JP2003535900A - ベンズアミド誘導体の治療薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の治療用ベンズアミド化合物の、肥満および食後高脂質血症を治療するためのミクロソームトリグリセリド輸送蛋白（ＭＴＰ）阻害剤としての、使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、例えば、肥満の治療における、ミクロソームトリグリセリド輸送蛋
白（ＭＴＰ）を阻害する化合物の使用に関する。

【０００２】 （従来技術） ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白（ＭＴＰ）は、トリグリセリド、コレス
テリルエステルおよびホスファチジルコリンが小さな単層小胞体の間を移動する
ことを触媒する。ＭＴＰは、リポ蛋白を生成する、肝臓および腸の両方の器官で
発現される。ＭＴＰは、肝臓内にて新たに合成されたアポＢ−１００を、そして
腸内にて新たに合成されたアポＢ−４８を脂質化することができ、したがって、
各々、ＶＬＤＬおよびキロミクロンなどのトリグリセリドに富むリポ粒子を生成
することとなる。かくして、ＭＴＰの阻害剤はＬＤＬ−ｃおよびトリグリセリド
の血漿中濃度を、さらに腸脂質吸収を減少させる可能性がある。ＭＴＰ阻害剤は
、非インスリン依存性真性糖尿病、冠動脈心疾患、膵炎、高コレステロール血症
、高トリグリセリド血症、高脂質血症、混合異脂質血症、食後高脂質血症、アテ
ローム性動脈硬化症および肥満の治療にて用いることができる。 とりわけ、肥満の治療にて有用なアポＢ−１００およびＭＴＰ阻害特性を有す
る化合物がＷＯ９６／４０６４０に記載されている。ＰＣＴ／ＥＰ９９／０９３
２０は、アポＢ−１００の高循環濃度から由来の症状を治療するための、以下に
示す、式（Ｉ）の化合物を記載する。

【０００３】 （発明の開示） かくして、本発明は、式（Ｉ）：

【化２】

【０００４】 ［式中： Ａは、ＮまたはＣＨであり； Ｘは、以下の群： （ｉ）１または２個の二重結合を含有していてもよく、かつ１またはそれ以上の
ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アシルまたはＣ_１−６ アシルオキシ基で置換されていてもよい、−Ｃ_１−６アルキレン−、 （ｉｉ）オキソ、スルホニル、チオキソ、 （ｉｉｉ）−Ｃ_１−６アルキレンカルボニル−、−Ｃ_１−６アルキレンスルホニ
ル−、−Ｃ_１−６アルキレンチオキソ−、 （ｉｖ）−Ｃ_２−６アルキレンオキシ−、−Ｃ_２−６アルキレンチオ−、−Ｃ_{２ −６} アルキレン(Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ_１−６アルキル)アミノ−、 （ｖ）−Ｃ_１−６アルキレンカルボキシ−、−Ｃ_１−６アルキレンチオアミド−
、−Ｃ_１−６アルキレン(Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ_１−６アルキル)カルボキサミド−
、および （ｖｉ）−Ｃ_２−６アルキレンオキシカルボニル−、−Ｃ_２−６アルキレンチオ
カルボニル−、−Ｃ_２−６アルキレン(Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ_１−６アルキル)アミ
ノカルボニル− からなる群より選択され；

【０００５】 Ｚは、直接結合であるか、または１個の二重結合を含有していてもよく、かつ１
またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_{１− ６} アシルまたはＣ_１−６アシルオキシ基で置換されていてもよい、−Ｃ_１−６ア
ルキレン−であり；

【０００６】 Ｒ^１は、以下の群： （ｉ）水素、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキル、 （ｉｉ）Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−８シクロアルキルおよびそれらの縮合ベン
ズ誘導体、Ｃ_７−１０ポリシクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｃ_{７− １０} ポリシクロアルケニル、 （ｉｉｉ）単環および縮合多環部分より選択されるヘテロサイクリルであり、こ
こで、該部分は合計５−１４個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫
黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該部分の個々
の環は、独立して、飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳香族
であってもよく、および （ｉｖ）ＸがＣ_１−６アルキレンであり、Ｚが直接結合であるか、またはＺがＣ_１−６ アルキレンのいずれかである場合、Ｒ^１は、付加的に、ハロゲン、シアノ
、ニトロまたはＣ_１−６アシル基であってもよく、 から選択され；

【０００７】 ここで、Ｒ^１が１またはそれ以上の環を含有する場合、該環は、各々独立して、
以下の群： （ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルス
ルホニルアミノ、 （ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−３ペルフルオロア
ルキル、 （ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_１−３ペルフルオロアル
コキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、 （ｉｖ）アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、 （ｖ）フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベ
ンジルオキシ、 （ｖｉ）ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 （ｖｉｉ）アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_{１− ６} アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルＣ_１−６ アルコキシ、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、 （ｖｉｉｉ）Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６アシルオキシ、Ｃ_１−６アシルオキシＣ_１−６ アルキル、Ｃ_１−６アシルアミノ、および （ｉｘ）単環部分からなる芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は５−
６個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される
合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、および該へテロサイクリル基は、各々、
ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−３ペルフルオロアル
キルおよびＣ_１−３ペルフルオロアルコキシから独立して選択される１またはそ
れ以上の基により置換されていてもよく； から独立して選択される０ないし４個の置換基を有していてもよく、

【０００８】 Ｙは、直接またはオキシ結合、−Ｃ_１−６アルキレン−、−オキシＣ_１−６アル
キレン−あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は
５個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される
合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和であっても、部
分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく；

【０００９】 Ｒ^２は、フェニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、あるいは単環部分からなるヘテロ
サイクリルであり、ここで該部分は５−６個の環原子を含有し、該部分は酸素、
窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、
該環は、独立して、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、または芳香族
であってもよく、Ｒ^２は、各々、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコ
キシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−３ペル
フルオロアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、
シアノ、ニトロ、Ｃ_１−４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１
またはそれ以上の基により置換されていてもよく；

【００１０】 Ｒ^３は水素であるか、またはハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ
、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキルまたはＣ_１−３ペルフルオロアルコキシから独
立して選択される１またはそれ以上の基を意味する］ で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
の、ＭＴＰ阻害剤により改善される症状の治療のための医薬の製造における使用
を提供する。

【００１１】 本発明の特に好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその生理学的に許容
される塩、溶媒和物または誘導体の、ＭＴＰ阻害剤により改善される症状（肥満
および／または食後高脂質血症）の治療のための医薬の製造において用いること
である。 一般式（Ｉ）の化合物の適当な生理学的に許容される塩は、医薬上許容される
有機酸および無機酸で形成される酸付加塩、例えば、クエン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩または硫酸塩を包含する。特に好ましい塩は、クエン酸塩または塩酸塩
である。 溶媒和物は、例えば、水和物である。

【００１２】 以下、本発明の化合物に言及する場合、それは式（Ｉ）の化合物および生理学
的に許容される溶媒和物と共に生理学的に許容される塩を包含する。 一般式（Ｉ）に言及する、アルキル、アルキレンおよびアルコキシは、直鎖お
よび分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を包含する。アルキル基は、例えば、メチル
およびエチル基を包含し、アルキレン基は、例えば、メチレンおよびエチレン基
を包含し、そしてアルコキシ基は、例えば、メトキシおよびエトキシ基を包含す
る。 一般式（Ｉ）に言及する、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
原子とすることができる。

【００１３】 一般式（Ｉ）に言及する、ヘテロサイクリルとは、特記しない限り、Ｏ、Ｎお
よびＳから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ環原子を含有するいずれ
の単環または縮合環系をも意味する。かくして、１またはそれ以上の炭素環の縮
合した飽和、部分不飽和または芳香族の環（通常、ベンゼン環）を含有する多環
式縮合環系が少なくとも１個の上記したヘテロ原子を含有する最低１つの縮合環
を有する限り、その環系もまたヘテロサイクリルの定義の範囲内にある。かかる
ヘテロサイクリルは、置換基として、炭素環式（例えば、ベンゼン）環または複
素環式環のいずれかの分子に結合していてもよい。 一般式（Ｉ）に言う場合であって、１またはそれ以上の環を含有するものとし
てのＲ^１への言及は、Ｚに結合した単環または縮合環基のいずれをも意味する。
該環は、炭素環または複素環の、飽和または部分不飽和の、芳香族または非芳香
族のいずれの環であってもよい。 多環式環系または部分への言及は、該系中のすべての環が縮合していることを
意味する。

【００１４】 一般式（Ｉ）に言及する、アリールとは、環または部分が炭素環であり、フェ
ニルまたはナフチルを含むことを意味する。 一般式（Ｉ）に言及する、アシルとは、カルボニル基に結合した脂肪族または
環状炭化水素をいい、そのカルボニル基を介して置換基と結合している。 一般式（Ｉ）に言及する、メチレンジオキシとは、ｘ，ｘ＋１−メチレンジオ
キシ基（ここでｘおよびｘ＋１とは環上の置換パターンを示す整数である）、例
えば、３,４−メチレンジオキシをいう。 一般式（Ｉ）に言及する、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキルまたはＣ_１−３ペル
フルオロアルコキシは、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシなどの
化合物を包含する。 式（Ｉ）中のピペラジンまたはピペリジン基はメタまたはパラ置換されている
のが適当であり、パラ置換されているのが最適である。ＡはＮを示すのが好まし
い。

【００１５】 Ｘは、適当には、１個の二重結合を含有していてもよい−Ｃ_１−６アルキレン
−、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブト−２−エニレン、オキ
ソ、スルホニル、Ｃ_２−６アルキレンオキシ−、例えば、エチレンオキシまたは
プロピレンオキシ、Ｃ_１−６アルキレンカルボキシ−、例えば、メチレンカルボ
キシまたは−Ｃ_１−６アルキレン(Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ_１−６アルキル)カルボキ
サミド−、例えば、メチレン(Ｎ−Ｈ)カルボキサミドである。 Ｘはメチレン、オキソまたはスルホニルであるのが同等な程度で適当である。
好ましい態様として、Ｘはメチレン基である。 Ｚは、適当には、直接結合またはＣ_１−６アルキレン、例えば、メチレンまた
はエチレンである。Ｚは、最適には、直接結合である。

【００１６】 Ｒ^１は、適当には、以下の群： （ｉ）水素、シアノ、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメ
チル、 （ｉｉ）所望により置換されていてもよいフェニル（ここで、任意の置換は、Ｃ_１−６ アルキル、例えば、メチル、シアノ、ハロゲン、例えば、フルオロ、Ｃ_{１ −６} アルコキシ、例えば、メトキシ、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキル、例えば、
トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、
例えば、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、ニトロ、
Ｃ_１−６アシル、例えば、アセチル、フェニルまたは所望により置換されていて
もよい単環部分および縮合多環部分からなる芳香族ヘテロサイクリル（これらの
部分は合計５個の環原子を含有し、例えば、オキサジアゾリルであり、任意の置
換はＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、またはＣ_１−３ペルフルオロアルキル
、例えば、トリフルオロメチルによりなされている）から独立して選択される１
または２個の基によりなされている）、 （ｉｉｉ）単環部分および縮合多環部分からなる所望により置換されていてもよ
い芳香族ヘテロサイクリル（ここで、該部分は合計５−１０個の環原子を含有し
、例えば、インドリル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、ピリジルまたはピラジニルであり、任意の置換はＣ_１−４ア
ルキル、例えば、メチル、またはハロゲン、例えば、フッ素によりなされている
） から選択される。 Ｒ^１が置換フェニル基である場合には、３−位が置換されているのが適当であ
る。

【００１７】 Ｒ^１が置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリルである場合、Ｒ^１は、好
ましくは、置換されていてもよいピロリルであり、任意の置換はメチル基により
なされている。最も好ましくは、置換パターンが２−ピロリルである。 Ｒ^１は、より適当には、以下の群： （ｉ）水素、 （ｉｉ）置換されたフェニル（ここで、置換はシアノまたはメチル置換されたオ
キサジアゾリル基によりなされている）、または （ｉｉｉ）ピロリル基 から選択される。

【００１８】 Ｘ−Ｚは、適当には、メチレンまたはオキソであり、Ｒ^１は、適当には、フェニ
ルまたは ヘテロサイクリル、例えば、ピロリル、フラニル、Ｃ−連結したイミ
ダゾリル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ピ
リジル、Ｎ−Ｍｅ−イミダゾリルまたはピラジニルであり、ここで、各Ｒ^１はＣ_１−６ アルキル、例えば、メチル、シアノ、ハロゲン、例えば、フルオロ、Ｃ_{１ −６} アルコキシ、例えば、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニ
ルおよびＣ_１−４アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルから独立
して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよい。 Ｒ^１は、好ましくは、３−シアノにより置換されたフェニルである。 最も好ましい置換パターンとして、−Ｘ−Ｚ−Ｒ^１は、適当には、アミノカル
ボニルメチル、ピロリルメチルまたはシアノまたはメチル−オキサジアゾールに
より置換されたフェニルメチルである。

【００１９】 Ｙは、適当には、直接結合、２,５−置換されたオキサゾリル基、または−(Ｃ
Ｈ_２)_ｎ−Ｏ−（ここでｎは０ないし３の整数である）である。より適当には、
Ｙは直接結合またはオキシ結合である。Ｙは直接結合であることが好ましい。 Ｒ^２は、適当には、シクロヘキシル、５ないし６員の芳香族ヘテロサイクリル
、例えば、ピロリルまたはピリジル、あるいはハロゲン、例えば、フルオロまた
はクロロ、Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル、Ｃ_１−４ アルコキシ、例えば、メトキシ、またはトリフルオロメチル基から独立し
て選択される１または２個の基により置換されていてもよいフェニル基であり、
フェニル環の２−、３−または４−位の１または２つの位置が置換されているの
が適当である。好ましくは、Ｒ^２はトリフルオロメチル基により置換されたフェ
ニル基であり、４−位にあるのがより好ましい。同程度に好ましいのが、Ｒ^２が
イソプロピル基により置換されたフェニル基であり、最も好ましいのが４−位の
置換である。

