JP2003535900A - ベンズアミド誘導体の治療薬としての使用 - Google Patents
ベンズアミド誘導体の治療薬としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I)の治療用ベンズアミド化合物の、肥満および食後高脂質血症を治療するためのミクロソームトリグリセリド輸送蛋白(MTP)阻害剤としての、使用に関する。
【化1】
Description
【0001】
(技術分野)
本発明は、例えば、肥満の治療における、ミクロソームトリグリセリド輸送蛋
白(MTP)を阻害する化合物の使用に関する。
白(MTP)を阻害する化合物の使用に関する。
【0002】
(従来技術)
ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白(MTP)は、トリグリセリド、コレス
テリルエステルおよびホスファチジルコリンが小さな単層小胞体の間を移動する
ことを触媒する。MTPは、リポ蛋白を生成する、肝臓および腸の両方の器官で
発現される。MTPは、肝臓内にて新たに合成されたアポB−100を、そして
腸内にて新たに合成されたアポB−48を脂質化することができ、したがって、
各々、VLDLおよびキロミクロンなどのトリグリセリドに富むリポ粒子を生成
することとなる。かくして、MTPの阻害剤はLDL−cおよびトリグリセリド
の血漿中濃度を、さらに腸脂質吸収を減少させる可能性がある。MTP阻害剤は
、非インスリン依存性真性糖尿病、冠動脈心疾患、膵炎、高コレステロール血症
、高トリグリセリド血症、高脂質血症、混合異脂質血症、食後高脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症および肥満の治療にて用いることができる。 とりわけ、肥満の治療にて有用なアポB−100およびMTP阻害特性を有す
る化合物がWO96/40640に記載されている。PCT/EP99/093
20は、アポB−100の高循環濃度から由来の症状を治療するための、以下に
示す、式(I)の化合物を記載する。
テリルエステルおよびホスファチジルコリンが小さな単層小胞体の間を移動する
ことを触媒する。MTPは、リポ蛋白を生成する、肝臓および腸の両方の器官で
発現される。MTPは、肝臓内にて新たに合成されたアポB−100を、そして
腸内にて新たに合成されたアポB−48を脂質化することができ、したがって、
各々、VLDLおよびキロミクロンなどのトリグリセリドに富むリポ粒子を生成
することとなる。かくして、MTPの阻害剤はLDL−cおよびトリグリセリド
の血漿中濃度を、さらに腸脂質吸収を減少させる可能性がある。MTP阻害剤は
、非インスリン依存性真性糖尿病、冠動脈心疾患、膵炎、高コレステロール血症
、高トリグリセリド血症、高脂質血症、混合異脂質血症、食後高脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症および肥満の治療にて用いることができる。 とりわけ、肥満の治療にて有用なアポB−100およびMTP阻害特性を有す
る化合物がWO96/40640に記載されている。PCT/EP99/093
20は、アポB−100の高循環濃度から由来の症状を治療するための、以下に
示す、式(I)の化合物を記載する。
【0003】
(発明の開示)
かくして、本発明は、式(I):
【化2】
【0004】
[式中:
Aは、NまたはCHであり;
Xは、以下の群:
(i)1または2個の二重結合を含有していてもよく、かつ1またはそれ以上の
ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシルまたはC1−6 アシルオキシ基で置換されていてもよい、−C1−6アルキレン−、 (ii)オキソ、スルホニル、チオキソ、 (iii)−C1−6アルキレンカルボニル−、−C1−6アルキレンスルホニ
ル−、−C1−6アルキレンチオキソ−、 (iv)−C2−6アルキレンオキシ−、−C2−6アルキレンチオ−、−C2 −6 アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)アミノ−、 (v)−C1−6アルキレンカルボキシ−、−C1−6アルキレンチオアミド−
、−C1−6アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)カルボキサミド−
、および (vi)−C2−6アルキレンオキシカルボニル−、−C2−6アルキレンチオ
カルボニル−、−C2−6アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)アミ
ノカルボニル− からなる群より選択され;
ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシルまたはC1−6 アシルオキシ基で置換されていてもよい、−C1−6アルキレン−、 (ii)オキソ、スルホニル、チオキソ、 (iii)−C1−6アルキレンカルボニル−、−C1−6アルキレンスルホニ
ル−、−C1−6アルキレンチオキソ−、 (iv)−C2−6アルキレンオキシ−、−C2−6アルキレンチオ−、−C2 −6 アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)アミノ−、 (v)−C1−6アルキレンカルボキシ−、−C1−6アルキレンチオアミド−
、−C1−6アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)カルボキサミド−
、および (vi)−C2−6アルキレンオキシカルボニル−、−C2−6アルキレンチオ
カルボニル−、−C2−6アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)アミ
ノカルボニル− からなる群より選択され;
【0005】
Zは、直接結合であるか、または1個の二重結合を含有していてもよく、かつ1
またはそれ以上のヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1− 6 アシルまたはC1−6アシルオキシ基で置換されていてもよい、−C1−6ア
ルキレン−であり;
またはそれ以上のヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1− 6 アシルまたはC1−6アシルオキシ基で置換されていてもよい、−C1−6ア
ルキレン−であり;
【0006】
R1は、以下の群:
(i)水素、C1−3ペルフルオロアルキル、
(ii)C6−10アリール、C3−8シクロアルキルおよびそれらの縮合ベン
ズ誘導体、C7−10ポリシクロアルキル、C4−8シクロアルケニル、C7− 10 ポリシクロアルケニル、 (iii)単環および縮合多環部分より選択されるヘテロサイクリルであり、こ
こで、該部分は合計5−14個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫
黄から独立して選択される合計1−4個のヘテロ環原子を含有し、該部分の個々
の環は、独立して、飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳香族
であってもよく、および (iv)XがC1−6アルキレンであり、Zが直接結合であるか、またはZがC1−6 アルキレンのいずれかである場合、R1は、付加的に、ハロゲン、シアノ
、ニトロまたはC1−6アシル基であってもよく、 から選択され;
ズ誘導体、C7−10ポリシクロアルキル、C4−8シクロアルケニル、C7− 10 ポリシクロアルケニル、 (iii)単環および縮合多環部分より選択されるヘテロサイクリルであり、こ
こで、該部分は合計5−14個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫
黄から独立して選択される合計1−4個のヘテロ環原子を含有し、該部分の個々
の環は、独立して、飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳香族
であってもよく、および (iv)XがC1−6アルキレンであり、Zが直接結合であるか、またはZがC1−6 アルキレンのいずれかである場合、R1は、付加的に、ハロゲン、シアノ
、ニトロまたはC1−6アシル基であってもよく、 から選択され;
【0007】
ここで、R1が1またはそれ以上の環を含有する場合、該環は、各々独立して、
以下の群: (i)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、C1−6アルキルス
ルホニルアミノ、 (ii)C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−3ペルフルオロア
ルキル、 (iii)C1−6アルコキシ、メチレンジオキシ、C1−3ペルフルオロアル
コキシ、C1−6アルキルチオ、 (iv)アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、 (v)フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベ
ンジルオキシ、 (vi)ヒドロキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、 (vii)アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ−C1− 6 アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6 アルコキシ、C1−3ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、 (viii)C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C1−6アシルオキシC1−6 アルキル、C1−6アシルアミノ、および (ix)単環部分からなる芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は5−
6個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される
合計1−4個のヘテロ環原子を含有し、および該へテロサイクリル基は、各々、
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−3ペルフルオロアル
キルおよびC1−3ペルフルオロアルコキシから独立して選択される1またはそ
れ以上の基により置換されていてもよく; から独立して選択される0ないし4個の置換基を有していてもよく、
以下の群: (i)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、C1−6アルキルス
ルホニルアミノ、 (ii)C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−3ペルフルオロア
ルキル、 (iii)C1−6アルコキシ、メチレンジオキシ、C1−3ペルフルオロアル
コキシ、C1−6アルキルチオ、 (iv)アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、 (v)フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベ
ンジルオキシ、 (vi)ヒドロキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、 (vii)アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ−C1− 6 アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6 アルコキシ、C1−3ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、 (viii)C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C1−6アシルオキシC1−6 アルキル、C1−6アシルアミノ、および (ix)単環部分からなる芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は5−
6個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される
合計1−4個のヘテロ環原子を含有し、および該へテロサイクリル基は、各々、
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−3ペルフルオロアル
キルおよびC1−3ペルフルオロアルコキシから独立して選択される1またはそ
れ以上の基により置換されていてもよく; から独立して選択される0ないし4個の置換基を有していてもよく、
【0008】
Yは、直接またはオキシ結合、−C1−6アルキレン−、−オキシC1−6アル
キレン−あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は
5個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される
合計1−4個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和であっても、部
分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく;
キレン−あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は
5個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される
合計1−4個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和であっても、部
分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく;
【0009】
R2は、フェニル、C3−8シクロアルキル、あるいは単環部分からなるヘテロ
サイクリルであり、ここで該部分は5−6個の環原子を含有し、該部分は酸素、
窒素および硫黄から独立して選択される合計1−4個のヘテロ環原子を含有し、
該環は、独立して、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、または芳香族
であってもよく、R2は、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコ
キシ、C3−8シクロアルキル、C1−3ペルフルオロアルキル、C1−3ペル
フルオロアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、
シアノ、ニトロ、C1−4アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1
またはそれ以上の基により置換されていてもよく;
サイクリルであり、ここで該部分は5−6個の環原子を含有し、該部分は酸素、
窒素および硫黄から独立して選択される合計1−4個のヘテロ環原子を含有し、
該環は、独立して、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、または芳香族
であってもよく、R2は、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコ
キシ、C3−8シクロアルキル、C1−3ペルフルオロアルキル、C1−3ペル
フルオロアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、
シアノ、ニトロ、C1−4アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1
またはそれ以上の基により置換されていてもよく;
【0010】
R3は水素であるか、またはハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ
、C1−3ペルフルオロアルキルまたはC1−3ペルフルオロアルコキシから独
立して選択される1またはそれ以上の基を意味する] で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
の、MTP阻害剤により改善される症状の治療のための医薬の製造における使用
を提供する。
、C1−3ペルフルオロアルキルまたはC1−3ペルフルオロアルコキシから独
立して選択される1またはそれ以上の基を意味する] で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
の、MTP阻害剤により改善される症状の治療のための医薬の製造における使用
を提供する。
【0011】
本発明の特に好ましい態様は、式(I)の化合物あるいはその生理学的に許容
される塩、溶媒和物または誘導体の、MTP阻害剤により改善される症状(肥満
および/または食後高脂質血症)の治療のための医薬の製造において用いること
である。 一般式(I)の化合物の適当な生理学的に許容される塩は、医薬上許容される
有機酸および無機酸で形成される酸付加塩、例えば、クエン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩または硫酸塩を包含する。特に好ましい塩は、クエン酸塩または塩酸塩
である。 溶媒和物は、例えば、水和物である。
される塩、溶媒和物または誘導体の、MTP阻害剤により改善される症状(肥満
および/または食後高脂質血症)の治療のための医薬の製造において用いること
である。 一般式(I)の化合物の適当な生理学的に許容される塩は、医薬上許容される
有機酸および無機酸で形成される酸付加塩、例えば、クエン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩または硫酸塩を包含する。特に好ましい塩は、クエン酸塩または塩酸塩
である。 溶媒和物は、例えば、水和物である。
【0012】
以下、本発明の化合物に言及する場合、それは式(I)の化合物および生理学
的に許容される溶媒和物と共に生理学的に許容される塩を包含する。 一般式(I)に言及する、アルキル、アルキレンおよびアルコキシは、直鎖お
よび分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を包含する。アルキル基は、例えば、メチル
およびエチル基を包含し、アルキレン基は、例えば、メチレンおよびエチレン基
を包含し、そしてアルコキシ基は、例えば、メトキシおよびエトキシ基を包含す
る。 一般式(I)に言及する、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
原子とすることができる。
的に許容される溶媒和物と共に生理学的に許容される塩を包含する。 一般式(I)に言及する、アルキル、アルキレンおよびアルコキシは、直鎖お
よび分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を包含する。アルキル基は、例えば、メチル
およびエチル基を包含し、アルキレン基は、例えば、メチレンおよびエチレン基
を包含し、そしてアルコキシ基は、例えば、メトキシおよびエトキシ基を包含す
る。 一般式(I)に言及する、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
原子とすることができる。
【0013】
一般式(I)に言及する、ヘテロサイクリルとは、特記しない限り、O、Nお
よびSから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ環原子を含有するいずれ
の単環または縮合環系をも意味する。かくして、1またはそれ以上の炭素環の縮
合した飽和、部分不飽和または芳香族の環(通常、ベンゼン環)を含有する多環
式縮合環系が少なくとも1個の上記したヘテロ原子を含有する最低1つの縮合環
を有する限り、その環系もまたヘテロサイクリルの定義の範囲内にある。かかる
ヘテロサイクリルは、置換基として、炭素環式(例えば、ベンゼン)環または複
素環式環のいずれかの分子に結合していてもよい。 一般式(I)に言う場合であって、1またはそれ以上の環を含有するものとし
てのR1への言及は、Zに結合した単環または縮合環基のいずれをも意味する。
該環は、炭素環または複素環の、飽和または部分不飽和の、芳香族または非芳香
族のいずれの環であってもよい。 多環式環系または部分への言及は、該系中のすべての環が縮合していることを
意味する。
よびSから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ環原子を含有するいずれ
の単環または縮合環系をも意味する。かくして、1またはそれ以上の炭素環の縮
合した飽和、部分不飽和または芳香族の環(通常、ベンゼン環)を含有する多環
式縮合環系が少なくとも1個の上記したヘテロ原子を含有する最低1つの縮合環
を有する限り、その環系もまたヘテロサイクリルの定義の範囲内にある。かかる
ヘテロサイクリルは、置換基として、炭素環式(例えば、ベンゼン)環または複
素環式環のいずれかの分子に結合していてもよい。 一般式(I)に言う場合であって、1またはそれ以上の環を含有するものとし
てのR1への言及は、Zに結合した単環または縮合環基のいずれをも意味する。
該環は、炭素環または複素環の、飽和または部分不飽和の、芳香族または非芳香
族のいずれの環であってもよい。 多環式環系または部分への言及は、該系中のすべての環が縮合していることを
意味する。
【0014】
一般式(I)に言及する、アリールとは、環または部分が炭素環であり、フェ
ニルまたはナフチルを含むことを意味する。 一般式(I)に言及する、アシルとは、カルボニル基に結合した脂肪族または
環状炭化水素をいい、そのカルボニル基を介して置換基と結合している。 一般式(I)に言及する、メチレンジオキシとは、x,x+1−メチレンジオ
キシ基(ここでxおよびx+1とは環上の置換パターンを示す整数である)、例
えば、3,4−メチレンジオキシをいう。 一般式(I)に言及する、C1−3ペルフルオロアルキルまたはC1−3ペル
フルオロアルコキシは、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシなどの
化合物を包含する。 式(I)中のピペラジンまたはピペリジン基はメタまたはパラ置換されている
のが適当であり、パラ置換されているのが最適である。AはNを示すのが好まし
い。
ニルまたはナフチルを含むことを意味する。 一般式(I)に言及する、アシルとは、カルボニル基に結合した脂肪族または
環状炭化水素をいい、そのカルボニル基を介して置換基と結合している。 一般式(I)に言及する、メチレンジオキシとは、x,x+1−メチレンジオ
キシ基(ここでxおよびx+1とは環上の置換パターンを示す整数である)、例
えば、3,4−メチレンジオキシをいう。 一般式(I)に言及する、C1−3ペルフルオロアルキルまたはC1−3ペル
フルオロアルコキシは、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシなどの
化合物を包含する。 式(I)中のピペラジンまたはピペリジン基はメタまたはパラ置換されている
のが適当であり、パラ置換されているのが最適である。AはNを示すのが好まし
い。
【0015】
Xは、適当には、1個の二重結合を含有していてもよい−C1−6アルキレン
−、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブト−2−エニレン、オキ
ソ、スルホニル、C2−6アルキレンオキシ−、例えば、エチレンオキシまたは
プロピレンオキシ、C1−6アルキレンカルボキシ−、例えば、メチレンカルボ
キシまたは−C1−6アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)カルボキ
サミド−、例えば、メチレン(N−H)カルボキサミドである。 Xはメチレン、オキソまたはスルホニルであるのが同等な程度で適当である。
好ましい態様として、Xはメチレン基である。 Zは、適当には、直接結合またはC1−6アルキレン、例えば、メチレンまた
はエチレンである。Zは、最適には、直接結合である。
−、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブト−2−エニレン、オキ
ソ、スルホニル、C2−6アルキレンオキシ−、例えば、エチレンオキシまたは
プロピレンオキシ、C1−6アルキレンカルボキシ−、例えば、メチレンカルボ
キシまたは−C1−6アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)カルボキ
サミド−、例えば、メチレン(N−H)カルボキサミドである。 Xはメチレン、オキソまたはスルホニルであるのが同等な程度で適当である。
好ましい態様として、Xはメチレン基である。 Zは、適当には、直接結合またはC1−6アルキレン、例えば、メチレンまた
はエチレンである。Zは、最適には、直接結合である。
【0016】
R1は、適当には、以下の群:
(i)水素、シアノ、C1−3ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメ
チル、 (ii)所望により置換されていてもよいフェニル(ここで、任意の置換は、C1−6 アルキル、例えば、メチル、シアノ、ハロゲン、例えば、フルオロ、C1 −6 アルコキシ、例えば、メトキシ、C1−3ペルフルオロアルキル、例えば、
トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、
例えば、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、ニトロ、
C1−6アシル、例えば、アセチル、フェニルまたは所望により置換されていて
もよい単環部分および縮合多環部分からなる芳香族ヘテロサイクリル(これらの
部分は合計5個の環原子を含有し、例えば、オキサジアゾリルであり、任意の置
換はC1−4アルキル、例えば、メチル、またはC1−3ペルフルオロアルキル
、例えば、トリフルオロメチルによりなされている)から独立して選択される1
または2個の基によりなされている)、 (iii)単環部分および縮合多環部分からなる所望により置換されていてもよ
い芳香族ヘテロサイクリル(ここで、該部分は合計5−10個の環原子を含有し
、例えば、インドリル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、ピリジルまたはピラジニルであり、任意の置換はC1−4ア
ルキル、例えば、メチル、またはハロゲン、例えば、フッ素によりなされている
) から選択される。 R1が置換フェニル基である場合には、3−位が置換されているのが適当であ
る。
チル、 (ii)所望により置換されていてもよいフェニル(ここで、任意の置換は、C1−6 アルキル、例えば、メチル、シアノ、ハロゲン、例えば、フルオロ、C1 −6 アルコキシ、例えば、メトキシ、C1−3ペルフルオロアルキル、例えば、
トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、
例えば、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、ニトロ、
C1−6アシル、例えば、アセチル、フェニルまたは所望により置換されていて
もよい単環部分および縮合多環部分からなる芳香族ヘテロサイクリル(これらの
部分は合計5個の環原子を含有し、例えば、オキサジアゾリルであり、任意の置
換はC1−4アルキル、例えば、メチル、またはC1−3ペルフルオロアルキル
、例えば、トリフルオロメチルによりなされている)から独立して選択される1
または2個の基によりなされている)、 (iii)単環部分および縮合多環部分からなる所望により置換されていてもよ
い芳香族ヘテロサイクリル(ここで、該部分は合計5−10個の環原子を含有し
、例えば、インドリル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、ピリジルまたはピラジニルであり、任意の置換はC1−4ア
ルキル、例えば、メチル、またはハロゲン、例えば、フッ素によりなされている
) から選択される。 R1が置換フェニル基である場合には、3−位が置換されているのが適当であ
る。
【0017】
R1が置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリルである場合、R1は、好
ましくは、置換されていてもよいピロリルであり、任意の置換はメチル基により
なされている。最も好ましくは、置換パターンが2−ピロリルである。 R1は、より適当には、以下の群: (i)水素、 (ii)置換されたフェニル(ここで、置換はシアノまたはメチル置換されたオ
キサジアゾリル基によりなされている)、または (iii)ピロリル基 から選択される。
ましくは、置換されていてもよいピロリルであり、任意の置換はメチル基により
なされている。最も好ましくは、置換パターンが2−ピロリルである。 R1は、より適当には、以下の群: (i)水素、 (ii)置換されたフェニル(ここで、置換はシアノまたはメチル置換されたオ
キサジアゾリル基によりなされている)、または (iii)ピロリル基 から選択される。
【0018】
X−Zは、適当には、メチレンまたはオキソであり、R1は、適当には、フェニ
ルまたは ヘテロサイクリル、例えば、ピロリル、フラニル、C−連結したイミ
ダゾリル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ピ
リジル、N−Me−イミダゾリルまたはピラジニルであり、ここで、各R1はC1−6 アルキル、例えば、メチル、シアノ、ハロゲン、例えば、フルオロ、C1 −6 アルコキシ、例えば、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニ
ルおよびC1−4アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルから独立
して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。 R1は、好ましくは、3−シアノにより置換されたフェニルである。 最も好ましい置換パターンとして、−X−Z−R1は、適当には、アミノカル
ボニルメチル、ピロリルメチルまたはシアノまたはメチル−オキサジアゾールに
より置換されたフェニルメチルである。
ルまたは ヘテロサイクリル、例えば、ピロリル、フラニル、C−連結したイミ
ダゾリル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ピ
リジル、N−Me−イミダゾリルまたはピラジニルであり、ここで、各R1はC1−6 アルキル、例えば、メチル、シアノ、ハロゲン、例えば、フルオロ、C1 −6 アルコキシ、例えば、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニ
ルおよびC1−4アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルから独立
して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。 R1は、好ましくは、3−シアノにより置換されたフェニルである。 最も好ましい置換パターンとして、−X−Z−R1は、適当には、アミノカル
ボニルメチル、ピロリルメチルまたはシアノまたはメチル−オキサジアゾールに
より置換されたフェニルメチルである。
【0019】
Yは、適当には、直接結合、2,5−置換されたオキサゾリル基、または−(C
H2)n−O−(ここでnは0ないし3の整数である)である。より適当には、
Yは直接結合またはオキシ結合である。Yは直接結合であることが好ましい。 R2は、適当には、シクロヘキシル、5ないし6員の芳香族ヘテロサイクリル
、例えば、ピロリルまたはピリジル、あるいはハロゲン、例えば、フルオロまた
はクロロ、C1−4アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル、C1−4 アルコキシ、例えば、メトキシ、またはトリフルオロメチル基から独立し
て選択される1または2個の基により置換されていてもよいフェニル基であり、
フェニル環の2−、3−または4−位の1または2つの位置が置換されているの
が適当である。好ましくは、R2はトリフルオロメチル基により置換されたフェ
ニル基であり、4−位にあるのがより好ましい。同程度に好ましいのが、R2が
イソプロピル基により置換されたフェニル基であり、最も好ましいのが4−位の
置換である。
H2)n−O−(ここでnは0ないし3の整数である)である。より適当には、
Yは直接結合またはオキシ結合である。Yは直接結合であることが好ましい。 R2は、適当には、シクロヘキシル、5ないし6員の芳香族ヘテロサイクリル
、例えば、ピロリルまたはピリジル、あるいはハロゲン、例えば、フルオロまた
はクロロ、C1−4アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル、C1−4 アルコキシ、例えば、メトキシ、またはトリフルオロメチル基から独立し
て選択される1または2個の基により置換されていてもよいフェニル基であり、
フェニル環の2−、3−または4−位の1または2つの位置が置換されているの
が適当である。好ましくは、R2はトリフルオロメチル基により置換されたフェ
ニル基であり、4−位にあるのがより好ましい。同程度に好ましいのが、R2が
イソプロピル基により置換されたフェニル基であり、最も好ましいのが4−位の
置換である。
【0020】
好ましくは、Yは直接結合であり、R2はトリフルオロメチルまたはイソプロ
ピル基により、最も好ましくは4−位にて置換されている、フェニル基である。 R3は、適当には、水素、ハロゲン(例えば、塩素)、C1−4アルキル(例
えば、メチル)、C1−3ペルフルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル
)またはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)である。R3は、より適当に
は、水素、ハロゲン(例えば、塩素)、C1−4アルキル(例えば、メチル)ま
たはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)である。R3は、好ましくは、水
素、メチル、メトキシまたはクロロ基である。R3は、同程度に好ましくは、水
素、メトキシまたはクロロ基である。5または6位の置換が好ましい。 本発明の特に好ましい化合物は、式(I)の各可変基が各可変基についての好
ましい基から選択されるところの化合物を包含する。本発明のさらに好ましい化
合物は、式(I)の各可変基が各可変基についてのより好ましいまたは最も好ま
しい基から選択されるところの化合物を包含する。
ピル基により、最も好ましくは4−位にて置換されている、フェニル基である。 R3は、適当には、水素、ハロゲン(例えば、塩素)、C1−4アルキル(例
えば、メチル)、C1−3ペルフルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル
)またはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)である。R3は、より適当に
は、水素、ハロゲン(例えば、塩素)、C1−4アルキル(例えば、メチル)ま
たはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)である。R3は、好ましくは、水
素、メチル、メトキシまたはクロロ基である。R3は、同程度に好ましくは、水
素、メトキシまたはクロロ基である。5または6位の置換が好ましい。 本発明の特に好ましい化合物は、式(I)の各可変基が各可変基についての好
ましい基から選択されるところの化合物を包含する。本発明のさらに好ましい化
合物は、式(I)の各可変基が各可変基についてのより好ましいまたは最も好ま
しい基から選択されるところの化合物を包含する。
【0021】
式(I)の下位群の化合物は、式(Ia):
【化3】
【0022】
[式中:
Aは、CHまたはNであり;
Xは、適当には、1個の二重結合を含有していてもよいC1−6アルキレン、オ
キソ、スルホニル、−C2−6アルキレンオキシ−、C1−6アルキレンカルボ
キシ−または−C1−6アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)カルボ
キサミドであり; Zは、直接結合であるか、またはC1−6アルキレンであり; R1は、以下の群: (i)水素、C1−3ペルフルオロアルキル、 (ii)所望により置換されていてもよいフェニルであり、ここで任意の置換は
C1−6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−3ペルフル
オロアルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、C1−3ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、メチレンジオキ
シ、ニトロ、C1−6アシル、フェニル、または単環部分および縮合多環部分か
らなる所望により置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリル(該部分は合計
5個の環原子を含有し、任意の置換はC1−4アルキルまたはC1−3ペルフル
オロアルキルによりなされている)から独立して選択される1または2個の置換
基によりなされており、 (iii)単環部分および縮合多環部分からなる所望により置換されていてもよ
い芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は合計5−10個の環原子を含
有し、任意の置換はC1−4アルキルまたはC1−3ペルフルオロアルキルによ
りなされており;または (iv)XがC1−6アルキレンであり、Zが直接結合であるか、またはZがC1−6 アルキレンのいずれかである場合、R1は、付加的に、シアノ基とするこ
とができる; の一つの基であり;
キソ、スルホニル、−C2−6アルキレンオキシ−、C1−6アルキレンカルボ
キシ−または−C1−6アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)カルボ
キサミドであり; Zは、直接結合であるか、またはC1−6アルキレンであり; R1は、以下の群: (i)水素、C1−3ペルフルオロアルキル、 (ii)所望により置換されていてもよいフェニルであり、ここで任意の置換は
C1−6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−3ペルフル
オロアルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、C1−3ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、メチレンジオキ
シ、ニトロ、C1−6アシル、フェニル、または単環部分および縮合多環部分か
らなる所望により置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリル(該部分は合計
5個の環原子を含有し、任意の置換はC1−4アルキルまたはC1−3ペルフル
オロアルキルによりなされている)から独立して選択される1または2個の置換
基によりなされており、 (iii)単環部分および縮合多環部分からなる所望により置換されていてもよ
い芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は合計5−10個の環原子を含
有し、任意の置換はC1−4アルキルまたはC1−3ペルフルオロアルキルによ
りなされており;または (iv)XがC1−6アルキレンであり、Zが直接結合であるか、またはZがC1−6 アルキレンのいずれかである場合、R1は、付加的に、シアノ基とするこ
とができる; の一つの基であり;
【0023】
Yは、直接またはオキシ結合、5−員の芳香族ヘテロサイクリル基、−C1−6
アルキレン−または−オキシC1−6アルキレン−であり;
