура
ЩРЕА, ПМАР, СНоСь
Заместители К1, К2, К4, К4, К5, Υ, η, X1, X2 и X3 имеют значения, определенные для соединений формулы (I). Используемые сокращения имеют следующие значения: ΝΜΡ означает №метил-2-пирролидон, ΌΙΡΕΑ означает диизопропилэтиламин, ТРА означает трифторуксусную кислоту, ΊΙ8 означает триизопропилсилан, ΌΜΑΡ означает диметиламинопиридин и ΒΙΝΑΡ означает 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил.
Соединения формулы (Ι), которые получены описанными выше способами, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть разделены следующими известными методами разделения. Соединения формулы (Ι), полученные в рацемической форме, могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные солевые формы взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы последовательно разделяют, например, селективной или фракционированной кристаллизацией с последующим выделением энантиомеров с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (Ι) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы также могут быть получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано стереоспецифическими способами получения. В данных способах будут преимуще
- 8 009081 ственно использоваться энантиомерно чистые исходные вещества.
Соединения формулы (I), их Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли и стереоизомерные формы обладают полезной ингибирующей активностью в отношении аполипопротеина В и сопутствующей активностью снижения содержания липидов. Следовательно, представленные соединения формулы (I) полезны в качестве лекарственного средства, особенно в способе лечения пациентов, страдающих гиперлипидемией, ожирением, атеросклерозом или диабетом II типа. В частности, представленные соединения могут применяться для получения лекарственного средства для лечения расстройств, вызванных избытком липопротеинов очень низкой плотности (УЬЭЬ) или липопротеинов низкой плотности (ЬЭЬ) и, в особенности, расстройств, вызванных холестерином, связанным с указанными УЬЭЬ и ЬПЬ.
По-видимому, основной механизм действия соединений формулы (I) включает ингибирование активности МТР (белка переноса микросомальных триглицеридов) в гепатоцитах и клетках кишечного эпителия, что приводит к снижению продуцирования УЬЭЬ и хиломикронов, соответственно. Это является новым инновационным подходом к гиперлипидемии и, как ожидается, к снижению ЬЭЬ-холестерина и триглицеридов посредством снижения продуцирования УЬЭЬ печенью и продуцирования хиломикронов кишечником.
Большое количество наследственных и приобретенных заболеваний может приводить к гиперлипидемии. Они могут подразделяться на первичные и вторичные гиперлипидемические состояния. Наиболее распространенными причинами вторичных гиперлипидемий являются сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, наркотики, гипотиреоз, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, холестаз и булимия. Первичными гиперлипидемиями являются общая гиперхолестеринемия, семейная общая гиперлипидемия, семейная гиперхолестеринемия, остаточная гиперлипидемия, синдром хиломикронемии и семейная гипертриглицеридемия. Соединения настоящего изобретения могут также применяться для профилактики или лечения пациентов, страдающих ожирением или атеросклерозом, в особенности коронарным атеросклерозом, и более общими заболеваниями, которые связаны с атеросклерозом, например, ишемической болезнью сердца, периферийным сосудистым заболеванием и церебральным сосудистым заболеванием. Соединения настоящего изобретения могут вызывать регрессию атеросклероза и ингибировать клинические последствия атеросклероза, в частности заболеваемость и смертность.
Следствием возможности такого применения соединений формулы (I) является то, что настоящее изобретение предоставляет также способ лечения теплокровных животных, включая людей (в данном описании называемых пациентами), страдающих от расстройств, вызываемых избытком липопротеинов очень низкой плотности (УЬЭЬ) или липопротеинов низкой плотности (ЪЭЬ). и в особенности расстройств, вызванных холестерином, связанным с указанными УЬЭЬ и ЬЭЬ. Следовательно, предложен способ лечения для облегчения состояний пациентов, страдающих, например, гиперлипидемией, ожирением, атеросклерозом или диабетом II типа.
Аро В-48, синтезируемый кишечником, необходим для сборки хиломикронов и поэтому играет важную роль в поглощении пищевых жиров в кишечнике. Настоящее изобретение предоставляет производные бифенилкарбоксамида, которые действуют как селективные ингибиторы МРТ на уровне стенки кишечника.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения эффективное количество конкретного соединения в форме свободного основания или аддитивной соли в качестве активного ингредиента соединено в однородной смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать различные формы в зависимости от желаемой формы препарата для введения. Данные фармацевтические композиции желательно представляют собой единичную дозированную форму, подходящую предпочтительно для перорального введения, ректального введения, чрескожного введения или парентеральной инъекции.
Например, при получении композиции в дозированной форме для перорального введения может применяться любой из обычных жидких фармацевтических носителей, такой как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или любой из твердых фармацевтических носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул или таблеток. Ввиду легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественную единичную дозированную форму для перорального введения, в которой в этом случае используются твердые фармацевтические носители. Фармацевтический носитель в композициях для парентеральной инъекции будет включать, главным образом, стерильную воду, хотя могут быть включены и другие ингредиенты для улучшения растворимости активного ингредиента. Растворы для инъекций могут быть получены, например, с использованием фармацевтического носителя, включающего физиологический раствор, раствор глюкозы или их смесь. Суспензии для инъекций могут быть получены с использованием подходящих жидких носителей, суспендирующих агентов и т.п. В композициях,
- 9 009081 подходящих для чрескожного введения, фармацевтический носитель может необязательно включать добавки, повышающие проникновение через кожу, подходящий смачивающий агент, необязательно объединенные с подходящими добавками, используемыми в небольших количествах, которые не оказывают значительного неблагоприятного воздействия на кожу. Указанные добавки могут быть выбраны для облегчения введения активного ингредиента в кожу, и/или чтобы способствовать получению желаемых композиций. Такие композиции для местного введения могут вводиться различными способами, например в виде чрескожных пластырей, наклеек или в виде мази. Аддитивные соли соединений формулы (I), вследствие их повышенной растворимости по сравнению с соответствующей основной формой, очевидно, являются более подходящими для получения водных композиций.
Особенно предпочтительно получать фармацевтические композиции настоящего изобретения в единичной дозированной форме для легкого введения и однородности дозировки. Термин единичная дозированная форма, используемый в данном описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим для применения в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с бороздками или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, порошки в пакетах, пластины, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и т.п., а также различные сочетания.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения для перорального введения могут принимать форму твердых дозированных форм, например таблеток (для проглатывания и разжевывания), капсул или желатиновых капсул, полученных стандартными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и носителями, такими как связующие агенты (например, предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п.), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция и т.п.), лубриканты (например, стеарат магния, тальк, диоксид кремния и т.п.), дезинтегрирующие агенты (например, картофельный крахмал, натрийкрахмалгликолят и т.п.), смачивающие агенты (например, натрийлаурилсульфат) и т.п. Такие таблетки также могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области.
Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть получены в форме сухого продукта для смешения перед применением с водой и/или другим подходящим носителем. Такие жидкие препараты могут быть получены стандартными способами, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сорбитовый сироп, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или акация), неводные носители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или этиловый спирт), подслащивающие вещества, вкусовые добавки, вещества, маскирующие неприятный вкус, и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Фармацевтически приемлемые подслащивающие вещества, используемые в фармацевтических композициях настоящего изобретения, предпочтительно включают по меньшей мере одно интенсивное подслащивающее вещество, такое как аспартам, ацесульфамкалий, цикламат натрия, алитам, дигидрохалькон, монеллин, стевиозидсукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахароза) или, предпочтительно, сахарин, натриевая или кальциевая соль сахарина и, необязательно, по меньшей мере одно объемное подслащивающее вещество, такое как сорбит, манит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, сироп гидрированной глюкозы, ксилит, карамель или мед. Интенсивные подслащивающие вещества обычно применяют в низких концентрациях. Например, в случае натриевой соли сахарина указанная концентрация может находиться в интервале примерно от 0,04 до 0,1% (мас./об.) конечной композиции. Объемное подслащивающее вещество может эффективно использоваться в больших концентрациях, которые находятся в интервале примерно от 10 до примерно 35%, предпочтительно примерно от 10 до 15% (мас./об.).
Фармацевтически приемлемые вкусовые добавки, которые могут скрывать горький вкус ингредиентов в композициях низкой дозировки, предпочтительно представляют собой фруктовые вкусовые добавки, такие как добавки со вкусом вишни, малины, черной смородины или земляники. Сочетания двух вкусовых добавок может приводить к очень хорошим результатам. В композициях высокой дозировки могут быть необходимы более сильные фармацевтически приемлемые вкусовые добавки, такие как карамельный шоколад, охлаждающая мята, фантазия и т.п. Каждое вкусовое вещество может присутствовать в конечной композиции в концентрации в интервале примерно от 0,05 до 1% (мас./об.). Преимущественно применяются сочетания указанных сильных вкусовых веществ. Предпочтительно используют вкусовое вещество, которое не подвергается какому-либо изменению или не теряет вкус и/или цвет при введении в композицию.
Соединения формулы (I) могут вводиться в композицию для парентерального введения инъекцией, удобно внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекцией, или непрерывным внутривенным вливанием. Композиции для инъекции могут быть представлены в единичной дозированной форме, например в ампулах или в контейнерах с многократными дозами, включающих добавленный консервант.
- 10 009081
Они могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать добавки, способствующие получению композиции, такие как добавки, придающие раствору изотоничность, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может присутствовать в форме порошка для смешения перед применением с подходящим разбавителем, например стерильной водой, не содержащей пироген.
Соединения формулы (I) также могут вводиться в композиции для ректального применения, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие стандартную основу суппозиториев, такую как масло какао и/или другие глицериды.
Соединения формулы (I) могут применяться в сочетании с другими фармацевтическими лекарственными средствами, в частности фармацевтические композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать по меньшей мере одно дополнительное липидпонижающее лекарственное средство с обеспечением, таким образом, так называемой комбинированной терапии для снижения липидов. Указанное дополнительное липидпонижающее лекарственное средство может представлять собой, например, известное лекарственное средство, обычно используемое для воздействия на гиперлипидемию, такое как, например, смола, усиливающая экскрецию желчных кислот, производное фибриновой кислоты или никотиновая кислота, как указано выше в разделе описания предшествующего уровня техники. Подходящие дополнительные липидпонижающие лекарственные средства включают также другие ингибиторы биосинтеза холестерина и ингибиторы абсорбции холестерина, в частности ингибиторы НМС-СоА редуктазы и ингибиторы НМС-СоА синтазы, ингибиторы экспрессии гена НМС-СоА редуктазы, ингибиторы СЕТР, ингибиторы АСАТ, ингибиторы скваленсинтетазы и т.п.
Любой ингибитор НМС-СоА редуктазы может применяться в качестве второго соединения в аспекте комбинированной терапии настоящего изобретения. Термин ингибитор НМС-СоА редуктазы в данном описании относится, за исключением особо оговоренных случаев, к соединению, которое ингибирует биотрансформацию гидроксиметилглутарил-кофермента А в мевалоновую кислоту, которая катализируется ферментом НМС-СоА редуктазой. Такими ингибиторами НМС-СоА редуктазы являются, например, ловастатин, симвастатин, флувастатин, правастатин, ривастатин и аторвастатин.
Любой ингибитор НМС-СоА синтазы может применяться в качестве второго соединения в аспекте комбинированной терапии данного изобретения. Термин ингибитор НМС-СоА синтазы, используемый в данном описании, относится, за исключением особо оговоренных случаев, к соединению, которое ингибирует биосинтез гидроксиметилглутарил-кофермента А из ацетил-кофермента А и ацетоацетил-кофермента А, катализируемый ферментом НМС-СоА синтазой.
Любой ингибитор экспрессии гена НМС-СоА редуктазы мож:ет применяться в качестве второго соединения в аспекте комбинированной терапии настоящего изобретения. Эти лекарственные средства могут представлять собой ингибиторы транскрипции НМС-СоА редуктазы, которые блокируют транскрипцию ДНК, или ингибиторы трансляции мРНК кодирования НМС-СоА редуктазы в белок. Такие ингибиторы могут либо воздействовать на транскрипцию или трансляцию непосредственно, либо могут биотрансфорироваться в соединения, обладающие описанными выше свойствами, под действием одного или нескольких ферментов в каскаде биосинтеза холестерина, или могут приводить к аккумулированию метаболита, обладающего указанными выше активностями.
Любой СЕТР ингибитор может применяться в качестве второго соединения в аспекте комбинированной терапии настоящего изобретения. Термин ингибитор СЕТР, используемый в описании, относится, за исключением особо оговоренных случаев, к соединению, которое ингибирует транспорт различных холестериновых эфиров и триглицеридов из НЭЬ в ЬЭЬ и УЬОЕ опосредуемый белком переноса холестериновых эфиров (СЕТР).
Любой ингибитор АСАТ может применяться в качестве второго соединения в аспекте комбинированной терапии настоящего изобретения. Термин ингибитор АСАТ, используемый в описании, относится, за исключением особо оговоренных случаев, к соединению, которое ингибирует внутриклеточную этерификацию холестерина пищи ферментом ацил СоА:холестеринацилтрансферазы.
Любой ингибитор скваленсинтетазы может использоваться в качестве второго соединения в аспекте комбинированной терапии настоящего изобретения. Термин ингибитор скваленсинтетазы, используемый в описании, относится, за исключением особо оговоренных случаев, к соединению, которое ингибирует конденсацию двух молекул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена, катализируемую ферментом скваленсинтетазы.
Специалист в области лечения гиперлипидемии легко определит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) из результатов испытаний, представленных ниже. Обычно подразумевается, что терапевтически эффективная доза будет составлять примерно от 0,001 до примерно 0,5 мг/кг массы тела пациента, подлежащего лечению. Это может подходить для введения терапевтически эффективной дозы в форме двух или более субдоз, вводимых через подходящие интервалы времени в течение суток. Указанные субдозы могут быть представлены в виде единичной дозированной формы, каждая из которых содержит, например, примерно от 0,1 до примерно 350 мг, более предпочтительно примерно от 1 до примерно 200 мг, активного ингредиента на единичную дозированную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы
- 11 009081 (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы тела и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения (включая указанные выше дополнительные липидпонижающие лекарственные средства), которые может принимать пациент, что хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, указанное эффективное суточное количество может быть снижено или повышено в зависимости от восприимчивости пациента, подлежащего лечению, и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего бифенилкарбоксамидные производные настоящего изобретения. Поэтому интервалы эффективного суточного количества, указанные выше, являются лишь рекомендациями.
