BRPI0417469B1 - Bifenil carboxamidas substituídas com n-aril piperidina, composição farmacêutica que os compreende e processo de preparação destes - Google Patents

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Abstract

"bifenil carboxamidas substituídas com n-aril piperidina". compostos bifenil carboxamidas substituídos com n-aril piperidina de fórmula (i), processos para preparação de compostos, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos assim como o uso dos ditos compostos como um medicamento para o tratamento de hiperlipidemia, obesidade e diabetes tipo ii.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BIFENIL CARBOXAMIDAS SUBSTITUÍDAS COM N-ARIL PIPERIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DESTES". A presente invenção refere-se a compostos bifenil carboxamida substituídos com N-aril piperidina tendo atividade de inibição de apolipoproteína B e concomitante atividade de diminuição de lipídeo. A invenção ainda refere-se a processos para preparação de tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos assim como o uso dos ditos compostos como um medicamento para o tratamento de hiperlipídemia, obesidade e diabetes tipo II.
Obesidade é a causa de uma variedade de sérios problemas de saúde como o início adulto de diabetes e insuficiência cardíaca. Em adição, a perda de peso está se tornando uma obsessão entre uma crescente proporção da população humana. A relação causai entre hipercolesterolemia, particularmente aquela associada com aumentadas concentrações de plasma e lipoproteínas de baixa densidade (daqui por diante referidas como LDL) e lipoproteínas de densidade muito baixa (daqui por diante referidas como VLDL), e ateroscle-rose prematura e/ou doença cardiovascular é agora amplamente reconhecida. Entretanto, um número limitado de drogas é presentemente disponível para o tratamento de hiperlipídemia.
Drogas primariamente usadas para o gerenciamento de hiperli-pidemia incluem resinas seqüestrantes de ácido de bile tais como colestira-mina e colestipol, derivados de ácido fíbrico tais como bezafibrate, clofibrate, fenofibrate, ciprofibrate e gemfibrozil, ácido nicotínico e inibidores de síntese de colesterol como inibidores de HMG Co-enzima-A redutase. Ainda permanece uma necessidade de novos agentes de diminuição de lipídeo com aperfeiçoada eficiência e/ou atuação via outros mecanismos do que as drogas mencionadas acima.
Lipoproteínas de plasma são complexos solúveis em água de alto peso molecular formados a partir de lipídeos (colesterol, triglicerídeo, fosfolipídeos) e apolipoproteínas. Cinco maiores classes de lipoproteínas que diferem em proporção de lipídeos e o tipo apolipoproteína, todas tendo origem no fígado e/ou intestinos, foram definidas de acordo com sua densidade (como medida por uitracentrifugação). Elas incluem LDL, VLDL, lipoproteínas de densidade intermediária (daqui por diante referida como IDL), lipoproteínas de alta densidade (daqui por diante referidas como HDL), e quilomícrons. Dez principais apolipoproteínas de plasma humano foram i-dentificadas. VLDL, que é secretada pelo fígado e contém uma apolipoprote-ína B (daqui por diante referida como Apo-B), sofre degradação para LDL que transporta 60 a 70% do colesterol de soro total. Apo-B é também o principal componente proteína de LDL. Aumentado colesterol-LDL em soro, devido a super - síntese ou metabolismo diminuído, é casualmente relacionado a aterosclerose. Em contraste lipoproteínas de alta densidade (daqui por diante referidas como HDL), que contêm apolipoproteína A1, têm um efeito protetor e são inversamente correlacionadas com o risco de uma doença coronária de coração. A razão de HDL/LDL é assim um processo conveniente de avaliação de potencial aterogênico de um perfil de lipídeo de plasma de indivíduo.
As duas isoformas de apolipoproteína (apo)B, apoB-48 e apo B-100, são importantes proteínas em metabolismo de lipoproteína humana. Apo B-48, assim nomeada por parecer cerca de 48% do tamanho de apoB-100 sobre géis de dodecil sulfato de sódio - poliacrilamida, é sintetizada pelo intestino em humanos. ApoB-48 é necessária para a montagem de quilomícrons e por isso tem um papel obrigatório na absorção intestinal de gorduras de dieta. ApoB-100, que é produzida no fígado em humanos, é requerida para a síntese e secreção de VLDL. LDL, que contém cerca de 2/3 do colesterol em plasma humano, são produtos metabólitos de VLDL. ApoB-100 é virtualmente o único componente proteína de LDL. Concentrações elevadas de apoB-100 e colesterol LDL em plasma são reconhecidos fatores de risco para desenvolvimento de doença de artéria coronária aterosclerótica.
Um grande número de doenças genéticas e adquiridas pode resultar em hiperlipidemta. Elas podem ser classificadas em estados hiperlipi-dêmicos primário e secundário. As causas mais comuns das hiperlipidemias secundárias são diabetes mellitus, abuso de álcool, drogas, hipotiroidismo, insuficiência renal crônica, síndrome nefrótica, colestase e bulimia. Hiperlipidemias primárias também foram classificadas em hipercolesterolemia comum, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia restante, síndrome de quilomícronemia e hipertrigliceridemía familiar.
Proteína de transferência de triglicerídeo de microssoma (daqui por diante referida como MTP) é conhecida catalisar o transporte de triglicerídeo e co leste ril éster através de preferência para fosfolipídeos como fosfa-tidil colina. Foi demonstrado por D.Sharp et al., Nature (1993) 365:65 que o defeito causando abetalipoproteinemia está no gene MTP. Isto indica que MTP é requerida para a síntese de lipoproteínas contendo ApoB como VLDL, o precursor para LDL. Por isso segue-se que um inibidor de MTP pode inibir a síntese de VLDL e LDL, pelo que diminuindo níveis de VLDL, LDL, colesterol e triglicerídeos em humanos.
Uma das metas da presente invenção é prover um tratamento aperfeiçoado para pacientes sofrendo de obesidade ou aterosclerose, especialmente aterosclerose de coronária e mais geralmente de distúrbios que são relacionadas a aterosclerose, como insuficiência cardíaca isquêmica, doença vascular periférica e doença vascular cerebral. Uma outra meta da presente invenção é causar regressão de aterosclerose e inibir suas conse-qüências clínicas, particularmente morbidez e mortalidade.
Inibidores de MTP foram mostrados em WO-OO/32582, WO-01/96327 e WO-02/20501. A presente invenção é baseada na inesperada verificação de que uma classe de novos compostos bifenil carboxamida substituída com N-aril piperidina está atuando como seletivos inibidores de MTP, isto é, são capazes de bloquearem seletivamente MTP no nível da parede intestinal em mamíferos, e é por isso um promissor candidato como um medicamento, por exemplo, para o tratamento de hiperlipidemia. A presente invenção adicionalmente provê vários processos para preparação de tais compostos bifenil carboxamida substituída com N-aril piperidina, assim como composições farmacêuticas incluindo tais compostos. Além disso, a invenção provê um certo número de novos compostos que são intermediários úteis para a preparação dos compostos bifenil carboxamida substituída com N-aril piperidina, assim como processos para preparação de tais intermediários. Finalmente, a invenção provê um processo de tratamento de uma condição selecionada de aterosclerose, pancreatite, obesidade, hipercolesterolemia, hipertri-gliceridemia, hiperlipidemia, diabetes e diabetes tipo II, compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) a um mamífero. A presente invenção refere-se a uma família de novos compostos de fórmula (I) os N-óxidos, os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoquimicamente isoméricas, onde R1 é hidrogênio, Cm alquila, halo, ou polihalo Cm alquila; R2 é hidrogênio, Cm alquila, halo, ou polihalo Cm alquila; R3 é hidrogênio ou Ci_4 alquila; R4 é hidrogênio, Cm alquila, ou halo; n é um inteiro 0, ou 1; X1 é carbono e X2 é carbono; ou X1 é nitrogênio e X2 é carbono; ou X1 é carbono e X2 é nitrogênio; X3 é carbono ou nitrogênio; Y representa O, ou NR6 onde R6 é hidrogênio ou Cm alquila; R5 representa um radical de fórmula onde m é um inteiro 0, 1, ou 2; Z é O ou NH; R7 é hidrogênio, Cm alquila substituída com hidróxi, amino, mono- ou di(Ci-4 alquil) amino, Cm alquilóxi carbonila, amino carbonila, arila ou hetero arila; Cm alquil-O-Ci_4 alquila; Cm alquil-S-CM alquila; ou arila; R8 é hidrogênio ou Cm alquila; R9 é hidrogênio, Cm alquila, arila1, ou Cm alquila substituída com arila1; ou quando Y representa NR6 os radicais R5 e R6 podem ser tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formação de pirrolidinila substituído com Cm alquilóxi carbonila e opcionalmente ainda substituído com hidróxi; ou piperidinila substituída com Cm alquilóxi carbonila; arila é fenila; fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado independentemente de Cm alquila, Cm alquilóxi, halo, hidróxi, nitro, ciano, Cm alquilóxi carbonila, triflúor metila, ou triflúor metóxi; ou benzo[1,3] dioxoíila; arila1 é fenila; fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado de Cm alquila, Cm alquilóxi, halo, hidróxi, nitro, ciano, Cm alquilóxi carbonila, triflúor metila, ou triflúor metóxi; e hetero arila é imidazolila, tiazolila, indolila, ou piridinila. À menos que de outro modo estabelecido, como usado nas definições anteriores e a seguir: - halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; - Cm alquila define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia reta e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, n-butila, 1-metil etila, 2-metil propila, 1,1-dimetil etila e semelhantes; - Ci-6 alquila é pretendido incluir Cm alquila (como definido acima) e seus homólogos maiores tendo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-metil butila, n-pentila, dimetil propila, n-hexila, 2-metil pentila, 3-metil pentila e semelhantes; - Polihalo Cm alquila é definido como Cm alquila substituído com 2 a 6 átomos de halogênio tais como diflúor metila, triflúor metila, triflúor etila, e semelhantes; - C1-4 alquil amino define radicais amino secundários tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metil amino, etil amino, pro-pil amino, isopropil amino, butil amino, isobutil amino e semelhantes; - Di(Ci-4 alquil) amino define radicais amino terciários tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, dimetil amino, dietil amino, dipropil amino, diisopropil amino, N-metil-N’-etil amino, N-etil-N’-propil amino e semelhantes.
Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis mencionados acima são pretendidos compreenderem as formas de sal de adição ácida não-tóxicas terapeuticamnte ativas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos através de tratamento de forma base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por e-xemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos htdrohálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e ácidos semelhantes; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético, propanóíco, hidróxi acético, lático, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metano sulfônico, etano sulfônico, benzeno sulfônico, p-tolueno sulfônico, ciclâmico, salicílico, p-amino salicílico, pamóico e ácidos semelhantes.
Ao contrário, as ditas formas de sais podem ser convertidas com uma apropriada base na forma de base livre. O termo sal de adição como usado anteriormente também compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I) assim como seus sais são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e semelhantes.
As formas N-óxido dos compostos de fórmula (I), que podem ser preparados em maneiras conhecidas na técnica, são pretendidos compreenderem aqueles compostos de fórmula (I) onde um átomo de nitrogênio é oxi- dado ao N-óxido. Em particular, as ditas formas N-óxido são compostos de fórmula (I) onde o nitrogênio do grupo piperidinila é oxidado. O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como usado anteriormente define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fórmula (I) possam possuir. À menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de compostos representa a mistura de todas as formas isoméricas estereoquimicamente possíveis, as ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituintes sobre radicais saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis ou trans. À menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de compostos representa a mistura de todas as formas estereoisoméricas possíveis, as ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. O mesmo se aplica aos intermediários como aqui descritos, usados para preparação de produtos finais de fórmula (I).
Os termos cis e trans são aqui usados de acordo com nomenclatura de Chemical Abstracts e referem-se à posição dos substituintes sobre uma porção de anel. A configuração estereoquímica dos compostos de fórmula (l) e os intermediários usados em sua preparação pode ser facilmente determinada por aqueles versados na técnica enquanto usando processos bem conhecidos tais como, por exemplo, difração de raios x.
Além disso, alguns compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários usados em sua preparação podem exibir polimorfismo. É para ser entendido que a presente invenção abrange quaisquer formas polimórficas possuindo propriedades úteis no tratamento das condições notadas acima.
Em uma realização a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), os N-óxidos, os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoquimicamente isoméricas, onde R1 é hidrogênio, C-m alquila, halo, ou polihalo Cm alquila; R2 é hidrogênio, Cm alquila, halo, ou polihalo Cm alquila; R3 é hidrogênio ou C1-4 alquila; R4 é hidrogênio, Cm alquila, ou halo; N é um inteiro 0, ou 1; X1 é carbono e X2 é carbono; ou X1 é nitrogênio e X2 é carbono; ou X1 é carbono e X2 é nitrogênio; X3 é carbono ou nitrogênio; Y representa O, ou NR6 onde R6 é hidrogênio ou Cm alquila; R5 representa um radical de fórmula onde m é um inteiro 0, 1, ou 2; ZéOou NH; R7 é hidrogênio; Ci_6 alquila; Ci.6 alquila substituído com hidróxi, amino, mono- ou di(Ci_4 alquií) amino, Cm alquilóxi carbonila, amino carboni-la, arila ou heteroarila; C-m alquil-O-Ci_4 alquila; Cm alquil-S-Ci_4 alquila; ou arila; R8 é hidrogênio de Ci-6 alquila; R9 é Ci_4 alquila, fenila, ou benzila; ou quando Y representa NR6 os radicais R5 e R6 podem ser tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formação de pirrolidinila substituída com Ci_4 alquilóxi carbonila e opcionalmente ainda substituída com hidróxi; ou piperidinila substituída com Cm alquilóxi carbonila;
Arila é fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado de Cm alquila, Cm alquilóxi, halo, hidróxi, nitro, ciano, Cm alquilóxi carbonila, triflúor metila, ou triflúor metóxi; ou benzo[1,3] dioxolila; e Heteroarila é imidazolila, tiazolila, indolila ou piridinila.
Em uma outra realização a presente invenção refere-se a com- postos de fórmula (I), os N-óxidos, os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoquimicamente isoméricas, onde R1 é polihalo Ci_4 alquila; R2 é hidrogênio, ou Cm alquila; R3 é hidrogênio ou Cm alquila; R4 é hidrogênio; n é um inteiro 0, ou 1; X1 é carbono e X2 é carbono; ou X1 é nitrogênio e X2 é carbono; ou X1 é carbono e X2 é nitrogênio; X3 é carbono ou nitrogênio; Y representa O, ou NR6 onde R6 é hidrogênio ou Cm alquila; R5 representa um radical de fórmula onde m é um inteiro 0, ou 1; Zé O ou NH; R7 é hidrogênio; Cm alquila; Ci-6 alquila substituída com amino, Ci_4 alquilóxi carbonila, arila ou hetero arila; Cm alquil-S-Ci_4 alquila; ou arila; R8 é hidrogênio de C-i_6 alquila; R9 é Cm alquila; ou quando Y representa NR6 os radicais R5 e R6 podem ser tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formação de pirrolidinila substituída com C-|.4 alquilóxi carbonila e opcionalmente ainda substituída com hidróxi; ou piperidinila substituída com Cm alquilóxi carbonila; arila é fenila; fenila substituída com hidróxi; ou benzo[1,3] dioxoli-la; heteroarila é imidazolila.
Um grupo de compostos interessantes consiste naqueles compostos de fórmula (I) onde uma ou mais das seguintes restrição são aplicadas: a) R1 é terc-butila ou triflúor metila; b) R2 é hidrogênio ou Cm alquila; c) R3 é hidrogênio; d) R4 é hidrogênio; e) Y representa NR6 onde R6 é hidrogênio ou metila; f) Z representa O; g) R8 representa hidrogênio; h) R9 representa Cm alquila.
Um primeiro grupo particular de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde X1, X2 e X3 são carbono.
Um segundo grupo particular de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde X1 é carbono, X2 é nitrogênio, e X3 é carbono.
Um terceiro grupo particular de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde X1 é nitrogênio, X2 é carbono e X3 é carbono.
Um quarto grupo de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde X1 é carbono, X2 é nitrogênio, e X3 é nitrogênio.
Um quinto grupo particular de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde n é o inteiro 1.
Um primeiro grupo preferido de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde R1 é triflúor metila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; X1, X2 e X3 são carbono; n é o inteiro 1; Y representa NR6 onde R6 é hidrogênio ou metila; e R5 é um radical de fórmula (a-1) onde m é o inteiro 0.
Um segundo grupo preferido de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde R1 é triflúor metila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; X1, X2 e X3 são carbono; n é o inteiro 1; Y representa NR6 onde R6 é hidrogênio ou metila; e R5 é um radical de fórmula (a-1) onde m é o inteiro 1.
Um terceiro grupo preferido de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde R1 é triflúor metila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; X1, X2 e X3 são carbono; n é o inteiro 1; Y representa NR6 onde R6 é hidrogênio ou metila; e R5 é um radical de fórmula (a-2) onde m é o inteiro 1.
Uma quarto grupo preferido de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde R1 é triflúor metila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; X1, X2 e X3 são carbono; n é o inteiro 1; Y representa NR6 e R5 e R6 são tomados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados para formação de pirrolidinila substituída com C-m alquilóxi carbonila e opcionalmente ainda substituída com hidróxi, ou piperidinila substituído com Ci_4 alquilóxi carbonila.
Particulares grupos de compostos são aqueles grupos de compostos preferidos onde R8 representa hidrogênio e R9 representa Cm alquila.