R2は、フェニル、C3−8シクロアルキル、または5−6個の環原子および1
−4個のヘテロ環原子を含有する芳香族ヘテロサイクリルであり、各環は、所望
により、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはC1−3ペル
フルオロアルキルから独立して選択される1またはそれ以上の基により置換され
ていてもよく; R3は水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシを意味する
] で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体で
ある。
−4個のヘテロ環原子を含有する芳香族ヘテロサイクリルであり、各環は、所望
により、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはC1−3ペル
フルオロアルキルから独立して選択される1またはそれ以上の基により置換され
ていてもよく; R3は水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシを意味する
] で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体で
ある。
【0024】
式(I)のさらに適当な下位群の化合物は、式(Ib):
【化4】
【0025】
[式中:
Xはメチレン、オキソまたはスルホニルであり、
Zは直接結合またはNHから選択される;
ただし、Xがメチレン基である場合、Zは直接結合であり;
R1は、以下の群:
(i)水素
(ii)C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、
(iii)C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C6−10
アリールC1−6アルキルアミノ(ただし、ZはNH以外の基である)、
(iv)置換されていないビニル、C6−10アリール、C3−8シクロアルキ
ル、C3−8シクロアルケニル、 (v)C6−10アリールオキシ、 (vi)5−および6−員のヘテロ環部分(飽和していても、部分的に飽和して
いても、あるいは芳香族であってもよい)およびそれらの縮合ベンズ誘導体から
なる群より選択されるヘテロサイクリルであり、ここで該部分は合計1ないし3
個の酸素、窒素および硫黄から独立して選択されるヘテロ環原子を含有していて
もよく、 から選択される; ただし、XがCH2である場合、R1は基(iv)および(vi)から選択され
、
ル、C3−8シクロアルケニル、 (v)C6−10アリールオキシ、 (vi)5−および6−員のヘテロ環部分(飽和していても、部分的に飽和して
いても、あるいは芳香族であってもよい)およびそれらの縮合ベンズ誘導体から
なる群より選択されるヘテロサイクリルであり、ここで該部分は合計1ないし3
個の酸素、窒素および硫黄から独立して選択されるヘテロ環原子を含有していて
もよく、 から選択される; ただし、XがCH2である場合、R1は基(iv)および(vi)から選択され
、
【0026】
ここで、R1が1またはそれ以上の環を含有する場合、該環は、各々独立して、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1 −6 アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6ア
ルキルアミノカルボニル、ジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アル
コキシ、C1−6アシル、C1−3ペルフルオロアルコキシ、C1−6アシルオ
キシ、ヒドロキシカルボニルおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して
選択される0ないし3個の置換基を有していてもよく; Yは結合、オキサゾリル基、−O−、−C1−6アルキレン−または−O−C1 −6 アルキレン−基であり;
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1 −6 アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6ア
ルキルアミノカルボニル、ジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アル
コキシ、C1−6アシル、C1−3ペルフルオロアルコキシ、C1−6アシルオ
キシ、ヒドロキシカルボニルおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して
選択される0ないし3個の置換基を有していてもよく; Yは結合、オキサゾリル基、−O−、−C1−6アルキレン−または−O−C1 −6 アルキレン−基であり;
【0027】
R2はフェニル、C3−8シクロアルキル、または5−6個の環原子および1−
4個のヘテロ環原子を含有するヘテロサイクリルであり、各環は、所望により、
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−8シクロアルキル、
C1−3ペルフルオロアルキル、C1−3ペルフルオロアルコキシ、C1−6ア
ルコキシカルボニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキ
シから独立して選択される1またはそれ以上の基により置換されていてもよく; R3は水素あるいはハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ基か
ら独立して選択される1または2個の基を意味する] で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。
4個のヘテロ環原子を含有するヘテロサイクリルであり、各環は、所望により、
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−8シクロアルキル、
C1−3ペルフルオロアルキル、C1−3ペルフルオロアルコキシ、C1−6ア
ルコキシカルボニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキ
シから独立して選択される1またはそれ以上の基により置換されていてもよく; R3は水素あるいはハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ基か
ら独立して選択される1または2個の基を意味する] で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。
【0028】
本発明のさらに適当な下位群の化合物は、式(Ic):
【化5】
【0029】
[式中:
Xは、メチレン、オキソまたはスルホニルであり、
R1はフェニルまたは5ないし6員の芳香族ヘテロ環基であり、該基は、所望に
より、C1−6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシカルボニルおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立
して選択される1または2個の基により置換されていてもよく; R2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−4アルキルまたはC1−4アル
コキシ基から独立して選択される1または2個の基により置換されたフェニルで
あり; R3は水素であるか、あるいはハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アル
コキシ基から独立して選択される1または2個の基を意味する] で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。
より、C1−6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシカルボニルおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立
して選択される1または2個の基により置換されていてもよく; R2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−4アルキルまたはC1−4アル
コキシ基から独立して選択される1または2個の基により置換されたフェニルで
あり; R3は水素であるか、あるいはハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アル
コキシ基から独立して選択される1または2個の基を意味する] で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。
【0030】
本発明のさらに適当な下位群の化合物は、式(Id):
【化6】
【0031】
[式中:
R1は、C1−6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシカルボニルおよびC1−6アルコキシカルボニルから独
立して選択される1または2個の基により置換されていてもよいフェニルであり
; R2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−4アルキルおよびC1−4アル
コキシ基から独立して選択される1または2個の基により置換されていてもよい
フェニルであり; R3は水素であるか、あるいはハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アル
コキシ基から独立して選択される1または2個の基を意味する] で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。
オロメチル、ヒドロキシカルボニルおよびC1−6アルコキシカルボニルから独
立して選択される1または2個の基により置換されていてもよいフェニルであり
; R2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−4アルキルおよびC1−4アル
コキシ基から独立して選択される1または2個の基により置換されていてもよい
フェニルであり; R3は水素であるか、あるいはハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アル
コキシ基から独立して選択される1または2個の基を意味する] で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。
【0032】
本発明のさらに適当な下位群の化合物は、式(Ie):
【化7】
【0033】
[式中:
R1は、以下の群:
(i)アミノカルボニル、
(ii)C1−6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−3
ペルフルオロアルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、ニトロ、C1−6アシル、フェニル、
または所望により置換されていてもよい5−員の芳香族ヘテロサイクリル(任意
の置換はC1−4アルキルまたはC1−3ペルフルオロアルキルによりなされて
いる)により置換されていてもよいフェニル、または (iii)単環部分および縮合多環部分からなる所望により置換されていてもよ
い芳香族ヘテロサイクリル(該部分は合計5−10個の環原子を含有し、任意の
置換はC1−4アルキルによりなされている);
、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、ニトロ、C1−6アシル、フェニル、
または所望により置換されていてもよい5−員の芳香族ヘテロサイクリル(任意
の置換はC1−4アルキルまたはC1−3ペルフルオロアルキルによりなされて
いる)により置換されていてもよいフェニル、または (iii)単環部分および縮合多環部分からなる所望により置換されていてもよ
い芳香族ヘテロサイクリル(該部分は合計5−10個の環原子を含有し、任意の
置換はC1−4アルキルによりなされている);
【0034】
R2は、ハロゲン、C1−3ペルフルオロアルキル、C1−4アルキルおよびC1−4
アルコキシ基から独立して選択される1または2個の基により置換されて
いてもよいフェニルであり; R3は水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシを意味する
] で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。
いてもよいフェニルであり; R3は水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシを意味する
] で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。
【0035】
本明細書中で式(I)の化合物に言及することは、式(Ia)ないし(Ie)
の化合物に言及するのと同じである。 本発明の特に好ましい化合物は、式(I)の各可変基が各可変基についての適
当な基から選択されるところの化合物を包含する。本発明のさらに好ましい化合
物は、式(I)の各可変基が各可変基についての好ましいまたはより好ましい基
から選択されるところの化合物を包含する。
の化合物に言及するのと同じである。 本発明の特に好ましい化合物は、式(I)の各可変基が各可変基についての適
当な基から選択されるところの化合物を包含する。本発明のさらに好ましい化合
物は、式(I)の各可変基が各可変基についての好ましいまたはより好ましい基
から選択されるところの化合物を包含する。
【0036】
本発明の適当な化合物は:
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3
−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−{3−(3−
メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−
イル}−フェニル)−アミド; 5−クロロ−4'−イソプロピル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 6−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[
4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド;
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3
−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−{3−(3−
メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−
イル}−フェニル)−アミド; 5−クロロ−4'−イソプロピル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 6−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[
4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド;
【0037】
5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 5−クロロ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−
1−イル]−フェニル]−アミド; 5−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)
−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4−クロロ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−フェノキシ−ベンズアミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−(5−フェニル−オキサゾール−2−イル)−ベンズアミド; 4'−イソプロピル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベン
ジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 5−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[
4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド;
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 5−クロロ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−
1−イル]−フェニル]−アミド; 5−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)
−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4−クロロ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−フェノキシ−ベンズアミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−(5−フェニル−オキサゾール−2−イル)−ベンズアミド; 4'−イソプロピル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベン
ジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 5−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[
4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド;
【0038】
4−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[
4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−エチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)
−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル
)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−フルオロ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル
)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 3',4'−ジメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベン
ジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 2',4'−ジメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベン
ジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 3',4'−ジメトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベ
ンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド;
4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−エチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)
−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル
)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−フルオロ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル
)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 3',4'−ジメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベン
ジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 2',4'−ジメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベン
ジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 3',4'−ジメトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベ
ンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド;
【0039】
N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
3−メトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド
; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンズアミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
3−メトキシ−2−フェネチルオキシ−ベンズアミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−3−メトキシ−ベンズアミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ベンズアミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
3−メトキシ−2−(3−フェニル−プロポキシ)−ベンズアミド; N−4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−2
−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンズアミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[3−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カルバモイ
ルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド;
3−メトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド
; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンズアミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
3−メトキシ−2−フェネチルオキシ−ベンズアミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−3−メトキシ−ベンズアミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ベンズアミド; N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
3−メトキシ−2−(3−フェニル−プロポキシ)−ベンズアミド; N−4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−2
−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンズアミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[3−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カルバモイ
ルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド;
【0040】
4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カ
ルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カル
バモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4
−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−シアノメチ
ル−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−エトキシカ
ルボニルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(2−エトキ
シ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(3−ヒドロ
キシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド;
ルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カル
バモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4
−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−シアノメチ
ル−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−エトキシカ
ルボニルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(2−エトキ
シ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(3−ヒドロ
キシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド;
【0041】
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(4,4,4−
トリフルオロ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(3−メチル
−ブト−2−エニル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(3−シアノ
−4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(3,4−メ
チレンジオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(3−ニトロ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸{4−[4−(3−カルバ
モイル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−メトキ
シ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(4−フルオ
ロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−フルオ
ロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−ベンジル)−
ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド;
トリフルオロ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(3−メチル
−ブト−2−エニル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(3−シアノ
−4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(3,4−メ
チレンジオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(3−ニトロ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸{4−[4−(3−カルバ
モイル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−メトキ
シ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(4−フルオ
ロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−フルオ
ロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−ベンジル)−
ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド;
【0042】
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−カルボ
メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−ピリジン−
4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−ピリジン−
2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−ピラジン−
2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−チアゾール
−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(1−メチル
−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−
アミド; 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−(4−(3−
(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル)−ピペラジン
−1−イル)−フェニル)−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1H−ピロ
ール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド;
メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−ピリジン−
4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−ピリジン−
2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−ピラジン−
2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−チアゾール
−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(1−メチル
−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−
アミド; 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−(4−(3−
(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル)−ピペラジン
−1−イル)−フェニル)−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1H−ピロ
ール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド;
【0043】
4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1H
−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4
−(1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ア
ミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−プロピル−
ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(3−アセチ
ル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−フラン−2
−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1
H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミ
ド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−チオフェン
−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸{4−[4−(1H−ピラ
ゾール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4
−(1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ア
ミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−プロピル−
ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(3−アセチ
ル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−フラン−2
−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1
H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1−メチル
−1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミ
ド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−チオフェン
−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸{4−[4−(1H−ピラ
ゾール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
【0044】
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−チオフェン
−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸{4−[4−(5−フルオ
ロ−1H−インドール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−
アミド; 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸(4−(4−(3
−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル)−ピペラジ
ン−1−イル)−フェニル)−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−{4−[3−(5−
トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−ピ
ペラジン−1−イル}−フェニル)−アミド; (4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ
]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−{[(ビフェニ
ル−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−ピペラジン−1−イル)−フェ
ニル]−アミド;
−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸{4−[4−(5−フルオ
ロ−1H−インドール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−
アミド; 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸(4−(4−(3
−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル)−ピペラジ
ン−1−イル)−フェニル)−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−{4−[3−(5−
トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−ピ
ペラジン−1−イル}−フェニル)−アミド; (4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ
]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−{[(ビフェニ
ル−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−ピペラジン−1−イル)−フェ
ニル]−アミド;
【0045】
3−(4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−ア
ミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イルメチル)−安息香酸; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−{4−[3−(2,2
,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}
−フェニル)−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−アセチル−
ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−メタンスル
ホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[1−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル]−アミド; N−{4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−
2−ピロール−1−イル−ベンズアミド; N−{4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−
2−ピリジン−2−イル−ベンズアミド; またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を包含する。
ミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イルメチル)−安息香酸; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−{4−[3−(2,2
,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}