Экспериментальная часть
В методиках, описанных ниже, использовали следующие сокращения: Ρ8-ΌΙΕΑ означает Ν,Ν-Сдиизопропил)аминометилполистирольную смолу, доступную от Агдопаик (№\ν Роай, Непдоей, М1й С1атогдап СЕ82 8Аи, Ишкей Кшдйош) под кодом продукта 800279. Ρδ-ЭСС означает Ν-циклогексилкарбодиимид-№-метилполистирольную смолу, доступную от Са1Ьюс11ет-№уаЬюс11ет АС, (\Уе1Йепта11\уед 4, СН4448 ЬаикеШпдеп, 5>\уЦ/ег1апй) под кодом продукта ШуаЬюсБет 01-64-0211. ТГФ означает тетрагидрофуран.
А. Синтез промежуточных соединений.
Пример А.1.
а) Получение промежуточного соединения (1).
4'-(Трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (0,0069 моль) растворяют в дихлорметане (400 мл) вместе с оксалилхлоридом (0,069 моль) и диметилформамидом (1 капля) при 0°С. Далее небольшими порциями добавляют 4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (0,0621 моль) в токе азота. Добавляют оксалилхлорид (0,069 моль) и диметилформамид (1 капля) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С. Реакционную смесь фильтруют, остаток растворяют в дихлорметане (100 мл) и полученную смесь добавляют по каплям при 0°С к смеси этилового эфира 1-(4-аминофенил)-4-пиперидинуксусной кислоты (0,069 моль), триэтиламина (17,5 мл) и дихлорметана (300 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 90 мин. Полученную реакционную смесь промывают водой, сушат и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в теплой смеси гексана и этилацетата и образовавшийся осадок отфильтровывают теплым через целит. Фильтрат охлаждают и образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат, получая 31 г промежуточного соединения (1) (т. пл. 160-162°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (2).
Смесь промежуточного соединения (1) (0,015 моль) в растворе концентрированной НС1 (50 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 90 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Полученный осадок (0,008 моль) растворяют в смеси рас твора Ν;·ιϋΗ (1н., 50 мл) и 2-пропанола (100 мл) и перемешивают в течение 1 ч при 50°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют НС1 (1н., 70 мл) и полученную смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Экстракты объединяют, упаривают и полученный остаток растирают с дихлорметаном, получая 4,1 г промежуточного соединения (2).
Пример А.2.
а) Получение промежуточного соединения (3).
- 12 009081
6-Метил-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (0,0025 моль) растворяют в смеси сухого дихлорметана (140 мл), этандиоилдихлорида (2,4 мл) и нескольких капель диметилформамида при 0°С. Затем в токе азота небольшими порциями добавляют оставшуюся 6-метил-4-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (0,0225 моль). Реакционную смесь осторожно нагревают до 40°С и выдерживают при этой температуре до получения гомогенного раствора и прекращения выделения газа. Полученной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, затем ее фильтруют через фильтр Бюхнера. Осадок на фильтре растворяют в дихлорметане, затем полученный раствор по каплям добавляют при 0°С к раствору этилового эфира 1-(4-аминофенил)-4-пиперидинуксусной кислоты (1 экв., 0,025 моль) и триэтиламина (3 г) в сухом дихлорметане (140 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 90 мин. Полученный осадок отфильтровывают и сушат, получая 13,65 г промежуточного соединения (3) (т.пл. 150-151°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (4).
Гидроксид натрия (1н., 100 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения (3) (0,0334 моль) в метаноле (300 мл), затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 50°С и в течение 20 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют воду (300 мл) и полученную смесь подкисляют с помощью 1н. НС1. Добавляют дихлорметан (200 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и дихлорметаном и сушат, получая 17,1 г промежуточного соединения (4), выделенного в виде гидрохлоридной соли (1:1).
Пример А.3.
а) Получение промежуточного соединения (5).
Смесь этилового эфира 4-пиперидинкарбоновой кислоты (0,03 моль), 1-фтор-4-нитробензола (0,03 моль) и карбоната калия (4,5 г) в диметилформамиде (50 мл) подвергают взаимодействию в течение 4 ч при
60°С, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток размешивают в воде. Полученное твердое вещество желтого цвета отфильтровывают и переносят в дихлорметан (100 мл). Органический слой сушат и растворитель выпаривают. Полученное масло кристаллизуют из гексана, получая 7 г промежуточного соединения (5) (т.пл. 70-71°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (6).
Смесь промежуточного соединения (5) (0,025 моль) и этанола (150 мл) гидрируют при повышенном давлении (30 бар=3,106 Па) в течение ночи при 25°С с использованием в качестве катализатора Рб/С (10%, 0,5 г). После завершения поглощения водорода (3 экв.) реакционную смесь фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 6 г промежуточного соединения (6).
с) Получение промежуточного соединения (7).
Реакцию проводят в атмосфере азота: 0,2 г 4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту в дихлорметане (50 мл) подвергают взаимодействию с этандиоилдихлоридом (0,01 моль) при 0°С и затем инициируют реакцию диметилформамидом (1 капля). Небольшими порциями добавляют остальную 4'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (1,8 г) и добавляют избыточное количество этандиоилдихлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С (отсутствие кислоты при ана
- 13 009081 лизе образца реакционной смеси в метаноле методом ТСХ), затем дихлорметан и избыточное количество этандиоилдихлорида выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток переносят в дихлорметан (50 мл) и по каплям добавляют к смеси промежуточного соединения (6) (0,0075 моль) и триэтиламина (0,0075 моль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем органический слой промывают водой, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из метанола, получая 2,9 г промежуточного соединения (7) (т.пл. 190-192°С).
б) Получение промежуточного соединения (8).
Промежуточное соединение (7) (0,006 моль) добавляют к раствору ΝαΟΗ (0,018 моль) в этаноле (20 мл) и воде (20 мл) и затем реакционную смесь нагревают до 60°С. Полученный раствор выдерживают при 60°С в течение 1 ч и охлаждают. Полученную смесь подкисляют с помощью 4н. НС1 и перемешивают в течение 1 ч, затем образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой, получая 2,7 г промежуточного соединения (8) (т.пл. 260-262°С).
Пример А.4.
а) Получение промежуточного соединения (9).
Смесь гидрата натриевой соли нитромалональдегида (СА8 53821-72-0) (0,06 моль), сульфата метилового эфира карбамимидотионовой кислоты (2:1) (0,03 моль) и этилового эфира 4-пиперидинкарбоновой кислоты (0,047 моль) в воде (200 мл) перемешивают в течение 2 ч при 80°С или до прекращения выделения газообразного метантиола, затем образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Твердые вещества смешивают с минимальным количеством метанола, затем снова отфильтровывают и промывают эфиром, получая 4,8 г промежуточного соединения (9) (т.пл. 114-116°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (10).