Um primeiro processo para preparação de compostos de fórmula (I) é um processo onde um intermediário de fórmula (II) onde R3, R4, R5, Y, η, X1, X2 e X3 são como definidos na fórmula (I), é reagido com um ácido bifenil carboxílico ou haleto tendo a fórmula (III), onde R1 e R2 são como definidos na fórmula (I) e Q1 é selecionado de hidróxi e halo, em pelo menos um solvente inerte em reação e opcionalmente na presença de uma base apropriada, 0 dito processo opcionalmente compreendendo conversão de um composto de fórmula (I) em um seu sal de adição, e/ou preparação de suas formas estereoquimicamente isoméricas. Em caso de Q1 ser hidróxi, pode ser conveniente ativar o ácido bifenil carboxílico de fórmula (III) através de adição de uma quantidade efetiva de um promotor de reação. Exemplos não-íimitantes de tais promotores de reação incluem carbonil diimidazol, diimidas, tais como Ν,Ν'-diciclo hexil carbo diimida (DCC) ou 1 -etil-3-(3'-dimetil amino propil) carbo diimida (EDCI), e seus derivados funcionais. Para este tipo de procedimento de acilação, é preferido usar um solvente aprótico polar como, por exemplo, diclorometano. Bases apropriadas para realização deste primeiro processo incluem aminas terciárias como trietilamina, triisopropil amina e semelhantes. Temperaturas apro- priadas para realização do primeiro processo da invenção tipicamente variam de cerca de 20°C a cerca de 140°C, dependendo do particular solvente usado, e mais freqüentemente será a temperatura de ebulição do dito solvente.
Um segundo processo para preparação de composto da presente invenção é um processo onde um intermediário tendo a fórmula (IV) onde R1, R2, R3, R4, η, X1, X2 e X3 são como definidos na fórmula (I) e Q2 é selecionado de halo e hidróxi, é reagido com um intermediário (V) da fórmula H-NR5R6, onde R5 e R6 são como definidos para compostos de fórmula (I), em pelo menos um solvente inerte em reação e opcionalmente na presença de pelo menos um reagente de acoplamento apropriado e/ou uma base a-propriada, o dito processo ainda opcionalmente compreendendo conversão de um composto de fórmula (I) em um seu sal de adição, e/ou preparação de suas formas estereoquimicamente isoméricas. Em caso de Q2 ser hidróxi, pode ser conveniente ativar o ácido carboxílico de fórmula (IV) através de adição de uma quantidade efetiva de um promotor de reação. Exemplos não-limitantes de tais promotores de reação incluem carbonil imidazol, diimi-das tais como DCC, EDCI, hidróxi benzotriazol, hexa flúor fosfato de benzo-triazol-1-il-N-oxitris-(dimetil amino) fosfônio (BOP), hexa flúor fosfato de tetra pirrolidino fosfônio, hexa flúor fosfato de bromo tripirrolidino fosfônio, ou um seu derivado funcional, como mostrado em "Solid-Phase Synthesis: A Prac-tical Guide", editado por Steven A. Kates and Fernando Albericio, Marcei Dekker, Inc., 2000 (ISBN: 0-8247-0359-6) nas páginas 306 a 319.
Um terceiro processo para preparação de um composto de a-cordo com a presente invenção é um processo onde um intermediário tendo a fórmula (VI) onde R1, R2, R3, R4 X1, X2 e X3 são como definidos na fórmula (I) e Q3 é selecionado de halo, B(OH)2, boronatos de alquila e suas análogos cíclicos, é reagido com um reagente tendo a fórmula (VII) onde n, R5 e Y são como definidos na fórmula (I), em pelo menos um solvente inerte em reação e opcionalmente na presença de pelo menos um reagente de acoplamento de metal de transição e/ou pelo menos um ligante apropriado, o dito processo ainda opcionalmente compreendendo conversão de um composto de fórmula (I) em um seu sal de adição, e/ou preparação de suas formas estereoquimicamente isoméricas. Este tipo de reação sendo conhecida na técnica como a reação de Buchwald, referência para os rea-gentes de acoplamento de metal aplicáveis e/ou ligantes apropriados, por exemplo, compostos de paládio como paládio tetra (trifenil fosfina), tris(dibenzilideno acetona dipaládio,2,2'-bÍs(difenil fosfino)-1,1'-binaftil (BINAP) e semelhantes, podem ser encontrados por exemplo em Tetrahedron Letters, (1996), 37(40), 7181-7184 e J. Am. Chem. Soc., (1996), 118:7216. Se Q3 é B(OH)2, um boronato de alquila ou um seu análogo cíclico, então acetato cúprico deve ser usado como o reagente de acoplamento, de acordo com Tetrahedron Letters, (1998), 39:2933-6.
Compostos de fórmula (l-a), definidos como compostos de fórmula (I) onde Y representa NH e R3 representa hidrogênio, podem ser convenientemente preparados usando técnicas de síntese de fase sólida como mostrado no Esquema 1 abaixo. Em geral, síntese de fase sólida envolve reação de um intermediário em uma síntese com um suporte polímero. Este intermediário suportado em polímero então pode ser carreado através de um número de etapas sintéticas. Após cada etapa, impurezas são removidas por filtração de resina e lavando a mesma numerosas vezes com vários solven- tes. Em cada etapa a resina pode ser dividida para reagir com vários intermediários na etapa seguinte assim permitindo síntese de um grande número de compostos. Após a última etapa no procedimento a resina é tratada com um reagente ou processo para clivar a resina da amostra. Explanação mais detalhada das técnicas usadas em química de fase sólida são descritas por exemplo, em "Handbook of Combinatorial Chemistry: Drugs, Catalysts, Materials" editado por K.C. Nicolaou, R. Hanko, e W. Hartwig, volumes 1 e 2, Wiley (ISBN:3-527-30509-2).
Esquema 1: Os substituintes R1, R2, R4, R4, R5, η, X1, X2 e X3 são como definidos para compostos de fórmula (I). PG representa um grupo de proteção como, por exemplo Ci_6 alquilóxi carbonila, fenil metilóxi carbonila, t-butóxi carbonila, 9-fluorenil metóxi carbonila (Fmoc) e semelhantes. As seguintes abreviaturas são usadas: "NMP" significa N-metil-2-pirrolidona, "DIPEA" significa diisopropil etil amina, "TFA" significa ácido triflúor acético; e "TIS" significa triisopropil silano.
Compostos de fórmula (l-b), definidos como compostos de fórmula (I) onde R3 representa hidrogênio, podem ser preparados usando uma rota de síntese de fase sólida como esboçada no Esquema 2.
Esquema 2: Os substituintes R1, R2, R4, R4, R5, Y, η, X1, X2 e X3 são como definidos para compostos de fórmula (I). As seguintes abreviaturas são usadas; "NMP" significa N-metil-2-pirrolidona, "DIPEA" significa diisopropil etil amina, "TFA" significa ácido triflúor acético, "TIS" significa triisopropil silano, "DMAP" significa dimetil amino piridina e "BINAP" significa 2,2'-bis(difenil fosfino)-1,1 '-binaftil.
Os compostos de fórmula (I) como preparado nos processo descritos acima podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de e-nantiômeros que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução bem conhecidos na técnica. Aqueles compostos de fórmula (I) que são obtidos em forma racêmica podem ser convertidos nas correspondentes formas de sal diastereomérico através de reação com um apropriado ácido quiral. As ditas formas de sal diastereomérico são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados das mesmas através de álcali. Uma maneira alternativa de separação de formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. Tais formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos apropriados materiais de partida, contanto que a reação ocorra este- reoespecificamente. Preferivelmente se um estereoísômero específico é desejado, o dito composto será sintetizado através de processos estéreo-específicos de preparação. Estes processos vantajosamente empregarão materiais de partida enantiomericamente puros.
Os compostos de fórmula (I), as formas N-óxido, os sais farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoisoméricas possuem favorável atividade de inibição de apolipoproteína B e concomitante atividade de diminuição de lipídeo. Por isso, os presentes compostos de fórmula (I) são úteis como um medicamento especialmente em um processo de tratamento de paciente sofrendo de hiperlipidemia, obesidade, aterosclerose, ou diabetes tipo II. Em particular os presentes compostos podem ser usados para a fabricação de um medicamento para tratamento de desordens causadas por um excesso de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) ou lipoproteí-nas de baixa densidade (LDL), e especialmente desordens causadas pelo colesterol associado com as ditas VLDL e LDL. O principal mecanismo de ação dos compostos de fórmula (I) parece envolver inibição de atividade de MTP (proteína de transferência de triglicerídeo microssomal) em hepatócitos e células epiteliais intestinais, resultando em VLDL diminuída e produção de quilomícron, respectivamente. Esta é uma abordagem nova e inovadora para hiperlipidemia, e é esperada diminuir colesterol-LDL e triglicerídeos através de reduzida produção hepáti-ca de VLDL e produção intestinal de quilomícrons.