−フェニル)−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−アセチル−
ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−メタンスル
ホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[1−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル]−アミド; N−{4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−
2−ピロール−1−イル−ベンズアミド; N−{4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−
2−ピリジン−2−イル−ベンズアミド; またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を包含する。
【0046】
本発明の好ましい化合物は:
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3
−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−{3−(3−
メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−
イル}−フェニル)−アミド;
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3
−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−{3−(3−
メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−
イル}−フェニル)−アミド;
【0047】
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カルバモイ
ルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カ
ルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カル
バモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−(4−(3−
(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル)−ピペラジン
−1−イル)−フェニル)−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1H−ピロ
ール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1H
−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4
−(1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ア
ミド; またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を包含する。
ルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カ
ルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カル
バモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−(4−(3−
(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル)−ピペラジン
−1−イル)−フェニル)−アミド; 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1H−ピロ
ール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1H
−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド; 5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4
−(1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ア
ミド; またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を包含する。
【0048】
本明細書で使用する「生理学上機能的な誘導体」なる語は、本発明の化合物の
いずれの生理学的に許容される誘導体、例えば、ヒトなどの哺乳動物に投与して
、かかる化合物またはその活性な代謝物の供給能(直接的または間接的)を有す
る、エステルをもいう。かかる誘導体は、過度に実験を行うことなく、Burger's
Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第5版、Vol 1:Principles And P
racticeの教示を参考にして当業者に明らかであり、その内容を出典明示により
本明細書の一部とする。
いずれの生理学的に許容される誘導体、例えば、ヒトなどの哺乳動物に投与して
、かかる化合物またはその活性な代謝物の供給能(直接的または間接的)を有す
る、エステルをもいう。かかる誘導体は、過度に実験を行うことなく、Burger's
Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第5版、Vol 1:Principles And P
racticeの教示を参考にして当業者に明らかであり、その内容を出典明示により
本明細書の一部とする。
【0049】
本発明の化合物はMTPの阻害剤であり、MTP阻害剤により改善される症状
の治療に有用である。MTP阻害剤は、非インスリン依存性真性糖尿病、インス
リン耐性、冠動脈心疾患の治療、卒中、膵炎、高コレステロール血症、高トリグ
リセリド血症、高脂質血症、混合異脂質血症、食後高脂質血症、アテローム性動
脈硬化症および肥満の予防に用いることができる。 本発明の化合物のヒトMTP活性を阻害する能力をインビトロアッセイ(MT
Pがホスファチジルコリンリポソームの間で3H−トリオレインを輸送するとこ
ろのアッセイ)により測定する。アポB−100およびアポ蛋白A−1産生に関
する効果を比較することにより、本発明の化合物の特異性を確立する。少なくと
も100倍の特異性が好ましい。
の治療に有用である。MTP阻害剤は、非インスリン依存性真性糖尿病、インス
リン耐性、冠動脈心疾患の治療、卒中、膵炎、高コレステロール血症、高トリグ
リセリド血症、高脂質血症、混合異脂質血症、食後高脂質血症、アテローム性動
脈硬化症および肥満の予防に用いることができる。 本発明の化合物のヒトMTP活性を阻害する能力をインビトロアッセイ(MT
Pがホスファチジルコリンリポソームの間で3H−トリオレインを輸送するとこ
ろのアッセイ)により測定する。アポB−100およびアポ蛋白A−1産生に関
する効果を比較することにより、本発明の化合物の特異性を確立する。少なくと
も100倍の特異性が好ましい。
【0050】
化合物のインビボ特性を、本発明の化合物をDBA/2マウスおよびウィスタ
ーラットに急性経口投与することにより測定する。有効な化合物の効能を血漿脂
質(全コレステロール、トリグリセリド、LDLコレステロールおよびHDLコ
レステロール)およびアポ蛋白(アポB−100、アポB−48およびアポA−
1)を測定することにより評価する。 本発明の化合物はMTPの強力かつ特異的な阻害剤であり、さらには良好な経
口生物学的利用能および作用持続期間を示す。 さらなる態様または別の態様において、ヒトを含む哺乳動物におけるMTP阻
害剤により改善される症状の治療方法であって、有効量の式(I)で示される化
合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を投与するこ
とを含む方法が提供される。かかる方法の好ましい態様が肥満の治療である。か
かる方法の好ましい態様が食後高脂質血症の治療である。
ーラットに急性経口投与することにより測定する。有効な化合物の効能を血漿脂
質(全コレステロール、トリグリセリド、LDLコレステロールおよびHDLコ
レステロール)およびアポ蛋白(アポB−100、アポB−48およびアポA−
1)を測定することにより評価する。 本発明の化合物はMTPの強力かつ特異的な阻害剤であり、さらには良好な経
口生物学的利用能および作用持続期間を示す。 さらなる態様または別の態様において、ヒトを含む哺乳動物におけるMTP阻
害剤により改善される症状の治療方法であって、有効量の式(I)で示される化
合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を投与するこ
とを含む方法が提供される。かかる方法の好ましい態様が肥満の治療である。か
かる方法の好ましい態様が食後高脂質血症の治療である。
【0051】
治療と言えば、予防ならびに確立された徴候の改善を含むものであることが理
解されよう。式(I)の化合物は原料として投与することもできるが、有効成分
は医薬処方として投与されることが好ましい。 したがって、本発明はまた、少なくとも1種の式(I)の化合物あるいはその
生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を含み、慣用的な経路による投
与のために処方される、医薬組成物の使用を提供する。かかる組成物は医療、特
にヒトの医療に用いるのに適する形態であることが好ましく、1またはそれ以上
の医薬上許容される担体または賦形剤を用いる一般的方法にて処方するのが都合
がよい。 かくして、式(I)の化合物は、経口、頬側、非経口、経皮、局所(眼または
鼻を含む)、貯蔵または直腸投与用に処方することができ、あるいは吸入または
吸引(口または鼻のいずれかを介する)投与に適する形態にて処方することがで
きる。
解されよう。式(I)の化合物は原料として投与することもできるが、有効成分
は医薬処方として投与されることが好ましい。 したがって、本発明はまた、少なくとも1種の式(I)の化合物あるいはその
生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を含み、慣用的な経路による投
与のために処方される、医薬組成物の使用を提供する。かかる組成物は医療、特
にヒトの医療に用いるのに適する形態であることが好ましく、1またはそれ以上
の医薬上許容される担体または賦形剤を用いる一般的方法にて処方するのが都合
がよい。 かくして、式(I)の化合物は、経口、頬側、非経口、経皮、局所(眼または
鼻を含む)、貯蔵または直腸投与用に処方することができ、あるいは吸入または
吸引(口または鼻のいずれかを介する)投与に適する形態にて処方することがで
きる。
【0052】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、結合剤(例えば、ゼラチン状にしたトウ
モロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシ
ウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);
崩壊剤(例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム);または湿潤剤
(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの医薬上許容される賦形剤を用いて慣
用的方法により調製される錠剤またはカプセルの形態とすることができる。錠剤
は当該分野にて周知の方法によりコーティングすることができる。経口投与用の
液体調製物は、例えば、溶液または懸濁液の形態を取ってもよく、あるいは使用
前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製品として提供することもでき
る。このような液体調製物は、懸濁化剤(例えば、ソルビトール、シロップ、セ
ルロース誘導体または水素化食用油);乳濁化剤(例えば、レシチンまたはアカ
シア);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコ
ールまたは分別植物性油);および保存剤(例えば、メチルまたはプロピルp−
ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)などの医薬上許容される添加剤を用
いる慣用的手段により調製することができる。該調製物は、適当ならば、緩衝塩
、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を含有していてもよい。
モロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシ
ウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);
崩壊剤(例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム);または湿潤剤
(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの医薬上許容される賦形剤を用いて慣
用的方法により調製される錠剤またはカプセルの形態とすることができる。錠剤
は当該分野にて周知の方法によりコーティングすることができる。経口投与用の
液体調製物は、例えば、溶液または懸濁液の形態を取ってもよく、あるいは使用
前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製品として提供することもでき
る。このような液体調製物は、懸濁化剤(例えば、ソルビトール、シロップ、セ
ルロース誘導体または水素化食用油);乳濁化剤(例えば、レシチンまたはアカ
シア);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコ
ールまたは分別植物性油);および保存剤(例えば、メチルまたはプロピルp−
ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)などの医薬上許容される添加剤を用
いる慣用的手段により調製することができる。該調製物は、適当ならば、緩衝塩
、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を含有していてもよい。
【0053】
経口投与用の調製物は、活性な化合物の放出を制御するのに適宜処方すること
ができる。 頬側投与用の組成物は、慣用的方法により処方された錠剤またはロゼンジの形
態とすることができる。 経皮投与用の本発明の化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションとし
て、あるいは経皮用パッチとして処方することができる。かかる組成物は、適当
な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤および/または着色
剤の添加と一緒に、水性または油性基剤を用いて処方することができる。
ができる。 頬側投与用の組成物は、慣用的方法により処方された錠剤またはロゼンジの形
態とすることができる。 経皮投与用の本発明の化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションとし
て、あるいは経皮用パッチとして処方することができる。かかる組成物は、適当
な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤および/または着色
剤の添加と一緒に、水性または油性基剤を用いて処方することができる。
【0054】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方す
ることができる。注射用の処方は、保存剤を添加した、例えばアンプルまたは複
数回投与用の容器に入れた単位投与形にて提供することができる。組成物は、油
性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態とすること
ができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの処方化剤を含んでいて
もよい。また、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、発熱物質不含水
で復元する粉末形態とすることもできる。 本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロ
ゾルまたは滴剤(例えば、点眼、点耳または鼻用剤)の形態における局所投与用
に処方することもできる。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および
/またはゲル化剤を添加して、水性または油性基剤を用いて処方することができ
る。眼に塗布する軟膏は滅菌成分を用いて滅菌手段にて製造することができる。
ることができる。注射用の処方は、保存剤を添加した、例えばアンプルまたは複
数回投与用の容器に入れた単位投与形にて提供することができる。組成物は、油
性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態とすること
ができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの処方化剤を含んでいて
もよい。また、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、発熱物質不含水
で復元する粉末形態とすることもできる。 本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロ
ゾルまたは滴剤(例えば、点眼、点耳または鼻用剤)の形態における局所投与用
に処方することもできる。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および
/またはゲル化剤を添加して、水性または油性基剤を用いて処方することができ
る。眼に塗布する軟膏は滅菌成分を用いて滅菌手段にて製造することができる。
【0055】
ローションは水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般に、1ま
たはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも
含有する。滴剤はさらに1またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または
懸濁化剤を含む水性または非水性基剤と共に処方してもよい。さらに保存剤を含
んでいてもよい。 本発明の化合物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の
坐剤基剤を含有する、坐剤または貯留式浣腸などの直腸用組成物に処方すること
もできる。本発明の化合物はまた、貯蔵調製物として処方することもできる。そ
のような長期作用性処方は移植(例えば、皮下または筋肉内移植)により、また
は筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物
は、(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)適当な高分子または疎水
性材料またはイオン交換樹脂と一緒に、あるいは例えば、緩やかな可溶性塩とし
ての緩やかな可溶性誘導体として、処方することができる
たはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも
含有する。滴剤はさらに1またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または
懸濁化剤を含む水性または非水性基剤と共に処方してもよい。さらに保存剤を含
んでいてもよい。 本発明の化合物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の
坐剤基剤を含有する、坐剤または貯留式浣腸などの直腸用組成物に処方すること
もできる。本発明の化合物はまた、貯蔵調製物として処方することもできる。そ
のような長期作用性処方は移植(例えば、皮下または筋肉内移植)により、また
は筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物
は、(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)適当な高分子または疎水
性材料またはイオン交換樹脂と一緒に、あるいは例えば、緩やかな可溶性塩とし
ての緩やかな可溶性誘導体として、処方することができる
【0056】
鼻腔内投与用の本発明の化合物は、適当な計量または単位用量装置を介して投
与するための溶液に、また、適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当
な担体との粉末混合物に処方することができる。 組成物は、投与方法に応じて、0.1%以上、例えば、0.1−99%の有効
材料を含有することができる。推奨される本発明の化合物の投与量は、一日に付
き、体重1kg当たり、0.25mgないし約125mg、例えば、20mgな
いし100mgである。患者の年齢および症状に応じてその投与量に慣用的な変
形を施す必要があること、および正確な投与量は最終的に顧問医または獣医の判
断によることが理解されよう。投与量はまた、投与経路および選択される個々の
化合物にも依存している。
与するための溶液に、また、適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当
な担体との粉末混合物に処方することができる。 組成物は、投与方法に応じて、0.1%以上、例えば、0.1−99%の有効
材料を含有することができる。推奨される本発明の化合物の投与量は、一日に付
き、体重1kg当たり、0.25mgないし約125mg、例えば、20mgな
いし100mgである。患者の年齢および症状に応じてその投与量に慣用的な変
形を施す必要があること、および正確な投与量は最終的に顧問医または獣医の判
断によることが理解されよう。投与量はまた、投与経路および選択される個々の
化合物にも依存している。
【0057】
式(I)の化合物は、所望により、1またはそれ以上の治療剤と一緒に投与す
ることができ、通常の方法にて慣用的な経路による投与用に処方することができ
る。適当な投与量は当業者に自明であろう。例えば、式(I)の化合物はHMG
CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)あるいはフィブレート、樹脂または他の
高コレステロール血症剤と組み合わせて投与してもよい。適当なフィブレートは
微粉状にしたフェノフィブレート、ジェミフィブロジルまたはベンザフィブレー
トを包含し、その一方で適当なスタチンはシムバスタチン、ロバスタチン、プラ
バスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンまたはロスバ
スタチンを包含する。
ることができ、通常の方法にて慣用的な経路による投与用に処方することができ
る。適当な投与量は当業者に自明であろう。例えば、式(I)の化合物はHMG
CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)あるいはフィブレート、樹脂または他の
高コレステロール血症剤と組み合わせて投与してもよい。適当なフィブレートは
微粉状にしたフェノフィブレート、ジェミフィブロジルまたはベンザフィブレー
トを包含し、その一方で適当なスタチンはシムバスタチン、ロバスタチン、プラ
バスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンまたはロスバ
スタチンを包含する。
【0058】
式(I)の化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導
体は後記する一般的方法により調製することができる。以下の記載において、X
、Y、Z、R1、R2およびR3基は、特記しない限り、式(I)の化合物につ
いて前記したとおりである。 一般的な方法(A)によれば、式(I)の化合物は、式(II):
体は後記する一般的方法により調製することができる。以下の記載において、X
、Y、Z、R1、R2およびR3基は、特記しない限り、式(I)の化合物につ
いて前記したとおりである。 一般的な方法(A)によれば、式(I)の化合物は、式(II):
【化8】
で示される化合物を、式:R1−Z−X−L
で示される化合物と、Lが、適当なハロゲン化脱離基、例えば、クロリドである
場合には、標準的な置換条件下で、あるいはXがオキソ基であり、Lがさらにヒ
ドロキシ基であってもよい場合には、標準的な酸およびアミンカップリング条件
下で反応を行うことで調製される。
場合には、標準的な置換条件下で、あるいはXがオキソ基であり、Lがさらにヒ
ドロキシ基であってもよい場合には、標準的な酸およびアミンカップリング条件
下で反応を行うことで調製される。
【0059】
式(II)の化合物は、酸とアミンをカップリングさせる標準的なカップリン
グ条件下、式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させ
グ条件下、式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させ
【化9】
[式中、Lは上記と同じであり、Pは適当なアミン保護基、例えば、tert-ブト
キシカルボニル(Boc)である] つづいて保護基を適当な条件下で保護基を脱保護する、例えばBoc基を酸性除
去に付して調製することができる。
キシカルボニル(Boc)である] つづいて保護基を適当な条件下で保護基を脱保護する、例えばBoc基を酸性除
去に付して調製することができる。
【0060】
式(IV)の化合物(AがNである)は、式(V):
【化10】
の化合物に、標準的方法を用いて保護基Pを組み込み、つづいて例えば、水素添
加条件下でニトロ基を還元することを含む、2工程の反応により調製することが
できる。
加条件下でニトロ基を還元することを含む、2工程の反応により調製することが
できる。
【0061】
式(IV)の化合物(AがCHである)は、式(VI):
【化11】
で示される化合物を、式:H2N−P’
[式中、P’は、水素添加条件下で不安定な、ベンジル基などの適当な保護基で
ある] で示される適当な化合物と、適当なカップリング剤(複数でも可)、例えば、ト
ルエンなどの適当な溶媒中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、2
,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル(binap)およびナトリ
ウムtert−ブトキシドを用いて反応させ、つづいて保護基を除去し、水素添加条
件下で二重結合を還元することで調製することができる。
ある] で示される適当な化合物と、適当なカップリング剤(複数でも可)、例えば、ト
ルエンなどの適当な溶媒中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、2
,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル(binap)およびナトリ
ウムtert−ブトキシドを用いて反応させ、つづいて保護基を除去し、水素添加条
件下で二重結合を還元することで調製することができる。
【0062】
第2の方法(B)によれば、式(I)の化合物は、式(III)の化合物を、
式(VII):
式(VII):
【化12】
[式中、Lは上記したとおりである]
で示される化合物と、標準的なカップリング条件下で反応させることで調製する
ことができる。 式(VII)の化合物は、式(V)の化合物を、式:R1−Z−X−L [式中、Lは上記と同じである] で示される化合物と反応させ、つづいて水素添加または還元的塩化錫条件下でニ
トロ基を還元することにより調製することができる。
ことができる。 式(VII)の化合物は、式(V)の化合物を、式:R1−Z−X−L [式中、Lは上記と同じである] で示される化合物と反応させ、つづいて水素添加または還元的塩化錫条件下でニ
トロ基を還元することにより調製することができる。
【0063】
第3の方法(C)によれば、式(I)の化合物(Yは−O−C1−4アルキレ
ン−である)は、式(VIII):
ン−である)は、式(VIII):
【化13】
で示される化合物を、式:R2−C1−4アルキレン−L
[式中、Lは上記と同じである]
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
式(VIII)の化合物は方法Bに概説した方法に従って調製することができ
る。
る。
【0064】
第4の一般的方法(D)によれば、式(I)の化合物(少なくともXの部分は
ピペリジンまたはピペラジン基とのアルキレン結合を示す)は、式(II)の化
合物を、式(IX)の化合物と、例えば、ジクロロエタンなどの溶媒中のトリア
セトキシホウ水素化ナトリウムを用いる標準的な還元アミノ化条件下で反応させ
ることにより調製することができる。
ピペリジンまたはピペラジン基とのアルキレン結合を示す)は、式(II)の化
合物を、式(IX)の化合物と、例えば、ジクロロエタンなどの溶媒中のトリア
セトキシホウ水素化ナトリウムを用いる標準的な還元アミノ化条件下で反応させ
ることにより調製することができる。
【化14】
[式中、X’はXからメチレン基を減じた基である]
【0065】
第5の方法(E)によれば、式(I)の化合物は、当該分野にて周知の標準的
方法を用いて、式(I)の別の化合物から調製することができる。例えば、式(
I)の化合物(R’はアミド基を含有する基を含む)は、式(I)の化合物(対
応する位置にはカルボン酸基がある)から調製することができ、その化合物は、
式(I)の化合物(その対応する位置にカルボン酸エステル基がある)から順次
調製することができる。当該分野にて周知の方法を用いてエステルの酸への変形
を、ついでアミドへの変形を促進することができる。
方法を用いて、式(I)の別の化合物から調製することができる。例えば、式(
I)の化合物(R’はアミド基を含有する基を含む)は、式(I)の化合物(対
応する位置にはカルボン酸基がある)から調製することができ、その化合物は、
式(I)の化合物(その対応する位置にカルボン酸エステル基がある)から順次
調製することができる。当該分野にて周知の方法を用いてエステルの酸への変形
を、ついでアミドへの変形を促進することができる。
【0066】
式(III)の化合物(Yは直接結合であり、R2はフェニルまたは芳香族ヘ
テロサイクリルであって、Lはヒドロキシ基である)は、まず、式(X)で示さ
れる適当な脱離基を有するボロン酸を、式(XI)の化合物とカップリングさせ
、つづいてエステル基のベース除去などの、標準条件下での保護基の脱保護によ
り調製することができる。
テロサイクリルであって、Lはヒドロキシ基である)は、まず、式(X)で示さ
れる適当な脱離基を有するボロン酸を、式(XI)の化合物とカップリングさせ
、つづいてエステル基のベース除去などの、標準条件下での保護基の脱保護によ
り調製することができる。
【化15】
[式中、R2’はフェニルまたは芳香族ヘテロサイクリルであり、PGは保護カ
ルボン酸であり、AおよびDはボロン酸またはトリフラートまたはブロミドなど
の適当な脱離基を意味する] Lがハライド脱離基である化合物の場合、カルボン酸生成物を塩化チオニルな
どの適当な試薬と反応させて対応するクロリド脱離基を得ることができる。
ルボン酸であり、AおよびDはボロン酸またはトリフラートまたはブロミドなど
の適当な脱離基を意味する] Lがハライド脱離基である化合物の場合、カルボン酸生成物を塩化チオニルな
どの適当な試薬と反応させて対応するクロリド脱離基を得ることができる。
【0067】
R1が芳香族ヘテロサイクリルにより置換されたフェニルである化合物の場合
、その芳香族ヘテロサイクリルは当該分野にてよく知られたいずれかの方法によ
り導入することができる。例えば、置換基がメチル置換されたオキサジアゾリル
である化合物の場合、この化合物は、適当なベンズアミド誘導体を、高温で、適
当な試薬、例えば、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと反応させ、つづ
いてその中間体の化合物をヒドロキシルアミンで環化することにより形成するこ
とができる。 上記した種々の一般的方法は、所望の基を、必要とされる化合物を段階的に形
成する際のいずれの段階で導入するのにも有用であり、これらの一般的方法をそ
のような多段階2工程反応の異なる経路にて組み合わせることができることは明
らかであろう。多段階2工程反応の反応経路は、当然に、使用される反応条件が
最終生成物にて必要とされる分子中にある基に影響を及ぼさないように選択され
なければならない。
、その芳香族ヘテロサイクリルは当該分野にてよく知られたいずれかの方法によ
り導入することができる。例えば、置換基がメチル置換されたオキサジアゾリル
である化合物の場合、この化合物は、適当なベンズアミド誘導体を、高温で、適
当な試薬、例えば、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと反応させ、つづ
いてその中間体の化合物をヒドロキシルアミンで環化することにより形成するこ
とができる。 上記した種々の一般的方法は、所望の基を、必要とされる化合物を段階的に形
成する際のいずれの段階で導入するのにも有用であり、これらの一般的方法をそ
のような多段階2工程反応の異なる経路にて組み合わせることができることは明
らかであろう。多段階2工程反応の反応経路は、当然に、使用される反応条件が
最終生成物にて必要とされる分子中にある基に影響を及ぼさないように選択され
なければならない。
【0068】
式:R1−Z−X−L、(III)、(V)、(VI)、(IX)、(X)お
よび(XI)の化合物は、公知であるか、または当該分野にて周知の標準的方法
および/または本明細書に記載の方法により調製することができる。 生理学的に許容される塩はまた、慣用的方法を用いて、他の生理学的に許容さ
れる塩を含む、本発明の化合物の他の塩から調製することができる。 式(I)の化合物は、適当な溶媒から結晶化させるか、またはその溶媒を蒸発
させ、対応する溶媒和物を得ることにより、溶媒分子と結合させて容易に単離す
ることができる。 一般式(I)の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、このエナンチオ
マーは、例えば、式(I)の化合物の対応するエナンチオマー混合物を慣用的方
法により分割することにより得ることができる。
よび(XI)の化合物は、公知であるか、または当該分野にて周知の標準的方法
および/または本明細書に記載の方法により調製することができる。 生理学的に許容される塩はまた、慣用的方法を用いて、他の生理学的に許容さ
れる塩を含む、本発明の化合物の他の塩から調製することができる。 式(I)の化合物は、適当な溶媒から結晶化させるか、またはその溶媒を蒸発
させ、対応する溶媒和物を得ることにより、溶媒分子と結合させて容易に単離す
ることができる。 一般式(I)の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、このエナンチオ
マーは、例えば、式(I)の化合物の対応するエナンチオマー混合物を慣用的方
法により分割することにより得ることができる。
【0069】
かくして、一の態様において、適当な光学活性な酸を用いて一般式(I)の化
合物のエナンチオマー混合物の塩を形成することができる。その得られた異性体
の塩の混合物は、例えば、分別結晶によりジアステレオマーの塩に分離され、そ
れを必要とされる遊離塩基に変換することにより、一般式(I)の化合物の所望
のエナンチオマーを単離することができる。 別法として、一般式(I)の化合物のエナンチオマーは、本明細書に記載のい
ずれかの一般的方法を用い、適当な光学活性な中間体から合成することができる
。
合物のエナンチオマー混合物の塩を形成することができる。その得られた異性体
の塩の混合物は、例えば、分別結晶によりジアステレオマーの塩に分離され、そ
れを必要とされる遊離塩基に変換することにより、一般式(I)の化合物の所望
のエナンチオマーを単離することができる。 別法として、一般式(I)の化合物のエナンチオマーは、本明細書に記載のい
ずれかの一般的方法を用い、適当な光学活性な中間体から合成することができる
。
【0070】
次の中間体および実施例を用いて本発明をさらに説明する。温度はすべて摂氏
である。 略語: MS:LCMS質量分光写真術、HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、AcOEt:酢酸エチル、EDCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3
−エチルカルボジイミド塩酸塩、BINAP:2,2'−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)−1,1'−ビナフチル、THF:テトラヒドロフラン、MeOH:メタノー
ル、EtOH:エタノール、Et3N:トリエチルアミン
である。 略語: MS:LCMS質量分光写真術、HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、AcOEt:酢酸エチル、EDCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3
−エチルカルボジイミド塩酸塩、BINAP:2,2'−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)−1,1'−ビナフチル、THF:テトラヒドロフラン、MeOH:メタノー
ル、EtOH:エタノール、Et3N:トリエチルアミン
【0071】
中間体1
5−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチル
エステル 4−メトキシ−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチ
ルエステル(6.28g)のトルエン(100mL)中攪拌溶液に、LiCl(
2.54g)およびPd(PPh3)4(1.15g)を添加した。室温で2,3分
経過後、Na2CO3の2M溶液(26mL)を、つづいて4−トリフルオロメ
チルフェニルボロン酸(4.17g)のEtOH(30mL)中溶液を添加した
。得られた混合物を還流下で6時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、相を
分離した。ついで、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させた。残渣をヘキサン/AcOEt(90/10)で溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、白色結晶として標記化合物(5.7g)を得た。 融点:93−94℃。
エステル 4−メトキシ−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチ
ルエステル(6.28g)のトルエン(100mL)中攪拌溶液に、LiCl(
2.54g)およびPd(PPh3)4(1.15g)を添加した。室温で2,3分
経過後、Na2CO3の2M溶液(26mL)を、つづいて4−トリフルオロメ
チルフェニルボロン酸(4.17g)のEtOH(30mL)中溶液を添加した
。得られた混合物を還流下で6時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、相を
分離した。ついで、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させた。残渣をヘキサン/AcOEt(90/10)で溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、白色結晶として標記化合物(5.7g)を得た。 融点:93−94℃。