Смесь промежуточного соединения (9) (0,017 моль) в этаноле (100 мл) гидрируют в течение 4 ч при 60°С с использованием в качестве катализатора палладия на углероде (10%, 0,5 г). После завершения поглощения водорода (3 экв.) реакционную смесь отфильтровывают и растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/гексан 1/2). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 3 г промежуточного соединения (10).
с) Получение промежуточного соединения (11).
& (У-гООС,
Реакцию проводят в атмосфере азота: 0,3 г 4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты в дихлорметане (50 мл) подвергают взаимодействию с этандиоилдихлоридом (0,01 моль) при 0°С и затем инициируют реакцию добавлением диметилформамида (1 капля). Оставшуюся 4'-(трифторметил)-[1,1'бифенил]-2-карбоновую кислоту (2,7 г) добавляют небольшими порциями (отсутствие кислоты при анализе образца реакционной смеси в метаноле методом ТСХ) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток переносят в дихлорметан (50 мл) и по каплям добавляют к смеси промежуточного соединения (10) (0,011 моль) и триэтиламина (0,011 моль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан 1/4, 1/2). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 2,9 г промежуточного соединения (11) (т.пл. 171-173°С).
- 14 009081
б) Получение промежуточного соединения (12).
Промежуточное соединение (11) (0,006 моль) добавляют к раствору ΝαΟΗ (0,018 моль) в этаноле (20 мл) и воде (20 мл), затем реакционную смесь нагревают до 60°С и выдерживают при данной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают и подкисляют с помощью 4н. НС1. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая 2,6 г промежуточного соединения (12) (т.пл. 231233°С).
Пример А.5.
а) Получение промежуточного соединения (13).
Смесь 2-хлор-5-нитропиридина (0,0227 моль), этилового эфира 4-пиперидинуксусной кислоты (0,0227 моль) и карбоната натрия (0,091 моль) в диметилсульфоксиде (40 мл) нагревают до 60°С и перемешивают при данной температуре в течение 2 ч, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Неочищенный продукт в виде твердого вещества очищают кристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, получая 3,2 г промежуточного соединения (13) (т.пл. 99-101°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (14).
Смесь промежуточного соединения (13) (0,0102 моль) в ТГФ (50 мл) гидрируют в течение 30 мин при 50°С с использованием в качестве катализатора палладия на углероде (10%, 0,3 г). После завершения поглощения водорода (3 экв.) реакционную смесь охлаждают и катализатор отфильтровывают, затем фильтрат упаривают, получая 2,6 г промежуточного соединения (14).
с) Получение промежуточного соединения (15).
Раствор 6-метил-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (0,005 моль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения (14) (0,005 моль) и триэтиламина (0,005 моль) в 1,4-диоксане (15 мл) при 10°С, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Полученный продукт промывают насыщенным раствором соли, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/гексан 1/4). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 1,7 г промежуточного соединения (15) (т.пл. 134-137°С).
б) Получение промежуточного соединения (16).
Раствор ΝαΟΗ (0,0114 моль) в воде (20 мл) добавляют к смеси промежуточного соединения (15) (0,0038 моль) в этаноле (20 мл) и затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 60°С. После
- 15 009081 охлаждения до комнатной температуры полученную смесь подкисляют с помощью конц. НС1 и растворитель выпаривают. Полученный остаток перемешивают в диэтиловом эфире и целевой продукт собирают, получая 2,2 г промежуточного соединения (16).
Пример А.6.
а) Получение промежуточного соединения (17).
Водный 37% раствор формальдегида (0,0072 моль) и палладий на углероде (10%, 0,15 г) добавляют к раствору этилового эфира 1-(4-аминофенил)-4-пиперидинуксусной кислоты (0,0057 моль) в этилацетате (40 мл) и затем реакционную смесь гидрируют в течение 5 ч. После завершения поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывают через целит и целит промывают этилацетатом (40 мл). Фильтрат упаривают и полученный остаток объединяют с остатком, полученным аналогичным образом. Полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/гексан 30/70). Фракции, содержащие продукт, собирают, затем растворитель выпаривают и полученный маслянистый остаток сушат, получая 1,6 г промежуточного соединения (17).
Ь) Получение промежуточного соединения (18).
Смесь 4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (0,0058 моль) в дихлорметане (40 мл) перемешивают при 0°С в атмосфере азота, затем добавляют этандиоилдихлорид (0,0087 моль) с последующим добавлением диметилформамида (2 капли). Полученную смесь нагревают до 15 °С и выдерживают при данной температуре в течение 1 ч, затем до 30-35°С и выдерживают при указанной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и полученный твердый остаток желтого цвета растворяют в дихлорметане. Полученный раствор добавляют к раствору промежуточного соединения (17) (0,0058 моль) и триэтиламина (0,0087 моль) в дихлорметане в атмосфере азота и затем реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают 1н. НС1 (50 мл), насыщенным раствором ЫаНСОз (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органический слой сушат и растворитель выпаривают. Полученное масло дополнительно очищают колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/гексан 30/70). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 1,6 г промежуточного соединения (18).
с) Получение промежуточного соединения (19).
Реакцию проводят в атмосфере азота: промежуточное соединение (18) (0,0029 моль) растворяют в этаноле (20 мл) при 20°С и затем добавляют раствор ЫаОН (0,0087 моль) в воде (20 мл). Полученную эмульсию перемешивают в течение 16 ч при 20°С и в течение 1 ч при 60°С. Реакционную смесь нейтрализуют с помощью 2н. НС1, получая суспензию. Этанол выпаривают, затем водный концентрат охлаждают до 0°С и образующиеся твердые вещества отфильтровывают. К фильтрату добавляют дихлорметан и полученную эмульсию разделяют на слои. И, наконец, растворитель выпаривают, получая 1 г промежуточного соединения (19).
Пример А.7.
а) Получение промежуточного соединения (20).
Смесь гидрохлорида этилового эфира 4-пиперидинуксусной кислоты (0,025 моль), 5-бром-2-нитропиридина (0,03 моль) и карбоната калия (0,06 моль) в диметилформамиде (100 мл) выдерживают при
- 16 009081
60°С в течение 2 дней и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток смешивают с водой и фильтруют. Полученный на фильтре осадок переносят в дихлорметан (100 мл), сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан 1/5, 1/3). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 3,3 г промежуточного соединения (20).
Ь) Получение промежуточного соединения (21).
Смесь промежуточного соединения (20) (0,01 моль) в этаноле (100 мл) гидрируют в течение ночи в автоклаве (30 бар=3,106 Па) при 30°С с использованием в качестве катализатора палладия на углероде (10%, 0,5 г). После завершения поглощения водорода (3 экв.) реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая 2,8 г промежуточного соединения (21).
с) Получение промежуточного соединения (22).
Реакцию проводят при 0°С в атмосфере азота: этандиоилдихлорид (0,01 моль) и диметилформамид (2 капли) добавляют к части 6-метил-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (0,2 г) в дихлорметане (100 мл) и затем небольшими порциями добавляют оставшуюся часть 6-метил-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (1,9 г) (отсутствие кислоты при анализе образца реакционной смеси в метаноле методом ТСХ). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С и растворитель удаляют выпариванием. Остаток переносят в дихлорметан (25 мл) и полученную смесь по каплям при перемешивании добавляют к раствору промежуточного соединения (21) (0,0075 мл) и триэтиламина (0,75 г) в дихлорметане (25 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь промывают водой, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/гексан 1/3). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 1,5 г промежуточного соединения (22).