【００２０】 好ましくは、Ｙは直接結合であり、Ｒ^２はトリフルオロメチルまたはイソプロ
ピル基により、最も好ましくは４−位にて置換されている、フェニル基である。 Ｒ^３は、適当には、水素、ハロゲン（例えば、塩素）、Ｃ_１−４アルキル（例
えば、メチル）、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル
）またはＣ_１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）である。Ｒ^３は、より適当に
は、水素、ハロゲン（例えば、塩素）、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル）ま
たはＣ_１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）である。Ｒ^３は、好ましくは、水
素、メチル、メトキシまたはクロロ基である。Ｒ^３は、同程度に好ましくは、水
素、メトキシまたはクロロ基である。５または６位の置換が好ましい。 本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の各可変基が各可変基についての好
ましい基から選択されるところの化合物を包含する。本発明のさらに好ましい化
合物は、式（Ｉ）の各可変基が各可変基についてのより好ましいまたは最も好ま
しい基から選択されるところの化合物を包含する。

【００２１】 式（Ｉ）の下位群の化合物は、式（Ｉａ）：

【化３】

【００２２】 ［式中： Ａは、ＣＨまたはＮであり； Ｘは、適当には、１個の二重結合を含有していてもよいＣ_１−６アルキレン、オ
キソ、スルホニル、−Ｃ_２−６アルキレンオキシ−、Ｃ_１−６アルキレンカルボ
キシ−または−Ｃ_１−６アルキレン(Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ_１−６アルキル)カルボ
キサミドであり； Ｚは、直接結合であるか、またはＣ_１−６アルキレンであり； Ｒ^１は、以下の群： （ｉ）水素、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキル、 （ｉｉ）所望により置換されていてもよいフェニルであり、ここで任意の置換は
Ｃ_１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−３ペルフル
オロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、メチレンジオキ
シ、ニトロ、Ｃ_１−６アシル、フェニル、または単環部分および縮合多環部分か
らなる所望により置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリル（該部分は合計
５個の環原子を含有し、任意の置換はＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−３ペルフル
オロアルキルによりなされている）から独立して選択される１または２個の置換
基によりなされており、 （ｉｉｉ）単環部分および縮合多環部分からなる所望により置換されていてもよ
い芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は合計５−1０個の環原子を含
有し、任意の置換はＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−３ペルフルオロアルキルによ
りなされており；または （ｉｖ）ＸがＣ_１−６アルキレンであり、Ｚが直接結合であるか、またはＺがＣ_１−６ アルキレンのいずれかである場合、Ｒ^１は、付加的に、シアノ基とするこ
とができる； の一つの基であり；

【００２３】 Ｙは、直接またはオキシ結合、５−員の芳香族ヘテロサイクリル基、−Ｃ_１−６ アルキレン−または−オキシＣ_１−６アルキレン−であり； Ｒ^２は、フェニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、または５−６個の環原子および１
−４個のヘテロ環原子を含有する芳香族ヘテロサイクリルであり、各環は、所望
により、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−３ペル
フルオロアルキルから独立して選択される１またはそれ以上の基により置換され
ていてもよく； Ｒ^３は水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシを意味する
］ で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体で
ある。

【００２４】 式（Ｉ）のさらに適当な下位群の化合物は、式（Ｉｂ）：

【化４】

【００２５】 ［式中： Ｘはメチレン、オキソまたはスルホニルであり、 Ｚは直接結合またはＮＨから選択される； ただし、Ｘがメチレン基である場合、Ｚは直接結合であり； Ｒ^１は、以下の群： （ｉ）水素 （ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、 （ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０ アリールＣ_１−６アルキルアミノ（ただし、ＺはＮＨ以外の基である）、 （ｉｖ）置換されていないビニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−８シクロアルキ
ル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、 （ｖ）Ｃ_６−１０アリールオキシ、 （ｖｉ）５−および６−員のヘテロ環部分（飽和していても、部分的に飽和して
いても、あるいは芳香族であってもよい）およびそれらの縮合ベンズ誘導体から
なる群より選択されるヘテロサイクリルであり、ここで該部分は合計１ないし３
個の酸素、窒素および硫黄から独立して選択されるヘテロ環原子を含有していて
もよく、 から選択される； ただし、ＸがＣＨ_２である場合、Ｒ^１は基（ｉｖ）および（ｖｉ）から選択され
、

【００２６】 ここで、Ｒ^１が１またはそれ以上の環を含有する場合、該環は、各々独立して、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_{１ −６} アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６ア
ルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルＣ_１−６アル
コキシ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルオ
キシ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−６アルコキシカルボニルから独立して
選択される０ないし３個の置換基を有していてもよく； Ｙは結合、オキサゾリル基、−Ｏ−、−Ｃ_１−６アルキレン−または−Ｏ−Ｃ_{１ −６} アルキレン−基であり；

【００２７】 Ｒ^２はフェニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、または５−６個の環原子および１−
４個のヘテロ環原子を含有するヘテロサイクリルであり、各環は、所望により、
ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ_１−６ア
ルコキシカルボニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキ
シから独立して選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよく； Ｒ^３は水素あるいはハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ基か
ら独立して選択される１または２個の基を意味する］ で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。

【００２８】 本発明のさらに適当な下位群の化合物は、式（Ｉｃ）：

【化５】

【００２９】 ［式中： Ｘは、メチレン、オキソまたはスルホニルであり、 Ｒ^１はフェニルまたは５ないし６員の芳香族ヘテロ環基であり、該基は、所望に
より、Ｃ_１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−６アルコキシカルボニルから独立
して選択される１または２個の基により置換されていてもよく； Ｒ^２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アル
コキシ基から独立して選択される１または２個の基により置換されたフェニルで
あり； Ｒ^３は水素であるか、あるいはハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アル
コキシ基から独立して選択される１または２個の基を意味する］ で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。

【００３０】 本発明のさらに適当な下位群の化合物は、式（Ｉｄ）：

【化６】

【００３１】 ［式中： Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシカルボニルおよびＣ_１−６アルコキシカルボニルから独
立して選択される１または２個の基により置換されていてもよいフェニルであり
； Ｒ^２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アル
コキシ基から独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよい
フェニルであり； Ｒ^３は水素であるか、あるいはハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アル
コキシ基から独立して選択される１または２個の基を意味する］ で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。

【００３２】 本発明のさらに適当な下位群の化合物は、式（Ｉｅ）：

【化７】

【００３３】 ［式中： Ｒ^１は、以下の群： （ｉ）アミノカルボニル、 （ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−３ ペルフルオロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、ニトロ、Ｃ_１−６アシル、フェニル、
または所望により置換されていてもよい５−員の芳香族ヘテロサイクリル（任意
の置換はＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−３ペルフルオロアルキルによりなされて
いる）により置換されていてもよいフェニル、または （ｉｉｉ）単環部分および縮合多環部分からなる所望により置換されていてもよ
い芳香族ヘテロサイクリル（該部分は合計５−1０個の環原子を含有し、任意の
置換はＣ_１−４アルキルによりなされている）；

【００３４】 Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４ アルコキシ基から独立して選択される１または２個の基により置換されて
いてもよいフェニルであり； Ｒ^３は水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシを意味する
］ で示される化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体
である。

【００３５】 本明細書中で式（Ｉ）の化合物に言及することは、式（Ｉａ）ないし（Ｉｅ）
の化合物に言及するのと同じである。 本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の各可変基が各可変基についての適
当な基から選択されるところの化合物を包含する。本発明のさらに好ましい化合
物は、式（Ｉ）の各可変基が各可変基についての好ましいまたはより好ましい基
から選択されるところの化合物を包含する。

【００３６】 本発明の適当な化合物は： ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３
−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４
−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−{３−(３−
メチル−[1,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−
イル}−フェニル)−アミド； ５−クロロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ６−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[
４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド；

【００３７】 ５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４
−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ５−クロロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４
−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−
1−イル]−フェニル]−アミド； ５−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)
−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４−クロロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４
−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； Ｎ−[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
２−フェノキシ−ベンズアミド； Ｎ−[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
２−(５−フェニル−オキサゾール−２−イル)−ベンズアミド； ４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ−ベン
ジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ５−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[
４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４
−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド；

【００３８】 ４−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[
４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−エチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)
−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ−ベンジル
)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ−ベンジル
)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ３',４'−ジメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ−ベン
ジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ２',４'−ジメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ−ベン
ジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ−ベ
ンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； Ｎ−[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
２−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド；

【００３９】 Ｎ−[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
３−メトキシ−２−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド
； Ｎ−[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
２−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−３−メトキシ−ベンズアミド； Ｎ−[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
３−メトキシ−２−フェネチルオキシ−ベンズアミド； Ｎ−[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
２−(２−シクロヘキシル−エトキシ)−３−メトキシ−ベンズアミド； Ｎ−[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
２−(２−シクロヘキシル−エトキシ)−ベンズアミド； Ｎ−[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−
３−メトキシ−２−(３−フェニル−プロポキシ)−ベンズアミド； Ｎ−４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−２
−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンズアミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[３−[４−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−カルバモイ
ルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド；

【００４０】 ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−カ
ルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−カル
バモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４
−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−シアノメチ
ル−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−エトキシカ
ルボニルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(２−エトキ
シ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３−ヒドロ
キシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド；

【００４１】 ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(４,４,４−
トリフルオロ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３−メチル
−ブト−２−エニル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３−シアノ
−４−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３,４−メ
チレンジオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３−ニトロ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸{４−[４−(３−カルバ
モイル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−メトキ
シ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(４−フルオ
ロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−フルオ
ロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−ベンジル)−
ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド；

【００４２】 ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−カルボ
メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−ピリジン−
４−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−ピリジン−
２−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−ピラジン−
２−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−チアゾール
−２−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(1−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−
アミド； ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−(４−(３−
(３−メチル−[1,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベンジル)−ピペラジン
−1−イル)−フェニル)−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(１Ｈ−ピロ
ール−２−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド；

【００４３】 ４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(１Ｈ
−ピロール−２−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４
−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ア
ミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−プロピル−
ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(３−アセチ
ル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−フラン−２
−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(１
Ｈ−ピロール−２−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(1−メチル
−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミ
ド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−チオフェン
−２−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸{４−[４−(１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アミド；

【００４４】 ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−チオフェン
−３−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸{４−[４−(５−フルオ
ロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−
アミド； ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸(４−(４−(３
−(３−メチル−[1,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベンジル)−ピペラジ
ン−1−イル)−フェニル)−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−{４−[３−(５−
トリフルオロメチル−[1,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ベンジル]−ピ
ペラジン−1−イル}−フェニル)−アミド； (４−{４−[(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル)−アミノ
]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−{[(ビフェニ
ル−３−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−ピペラジン−1−イル)−フェ
ニル]−アミド；

【００４５】 ３−(４−{４−[(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル)−ア
ミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−イルメチル)−安息香酸； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−{４−[３−(２,２
,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}
−フェニル)−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ
−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−アセチル−
ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ
−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−メタンスル
ホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[1−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−フェニル]−アミド； Ｎ−{４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−
２−ピロール−1−イル−ベンズアミド； Ｎ−{４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−
２−ピリジン−２−イル−ベンズアミド； またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を包含する。

【００４６】 本発明の好ましい化合物は： ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３
−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４
−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−{３−(３−
メチル−[1,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−
イル}−フェニル)−アミド；

【００４７】 ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−カルバモイ
ルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−カ
ルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−カル
バモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−(４−(３−
(３−メチル−[1,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベンジル)−ピペラジン
−1−イル)−フェニル)−アミド； ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(１Ｈ−ピロ
ール−２−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(１Ｈ
−ピロール−２−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド； ５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４
−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチル)−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ア
ミド； またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を包含する。

【００４８】 本明細書で使用する「生理学上機能的な誘導体」なる語は、本発明の化合物の
いずれの生理学的に許容される誘導体、例えば、ヒトなどの哺乳動物に投与して
、かかる化合物またはその活性な代謝物の供給能（直接的または間接的）を有す
る、エステルをもいう。かかる誘導体は、過度に実験を行うことなく、Burger's
Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第５版、Vol 1：Principles And P
racticeの教示を参考にして当業者に明らかであり、その内容を出典明示により
本明細書の一部とする。

【００４９】 本発明の化合物はＭＴＰの阻害剤であり、ＭＴＰ阻害剤により改善される症状
の治療に有用である。ＭＴＰ阻害剤は、非インスリン依存性真性糖尿病、インス
リン耐性、冠動脈心疾患の治療、卒中、膵炎、高コレステロール血症、高トリグ
リセリド血症、高脂質血症、混合異脂質血症、食後高脂質血症、アテローム性動
脈硬化症および肥満の予防に用いることができる。 本発明の化合物のヒトＭＴＰ活性を阻害する能力をインビトロアッセイ（ＭＴ
Ｐがホスファチジルコリンリポソームの間で３Ｈ−トリオレインを輸送するとこ
ろのアッセイ）により測定する。アポＢ−１００およびアポ蛋白Ａ−１産生に関
する効果を比較することにより、本発明の化合物の特異性を確立する。少なくと
も１００倍の特異性が好ましい。

【００５０】 化合物のインビボ特性を、本発明の化合物をＤＢＡ／２マウスおよびウィスタ
ーラットに急性経口投与することにより測定する。有効な化合物の効能を血漿脂
質（全コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬコレステロールおよびＨＤＬコ
レステロール）およびアポ蛋白（アポＢ−１００、アポＢ−４８およびアポＡ−
１）を測定することにより評価する。 本発明の化合物はＭＴＰの強力かつ特異的な阻害剤であり、さらには良好な経
口生物学的利用能および作用持続期間を示す。 さらなる態様または別の態様において、ヒトを含む哺乳動物におけるＭＴＰ阻
害剤により改善される症状の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化
合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を投与するこ
とを含む方法が提供される。かかる方法の好ましい態様が肥満の治療である。か
かる方法の好ましい態様が食後高脂質血症の治療である。