【0072】
同様にして:
中間体2
油としての4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチ
ルエステル(10g) GCMS:m/z268(M+) 4−メチル−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル(11.9g)および4−イソプロピルフェニルボロン酸(7.2g)から
ルエステル(10g) GCMS:m/z268(M+) 4−メチル−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル(11.9g)および4−イソプロピルフェニルボロン酸(7.2g)から
【0073】
中間体3
淡黄色油としての5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カ
ルボン酸メチルエステル(4.2g) GCMS:m/z294(M+) 4−メチル−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル(4.7g)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(3.3g)
から
ルボン酸メチルエステル(4.2g) GCMS:m/z294(M+) 4−メチル−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル(4.7g)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(3.3g)
から
【0074】
中間体4
油としての6−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボ
ン酸メチルエステル(6.8g) GCMS:m/z310(M+) 3−メトキシ−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチル
エステル(8.6g)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(5g)
から
ン酸メチルエステル(6.8g) GCMS:m/z310(M+) 3−メトキシ−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチル
エステル(8.6g)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(5g)
から
【0075】
中間体5
油としての4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸メ
チルエステル(10g) GCMS:m/z284(M+) 3−メトキシ−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチル
エステル(12.2g)および4−イソプロピルフェニルボロン酸(7g)から
チルエステル(10g) GCMS:m/z284(M+) 3−メトキシ−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチル
エステル(12.2g)および4−イソプロピルフェニルボロン酸(7g)から
【0076】
中間体6
無色油(15.3g)としての4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−
2−カルボン酸メチルエステル GCMS:m/z268(M+) 3−メチル−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル(15.7g)および4−イソプロピルフェニルボロン酸(10g)から
2−カルボン酸メチルエステル GCMS:m/z268(M+) 3−メチル−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル(15.7g)および4−イソプロピルフェニルボロン酸(10g)から
【0077】
中間体7
無色油としての6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カル
ボン酸メチルエステル(13.7g) GCMS:m/z294(M+) 3−メチル−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル(15.7g)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(10g
)から を調製した。
ボン酸メチルエステル(13.7g) GCMS:m/z294(M+) 3−メチル−2−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル(15.7g)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(10g
)から を調製した。
【0078】
中間体8
2−(4'−イソプロピル−5−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4,4−ジ
メチル4,5−ジヒドロ−オキサゾール 微量のヨウ素を含有する、マグネシウム(0.69g)のEt2O(5mL)
中懸濁液に、1−ブロモ−4−イソプロピル−ベンゼン(5.97g)のEt2
O(50mL)中溶液を滴下した。添加した後、混合物を1時間還流温度で加熱
した。ついで、得られたグリニャール溶液を、注意して、2−(2,4−ジメトキ
シ−フェニル)−4,4−ジメチル4,5−ジヒドロ−オキサゾール(3.52g)
のTHF(60mL)中溶液に加え、その混合物を室温で16時間攪拌した。つ
いで、反応混合物をNH4Clの飽和水溶液中に注ぎ、その混合物をEt2Oで
抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/AcOEt(85/15)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、淡黄色油として標記化合物(3.5g)を得た。 MS:m/z324(M+1)
メチル4,5−ジヒドロ−オキサゾール 微量のヨウ素を含有する、マグネシウム(0.69g)のEt2O(5mL)
中懸濁液に、1−ブロモ−4−イソプロピル−ベンゼン(5.97g)のEt2
O(50mL)中溶液を滴下した。添加した後、混合物を1時間還流温度で加熱
した。ついで、得られたグリニャール溶液を、注意して、2−(2,4−ジメトキ
シ−フェニル)−4,4−ジメチル4,5−ジヒドロ−オキサゾール(3.52g)
のTHF(60mL)中溶液に加え、その混合物を室温で16時間攪拌した。つ
いで、反応混合物をNH4Clの飽和水溶液中に注ぎ、その混合物をEt2Oで
抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/AcOEt(85/15)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、淡黄色油として標記化合物(3.5g)を得た。 MS:m/z324(M+1)
【0079】
同様にして:
中間体9
黄色油としての2−(5−クロロ−4'−イソプロピル−ビフェニル−2−イル)
−4,4−ジメチル4,5−ジヒドロ−オキサゾール(7.5g) MS:m/z326(M−1) 2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル4,5−ジヒドロ
−オキサゾール(10.2g)および1−ブロモ−4−イソプロピル−ベンゼン
(17.3g)から を調製した。
−4,4−ジメチル4,5−ジヒドロ−オキサゾール(7.5g) MS:m/z326(M−1) 2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル4,5−ジヒドロ
−オキサゾール(10.2g)および1−ブロモ−4−イソプロピル−ベンゼン
(17.3g)から を調製した。
【0080】
中間体10
5'−クロロ−2'−メチル−4−トリフルオロメチル−ビフェニル
2−ブロモ−4−クロロ−トルエン(20.5g)のトルエン(100mL)
中溶液に、Pd(PPh3)4(1g)を加え、その混合物を、N2下、室温で0
.25時間攪拌した。ついで、Na2CO3の2M溶液(100mL)を加え、
つづいてMeOH(100mL)中の4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸
(19g)を滴下した。得られた混合物を48時間還流温度で加熱した。ついで
、該混合物を室温に冷却し、相を分離した。ついで、有機層をNa2SO4上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を石油エーテル/AcOEt(9
0/10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、無色液体
として標記化合物(25.3g)を得た。 GCMS:m/z270(M+)
中溶液に、Pd(PPh3)4(1g)を加え、その混合物を、N2下、室温で0
.25時間攪拌した。ついで、Na2CO3の2M溶液(100mL)を加え、
つづいてMeOH(100mL)中の4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸
(19g)を滴下した。得られた混合物を48時間還流温度で加熱した。ついで
、該混合物を室温に冷却し、相を分離した。ついで、有機層をNa2SO4上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を石油エーテル/AcOEt(9
0/10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、無色液体
として標記化合物(25.3g)を得た。 GCMS:m/z270(M+)
【0081】
中間体11
5−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸
5−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチ
ルエステル(5.6g)をEtOH(80mL)中に懸濁させ、NaOH(2.9
g)の水(40mL)中溶液を添加した。混合物を2時間還流しながら攪拌し、
EtOHを減圧下で蒸発させた。ついで、水層を濃HClで酸性にし、形成して
得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて白色結晶として標記化合物(5
.1g)を得た。 融点:232−234℃。
ルエステル(5.6g)をEtOH(80mL)中に懸濁させ、NaOH(2.9
g)の水(40mL)中溶液を添加した。混合物を2時間還流しながら攪拌し、
EtOHを減圧下で蒸発させた。ついで、水層を濃HClで酸性にし、形成して
得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて白色結晶として標記化合物(5
.1g)を得た。 融点:232−234℃。
【0082】
同様にして:
中間体12
白色結晶としての4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン
酸(9g) 融点:109−111℃ 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル
(10g)から
酸(9g) 融点:109−111℃ 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル
(10g)から
【0083】
中間体13
白色結晶としての5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カ
ルボン酸(3.7g) 融点:176−178℃ 5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエ
ステル(4.2g)から
ルボン酸(3.7g) 融点:176−178℃ 5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエ
ステル(4.2g)から
【0084】
中間体14
白色結晶としての6−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−
カルボン酸(2.5g) 融点:207−209℃ 6−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチル
エステル(6.8g)から
カルボン酸(2.5g) 融点:207−209℃ 6−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチル
エステル(6.8g)から
【0085】
中間体15
白色結晶としての4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボ
ン酸(8.4g) 融点:132−134℃ 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステ
ル(10g)から
ン酸(8.4g) 融点:132−134℃ 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステ
ル(10g)から
【0086】
中間体16
白色結晶としての4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン
酸(10g) 融点:145−146℃ 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル
(15.3g)から
酸(10g) 融点:145−146℃ 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル
(15.3g)から
【0087】
中間体17
白色結晶としての6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カ
ルボン酸(8.5g) 融点:206−208℃ 6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエ
ステル(10g)から 調製した。
ルボン酸(8.5g) 融点:206−208℃ 6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエ
ステル(10g)から 調製した。
【0088】
中間体18
4'−イソプロピル−5−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸
2−(4'−イソプロピル−5−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4,4−ジ
メチル4,5−ジヒドロ−オキサゾール(3.4g)の4.5N HCl(200
mL)中溶液を48時間還流しながら攪拌した。ついで、その混合物を室温に冷
却し、Et2Oで抽出した。ついで、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4 上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、灰白色固体として標記化合物(2.
5g)を得た。 融点:188−190℃。
メチル4,5−ジヒドロ−オキサゾール(3.4g)の4.5N HCl(200
mL)中溶液を48時間還流しながら攪拌した。ついで、その混合物を室温に冷
却し、Et2Oで抽出した。ついで、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4 上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、灰白色固体として標記化合物(2.
5g)を得た。 融点:188−190℃。
【0089】
同様にして:
中間体19
白色結晶としての5−クロロ−4'−イソプロピル−ビフェニル−2−カルボン
酸(2.2g) 融点:145−147℃ 2−(5−クロロ−4'−イソプロピル−ビフェニル−2−イル)−4,4−ジメチ
ル4,5−ジヒドロ−オキサゾール(7.5g)から を調製した。
酸(2.2g) 融点:145−147℃ 2−(5−クロロ−4'−イソプロピル−ビフェニル−2−イル)−4,4−ジメチ
ル4,5−ジヒドロ−オキサゾール(7.5g)から を調製した。
【0090】
中間体20
5−クロロ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸
5'−クロロ−2'−メチル−4−トリフルオロメチル−ビフェニル(27g)
のt−ブタノール(100mL)およびH2O(200mL)の混合液中溶液に
、KMnO4(46.9g)を少しずつ添加した。添加の終わりに、混合物を1
6時間還流温度で加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過した。ついで、濾液を
濃HClで酸性にし、水層をAcOEtで抽出した。合した有機抽出液をブライ
ンで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、白色結晶
として標記化合物(24g)を得た。 融点:174−176℃
のt−ブタノール(100mL)およびH2O(200mL)の混合液中溶液に
、KMnO4(46.9g)を少しずつ添加した。添加の終わりに、混合物を1
6時間還流温度で加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過した。ついで、濾液を
濃HClで酸性にし、水層をAcOEtで抽出した。合した有機抽出液をブライ
ンで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、白色結晶
として標記化合物(24g)を得た。 融点:174−176℃
【0091】
中間体21
1−(3−シアノ−ベンジル)−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン
1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(35.9g)および炭酸カリウム
(71.6g)の アセトン(500mL)中攪拌溶液に、3−シアノ−ベンジル
ブロミド(34g)を室温で滴下し、その混合物を還流温度で加熱した。4時間
後、塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。その残
渣をCH2Cl2に溶かし、溶液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過して蒸発させた。その油性残渣をAcOEt/ジイソプロピルエーテルから結
晶化させて標記化合物(52g)を橙色結晶として得た。 融点:120−122℃
(71.6g)の アセトン(500mL)中攪拌溶液に、3−シアノ−ベンジル
ブロミド(34g)を室温で滴下し、その混合物を還流温度で加熱した。4時間
後、塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。その残
渣をCH2Cl2に溶かし、溶液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過して蒸発させた。その油性残渣をAcOEt/ジイソプロピルエーテルから結
晶化させて標記化合物(52g)を橙色結晶として得た。 融点:120−122℃
【0092】
中間体22
4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
1−(3−シアノ−ベンジル)−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(5
2g)のEtOH(1.2L)およびTHF(300mL)中攪拌溶液に、Sn
Cl2・2H2O(145.6g)を室温で少しずつ添加し、その混合物を55
℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水に溶かし、NaOHで塩
基性(pH14)にし、CH2Cl2で抽出した。ついで、有機層を水で洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させて蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルから
結晶化させ、標記化合物(40.5g)を淡黄色結晶として得た。 融点:99−101℃。
2g)のEtOH(1.2L)およびTHF(300mL)中攪拌溶液に、Sn
Cl2・2H2O(145.6g)を室温で少しずつ添加し、その混合物を55
℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水に溶かし、NaOHで塩
基性(pH14)にし、CH2Cl2で抽出した。ついで、有機層を水で洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させて蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルから
結晶化させ、標記化合物(40.5g)を淡黄色結晶として得た。 融点:99−101℃。
【0093】
中間体23
N−[4−[3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−2−
ヒドロキシ−ベンズアミド 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
(2.24g)、2−ヒドロキシ−安息香酸(1.08g)、HOBt(1.35
g)およびEt3N(1g)のCH2Cl2(70mL)中攪拌溶液に、室温で
EDCI(1.9g)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。ついで、その有
機溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄して、Na2 SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、残渣をCH2 Cl2/MeOH(98/2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し
て精製し、標記化合物(1.85g)を黄色固体として得た。 融点:79−81℃
ヒドロキシ−ベンズアミド 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
(2.24g)、2−ヒドロキシ−安息香酸(1.08g)、HOBt(1.35
g)およびEt3N(1g)のCH2Cl2(70mL)中攪拌溶液に、室温で
EDCI(1.9g)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。ついで、その有
機溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄して、Na2 SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、残渣をCH2 Cl2/MeOH(98/2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し
て精製し、標記化合物(1.85g)を黄色固体として得た。 融点:79−81℃
【0094】
同様にして:
中間体24
淡黄色結晶としてN−[4−[3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−
フェニル]−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンズアミド(3.4g) 融点:160−162℃ 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン(
4.39g)および2−ヒドロキシ−3−メトキシ−安息香酸(2.56g)から
を調製した。
フェニル]−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンズアミド(3.4g) 融点:160−162℃ 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン(
4.39g)および2−ヒドロキシ−3−メトキシ−安息香酸(2.56g)から
を調製した。
【0095】
中間体25
4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル 1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(15.5g)のCH2Cl2(2
50mL)中溶液に、Et3N(8.3g)を添加した。その溶液を0℃に冷却
し、ジ−tert−ブチルジカルボナート(17.1g)を少しずつ添加した。室温
で16時間経過した後、この溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液で、そしてブ
ラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させ、得られた固体をMeOHから再結晶し、標記化合物(21.5g)を淡黄
色結晶として得た。 融点:149−151℃
ル 1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(15.5g)のCH2Cl2(2
50mL)中溶液に、Et3N(8.3g)を添加した。その溶液を0℃に冷却
し、ジ−tert−ブチルジカルボナート(17.1g)を少しずつ添加した。室温
で16時間経過した後、この溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液で、そしてブ
ラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させ、得られた固体をMeOHから再結晶し、標記化合物(21.5g)を淡黄
色結晶として得た。 融点:149−151℃
【0096】
中間体26
4−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル 1−ヨード−3−ニトロ−ベンゼン(9g)、ピペラジン−1−カルボン酸te
rt−ブチルエステル(13.5g)およびナトリウムtert−ブトキシド(9.7g
)のジオキサン(150mL)中溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパ
ラジウム(2g)およびトリ−o−トリルホスフィン(2.2g)を添加し、混
合物を還流温度で24時間加熱した。ついで、該溶液を室温に冷却し、Et2O
に溶かし、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。粗残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物
(6g)を黄色固体として得た。 融点:126−128℃
ル 1−ヨード−3−ニトロ−ベンゼン(9g)、ピペラジン−1−カルボン酸te
rt−ブチルエステル(13.5g)およびナトリウムtert−ブトキシド(9.7g
)のジオキサン(150mL)中溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパ
ラジウム(2g)およびトリ−o−トリルホスフィン(2.2g)を添加し、混
合物を還流温度で24時間加熱した。ついで、該溶液を室温に冷却し、Et2O
に溶かし、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。粗残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物
(6g)を黄色固体として得た。 融点:126−128℃
【0097】
中間体27
4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル 4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル(21.4g)の、Pd/C 10%(0.5g)を含有する、EtOH(2
50mL)中溶液を室温で水素化した。16時間後、触媒を濾過により除去し、
濾液を減圧下で蒸発させた。ついで、油性残渣をシクロヘキサンから結晶化させ
、標記化合物(17.8g)を桃色結晶として得た。 融点:95−96℃
ル 4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル(21.4g)の、Pd/C 10%(0.5g)を含有する、EtOH(2
50mL)中溶液を室温で水素化した。16時間後、触媒を濾過により除去し、
濾液を減圧下で蒸発させた。ついで、油性残渣をシクロヘキサンから結晶化させ
、標記化合物(17.8g)を桃色結晶として得た。 融点:95−96℃
【0098】
同様にして:
中間体28
油としての4−(3−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブ
チルエステル(2.5g) MS:m/z 278(M+1) 4−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(6g)から を調製した。
チルエステル(2.5g) MS:m/z 278(M+1) 4−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(6g)から を調製した。
【0099】
中間体29
4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]
−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 方法A: 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル(1.38g)、4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(
1.33g)、HOBt(0.81g)およびEt3N(0.6g)のCH2Cl
2(30mL)中攪拌溶液に、EDCI(1.15g)を添加し、混合物を室温
で6時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し
Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、残渣を
CH2Cl2/AcOEt(90/10)で溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して精製し、得られた油性化合物をEtOHから結晶化させて標記化合
物(2.3g)を白色結晶として得た。 融点:214−215℃
−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 方法A: 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル(1.38g)、4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(
1.33g)、HOBt(0.81g)およびEt3N(0.6g)のCH2Cl
2(30mL)中攪拌溶液に、EDCI(1.15g)を添加し、混合物を室温
で6時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し
Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、残渣を
CH2Cl2/AcOEt(90/10)で溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して精製し、得られた油性化合物をEtOHから結晶化させて標記化合
物(2.3g)を白色結晶として得た。 融点:214−215℃
【0100】
方法B:
4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル(8.1g)のCH2Cl2(150mL)中攪拌溶液に、Et3N(3.3
3g)を加え、この混合物を0℃に冷却した。この溶液に、CH2Cl2(80
mL)中の4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニルクロリド(
8.53g)を滴下し、この混合物を室温で1時間攪拌した。ついで、有機溶液
を水で、NaHCO3の飽和溶液で、ブラインで連続して洗浄し、ついでNa2 SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その油性残渣をジイソプロピルエー
テルからトリチュレートすることで標記化合物(13.6g)を白色結晶として
得た。 融点:213−215℃
テル(8.1g)のCH2Cl2(150mL)中攪拌溶液に、Et3N(3.3
3g)を加え、この混合物を0℃に冷却した。この溶液に、CH2Cl2(80
mL)中の4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニルクロリド(
8.53g)を滴下し、この混合物を室温で1時間攪拌した。ついで、有機溶液
を水で、NaHCO3の飽和溶液で、ブラインで連続して洗浄し、ついでNa2 SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その油性残渣をジイソプロピルエー
テルからトリチュレートすることで標記化合物(13.6g)を白色結晶として
得た。 融点:213−215℃
【0101】
中間体30
4−{4−[(4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボニル)−
アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル(4.15g)、4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボ
ン酸(3.81g)、HOBt(2.36g)およびEt3N(1.97g)のC
H2Cl2(50mL)の攪拌溶液に、EDCI(3.72g)を加え、混合物
を室温で16時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液
で、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および
蒸発の処理に付した後、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標記化
合物(4g)を白色結晶として得た。 融点:173−175℃
アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル(4.15g)、4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボ
ン酸(3.81g)、HOBt(2.36g)およびEt3N(1.97g)のC
H2Cl2(50mL)の攪拌溶液に、EDCI(3.72g)を加え、混合物
を室温で16時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液
で、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および
蒸発の処理に付した後、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標記化
合物(4g)を白色結晶として得た。 融点:173−175℃
【0102】
同様にして:
中間体31
白色結晶としての4−{4−[(4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−
2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブ
チルエステル(1.9g) 融点:155−157℃ 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸(1.94g)
および4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステル(2g)から
2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブ
チルエステル(1.9g) 融点:155−157℃ 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸(1.94g)
および4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステル(2g)から
【0103】
中間体32
白色結晶としての4−{4−[(6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸ter
t−ブチルエステル(1.5g) 融点:163−165℃ 6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(2g)
および 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル(2g)から
ニル−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸ter
t−ブチルエステル(1.5g) 融点:163−165℃ 6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(2g)
および 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル(2g)から
【0104】
中間体33
白色結晶としての4−{4−[(4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2
−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル(1.8 g) 融点:140−142℃ 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(1.83g)お
よび 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステル(2g)から
−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル(1.8 g) 融点:140−142℃ 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(1.83g)お
よび 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステル(2g)から
【0105】
中間体34
白色結晶としての4−{4−[2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゾイル
アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.
7g) 融点:170−171℃ 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(4.15g)および 2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−安息香酸(3.
69g)から
アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.
7g) 融点:170−171℃ 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(4.15g)および 2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−安息香酸(3.