ά) Получение промежуточного соединения (23).
Смесь ΝαΟΗ (0,008 моль) в воде (20 мл) добавляют к смеси промежуточного соединения (22) (0,003 моль) в этаноле (20 мл) и затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 50°С. После охлаждения полученную смесь подкисляют с помощью концентрированной НС1, фильтруют и промывают водой. Осадок на фильтре переносят в диэтиловый эфир, сушат и растворитель выпаривают, получая 1 г промежуточного соединения (23).
Пример А.8.
Получение промежуточного соединения (24).
Воду (28 мл) и гидроксид лития (0,7 г) добавляют к раствору соединения (46) (0,013 моль) в ТГФ (84 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Полученную смесь фильтруют и затем почти сухой осадок на фильтре переносят в небольшое количество воды. Полученную смесь промывают дихлорметаном и водный слой осторожно подкисляют до рН 7. Обра
- 17 009081 зовавшийся осадок отфильтровывают и сушат в эксикаторе, получая 6,9 г промежуточного соединения (24) (т.пл. 170-172°С).
Пример А.9.
а) Получение промежуточного соединения (25).
Смесь промежуточного соединения (14) (0,008 моль), водного раствора формальдегида (37%, 0,01 моль) и палладия на углероде (5%, 0,1 г) в этилацетате (100 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 ч и затем добавляют еще одну порцию водного раствора формальдегида (37%, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч и затем нагревают в течение ночи при 40°С. Фильтрат выпаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан 1/1). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 1,7 г промежуточного соединения (25).
Ь) Получение промежуточного соединения (26).
Реакцию проводят при 0°С в атмосфере азота: 0,18 г 6-метил-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2карбоновой кислоты перемешивают в дихлорметане (50 мл) с этандиоилдихлоридом (0,008 моль) и затем полученную смесь инициируют диметилформамидом (1 капля). Оставшуюся часть 6-метил-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (1,62 г) добавляют небольшими порциями и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Дихлорметан выпаривают при пониженном давлении с получением остатка (I). Смесь промежуточного соединения (25) (0,0065 моль) и триэтиламина в дихлорметане (50 мл) охлаждают в атмосфере азота до 0°С и к смеси по каплям добавляют раствор остатка (I) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и разбавляют водой. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/гексан 1/3). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 1,2 г промежуточного соединения (26).
с) Получение промежуточного соединения (27).
Промежуточное соединение (26) (0,0022 моль) добавляют к раствору гидроксида натрия (0,0066 моль) в воде (16 мл) и этаноле (30 мл) и затем реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 30°С. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подкисляют с помощью 4н. НС1. Растворитель выпаривают, получая 1,2 г промежуточного соединения (27).
Пример А.10.
а) Получение промежуточного соединения (28).
- 18 009081
Смесь промежуточного соединения (4) (0,0019 моль) и карбоната калия (0,0053 моль) в диметилформамиде (30 мл) нагревают при 45°С в течение 30 мин, затем добавляют фенилметиловый эфир бромуксусной кислоты (0,0029 моль) и реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при 45°С. Полученную смесь выливают в воду (75 мл) и дихлорметан (75 мл) и перемешивают, затем дихлорметановый слой отделяют и концентрируют, получая 0,9 г промежуточного соединения (28).
Ь) Получение промежуточного соединения (29).
Раствор промежуточного соединения (28) (0,0014 моль) в этилацетате (40 мл) и этаноле (40 мл) гидрируют при атмосферном давлении и при комнатной температуре в течение 16 ч с использованием в качестве катализатора палладия на углероде (10%, 0,100 г). После завершения поглощения водорода (1 экв.) реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают, получая 0,600 г промежуточного соединения (29).
В. Получение конечных соединений.
Пример В.1.
Промежуточное соединение (2) (0,0001 моль) растворяют в дихлорметане (2 мл) и добавляют Ρ8ΌΙΕΑ (0,03 г). Полученную суспензию встряхивают в течение ночи при комнатной температуре и фильтруют. К фильтрату добавляют Ρδ-ЭСС (0,08 г) и 2-(этоксикарбонил)пиперидин (0,0001 моль), растворенный в диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат выпаривают и остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 0,001 г соединения (1).
Пример В.2.
Моногидрохлорид №-(этилкарбонимидоил)-ЦЖдиметил-1,3-пропандиамина (0,0015 моль) добавляют к смеси промежуточного соединения (8) (0,001 моль), 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (0,0015 моль), 4-метилморфолина (0,004 моль) и гидрохлорида этилового эфира Ό-аланина (0,001 моль) в дихлорметане (50 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Полученную смесь промывают 1н. НС1 (20 мл), насыщенным раствором №1НСО3 (20 мл) и насыщенным раствором соли, затем сушат и отфильтровывают. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток смешивают с гексаном, получая 0,470 г соединения (38) (т.пл. 213-215°С).
Пример В.3.
Промежуточное соединение (4) (0,002 моль), диметилформамид (50 мл) и Жэтил-Ж(1-метилэтил)2-пропанамин (0,5 мл) перемешивают до полного растворения, затем добавляют гексафторфосфат(1-) 3оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазолия (0,0033 моль) и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. К смеси добавляют гидрохлорид диэтилового эфира Ь-глутаминовой кислоты (0,003 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Полученную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (<30°С). Органический слой упаривают и полученный остаток растирают в диизопропиловом эфире с добавлением 3 капель 2-пропанола. Образовавшийся осадок отфильтровывают, очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой на силикагеле (элюент: дихлорметан). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 0,6 г соединения (52).
Соединения (2)-(34) получают взаимодействием промежуточного соединения (1) с одним из следующих реагентов: гидрохлорид метилового эфира 2-(К)-пиперидинкарбоновой кислоты, гидрохлорид метилового эфира 2-(8)-пиперидинкарбоновой кислоты, 3-(этоксикарбонил)пиперидин, этиловый эфир (8)-3-пиперидинкарбоновой кислоты, этиловый эфир (К)-3-пиперидинкарбоновой кислоты, гидрохлорид этил-Э-пролината, гидрохлорид этилового эфира 4-транс-гидрокси-Ь-пролина, гидрохлорид метилового эфира 4-транс-гидрокси-Ь-пролина, гидрохлорид метилового эфира 4-цис-гидрокси-Ь-пролина, гидрохлорид метилового эфира (±)-аланина, гидрохлорид этил-(8)-аланината, гидрохлорид этил-(К)-аланината, гидрохлорид метилового эфира (±)-валина, гидрохлорид этилового эфира (8)-валина, гидрохлорид этилового эфира (К)-валина, гидрохлорид этилового эфира (К)-фенилглицина, гидрохлорид этилового эфира (8)-фенилглицина, гидрохлорид метилового эфира (±)-фенилаланина, этиловый эфир (8)-фенилаланина, этиловый эфир (К)-фенилаланина, гидрохлорид этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты, гидрохлорид этил-Жметилглицината, гидрохлорид диэтил-Ь-глутамата, гидрохлорид метилового эфира (8)-2амино-4-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]бутановой кислоты, гидрохлорид метилового эфира N5[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-Ь-орнитина, гидрохлорид метилового эфира Ж>-|(1.1-диметилэтокси)карбонил]-Ь-лизина, гидрохлорид этилового эфира аланина, гидрохлорид этилового эфира (8)-лейцина, гид
- 19 009081 рохлорид этилового эфира триптофана, гидрохлорид этилового эфира 8-метионина, гидрохлорид этилового эфира (8)-тирозина, гидрохлорид этилового эфира (8)-пролина или гидрохлорид этилового эфира 3амино-3-бензо [1,3 ] диоксол-5 -илпропионовой кислоты.