【００５１】 治療と言えば、予防ならびに確立された徴候の改善を含むものであることが理
解されよう。式（Ｉ）の化合物は原料として投与することもできるが、有効成分
は医薬処方として投与されることが好ましい。 したがって、本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物あるいはその
生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体を含み、慣用的な経路による投
与のために処方される、医薬組成物の使用を提供する。かかる組成物は医療、特
にヒトの医療に用いるのに適する形態であることが好ましく、１またはそれ以上
の医薬上許容される担体または賦形剤を用いる一般的方法にて処方するのが都合
がよい。 かくして、式（Ｉ）の化合物は、経口、頬側、非経口、経皮、局所（眼または
鼻を含む）、貯蔵または直腸投与用に処方することができ、あるいは吸入または
吸引（口または鼻のいずれかを介する）投与に適する形態にて処方することがで
きる。

【００５２】 経口投与用の医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、ゼラチン状にしたトウ
モロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシ
ウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；
崩壊剤（例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤
（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬上許容される賦形剤を用いて慣
用的方法により調製される錠剤またはカプセルの形態とすることができる。錠剤
は当該分野にて周知の方法によりコーティングすることができる。経口投与用の
液体調製物は、例えば、溶液または懸濁液の形態を取ってもよく、あるいは使用
前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製品として提供することもでき
る。このような液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、シロップ、セ
ルロース誘導体または水素化食用油）；乳濁化剤（例えば、レシチンまたはアカ
シア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコ
ールまたは分別植物性油）；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの医薬上許容される添加剤を用
いる慣用的手段により調製することができる。該調製物は、適当ならば、緩衝塩
、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を含有していてもよい。

【００５３】 経口投与用の調製物は、活性な化合物の放出を制御するのに適宜処方すること
ができる。 頬側投与用の組成物は、慣用的方法により処方された錠剤またはロゼンジの形
態とすることができる。 経皮投与用の本発明の化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションとし
て、あるいは経皮用パッチとして処方することができる。かかる組成物は、適当
な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤および／または着色
剤の添加と一緒に、水性または油性基剤を用いて処方することができる。

【００５４】 本発明の化合物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方す
ることができる。注射用の処方は、保存剤を添加した、例えばアンプルまたは複
数回投与用の容器に入れた単位投与形にて提供することができる。組成物は、油
性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態とすること
ができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの処方化剤を含んでいて
もよい。また、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、発熱物質不含水
で復元する粉末形態とすることもできる。 本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロ
ゾルまたは滴剤（例えば、点眼、点耳または鼻用剤）の形態における局所投与用
に処方することもできる。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および
／またはゲル化剤を添加して、水性または油性基剤を用いて処方することができ
る。眼に塗布する軟膏は滅菌成分を用いて滅菌手段にて製造することができる。

【００５５】 ローションは水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般に、１ま
たはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも
含有する。滴剤はさらに１またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または
懸濁化剤を含む水性または非水性基剤と共に処方してもよい。さらに保存剤を含
んでいてもよい。 本発明の化合物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の
坐剤基剤を含有する、坐剤または貯留式浣腸などの直腸用組成物に処方すること
もできる。本発明の化合物はまた、貯蔵調製物として処方することもできる。そ
のような長期作用性処方は移植（例えば、皮下または筋肉内移植）により、また
は筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物
は、（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）適当な高分子または疎水
性材料またはイオン交換樹脂と一緒に、あるいは例えば、緩やかな可溶性塩とし
ての緩やかな可溶性誘導体として、処方することができる

【００５６】 鼻腔内投与用の本発明の化合物は、適当な計量または単位用量装置を介して投
与するための溶液に、また、適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当
な担体との粉末混合物に処方することができる。 組成物は、投与方法に応じて、０．１％以上、例えば、０．１−９９％の有効
材料を含有することができる。推奨される本発明の化合物の投与量は、一日に付
き、体重１ｋｇ当たり、０．２５ｍｇないし約１２５ｍｇ、例えば、２０ｍｇな
いし１００ｍｇである。患者の年齢および症状に応じてその投与量に慣用的な変
形を施す必要があること、および正確な投与量は最終的に顧問医または獣医の判
断によることが理解されよう。投与量はまた、投与経路および選択される個々の
化合物にも依存している。

【００５７】 式（Ｉ）の化合物は、所望により、１またはそれ以上の治療剤と一緒に投与す
ることができ、通常の方法にて慣用的な経路による投与用に処方することができ
る。適当な投与量は当業者に自明であろう。例えば、式（Ｉ）の化合物はＨＭＧ
ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）あるいはフィブレート、樹脂または他の
高コレステロール血症剤と組み合わせて投与してもよい。適当なフィブレートは
微粉状にしたフェノフィブレート、ジェミフィブロジルまたはベンザフィブレー
トを包含し、その一方で適当なスタチンはシムバスタチン、ロバスタチン、プラ
バスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンまたはロスバ
スタチンを包含する。

【００５８】 式（Ｉ）の化合物あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または誘導
体は後記する一般的方法により調製することができる。以下の記載において、Ｘ
、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ^２およびＲ^３基は、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物につ
いて前記したとおりである。 一般的な方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

【化８】 で示される化合物を、式：Ｒ^１−Ｚ−Ｘ−Ｌ で示される化合物と、Ｌが、適当なハロゲン化脱離基、例えば、クロリドである
場合には、標準的な置換条件下で、あるいはＸがオキソ基であり、Ｌがさらにヒ
ドロキシ基であってもよい場合には、標準的な酸およびアミンカップリング条件
下で反応を行うことで調製される。

【００５９】 式（ＩＩ）の化合物は、酸とアミンをカップリングさせる標準的なカップリン
グ条件下、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させ

【化９】 ［式中、Ｌは上記と同じであり、Ｐは適当なアミン保護基、例えば、tert-ブト
キシカルボニル（Ｂｏｃ）である］ つづいて保護基を適当な条件下で保護基を脱保護する、例えばＢｏｃ基を酸性除
去に付して調製することができる。

【００６０】 式（ＩＶ）の化合物（ＡがＮである）は、式（Ｖ）：

【化１０】 の化合物に、標準的方法を用いて保護基Ｐを組み込み、つづいて例えば、水素添
加条件下でニトロ基を還元することを含む、２工程の反応により調製することが
できる。

【００６１】 式（ＩＶ）の化合物（ＡがＣＨである）は、式（ＶＩ）：

【化１１】 で示される化合物を、式：Ｈ_２Ｎ−Ｐ’ ［式中、Ｐ’は、水素添加条件下で不安定な、ベンジル基などの適当な保護基で
ある］ で示される適当な化合物と、適当なカップリング剤（複数でも可）、例えば、ト
ルエンなどの適当な溶媒中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、２
,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル（binap）およびナトリ
ウムtert−ブトキシドを用いて反応させ、つづいて保護基を除去し、水素添加条
件下で二重結合を還元することで調製することができる。

【００６２】 第２の方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、
式（ＶＩＩ）：

【化１２】 ［式中、Ｌは上記したとおりである］ で示される化合物と、標準的なカップリング条件下で反応させることで調製する
ことができる。 式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、式：Ｒ^１−Ｚ−Ｘ−Ｌ ［式中、Ｌは上記と同じである］ で示される化合物と反応させ、つづいて水素添加または還元的塩化錫条件下でニ
トロ基を還元することにより調製することができる。

【００６３】 第３の方法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物（Ｙは−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレ
ン−である）は、式（ＶＩＩＩ）：

【化１３】 で示される化合物を、式：Ｒ^２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｌ ［式中、Ｌは上記と同じである］ で示される化合物と反応させることにより調製することができる。 式（ＶＩＩＩ）の化合物は方法Ｂに概説した方法に従って調製することができ
る。

【００６４】 第４の一般的方法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物（少なくともＸの部分は
ピペリジンまたはピペラジン基とのアルキレン結合を示す）は、式（ＩＩ）の化
合物を、式（ＩＸ）の化合物と、例えば、ジクロロエタンなどの溶媒中のトリア
セトキシホウ水素化ナトリウムを用いる標準的な還元アミノ化条件下で反応させ
ることにより調製することができる。

【化１４】 ［式中、Ｘ’はＸからメチレン基を減じた基である］

【００６５】 第５の方法（Ｅ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、当該分野にて周知の標準的
方法を用いて、式（Ｉ）の別の化合物から調製することができる。例えば、式（
Ｉ）の化合物（Ｒ’はアミド基を含有する基を含む）は、式（Ｉ）の化合物（対
応する位置にはカルボン酸基がある）から調製することができ、その化合物は、
式（Ｉ）の化合物（その対応する位置にカルボン酸エステル基がある）から順次
調製することができる。当該分野にて周知の方法を用いてエステルの酸への変形
を、ついでアミドへの変形を促進することができる。

【００６６】 式（ＩＩＩ）の化合物（Ｙは直接結合であり、Ｒ^２はフェニルまたは芳香族ヘ
テロサイクリルであって、Ｌはヒドロキシ基である）は、まず、式（Ｘ）で示さ
れる適当な脱離基を有するボロン酸を、式（ＸＩ）の化合物とカップリングさせ
、つづいてエステル基のベース除去などの、標準条件下での保護基の脱保護によ
り調製することができる。

【化１５】 ［式中、Ｒ^２’はフェニルまたは芳香族ヘテロサイクリルであり、ＰＧは保護カ
ルボン酸であり、ＡおよびＤはボロン酸またはトリフラートまたはブロミドなど
の適当な脱離基を意味する］ Ｌがハライド脱離基である化合物の場合、カルボン酸生成物を塩化チオニルな
どの適当な試薬と反応させて対応するクロリド脱離基を得ることができる。

【００６７】 Ｒ^１が芳香族ヘテロサイクリルにより置換されたフェニルである化合物の場合
、その芳香族ヘテロサイクリルは当該分野にてよく知られたいずれかの方法によ
り導入することができる。例えば、置換基がメチル置換されたオキサジアゾリル
である化合物の場合、この化合物は、適当なベンズアミド誘導体を、高温で、適
当な試薬、例えば、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと反応させ、つづ
いてその中間体の化合物をヒドロキシルアミンで環化することにより形成するこ
とができる。 上記した種々の一般的方法は、所望の基を、必要とされる化合物を段階的に形
成する際のいずれの段階で導入するのにも有用であり、これらの一般的方法をそ
のような多段階２工程反応の異なる経路にて組み合わせることができることは明
らかであろう。多段階２工程反応の反応経路は、当然に、使用される反応条件が
最終生成物にて必要とされる分子中にある基に影響を及ぼさないように選択され
なければならない。

【００６８】 式：Ｒ1−Ｚ−Ｘ−Ｌ、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）お
よび（ＸＩ）の化合物は、公知であるか、または当該分野にて周知の標準的方法
および／または本明細書に記載の方法により調製することができる。 生理学的に許容される塩はまた、慣用的方法を用いて、他の生理学的に許容さ
れる塩を含む、本発明の化合物の他の塩から調製することができる。 式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒から結晶化させるか、またはその溶媒を蒸発
させ、対応する溶媒和物を得ることにより、溶媒分子と結合させて容易に単離す
ることができる。 一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、このエナンチオ
マーは、例えば、式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物を慣用的方
法により分割することにより得ることができる。

【００６９】 かくして、一の態様において、適当な光学活性な酸を用いて一般式（Ｉ）の化
合物のエナンチオマー混合物の塩を形成することができる。その得られた異性体
の塩の混合物は、例えば、分別結晶によりジアステレオマーの塩に分離され、そ
れを必要とされる遊離塩基に変換することにより、一般式（Ｉ）の化合物の所望
のエナンチオマーを単離することができる。 別法として、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、本明細書に記載のい
ずれかの一般的方法を用い、適当な光学活性な中間体から合成することができる
。

【００７０】 次の中間体および実施例を用いて本発明をさらに説明する。温度はすべて摂氏
である。 略語： ＭＳ：ＬＣＭＳ質量分光写真術、ＨＯＢｔ：1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル、ＥＤＣｌ：1−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＢＩＮＡＰ：２,２'−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)−1,1'−ビナフチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＭｅＯＨ：メタノー
ル、ＥｔＯＨ：エタノール、Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン

【００７１】 中間体１ ５−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
エステル ４−メトキシ−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチ
ルエステル（６.２８ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＣｌ（
２.５４ｇ）およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４（１.１５ｇ）を添加した。室温で２，３分
経過後、Ｎa２ＣＯ_３の２Ｍ溶液（２６ｍＬ）を、つづいて４−トリフルオロメ
チルフェニルボロン酸（４.１７ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を添加した
。得られた混合物を還流下で６時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、相を
分離した。ついで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させた。残渣をヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９０／１０）で溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、白色結晶として標記化合物（５.７ｇ）を得た。 融点：９３−９４℃。

【００７２】 同様にして： 中間体２ 油としての４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチ
ルエステル（１０ｇ） ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋） ４−メチル−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル（１１.９ｇ）および４−イソプロピルフェニルボロン酸（７.２ｇ）から

【００７３】 中間体３ 淡黄色油としての５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸メチルエステル（４．２ｇ） ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋） ４−メチル−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル（４.７ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３.３ｇ）
から

【００７４】 中間体４ 油としての６−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボ
ン酸メチルエステル（６．８ｇ） ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋） ３−メトキシ−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチル
エステル（８.６ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５ｇ）
から

【００７５】 中間体５ 油としての４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸メ
チルエステル（１０ｇ） ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋） ３−メトキシ−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチル
エステル（１２.２ｇ）および４−イソプロピルフェニルボロン酸（７ｇ）から

【００７６】 中間体６ 無色油（１５．３ｇ）としての４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−
２−カルボン酸メチルエステル ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋） ３−メチル−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル（１５.７ｇ）および４−イソプロピルフェニルボロン酸（１０ｇ）から

【００７７】 中間体７ 無色油としての６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボン酸メチルエステル（１３．７ｇ） ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋） ３−メチル−２−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−安息香酸メチルエ
ステル（１５.７ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１０ｇ
）から を調製した。