Um grande número de doenças genéticas e adquiridas pode resultar em hiperlipidemia. Elas podem ser classificadas em estados hiperlipi-dêmicos primário e secundário. As causas mais comuns para as hiperlipidê-mias secundárias são diabetes mellitus, abuso de álcool, drogas, hipotiroi-dismo, insuficiência renal crônica, síndrome nefrótica, colestase e bulimia. Hiperlipidemias primárias são hipercolesterolemia comum, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia remanescente, síndrome de quilomícronemia, hipertrigliceridemía familiar. Os presentes compostos também podem ser usados para prevenção ou tratamento de pacientes sofrendo de obesidade ou de aterosclerose, especialmente ate- rosclerose coronária, e mais geralmente desordens que são relacionados a aterosclerose, por exemplo, doença de coração isquêmico, doença vascular periférica, e doença vascular cerebral. Os presentes compostos podem causar regressão de aterosclerose e inibir as conseqüências clínicas de aterosclerose, particularmente morbidez e mortalidade.
Em vista da utilidade dos compostos de fórmula (I), segue que a presente invenção também provê um processo de tratamento de animais de sangue quente, inclusive humanos, (geralmente aqui chamados de pacientes) sofrendo de desordens causados por um excesso de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) ou lipoproteínas de baixa densidade (LDL), e especialmente desordens causados pelo colesterol associado com as ditas VLDL e LDL. Consequentemente é provido um processo de tratamento para alívio de pacientes sofrendo de condições, tais como, por exemplo, hiperlipi-demia, obesidade, aterosclerose ou diabetes tipo II.
Apo B-48, sintetizada pelo intestino, é necessária para a montagem de quilomícrons e por isso tem um papel obrigatório na absorção intestinal de gorduras de dieta. A presente invenção provê compostos bifenil car-boxamida que estão atuando como inibidores seletivos de MTP no nível da parede de intestino.
Adicionalmente, a presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula O)- De modo a preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade efetiva do particular composto, em forma de sal de adição de ácido ou base, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, cujo carreador pode tomar uma variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente em forma de dosagem unitária apropriada, preferivelmente, para administração oral, administração retal, administração percutânea ou injeção parenteral.
Por exemplo, em preparação de composições em foram de dosagem oral, qualquer dos carreadores farmacêuticos líquidos usuais pode ser empregado, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações líquidas orais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou carreadores farmacêuticos sólidos tais como amidos, açúcares, caolin, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e tabletes. Devido sua fácil administração, tabletes e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso carreadores farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições de injeção parenteral, o carreador farmacêutico principalmente compreenderá água estéril, embora outros ingredientes possam ser incluídos de modo a aperfeiçoar solubilidade do ingrediente ativo. Soluções injetáveis podem ser preparadas por exemplo, a-través de uso de um carreador farmacêutico compreendendo uma solução salina, uma solução de glicose ou uma mistura de ambas. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas através de uso de apropriados carreadores líquidos, agentes de suspensão e semelhantes. Em composições apropriadas para administração percutânea, o carreador farmacêutico pode opcionalmente compreender um agente de aperfeiçoamento de penetração e/ou um apropriado agente de umedecimento, opcionalmente combinado com menores proporções de apropriados aditivos que não causam um significante efeito prejudicial para a pele. Tais aditivos podem ser selecionados de modo a facilitar administração do ingrediente ativo para a pele e/ou ser útil para preparação de desejadas composições. Estas composições tópicas podem ser administradas em várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, um ponto-sobre ou uma pomada. Sais de adição dos compostos de fórmula (I), devido sua aumentada solubilidade em água sobre a correspondente forma base, são obviamente mais solúveis na preparação de composições aquosas. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas da invenção em forma de dose unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. "Forma de dosagem unitária" como aqui usado refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o desejado efeito terapêutico em associação com o requerido carreador farmacêutico. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são tabletes (incluindo tabletes entalhados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pulverizado, wafers, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colher de sopa e semelhantes, e seus múltiplos se-g regados.
Para administração oral, as composições farmacêuticas da presente invenção podem tomar a forma de dose sólida, por exemplo, tabletes (ambas formas, intumescíveis e mascaveis), cápsulas ou cápsulas de gel, preparados por meios convencionais com excipientes e carreadores farmaceuticamente aceitáveis como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinil pirrolidona, hidróxi propil metil celulose e semelhantes), materiais de enchimento (por exemplo, lactose, celulose micro-cristalina, fosfato de cálcio e semelhantes), lubrificantes (por exemplo, estea-rato de magnésio, talco, sílica e semelhantes), agentes desintegrantes (por exemplo, amido de batata, amido glicolato de sódio e semelhantes), agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio) e semelhantes. Tais tabletes também podem ser revestidos através de processos conhecidos na técnica.
Preparações líquidas para administração oral podem tomar forma de por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser formuladas como um produto seco para mistura com água e/ou um outro carreador líquido apropriado antes de uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas através de meios convencionais, opcionalmente com outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis como agentes de suspensão (por e-xemplo, xarope de sorbitol, metil celulose, hidróxi propil metil celulose, ou gorduras comestíveis hidrogenadas), agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia), carreadores não-aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool etílico), adoçantes, aromas, agentes de mascaramento, e preservativos (por exemplo, p-hidróxi benzoato de metila ou propila ou ácido sórbico).
Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis úteis nas composições farmacêuticas da invenção compreendem preferivelmente pelo menos um adoçante intenso como aspartame, acesulfame potássio, ciclamato de sódio, alitame, um adoçante diidrocalcona, monellin, esteviosídeo sucralose (4,1,,6'-tricloro-4,",6'-tridesoxigalacto sucrose) ou, preferivelmente, sacarina, sacarina sódica ou de cálcio, e opcionalmente pelo menos um adoçante de volume como sorbitol, manitol, frutose, sucrose, maltose, isomalte, glicose, xarope de glicose hidrogenada, xilitol, caramelo ou mel. Adoçantes intensos são convenientemente usados em baixas concentrações. Por exemplo, no caso de sacarina sódica, a dita concentração pode variar de cerca de 0,04% a 0,1% (peso / volume) da formulação final. O adoçante de volume pode ser efetivamente usado em maiores concentrações variando de cerca de 10% a cerca de 35%, preferivelmente de cerca de 10% a 15% (peso / volume).
Os aromas farmaceuticamente aceitáveis que podem mascarar o sabor amargo de ingredientes nas formulações de baixa dosagem são preferivelmente aromas de frutas como cereja, framboesa, groselha preta ou morango. Uma combinação de dois aromas pode render resultados muito bons. Nas formulações de alta dosagem, aromas farmaceuticamente aceitáveis mais fortes podem ser requeridos como Caramelo Chocolate, Mint Cool, Fantasy e semelhantes. Cada aroma pode estar presente na composição final em uma concentração variando de cerca de 0,05% a 1% (peso / volume). Combinações dos ditos aromas fortes são vantajosamente usadas. Preferivelmente um aroma é usado que não sofre qualquer mudança ou perda de sabor e/ou cor sob as circunstâncias da formulação.
Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para administração parenteral através de injeção, convenientemente injeção intrave-nosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo, através de injeção de bó-lus ou infusão intravenosa contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou recipientes multidoses, incluindo um preservativo adicionado. Elas podem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleo- sas ou aquosos, e podem conter agentes de formulação como agentes iso-tonizantes, de suspensão, estabilizantes e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar presente em forma pulverizada para mistura com um veículo apropriado, por exemplo, água livre de pirogênio, estéril, antes de uso.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser formulados em composições retais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais como manteiga de cacau e/ou outros glicerídeos.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados em conjunção com outros agentes farmacêuticos, em particular as composições farmacêuticas da presente invenção ainda podem compreender pelo menos um adicional agente de diminuição de lipídeo, assim conduzindo a uma assim chamada terapia de diminuição de lipídeo de combinação. O dito adicional agente de diminuição de lipídeo pode ser, por exemplo, uma droga conhecida convencionalmente usada para o gerenciamento de hiperlipídemia como, por exemplo, uma resina sequestrante de ácido de bile, um derivado de ácido fíbrico ou ácido nicotínico como mencionado anteriormente nos antecedentes da invenção. Apropriados agentes de diminuição de lipídeos adicionais também incluem outros inibidores de biossíntese de colesterol e inibidores de absorção de colesterol, especialmente inibidores de HMG-CoA redutase e inibidores de HMG-CoA sintase, inibidores de expressão de gene HMG-CoA redutase, inibidores de CETP, inibidores de ACAT, inibidores de esqualeno síntetase e semelhantes.
Qualquer inibidor de HMG-CoA redutase pode ser usado como o segundo composto no aspecto de terapia de combinação desta invenção. O termo "inibidor de HMG-CoA redutase" como aqui usado, à menos que de outro modo estabelecido, refere-se a um composto que inibe a biotransfor-mação de hidróxi metil glutaril coenzima A em ácido mevalônico como catalisada pela enzima HMG-CoA redutase. Tais "inibidores de HMG-CoA redutase" são, por exemplo, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, pravastatina, rivastatina, e atorvastatina.
Qualquer inibidor de HMG-CoA sintase pode ser usado como o segundo composto no aspecto de terapia de combinação desta invenção. O termo "inibidor de HMG-CoA sintase" como aqui usado, à menos que de outro modo estabelecido, refere-se a um composto que inibe a biossíntese de hidróxi metil glutaril coenzima A de acetil coenzima A e aceto acetil coenzi-ma A, catalisada pela enzima HMG-CoA sintase.
Qualquer inibidor de expressão de gene HMG-CoA redutase pode ser usado como o segundo composto no aspecto de terapia de combinação desta invenção. Estes agentes podem ser inibidores de transcrição de HMG-CoA redutase que bloqueiam a transcrição de DNA ou inibidores de tradução que previnem tradução de RNAm codificando HMG-CoA redutase em proteína. Tais inibidores também podem afetar transcrição ou tradução diretamente ou podem ser biotransformados em compostos tendo os atributos mencionados acima por uma ou mais enzimas na cascata biossintética de colesterol ou podem conduzir a acumulação de um metabólito tendo as atividades mencionadas acima.
Qualquer inibidor CETP pode ser usado como o segundo composto no aspecto de terapia de combinação desta invenção. O termo "inibidor de CETP" como aqui usado, à menos que de outro modo estabelecido, refere-se a um composto que inibe o transporte mediado por porteína de transferência de co leste ή I éster (CETP) de vários co leste ril ésteres e triglice-rídeos de HDL para LDL e VLDL.
Qualquer inibidor de ACAT pode ser usado como o segundo composto no aspecto de terapia de combinação da invenção. O termo "inibidor de ACAT" como aqui usado, à menos que de outro modo estabelecido, refere-se a um composto que inibe a esterificação intracelular de colesterol de dieta pela enzima acil CoA:colesterol acil transferase.
Qualquer inibidor de esqualeno sintetase pode ser usado como o segundo composto no aspecto de terapia de combinação desta invenção. O termo "inibidor de esqualeno sintetase" como aqui usado, à menos que de outro modo estabelecido, refere-se a um composto que inibe a condensação de duas moléculas de pirofosfato de farnesila para formar esqualeno, catali- sada pela enzima esqualeno síntetase.
Aqueles versados no tratamento de hiperlipídemia facilmente determinarão a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) a partir de resultados de testes apresentados a seguir. Em geral é contemplado que uma dose terapeuticamente eficaz será de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 5 mg/kg de peso de corpo, mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg de peso de corpo do paciente a ser tratado. Pode ser apropriado administrar a dose terapeuticamente efetiva na forma de duas ou mais subdoses em apropriados intervalos por todo o dia. As ditas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, cada uma contendo de cerca de 0,1 mg a cerca de 350 mg, mais particularmente de cerca de 1 a cerca de 200 mg, do ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. A exata dosagem e freqüência de administração dependem do particular composto de fórmula (I) usado, a particular condição sendo tratada, a severidade da condição sendo tratada, a idade, peso e condição física geral do particular paciente assim como outra medicação (incluindo os agentes de diminuição de lipídeo adicionais mencionados acima), que o paciente pode estar tomando, como é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, a dita quantidade diária efetiva pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos bifenil carboxamida da presente invenção. As faixas de quantidade diária efetiva mencionadas acima são por isso somente orientações.
Parte Experimental Nos procedimentos descritos a seguir, foram usadas as seguintes abreviaturas: "PS-DIEA" que representa resina de N,N-(diisopropil) amino metil poliestireno foi obtida de Argonaut (New Road, Hengoed, Mid Glamorgan CF82 8AU, United Kingdom) com código de produto 800279. "PS-DCC" é uma resina N-ciclo hexil carbo diimida Ν'-metil poliestireno que foi obtida de Calbiochem-Novabiochem AG, (Weidenmattweg 4, CH-4448 Láufelfingen, Switzerland) com código de produto Novabiochem 01-64-0211. "THF" representa tetraidrofurano. A. Síntese dos Intermediários Exemplo A.1 a) Preparação de intermediário (1) Ácido 4'-(triflúor metil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,0069 moles) foi dissolvido em diclorometano (400 mL) junto com cloreto de oxalila (0,069 mol) e dimetil formamida (uma gota) a 0°C. Ainda ácido 4-(triflúor metil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,0621 mol) foi adicionado em porções sob uma corrente de nitrogênio. Cloreto de oxalila (0,069 mol) e dimetil formamida (uma gota) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 2 horas a 0°C. A mistura de reação foi filtrada, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e a resultante mistura foi adicionada em gotas a 0°C a uma mistura de etil éster de ácido 1-(4-amino fenil)-4-piperidino acético (0,069 mol) em trietilamina (17,5 mL) e diclorometano (300 mL). A mistura de reação foi deixada atingir temperatura ambiente em 90 minutos. A resultante mistura de reação foi lavada com água, secada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em uma mistura quente de hexano e acetato de etila e o precipitado resultante foi filtrado quente sobre celite. O filtrado foi resfriado e o resultante precipitado foi filtrado, lavado com éter e secado, rendendo 31 g de intermediário (1) (pf. 160-162°C). b) Preparação de intermediário (2) Uma mistura de intermediário (1) (0,015 mol) em uma solução concentrada de HCI (50 mL) foi agitada e refluxada por 90 minutos. O resultante precipitado foi filtrado, lavado com água e secado. O precipitado (0,008 mol) foi dissolvido em uma mistura de uma solução de NaOH (1 N, 50 mL) e 2-propanol (100 mL) e agitado por 1 hora a 50°C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e HCI (1 N, 70 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos foram combinados, evaporados e o resultante resíduo foi triturado sob diclorometano, rendendo 4,1 g de intermediário (2).
Exemplo A.2 a) Preparação de intermediário (3) Ácido 6-metil-4'-(triflúor metil)-[1,r-bifenil]-2-carboxílico (0,0025 mol) foi dissolvido em diclorometano seco (140 mL) junto com dicloreto de etanodioíla (2,4 mL) e umas poucas gotas de dimetil formamida, a 0°C. Então, todo o ácido 6-metil-4'-(triflúor metil)-[1,r-bifenil]-2-carboxílico restante (0,0225 mol) foi adicionado em porções, sob uma corrente de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida suavemente para 40°C até uma solução homogênea resultar e evolução de gás ser interrompida. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, então filtrada sobre um funil de Buchner. O resíduo de filtro foi dissolvido em diclorometano, então adicionado em gotas a 0°C a uma solução de etil éster de ácido 1-(4-amino fenil)-4-piperidina acético (1 equivalente, 0,025 mol) e trietil amina (3 g) em diclorometano seco (140 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 90 minutos. O precipitado foi filtrado e secado, rendendo 13,65 g de intermediário (3) (p.f.: 150-151 °C). b) Preparação de intermediário (4) Hidróxido de sódio (1 N, 100 mL) foi adicionado a uma solução de intermediário (3) (0,0334 mol) em metanol (300 mL), então a mistura de reação foi agitada por 2 horas a 50°C e por 20 horas em temperatura ambiente. Água (300 mL) foi adicionada e a mistura foi acidulada com HCI 1 N. Diclorometano (200 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 horas, então o resultante precipitado foi filtrado, lavado com água e com diclorometano e finalmente secado, rendendo 17,1g de intermediário (4), isolado como um sal clorídrico 1:1.
Exemplo A.3 a) Preparação de intermediário (5) Uma mistura de etil éster de ácido 4-piperidina carboxílico (0,03 moles), 1 -flúor-4-nitro benzeno (0,03 mol) e carbonato de potássio (4,5 g) em dimetil formamida (50 mL) foi reagido por 4 horas a 60°C, então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi agitado em água. O sólido amarelo foi filtrado e tomado em diclorometano (100 mL). A camada orgânica foi secada e o solvente foi evaporado. O óleo resultante foi cristalizado a partir de hexano e o desejado produto foi coletado, rendendo 7 g de intermediário (5) (p.f.: 70-71 °C). b) Preparação de intermediário (6) Uma mistura de intermediário (5) (0,025 mol) em etanol (150 mL) foi hidrogenada sob pressão (30 bar = 3.106 Pa)) por toda a noite a 25°C com Pd/C 10% (0,5 g) como um catalisador.
Após tomada de hidrogênio (3 equivalentes), a mistura de reação foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, rendendo 6 g de intermediário (6). c) Preparação de intermediário (7) Reação sob nitrogênio: 0,2 g de ácido 4'-(triflúor metil)-[1,1'- bifenil]-2-carboxílico em diclorometano (50 mL) foi reagida com dicloreto de etano diol (0,01 mol) a 0°C e então a reação foi iniciada com dimetil formamida (1 gota). O restante do ácido 4'-(trifÍúor emtil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (1,8 g) foi adicionado em porções e uma quantidade extra de dicloreto de etanodiol foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 0°C (nenhum ácido presente quando amostra de mistura de reação foi tomada em metanol para análises de TLC) e diclorometano e o excesso de dicloreto de etanodioíla foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi tomado em diclorometano (50 mL) e adicionado em gotas a uma mistura de intermediário (6) (0,0075 mol) e trietilamina (0,0075 mol) em diclorometano (50 mL) a 0°C. A resultante mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, então a camada orgânica foi lavada com água, secada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado de metanol e o desejado produto foi coletado, rendendo 2,9 g de intermediário (7) (p.f.: 190-192°C). d) Preparação de intermediário (8) Intermediário (7) (0,006 mol) foi adicionado a uma solução de NaOH (0,018 mol) em etanol (20 mL) e água (20 mL) e então a mistura de reação foi aquecida para 60°C. A resultante solução foi mantida a 60°C por 1 hora e foi resfriada. A mistura foi acidulada com HCI 4N e agitada por 1 hora, então o resultante precipitado foi filtrado e lavado com água, rendendo 2,7 g de intermediário (8) (p.f.: 260-262°C).
Exemplo A.4 a) Preparação de intermediário (9) Uma mistura de hidrato de sal de sódio de nitro malonaldeído (CAS 53821-72-0) (0,06 mol), sulfato, metil éster de acido carbamimidotióico (2:1) (0,03 mol) e etil éster de ácido 4-piperidina carboxílico (0,047 mol) em água (200 mL) foi agitada por 2 horas a 80°C ou até a evolução de gás me-tanotiol cessar, então o resultante precipitado foi filtrado e lavado com água. Os sólidos foram agitados em uma quantidade mínima de metanol, então filtrados novamente e lavados com éter, rendendo 4,8 g de intermediário (9) (p.f.: 114-116°C). b) Preparação de intermediário (10) Uma mistura de intermediário (9) (0,017 moles) em etanol (100 mL) foi hidrogenada por 4 horas a 60°C com paládio-sobre-carbono 10% (0,5 g) como um catalisador. Após tomada de hidrogênio (3 equivalentes), a mistura de reação foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: acetato de etila / hexano %). As frações produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 3 g de intermediário (10). c) Preparação de intermediário (11) Reação sob nitrogênio: 0,3 g de ácido 4'-(triflúor metil)-[1,1 bifenil]-2-carboxílico em diclorometano (50 mL) foi reagida com dicloreto de etanodioíla (0,01 mol) a 0°C e então a reação foi iniciada com dimetil formamida (1 gota). O restante do ácido 4’-(triflúor metil)-[1,1 '-bifenilJ-2-carboxílico (2,7 g) foi adicionado em porções (nenhum ácido presente quando a mistura foi tomada em metanol para análises TLC) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi tomado em diclorometano (50 mL) e adicionado em gotas a uma mistura de intermediário (10) (0,011 mol) e trietilamina (0,011 mol) em dicloroemtano (50 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos e foi ainda purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila / hexano %, %). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 2,9 g de intermediário (11) (p.f.: 171-173°C). d) Preparação de intermediário (12) Intermediário (11) (0,006 moles) foi adicionado a uma solução de NaOH (0,018 moles) em etanol (20 mL) e água (20 mL), então a mistura de reação foi aquecida por 1 hora a 60°C, resfriada e acidulada com HCI 4N. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado, rendendo 2,6 g de intermediário (12) (p.f.: 231-233°C).
Exemplo A.5 a) Preparação de intermediário (13) Uma mistura de 2-cloro-5-nitro piridina (0,0227 mol), etil éster de ácido 4-piperidino acético (0,0227 mol) e carbonato de sódio (0,091 mol) em sulfóxido de dimetila (40 mL) foi aquecida a 60°C e agitada por 2 horas, então a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e vertida em água-gelo. O resultante precipitado foi filtrado e lavado com água. O sólido bruto foi purificado por cristalização a partir de acetato de etila / hexano e o precipitado resultante foi coletado, rendendo 3,2 g de intermediário (13) (p.f.: 99-101 °C). b) Preparação de intermediário (14) Uma mistura de intermediário (13) (0,0102 moles) em THF (50 mL) foi hidrogenada por 30 minutos a 50°C com paládio sobre carbono 10% (0,3 g) como um catalisador. Após tomada de hidrogênio (3 equivalentes), a mistura de reação foi resfriada e o catalisador foi filtrado, então o filtrado foi evaporado, rendendo 2,6 g de intermediário (14). c) Preparação de intermediário (15) Uma solução de ácido 6-metil-4’-(triflúor metil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,005 mol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionada a uma solução de intermediário (14) (0,005 mol) e trietilamina (0,005 moles) em 1,4-dioxano (15 mL) a 10°C, então a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 60 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila (100 mL). O produto foi lavado com salmoura, secado e solvente foi e-vaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: acetato de etila / hexano %). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 1,7 g de intermediário (15) (p.f.: 134-137°C). d) Preparação de intermediário (16) Uma solução de NaOH (0,0114 moles) em água (20 mL) foi adicionada a uma mistura de intermediário (15) (0,0038 mol) em etanol (20 mL) e então a mistura de reação foi agitada por 2 horas a 60°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi acidulada com HCI conc. e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi agitado em éter dietílico e o desejado produto foi coletado, rendendo 2,2 g de intermediário (16).
Exemplo A.6 a) Preparação de intermediário (17) Formaldeído aquoso solução 37% (0,0072 mol) e paládio-sobre-carbono (10%, 0,15 g) foram adicionados a uma solução de etil éster de ácido 1-(4-amino fenil)-4-piperidina acético (0,0057 mol) em acetato de etila (40 mL) e então a mistura de reação foi hidrogenada por 5 horas. Após tomada de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado sobre celite e a celite foi lavada com acetato de etila (40 mL). O filtrado foi evaporado e o resíduo obtido foi combinado com o resíduo analogamente obtido. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (eluente: acetato de etila / hexano 30/70). As frações de produto foram coletadas, então o sol- vente foi evaporado e o óleo residual obtido foi secado, rendendo 1,6 g de intermediário (17). b) Preparação de intermediário (18) Uma mistura de ácido 4'-(triflúor metil)-[1,1 ’-bifenil]-2-carboxílico (0,0058 mol) em diclorometano (40 mL) foi agitada a 0°C e sob nitrogênio, então dicloreto de etanodioíla (0,0087 mol) foi adicionado, seguido por dimetil formamida (2 gotas). A mistura resultante foi aquecida para 15°C por 1 hora e então para 30-35°C por 1 hora. O solvente foi evaporado e o sólido amarelo obtido foi dissolvido em dicloro metano. Esta solução foi adicionada a uma solução de intermediário (17) (0,0058 mol) e trietilamina (0,0087 mol) em diclorometano sob nitrogênio e então a mistura de reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com HCI 1N (50 mL), com uma solução saturada de NaHCO3 (50 mL) e com salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada e o solvente evaporado. O óleo obtido foi ainda purificado por cromatografia de coluna instantânea (eluente: acetato de etila / hexano 30/70). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 1,6 g de intermediário (18). c) Preparação de intermediário (19) Reação realizada sob nitrogênio: intermediário (18) (0,0029 mol) foi dissolvido em etanol (20 mL) a 20°C e então uma mistura de NaOH (0,0087 mol) em água (20 mL) foi adicionada. A emulsão resultante foi agitada por 16 horas a 20°C e por 1 hora a 60°C. A mistura de reação foi neutralizada com HCI 2N e uma suspensão foi formada. Etanol foi evaporado, então o concentrado aquoso foi resfriado para 0°C e os sólidos resultantes foram filtrados. Diclorometano foi adicionado ao filtrado obtido previamente e então a emulsão foi separada em suas camadas. Finalmente, o solvente foi evaporado, rendendo 1 g de intermediário (19).
Exemplo A.7 a) Preparação de intermediário (20) Uma mistura de cloridrato de etil éster de ácido 4-piperidina acético (0,025 mol), 5-bromo-2-nitro piridina (0,03 mol) e carbonato de potássio (0,06 mol) em dimetil formamida (100 ml_) foi aquecida por dois dias a 60°C e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi agitado em água e filtrado. O resíduo de filtro foi tomado em dicloro metano (100 mL), secado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila / hexano 1/5, 1/3). As frações produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 3,3 g de intermediário (20). b) Preparação de intermediário (21) Uma mistura de intermediário (20) (0,01 mol) em etanol (100 mL) foi hidrogenada por toda noite em autoclave (30 bar = 3.106 Pa) a 30°C com paládio sobre carbono (10%, 0,5 g) como um catalisador. Após tomada de hidrogênio (3 equivalentes), a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado, rendendo 2,8 g de intermediário (21). c) Preparação de intermediário (22) Reação a 0°C e sob nitrogênio: dicloreto de etanodioíla (0,01 mol) dimetil formamida (2 gotas) foram adicionadas a uma parte de ácido 6-metil-4'-(triflúor metil)-[1,r-bifenil]-2-carboxílico (0,2 g) em diclorometano (100 mL) e então o restante de ácido 6-metil-4'-(triflúor metil)-[1,1 '-bifenil]-2- carboxílico (1,9 g) foi adicionado em porções (nenhum ácido presente quando mistura de reação foi tomada em metanol para análises TLC). A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 0°C e o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi tomado em diclorometano (25 mL) e a mistura foi adicionada em gotas a uma solução em agitação de intermediário (21) (0,0075 mL) e trietilamina (0,75 g) em diclorometano (25 mL). Após agitação por toda noite, a mistura de reação foi lavada com água, secada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (e-luente: acetato de etila / hexano 1/3). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 1,5 g de intermediário (22). d) Preparação de intermediário (23) Uma mistura de NaOH (0,008 mol) em água (20 mL) foi adicionada a uma mistura de intermediário (22)(0,003 moles) em etanol (20 mL) e então a mistura de reação foi agitada por 2 horas a 50°C. Após resfriamento, a mistura foi acidulada com HCI concentrado, filtrada e lavada com água. O resíduo de filtro foi tomado em éter dietílico, secado e o solvente foi evaporado, rendendo 1 g de intermediário (23).
Exemplo A.8 Preparação de intermediário (24) Água (28 mL) e hidróxido de lítio (0,7 g) foi adicionada a uma solução de composto (46) (0,013 moles) em THF (84 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até a reação ser completa. A mistura foi filtrada e então o resíduo de filtro quase seco foi tomado em uma pequena quantidade de água. A resultante mistura foi lavada com diclorometa- no e a camada aquosa foi cuidadosamente acidulada para um pH de 7. O resultante precipitado foi filtrado e secado em um dessecador, rendendo 6,9 g de intermediário (24) (p.f.: 170-172°C).
Exemplo A.9 a) Preparação de intermediário (25) Uma mistura de intermediário (14) (0,008 mol), solução aquosa de formaldeído (37%, 0,01 mol) e platina sobre carbono (5%, 0,1 g) em acetato de etila (100 mL) foi agitada sob hidrogênio por 2 horas e então uma porção extra de solução aquosa de formaldeído (37%, 0,01 mol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 24 horas e foi então aquecida por toda noite a 40°C. O filtrado foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila / hexano 1/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 1,7 g de intermediário (25). b) Preparação de intermediário (26) Reação a 0°C e sob nitrogênio: 0,18 g de ácido 6-metil-4'-(triflúor metil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico foram agitados em diclorometano (50 mL) com dicloreto de etanodioíla (0,008 mol) e então a mistura foi iniciada com dimetil formamida (1 gota). O restante do ácido 6-metil-4'-(triflúor metil)-[1,1 -bifenil]-2-carboxílico (1,62 g) foi adicionado em porções e a mistura resultante foi agitada por 2 horas. Diclorometano foi evaporado sob pressão reduzida, para render Resíduo (I). Uma mistura de intermediário (25) (0,0065 mol) e trietilamina em diclorometano (50 mL) foi resfriada sob nitrogênio para 0°C e uma solução de Resíduo (I) em diclorometano (20 mL) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e foi diluída com água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por croma- tografia de coluna instantânea (eluente: acetato de etila / hexano 1/3). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 1,2 g de intermediário (26). c) Preparação de intermediário (27) Intermediário (26) (0,0022 mol) foi adicionado a uma solução de hidróxido de sódio (0,0066 mol) em água (16 mL) e etanol (30 mL) e então a mistura de reação foi agitada por 18 horas a 30°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi acidulado com HCI 4N. Final-mente, solvente foi evaporado, rendendo 1,2 g de intermediário (27). Exemplo A.10 a) Preparação de intermediário (28) Uma mistura de intermediário (4) (0,0019 mol) e carbonato de potássio (0,0053 mol) em dimetil formamida (30 mL) foi aquecida por 30 minutos a 45°C, então fenil metil éster de ácido bromo acético (0,0029 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida por 3 horas a 45°C. A mistura foi vertida em água (75 mL) e diclorometano (75 mL) e agitada, então a camada de diclorometano foi separada e concentrada, rendendo 0,9 g de intermediário (28). b) Preparação de intermediário (29) Uma solução de intermediário (28) (0,0014 mol) em acetato de etila (40 mL) e etanol (40 mL) foi hidrogenada em temperatura atmosférica e em temperatura ambiente por 16 horas com paládio sobre carbono (10%, 0,100 g) como um catalisador. Após tomada de hidrogênio (1 equivalente), a mistura de reação foi filtrada sobre celite e o filtrado foi evaporado, rendendo 0,600 g de intermediário (29). B. Preparação dos compostos finais Exemplo B.1 Intermediário (2) (0,0001 mol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e PS-DIEA (0,03 g) foi adicionado. A resultante suspensão foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente e filtrada. PS-DCC (0,08 g) foi adicionado ao filtrado da etapa anterior e 2-(etóxi carbonil) piperidina (0,0001 mol) dissolvido em dimetil formamida (2 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 20 horas em temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e purificado por HPLC de fase reversa, rendendo 0,001 g de composto (1).
Exemplo B.2 Monocloridrato de N'-(etil carbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propano diamina (0,0015 mol) foi adicionado a uma mistura de intermediário (8) (0,001 mol), 1-hidróxi-1H-benzotriazol (0,0015 mol), 4-metil morfolina (0,004 mol) e cloridrato de etil éster de D-alanina (0,001 mol) em diclorometano (50 mL) e a mistura de reação foi agitada por toda a noite sob nitrogênio. A mistura foi lavada com HCI 1N (20 mL), com uma solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e com salmoura, então secada e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi agitado em hexano, rendendo 0,470 g de composto (38) (p.f.: 213-215°C).
Exemplo B.3 Intermediário (4) (0,002 mol), dimetil formamida (50 mL) e N-etil-N-(1-metil etil)-2-propanamina (0,5 mL) foram agitados até completa dissolução, então hexa flúor fosfato(1-),3-óxido de 1-[bis(dimetil amino) metileno]-1H-benzotriazolium (0,0033 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos. Cloridrato de dietil éster de ácido L-glutâmico (0,003 moles) foi adi- cionado e a mistura de reação foi agitada por toda noite. A mistura foi vertida sobre água e extraída com acetato de etila (<30°C). A camada orgânica foi evaporada e o resíduo obtido foi triturado sob éter diisopropílico com 3 gotas de 2-propanol. O resultante precipitado foi filtrado e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica de fase reversa (eluente: dicloro metano). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 0,6 g de composto (52).
Os compostos (2) a (34) foram preparados por reação de intermediário (1) com um dos seguintes reagentes: cloridrato de metil éster de ácido 2-(R)-piperidina carboxílico, cloridrato de metil éster de ácido 2-(S)-piperidina carboxílico, 3-(etóxi carbonil) piperidina, etil éster de ácido (S)-3-piperidina carboxílico, etil éster de ácido (R)-3-piperidino carboxílico, cloridrato de D-prolinato de etila, cloridrato de etil éster de 4-trans-hidróxi-L-prolina, cloridrato de metil éster de 4-trans-hidróxi L-prolina, cloridrato de metil éster de 4-cís-hídróxi L-prolína, cloridrato de metil éster de (+)alanina, cloridrato de (S)-alaninato de etila, cloridrato de (R)-alaninato de etila, cloridrato de metil éster de (±)-valina, cloridrato de etil éster de (S)-valina, cloridrato de etil éster de (R)-valina, cloridrato de etil éster de (R)-fenil glicina, cloridrato de etil éster de (S)-fenil glicina, cloridrato de metil éster de (±)-fenil alanina, etil éster de (S)-fenil alanina, etil éster de (R)-fenil alanina, cloridrato de etil éster de ácido 3-amino propiônico, cloridrato de N-metil licinato de etila, cloridrato de L-glutamato de dietila, cloridrato de metil éster de ácido (S)-2-amino-4-[[(1,1-dimetil etóxi) carbonil] amino] butanóico, cloridrato de metil éster de N5-[(1,1-dimetil etóxi) carbonil]-L-ornitina, cloridrato de metil éster de N6-[(1,1 -dimetil etóxi) carbonil]-L-lisina, cloridrato de etil éster de alanina, cloridrato de etil éster de (S)-leucina, cloridrato de etil éster de triptofano, cloridrato de etil éster de S-metionina, cloridrato de etil éster de (S)-tirosina, cloridrato de etil éster de (S)-prolina, ou cloridrato de etil éster de ácido 3-amino-3-benzo[1,3] dioxol-5-il propiônico. A tabela F-1 lista os compostos que foram preparados de acordo com um dos exemplos acima.
Tabela F-1 Identificação de Composto Os compostos (8) a (34) foram identificados por LC/MS usando um sistema de eluição em gradiente sobre uma HPLC de fase reversa. Os compostos são identificados por seu tempo de retenção específico e seu pico MH+ de íon molecular protonado. O gradiente de HPLC foi suprido por um sistema Waters Alliance HT 2790 com um aquecedor de coluna fixado em 40°C. Fluxo da coluna foi dividido para um detetor de arranjo de fotodio-do (PDA) Waters 996 e um espectrômetro de massa Waters-Micromass ZQ com uma fonte de ionização de eletrospray operada em modo de ionização positivo e negativo. HPLC de fase reversa foi realizada sobre uma coluna Xterra MX C18 (3,5 pm, 4,6x100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 mL / minuto. Três fases móveis (fase móvel A 95% acetato de amônio 25 mM + 5% acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregadas para correr uma condição gradiente de 100% A para 50% B e 50% C em 10 minutos, para 100% A por 2,5 minutos. Foi usado um volume de injeção de 10 pL.
Espectros de massa foram adquiridos através de exploração a partir de 100 para 1000 em 1 s usando um tempo de residência de 0,1 s. A voltagem de agulha capilar foi 3k V e a temperatura de fonte foi mantida em 140°C. Nitrogênio foi usado como o gás nebutizador. Voltagem de cone foi 10 V para modo ionização positiva e 20 V para modo ionização negativo.
Aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Tabela F-2: tempo de retenção (RT em minutos) e peso molecular como o MH+ C. Exemplos Farmacológtcos C.1. Quantificação da secreção de ApoB Células HepG2 foram cultivadas em placas de 24 cavidades em MEM Rega 3 contendo 10% soro fetal de bezerro. Em 70% de confluência, o meio foi trocado e o composto teste ou carreador (DMSO, 0,4% concentração final) foi adicionado. Após 24 horas em incubação, o meio foi transferido para tubos Eppendorf e clareado por centrifugação. Um anticorpo de ovelha direcionado contra qualquer apoB foi adicionado ao sobrenadante e a mistura foi mantida a 8°C por 24 horas. Então, anticorpo anti-ovelha coelho foi adicionado e o complexo imuno foi deixado precipitar por 24 horas a 8°C. O imuno precipitado foi peletizado por centrifugação por 25 minutos em 1320g e lavado duas vezes com um tampão contendo Mops 40 mM, NaH2PO4 40 mM, NaF 100 mM, DTT 0,2 mM, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, Triton X-100 1%, desoxicolato de sódio (DOC) 0,5%, SDS 0,1%, leupeptina 0,2 μΜ e PMSF 0,2 μΜ. Radioatividade no pélete foi quantificado por contagem de cintilação líquida.
Resultantes valores de IC5o são enumerados na Tabela C.1. Quando a IC50 calculada estava abaixo de 6, pontos de dados insuficientes foram disponíveis nas concentrações testadas para cálculo de um valor de IC50.
Tabela C.1: valores plC50 (-valor -loglCso) C.2.Ensaio MTP
Atividade MTP foi medida usando um ensaio similar a um descrito por J.R. Wetterau e D.B. Zitversmit em Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985). Para preparar as vesículas doadoras e receptoras, os apropriados lipídeos em clorofórmio foram colocados em um tubo de ensaio de vidro e secados sob uma corrente de N2 . Um tampão contendo Tris-HCI 15 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, NaCI 40 mM, NaN3 0,02% (tampão de ensaio) foi adicionado ao lipídeo seco. A mistura foi feita vórtice brevemente e os lipídeos foram então deixados hidratarem por 20 minutos sobre gelo. Vesículas foram então preparadas através de sonificação de banho (Branson 2200) em temperatura ambiente para um máximo de 15 minutos. Hidróxi tolueno butilado foi incluído em todas as preparações de vesícula em uma concentração de 0,1%. A mistura de ensaio de transferência de lipídeo conteve vesículas doadoras (40 nmoles de fosfatidil colina, 7,5 moles % de cardiolipina e 0,25 moles % tri[1-14C]-oleato de glicerol), vesículas receptoras (240 nmoles fosfatidil colina) e 5 mg BSA em um volume total de 675 μί em um tubo de microcentrífuga de 1,5 mL. Compostos testes foram adicionados dissolvidos em DMSO (concentração final de 0,13%). Após 5 minutos de pré-incubação a 37°C, a reação foi iniciada através de adição de MTP em 100 μ[_ de tampão de diálise. A reação foi interrompida pela adição de 400 μΙ_ de DEAE-52 celulose pré-equili brada em Tris-HCI 15 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, NaN3 0,02% (1:1, v/v). A mistura foi agitada por 4 minutos e centrifugada por 2 minutos em velocidade máxima em uma centrífuga Eppendorf (4°C) para peletizar as vesículas doadoras ligadas a DEAE-52. Uma alíquota do sobre-nadante contendo as lipossomas receptoras foi contada e as contagens de [14C] foram usadas para cálculo de porcentagem de transferências de trigli-cerídeo de vesículas doadoras para receptoras. A porcentagem de transferência de triglicerídeo de vesículas doadoras para receptoras resulta em um valor "%C" (% controle) de 100% quando ocomposto teste não inibe atividade MTP e um menor valor de %C quando o composto teste inibe a atividade de MTP, Os resultantes valores de IC50 são enumerados na Tabela C.2. Quando a IC50 calculada estava abaixo de 7, pontos de dados insuficientes foram disponíveis nas concentrações testadas para cálculo de um valor de IC50.
Tabela C.2: valores plC50 (= valor —loglC5o) REIVINDICAÇÕES

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) os N-óxidos, os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoquimicamente isoméricas, onde R1 é hidrogênio, Cm alquila, halo, ou polihalo Cm alquila; R2 é hidrogênio, Cm alquila, halo, ou polihalo Cm alquila; R3 é hidrogênio ou Cm alquila; R4 é hidrogênio, Cm alquila, ou halo; n é um inteiro 1; X1 é carbono e X2 é carbono; ou X1 é nitrogênio e X2 é carbono; ou X1 é carbono e X2 é nitrogênio; X3 é carbono ou nitrogênio; Y representa O, ou NR6 onde R6 é hidrogênio ou Cm alquila; R5 representa um radical de fórmula onde m é um inteiro 0, 1, ou 2; Z é O ou NH; R7 é hidrogênio, C1-6 alquila substituída com hidróxi, amino, mono- ou di(Ci-4 alquil) amino, C-m alquilóxi carbonila, amino carbonila, arila ou hetero arila; Cm alquil-O-C-M alquila; Cm alquil-S-CM alquila; ou arila; R8 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R9 é Cm alquila, ; ou quando Y representa NR6 os radicais R5 e R6 podem ser tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formação de pirrolidinila substituída com Cm alquilóxi carbonila e opcionalmente ainda substituída com hidróxi; ou piperidinila substituída com Cm alquilóxi carbonila; arila é fenila; fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado independentemente de Cm alquila, Cm alquilóxi, halo, hidróxi, nitro, ciano, Cm alquilóxi carbonila, triflúor metila, ou triflúor metóxi; ou benzo[1,3] dioxolila; e hetero arila é imidazolila, tiazolila, indolila, ou piridinila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1, X2 e X3 são carbono.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é triflúor metila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; X1,X2 e X3 são carbonos; n é o inteiro 1; Y representa NR6 onde R6 é hidrogênio ou metila; e R5 é um radical da fórmula (a-1) onde m é o inteiro 0.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é triflúor metila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; X1, X2 e X3 são carbono; n é o inteiro 1; Y representa NR6 onde R6 é hidrogênio ou metila; e R5 é um radical de fórmula (a-1) onde m é o inteiro 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é triflúor metila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; X1, X2 e X3 são carbonos; n é o inteiro 1; Y representa NR6 onde R6é hidrogênio ou metila; e R5 é um radical de fórmula (a-2) onde m é o inteiro 1.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é triflúor metila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; X1, X2 e X3 são carbonos; n é o inteiro 1; Y representa NR6 e R5 e R6 são tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para for- mação de pirrolidinila substituída com Cm alquilóxi carbonila e opcionalmente ainda substituído com hidróxi, ou piperidinila substituída com C-m alquilóxi carbonila.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Processo para preparação de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, é intimamente misturado com um carreador farmaceuticamente aceitável.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
10. Processo para preparação de um composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que a) um intermediário de fórmula (II), onde R3, R4, R5, Y, η, X1, X2 e X3 são como definidos na reivindicação 1, é reagido com um ácido ou haleto bifenil carboxílico tendo a fórmula (III), onde R1 e R2 são como definidos na fórmula (I) e Q1 é selecionado de hidróxi e halo, em pelo menos um solvente inerte em reação e opcionalmente na presença de uma base apropriada. b) ou, compostos de fórmula (I) são convertidos uns nos outros seguindo reações de transformação conhecidas na técnica; ou se desejado; um composto de fórmula (I) é convertido em um sal de adição ácida, ou ao contrário, um sal de adição ácida de um composto de fórmula (I) é converti- do em uma forma de base livre com álcali; e, se desejado, preparando suas formas estereoquimicamente isoméricas.
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