В табл. Р-1 перечислены соединения, которые были получены в соответствии с одним из описанных выше примеров.
Таблица Р-1
(9гСЮ-±
Соед. И»1; Пример В.1 Соед. №29; Пример В.1; (3)
Соед. №2; Пример В.1 Соед. №30; Пример В.1; (3)
Соед. №3; Пример В.1 Соед. №31; Пример В.1; (3)
Соед. №4; Пример В.1 Соед. №32; Пример В.1; (3)
Соед. №5; Пример В.1 Соед. №33; Пример В.1
Уюо-НА
Соед. N»6; Пример В.1 Соед. №3 4; Пример В.1; (3)
Соед. №7; Пример В.1 Соед. №35; Пример В.1
Соед. №8; Пример В.1 Соед. №36; Пример В.1; (5)
Соед. №9; Пример В.1; (К) Соед. №37; Пример В.1
- 20 009081
О^гСнСУ·-^)
Соед. №10; Пример В.1; (3) Соед. №38; Пример В.2; (К); т.пл. 213-215%; [^=+13° (с=0,5% мас./об. в этаноле)
Соед. №11; Пример В.1; (8) Соед. №39; Пример В.2; (3); т.пл. 210-212%; [а]20 =-18° (с=0,5% мас./об. в этаноле)
Соед. №12; Пример В.1; (К) Соед. №40; Пример В.2; (К); т.пл. 200-202%; [α£ο=+27° (с=0,5% мас./об. в этаноле)
Соед. №13; Пример В.1; (К) Соед. №41; Пример В.2; (8); т.пл. 203-205%; [α£>°=-21β (с=0,5% мас./об. в этаноле)
Соед. №14; Пример В.1; (28- транс) Соед. №42; Пример В.2; т.пл. 210-212%
Соед. №15; Пример В.1; (28транс) Соед. №43; Пример В.2; т.пл. 200-202%
Соед. №16; Пример В.1; (28цис) Соед. №44; Пример В.2; (К); т.пл. 188-190%
Соед. №17; Пример В.1; (8); [а]о =-11,82°; (с=0,66% мас./об. в метаноле) Соед. №45; Пример В.2; (8); И =-14
Уо.,4.
Соед. №18; Пример В.1; (К); [а]д =+10,43°; (с=0,47% мас./об. в метаноле) Соед. №46; Пример В.2; (5); т.пл. 190-191%; [а]д=-14°
Соед. №19; Пример В.1; (8) Соед. №47; Пример В.2; (8); т.пл. 58-60%; Н°=-8°
- 21 009081
Идентификация соединений
Соединения (8)-(34) идентифицируют ЖХ/МС с использованием системы элюирования с градиентом ВЭЖХ с обращенной фазой. Соединения идентифицируют посредством их конкретного времени удерживания и пика иона протонированной молекулы МН+. Градиент ВЭЖХ обеспечивают с помощью системы \Га1егз АШапсе НТ 2790 с нагревательным элементом колонки, установленным на 40°С. Поток из колонки расщепляют и направляют на детектор фотодиодной антенной решетки А'а1ег8 996 и массспектрометр ^а1ег8-М1сгоша88 /р с источником ионизации с электрорасп^хленнем, работающим в режиме положительной и отрицательной ионизации. ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке С18 Х1егга
- 22 009081
М8 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Используют три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония+5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для обеспечения градиента: от 100% А до 50% В и 50% С в течение 10 мин, 100% В в течение 1 мин, 100% В в течение 3 мин и снова 100% А в течение 2,5 мин. Объем впрыска составляет 10 мкл.
Масс-спектры записывают посредством сканирования от 100 до 1000 в течение 1 с со временем выдержки 0,1 с. Напряжение иглы капилляра равно 3 кВ, исходная температура составляет 140°С. В качестве распылительного газа используют азот. Напряжение диффузора составляет 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации. Данные снимают с помощью системы Аайегк-Мйсготакк МаккЬупх-Ореп1упх.
Таблица Р-2
Время удерживания (ВТ в минутах) и молекулярная масса в виде МН+
Соединение № Р.Т Молекулярная масса (МН*)
1 9,06 622
2 8,85 622
3 8,1 568
4 8,62 596
5 8,37 582
6 9,02 597
7 8,8 642
8 8,88 702
9 8,84 608
10 8,84 608
11 8,85 622
12 8,84 622
13 8,6 608
14 7,96 624
15 7,7 610
16 7,7 610
17 8,35 582
18 8,35 582
19 8,85 610
20 8,85 610
21 8, 96 644
22 8, 94 644
23 8,86 644
24 9,06 658
25 9,06 658
26 8,22 582
27 7,13 597
28 7,14 611
29 7,22 625
30 9,06 624
31 8,55 674
32 8,63 608
33 8,46 580
34 8,69 666
35 8,73 622
36 8, 6 654
37 8,18 568
С. Фармакологические примеры.
С.1 Количественный анализ секреции АроВ.
НерС2 клетки выращивают в 24-луночных микропланшетах в МЕМ Веда 3, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки. При 70% конфлюэнтности среду заменяют и добавляют испытуемое соединение или носитель (ДМСО с конечной концентрацией 0,4%). После инкубирования в течение 24 ч среду переносят в пробирки Эппендорфа (ЕррепбогГ) и отделяют центрифугированием. Антитело овцы против любого ароВ добавляют к супернатанту и смесь выдерживают при 8°С в течение 24 ч. Затем добавляют антитело кролика против антитела овцы и иммунному комплексу дают возможность осаждаться в течение 24 ч при 8°С. Осадок иммунокомплекса осаждают центрифугированием в течение 25 мин при 1320 д и дважды промывают буфером, содержащим 40 мМ Морк, 40 мМ ЫаН2РО4, 100 ЫаР, 0,2 мМ ΌΤΤ, 5 мМ ΕΌΤΆ, 5 мм ЕСТА, 1% Тгбои-Х-100, 0,5% деоксихолата натрия (ЭОС). 0,1% 8Ό8, 0,2 мкМ леупептина и 0,2 мкМ РМ8Р. Радиоактивность осадка количественно определяют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Полученные значения 1С50 представлены в табл. С.1. Когда вычисленное значение 1С50 меньше 6, это означает, что при испытанных концентрациях полученное количество точек является недостаточным для вычисления значения 1С50.