【００７８】 中間体８ ２−（４'−イソプロピル−５−メトキシ−ビフェニル−２−イル)−４,４−ジ
メチル４,５−ジヒドロ−オキサゾール 微量のヨウ素を含有する、マグネシウム（０.６９ｇ）のＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）
中懸濁液に、１−ブロモ−４−イソプロピル−ベンゼン（５.９７ｇ）のＥｔ_２
Ｏ（５０ｍＬ）中溶液を滴下した。添加した後、混合物を１時間還流温度で加熱
した。ついで、得られたグリニャール溶液を、注意して、２−(２,４−ジメトキ
シ−フェニル)−４,４−ジメチル４,５−ジヒドロ−オキサゾール（３.５２ｇ）
のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に加え、その混合物を室温で１６時間攪拌した。つ
いで、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液中に注ぎ、その混合物をＥｔ_２Ｏで
抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２ Ｃｌ_２／ＡｃＯＥｔ（８５／１５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、淡黄色油として標記化合物（３.５ｇ）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋１）

【００７９】 同様にして： 中間体９ 黄色油としての２−(５−クロロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−イル)
−４,４−ジメチル４,５−ジヒドロ−オキサゾール（７．５ｇ） ＭＳ：ｍ／ｚ３２６（Ｍ−１） ２−(４−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−４,４−ジメチル４,５−ジヒドロ
−オキサゾール（１０.２ｇ）および１−ブロモ−４−イソプロピル−ベンゼン
（１７.３ｇ）から を調製した。

【００８０】 中間体１０ ５'−クロロ−２'−メチル−４−トリフルオロメチル−ビフェニル ２−ブロモ−４−クロロ−トルエン（２０.５ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）
中溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４（１ｇ）を加え、その混合物を、Ｎ２下、室温で０
.２５時間攪拌した。ついで、Ｎａ_２ＣＯ_３の２Ｍ溶液（１００ｍＬ）を加え、
つづいてＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸
（１９ｇ）を滴下した。得られた混合物を４８時間還流温度で加熱した。ついで
、該混合物を室温に冷却し、相を分離した。ついで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（９
０／１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、無色液体
として標記化合物（２５.３ｇ）を得た。 ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋）

【００８１】 中間体１１ ５−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸 ５−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチ
ルエステル（５.６ｇ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＯＨ（２.９
ｇ）の水（４０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を２時間還流しながら攪拌し、
ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させた。ついで、水層を濃ＨＣｌで酸性にし、形成して
得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて白色結晶として標記化合物（５
.１ｇ）を得た。 融点：２３２−２３４℃。

【００８２】 同様にして： 中間体１２ 白色結晶としての４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン
酸（９ｇ） 融点：１０９−１１１℃ ４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
（１０ｇ）から

【００８３】 中間体１３ 白色結晶としての５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸（３.７ｇ） 融点：１７６−１７８℃ ５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエ
ステル（４.２ｇ）から

【００８４】 中間体１４ 白色結晶としての６−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボン酸（２.５ｇ） 融点：２０７−２０９℃ ６−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
エステル（６.８ｇ）から

【００８５】 中間体１５ 白色結晶としての４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボ
ン酸（８.４ｇ） 融点：１３２−１３４℃ ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステ
ル（１０ｇ）から

【００８６】 中間体１６ 白色結晶としての４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン
酸（１０ｇ） 融点：１４５−１４６℃ ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
（１５.３ｇ）から

【００８７】 中間体１７ 白色結晶としての６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸（８.５ｇ） 融点：２０６−２０８℃ ６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエ
ステル（１０ｇ）から 調製した。

【００８８】 中間体１８ ４'−イソプロピル−５−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸 ２−(４'−イソプロピル−５−メトキシ−ビフェニル−２−イル)−４,４−ジ
メチル４,５−ジヒドロ−オキサゾール（３.４ｇ）の４.５Ｎ ＨＣｌ（２００
ｍＬ）中溶液を４８時間還流しながら攪拌した。ついで、その混合物を室温に冷
却し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。ついで、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４ 上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、灰白色固体として標記化合物（２.
５ｇ）を得た。 融点：１８８−１９０℃。

【００８９】 同様にして： 中間体１９ 白色結晶としての５−クロロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボン
酸（２.２ｇ） 融点：１４５−１４７℃ ２−(５−クロロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−イル)−４,４−ジメチ
ル４,５−ジヒドロ−オキサゾール（７.５ｇ）から を調製した。

【００９０】 中間体２０ ５−クロロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸 ５'−クロロ−２'−メチル−４−トリフルオロメチル−ビフェニル（２７ｇ）
のｔ−ブタノール（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）の混合液中溶液に
、ＫＭｎＯ_４（４６.９ｇ）を少しずつ添加した。添加の終わりに、混合物を１
６時間還流温度で加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過した。ついで、濾液を
濃ＨＣｌで酸性にし、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機抽出液をブライ
ンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、白色結晶
として標記化合物（２４ｇ）を得た。 融点：１７４−１７６℃

【００９１】 中間体２１ １−(３−シアノ−ベンジル)−４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン １−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン（３５.９ｇ）および炭酸カリウム
（７１.６ｇ）の アセトン（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、３−シアノ−ベンジル
ブロミド（３４ｇ）を室温で滴下し、その混合物を還流温度で加熱した。４時間
後、塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。その残
渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、溶液を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過して蒸発させた。その油性残渣をＡｃＯＥｔ／ジイソプロピルエーテルから結
晶化させて標記化合物（５２ｇ）を橙色結晶として得た。 融点：１２０−１２２℃

【００９２】 中間体２２ ４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミン １−(３−シアノ−ベンジル)−４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン（５
２ｇ）のＥｔＯＨ（１.２Ｌ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｓｎ
Ｃｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１４５.６ｇ）を室温で少しずつ添加し、その混合物を５５
℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水に溶かし、ＮａＯＨで塩
基性（ｐＨ１４）にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。ついで、有機層を水で洗浄し
、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルから
結晶化させ、標記化合物（４０.５ｇ）を淡黄色結晶として得た。 融点：９９−１０１℃。

【００９３】 中間体２３ Ｎ−[４−[３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−２−
ヒドロキシ−ベンズアミド ４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミン
（２.２４ｇ）、２−ヒドロキシ−安息香酸（１.０８ｇ）、ＨＯＢｔ（１.３５
ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で
ＥＤＣＩ（１.９ｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。ついで、その有
機溶液を水で、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄して、Ｎａ_２ ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、残渣をＣＨ_２ Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し
て精製し、標記化合物（１.８５ｇ）を黄色固体として得た。 融点：７９−８１℃

【００９４】 同様にして： 中間体２４ 淡黄色結晶としてＮ−[４−[３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−
フェニル]−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミド（３.４ｇ） 融点：１６０−１６２℃ ４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミン（
４.３９ｇ）および２−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸（２.５６ｇ）から
を調製した。

【００９５】 中間体２５ ４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル １−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン（１５.５ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２
５０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（８.３ｇ）を添加した。その溶液を０℃に冷却
し、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１７.１ｇ）を少しずつ添加した。室温
で１６時間経過した後、この溶液を水で、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で、そしてブ
ラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させ、得られた固体をＭｅＯＨから再結晶し、標記化合物（２１.５ｇ）を淡黄
色結晶として得た。 融点：１４９−１５１℃

【００９６】 中間体２６ ４−(３−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル １−ヨード−３−ニトロ−ベンゼン（９ｇ）、ピペラジン−１−カルボン酸te
rt−ブチルエステル（１３.５ｇ）およびナトリウムtert−ブトキシド（９.７ｇ
）のジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパ
ラジウム（２ｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２.２ｇ）を添加し、混
合物を還流温度で２４時間加熱した。ついで、該溶液を室温に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ
に溶かし、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。粗残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物
（６ｇ）を黄色固体として得た。 融点：１２６−１２８℃

【００９７】 中間体２７ ４−(４−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル ４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テル（２１.４ｇ）の、Ｐｄ／Ｃ １０％（０.５ｇ）を含有する、ＥｔＯＨ（２
５０ｍＬ）中溶液を室温で水素化した。１６時間後、触媒を濾過により除去し、
濾液を減圧下で蒸発させた。ついで、油性残渣をシクロヘキサンから結晶化させ
、標記化合物（１７.８ｇ）を桃色結晶として得た。 融点：９５−９６℃

【００９８】 同様にして： 中間体２８ 油としての４−(３−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブ
チルエステル（２.５ｇ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋１） ４−(３−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル（６ｇ）から を調製した。

【００９９】 中間体２９ ４−{４−[(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル)−アミノ]
−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル 方法Ａ： ４−(４−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テル（１.３８ｇ）、４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（
１.３３ｇ）、ＨＯＢｔ（０.８１ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０.６ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ
_２（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（１.１５ｇ）を添加し、混合物を室温
で６時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄し
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、残渣を
ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＥｔ（９０／１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して精製し、得られた油性化合物をＥｔＯＨから結晶化させて標記化合
物（２.３ｇ）を白色結晶として得た。 融点：２１４−２１５℃

【０１００】 方法Ｂ： ４−(４−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テル（８.１ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３.３
３ｇ）を加え、この混合物を０℃に冷却した。この溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０
ｍＬ）中の４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニルクロリド（
８.５３ｇ）を滴下し、この混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、有機溶液
を水で、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で、ブラインで連続して洗浄し、ついでＮａ_２ ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その油性残渣をジイソプロピルエー
テルからトリチュレートすることで標記化合物（１３.６ｇ）を白色結晶として
得た。 融点：２１３−２１５℃

【０１０１】 中間体３０ ４−{４−[(４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボニル)−
アミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ４−(４−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テル（４.１５ｇ）、４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボ
ン酸（３.８１ｇ）、ＨＯＢｔ（２.３６ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１.９７ｇ）のＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（３.７２ｇ）を加え、混合物
を室温で１６時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液
で、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を濾過および
蒸発の処理に付した後、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標記化
合物（４ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１７３−１７５℃

【０１０２】 同様にして： 中間体３１ 白色結晶としての４−{４−[(４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−
２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブ
チルエステル（１.９ｇ） 融点：１５５−１５７℃ ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（１.９４ｇ）
および４−(４−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステル（２ｇ）から

【０１０３】 中間体３２ 白色結晶としての４−{４−[（６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ter
t−ブチルエステル（１.５ｇ） 融点：１６３−１６５℃ ６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２ｇ）
および ４−(４−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル（２ｇ）から

【０１０４】 中間体３３ 白色結晶としての４−{４−[(４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２
−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル（１.８ ｇ） 融点：１４０−１４２℃ ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１.８３ｇ）お
よび ４−(４−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステル（２ｇ）から

【０１０５】 中間体３４ 白色結晶としての４−{４−[２−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゾイル
アミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６.
７ｇ） 融点：１７０−１７１℃ ４−(４−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル（４.１５ｇ）および ２−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−安息香酸（３.
６９ｇ）から

【０１０６】 中間体３５ 白色固体としての４−{３−[(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テル（３.３ｇ） 融点：１６０℃ ４−(３−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル（２.５ｇ）および ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸
（２.５ｇ）から を調製した。

【０１０７】 中間体３６ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド ４−{４−[(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル)−アミ
ノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１.７
ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加
え、該溶液を室温で２時間攪拌した。ついで、該混合物を減圧下で蒸発させ、残
渣を水に溶かした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を水
に懸濁させ、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液で塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。
ついで、有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて
標記化合物（９ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１１９−１２４℃

【０１０８】 中間体３７ ４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン
−１−イル−フェニル)−アミド ４−{４−[(４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボニル)
−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４
ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加
え、溶液を室温で１６時間攪拌した。ついで、その混合物を減圧下で蒸発させ、
残渣を水に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。得られた沈殿物をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し
、蒸発させて、標記化合物（３ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１３１−１３３℃

【０１０９】 同様にして： 中間体３８ 白色結晶としての４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボ
ン酸(４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−アミド（１.３ｇ） 融点：１５７−１５９℃ ４−{４−[(４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル)
−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１
.９ｇ）から

【０１１０】 中間体３９ 白色結晶としての６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸(４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−アミド（０.９ｇ） 融点：１５５−１５７℃ ４−{４−[（６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボ
ニル)−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル（１.５ｇ）から

【０１１１】 中間体４０ 白色結晶としての４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン
酸(４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−アミド（１.２ｇ） 融点：１３０℃ ４−{４−[(４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボニル)−
アミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.
８ｇ）から

【０１１２】 中間体４１ 白色結晶としての２−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−Ｎ−(４−ピペラジン
−１−イル−フェニル)−ベンズアミド（３.６ｇ） 融点：１４３−１４６℃ ４−{４−[２−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−フェニ
ル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６ｇ）から

【０１１３】 中間体４２ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(３−
ピペラジン−１−イル−フェニル)−アミド（２.５ｇ） 融点：１０１−１０３℃ ４−{３−[(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル)−アミノ]
−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３.３ ｇ）
から を調製した。

【０１１４】 中間体４３ ４−(４−ブロモ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル ４−(４−ブロモ−フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン（２.３
９ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２ｇ）を加えた。該溶
液を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカルボナート（２.２９ｇ）を添加した
。室温で１６時間経過した後、その溶液を水で、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で、そ
してブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付
して精製し、標記化合物（２ｇ）を白色固体として得た。 融点：６８−７０℃

【０１１５】 中間体４４ ４−(４−ベンジルアミノ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル ４−(４−ブロモ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（０.３４ｇ）、ベンジルアミン（０.１２ｇ）およ
びナトリウムtert−ブトキシド（０.１３ｇ）のトルエン（８ｍＬ）中溶液に、
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（２.２ｍｇ）およびBinap（４.
６ｍｇ）を添加し、その混合物を８０℃で１６時間加熱した。ついで、溶液を室
温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を石油エーテル／ＡｃＯ
Ｅｔ（９０／１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、
油性残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させて標記化合物（０.２７ｇ）
を白色結晶として得た。 融点：１２０−１２１℃

【０１１６】 中間体４５ ４−(４−アミノフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ４−(４−ベンジルアミノ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.２７ｇ）の、Ｐｄ／Ｃ １０％（５０
ｍｇ）を含有する、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で水素化した。１時間
経過した後、触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、標記化合物（０.
１８ｇ）を淡桃色油として得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋１）

【０１１７】 中間体４６ ４−{４−[(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル)−アミノ]
−フェニル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ４−(４−アミノフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル（０.１８ｇ）、４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（０
.１７ｇ）、ＨＯＢｔ（０.１ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（８０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（
１０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＥＤＣＩ（０.１５ｇ）を添加し、その混合物
を室温で１６時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液
で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した
後、残渣を石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（７０／３０）で溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製し、標記化合物（０.２５ｇ）を 橙色油として得た
。 ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３（Ｍ−１）

【０１１８】 中間体４７ トリフルオロ酢酸塩としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボン酸(４−ピペリジン−４−イル−フェニル)−アミド ４−{４−[(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル)−アミ
ノ]−フェニル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.２２
ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し
、その溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶
かした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物（０.２
３ｇ）を白色結晶として得た。 融点：２２３−２２５℃

【０１１９】 中間体４８ ３−[１,３]ジオキソラン−２−イル−ベンズアミド ３−（１,３−ジオキソラン−２−イル)−ベンゾニトリル（５.８６ｇ）のＥ
ｔＯＨ（１４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）の混合液中溶液に、水酸化ナト
リウム（６.４６ｇ）を加え、その混合物を還流温度で２時間加熱した。溶媒を
減圧下で蒸発させ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて標記化合物（４.５ｇ）を白色固体
として得た。 融点：９２−９４℃

【０１２０】 中間体４９ ３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベンズアルデヒド ３−[１,３]ジオキソラン−２−イル−ベンズアミド（２.３ｇ）およびジメチ
ルアセトアミドジメチルアセタール（４ｇ）の混合物を還流温度で１時間加熱し
、ついで蒸発乾固させた。油性残渣をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩（１.１８ｇ）、酢酸（２０ｍＬ）および２Ｎ水性水酸化ナ
トリウム溶液（９ｍＬ）を加え、その混合物を９０℃で２時間加熱した。蒸発さ
せた後、残渣をトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸溶液（５０ｍＬ）を
加え、混合物を還流温度で２時間攪拌した。室温に冷却した後、有機相をデカン
トし、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて標記化合物
（２.３ｇ）を白色固体として得た。 融点：１１４−１１６℃

【０１２１】 中間体５０ [４−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−
ブチルエステル ４−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン（３２ｇ）の、
Ｅｔ_３Ｎ（１８.４ｍＬ）を含有する、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）中溶液に、
ジ−tert−ブチルジカルボナート（２８.８ｇ）を０℃で滴下した。室温で２０
時間経過した後、該溶液を水で、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で、そしてブラインで
洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて標
記化合物（４３.５ｇ）を固体として得た。 ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋）

【０１２２】 中間体５１ (４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル [４−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert
−ブチルエステル（４３.５ｇ）の、Ｐｄ／Ｃ １０％（４ｇ）を含有する、Ｅｔ
ＯＨ（１Ｌ）中溶液を室温で水素化した。７２時間後、触媒を濾過により除去し
、濾液を減圧下で蒸発させた。ついで、油性残渣をＡｃＯＥｔ／イソプロピルア
ミン（９０／１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、
得られた固体をＡｃＯＥｔから再結晶し、標記化合物（１７.５ｇ）を白色結晶
として得た。 融点：１５５−１５７℃

【０１２３】 中間体５２ (４−{４−[３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベン
ジル]−ピペラジン−１−イル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル (４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（２ｇ）の１,２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）中溶液に、３−(３−メチル−[
１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベンズアルデヒド（１.４ｇ）および
酢酸（０.６７ｇ）を添加した。その溶液を０℃に冷却し、トリアセトキシホウ
水素化ナトリウム（３.１５ｇ）を少しずつ添加し、その混合物を室温で１６時
間攪拌した。ついで、溶液をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で、ブラインで洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／
ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し
、標記化合物（２.５ｇ）を白色固体として得た。 融点：１５９−１６１℃

【０１２４】 中間体５３ ４−{４−[３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベンジ
ル]−ピペラジン−１−イル}−フェニルアミン (４−{４−[３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベ
ンジル]−ピペラジン−１−イル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル（２.５ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（
６ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で蒸発させた後
、残渣を水に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出
した。ついで、有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発
させた。油性残渣をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから結晶化させ、標記化合物（１.３５ｇ
）を固体として得た。 融点：１０６−１０８℃。

【０１２５】 中間体５４ ３−(５−トリフルオロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ベン
ズアルデヒド ３−（１,３−ジオキソラン−２−イル)−ベンゾニトリル（４ｇ）のＥｔＯＨ
（１３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７.９ｇ）および炭
酸カリウム（１５.７ｇ）を加え、その混合物を４時間還流させた。その熱混合
物を濾過し、残りの固体をＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗ア
ミドオキシム（４.２ｇ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ_３Ｎ
（２ｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌させた。溶液を蒸発乾固させ、残渣
をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過して蒸発させた。ついで、残渣をトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水
性塩酸（３０ｍＬ）を加え、その混合物を還流温度で１時間加熱した。混合物を
室温に冷却し、有機相をデカントし、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過して蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、標記化合物（２ｇ）を淡黄色油として得た。 ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋）

【０１２６】 実施例１ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド（方法１） ４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミン
（０.２９ｇ）、４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（０.
２６ｇ）、ＨＯＢｔ（０.１６ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０.１２ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２ （１５ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＥＤＣＩ（０.２３ｇ）を加え、その混合物
を室温で４時間攪拌した。ついで、有機溶液水で、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、
残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＥｔ（９０／１０）で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、得られた固体をＥｔＯＨから再結晶し、標記化合物
（０.４８ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１４９−１５０℃ 元素分析（Ｃ_３２Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,７１.１０；Ｈ,５.０３；Ｎ,１０.３６ 測定値（％）：Ｃ,７０.８２；Ｈ,５.３５；Ｎ,１０.１９

【０１２７】 実施例２ ４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド ４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミン
（１５０ｍｇ）、４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン
酸（１２７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８７ｍｇ）、およびＥｔ_３Ｎ（６４ｍｇ）のＣＨ_２ Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＥＤＣＩ（１２４ｍｇ）を加え、混
合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、そしてＮａＨＣＯ_３ の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処
理に付した後、油性残渣ＥｔＯＨから結晶化させ、標記化合物（１６０ｍｇ）を
白色結晶として得た。 融点：１６７−１６９℃ 元素分析（Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,７９.５１；Ｈ,６.８６；Ｎ,１０.６０ 測定値（％）：Ｃ,７９.４１；Ｈ,６.６１；Ｎ,１０.８１

【０１２８】 実施例３ ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３
−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド ４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミン
（４００ｍｇ）、４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボ
ン酸（４４４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２２２ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１６６ｍｇ）の
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＥＤＣＩ（３１５ｍｇ）を加え
、混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、そしてＮａＨＣ
Ｏ_３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発
の処理に付した後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（２７９ｍｇ）を白色結
晶として得た。 融点：１７９℃ 元素分析（Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_２（０.５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,７５.９２；Ｈ,６.７３；Ｎ,１０.１２ 測定値（％）：Ｃ,７５.６５；Ｈ,６.４８；Ｎ,１０.３５

【０１２９】 実施例４ ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−
シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド ４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミン
（４００ｍｇ）、４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン
酸（４１８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２２２ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１６６ｍｇ）のＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＥＤＣＩ（３１５ｍｇ）を加え、
混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、有機溶液を水で、そしてＮａＨＣＯ_３ の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の
処理に付した後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製し、ＡｃＯＥｔから結晶化させて標記化合
物（３０４ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：１３７℃ 元素分析（Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,７９.５１；Ｈ,６.８６；Ｎ,１０.６０ 測定値（％）：Ｃ,７９.３１；Ｈ,６.３６；Ｎ,１０.７８

【０１３０】 実施例５ ６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４
−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド ４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミン
（４００ｍｇ）、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸（４６０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２２２ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１６６ｍｇ
）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＥＤＣＩ（３１５ｍｇ）を
加え、その混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、その溶液を水で、ＮａＨ
ＣＯ_３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を濾過および蒸
発の処理に付した後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ＡｃＯＥｔから結晶化させ、標記
化合物（１２２ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：１９２℃ 元素分析（Ｃ_３３Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,７１.４７；Ｈ,５.２７；Ｎ,１０.１０ 測定値（％）：Ｃ,７１.３２；Ｈ,５.２３；Ｎ,１０.１７

【０１３１】 実施例６ ４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−{３−(３−
メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベンジル]−ピペラジン−１
−イル}−フェニル)−アミド (４−{４−[３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベ
ンジル]−ピペラジン−１−イル}−フェニルアミン（１７５ｍｇ）、４'−イソ
プロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１２７ｍｇ）、ＨＯＢｔ
（８７ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（６７ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中攪拌溶
液に、室温でＥＤＣＩ（１２４ｍｇ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した
。ついで、その溶液を水で、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上
で乾燥させた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／
ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し
、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標記化合物（１１０
ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：１４５−１４７℃ 元素分析（Ｃ_３７Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,７５.８７；Ｈ,６.７１；Ｎ,１１.９６ 測定値（％）：Ｃ,７５.７９；Ｈ,７.０２；Ｎ,１１.８１

【０１３２】 同様にして： 実施例７ 白色結晶としての５−クロロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボン
酸[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−ア
ミド（２８０ｍｇ） 融点：１８８−１９０℃ ５−クロロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボン酸（２７４ｍｇ）
および４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニルア
ミン（２９２ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_３４Ｈ_３３ＣｌＮ_４Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,７４.３７；Ｈ,６.０６；Ｎ,１０.２０ 測定値（％）：Ｃ,７４.５６；Ｈ,６.２０；Ｎ,１０.０５

【０１３３】 実施例８ 白色結晶としての６−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボン酸[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェ
ニル]−アミド（２２５ｍｇ） 融点：２１５−２１７℃ ６−メトキシ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１５
０ｍｇ）および４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フ
ェニルアミン（１５０ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_３３Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２（０.４Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,６８.６０；Ｈ,５.２０；Ｎ,９.７０ 測定値（％）：Ｃ,６８.５０；Ｈ,５.１９；Ｎ,９.５６

【０１３４】 実施例９ 白色結晶としての５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニ
ル]−アミド（２４０ｍｇ） 融点：１６６−１６８℃ ５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２１０
ｍｇ）および４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェ
ニルアミン（２１９ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_３３Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,７１.４７；Ｈ,５.２７；Ｎ,１０.１０ 測定値（％）：Ｃ,７１.８９；Ｈ,５.７２；Ｎ,１０.１８

【０１３５】 実施例１０ 白色結晶としての５−クロロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニ
ル]−アミド（０.２５ｇ） 融点：１６４−１６５℃ ５−クロロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（０.１９
ｇ）および４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニ
ルアミン（０.１８ｇ）から 元素分析（Ｃ_３２Ｈ_２６ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ（０.５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,６５.８１；Ｈ,４.６６；Ｎ,９.５９ 測定値（％）：Ｃ,６５.４９；Ｈ,４.７９；Ｎ,９.７５ を調製した。

【０１３６】 同様にして：

【化１６】

【０１３７】

【表１】

【表２】 を調製した。

【０１３８】 実施例２７ Ｎ−[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−
２−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド Ｎ−[４−[３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−２
−ヒドロキシ−ベンズアミド（０.３０９ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（０.１３５ｇ）
のアセトン（１０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、４−トリフルオロメチル−ベンジルク
ロリド（０.１４ｇ）を滴下し、混合物を還流温度で加熱した。１６時間後、混
合物を室温で冷却し、塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、その濾液を減
圧下で蒸発させた。ついで、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＥｔ（８５／１５）で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた白色固体をＥ
ｔＯＨから再結晶し、標記化合物（０.３１ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１９０−１９１℃ 元素分析（Ｃ_３３Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,６９.４６；Ｈ,５.１２；Ｎ,９.８２ 測定値（％）：Ｃ,６９.４９；Ｈ,５.０３；Ｎ,９.８０

【０１３９】 実施例２８ Ｎ−[４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−
３−メトキシ−２−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド Ｎ−[４−[３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−２
−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミド（０.３３ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（
０.１３４ｇ）のアセトン（１５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、４−トリフルオロメチ
ル−ベンジルクロリド（０.１４６ｇ）を滴下し、その混合物を還流温度で加熱
した。１６時間後、その混合物を室温に冷却し、塩を濾過により除去し、アセト
ンで洗浄し、その濾液を減圧下で蒸発させた。ついで、残渣をＥｔＯＨから結晶
化させ、標記化合物（０.２９ｇ）を淡黄色結晶として得た。 融点：１１８−１１９.５℃ 元素分析（Ｃ_３４Ｈ_３１Ｆ３Ｎ_４Ｏ_３として） 計算値（％）：Ｃ,６７.９９；Ｈ,５.２０；Ｎ,９.３３ 測定値（％）：Ｃ,６７.９８；Ｈ,５.０７； Ｎ,９.３２

【０１４０】 同様にして：

【化１７】

【０１４１】

【表３】

【０１４２】 実施例３４ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド−（方法２） ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１
−イル−フェニル)−アミド（０.５８ｇ）の、Ｅｔ_３Ｎ（０.１５２ｇ）を含有
する、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）中溶液に、３−シアノ−ベンジルブロミド（０
.２６７ｇ）を加え、混合物を還流温度で２時間加熱した。ついで、溶液を水で
洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２ ／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、得られた固体をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから再結晶し、標記化合物（０.６７ｇ）
を白色結晶として得た。 融点：１５３−１５５℃ 元素分析（Ｃ_３２Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,７１.１０；Ｈ,５.０３；Ｎ,１０.３６ 測定値（％）：Ｃ,７０.８６；Ｈ,４.９８；Ｎ,１０.２７

【０１４３】 実施例３５ Ｎ−４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−
２−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンズアミド ２−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−Ｎ−(４−ピペラジン−１−イル−フ
ェニル)−ベンズアミド（０.３１ｇ）の、Ｅｔ_３Ｎ（８４ｍｇ）を含有する、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に、３−シアノ−ベンジルブロミド（０.１４７
ｇ）を加え、混合物を還流温度で２時間加熱した。その溶液を水で洗浄し、Ｎａ_２ ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させ、標記化合物（０.２１ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１１４−１１６℃ 元素分析（Ｃ_３２Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,７３.８３；Ｈ,５.６１；Ｎ,１０.７６ 測定値（％）：Ｃ,７４.１０；Ｈ,５.８９；Ｎ,１０.６８

【０１４４】 実施例３６ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[３−[４−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(３−ピペラジン−１
−イル−フェニル)−アミド（０.５ｇ）の、Ｋ_２ＣＯ_３（０.１９ｇ）を含有す
る、アセトン（２０ｍＬ）中溶液に、３−シアノ−ベンジルブロミド（０.２３
ｇ）を加え、混合物を還流温度で２時間加熱した。その溶液を室温で冷却し、塩
を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＡ
ｃＯＥｔからの結晶化に付して精製し、標記化合物（０.１７ｇ）を白色結晶と
して得た。 融点：１７０−１７２℃ 元素分析（Ｃ_３２Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,７１.１０；Ｈ,５.０３；Ｎ,１０.３６ 測定値（％）：Ｃ,７０.６９；Ｈ,５.１５；Ｎ,１０.１８

【０１４５】 実施例３７ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−カルバモイ
ルメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１
−イル−フェニル)−アミド（０.３１ｇ）の、Ｋ_２ＣＯ_３（０.３１ｇ）を含有
する、アセトン（１０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−アセトアミド（０.１２４
ｇ）を加え、混合物を還流温度で３時間加熱した。室温で冷却した後、塩を濾過
により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して
精製し、得られた固体をＥｔＯＨから再結晶し、標記化合物（０.２３ｇ）を白
色結晶として得た。 融点：２２６−２２８℃ 元素分析（Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,６４.７２；Ｈ,５.２２；Ｎ,１１.６１ 測定値（％）：Ｃ,６４.６９；Ｈ,５.４５；Ｎ,１１.５９

【０１４６】 実施例３８ ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−カ
ルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラ
ジン−１−イル−フェニル)−アミド（２１４ｍｇ）の、Ｋ_２ＣＯ_３（２０６ｍ
ｇ）を含有する、アセトン（２０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−アセトアミド（
１００ｍｇ）を加え、混合物を還流温度で１６時間加熱した。室温で冷却した後
、塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣
をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９２／８）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して精製し、得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ジイソプロピルエーテルから
再結晶し、標記化合物（１２０ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：２０７−２０９℃ 元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_３として） 計算値（％）：Ｃ,７１.５８；Ｈ,７.０４；Ｎ,１１.５１ 測定値（％）：Ｃ,７１.６８；Ｈ,６.４７；Ｎ,１１.４４

【０１４７】 実施例３９ ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−カル
バモイルメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジ
ン−１−イル−フェニル)−アミド（２０６ｍｇ）の、Ｋ_２ＣＯ_３（２０６ｍｇ
）を含有する、アセトン（２０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−アセトアミド（１
００ｍｇ）を加え、混合物を還流温度で１６時間加熱した。室温で冷却した後、
塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を
ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９３／７）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ジイソプロピルエーテルから再
結晶し、標記化合物（１９０ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：１８１−１８３℃ 元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,７４.０１；Ｈ,７.２８；Ｎ,１１.９１ 測定値（％）：Ｃ,７３.８７；Ｈ,６.６９；Ｎ,１１.８４

【０１４８】 同様にして： 実施例４０ 白色結晶としての６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸[４−(４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−
アミド（１００ｍｇ） 融点：１９６−１９８℃ ６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペ
ラジン−１−イル−フェニル)−アミド（２２０ｍｇ）および２−ブロモ−アセ
トアミド（１００ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２（０.２５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,６４.７３；Ｈ,５.５３；Ｎ,１１.１８ 測定値（％）：Ｃ,６４.４４；Ｈ,４.９３；Ｎ,１０.９８

【０１４９】 実施例４１ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド（１.３ｇ） 融点：２４４−２４６℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（２.１２ｇ）およびクロロ−アセトニトリル（３９６
ｍｇ）から 元素分析（Ｃ２６Ｈ_２３Ｆ３Ｎ４Ｏ（０.２５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,６６.５９；Ｈ,５.０５；Ｎ,１１.９５ 測定値（％）：Ｃ,６６.５１；Ｈ,４.８９；Ｎ,１１.８１

【０１５０】 実施例４２ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−エトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド
（５.１ｇ） 融点：１６７−１６９℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（４.２５ｇ）およびブロモ−酢酸エチルエステル（１
.８３ｇ）から 元素分析（Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３として） 計算値（％）：Ｃ,６５.７４；Ｈ,５.５２；Ｎ,８.２１ 測定値（％）：Ｃ,６５.７６；Ｈ,５.０９；Ｎ,８.１６

【０１５１】 実施例４３ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド（
２１０ｍｇ） 融点：１７６−１７８℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（３１８ｍｇ）および１−ブロモ−２−エトキシ−エ
タン（１２６ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_２８Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,６７.５９；Ｈ,６.０８；Ｎ,８.４５ 測定値（％）：Ｃ,６７.６３；Ｈ,６.０５；Ｎ,８.４９

【０１５２】 実施例４４ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミ
ド（１６０ｍｇ） 融点：２０８−２１０℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（３１８ｍｇ）および３−ブロモ−propan−１−ol（
１２５ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２（０.５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,６５.８４；Ｈ,５.９３；Ｎ,８.５３ 測定値（％）：Ｃ,６５.６６；Ｈ,６.２３；Ｎ,８.４０

【０１５３】 実施例４５ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−(４,４,４−トリフルオロ−ブチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]
−アミド（２４０ｍｇ） 融点：１９８−２００℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（２９７ｍｇ）および４−ブロモ−１,１,１−トリフ
ルオロ−ブタン（１４３ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_２８Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ（０.５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,６１.７６；Ｈ,５.１８；Ｎ,７.７２ 測定値（％）：Ｃ,６１.５３；Ｈ,４.８８；Ｎ,７.５５

【０１５４】 実施例４６ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−(３−メチル−ブト−２−エニル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−
アミド（１８０ｍｇ） 融点：２０３−２０５℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（３１８ｍｇ）および １−ブロモ−３−メチル−ブト
−２−エン（１２２ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ（０.４Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,６９.５６；Ｈ,６.２０；Ｎ,８.３９ 測定値（％）：Ｃ,６９.３４；Ｈ,５.６２；Ｎ,８.５５

【０１５５】 実施例４７ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−(３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニ
ル]−アミド（４４０ｍｇ） 融点：１６８−１７０℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（４２５ｍｇ）および３−シアノ−４−フルオロ−ベ
ンジルブロミド（２１４ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_３２Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_４Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,６８.８１；Ｈ,４.６９；Ｎ,１０.０３ 測定値（％）：Ｃ,６８.８３；Ｈ,４.５５；Ｎ、９.９８

【０１５６】 実施例４８ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−(３,４−メチレンジオキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニ
ル]−アミド（１８０ｍｇ） 融点：１８９−１９１℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（３１８ｍｇ）および３,４−メチレンジオキシ−ベン
ジルクロリド（１４０ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_３２Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３として） 計算値（％）：Ｃ,６８.６８；Ｈ,５.０４；Ｎ,７.５１ 測定値（％）：Ｃ,６８.４４；Ｈ,５.０４；Ｎ,７.５４

【０１５７】 実施例４９ 淡黄色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４
−(４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド
（９００ｍｇ） 融点：１５２−１５４℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（１.０６ｇ）および３−ニトロ−ベンジルブロミド（
５３８ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_３１Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３として） 計算値（％）：Ｃ,６６.４２；Ｈ,４.８５；Ｎ,９.９９ 測定値（％）：Ｃ,６６.０２；Ｈ,５.０３；Ｎ,９.９５

【０１５８】 実施例５０ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸{４−
[４−(３−カルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ア
ミド（１.５ｇ） 融点：１９９−２０１℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（１.７ｇ）および３−クロロメチル−ベンズアミド（
６７６ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_３２Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,６８.８１；Ｈ,５.２３；Ｎ,１０.０３ 測定値（％）：Ｃ,６８.８４；Ｈ,５.５２；Ｎ,９.９９ を調製した。

【０１５９】 同様にして：

【化１８】

【０１６０】

【表４】

【表５】

【０１６１】 実施例６１ ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−(４−(３−
(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベンジル)−ピペラジ
ン−１−イル)−フェニル)−アミド ４'−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジ
ン−１−イル−フェニル)−アミド（３０９ｍｇ）の１,２−ジクロロエタン（２
０ｍＬ）中溶液に、３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)
−ベンズアルデヒド（１５４ｍｇ）および酢酸（６７ｍｇ）を加えた。該溶液を
０℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１７ｍｇ）を少しずつ
添加し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、溶液をＮａＨＣＯ_３の
飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して減
圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキ
サンから再結晶し、標記化合物（１４０ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：７４℃ 元素分析（Ｃ_３７Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_２（０.５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,７４.７２；Ｈ,６.７８；Ｎ,１１.７８ 測定値（％）：Ｃ,７４.３９；Ｈ,６.７４；Ｎ,１１.７３

【０１６２】 実施例６２ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(１Ｈ−ピロ
ール−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１
−イル−フェニル)−アミド（３１０ｍｇ）の１,２−ジクロロエタン（２０ｍＬ
）中溶液に、１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（９５ｍｇ）および酢
酸（６７ｍｇ）を添加した。その溶液を０℃で冷却し、トリアセトキシホウ水素
化ナトリウム（３１７ｍｇ）を少しずつ加え、混合物を室温で１６時間攪拌した
。ついで、該溶液をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｍ
ｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、
得られた固体をＥｔＯＨから再結晶し、標記化合物（１８０ｍｇ）を白色結晶と
して得た。 融点：１９１−１９３℃ 元素分析（Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,６９.０４；Ｈ,５.３９；Ｎ,１１.１０ 測定値（％）：Ｃ,６９.５６；Ｈ,５.８０；Ｎ,１１.０６

【０１６３】 実施例６３ ４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−(１Ｈ
−ピロール−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド ４'−イソプロピル−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジ
ン−１−イル−フェニル)−アミド（２９０ｍｇ）の１,２−ジクロロエタン（２
０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（６８ｍｇ）お
よび酢酸（６７ｍｇ）を加えた。その溶液を０℃で冷却し、トリアセトキシホウ
水素化ナトリウム（３１７ｍｇ）を少しずつ加え、混合物を室温で１６時間攪拌
した。ついで、該溶液をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２ ／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、得られた固体をＭｅＯＨから再結晶し、標記化合物（６０ｍｇ）を白色結晶
として得た。 融点：１８５−１８７℃ 元素分析（Ｃ_３２Ｈ_３６Ｎ_４Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,７８.０２；Ｈ,７.３６；Ｎ,１１.３７ 測定値（％）：Ｃ,７８.３５；Ｈ,７.１１；Ｎ,１１.２７

【０１６４】 実施例６４ ５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４
−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ア
ミド ５−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピ
ペラジン−１−イル−フェニル)−アミド（３２９ｍｇ）の１,２−ジクロロエタ
ン（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（８６ｍ
ｇ）および酢酸（５４ｍｇ）を加えた。溶液を０℃で冷却し、トリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウム（２３８ｍｇ）を少しずつ加え、混合物を室温で１６時間攪
拌した。ついで、溶液をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２ ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、得られた油性残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物（２
１０ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：１９６−１９８℃ 元素分析（Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ（０.５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,６８.３０；Ｈ,５.７３；Ｎ,１０.６２ 測定値（％）：Ｃ,６８.０５；Ｈ,６.０３；Ｎ,１０.３６

【０１６５】 同様にして： 実施例６５ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−プロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（１６０ｍｇ） 融点：２０７−２０９℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（０.３１ｇ）およびプロピオンアルデヒド（６４ｍｇ
）から 元素分析（Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,６９.３６；Ｈ,６.０４；Ｎ,８.９９ 測定値（％）：Ｃ,６９.４７；Ｈ,６.１２；Ｎ,８.８６

【０１６６】 実施例６６ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−(３−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド
（２３５ｍｇ） 融点：１８１−１８３℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（０.３１ｇ）および３−アセチル−ベンズアルデヒド
（１２２ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_３３Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２（０.２５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,７０.５１；Ｈ,５.４７；Ｎ,７.４８ 測定値（％）：Ｃ,７０.４１；Ｈ,５.１２；Ｎ,７.４０

【０１６７】 実施例６７ 淡黄色固体としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４
−(４−フラン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド
（１８０ｍｇ） 融点：１７３−１７５℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（０.３１ｇ）およびフラン−２−カルボキシアルデヒ
ド（１０６ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,６８.９０；Ｈ,５.１８；Ｎ,８.３１ 測定値（％）：Ｃ,６９.００；Ｈ,５.３１；Ｎ,８.１７

【０１６８】 実施例６８ 白色結晶としての４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボ
ン酸[４−(４−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル)−
フェニル]−アミド（２３０ｍｇ） 融点：１９５−１９７℃ ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジ
ン−１−イル−フェニル)−アミド（０.３ｇ）および１Ｈ−ピロール−２−カル
ボキシアルデヒド（６８.５ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_３２Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,７５.５６；Ｈ,７.１３；Ｎ,１１.０１ 測定値（％）：Ｃ,７５.７９；Ｈ,７.１６；Ｎ,１１.０３

【０１６９】 実施例６９ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル
)−フェニル]−アミド（１５０ｍｇ） 融点：１７７−１７９℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（０.３１ｇ）および１−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボキシアルデヒド（１０９ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ（１Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,６７.１５；Ｈ,５.８２；Ｎ,１０.４４ 測定値（％）：Ｃ,６７.４５；Ｈ,５.７０；Ｎ,１０.５１

【０１７０】 実施例７０ 黄色固体としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミ
ド（１５０ｍｇ） 融点：１８１−１８３℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（０.３１ｇ）およびチオフェン−２−カルボキシアル
デヒド（１２６ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３ＯＳ（１.２５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,６４.０１；Ｈ,５.２８；Ｎ,７.７２ 測定値（％）：Ｃ,６４.０５；Ｈ,５.０４；Ｎ,７.７２

【０１７１】 実施例７１ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸{４−
[４−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル
}−アミド（２１０ｍｇ） 融点：１９４−１９６℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（０.３１ｇ）および１Ｈ−ピラゾール ３−カルボキ
シアルデヒド（７９ｍｇ）から ＭＳ：ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋１）

【０１７２】 実施例７２ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−
(４−チオフェン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミ
ド（１７０ｍｇ） 融点：１８７−１８９℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（０.３１ｇ）および チオフェン−３−カルボキシア
ルデヒド（１１２ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３ＯＳとして） 計算値（％）：Ｃ,６６.７８；Ｈ,５.０２；Ｎ,８.０６ 測定値（％）：Ｃ,６７.１０；Ｈ,５.４０；Ｎ,８.０１

【０１７３】 実施例７３ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸{４−
[４−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピペラジン−１−
イル]−フェニル}−アミド（１９０ｍｇ） 融点：１６８−１７０℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（３１８ｍｇ）および５−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−３−カルボキシアルデヒド（１３５ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_３３Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_４Ｏ（０.５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,６８.１５；Ｈ,５.０３；Ｎ,９.６３ 測定値（％）：Ｃ,６７.９７；Ｈ,５.０９；Ｎ,９.４３

【０１７４】 実施例７４ 白色結晶としての４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボ
ン酸(４−(４−(３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−
ベンジル)−ピペラジン−１−イル)−フェニル)−アミド（３００ｍｇ） 融点：１８０−１８２℃ ４'−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジ
ン−１−イル−フェニル)−アミド（０.３２ｇ）および３−(３−メチル−[１,
２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ベンズアルデヒド（１５４ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_３７Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_３（０.５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,７２.７６；Ｈ,６.６０；Ｎ,１１.４７ 測定値（％）：Ｃ,７２.８０；Ｈ,６.５９；Ｎ,１１.３１

【０１７５】 実施例７５ 白色結晶としての４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−
{４−[３−(５−トリフルオロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)
−ベンジル]−ピペラジン−１−イル}−フェニル)−アミド（２４０ｍｇ） 融点：１８８−１９０℃ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１−
イル−フェニル)−アミド（０.３１ｇ）および３−(５−トリフルオロメチル−[
１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ベンズアルデヒド（１９８ｍｇ）から
元素分析（Ｃ_３４Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,６２.６７；Ｈ,４.１８；Ｎ,１０.７５ 測定値（％）：Ｃ,６２.０９；Ｈ,４.６５；Ｎ,１０.５６

【０１７６】 実施例７６ (４−{４−[(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル)−アミノ
]−フェニル}−ピペラジン−１−イル)−酢酸 ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−エトキシ
カルボニルメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド（４.６ｇ）の
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、混合物を還流し
ながら２時間攪拌した。溶液を室温で冷却し、濃ＨＣｌで酸性にして蒸発乾固さ
せた。固体残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ（７０／３０／０.２）で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ＥｔＯＨから再結晶し
、標記化合物（４.２ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１９５−１９７℃

【０１７７】 実施例７７ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−{[(ビフェニ
ル−３−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−ピペラジン−１−イル)−フェ
ニル]−アミド (４−{４−[(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル)−アミ
ノ]−フェニル}−ピペラジン−１−イル)−酢酸（２４１ｍｇ）、ビフェニル−
３−イル−メチルアミン（９５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８７ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（
２０２ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（１２５ｍｇ
）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、その溶液を水で、そして
ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を濾過お
よび蒸発の処理に付した後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９７／３）で溶出
するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた固体をＥｔＯＨか
ら再結晶し、標記化合物（１８０ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：１６５−１６７℃ 元素分析（Ｃ_３９Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,７２.２１；Ｈ,５.４４；Ｎ,８.６４ 測定値（％）：Ｃ,７１.９４；Ｈ,５.６６；Ｎ,８.５３

【０１７８】 実施例７８ ３−(４−{４−[(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル)−ア
ミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−イルメチル)−安息香酸 ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−カル
ボメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド（１.６ｇ
）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（５.６ｍＬ）を
加え、混合物を還流しながら１６時間攪拌した。溶液を室温で冷却し、１Ｎ塩酸
（５.６ｍＬ）で酸性にした。得られた白色沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨから再結
晶し、標記化合物( １.４ｇ）を白色結晶として得た。 融点：２２５−２２７℃

【０１７９】 実施例７９ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−{４−[３−(２,２
,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ベンジル]−ピペラジン−１−イル}
−フェニル)−アミド ３−(４−{４−[(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル)−
アミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−イルメチル)−安息香酸（２７９ｍｇ）
、２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン（７４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８５ｍｇ）
およびＥｔ_３Ｎ（６３ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣ
Ｉ（１２５ｍｇ）を加え、この混合物を室温で４８時間攪拌した。ついで、その
溶液を水で、そしてＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せた。濾液を濾過および蒸発の処理に付した後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ
（９７／３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られ
た固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物（１
９０ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：２０５−２０７℃ 元素分析（Ｃ_３４Ｈ_３０Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,６３.７５；Ｈ,４.７２；Ｎ,８.７５ 測定値（％）：Ｃ,６３.６５；Ｈ,４.９５；Ｎ,８.６３

【０１８０】 実施例８０ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ
−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１
−イル−フェニル)−アミド（０.３１８ｇ）の、Ｅｔ_３Ｎ（７９ｍｇ）を含有す
る、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、３−シアノ−ベンゾイルクロリド
（０.１２９ｇ）を滴下し、その混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、該溶
液を水で、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発
させた。ついで、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＥｔ（８０／２０）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、得られた固体をＡｃＯＥｔから再
結晶し、標記化合物（０.２９ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１７８.５−１８０℃ 元素分析（Ｃ_３２Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,６９.３１；Ｈ,４.５４；Ｎ,１０.１０ 測定値（％）：Ｃ,６９.４９；Ｈ,４.６３；Ｎ,１０.０８

【０１８１】 実施例８１ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−アセチル−
ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１
−イル−フェニル)−アミド（２１２ｍｇ）の無水酢酸（１０ｍＬ）中溶液を室
温で１６時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶
かし、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過して蒸発させた。油性残渣をＡｃＯＥｔから結晶化させ、標記化
合物（１３０ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：１７５−１７６.５℃ 元素分析（Ｃ_２６Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２として） 計算値（％）：Ｃ,６６.８０；Ｈ,５.１７；Ｎ,８.９９ 測定値（％）：Ｃ,６６.６９；Ｈ,５.１５；Ｎ,８.８７

【０１８２】 実施例８２ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ
−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１
−イル−フェニル)−アミド（０.３１８ｇ）の、Ｅｔ_３Ｎ（９０ｍｇ）を含有す
る、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、３−シアノ−ベンゼンスルホニル
クロリド（０.１７９ｇ）を滴下し、その混合物を室温で４８時間攪拌した。つ
いで、該溶液を水で、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過して蒸発させた。ついで、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、標記化合物（０.３９ｇ）を白色固体として得た。 融点：２２３℃ 元素分析（Ｃ_３１Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ（０.５Ｈ_２Ｏ）として） 計算値（％）：Ｃ,６２.１０；Ｈ,４.３７；Ｎ,９.３４ 測定値（％）：Ｃ,６２.０３；Ｈ,４.５５；Ｎ,９.１１

【０１８３】 実施例８３ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−(４−メタンスル
ホニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペラジン−１
−イル−フェニル)−アミド（３１８ｍｇ）の、Ｅｔ_３Ｎ（９１ｍｇ）を含有す
る、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（７０μＬ
）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。その溶液を水で、そしてブライン
で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。得られた固体をＣ
Ｈ_３ＣＮから再結晶し、標記化合物（１７０ｍｇ）を白色結晶として得た。 融点：２５４−２５６℃ 元素分析（Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして） 計算値（％）：Ｃ,５９.６３；Ｈ,４.８０；Ｎ,８.３４ 測定値（％）：Ｃ,５９.５８；Ｈ,５.１０；Ｎ,８.５７

【０１８４】 実施例８４ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[１−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−フェニル]−アミド ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸(４−ピペリジン−４
−イル−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩（０.２３ｇ）の、Ｋ_２ＣＯ_３
（０.１８ｇ）を含有する、アセトン（１０ｍＬ）中溶液に、３−シアノ−ベン
ジルブロミド（０.０８６ｇ）を添加し、その混合物を還流温度で加熱した。１
６時間後、該混合物を室温で冷却し、塩を濾過により除去し、アセトンで洗浄し
、その濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９８／２）
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、油性残渣をジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させ、標記化合物（０.１３ｇ）を白色結晶として得
た。 融点：１２４−１２６℃ 元素分析（Ｃ_３３Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,７３.４５；Ｈ,５.２３；Ｎ,７.７９ 測定値（％）：Ｃ,７３.４３；Ｈ,５.５６；Ｎ,７.９１

【０１８５】 同様にして： 実施例８５ 淡黄色固体としてのＮ−{４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−
イル]−フェニル}−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド（４２６ｍｇ） 融点：１７４℃ ２−ピロール−１−イル−安息香酸（５３８ｍｇ）および４−[４−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミン（７００ｍｇ）から 元素分析（Ｃ_２９Ｈ_２７Ｎ_５Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,７５.４６；Ｈ,５.９０；Ｎ,１５.１７ 測定値（％）：Ｃ,７５.０９；Ｈ,６.０７；Ｎ,１５.１５

【０１８６】 実施例８６ 白色結晶としてのＮ−{４−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イ
ル]−フェニル}−２−ピリジン−２−イル−ベンズアミド（２００ｍｇ） 融点：１６９−１７１℃ ２−ピリジン−２−イル−安息香酸（１９９ｍｇ）および４−[４−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミン（２９２ｍｇ）から 元素分析（Ｃ３０Ｈ_２７Ｎ５Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,７６.０９；Ｈ,５.７５；Ｎ,１４.７９ 測定値（％）：Ｃ,７６.０４；Ｈ,５.９４；Ｎ,１４.４７ を調製した。

【０１８７】 実施例８７ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミドクエン酸塩 ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シア
ノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド（０.２ｇ）のＭｅ
ＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、クエン酸（７１ｍｇ）を添加し、得られた溶液を室
温で攪拌した。ついで、該溶液を蒸発乾固させ、固体をＥｔ_２Ｏでトリチュレー
トし、濾過し、乾燥させて標記化合物（０.１５ｇ）を白色粉末として得た。 融点：１２０℃

【０１８８】 実施例８８ ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シアノ
−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド塩酸塩 ４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸[４−[４−(３−シア
ノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル]−アミド（０.２ｇ）のＡｃ
ＯＥｔ（２５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸（０.９ｍＬ）を加え、得られた溶液を
室温で１.５時間攪拌した。ついで、該溶液を蒸発乾固させ、該固体をＡｃＯＥ
ｔ／ヘキサンから再結晶し、標記化合物（０.１８ｇ）を白色粉末として得た。 融点：１６５℃

【０１８９】 生物学的アッセイ ＳＰＡ技法を用いてヒトＭＴＰ活性アッセイを確立した。ドナーリポソームを
３Ｈ−トリオレインおよびホスファチジルコリンを用いて調製する一方で、アク
セプターリポソームはビオチニル化ホスファチジルエタノールアミンおよびホス
ファチジルコリンを含有した。３７℃で２５分間インキュベートすることで、Ｍ
ＴＰを媒介して３Ｈ−トリオレインをアクセプターリポソーム上に移動させ、ス
トレプタビジン−ＳＰＡビーズを添加することで定量した。

【０１９０】 実施例 ＭＴＰ（ｎＭ） １ ０.９ ２ ０.３ ３ ０.２ ４ ０.２ ５ ０.２ ６ ０.３ ３７ ８ ３８ ０.３ ３９ ０.３ ６１ ０.２ ６２ ０.３ ６３ ０.７ ６４ ０.２６

【０１９１】 錠剤組成物 次の組成物ＡおよびＢは、成分（ａ）ないし（ｃ）および（ａ）ないし（ｄ）
をポビドン溶液と一緒に湿式造粒に付し、つづいてステアリン酸マグネシウムを
添加して圧縮することにより調製することができる。 組成物Ａ ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 （ａ）活性成分 ２５０ ２５０ （ｂ）ラクトースＢ．Ｐ． ２１０ ２６ （ｃ）澱粉グリコール酸ナトリウム ２０ １２ （ｄ）ポビドンＢ．Ｐ． １５ ９ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム ５ ３ ５００ ３００

【０１９２】 組成物Ｂ ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 （ａ）活性成分 ２５０ ２５０ （ｂ）ラクトース１５０ １５０ − （ｃ）アビセルＰＨ１０１ ６０ ２６ （ｄ）澱粉グリコール酸ナトリウム ２０ １２ （ｅ）ポビドンＢ．Ｐ． １５ ９ （ｆ）ステアリン酸マグネシウム ５ ３ ５００ ３００

【０１９３】 組成物Ｃ ｍｇ／錠剤 活性成分 １００ ラクトース ２００ 澱粉 ５０ ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム ４ ３５９

【０１９４】 次の組成物ＤおよびＥは、成分の混合物を直接圧縮することにより調製するこ
とができる。組成物Ｅにて用いられるラクトースは直接圧縮型のものである。 組成物Ｄ ｍｇ／錠剤 活性成分 ２５０ ステアリン酸マグネシウム ４ 予め糊化させた澱粉ＮＦ１５ １４６ ４００

【０１９５】 組成物Ｅ ｍｇ／錠剤 活性成分 ２５０ ステアリン酸マグネシウム ５ ラクトース １４５ アビセル １００ ５００

【０１９６】 組成物Ｆ（放出制御組成物） ｍｇ／錠剤 （ａ）活性成分 ５００ （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース １１２ （メトセルＫ４Ｍプレミウム） （ｃ）ラクトースＢ．Ｐ． ５３ （ｄ）ポビドンＢ．Ｐ．Ｃ． ２８ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム ７ ７００ 成分（ａ）ないし（ｃ）をポビドン溶液と一緒に湿式造粒に付し、つづいてス
テアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより、組成物を調製すること
ができる。

【０１９７】 組成物Ｇ（腸溶錠剤） 組成物Ｃの腸溶錠剤は、錠剤を２５ｍｇ／錠剤の腸溶性ポリマー、例えば、酢
酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニ
オン性ポリマー（オイドラギットＬ）でコーティングすることにより調製するこ
とができる。オイドラギットＬを除き、これらのポリマーにはまた１０％（使用
するポリマーの配合量の重量％）の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の
間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、
クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。

【０１９８】 組成物Ｈ（腸溶放出制御錠剤） 組成物Ｆの腸溶錠剤は、錠剤を５０ｍｇ／錠剤の腸溶性ポリマー、例えば、酢
酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニ
オン性ポリマー（オイドラギットＬ）でコーティングすることにより調製するこ
とができる。オイドラギットＬを除き、これらのポリマーにはまた１０％（使用
するポリマーの配合量の重量％）の可塑剤を配合し、塗布の間、あるいは貯蔵の
間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として、フタル酸ジエチル、
クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。

【０１９９】 （ｉｉ）カプセル組成物 組成物Ａ カプセルは、上記した組成物Ｄの成分を混合し、ツーパート型ハードゼラチン
にその得られた混合物を充填することにより調製することができる。組成物Ｂ（
後記）も同様にして調製することができる。

【０２００】 組成物Ｂ ｍｇ／カプセル （ａ）活性成分 ２５０ （ｂ）ラクトースＢ．Ｐ． １４３ （ｃ）澱粉グリコール酸ナトリウム ２５ （ｄ）ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０

【０２０１】 組成物Ｃ ｍｇ／カプセル （ａ）活性成分 ２５０ （ｂ）マクロゴール４０００ＢＰ ３５０ ６００ マクロゴール４０００ＢＰを融解させ、活性成分をその融解物に分散させ、ツ
ーパート型ハードゼラチンカプセルにその分散物を充填することによりカプセル
を調製することができる。

【０２０２】 組成物Ｄ ｍｇ／カプセル 活性成分 ２５０ レシチン １００ アラキス油 １００ ４５０ 活性成分をレシチンおよびアラキス油に分散させ、弾力性のあるソフトゼラチ
ンカプセルにその分散物を充填することによりカプセルを調製することができる
。

【０２０３】 組成物Ｅ（放出制御カプセル） ｍｇ／カプセル （ａ）活性成分 ２５０ （ｂ）微結晶セルロース １２５ （ｃ）ラクトースＢＰ １２５ （ｄ）エチルセルロース １３ ５１３ 放出制御カプセル組成物は、押出し機を用いて混合成分（ａ）ないし（ｃ）を
押し出し、ついで、その押出物を造粒し、乾燥させることにより調製することが
できる。その乾燥ペレットを放出制御膜（ｄ）でコーティングし、ツーパート型
ハードゼラチンカプセルに充填する。

【０２０４】 組成物Ｆ（腸溶カプセル） ｍｇ／カプセル （ａ）活性成分 ２５０ （ｂ）微結晶セルロース １２５ （ｃ）ラクトースＢＰ １２５ （ｄ）酢酸フタル酸セルロース ５０ （ｅ）フタル酸ジエチル ５ ５５５ 腸溶カプセル組成物は、押出し機を用いて混合成分（ａ）ないし（ｃ）を押し
出し、ついで、その押出物を造粒し、乾燥させることにより調製することができ
る。その乾燥ペレットを可塑剤（ｅ）を含有する腸溶膜（ｄ）でコーティングし
、ツーパート型ハードゼラチンカプセルに充填する。

【０２０５】 組成物Ｇ（腸溶性ポリマーをコーティングした放出制御カプセル） 組成物Ｅの腸溶カプセルは、放出制御ペレットを５０ｍｇ／カプセルの腸溶性
ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル
酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸とメタクリル酸メ
チルエステルのアニオン性ポリマー（オイドラギットＬ）でコーティングするこ
とにより調製することができる。オイドラギットＬを除いて、これらのポリマー
にはまた１０％（使用するポリマーの配合量の重量％）の可塑剤を配合し、塗布
の間、あるいは貯蔵の間の膜クラックを防止すべきである。適当な可塑剤として
、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。

【０２０６】 （ｉｉｉ）静脈内注射用組成物 活性成分 ０.２００ｇ 滅菌性の発熱物質不含のリン酸バッファー（ｐＨ９．０） １０ｍｌまで 活性成分を３５−４０℃のリン酸バッファーに溶かし、一定の体積とし、滅菌
マイクロポアフィルターを介して濾過して滅菌ガラスバイアル（１型）（１０ｍ
ｌ）に入れ、それを滅菌栓で蓋をして、さらにシールする。

【０２０７】 （ｉｖ）筋肉内注射用組成物 活性成分 ０.２０ｇ ベンジルアルコール ０.１０ｇ グリコフロール７５ １.４５ｇ 注射用水 ３.００ｍｌまで適量 活性成分をグリコフロールに溶かす。ついで、ベンジルアルコールを加えて溶
かし、水を３ｍｌまで加える。その混合物を滅菌マイクロポアフィルターを介し
て濾過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）中に密封する。

【０２０８】 （ｖ）シロップ組成物 活性成分 ０.２５ｇ ソルビトール溶液 １.５０ｇ グリセロール １.００ｇ 安息香酸ナトリウム ０.００５ｇ フレーバー ０.０１２５ｍｌ 精製水 ５.０ｍｌまで適量 安息香酸ナトリウムを一部の精製水に溶かし、ソルビトール溶液を添加する。
活性成分を加えて溶かす。得られた溶液をグリセロールと混合し、精製水で要求
される容量とする。

【０２０９】 （ｖｉ）坐剤組成物 ｍｇ／坐剤 活性成分 ２５０ ハードファットＢＰ（Witepsol H15−Dynamit NoBel） １７７０ ２０２０ Witepsol H15の５分の一を最大４５℃の温度でスチームジャケット付きのパン
にて溶融させる。活性成分を２００ｌｍのシーブを通して篩にかけ、滑らかな分
散物が得られるまで、カッティングヘッドを装着したシルバーソン（Silverson
）を用いて混合しながら上記した溶融基剤に添加する。温度を４５℃に維持しな
がら、残りのWitepsol H15を懸濁液に加え、それを攪拌して均質な混合物とする
。ついで、その懸濁液全体を連続的に攪拌しながら２５０ｌｍのステンレススチ
ール製スクリーンに通し、４０℃に冷却する。３８−４０℃の温度で、２．０２
ｇのアリコートの混合物を適当なプラスチック製鋳型に充填し、室温に冷却して
坐剤とする。

【０２１０】 （ｖｉｉ）ペッサリー組成物 ｍｇ／ペッサリー 活性成分（６３ｌｍ） ２５０ 無水デキストロース ３８０ ポテト澱粉 ３６３ ステアリン酸マグネシウム ７ １０００ 上記した成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮することによりペッサリー
を調製する。

【０２１１】 （ｖｉｉｉ）経皮用組成物 活性成分 ２００ｍｇ アルコールＵＳＰ ０.１ｍｌ ヒドロキシエチルセルロース 活性成分およびアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースと一緒にゲル
化させ、１０ｃｍ^２の表面積の経皮装置に充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 ４Ｃ０５６ 3/06 3/06 ４Ｃ０６９ 3/10 3/10 ４Ｃ０８６ 9/10 9/10 ４Ｃ２０４ １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/327 Ｃ０７Ｄ 207/327 // Ｃ０７Ｄ 207/335 207/335 209/14 209/14 211/26 211/26 213/38 213/38 213/56 213/56 231/12 231/12 Ａ 233/64 １０５ 233/64 １０５ 241/12 241/12 263/32 263/32 271/06 271/06 277/28 277/28 295/12 295/12 Ａ 295/14 295/14 Ａ 295/18 295/18 Ａ 307/52 307/52 333/20 333/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョルジュ・エドゥアール・キリロフスキ ー フランス、エフ−91940レジュリ、アブニ ュ・ドゥ・ケベック25番、ゼッド・ア・ド ゥ・クールタブーフ、サントル・ドゥ・ル シェルシェ、ラボラトワール・グラクソス ミスクライン (72)発明者 アラン・クロード−マリー・ドゥーガン フランス、エフ−91940レジュリ、アブニ ュ・ドゥ・ケベック25番、ゼッド・ア・ド ゥ・クールタブーフ、サントル・ドゥ・ル シェルシェ、ラボラトワール・グラクソス ミスクライン Ｆターム(参考） 4C023 CA03 4C033 AD06 AD20 4C037 HA23 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF05 FF16 4C055 AA01 BA01 BA02 BA34 BB10 CA01 DA01 DA27 DB10 4C056 AA01 AB01 AB02 AC02 AC05 AD01 AE03 BA03 BA13 BC01 FA03 FB10 FC01 4C069 AC05 AC07 BB02 BB08 BB34 BB52 4C086 AA01 AA02 BC21 BC50 BC71 GA07 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA45 ZA66 ZA70 ZC02 ZC20 ZC33 ZC35 4C204 BB01 BB09 CB03 DB13 EB02 FB01 GB24

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ａは、ＮまたはＣＨであり； Ｘは、以下の群： （ｉ）１または２個の二重結合を含有していてもよく、かつ１またはそれ以上の
   ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アシルまたはＣ_１−６ アシルオキシ基で置換されていてもよい、−Ｃ_１−６アルキレン−、 （ｉｉ）オキソ、スルホニル、チオキソ、 （ｉｉｉ）−Ｃ_１−６アルキレンカルボニル−、−Ｃ_１−６アルキレンスルホニ
   ル−、−Ｃ_１−６アルキレンチオキソ−、 （ｉｖ）‐Ｃ_２−６アルキレンオキシ−、−Ｃ_２−６アルキレンチオ−、−Ｃ_{２ −６} アルキレン(Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ_１−６アルキル)アミノ−、 （ｖ）‐Ｃ_１−６アルキレンカルボキシ−、−Ｃ_１−６アルキレンチオアミド−
   、−Ｃ_１−６アルキレン(Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ_１−６アルキル)カルボキサミド−
   、および （ｖｉ）‐Ｃ_２−６アルキレンオキシカルボニル−、−Ｃ_２−６アルキレンチオ
   カルボニル−、−Ｃ_２−６アルキレン(Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ_１−６アルキル)アミ
   ノカルボニル− からなる群より選択され； Ｚは、直接結合であるか、または１個の二重結合を含有していてもよく、かつ１
   またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_{１− ６} アシルまたはＣ_１−６アシルオキシ基で置換されていてもよい、−Ｃ_１−６ア
   ルキレン−であり； Ｒ^１は、以下の群： （ｉ）水素、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキル、 （ｉｉ）Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−８シクロアルキルおよびそれらの縮合ベン
   ズ誘導体、Ｃ_７−１０ポリシクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｃ_{７− １０} ポリシクロアルケニル、 （ｉｉｉ）単環および縮合多環部分より選択されるヘテロサイクリルであり、こ
   こで、該部分は合計５−１４個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫
   黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該部分の個々
   の環は、独立して、飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳香族
   であってもよく、および （ｉｖ）ＸがＣ_１−６アルキレンであり、Ｚが直接結合であるか、またはＺがＣ_１−６ アルキレンのいずれかである場合、Ｒ^１は、付加的に、ハロゲン、シアノ
   、ニトロまたはＣ_１−６アシル基であってもよく、 から選択され； ここで、Ｒ^１が１またはそれ以上の環を含有する場合、該環は、各々独立して、
   以下の群： （ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルス
   ルホニルアミノ、 （ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−３ペルフルオロア
   ルキル、 （ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_１−３ペルフルオロアル
   コキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、 （ｉｖ）アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、 （ｖ）フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベ
   ンジルオキシ、 （ｖｉ）ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 （ｖｉｉ）アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_{１− ６} アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルＣ_１−６ アルコキシ、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、 （ｖｉｉｉ）Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６アシルオキシ、Ｃ_１−６アシルオキシＣ_１−６ アルキル、Ｃ_１−６アシルアミノ、および （ｉｘ）単環部分からなる芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は５−
   ６個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される
   合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、および該へテロサイクリル基は、各々、
   ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−３ペルフルオロアル
   キルおよびＣ_１−３ペルフルオロアルコキシから独立して選択される１またはそ
   れ以上の基により置換されていてもよく； から独立して選択される０ないし４個の置換基を有していてもよく、 Ｙは、直接またはオキシ結合、−Ｃ_１−６アルキレン−、−オキシＣ_１−６アル
   キレン−あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は
   ５個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される
   合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和していても、部
   分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく； Ｒ^２は、フェニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、あるいは単環部分からなるヘテロ
   サイクリルであり、ここで該部分は合計５−６個の環原子を含有し、該部分は酸
   素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有
   し、該環は、独立して、飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳
   香族であってもよく、Ｒ^２は、各々、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ア
   ルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−３ ペルフルオロアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニ
   ル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−４アルキルアミノスルホニルから独立して選択され
   る１またはそれ以上の基で置換されていてもよく； Ｒ^３は水素あるいはハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_{１− ３} ペルフルオロアルキルまたはＣ_１−３ペルフルオロアルコキシから独立して選
   択される１またはそれ以上の基を意味する］ で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物あるいは誘導体
   の、ＭＴＰ阻害剤により改善される症状を治療するための医薬の製造における使
   用。
2. 【請求項２】 症状が肥満であるところの、請求項１に記載の化合物の使用
   。
3. 【請求項３】 症状が食後高脂肪血症であるところの、請求項１に記載の化
   合物の使用。
4. 【請求項４】 有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ヒ
   トを含む哺乳動物における、ＭＴＰ阻害剤により改善される症状の治療方法。
5. 【請求項５】 症状が肥満であるところの、請求項３記載の方法。
6. 【請求項６】 症状が食後高脂肪血症であるところの、請求項３記載の方法
   。