69g)から
【0106】
中間体35
白色固体としての4−{3−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カル
ボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル(3.3g) 融点:160℃ 4−(3−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(2.5g)および 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸
(2.5g)から を調製した。
ボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル(3.3g) 融点:160℃ 4−(3−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(2.5g)および 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸
(2.5g)から を調製した。
【0107】
中間体36
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド 4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミ
ノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(11.7
g)のCH2Cl2(50mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(25mL)を加
え、該溶液を室温で2時間攪拌した。ついで、該混合物を減圧下で蒸発させ、残
渣を水に溶かした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を水
に懸濁させ、Na2CO3の飽和溶液で塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。
ついで、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて
標記化合物(9g)を白色結晶として得た。 融点:119−124℃
イル−フェニル)−アミド 4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミ
ノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(11.7
g)のCH2Cl2(50mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(25mL)を加
え、該溶液を室温で2時間攪拌した。ついで、該混合物を減圧下で蒸発させ、残
渣を水に溶かした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を水
に懸濁させ、Na2CO3の飽和溶液で塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。
ついで、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて
標記化合物(9g)を白色結晶として得た。 融点:119−124℃
【0108】
中間体37
4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン
−1−イル−フェニル)−アミド 4−{4−[(4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボニル)
−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4
g)のCH2Cl2(20mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL)を加
え、溶液を室温で16時間攪拌した。ついで、その混合物を減圧下で蒸発させ、
残渣を水に溶かし、1N NaOH水溶液で塩基性にした。得られた沈殿物をC
H2Cl2で抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し
、蒸発させて、標記化合物(3g)を白色結晶として得た。 融点:131−133℃
−1−イル−フェニル)−アミド 4−{4−[(4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボニル)
−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4
g)のCH2Cl2(20mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL)を加
え、溶液を室温で16時間攪拌した。ついで、その混合物を減圧下で蒸発させ、
残渣を水に溶かし、1N NaOH水溶液で塩基性にした。得られた沈殿物をC
H2Cl2で抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し
、蒸発させて、標記化合物(3g)を白色結晶として得た。 融点:131−133℃
【0109】
同様にして:
中間体38
白色結晶としての4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボ
ン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(1.3g) 融点:157−159℃ 4−{4−[(4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボニル)
−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1
.9g)から
ン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(1.3g) 融点:157−159℃ 4−{4−[(4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボニル)
−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1
.9g)から
【0110】
中間体39
白色結晶としての6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カ
ルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(0.9g) 融点:155−157℃ 4−{4−[(6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボ
ニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(1.5g)から
ルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(0.9g) 融点:155−157℃ 4−{4−[(6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボ
ニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(1.5g)から
【0111】
中間体40
白色結晶としての4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン
酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(1.2g) 融点:130℃ 4−{4−[(4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボニル)−
アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.
8g)から
酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(1.2g) 融点:130℃ 4−{4−[(4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボニル)−
アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.
8g)から
【0112】
中間体41
白色結晶としての2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−N−(4−ピペラジン
−1−イル−フェニル)−ベンズアミド(3.6g) 融点:143−146℃ 4−{4−[2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−フェニ
ル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6g)から
−1−イル−フェニル)−ベンズアミド(3.6g) 融点:143−146℃ 4−{4−[2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−フェニ
ル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6g)から
【0113】
中間体42
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(3−
ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(2.5g) 融点:101−103℃ 4−{3−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]
−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.3 g)
から を調製した。
ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(2.5g) 融点:101−103℃ 4−{3−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]
−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.3 g)
から を調製した。
【0114】
中間体43
4−(4−ブロモ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル 4−(4−ブロモ−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(2.3
9g)のCH2Cl2(30mL)中溶液に、Et3N(2g)を加えた。該溶
液を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカルボナート(2.29g)を添加した
。室温で16時間経過した後、その溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液で、そ
してブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で蒸発させ、残渣をCH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付
して精製し、標記化合物(2g)を白色固体として得た。 融点:68−70℃
ン酸tert−ブチルエステル 4−(4−ブロモ−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(2.3
9g)のCH2Cl2(30mL)中溶液に、Et3N(2g)を加えた。該溶
液を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカルボナート(2.29g)を添加した
。室温で16時間経過した後、その溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液で、そ
してブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で蒸発させ、残渣をCH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付
して精製し、標記化合物(2g)を白色固体として得た。 融点:68−70℃
【0115】
中間体44
4−(4−ベンジルアミノ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1
−カルボン酸tert−ブチルエステル 4−(4−ブロモ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カル
ボン酸tert−ブチルエステル(0.34g)、ベンジルアミン(0.12g)およ
びナトリウムtert−ブトキシド(0.13g)のトルエン(8mL)中溶液に、
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(2.2mg)およびBinap(4.
6mg)を添加し、その混合物を80℃で16時間加熱した。ついで、溶液を室
温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を石油エーテル/AcO
Et(90/10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、
油性残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させて標記化合物(0.27g)
を白色結晶として得た。 融点:120−121℃
−カルボン酸tert−ブチルエステル 4−(4−ブロモ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カル
ボン酸tert−ブチルエステル(0.34g)、ベンジルアミン(0.12g)およ
びナトリウムtert−ブトキシド(0.13g)のトルエン(8mL)中溶液に、
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(2.2mg)およびBinap(4.
6mg)を添加し、その混合物を80℃で16時間加熱した。ついで、溶液を室
温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を石油エーテル/AcO
Et(90/10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、
油性残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させて標記化合物(0.27g)
を白色結晶として得た。 融点:120−121℃
【0116】
中間体45
4−(4−アミノフェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(4−ベンジルアミノ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−
1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.27g)の、Pd/C 10%(50
mg)を含有する、EtOH(10mL)中溶液を、室温で水素化した。1時間
経過した後、触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、標記化合物(0.
18g)を淡桃色油として得た。 MS:m/z 277(M+1)
1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.27g)の、Pd/C 10%(50
mg)を含有する、EtOH(10mL)中溶液を、室温で水素化した。1時間
経過した後、触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、標記化合物(0.
18g)を淡桃色油として得た。 MS:m/z 277(M+1)
【0117】
中間体46
4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]
−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 4−(4−アミノフェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(0.18g)、4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(0
.17g)、HOBt(0.1g)およびEt3N(80mg)のCH2Cl2(
10mL)中攪拌溶液に、室温でEDCI(0.15g)を添加し、その混合物
を室温で16時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した
後、残渣を石油エーテル/AcOEt(70/30)で溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製し、標記化合物(0.25g)を 橙色油として得た
。 MS:m/z 523(M−1)
−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 4−(4−アミノフェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(0.18g)、4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(0
.17g)、HOBt(0.1g)およびEt3N(80mg)のCH2Cl2(
10mL)中攪拌溶液に、室温でEDCI(0.15g)を添加し、その混合物
を室温で16時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した
後、残渣を石油エーテル/AcOEt(70/30)で溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製し、標記化合物(0.25g)を 橙色油として得た
。 MS:m/z 523(M−1)
【0118】
中間体47
トリフルオロ酢酸塩としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カル
ボン酸(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド 4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミ
ノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.22
g)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し
、その溶液を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶
かした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物(0.2
3g)を白色結晶として得た。 融点:223−225℃
ボン酸(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド 4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミ
ノ]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.22
g)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し
、その溶液を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶
かした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物(0.2
3g)を白色結晶として得た。 融点:223−225℃
【0119】
中間体48
3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンズアミド
3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−ベンゾニトリル(5.86g)のE
tOH(140mL)およびH2O(60mL)の混合液中溶液に、水酸化ナト
リウム(6.46g)を加え、その混合物を還流温度で2時間加熱した。溶媒を
減圧下で蒸発させ、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2 SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて標記化合物(4.5g)を白色固体
として得た。 融点:92−94℃
tOH(140mL)およびH2O(60mL)の混合液中溶液に、水酸化ナト
リウム(6.46g)を加え、その混合物を還流温度で2時間加熱した。溶媒を
減圧下で蒸発させ、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2 SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて標記化合物(4.5g)を白色固体
として得た。 融点:92−94℃
【0120】
中間体49
3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンズアルデヒド
3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンズアミド(2.3g)およびジメチ
ルアセトアミドジメチルアセタール(4g)の混合物を還流温度で1時間加熱し
、ついで蒸発乾固させた。油性残渣をジオキサン(20mL)に溶かし、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩(1.18g)、酢酸(20mL)および2N水性水酸化ナ
トリウム溶液(9mL)を加え、その混合物を90℃で2時間加熱した。蒸発さ
せた後、残渣をトルエン(100mL)に溶かし、1N塩酸溶液(50mL)を
加え、混合物を還流温度で2時間攪拌した。室温に冷却した後、有機相をデカン
トし、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて標記化合物
(2.3g)を白色固体として得た。 融点:114−116℃
ルアセトアミドジメチルアセタール(4g)の混合物を還流温度で1時間加熱し
、ついで蒸発乾固させた。油性残渣をジオキサン(20mL)に溶かし、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩(1.18g)、酢酸(20mL)および2N水性水酸化ナ
トリウム溶液(9mL)を加え、その混合物を90℃で2時間加熱した。蒸発さ
せた後、残渣をトルエン(100mL)に溶かし、1N塩酸溶液(50mL)を
加え、混合物を還流温度で2時間攪拌した。室温に冷却した後、有機相をデカン
トし、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて標記化合物
(2.3g)を白色固体として得た。 融点:114−116℃
【0121】
中間体50
[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−
ブチルエステル 4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(32g)の、
Et3N(18.4mL)を含有する、CH2Cl2(500mL)中溶液に、
ジ−tert−ブチルジカルボナート(28.8g)を0℃で滴下した。室温で20
時間経過した後、該溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液で、そしてブラインで
洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて標
記化合物(43.5g)を固体として得た。 GCMS:m/z367(M+)
ブチルエステル 4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(32g)の、
Et3N(18.4mL)を含有する、CH2Cl2(500mL)中溶液に、
ジ−tert−ブチルジカルボナート(28.8g)を0℃で滴下した。室温で20
時間経過した後、該溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液で、そしてブラインで
洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて標
記化合物(43.5g)を固体として得た。 GCMS:m/z367(M+)
【0122】
中間体51
(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert
−ブチルエステル(43.5g)の、Pd/C 10%(4g)を含有する、Et
OH(1L)中溶液を室温で水素化した。72時間後、触媒を濾過により除去し
、濾液を減圧下で蒸発させた。ついで、油性残渣をAcOEt/イソプロピルア
ミン(90/10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、
得られた固体をAcOEtから再結晶し、標記化合物(17.5g)を白色結晶
として得た。 融点:155−157℃
−ブチルエステル(43.5g)の、Pd/C 10%(4g)を含有する、Et
OH(1L)中溶液を室温で水素化した。72時間後、触媒を濾過により除去し
、濾液を減圧下で蒸発させた。ついで、油性残渣をAcOEt/イソプロピルア
ミン(90/10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、
得られた固体をAcOEtから再結晶し、標記化合物(17.5g)を白色結晶
として得た。 融点:155−157℃
【0123】
中間体52
(4−{4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベン
ジル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル (4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(2g)の1,2−ジクロロエタン(80mL)中溶液に、3−(3−メチル−[
1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンズアルデヒド(1.4g)および
酢酸(0.67g)を添加した。その溶液を0℃に冷却し、トリアセトキシホウ
水素化ナトリウム(3.15g)を少しずつ添加し、その混合物を室温で16時
間攪拌した。ついで、溶液をNaHCO3の飽和溶液で、ブラインで洗浄し、N
a2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2/
MeOH(98/2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し
、標記化合物(2.5g)を白色固体として得た。 融点:159−161℃
ジル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル (4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(2g)の1,2−ジクロロエタン(80mL)中溶液に、3−(3−メチル−[
1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンズアルデヒド(1.4g)および
酢酸(0.67g)を添加した。その溶液を0℃に冷却し、トリアセトキシホウ
水素化ナトリウム(3.15g)を少しずつ添加し、その混合物を室温で16時
間攪拌した。ついで、溶液をNaHCO3の飽和溶液で、ブラインで洗浄し、N
a2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2/
MeOH(98/2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し
、標記化合物(2.5g)を白色固体として得た。 融点:159−161℃
【0124】
中間体53
4−{4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジ
ル]−ピペラジン−1−イル}−フェニルアミン (4−{4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベ
ンジル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル(2.5g)のCH2Cl2(4mL)中攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(
6mL)を加え、その混合物を室温で16時間攪拌した。減圧下で蒸発させた後
、残渣を水に溶かし、1N NaOH水溶液で塩基性にし、CH2Cl2で抽出
した。ついで、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発
させた。油性残渣をMeOH/H2Oから結晶化させ、標記化合物(1.35g
)を固体として得た。 融点:106−108℃。
ル]−ピペラジン−1−イル}−フェニルアミン (4−{4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベ
ンジル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル(2.5g)のCH2Cl2(4mL)中攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(
6mL)を加え、その混合物を室温で16時間攪拌した。減圧下で蒸発させた後
、残渣を水に溶かし、1N NaOH水溶液で塩基性にし、CH2Cl2で抽出
した。ついで、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発
させた。油性残渣をMeOH/H2Oから結晶化させ、標記化合物(1.35g
)を固体として得た。 融点:106−108℃。
【0125】
中間体54
3−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベン
ズアルデヒド 3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−ベンゾニトリル(4g)のEtOH
(130mL)中攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.9g)および炭
酸カリウム(15.7g)を加え、その混合物を4時間還流させた。その熱混合
物を濾過し、残りの固体をEtOHで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗ア
ミドオキシム(4.2g)をトリフルオロ酢酸(20mL)に溶かし、Et3N
(2g)を加え、混合物を室温で3時間攪拌させた。溶液を蒸発乾固させ、残渣
をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、
濾過して蒸発させた。ついで、残渣をトルエン(100mL)に溶かし、1N水
性塩酸(30mL)を加え、その混合物を還流温度で1時間加熱した。混合物を
室温に冷却し、有機相をデカントし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濾過して蒸発させた。残渣をCH2Cl2で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、標記化合物(2g)を淡黄色油として得た。 GCMS:m/z242(M+)
ズアルデヒド 3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−ベンゾニトリル(4g)のEtOH
(130mL)中攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.9g)および炭
酸カリウム(15.7g)を加え、その混合物を4時間還流させた。その熱混合
物を濾過し、残りの固体をEtOHで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗ア
ミドオキシム(4.2g)をトリフルオロ酢酸(20mL)に溶かし、Et3N
(2g)を加え、混合物を室温で3時間攪拌させた。溶液を蒸発乾固させ、残渣
をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、
濾過して蒸発させた。ついで、残渣をトルエン(100mL)に溶かし、1N水
性塩酸(30mL)を加え、その混合物を還流温度で1時間加熱した。混合物を
室温に冷却し、有機相をデカントし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濾過して蒸発させた。残渣をCH2Cl2で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、標記化合物(2g)を淡黄色油として得た。 GCMS:m/z242(M+)
【0126】
実施例1
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド(方法1) 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
(0.29g)、4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(0.
26g)、HOBt(0.16g)およびEt3N(0.12g)のCH2Cl2 (15mL)中攪拌溶液に、室温でEDCI(0.23g)を加え、その混合物
を室温で4時間攪拌した。ついで、有機溶液水で、NaHCO3の飽和溶液で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、
残渣をCH2Cl2/AcOEt(90/10)で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、得られた固体をEtOHから再結晶し、標記化合物
(0.48g)を白色結晶として得た。 融点:149−150℃ 元素分析(C32H27F3N4Oとして) 計算値(%):C,71.10;H,5.03;N,10.36 測定値(%):C,70.82;H,5.35;N,10.19
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド(方法1) 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
(0.29g)、4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(0.
26g)、HOBt(0.16g)およびEt3N(0.12g)のCH2Cl2 (15mL)中攪拌溶液に、室温でEDCI(0.23g)を加え、その混合物
を室温で4時間攪拌した。ついで、有機溶液水で、NaHCO3の飽和溶液で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、
残渣をCH2Cl2/AcOEt(90/10)で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、得られた固体をEtOHから再結晶し、標記化合物
(0.48g)を白色結晶として得た。 融点:149−150℃ 元素分析(C32H27F3N4Oとして) 計算値(%):C,71.10;H,5.03;N,10.36 測定値(%):C,70.82;H,5.35;N,10.19
【0127】
実施例2
4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
(150mg)、4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン
酸(127mg)、HOBt(87mg)、およびEt3N(64mg)のCH2 Cl2(10mL)中攪拌溶液に、室温でEDCI(124mg)を加え、混
合物を室温で16時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、そしてNaHCO3 の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処
理に付した後、油性残渣EtOHから結晶化させ、標記化合物(160mg)を
白色結晶として得た。 融点:167−169℃ 元素分析(C35H36N4Oとして) 計算値(%):C,79.51;H,6.86;N,10.60 測定値(%):C,79.41;H,6.61;N,10.81
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
(150mg)、4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン
酸(127mg)、HOBt(87mg)、およびEt3N(64mg)のCH2 Cl2(10mL)中攪拌溶液に、室温でEDCI(124mg)を加え、混
合物を室温で16時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、そしてNaHCO3 の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処
理に付した後、油性残渣EtOHから結晶化させ、標記化合物(160mg)を
白色結晶として得た。 融点:167−169℃ 元素分析(C35H36N4Oとして) 計算値(%):C,79.51;H,6.86;N,10.60 測定値(%):C,79.41;H,6.61;N,10.81
【0128】
実施例3
4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3
−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
(400mg)、4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボ
ン酸(444mg)、HOBt(222mg)およびEt3N(166mg)の
CH2Cl2(20mL)中攪拌溶液に、室温でEDCI(315mg)を加え
、混合物を室温で16時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、そしてNaHC
O3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発
の処理に付した後、残渣をCH2Cl2/MeOH(95/5)で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(279mg)を白色結
晶として得た。 融点:179℃ 元素分析(C35H36N4O2(0.5H2O)として) 計算値(%):C,75.92;H,6.73;N,10.12 測定値(%):C,75.65;H,6.48;N,10.35
−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
(400mg)、4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボ
ン酸(444mg)、HOBt(222mg)およびEt3N(166mg)の
CH2Cl2(20mL)中攪拌溶液に、室温でEDCI(315mg)を加え
、混合物を室温で16時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、そしてNaHC
O3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発
の処理に付した後、残渣をCH2Cl2/MeOH(95/5)で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(279mg)を白色結
晶として得た。 融点:179℃ 元素分析(C35H36N4O2(0.5H2O)として) 計算値(%):C,75.92;H,6.73;N,10.12 測定値(%):C,75.65;H,6.48;N,10.35
【0129】
実施例4
4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
(400mg)、4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン
酸(418mg)、HOBt(222mg)およびEt3N(166mg)のC
H2Cl2(20mL)中攪拌溶液に、室温でEDCI(315mg)を加え、
混合物を室温で16時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、そしてNaHCO3 の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の
処理に付した後、残渣をCH2Cl2/MeOH(98/2)で溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製し、AcOEtから結晶化させて標記化合
物(304mg)を白色結晶として得た。 融点:137℃ 元素分析(C35H36N4Oとして) 計算値(%):C,79.51;H,6.86;N,10.60 測定値(%):C,79.31;H,6.36;N,10.78
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
(400mg)、4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン
酸(418mg)、HOBt(222mg)およびEt3N(166mg)のC
H2Cl2(20mL)中攪拌溶液に、室温でEDCI(315mg)を加え、
混合物を室温で16時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、そしてNaHCO3 の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の
処理に付した後、残渣をCH2Cl2/MeOH(98/2)で溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製し、AcOEtから結晶化させて標記化合
物(304mg)を白色結晶として得た。 融点:137℃ 元素分析(C35H36N4Oとして) 計算値(%):C,79.51;H,6.86;N,10.60 測定値(%):C,79.31;H,6.36;N,10.78
【0130】
実施例5
6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
(400mg)、6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カ
ルボン酸(460mg)、HOBt(222mg)およびEt3N(166mg
)のCH2Cl2(20mL)中攪拌溶液に、室温でEDCI(315mg)を
加え、その混合物を室温で16時間攪拌した。ついで、その溶液を水で、NaH
CO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸
発の処理に付した後、残渣をCH2Cl2/MeOH(98/2)で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、AcOEtから結晶化させ、標記
化合物(122mg)を白色結晶として得た。 融点:192℃ 元素分析(C33H29F3N4Oとして) 計算値(%):C,71.47;H,5.27;N,10.10 測定値(%):C,71.32;H,5.23;N,10.17
−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン
(400mg)、6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カ
ルボン酸(460mg)、HOBt(222mg)およびEt3N(166mg
)のCH2Cl2(20mL)中攪拌溶液に、室温でEDCI(315mg)を
加え、その混合物を室温で16時間攪拌した。ついで、その溶液を水で、NaH
CO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸
発の処理に付した後、残渣をCH2Cl2/MeOH(98/2)で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、AcOEtから結晶化させ、標記
化合物(122mg)を白色結晶として得た。 融点:192℃ 元素分析(C33H29F3N4Oとして) 計算値(%):C,71.47;H,5.27;N,10.10 測定値(%):C,71.32;H,5.23;N,10.17
【0131】
実施例6
4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−{3−(3−
メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1
−イル}−フェニル)−アミド (4−{4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベ
ンジル]−ピペラジン−1−イル}−フェニルアミン(175mg)、4'−イソ
プロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(127mg)、HOBt
(87mg)およびEt3N(67mg)のCH2Cl2(20mL)中攪拌溶
液に、室温でEDCI(124mg)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した
。ついで、その溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、残渣をCH2Cl2/
MeOH(98/2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し
、CH2Cl2/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標記化合物(110
mg)を白色結晶として得た。 融点:145−147℃ 元素分析(C37H39N5O2として) 計算値(%):C,75.87;H,6.71;N,11.96 測定値(%):C,75.79;H,7.02;N,11.81
メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1
−イル}−フェニル)−アミド (4−{4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベ
ンジル]−ピペラジン−1−イル}−フェニルアミン(175mg)、4'−イソ
プロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(127mg)、HOBt
(87mg)およびEt3N(67mg)のCH2Cl2(20mL)中攪拌溶
液に、室温でEDCI(124mg)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した
。ついで、その溶液を水で、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、残渣をCH2Cl2/
MeOH(98/2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し
、CH2Cl2/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標記化合物(110
mg)を白色結晶として得た。 融点:145−147℃ 元素分析(C37H39N5O2として) 計算値(%):C,75.87;H,6.71;N,11.96 測定値(%):C,75.79;H,7.02;N,11.81
【0132】
同様にして:
実施例7
白色結晶としての5−クロロ−4'−イソプロピル−ビフェニル−2−カルボン
酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−ア
ミド(280mg) 融点:188−190℃ 5−クロロ−4'−イソプロピル−ビフェニル−2−カルボン酸(274mg)
および4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルア
ミン(292mg)から 元素分析(C34H33ClN4Oとして) 計算値(%):C,74.37;H,6.06;N,10.20 測定値(%):C,74.56;H,6.20;N,10.05
酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−ア
ミド(280mg) 融点:188−190℃ 5−クロロ−4'−イソプロピル−ビフェニル−2−カルボン酸(274mg)
および4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルア
ミン(292mg)から 元素分析(C34H33ClN4Oとして) 計算値(%):C,74.37;H,6.06;N,10.20 測定値(%):C,74.56;H,6.20;N,10.05
【0133】
実施例8
白色結晶としての6−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−
カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェ
ニル]−アミド(225mg) 融点:215−217℃ 6−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(15
0mg)および4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フ
ェニルアミン(150mg)から 元素分析(C33H29F3N4O2(0.4H2O)として) 計算値(%):C,68.60;H,5.20;N,9.70 測定値(%):C,68.50;H,5.19;N,9.56
カルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェ
ニル]−アミド(225mg) 融点:215−217℃ 6−メトキシ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(15
0mg)および4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フ
ェニルアミン(150mg)から 元素分析(C33H29F3N4O2(0.4H2O)として) 計算値(%):C,68.60;H,5.20;N,9.70 測定値(%):C,68.50;H,5.19;N,9.56
【0134】
実施例9
白色結晶としての5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カ
ルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニ
ル]−アミド(240mg) 融点:166−168℃ 5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(210
mg)および4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェ
ニルアミン(219mg)から 元素分析(C33H29F3N4Oとして) 計算値(%):C,71.47;H,5.27;N,10.10 測定値(%):C,71.89;H,5.72;N,10.18
ルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニ
ル]−アミド(240mg) 融点:166−168℃ 5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(210
mg)および4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェ
ニルアミン(219mg)から 元素分析(C33H29F3N4Oとして) 計算値(%):C,71.47;H,5.27;N,10.10 測定値(%):C,71.89;H,5.72;N,10.18
【0135】
実施例10
白色結晶としての5−クロロ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カ
ルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニ
ル]−アミド(0.25g) 融点:164−165℃ 5−クロロ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(0.19
g)および4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニ
ルアミン(0.18g)から 元素分析(C32H26ClF3N4O(0.5H2O)として) 計算値(%):C,65.81;H,4.66;N,9.59 測定値(%):C,65.49;H,4.79;N,9.75 を調製した。
ルボン酸[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニ
ル]−アミド(0.25g) 融点:164−165℃ 5−クロロ−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(0.19
g)および4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニ
ルアミン(0.18g)から 元素分析(C32H26ClF3N4O(0.5H2O)として) 計算値(%):C,65.81;H,4.66;N,9.59 測定値(%):C,65.49;H,4.79;N,9.75 を調製した。
【0136】
同様にして:
【化16】
【0137】
【表1】
【表2】
を調製した。
【0138】
実施例27
N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド N−[4−[3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−2
−ヒドロキシ−ベンズアミド(0.309g)およびK2CO3(0.135g)
のアセトン(10mL)中攪拌懸濁液に、4−トリフルオロメチル−ベンジルク
ロリド(0.14g)を滴下し、混合物を還流温度で加熱した。16時間後、混
合物を室温で冷却し、塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、その濾液を減
圧下で蒸発させた。ついで、残渣をCH2Cl2/AcOEt(85/15)で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた白色固体をE
tOHから再結晶し、標記化合物(0.31g)を白色結晶として得た。 融点:190−191℃ 元素分析(C33H29F3N4O2として) 計算値(%):C,69.46;H,5.12;N,9.82 測定値(%):C,69.49;H,5.03;N,9.80
2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド N−[4−[3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−2
−ヒドロキシ−ベンズアミド(0.309g)およびK2CO3(0.135g)
のアセトン(10mL)中攪拌懸濁液に、4−トリフルオロメチル−ベンジルク
ロリド(0.14g)を滴下し、混合物を還流温度で加熱した。16時間後、混
合物を室温で冷却し、塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、その濾液を減
圧下で蒸発させた。ついで、残渣をCH2Cl2/AcOEt(85/15)で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた白色固体をE
tOHから再結晶し、標記化合物(0.31g)を白色結晶として得た。 融点:190−191℃ 元素分析(C33H29F3N4O2として) 計算値(%):C,69.46;H,5.12;N,9.82 測定値(%):C,69.49;H,5.03;N,9.80
【0139】
実施例28
N−[4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
3−メトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド N−[4−[3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−2
−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンズアミド(0.33g)およびK2CO3(
0.134g)のアセトン(15mL)中攪拌懸濁液に、4−トリフルオロメチ
ル−ベンジルクロリド(0.146g)を滴下し、その混合物を還流温度で加熱
した。16時間後、その混合物を室温に冷却し、塩を濾過により除去し、アセト
ンで洗浄し、その濾液を減圧下で蒸発させた。ついで、残渣をEtOHから結晶
化させ、標記化合物(0.29g)を淡黄色結晶として得た。 融点:118−119.5℃ 元素分析(C34H31F3N4O3として) 計算値(%):C,67.99;H,5.20;N,9.33 測定値(%):C,67.98;H,5.07; N,9.32
3−メトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド N−[4−[3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−2
−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンズアミド(0.33g)およびK2CO3(
0.134g)のアセトン(15mL)中攪拌懸濁液に、4−トリフルオロメチ
ル−ベンジルクロリド(0.146g)を滴下し、その混合物を還流温度で加熱
した。16時間後、その混合物を室温に冷却し、塩を濾過により除去し、アセト
ンで洗浄し、その濾液を減圧下で蒸発させた。ついで、残渣をEtOHから結晶
化させ、標記化合物(0.29g)を淡黄色結晶として得た。 融点:118−119.5℃ 元素分析(C34H31F3N4O3として) 計算値(%):C,67.99;H,5.20;N,9.33 測定値(%):C,67.98;H,5.07; N,9.32
【0140】
同様にして:
【化17】
【0141】
【表3】
【0142】
実施例34
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド−(方法2) 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(0.58g)の、Et3N(0.152g)を含有
する、CH2Cl2(35mL)中溶液に、3−シアノ−ベンジルブロミド(0
.267g)を加え、混合物を還流温度で2時間加熱した。ついで、溶液を水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をCH2Cl2 /MeOH(98/2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、得られた固体をMeOH/H2Oから再結晶し、標記化合物(0.67g)
を白色結晶として得た。 融点:153−155℃ 元素分析(C32H27F3N4Oとして) 計算値(%):C,71.10;H,5.03;N,10.36 測定値(%):C,70.86;H,4.98;N,10.27
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド−(方法2) 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(0.58g)の、Et3N(0.152g)を含有
する、CH2Cl2(35mL)中溶液に、3−シアノ−ベンジルブロミド(0
.267g)を加え、混合物を還流温度で2時間加熱した。ついで、溶液を水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をCH2Cl2 /MeOH(98/2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、得られた固体をMeOH/H2Oから再結晶し、標記化合物(0.67g)
を白色結晶として得た。 融点:153−155℃ 元素分析(C32H27F3N4Oとして) 計算値(%):C,71.10;H,5.03;N,10.36 測定値(%):C,70.86;H,4.98;N,10.27
【0143】
実施例35
N−4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンズアミド 2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−N−(4−ピペラジン−1−イル−フ
ェニル)−ベンズアミド(0.31g)の、Et3N(84mg)を含有する、C
H2Cl2(10mL)中溶液に、3−シアノ−ベンジルブロミド(0.147
g)を加え、混合物を還流温度で2時間加熱した。その溶液を水で洗浄し、Na2 SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させ、標記化合物(0.21g)を白色結晶として得た。 融点:114−116℃ 元素分析(C32H29FN4O2として) 計算値(%):C,73.83;H,5.61;N,10.76 測定値(%):C,74.10;H,5.89;N,10.68
2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンズアミド 2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−N−(4−ピペラジン−1−イル−フ
ェニル)−ベンズアミド(0.31g)の、Et3N(84mg)を含有する、C
H2Cl2(10mL)中溶液に、3−シアノ−ベンジルブロミド(0.147
g)を加え、混合物を還流温度で2時間加熱した。その溶液を水で洗浄し、Na2 SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させ、標記化合物(0.21g)を白色結晶として得た。 融点:114−116℃ 元素分析(C32H29FN4O2として) 計算値(%):C,73.83;H,5.61;N,10.76 測定値(%):C,74.10;H,5.89;N,10.68
【0144】
実施例36
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[3−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(3−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(0.5g)の、K2CO3(0.19g)を含有す
る、アセトン(20mL)中溶液に、3−シアノ−ベンジルブロミド(0.23
g)を加え、混合物を還流温度で2時間加熱した。その溶液を室温で冷却し、塩
を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をA
cOEtからの結晶化に付して精製し、標記化合物(0.17g)を白色結晶と
して得た。 融点:170−172℃ 元素分析(C32H27F3N4Oとして) 計算値(%):C,71.10;H,5.03;N,10.36 測定値(%):C,70.69;H,5.15;N,10.18
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(3−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(0.5g)の、K2CO3(0.19g)を含有す
る、アセトン(20mL)中溶液に、3−シアノ−ベンジルブロミド(0.23
g)を加え、混合物を還流温度で2時間加熱した。その溶液を室温で冷却し、塩
を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をA
cOEtからの結晶化に付して精製し、標記化合物(0.17g)を白色結晶と
して得た。 融点:170−172℃ 元素分析(C32H27F3N4Oとして) 計算値(%):C,71.10;H,5.03;N,10.36 測定値(%):C,70.69;H,5.15;N,10.18
【0145】
実施例37
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カルバモイ
ルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(0.31g)の、K2CO3(0.31g)を含有
する、アセトン(10mL)中溶液に、2−ブロモ−アセトアミド(0.124
g)を加え、混合物を還流温度で3時間加熱した。室温で冷却した後、塩を濾過
により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2C
l2/MeOH(95/5)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して
精製し、得られた固体をEtOHから再結晶し、標記化合物(0.23g)を白
色結晶として得た。 融点:226−228℃ 元素分析(C26H25F3N4O2として) 計算値(%):C,64.72;H,5.22;N,11.61 測定値(%):C,64.69;H,5.45;N,11.59
ルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(0.31g)の、K2CO3(0.31g)を含有
する、アセトン(10mL)中溶液に、2−ブロモ−アセトアミド(0.124
g)を加え、混合物を還流温度で3時間加熱した。室温で冷却した後、塩を濾過
により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2C
l2/MeOH(95/5)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して
精製し、得られた固体をEtOHから再結晶し、標記化合物(0.23g)を白
色結晶として得た。 融点:226−228℃ 元素分析(C26H25F3N4O2として) 計算値(%):C,64.72;H,5.22;N,11.61 測定値(%):C,64.69;H,5.45;N,11.59
【0146】
実施例38
4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カ
ルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラ
ジン−1−イル−フェニル)−アミド(214mg)の、K2CO3(206m
g)を含有する、アセトン(20mL)中溶液に、2−ブロモ−アセトアミド(
100mg)を加え、混合物を還流温度で16時間加熱した。室温で冷却した後
、塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣
をCH2Cl2/MeOH(92/8)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して精製し、得られた固体をCH2Cl2/ジイソプロピルエーテルから
再結晶し、標記化合物(120mg)を白色結晶として得た。 融点:207−209℃ 元素分析(C29H34N4O3として) 計算値(%):C,71.58;H,7.04;N,11.51 測定値(%):C,71.68;H,6.47;N,11.44
ルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラ
ジン−1−イル−フェニル)−アミド(214mg)の、K2CO3(206m
g)を含有する、アセトン(20mL)中溶液に、2−ブロモ−アセトアミド(
100mg)を加え、混合物を還流温度で16時間加熱した。室温で冷却した後
、塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣
をCH2Cl2/MeOH(92/8)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して精製し、得られた固体をCH2Cl2/ジイソプロピルエーテルから
再結晶し、標記化合物(120mg)を白色結晶として得た。 融点:207−209℃ 元素分析(C29H34N4O3として) 計算値(%):C,71.58;H,7.04;N,11.51 測定値(%):C,71.68;H,6.47;N,11.44
【0147】
実施例39
4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−カル
バモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジ
ン−1−イル−フェニル)−アミド(206mg)の、K2CO3(206mg
)を含有する、アセトン(20mL)中溶液に、2−ブロモ−アセトアミド(1
00mg)を加え、混合物を還流温度で16時間加熱した。室温で冷却した後、
塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を
CH2Cl2/MeOH(93/7)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、得られた固体をCH2Cl2/ジイソプロピルエーテルから再
結晶し、標記化合物(190mg)を白色結晶として得た。 融点:181−183℃ 元素分析(C29H34N4O2として) 計算値(%):C,74.01;H,7.28;N,11.91 測定値(%):C,73.87;H,6.69;N,11.84
バモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジ
ン−1−イル−フェニル)−アミド(206mg)の、K2CO3(206mg
)を含有する、アセトン(20mL)中溶液に、2−ブロモ−アセトアミド(1
00mg)を加え、混合物を還流温度で16時間加熱した。室温で冷却した後、
塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を
CH2Cl2/MeOH(93/7)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、得られた固体をCH2Cl2/ジイソプロピルエーテルから再
結晶し、標記化合物(190mg)を白色結晶として得た。 融点:181−183℃ 元素分析(C29H34N4O2として) 計算値(%):C,74.01;H,7.28;N,11.91 測定値(%):C,73.87;H,6.69;N,11.84
【0148】
同様にして:
実施例40
白色結晶としての6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カ
ルボン酸[4−(4−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−
アミド(100mg) 融点:196−198℃ 6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペ
ラジン−1−イル−フェニル)−アミド(220mg)および2−ブロモ−アセ
トアミド(100mg)から 元素分析(C27H27F3N4O2(0.25H2O)として) 計算値(%):C,64.73;H,5.53;N,11.18 測定値(%):C,64.44;H,4.93;N,10.98
ルボン酸[4−(4−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−
アミド(100mg) 融点:196−198℃ 6−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペ
ラジン−1−イル−フェニル)−アミド(220mg)および2−ブロモ−アセ
トアミド(100mg)から 元素分析(C27H27F3N4O2(0.25H2O)として) 計算値(%):C,64.73;H,5.53;N,11.18 測定値(%):C,64.44;H,4.93;N,10.98
【0149】
実施例41
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド(1.3g) 融点:244−246℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(2.12g)およびクロロ−アセトニトリル(396
mg)から 元素分析(C26H23F3N4O(0.25H2O)として) 計算値(%):C,66.59;H,5.05;N,11.95 測定値(%):C,66.51;H,4.89;N,11.81
(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド(1.3g) 融点:244−246℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(2.12g)およびクロロ−アセトニトリル(396
mg)から 元素分析(C26H23F3N4O(0.25H2O)として) 計算値(%):C,66.59;H,5.05;N,11.95 測定値(%):C,66.51;H,4.89;N,11.81
【0150】
実施例42
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−エトキシカルボニルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
(5.1g) 融点:167−169℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(4.25g)およびブロモ−酢酸エチルエステル(1
.83g)から 元素分析(C28H28F3N3O3として) 計算値(%):C,65.74;H,5.52;N,8.21 測定値(%):C,65.76;H,5.09;N,8.16
(4−エトキシカルボニルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
(5.1g) 融点:167−169℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(4.25g)およびブロモ−酢酸エチルエステル(1
.83g)から 元素分析(C28H28F3N3O3として) 計算値(%):C,65.74;H,5.52;N,8.21 測定値(%):C,65.76;H,5.09;N,8.16
【0151】
実施例43
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−(2−エトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド(
210mg) 融点:176−178℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(318mg)および1−ブロモ−2−エトキシ−エ
タン(126mg)から 元素分析(C28H30F3N3O2として) 計算値(%):C,67.59;H,6.08;N,8.45 測定値(%):C,67.63;H,6.05;N,8.49
(4−(2−エトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド(
210mg) 融点:176−178℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(318mg)および1−ブロモ−2−エトキシ−エ
タン(126mg)から 元素分析(C28H30F3N3O2として) 計算値(%):C,67.59;H,6.08;N,8.45 測定値(%):C,67.63;H,6.05;N,8.49
【0152】
実施例44
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミ
ド(160mg) 融点:208−210℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(318mg)および3−ブロモ−propan−1−ol(
125mg)から 元素分析(C27H28F3N3O2(0.5H2O)として) 計算値(%):C,65.84;H,5.93;N,8.53 測定値(%):C,65.66;H,6.23;N,8.40
(4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミ
ド(160mg) 融点:208−210℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(318mg)および3−ブロモ−propan−1−ol(
125mg)から 元素分析(C27H28F3N3O2(0.5H2O)として) 計算値(%):C,65.84;H,5.93;N,8.53 測定値(%):C,65.66;H,6.23;N,8.40
【0153】
実施例45
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]
−アミド(240mg) 融点:198−200℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(297mg)および4−ブロモ−1,1,1−トリフ
ルオロ−ブタン(143mg)から 元素分析(C28H27F6N3O(0.5H2O)として) 計算値(%):C,61.76;H,5.18;N,7.72 測定値(%):C,61.53;H,4.88;N,7.55
(4−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]
−アミド(240mg) 融点:198−200℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(297mg)および4−ブロモ−1,1,1−トリフ
ルオロ−ブタン(143mg)から 元素分析(C28H27F6N3O(0.5H2O)として) 計算値(%):C,61.76;H,5.18;N,7.72 測定値(%):C,61.53;H,4.88;N,7.55
【0154】
実施例46
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−(3−メチル−ブト−2−エニル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
アミド(180mg) 融点:203−205℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(318mg)および 1−ブロモ−3−メチル−ブト
−2−エン(122mg)から 元素分析(C29H30F3N3O(0.4H2O)として) 計算値(%):C,69.56;H,6.20;N,8.39 測定値(%):C,69.34;H,5.62;N,8.55
(4−(3−メチル−ブト−2−エニル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
アミド(180mg) 融点:203−205℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(318mg)および 1−ブロモ−3−メチル−ブト
−2−エン(122mg)から 元素分析(C29H30F3N3O(0.4H2O)として) 計算値(%):C,69.56;H,6.20;N,8.39 測定値(%):C,69.34;H,5.62;N,8.55
【0155】
実施例47
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニ
ル]−アミド(440mg) 融点:168−170℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(425mg)および3−シアノ−4−フルオロ−ベ
ンジルブロミド(214mg)から 元素分析(C32H26F4N4Oとして) 計算値(%):C,68.81;H,4.69;N,10.03 測定値(%):C,68.83;H,4.55;N、9.98
(4−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニ
ル]−アミド(440mg) 融点:168−170℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(425mg)および3−シアノ−4−フルオロ−ベ
ンジルブロミド(214mg)から 元素分析(C32H26F4N4Oとして) 計算値(%):C,68.81;H,4.69;N,10.03 測定値(%):C,68.83;H,4.55;N、9.98
【0156】
実施例48
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−(3,4−メチレンジオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニ
ル]−アミド(180mg) 融点:189−191℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(318mg)および3,4−メチレンジオキシ−ベン
ジルクロリド(140mg)から 元素分析(C32H28F3N3O3として) 計算値(%):C,68.68;H,5.04;N,7.51 測定値(%):C,68.44;H,5.04;N,7.54
(4−(3,4−メチレンジオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニ
ル]−アミド(180mg) 融点:189−191℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(318mg)および3,4−メチレンジオキシ−ベン
ジルクロリド(140mg)から 元素分析(C32H28F3N3O3として) 計算値(%):C,68.68;H,5.04;N,7.51 測定値(%):C,68.44;H,5.04;N,7.54
【0157】
実施例49
淡黄色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4
−(4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
(900mg) 融点:152−154℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(1.06g)および3−ニトロ−ベンジルブロミド(
538mg)から 元素分析(C31H27F3N4O3として) 計算値(%):C,66.42;H,4.85;N,9.99 測定値(%):C,66.02;H,5.03;N,9.95
−(4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
(900mg) 融点:152−154℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(1.06g)および3−ニトロ−ベンジルブロミド(
538mg)から 元素分析(C31H27F3N4O3として) 計算値(%):C,66.42;H,4.85;N,9.99 測定値(%):C,66.02;H,5.03;N,9.95
【0158】
実施例50
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸{4−
[4−(3−カルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ア
ミド(1.5g) 融点:199−201℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(1.7g)および3−クロロメチル−ベンズアミド(
676mg)から 元素分析(C32H29F3N4O2として) 計算値(%):C,68.81;H,5.23;N,10.03 測定値(%):C,68.84;H,5.52;N,9.99 を調製した。
[4−(3−カルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−ア
ミド(1.5g) 融点:199−201℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(1.7g)および3−クロロメチル−ベンズアミド(
676mg)から 元素分析(C32H29F3N4O2として) 計算値(%):C,68.81;H,5.23;N,10.03 測定値(%):C,68.84;H,5.52;N,9.99 を調製した。
【0159】
同様にして:
【化18】
【0160】
【表4】
【表5】
【0161】
実施例61
4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−(4−(3−
(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル)−ピペラジ
ン−1−イル)−フェニル)−アミド 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジ
ン−1−イル−フェニル)−アミド(309mg)の1,2−ジクロロエタン(2
0mL)中溶液に、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)
−ベンズアルデヒド(154mg)および酢酸(67mg)を加えた。該溶液を
0℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(317mg)を少しずつ
添加し、その混合物を室温で16時間攪拌した。ついで、溶液をNaHCO3の
飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減
圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH(98/2)で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた固体をCH2Cl2/ヘキ
サンから再結晶し、標記化合物(140mg)を白色結晶として得た。 融点:74℃ 元素分析(C37H39N5O2(0.5H2O)として) 計算値(%):C,74.72;H,6.78;N,11.78 測定値(%):C,74.39;H,6.74;N,11.73
(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル)−ピペラジ
ン−1−イル)−フェニル)−アミド 4'−イソプロピル−6−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジ
ン−1−イル−フェニル)−アミド(309mg)の1,2−ジクロロエタン(2
0mL)中溶液に、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)
−ベンズアルデヒド(154mg)および酢酸(67mg)を加えた。該溶液を
0℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(317mg)を少しずつ
添加し、その混合物を室温で16時間攪拌した。ついで、溶液をNaHCO3の
飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減
圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH(98/2)で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた固体をCH2Cl2/ヘキ
サンから再結晶し、標記化合物(140mg)を白色結晶として得た。 融点:74℃ 元素分析(C37H39N5O2(0.5H2O)として) 計算値(%):C,74.72;H,6.78;N,11.78 測定値(%):C,74.39;H,6.74;N,11.73
【0162】
実施例62
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1H−ピロ
ール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(310mg)の1,2−ジクロロエタン(20mL
)中溶液に、1H−ピロール−2−カルボキシアルデヒド(95mg)および酢
酸(67mg)を添加した。その溶液を0℃で冷却し、トリアセトキシホウ水素
化ナトリウム(317mg)を少しずつ加え、混合物を室温で16時間攪拌した
。ついで、該溶液をNaHCO3の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、Na2 SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2/M
eOH(95/5)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、
得られた固体をEtOHから再結晶し、標記化合物(180mg)を白色結晶と
して得た。 融点:191−193℃ 元素分析(C29H27F3N4Oとして) 計算値(%):C,69.04;H,5.39;N,11.10 測定値(%):C,69.56;H,5.80;N,11.06
ール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(310mg)の1,2−ジクロロエタン(20mL
)中溶液に、1H−ピロール−2−カルボキシアルデヒド(95mg)および酢
酸(67mg)を添加した。その溶液を0℃で冷却し、トリアセトキシホウ水素
化ナトリウム(317mg)を少しずつ加え、混合物を室温で16時間攪拌した
。ついで、該溶液をNaHCO3の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、Na2 SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2/M
eOH(95/5)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、
得られた固体をEtOHから再結晶し、標記化合物(180mg)を白色結晶と
して得た。 融点:191−193℃ 元素分析(C29H27F3N4Oとして) 計算値(%):C,69.04;H,5.39;N,11.10 測定値(%):C,69.56;H,5.80;N,11.06
【0163】
実施例63
4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−(1H
−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジ
ン−1−イル−フェニル)−アミド(290mg)の1,2−ジクロロエタン(2
0mL)中溶液に、1H−ピロール−2−カルボキシアルデヒド(68mg)お
よび酢酸(67mg)を加えた。その溶液を0℃で冷却し、トリアセトキシホウ
水素化ナトリウム(317mg)を少しずつ加え、混合物を室温で16時間攪拌
した。ついで、該溶液をNaHCO3の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2 /MeOH(98/2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、得られた固体をMeOHから再結晶し、標記化合物(60mg)を白色結晶
として得た。 融点:185−187℃ 元素分析(C32H36N4Oとして) 計算値(%):C,78.02;H,7.36;N,11.37 測定値(%):C,78.35;H,7.11;N,11.27
−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−イソプロピル−5−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジ
ン−1−イル−フェニル)−アミド(290mg)の1,2−ジクロロエタン(2
0mL)中溶液に、1H−ピロール−2−カルボキシアルデヒド(68mg)お
よび酢酸(67mg)を加えた。その溶液を0℃で冷却し、トリアセトキシホウ
水素化ナトリウム(317mg)を少しずつ加え、混合物を室温で16時間攪拌
した。ついで、該溶液をNaHCO3の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2 /MeOH(98/2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、得られた固体をMeOHから再結晶し、標記化合物(60mg)を白色結晶
として得た。 融点:185−187℃ 元素分析(C32H36N4Oとして) 計算値(%):C,78.02;H,7.36;N,11.37 測定値(%):C,78.35;H,7.11;N,11.27
【0164】
実施例64
5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4
−(1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ア
ミド 5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピ
ペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(329mg)の1,2−ジクロロエタ
ン(20mL)中溶液に、1H−ピロール−2−カルボキシアルデヒド(86m
g)および酢酸(54mg)を加えた。溶液を0℃で冷却し、トリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウム(238mg)を少しずつ加え、混合物を室温で16時間攪
拌した。ついで、溶液をNaHCO3の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2 /MeOH(95/5)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、得られた油性残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物(2
10mg)を白色結晶として得た。 融点:196−198℃ 元素分析(C30H29F3N4O(0.5H2O)として) 計算値(%):C,68.30;H,5.73;N,10.62 測定値(%):C,68.05;H,6.03;N,10.36
−(1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ア
ミド 5−メチル−4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピ
ペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(329mg)の1,2−ジクロロエタ
ン(20mL)中溶液に、1H−ピロール−2−カルボキシアルデヒド(86m
g)および酢酸(54mg)を加えた。溶液を0℃で冷却し、トリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウム(238mg)を少しずつ加え、混合物を室温で16時間攪
拌した。ついで、溶液をNaHCO3の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2 /MeOH(95/5)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、得られた油性残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物(2
10mg)を白色結晶として得た。 融点:196−198℃ 元素分析(C30H29F3N4O(0.5H2O)として) 計算値(%):C,68.30;H,5.73;N,10.62 測定値(%):C,68.05;H,6.03;N,10.36
【0165】
同様にして:
実施例65
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(160mg) 融点:207−209℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)およびプロピオンアルデヒド(64mg
)から 元素分析(C27H28F3N3Oとして) 計算値(%):C,69.36;H,6.04;N,8.99 測定値(%):C,69.47;H,6.12;N,8.86
(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(160mg) 融点:207−209℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)およびプロピオンアルデヒド(64mg
)から 元素分析(C27H28F3N3Oとして) 計算値(%):C,69.36;H,6.04;N,8.99 測定値(%):C,69.47;H,6.12;N,8.86
【0166】
実施例66
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−(3−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
(235mg) 融点:181−183℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)および3−アセチル−ベンズアルデヒド
(122mg)から 元素分析(C33H30F3N3O2(0.25H2O)として) 計算値(%):C,70.51;H,5.47;N,7.48 測定値(%):C,70.41;H,5.12;N,7.40
(4−(3−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
(235mg) 融点:181−183℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)および3−アセチル−ベンズアルデヒド
(122mg)から 元素分析(C33H30F3N3O2(0.25H2O)として) 計算値(%):C,70.51;H,5.47;N,7.48 測定値(%):C,70.41;H,5.12;N,7.40
【0167】
実施例67
淡黄色固体としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4
−(4−フラン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
(180mg) 融点:173−175℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)およびフラン−2−カルボキシアルデヒ
ド(106mg)から 元素分析(C29H26F3N3O2として) 計算値(%):C,68.90;H,5.18;N,8.31 測定値(%):C,69.00;H,5.31;N,8.17
−(4−フラン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
(180mg) 融点:173−175℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)およびフラン−2−カルボキシアルデヒ
ド(106mg)から 元素分析(C29H26F3N3O2として) 計算値(%):C,68.90;H,5.18;N,8.31 測定値(%):C,69.00;H,5.31;N,8.17
【0168】
実施例68
白色結晶としての4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボ
ン酸[4−(4−(1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−
フェニル]−アミド(230mg) 融点:195−197℃ 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジ
ン−1−イル−フェニル)−アミド(0.3g)および1H−ピロール−2−カル
ボキシアルデヒド(68.5mg)から 元素分析(C32H36N4O2として) 計算値(%):C,75.56;H,7.13;N,11.01 測定値(%):C,75.79;H,7.16;N,11.03
ン酸[4−(4−(1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−
フェニル]−アミド(230mg) 融点:195−197℃ 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジ
ン−1−イル−フェニル)−アミド(0.3g)および1H−ピロール−2−カル
ボキシアルデヒド(68.5mg)から 元素分析(C32H36N4O2として) 計算値(%):C,75.56;H,7.13;N,11.01 測定値(%):C,75.79;H,7.16;N,11.03
【0169】
実施例69
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル
)−フェニル]−アミド(150mg) 融点:177−179℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)および1−メチル−1H−ピロール−2
−カルボキシアルデヒド(109mg)から 元素分析(C30H29F3N4O(1H2O)として) 計算値(%):C,67.15;H,5.82;N,10.44 測定値(%):C,67.45;H,5.70;N,10.51
(4−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル
)−フェニル]−アミド(150mg) 融点:177−179℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)および1−メチル−1H−ピロール−2
−カルボキシアルデヒド(109mg)から 元素分析(C30H29F3N4O(1H2O)として) 計算値(%):C,67.15;H,5.82;N,10.44 測定値(%):C,67.45;H,5.70;N,10.51
【0170】
実施例70
黄色固体としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−チオフェン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミ
ド(150mg) 融点:181−183℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)およびチオフェン−2−カルボキシアル
デヒド(126mg)から 元素分析(C29H26F3N3OS(1.25H2O)として) 計算値(%):C,64.01;H,5.28;N,7.72 測定値(%):C,64.05;H,5.04;N,7.72
(4−チオフェン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミ
ド(150mg) 融点:181−183℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)およびチオフェン−2−カルボキシアル
デヒド(126mg)から 元素分析(C29H26F3N3OS(1.25H2O)として) 計算値(%):C,64.01;H,5.28;N,7.72 測定値(%):C,64.05;H,5.04;N,7.72
【0171】
実施例71
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸{4−
[4−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル
}−アミド(210mg) 融点:194−196℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)および1H−ピラゾール 3−カルボキ
シアルデヒド(79mg)から MS:m/z 506(M+1)
[4−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル
}−アミド(210mg) 融点:194−196℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)および1H−ピラゾール 3−カルボキ
シアルデヒド(79mg)から MS:m/z 506(M+1)
【0172】
実施例72
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−
(4−チオフェン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミ
ド(170mg) 融点:187−189℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)および チオフェン−3−カルボキシア
ルデヒド(112mg)から 元素分析(C29H26F3N3OSとして) 計算値(%):C,66.78;H,5.02;N,8.06 測定値(%):C,67.10;H,5.40;N,8.01
(4−チオフェン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミ
ド(170mg) 融点:187−189℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)および チオフェン−3−カルボキシア
ルデヒド(112mg)から 元素分析(C29H26F3N3OSとして) 計算値(%):C,66.78;H,5.02;N,8.06 測定値(%):C,67.10;H,5.40;N,8.01
【0173】
実施例73
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸{4−
[4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−
イル]−フェニル}−アミド(190mg) 融点:168−170℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(318mg)および5−フルオロ−1H−インドー
ル−3−カルボキシアルデヒド(135mg)から 元素分析(C33H28F4N4O(0.5H2O)として) 計算値(%):C,68.15;H,5.03;N,9.63 測定値(%):C,67.97;H,5.09;N,9.43
[4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−
イル]−フェニル}−アミド(190mg) 融点:168−170℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(318mg)および5−フルオロ−1H−インドー
ル−3−カルボキシアルデヒド(135mg)から 元素分析(C33H28F4N4O(0.5H2O)として) 計算値(%):C,68.15;H,5.03;N,9.63 測定値(%):C,67.97;H,5.09;N,9.43
【0174】
実施例74
白色結晶としての4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボ
ン酸(4−(4−(3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−
ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル)−アミド(300mg) 融点:180−182℃ 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジ
ン−1−イル−フェニル)−アミド(0.32g)および3−(3−メチル−[1,
2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンズアルデヒド(154mg)から 元素分析(C37H39N5O3(0.5H2O)として) 計算値(%):C,72.76;H,6.60;N,11.47 測定値(%):C,72.80;H,6.59;N,11.31
ン酸(4−(4−(3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−
ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル)−アミド(300mg) 融点:180−182℃ 4'−イソプロピル−6−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジ
ン−1−イル−フェニル)−アミド(0.32g)および3−(3−メチル−[1,
2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンズアルデヒド(154mg)から 元素分析(C37H39N5O3(0.5H2O)として) 計算値(%):C,72.76;H,6.60;N,11.47 測定値(%):C,72.80;H,6.59;N,11.31
【0175】
実施例75
白色結晶としての4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−
{4−[3−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)
−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アミド(240mg) 融点:188−190℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)および3−(5−トリフルオロメチル−[
1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド(198mg)から
元素分析(C34H27F6N5O2として) 計算値(%):C,62.67;H,4.18;N,10.75 測定値(%):C,62.09;H,4.65;N,10.56
{4−[3−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)
−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−アミド(240mg) 融点:188−190℃ 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−
イル−フェニル)−アミド(0.31g)および3−(5−トリフルオロメチル−[
1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンズアルデヒド(198mg)から
元素分析(C34H27F6N5O2として) 計算値(%):C,62.67;H,4.18;N,10.75 測定値(%):C,62.09;H,4.65;N,10.56
【0176】
実施例76
(4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ
]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−エトキシ
カルボニルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(4.6g)の
EtOH(80mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウムを加え、混合物を還流し
ながら2時間攪拌した。溶液を室温で冷却し、濃HClで酸性にして蒸発乾固さ
せた。固体残渣をCH2Cl2/MeOH/Et3N(70/30/0.2)で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、EtOHから再結晶し
、標記化合物(4.2g)を白色結晶として得た。 融点:195−197℃
]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−エトキシ
カルボニルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(4.6g)の
EtOH(80mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウムを加え、混合物を還流し
ながら2時間攪拌した。溶液を室温で冷却し、濃HClで酸性にして蒸発乾固さ
せた。固体残渣をCH2Cl2/MeOH/Et3N(70/30/0.2)で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、EtOHから再結晶し
、標記化合物(4.2g)を白色結晶として得た。 融点:195−197℃
【0177】
実施例77
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−{[(ビフェニ
ル−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−ピペラジン−1−イル)−フェ
ニル]−アミド (4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミ
ノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(241mg)、ビフェニル−
3−イル−メチルアミン(95mg)、HOBt(87mg)およびEt3N(
202mg)のCH2Cl2(20mL)中攪拌溶液に、EDCI(125mg
)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。ついで、その溶液を水で、そして
NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過お
よび蒸発の処理に付した後、残渣をCH2Cl2/MeOH(97/3)で溶出
するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた固体をEtOHか
ら再結晶し、標記化合物(180mg)を白色結晶として得た。 融点:165−167℃ 元素分析(C39H35F3N4O2として) 計算値(%):C,72.21;H,5.44;N,8.64 測定値(%):C,71.94;H,5.66;N,8.53
ル−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−ピペラジン−1−イル)−フェ
ニル]−アミド (4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミ
ノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(241mg)、ビフェニル−
3−イル−メチルアミン(95mg)、HOBt(87mg)およびEt3N(
202mg)のCH2Cl2(20mL)中攪拌溶液に、EDCI(125mg
)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。ついで、その溶液を水で、そして
NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濾過お
よび蒸発の処理に付した後、残渣をCH2Cl2/MeOH(97/3)で溶出
するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた固体をEtOHか
ら再結晶し、標記化合物(180mg)を白色結晶として得た。 融点:165−167℃ 元素分析(C39H35F3N4O2として) 計算値(%):C,72.21;H,5.44;N,8.64 測定値(%):C,71.94;H,5.66;N,8.53
【0178】
実施例78
3−(4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−ア
ミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イルメチル)−安息香酸 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−カル
ボメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド(1.6g
)のEtOH(100mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウム(5.6mL)を
加え、混合物を還流しながら16時間攪拌した。溶液を室温で冷却し、1N塩酸
(5.6mL)で酸性にした。得られた白色沈殿物を濾過し、EtOHから再結
晶し、標記化合物( 1.4g)を白色結晶として得た。 融点:225−227℃
ミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イルメチル)−安息香酸 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−カル
ボメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド(1.6g
)のEtOH(100mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウム(5.6mL)を
加え、混合物を還流しながら16時間攪拌した。溶液を室温で冷却し、1N塩酸
(5.6mL)で酸性にした。得られた白色沈殿物を濾過し、EtOHから再結
晶し、標記化合物( 1.4g)を白色結晶として得た。 融点:225−227℃
【0179】
実施例79
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−{4−[3−(2,2
,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}
−フェニル)−アミド 3−(4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−
アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イルメチル)−安息香酸(279mg)
、2,2,2−トリフルオロ−エチルアミン(74mg)、HOBt(85mg)
およびEt3N(63mg)のCH2Cl2(10mL)中攪拌溶液に、EDC
I(125mg)を加え、この混合物を室温で48時間攪拌した。ついで、その
溶液を水で、そしてNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、残渣をCH2Cl2/MeOH
(97/3)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られ
た固体をCH2Cl2/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物(1
90mg)を白色結晶として得た。 融点:205−207℃ 元素分析(C34H30F6N4O2として) 計算値(%):C,63.75;H,4.72;N,8.75 測定値(%):C,63.65;H,4.95;N,8.63
,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}
−フェニル)−アミド 3−(4−{4−[(4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−
アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イルメチル)−安息香酸(279mg)
、2,2,2−トリフルオロ−エチルアミン(74mg)、HOBt(85mg)
およびEt3N(63mg)のCH2Cl2(10mL)中攪拌溶液に、EDC
I(125mg)を加え、この混合物を室温で48時間攪拌した。ついで、その
溶液を水で、そしてNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、残渣をCH2Cl2/MeOH
(97/3)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られ
た固体をCH2Cl2/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物(1
90mg)を白色結晶として得た。 融点:205−207℃ 元素分析(C34H30F6N4O2として) 計算値(%):C,63.75;H,4.72;N,8.75 測定値(%):C,63.65;H,4.95;N,8.63
【0180】
実施例80
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(0.318g)の、Et3N(79mg)を含有す
る、CH2Cl2(15mL)中攪拌溶液に、3−シアノ−ベンゾイルクロリド
(0.129g)を滴下し、その混合物を室温で1時間攪拌した。ついで、該溶
液を水で、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発
させた。ついで、残渣をCH2Cl2/AcOEt(80/20)で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた固体をAcOEtから再
結晶し、標記化合物(0.29g)を白色結晶として得た。 融点:178.5−180℃ 元素分析(C32H25F3N4O2として) 計算値(%):C,69.31;H,4.54;N,10.10 測定値(%):C,69.49;H,4.63;N,10.08
−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(0.318g)の、Et3N(79mg)を含有す
る、CH2Cl2(15mL)中攪拌溶液に、3−シアノ−ベンゾイルクロリド
(0.129g)を滴下し、その混合物を室温で1時間攪拌した。ついで、該溶
液を水で、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発
させた。ついで、残渣をCH2Cl2/AcOEt(80/20)で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた固体をAcOEtから再
結晶し、標記化合物(0.29g)を白色結晶として得た。 融点:178.5−180℃ 元素分析(C32H25F3N4O2として) 計算値(%):C,69.31;H,4.54;N,10.10 測定値(%):C,69.49;H,4.63;N,10.08
【0181】
実施例81
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−アセチル−
ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(212mg)の無水酢酸(10mL)中溶液を室
温で16時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶
かし、NaHCO3の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、濾過して蒸発させた。油性残渣をAcOEtから結晶化させ、標記化
合物(130mg)を白色結晶として得た。 融点:175−176.5℃ 元素分析(C26H24F3N3O2として) 計算値(%):C,66.80;H,5.17;N,8.99 測定値(%):C,66.69;H,5.15;N,8.87
ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(212mg)の無水酢酸(10mL)中溶液を室
温で16時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶
かし、NaHCO3の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、濾過して蒸発させた。油性残渣をAcOEtから結晶化させ、標記化
合物(130mg)を白色結晶として得た。 融点:175−176.5℃ 元素分析(C26H24F3N3O2として) 計算値(%):C,66.80;H,5.17;N,8.99 測定値(%):C,66.69;H,5.15;N,8.87
【0182】
実施例82
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(0.318g)の、Et3N(90mg)を含有す
る、CH2Cl2(20mL)中攪拌溶液に、3−シアノ−ベンゼンスルホニル
クロリド(0.179g)を滴下し、その混合物を室温で48時間攪拌した。つ
いで、該溶液を水で、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過して蒸発させた。ついで、残渣をCH2Cl2で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、標記化合物(0.39g)を白色固体として得た。 融点:223℃ 元素分析(C31H25F3N4O3S(0.5H2O)として) 計算値(%):C,62.10;H,4.37;N,9.34 測定値(%):C,62.03;H,4.55;N,9.11
−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(0.318g)の、Et3N(90mg)を含有す
る、CH2Cl2(20mL)中攪拌溶液に、3−シアノ−ベンゼンスルホニル
クロリド(0.179g)を滴下し、その混合物を室温で48時間攪拌した。つ
いで、該溶液を水で、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過して蒸発させた。ついで、残渣をCH2Cl2で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、標記化合物(0.39g)を白色固体として得た。 融点:223℃ 元素分析(C31H25F3N4O3S(0.5H2O)として) 計算値(%):C,62.10;H,4.37;N,9.34 測定値(%):C,62.03;H,4.55;N,9.11
【0183】
実施例83
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−(4−メタンスル
ホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(318mg)の、Et3N(91mg)を含有す
る、CH2Cl2(10mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(70μL
)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。その溶液を水で、そしてブライン
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。得られた固体をC
H3CNから再結晶し、標記化合物(170mg)を白色結晶として得た。 融点:254−256℃ 元素分析(C25H24F3N3O3Sとして) 計算値(%):C,59.63;H,4.80;N,8.34 測定値(%):C,59.58;H,5.10;N,8.57
ホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1
−イル−フェニル)−アミド(318mg)の、Et3N(91mg)を含有す
る、CH2Cl2(10mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(70μL
)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。その溶液を水で、そしてブライン
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。得られた固体をC
H3CNから再結晶し、標記化合物(170mg)を白色結晶として得た。 融点:254−256℃ 元素分析(C25H24F3N3O3Sとして) 計算値(%):C,59.63;H,4.80;N,8.34 測定値(%):C,59.58;H,5.10;N,8.57
【0184】
実施例84
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[1−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペリジン−4
−イル−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩(0.23g)の、K2CO3
(0.18g)を含有する、アセトン(10mL)中溶液に、3−シアノ−ベン
ジルブロミド(0.086g)を添加し、その混合物を還流温度で加熱した。1
6時間後、該混合物を室温で冷却し、塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し
、その濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH(98/2)
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、油性残渣をジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させ、標記化合物(0.13g)を白色結晶として得
た。 融点:124−126℃ 元素分析(C33H28F3N3Oとして) 計算値(%):C,73.45;H,5.23;N,7.79 測定値(%):C,73.43;H,5.56;N,7.91
−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル]−アミド 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸(4−ピペリジン−4
−イル−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩(0.23g)の、K2CO3
(0.18g)を含有する、アセトン(10mL)中溶液に、3−シアノ−ベン
ジルブロミド(0.086g)を添加し、その混合物を還流温度で加熱した。1
6時間後、該混合物を室温で冷却し、塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し
、その濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH(98/2)
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、油性残渣をジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させ、標記化合物(0.13g)を白色結晶として得
た。 融点:124−126℃ 元素分析(C33H28F3N3Oとして) 計算値(%):C,73.45;H,5.23;N,7.79 測定値(%):C,73.43;H,5.56;N,7.91
【0185】
同様にして:
実施例85
淡黄色固体としてのN−{4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−
イル]−フェニル}−2−ピロール−1−イル−ベンズアミド(426mg) 融点:174℃ 2−ピロール−1−イル−安息香酸(538mg)および4−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン(700mg)から 元素分析(C29H27N5Oとして) 計算値(%):C,75.46;H,5.90;N,15.17 測定値(%):C,75.09;H,6.07;N,15.15
イル]−フェニル}−2−ピロール−1−イル−ベンズアミド(426mg) 融点:174℃ 2−ピロール−1−イル−安息香酸(538mg)および4−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン(700mg)から 元素分析(C29H27N5Oとして) 計算値(%):C,75.46;H,5.90;N,15.17 測定値(%):C,75.09;H,6.07;N,15.15
【0186】
実施例86
白色結晶としてのN−{4−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イ
ル]−フェニル}−2−ピリジン−2−イル−ベンズアミド(200mg) 融点:169−171℃ 2−ピリジン−2−イル−安息香酸(199mg)および4−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン(292mg)から 元素分析(C30H27N5Oとして) 計算値(%):C,76.09;H,5.75;N,14.79 測定値(%):C,76.04;H,5.94;N,14.47 を調製した。
ル]−フェニル}−2−ピリジン−2−イル−ベンズアミド(200mg) 融点:169−171℃ 2−ピリジン−2−イル−安息香酸(199mg)および4−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミン(292mg)から 元素分析(C30H27N5Oとして) 計算値(%):C,76.09;H,5.75;N,14.79 測定値(%):C,76.04;H,5.94;N,14.47 を調製した。
【0187】
実施例87
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミドクエン酸塩 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シア
ノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド(0.2g)のMe
OH(15mL)中溶液に、クエン酸(71mg)を添加し、得られた溶液を室
温で攪拌した。ついで、該溶液を蒸発乾固させ、固体をEt2Oでトリチュレー
トし、濾過し、乾燥させて標記化合物(0.15g)を白色粉末として得た。 融点:120℃
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミドクエン酸塩 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シア
ノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド(0.2g)のMe
OH(15mL)中溶液に、クエン酸(71mg)を添加し、得られた溶液を室
温で攪拌した。ついで、該溶液を蒸発乾固させ、固体をEt2Oでトリチュレー
トし、濾過し、乾燥させて標記化合物(0.15g)を白色粉末として得た。 融点:120℃
【0188】
実施例88
4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド塩酸塩 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シア
ノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド(0.2g)のAc
OEt(25mL)中溶液に、1N塩酸(0.9mL)を加え、得られた溶液を
室温で1.5時間攪拌した。ついで、該溶液を蒸発乾固させ、該固体をAcOE
t/ヘキサンから再結晶し、標記化合物(0.18g)を白色粉末として得た。 融点:165℃
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド塩酸塩 4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[4−[4−(3−シア
ノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド(0.2g)のAc
OEt(25mL)中溶液に、1N塩酸(0.9mL)を加え、得られた溶液を
室温で1.5時間攪拌した。ついで、該溶液を蒸発乾固させ、該固体をAcOE
t/ヘキサンから再結晶し、標記化合物(0.18g)を白色粉末として得た。 融点:165℃
【0189】
生物学的アッセイ
SPA技法を用いてヒトMTP活性アッセイを確立した。ドナーリポソームを
3H−トリオレインおよびホスファチジルコリンを用いて調製する一方で、アク
セプターリポソームはビオチニル化ホスファチジルエタノールアミンおよびホス
ファチジルコリンを含有した。37℃で25分間インキュベートすることで、M
TPを媒介して3H−トリオレインをアクセプターリポソーム上に移動させ、ス
トレプタビジン−SPAビーズを添加することで定量した。
3H−トリオレインおよびホスファチジルコリンを用いて調製する一方で、アク
セプターリポソームはビオチニル化ホスファチジルエタノールアミンおよびホス
ファチジルコリンを含有した。37℃で25分間インキュベートすることで、M
TPを媒介して3H−トリオレインをアクセプターリポソーム上に移動させ、ス
トレプタビジン−SPAビーズを添加することで定量した。
【0190】
実施例 MTP(nM)
1 0.9
2 0.3
3 0.2
4 0.2
5 0.2
6 0.3
37 8
38 0.3
39 0.3
61 0.2
62 0.3
63 0.7
64 0.26
【0191】
錠剤組成物
次の組成物AおよびBは、成分(a)ないし(c)および(a)ないし(d)
をポビドン溶液と一緒に湿式造粒に付し、つづいてステアリン酸マグネシウムを
添加して圧縮することにより調製することができる。 組成物A mg/錠剤 mg/錠剤 (a)活性成分 250 250 (b)ラクトースB.P. 210 26 (c)澱粉グリコール酸ナトリウム 20 12 (d)ポビドンB.P. 15 9 (e)ステアリン酸マグネシウム 5 3 500 300
をポビドン溶液と一緒に湿式造粒に付し、つづいてステアリン酸マグネシウムを
添加して圧縮することにより調製することができる。 組成物A mg/錠剤 mg/錠剤 (a)活性成分 250 250 (b)ラクトースB.P. 210 26 (c)澱粉グリコール酸ナトリウム 20 12 (d)ポビドンB.P. 15 9 (e)ステアリン酸マグネシウム 5 3 500 300
【0192】
組成物B
mg/錠剤 mg/錠剤
(a)活性成分 250 250
(b)ラクトース150 150 −
(c)アビセルPH101 60 26
(d)澱粉グリコール酸ナトリウム 20 12
(e)ポビドンB.P. 15 9
(f)ステアリン酸マグネシウム 5 3
500 300
【0193】
組成物C
mg/錠剤
活性成分 100
ラクトース 200
澱粉 50
ポビドン 5
ステアリン酸マグネシウム 4
359
【0194】
次の組成物DおよびEは、成分の混合物を直接圧縮することにより調製するこ
とができる。組成物Eにて用いられるラクトースは直接圧縮型のものである。 組成物D mg/錠剤 活性成分 250 ステアリン酸マグネシウム 4 予め糊化させた澱粉NF15 146 400
とができる。組成物Eにて用いられるラクトースは直接圧縮型のものである。 組成物D mg/錠剤 活性成分 250 ステアリン酸マグネシウム 4 予め糊化させた澱粉NF15 146 400
【0195】
組成物E
mg/錠剤
活性成分 250
ステアリン酸マグネシウム 5
ラクトース 145
アビセル 100
500
【0196】
組成物F(放出制御組成物)
mg/錠剤
(a)活性成分 500
(b)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112
(メトセルK4Mプレミウム)
(c)ラクトースB.P. 53
(d)ポビドンB.P.C. 28
(e)ステアリン酸マグネシウム 7
700
成分(a)ないし(c)をポビドン溶液と一緒に湿式造粒に付し、つづいてス
テアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより、組成物を調製すること
ができる。
テアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより、組成物を調製すること
ができる。
【0197】
組成物G(腸溶錠剤)
組成物Cの腸溶錠剤は、錠剤を25mg/錠剤の腸溶性ポリマー、例えば、酢
酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニ
オン性ポリマー(オイドラギットL)でコーティングすることにより調製するこ
とができる。オイドラギットLを除き、これらのポリマーにはまた10%(使用
するポリマーの配合量の重量%)の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の
間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、
クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニ
オン性ポリマー(オイドラギットL)でコーティングすることにより調製するこ
とができる。オイドラギットLを除き、これらのポリマーにはまた10%(使用
するポリマーの配合量の重量%)の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の
間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、
クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【0198】
組成物H(腸溶放出制御錠剤)
組成物Fの腸溶錠剤は、錠剤を50mg/錠剤の腸溶性ポリマー、例えば、酢
酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニ
オン性ポリマー(オイドラギットL)でコーティングすることにより調製するこ
とができる。オイドラギットLを除き、これらのポリマーにはまた10%(使用
するポリマーの配合量の重量%)の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の
間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、
クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニ
オン性ポリマー(オイドラギットL)でコーティングすることにより調製するこ
とができる。オイドラギットLを除き、これらのポリマーにはまた10%(使用
するポリマーの配合量の重量%)の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の
間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、
クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【0199】
(ii)カプセル組成物
組成物A
カプセルは、上記した組成物Dの成分を混合し、ツーパート型ハードゼラチン
にその得られた混合物を充填することにより調製することができる。組成物B(
後記)も同様にして調製することができる。
にその得られた混合物を充填することにより調製することができる。組成物B(
後記)も同様にして調製することができる。
【0200】
組成物B
mg/カプセル
(a)活性成分 250
(b)ラクトースB.P. 143
(c)澱粉グリコール酸ナトリウム 25
(d)ステアリン酸マグネシウム 2
420
【0201】
組成物C
mg/カプセル
(a)活性成分 250
(b)マクロゴール4000BP 350
600
マクロゴール4000BPを融解させ、活性成分をその融解物に分散させ、ツ
ーパート型ハードゼラチンカプセルにその分散物を充填することによりカプセル
を調製することができる。
ーパート型ハードゼラチンカプセルにその分散物を充填することによりカプセル
を調製することができる。
【0202】
組成物D
mg/カプセル
活性成分 250
レシチン 100
アラキス油 100
450
活性成分をレシチンおよびアラキス油に分散させ、弾力性のあるソフトゼラチ
ンカプセルにその分散物を充填することによりカプセルを調製することができる
。
ンカプセルにその分散物を充填することによりカプセルを調製することができる
。
【0203】
組成物E(放出制御カプセル)
mg/カプセル
(a)活性成分 250
(b)微結晶セルロース 125
(c)ラクトースBP 125
(d)エチルセルロース 13
513
放出制御カプセル組成物は、押出し機を用いて混合成分(a)ないし(c)を
押し出し、ついで、その押出物を造粒し、乾燥させることにより調製することが
できる。その乾燥ペレットを放出制御膜(d)でコーティングし、ツーパート型
ハードゼラチンカプセルに充填する。
押し出し、ついで、その押出物を造粒し、乾燥させることにより調製することが
できる。その乾燥ペレットを放出制御膜(d)でコーティングし、ツーパート型
ハードゼラチンカプセルに充填する。
【0204】
組成物F(腸溶カプセル)
mg/カプセル
(a)活性成分 250
(b)微結晶セルロース 125
(c)ラクトースBP 125
(d)酢酸フタル酸セルロース 50
(e)フタル酸ジエチル 5
555
腸溶カプセル組成物は、押出し機を用いて混合成分(a)ないし(c)を押し
出し、ついで、その押出物を造粒し、乾燥させることにより調製することができ
る。その乾燥ペレットを可塑剤(e)を含有する腸溶膜(d)でコーティングし
、ツーパート型ハードゼラチンカプセルに充填する。
出し、ついで、その押出物を造粒し、乾燥させることにより調製することができ
る。その乾燥ペレットを可塑剤(e)を含有する腸溶膜(d)でコーティングし
、ツーパート型ハードゼラチンカプセルに充填する。
【0205】
組成物G(腸溶性ポリマーをコーティングした放出制御カプセル)
組成物Eの腸溶カプセルは、放出制御ペレットを50mg/カプセルの腸溶性
ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル
酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸とメタクリル酸メ
チルエステルのアニオン性ポリマー(オイドラギットL)でコーティングするこ
とにより調製することができる。オイドラギットLを除いて、これらのポリマー
にはまた10%(使用するポリマーの配合量の重量%)の可塑剤を配合し、塗布
の間、あるいは貯蔵の間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として
、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル
酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸とメタクリル酸メ
チルエステルのアニオン性ポリマー(オイドラギットL)でコーティングするこ
とにより調製することができる。オイドラギットLを除いて、これらのポリマー
にはまた10%(使用するポリマーの配合量の重量%)の可塑剤を配合し、塗布
の間、あるいは貯蔵の間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として
、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【0206】
(iii)静脈内注射用組成物
活性成分 0.200g
滅菌性の発熱物質不含のリン酸バッファー(pH9.0) 10mlまで
活性成分を35−40℃のリン酸バッファーに溶かし、一定の体積とし、滅菌
マイクロポアフィルターを介して濾過して滅菌ガラスバイアル(1型)(10m
l)に入れ、それを滅菌栓で蓋をして、さらにシールする。
マイクロポアフィルターを介して濾過して滅菌ガラスバイアル(1型)(10m
l)に入れ、それを滅菌栓で蓋をして、さらにシールする。
【0207】
(iv)筋肉内注射用組成物
活性成分 0.20g
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール75 1.45g
注射用水 3.00mlまで適量
活性成分をグリコフロールに溶かす。ついで、ベンジルアルコールを加えて溶
かし、水を3mlまで加える。その混合物を滅菌マイクロポアフィルターを介し
て濾過し、滅菌3mlガラスバイアル(1型)中に密封する。
かし、水を3mlまで加える。その混合物を滅菌マイクロポアフィルターを介し
て濾過し、滅菌3mlガラスバイアル(1型)中に密封する。
【0208】
(v)シロップ組成物
活性成分 0.25g
ソルビトール溶液 1.50g
グリセロール 1.00g
安息香酸ナトリウム 0.005g
フレーバー 0.0125ml
精製水 5.0mlまで適量
安息香酸ナトリウムを一部の精製水に溶かし、ソルビトール溶液を添加する。
活性成分を加えて溶かす。得られた溶液をグリセロールと混合し、精製水で要求
される容量とする。
活性成分を加えて溶かす。得られた溶液をグリセロールと混合し、精製水で要求
される容量とする。
【0209】
(vi)坐剤組成物
mg/坐剤
活性成分 250
ハードファットBP(Witepsol H15−Dynamit NoBel) 1770
2020
Witepsol H15の5分の一を最大45℃の温度でスチームジャケット付きのパン
にて溶融させる。活性成分を200lmのシーブを通して篩にかけ、滑らかな分
散物が得られるまで、カッティングヘッドを装着したシルバーソン(Silverson
)を用いて混合しながら上記した溶融基剤に添加する。温度を45℃に維持しな
がら、残りのWitepsol H15を懸濁液に加え、それを攪拌して均質な混合物とする
。ついで、その懸濁液全体を連続的に攪拌しながら250lmのステンレススチ
ール製スクリーンに通し、40℃に冷却する。38−40℃の温度で、2.02
gのアリコートの混合物を適当なプラスチック製鋳型に充填し、室温に冷却して
坐剤とする。
にて溶融させる。活性成分を200lmのシーブを通して篩にかけ、滑らかな分
散物が得られるまで、カッティングヘッドを装着したシルバーソン(Silverson
)を用いて混合しながら上記した溶融基剤に添加する。温度を45℃に維持しな
がら、残りのWitepsol H15を懸濁液に加え、それを攪拌して均質な混合物とする
。ついで、その懸濁液全体を連続的に攪拌しながら250lmのステンレススチ
ール製スクリーンに通し、40℃に冷却する。38−40℃の温度で、2.02
gのアリコートの混合物を適当なプラスチック製鋳型に充填し、室温に冷却して
坐剤とする。
【0210】
(vii)ペッサリー組成物
mg/ペッサリー
活性成分(63lm) 250
無水デキストロース 380
ポテト澱粉 363
ステアリン酸マグネシウム 7
1000
上記した成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮することによりペッサリー
を調製する。
を調製する。
【0211】
(viii)経皮用組成物
活性成分 200mg
アルコールUSP 0.1ml
ヒドロキシエチルセルロース
活性成分およびアルコールUSPをヒドロキシエチルセルロースと一緒にゲル
化させ、10cm2の表面積の経皮装置に充填する。
化させ、10cm2の表面積の経皮装置に充填する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 3/04 A61P 3/04 4C056
3/06 3/06 4C069
3/10 3/10 4C086
9/10 9/10 4C204
101 101
43/00 111 43/00 111
C07D 207/327 C07D 207/327
// C07D 207/335 207/335
209/14 209/14
211/26 211/26
213/38 213/38
213/56 213/56
231/12 231/12 A
233/64 105 233/64 105
241/12 241/12
263/32 263/32
271/06 271/06
277/28 277/28
295/12 295/12 A
295/14 295/14 A
295/18 295/18 A
307/52 307/52
333/20 333/20
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE
,DK,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,
GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,I
S,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK
,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,
MK,MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,P
T,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL
,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,
UZ,VN,YU,ZA,ZW
(72)発明者 ジョルジュ・エドゥアール・キリロフスキ
ー
フランス、エフ−91940レジュリ、アブニ
ュ・ドゥ・ケベック25番、ゼッド・ア・ド
ゥ・クールタブーフ、サントル・ドゥ・ル
シェルシェ、ラボラトワール・グラクソス
ミスクライン
(72)発明者 アラン・クロード−マリー・ドゥーガン
フランス、エフ−91940レジュリ、アブニ
ュ・ドゥ・ケベック25番、ゼッド・ア・ド
ゥ・クールタブーフ、サントル・ドゥ・ル
シェルシェ、ラボラトワール・グラクソス
ミスクライン
Fターム(参考) 4C023 CA03
4C033 AD06 AD20
4C037 HA23
4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF05
FF16
4C055 AA01 BA01 BA02 BA34 BB10
CA01 DA01 DA27 DB10
4C056 AA01 AB01 AB02 AC02 AC05
AD01 AE03 BA03 BA13 BC01
FA03 FB10 FC01
4C069 AC05 AC07 BB02 BB08 BB34
BB52
4C086 AA01 AA02 BC21 BC50 BC71
GA07 GA09 GA12 MA01 MA04
NA14 ZA36 ZA40 ZA45 ZA66
ZA70 ZC02 ZC20 ZC33 ZC35
4C204 BB01 BB09 CB03 DB13 EB02
FB01 GB24
Claims (6)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中: Aは、NまたはCHであり; Xは、以下の群: (i)1または2個の二重結合を含有していてもよく、かつ1またはそれ以上の
ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシルまたはC1−6 アシルオキシ基で置換されていてもよい、−C1−6アルキレン−、 (ii)オキソ、スルホニル、チオキソ、 (iii)−C1−6アルキレンカルボニル−、−C1−6アルキレンスルホニ
ル−、−C1−6アルキレンチオキソ−、 (iv)‐C2−6アルキレンオキシ−、−C2−6アルキレンチオ−、−C2 −6 アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)アミノ−、 (v)‐C1−6アルキレンカルボキシ−、−C1−6アルキレンチオアミド−
、−C1−6アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)カルボキサミド−
、および (vi)‐C2−6アルキレンオキシカルボニル−、−C2−6アルキレンチオ
カルボニル−、−C2−6アルキレン(N−HまたはN−C1−6アルキル)アミ
ノカルボニル− からなる群より選択され; Zは、直接結合であるか、または1個の二重結合を含有していてもよく、かつ1
またはそれ以上のヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1− 6 アシルまたはC1−6アシルオキシ基で置換されていてもよい、−C1−6ア
ルキレン−であり; R1は、以下の群: (i)水素、C1−3ペルフルオロアルキル、 (ii)C6−10アリール、C3−8シクロアルキルおよびそれらの縮合ベン
ズ誘導体、C7−10ポリシクロアルキル、C4−8シクロアルケニル、C7− 10 ポリシクロアルケニル、 (iii)単環および縮合多環部分より選択されるヘテロサイクリルであり、こ
こで、該部分は合計5−14個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫
黄から独立して選択される合計1−4個のヘテロ環原子を含有し、該部分の個々
の環は、独立して、飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳香族
であってもよく、および (iv)XがC1−6アルキレンであり、Zが直接結合であるか、またはZがC1−6 アルキレンのいずれかである場合、R1は、付加的に、ハロゲン、シアノ
、ニトロまたはC1−6アシル基であってもよく、 から選択され; ここで、R1が1またはそれ以上の環を含有する場合、該環は、各々独立して、
以下の群: (i)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、C1−6アルキルス
ルホニルアミノ、 (ii)C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−3ペルフルオロア
ルキル、 (iii)C1−6アルコキシ、メチレンジオキシ、C1−3ペルフルオロアル
コキシ、C1−6アルキルチオ、 (iv)アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、 (v)フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベ
ンジルオキシ、 (vi)ヒドロキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、 (vii)アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ−C1− 6 アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6 アルコキシ、C1−3ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、 (viii)C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C1−6アシルオキシC1−6 アルキル、C1−6アシルアミノ、および (ix)単環部分からなる芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は5−
6個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される
合計1−4個のヘテロ環原子を含有し、および該へテロサイクリル基は、各々、
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−3ペルフルオロアル
キルおよびC1−3ペルフルオロアルコキシから独立して選択される1またはそ
れ以上の基により置換されていてもよく; から独立して選択される0ないし4個の置換基を有していてもよく、 Yは、直接またはオキシ結合、−C1−6アルキレン−、−オキシC1−6アル
キレン−あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は
5個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される
合計1−4個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和していても、部
分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく; R2は、フェニル、C3−8シクロアルキル、あるいは単環部分からなるヘテロ
サイクリルであり、ここで該部分は合計5−6個の環原子を含有し、該部分は酸
素、窒素および硫黄から独立して選択される合計1−4個のヘテロ環原子を含有
し、該環は、独立して、飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳
香族であってもよく、R2は、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ア
ルコキシ、C3−8シクロアルキル、C1−3ペルフルオロアルキル、C1−3 ペルフルオロアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニ
ル、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルアミノスルホニルから独立して選択され
る1またはそれ以上の基で置換されていてもよく; R3は水素あるいはハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1− 3 ペルフルオロアルキルまたはC1−3ペルフルオロアルコキシから独立して選
択される1またはそれ以上の基を意味する] で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物あるいは誘導体
の、MTP阻害剤により改善される症状を治療するための医薬の製造における使
用。 - 【請求項2】 症状が肥満であるところの、請求項1に記載の化合物の使用
。 - 【請求項3】 症状が食後高脂肪血症であるところの、請求項1に記載の化
合物の使用。 - 【請求項4】 有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、ヒ
トを含む哺乳動物における、MTP阻害剤により改善される症状の治療方法。 - 【請求項5】 症状が肥満であるところの、請求項3記載の方法。
- 【請求項6】 症状が食後高脂肪血症であるところの、請求項3記載の方法
。
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