- 23 009081
Таблица С.1
Значения р!С50 (=-1од ТС50)
Соедин. № р1С50
1 <6
2 7,185
3 7,212
4 7,314
5 >7,523
6 >7,523
7 6, 859
8 >7,523
9 <6
10 <6
11 <6
12 <6
13 <6
14 <6
15 <6
16 <6
17 <6
18 >7,523
19 6, 937
20 >7,523
21 6, 919
22 7,261
23 <6
24 6,075
25 <6
26 7,232
27 6,192
28 <6
29 <6
30 6,24
31 <6
32 6, 392
33 <6
34 <6
35 <6
37 7, 349
42 6, 819
43 8, 153
44 7, 675
45 6, 017
46 6,661
47 <6
48 6, 174
49 7,761
51 7,809
52 7,131
53 6,901
54 6,312
55 8,22
С.2. Испытание в отношении МТР.
Активность в отношении МТР количественно определяют с использованием методики, описанной БЯ. ^ейегаи, И.В. Ζ^1νе^8т^ΐ, в СНетЩгу и РНу81С8 о£ Ыр1б8, 38, 205-222 (1985). Для подготовки донорных и акцепторных везикул в стеклянную пробирку помещают подходящие липиды в хлороформе и сушат их в токе Ν2. К высушенному липиду добавляют буфер с рН 7,5, содержащий 15 мМ ТИ8-НС1, 1 мМ БИТА, 40 мМ ИаС1, 0,02% ΝαΝ3 (испытывает буфер). Полученную смесь подвергают непродолжительному перемешиванию путем вращения и затем липидам дают возможность гидратироваться в течение 20 мин на ледяной бане. После этого везикулы получают ультразвуковой обработкой (Вгшъоп 2200) при комнатной температуре в течение, самое большее, 15 мин. Во все препараты везикул добавляют бутилированный гидрокситолуол с концентрацией 0,1%. Опытная смесь определения переноса липидов содержит донорные везикулы (40 нмоль фосфатидилхолина, 7,5 мол.% кардиолипина и 0,25 мол.% глицерин-три [1-14С]олеата), акцепторные везикулы (240 нмоль фосфатидилхолина) и 5 мг В8А в общем объеме 675 мкл
- 24 009081 в 1,5 мл микроцентрифугной пробирке. Испытуемые соединения добавляют в виде растворов в ДМСО (конечная концентрация 0,13%). Смесь предварительно выдерживают в течение 5 мин при 37°С, затем реакцию инициируют добавлением МТР в 100 мкл диализного буфера. Реакцию останавливают добавлением 400 мкл ЭЕАЕ-52 целлюлозы, предварительно уравновешенной в 15 мМ ТП8-НС1 с рН 7,5, 1 мМ БОТА, 0,02% Ν;ιΝ3 (1:1, об./об.). Полученную смесь перемешивают в течение 4 мин и центрифугируют в течение 2 мин с предельной скоростью на центрифуге Эппендорфа (4°С) с получением осадка ЭЕАЕ-52связанных донорных везикул. Аликвоту супернатанта, содержащего акцепторные липосомы, обсчитывают и вычисленные количества [14С] используют для вычисления процента перенесенного триглицерида от донорных к акцепторным везикулам. Количество перенесенного триглицерида от донорных к акцепторным везикулам измеряется в процентном выражении %С (% контроля) от 100%, когда испытуемое соединение не ингибирует МТР активности, и пониженном %С, когда испытуемое соединение ингибирует активность МТР.
Полученные значения Κ.'50 представлены в табл. С.2. Когда расчетные значения Κ.'50 были ниже 7, это означает, что при испытанных концентрациях полученное количество точек является недостаточным для вычисления значения ГС50.
Таблица С.2
Значения рГС50 (=-1од ГС50)
Соедин. № р1С50
1 <7
2 <6
3 8,107
4 7,384
5 8,687
6 8,031
7 7,593
8 7,696
9 <7
10 <7
11 <7
12 <7
13 <7
14 <7
15 <7
16 <7
17 8,252
18 8, 466
19 <7
20 8,196
21 8,473
22 8,049
23 8,146
24 7,115
26 8,075
27 <7
28 <7
29 <7
30 7,657
31 7,091
32 7,501
33 7, 158
34 7,916
35 <7
36 7,404
37 8,3
42 7,827
43 7,982
44 8,77
49 8,041
50 7,981
51 8,219
52 8,523
.53 7,804
54 8,507
55 8,791
- 25 009081

Claims (10)

1. Соединение формулы (I) его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где К1 представляет собой водород, С1-4алкил, галоген или полигалогенС1-4алкил;
К2 представляет собой водород, С1-4алкил, галоген или полигалогенС1-4алкил;
К3 представляет собой водород или С1-4алкил;
К4 представляет собой водород, С1-4алкил или галоген;
η является целым числом, равным 0 или 1;
X1 представляет собой атом углерода и X2 представляет собой атом углерода; или X1 представляет собой атом азота и X2 представляет собой атом углерода; или X1 представляет собой атом углерода и X2 представляет собой атом азота;
X3 представляет собой атом углерода или азота;
Υ представляет собой О или ΝΚ6, где К6 представляет собой водород или С1-4алкил;
К5 представляет собой радикал формулы где т является целым числом, равным 0, 1 или 2;
Ζ представляет собой О или ΝΗ;
К7 представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный гидроксильной группой, амино-, моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппой, С1-4алкилоксикарбонилом, аминокарбонилом, арилом или гетероарилом; С1-4алкил-О-С1-4алкил; С1-4алкил-8-С1-4алкил или арил;
К8 представляет собой водород или С1-6алкил;
К9 представляет собой водород, С1-4алкил, арил1 или С1-4алкил, замещенный арилом1;
или, когда Υ представляет собой ΝΕ6, радикалы К5 и К6 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пирролидинила, замещенного С1-4алкилоксикарбонилом и необязательно дополнительно замещенного гидроксилом; или пиперидинила, замещенного С1-4алкилоксикарбонилом;
арил представляет собой фенил; фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, галогена, гидроксигруппы, нитро, цианогруппы, С1-4алкилоксикарбонила, трифторметила или трифторметокси; или бензо[1,3]диоксолил;
арил1 представляет собой фенил; фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, галогена, гидроксигруппы, нитро, цианогруппы, С1-4алкилоксикарбонила, трифторметила или трифторметокси; и гетероарил представляет собой имидазолил, тиазолил, индолил или пиридил.
2. Соединение по п.1, где X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода.
3. Соединение по п.1, где К1 представляет собой трифторметил; К2 представляет собой водород; К3 представляет собой водород; К4 представляет собой водород; X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода; η является целым числом, равным 1; Υ представляет собой ΝΕ6, где К6 представляет собой водород или метил; и К5 представляет собой радикал формулы (а-1), где т является целым числом, равным 0.
4. Соединение по п.1, где К1 представляет собой трифторметил; К2 представляет собой водород; К3 представляет собой водород; К4 представляет собой водород; X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода; η является целым числом, равным 1; Υ представляет собой ΝΕ6, где К6 представляет собой водород или метил; и К5 представляет собой радикал формулы (а-1), где т является целым числом, равным 1.
5. Соединение по п.1, где К1 представляет собой трифторметил; К2 представляет собой водород; К3 представляет собой водород; К4 представляет собой водород; X1, X2 и X3 представляют собой атомы уг- 26 009081 лерода; η является целым числом, равным 1; Υ представляет собой ЫЯ6, где Я6 представляет собой водород или метил; и Я5 представляет собой радикал формулы (а-2), где т является целым числом, равным 1.
6. Соединение по п.1, где Я1 представляет собой трифторметил; Я2 представляет собой водород; Я3 представляет собой водород; Я4 представляет собой водород; X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода; η является целым числом, равным 1; Υ представляет собой ΝΚ6 и Я5 и Я6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, замещенный С1-4алкоксикарбонилом и необязательно дополнительно замещенный гидроксилом, или пиперидинил, замещенный С1-4алкоксикарбонилом.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-6.
8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, где терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-6 смешивают до состояния однородности с фармацевтически приемлемым носителем.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства.
10. Способ получения соединения формулы (I), где промежуточное соединение формулы (II), где Я3, Я4, Я5, Υ, η, X1, X2 и X3 имеют значения, определенные в п.1, подвергают взаимодействию с бифенилкарбоновой кислотой или галогенангидридом формулы (III), где Я1 и Я2 имеют значения, определенные в формуле (I), и О' выбран из гидроксигруппы и галогена по меньшей мере в одном инертном для данной реакции растворителе и необязательно в присутствии под ходящего основания и, если необходимо, соединения формулы (I) преобразуют друг в друга в соответствии с известными в данной области реакциями трансформации или, если необходимо, соединение формулы (I) преобразуют в кислотно-аддитивную соль или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) преобразуют в форму свободного основания обработкой щелочью; и, если необходимо, получают их стереохимически изомерные формы.
EA200601120A 2003-12-09 2004-12-06 N-арилпиперидинзамещенные бифенилкарбоксамиды в качестве ингибиторов аполипопротеина b EA009081B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03104601 2003-12-09
PCT/EP2004/053280 WO2005058824A2 (en) 2003-12-09 2004-12-06 N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprote in b

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601120A1 EA200601120A1 (ru) 2006-10-27
EA009081B1 true EA009081B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=34684566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601120A EA009081B1 (ru) 2003-12-09 2004-12-06 N-арилпиперидинзамещенные бифенилкарбоксамиды в качестве ингибиторов аполипопротеина b

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8772494B2 (ru)
EP (1) EP1694644B1 (ru)
JP (1) JP4790626B2 (ru)
KR (1) KR101125120B1 (ru)
CN (1) CN100548985C (ru)
AT (1) ATE548350T1 (ru)
AU (1) AU2004299295B2 (ru)
BR (1) BRPI0417469B8 (ru)
CA (1) CA2547243C (ru)
EA (1) EA009081B1 (ru)
ES (1) ES2383179T3 (ru)
HK (1) HK1100559A1 (ru)
IL (1) IL176171A (ru)
NO (1) NO337251B1 (ru)
NZ (1) NZ546964A (ru)
SG (1) SG149001A1 (ru)
UA (1) UA83510C2 (ru)
WO (1) WO2005058824A2 (ru)
ZA (1) ZA200604718B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8183239B2 (en) * 2005-10-31 2012-05-22 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
CA2649045C (en) 2006-04-03 2019-06-11 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising anti-mirna antisense oligonucleotides
SG10201406016SA (en) 2006-04-03 2014-11-27 Stella Aps Pharmaceutical composition comprising anti-mirna antisense oligonucleotides
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
WO2008113832A2 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Santaris Pharma A/S SHORT RNA ANTAGONIST COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF TARGET mRNA
CA2681406A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Santaris Pharma A/S Rna antagonist compounds for the inhibition of apo-b100 expression
EP3492594A1 (en) 2007-10-04 2019-06-05 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Micromirs
AU2009221064B2 (en) 2008-03-07 2014-12-11 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pharmaceutical compositions for treatment of microRNA related diseases
WO2010012667A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Santaris Pharma A/S Micro-rna mediated modulation of colony stimulating factors
ES2599979T3 (es) 2009-04-24 2017-02-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes de VHC que no responden al interferón
US8563528B2 (en) 2009-07-21 2013-10-22 Santaris Pharma A/S Antisense oligomers targeting PCSK9
ES2770667T3 (es) 2013-06-27 2020-07-02 Roche Innovation Ct Copenhagen As Oligómeros antisentido y conjugados que se dirigen a PCSK9

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001096327A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-20 Glaxo Group Limited BIOISOSTERIC BENZAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS APoB-100 SECRETION INHIBITORS
WO2002081460A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Lipid lowering biphenylcarboxamides
WO2003048121A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Glaxo Group Limited Therapeutic benzamide derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0013378D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
GB0109287D0 (en) * 2001-04-12 2001-05-30 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001096327A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-20 Glaxo Group Limited BIOISOSTERIC BENZAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS APoB-100 SECRETION INHIBITORS
WO2002081460A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Lipid lowering biphenylcarboxamides
WO2003048121A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Glaxo Group Limited Therapeutic benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN100548985C (zh) 2009-10-14
NO20063103L (no) 2006-09-05
KR20060111628A (ko) 2006-10-27
EP1694644A2 (en) 2006-08-30
SG149001A1 (en) 2009-01-29
ZA200604718B (en) 2007-10-31
US8772494B2 (en) 2014-07-08
EP1694644B1 (en) 2012-03-07
BRPI0417469A (pt) 2007-04-10
WO2005058824A2 (en) 2005-06-30
NO337251B1 (no) 2016-02-22
EA200601120A1 (ru) 2006-10-27
US20070099934A1 (en) 2007-05-03
ES2383179T3 (es) 2012-06-18
CA2547243C (en) 2012-10-23
BRPI0417469B8 (pt) 2021-05-25
AU2004299295B2 (en) 2010-07-15
IL176171A0 (en) 2006-10-05
KR101125120B1 (ko) 2012-03-21
BRPI0417469B1 (pt) 2019-06-25
IL176171A (en) 2013-08-29
HK1100559A1 (en) 2007-09-21
JP2007513921A (ja) 2007-05-31
UA83510C2 (en) 2008-07-25
WO2005058824A3 (en) 2005-10-27
NZ546964A (en) 2009-03-31
AU2004299295A1 (en) 2005-06-30
ATE548350T1 (de) 2012-03-15
JP4790626B2 (ja) 2011-10-12
CA2547243A1 (en) 2005-06-30
CN1890217A (zh) 2007-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8258304B2 (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides
EA009455B1 (ru) Ингибирующие mtp арилпиперидины или пиперазины, замещенные 5-членными гетероциклами
EA009081B1 (ru) N-арилпиперидинзамещенные бифенилкарбоксамиды в качестве ингибиторов аполипопротеина b
EP1379515B1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
EA016311B1 (ru) Производные пиперидин- или пиперазинзамещенной тетрагидронафталин 1-карбоновой кислоты, ингибирующие мтр
EA006101B1 (ru) Бифенилкарбоксамиды, полезные в качестве снижающих содержание липидов агентов
AU2002253171A1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
EA017376B1 (ru) Производные тетрагидронафталин-1-карбоновой кислоты, ингибирующие мтр
MXPA06006507A (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprote in b

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM